SK4282000A3 - Pharmaceutical combinations - Google Patents
Pharmaceutical combinations Download PDFInfo
- Publication number
- SK4282000A3 SK4282000A3 SK428-2000A SK4282000A SK4282000A3 SK 4282000 A3 SK4282000 A3 SK 4282000A3 SK 4282000 A SK4282000 A SK 4282000A SK 4282000 A3 SK4282000 A3 SK 4282000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- phenyl
- dihydroisoquinoline
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- -1 benzyloxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 26
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 abstract description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 32
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 32
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- VPKAHUMPZYVNIV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CC=NCC2=C1 VPKAHUMPZYVNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 9
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 8
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 4
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MHTRUYAUQNWPBC-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CO1 MHTRUYAUQNWPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWMWUMMILIHFLR-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C=1C=COC=1 HWMWUMMILIHFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJEMPPKPSKQEHA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1CC1 SJEMPPKPSKQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGASAPRGFSSJCC-UHFFFAOYSA-N 3-ethynyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(C#C)CC2=C1 SGASAPRGFSSJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZRFZUSUXYFLO-UHFFFAOYSA-N 5-cyclobutyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1C=2C=CSC=2C(N)=NC1C1CCC1 GWZRFZUSUXYFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLLMGWJZKFCGF-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 OTLLMGWJZKFCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 101000998969 Homo sapiens Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQFVSORCQXDNCM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(C3N=C(C4=CC=CC=C4C3)N)=NC2=C1 LQFVSORCQXDNCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDKMXFCWQURSLL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-thiazol-2-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=NC=CS1 RDKMXFCWQURSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKAQXSEIAZAGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylphenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1N=C(N)C2=CC=CC=C2C1 ILKAQXSEIAZAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCHNDJWNIUCWAD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethynyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C#CC1=CC=CC=C1 LCHNDJWNIUCWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIMLDIDAIWXGPT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CC(Cl)=C1 SIMLDIDAIWXGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWZVSPGLUAFIN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CC(F)=C1 KLWZVSPGLUAFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUUMDCHFDZDDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=C(Cl)C=C1 OCUUMDCHFDZDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPUTQLDLSONET-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N=C(N)C2=CC=CC=C2C1 YHPUTQLDLSONET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTTZUQZPBRNFLW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfanylphenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1N=C(N)C2=CC=CC=C2C1 RTTZUQZPBRNFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHPIUNZZJDTGSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylmethoxyphenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FHPIUNZZJDTGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINWLXDDIRSNDM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-aminoethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound NCCC1=CC=CC(C2N=C(N)C3=CC=CC=C3C2)=C1 WINWLXDDIRSNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLJBFNFOKMCLB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(3-aminopropyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound NCCCC1=CC=CC(C2N=C(N)C3=CC=CC=C3C2)=C1 VYLJBFNFOKMCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCQLYANPBVSJJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-aminoethyl)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC(CCN)=CC=C1C1N=C(N)C2=CC=CC=C2C1 WBCQLYANPBVSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSBNVHHDNQPTMV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropoxy)phenyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC(OCCCN)=CC=C1C1N=C(N)C2=CC=CC=C2C1 BSBNVHHDNQPTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FWLROWLVILMULO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(C)CC2=C1 FWLROWLVILMULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZWYRYKUGMBEY-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CN=C1 AQZWYRYKUGMBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJMJORBDKLUPO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=NC=C1 YVJMJORBDKLUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRBKBGYXOOEBB-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-yl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CS1 CDRBKBGYXOOEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJCYGSDDRNTQF-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-3-yl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C=1C=CSC=1 MGJCYGSDDRNTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRGEFPIYBRXKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-amino-3,4-dihydroisoquinolin-3-yl)phenol Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=C(O)C=C1 PYRGEFPIYBRXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTOGSNUBVOBFU-UHFFFAOYSA-N 5,8-difluoro-3-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=C(F)C=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=C(F)C=C1 JDTOGSNUBVOBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXBWVFFYMDQRD-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrrol-2-yl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound CN1C=CC=C1C1N=C(N)C(SC=C2)=C2C1 IUXBWVFFYMDQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJFMOBYDHGJDGV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-5,8-difluorospiro[1h-quinazoline-2,4'-piperidine]-1'-carbonyl)pyridine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=C(F)C=CC(F)=C2C(N)=NC1(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(C#N)N=C1 FJFMOBYDHGJDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLOREYBGOXXEV-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1C=2C=CSC=2C(N)=NC1C=1C=COC=1 OXLOREYBGOXXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBBLLKUZTNRELO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=C(Cl)C=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 KBBLLKUZTNRELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEASVJPWDYZLCE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=C(F)C=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=C(F)C=C1 KEASVJPWDYZLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCMHFYGKBQABE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=C(F)C=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 CQCMHFYGKBQABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVANRLMNXVPARO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=CC=2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 NVANRLMNXVPARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMKAOPCFNDOAZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 BZMKAOPCFNDOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJTGYEZYCLLMBZ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1C=2C=CSC=2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 OJTGYEZYCLLMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIJYFMUGDPADO-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound NC1=NC(C#CC)CC2=C1SC=C2 FPIJYFMUGDPADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMXTLROFWDEOH-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound NC1=NC(CCC)CC2=C1SC=C2 WCMXTLROFWDEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFBGLAGAZYBJX-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1C=2C=CSC=2C(N)=NC1C1=CC=CN=C1 DQFBGLAGAZYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWLCUBMMDJESN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=NCCC2=C1C=CS2 NVWLCUBMMDJESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNQNGVISJCDEL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 ISNQNGVISJCDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDSGBYHHAGJJCK-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-4-amine Chemical compound C1C=2SC=CC=2C(N)=NC1C1CC1 SDSGBYHHAGJJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUPDBFRVPMTCH-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC(C#C)CC2=C1C=CS2 NNUPDBFRVPMTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUJYUAPVWDTTH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC(F)=CC=C2C(N)=NC1C1=CC=C(F)C=C1 PZUJYUAPVWDTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKYXHOIZZBKMI-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=C(F)C=C2C(N)=NC1C1=CC=C(F)C=C1 BPKYXHOIZZBKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLSVICPILEJTP-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound N1=C(N)C2=CC(C)=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 LDLSVICPILEJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPAHGGACAIYANQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC(Cl)=C2C(N)=NC1C1=CC=CC=C1 QPAHGGACAIYANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCRLDHTZCMPEPS-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC(F)=C2C(N)=NC1C1=CC=C(F)C=C1 LCRLDHTZCMPEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWKMOBOBCRSTP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical compound N1=C(N)C=2C(C)=CC=CC=2CC1C1=CC=CC=C1 SJWKMOBOBCRSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka spoločného podávania inhibítora indukovanej syntázy oxidu dusičného a inhibítora cyklooxygenázy-2 na liečenie zápalov a zápalových ochorení, ako je artritída, zápalové ochorenie čriev a zápalové ochorenia centrálnej nervovej sústavy.
Doterajší stav techniky
Nadmerná produkcia oxidu dusičného (NO) sa podieľa na imunitných a zápalových odozvách a je významným a novým mechanizmom v patológii rozličných chronických zápalových ochorení (Moncada S. a kol., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 109). Úloha NO, buď ako blahodarného fyziologického mediátora alebo ako patologického cytotoxického radikálu, je vo veľkej miere determinovaná hladinou a rozsahom syntézy. Pri fyziologických podmienkach sa vyžadujú iba malé hladiny NO na funkcie efektora, zatiaľ čo nadbytok produkcie NO môže byť škodlivý a patologický.
Syntéza NO z semi-esenciálnej aminokyseliny L-arginínu je katalyzovaná tromi rozličnými enzýmovými izoformami: endoteliálne NOS (eNOS) a neuronálne (NOS (nNOS) sú konštitučné exprimované, na vápniku závislé enzýmy, a hrajú hlavnú úlohu pri normálnej fyziológii. Tretia hlavná NOS izoforma, indukovateľná NOS (iNOS) sa neexprimuje pri normálnych fyziologických podmienkach, ale vyžaduje indukciu, Zápalový stimul, ako je endotoxín a interleukín-1 (IL-1) cytokínov, faktor a nekrózy nádoru (TNFa) alebo interferon gama (INFy), vyvolávajú de novo tvorbu na vápniku závislého NOS v rozličných bunkách, vrátane epiteliálnych buniek, makrofágov a neutrofilov. Indukovateľná NOS (iNOS) produkuje oveľa väčšie množstvo NO počas dlhšieho obdobia v porovnaní s konštitučnými enzýmami.
Jestvuje významný dôkaz o dôležitej úlohe iNOS pri zápale. Nadmerná produkcia NO s následnou indukciou NO syntázy hrá významnú úlohu pri vaskulárnej permeabilite pri črevnom zápale vzniknutom vplyvom endotoxínu. Inhibítory iNOS tlmia zvýšené vytekanie plazmy (Boughton-Smith N. K. a kol., Eur. J. Pharmacol., 1990, 191, 485). Inhibítory iNOS znižujú vytekanie plazmy produkované pri
-2peritonititíde zymosanu a karagénom v labke potkana a vo vzduchovom váčku, v ktorých jestvuje zvýšenie iNOS aktivity (lalenti A., Eur. J. Pharmacol., 1992, 211. 177; Salvamini D. a kol, J. Clin. Invest., 1995, 96, 301; Salvemini D. a kol, Br. J. Pharmacol., 1996, 118, 829; Boughton-Smith N. K. a Ghelani A., Inflamm. Res., 1995, Suppl. 2, s, 149). Pri adjuvantnej artritíde u potkanov jestvuje zvýšenie dusičnanov v plazme a tvorba NO peritoneálnymi makrofágmi a immunoreaktívna iNOS sa lokalizovala do synoviálneho tkaniva. Opúchanie labky, strata prírastku hmotnosti, synoviálny zápal a degradácia chrupavky sú znížené neselektívnymi NOS inhibítormi L-NAME a L-NMMA (lalenti A. a kol, Br. J. Pharmacol., 1993, 110, 701; Stefanovic-Racic M., Arthritís and Rheumatísm, 1994, 37, 1062; Stefanovic-Racic M. a kol, Rheumatol., 1995, 22; 1922). Inhibítory NOS majú tiež pozitívne účinky na modele potkanov pri artritíde vyvolanej streptokokovou bunečnou stenou (McCartney-Frances N., J. Exp. Med., 1993, 178, 749) a pri spontánnej artritíde a nefritíde produkovanej v MLR Ipr/lpr myši, kde taktiež jestvuje dôkaz indukcie iNOS (Weinberg J. B., J. Exp. Med. 1994,179,651). Taktiež jestvuje zvýšenie NOS aktivity v živočíšnych modeloch pri zápalových črevných ochoreniach a inhibítor NOS a zlepšuje ileitídu v modeloch morčiat (Boughton-Smith N. K. a kol, Agents and Actions, 1994,41,223; Miller M. J. S., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 11).
V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšenie produkcie NO a expresie iNOS pri rozličných chronických zápalových ochoreniach, ako je reumatoitída a osteoartritída (Farrell A. J. a kol, Ann Rheum. Dis., 1992, 51, 1219; Grabowski P. S. a kol, Arth. & Rheum., 1996, 39, 643; Stichtenoth D. O. a kol, Ann of the Rheumatic Diseases, 1995, 54, 820; Mclnnes I. B. a kol, J. Exp. Med, 1996, 184, 1519), zápalových črevných ochoreniach (Boughton-Smith N. K. a kol, Lancet, 1993, 342. 338; Lundberg J. O. N. a kol, Lancet, 1994, 344.1673; Middleton S. J. a kol, Lancet, 1993, 341, 465), psoriáza (Rowe A. a kol, Lancet, 1994, 344, 1371; Bruch-Gerharz D. a kol, J. Exp. Med, 1996,184. 2007) a astma (Hamid, Q. a kol, Lancet, 1993, 342. 1510; Barnes J. a Liew F. Y., Immunol. Today, 1995,16,128) a iNOS sa podieľa ako hlavný patologický faktor na týchto chronických zápalových ochoreniach. Teda, jestvujú významné dôkazy o tom, že inhibícia nadmernej produkcie NO pomocou iNOS bude protizápalovou. Keďže produkcia NO z eNOS a nNOS sa vyskytuje v normálnej fyziológii, je dôležité, aby bol každý NOS inhibítor použitý terapeuticky na liečenie zápalu selektívnym pre iNOS. Takýto inhibítor bude inhibovať nadmernú
-3produkciu NO pomocou iNOS bez ovplyvnenia modulácie krvného tlaku produkovaného tvorbou NO z eNOS alebo non-adrenergnú non-cholínergnú neuronálnu transmisiu produkovanú pomocou NO z nNOS.
Nedávne objavenie indukovateľnej izoformy cyklooxygenázy (COX-2) poskytlo špecifický cieľ pre inhibíciu zápalovej prostaglandínovej syntézy, pričom zanedbanie fyziologických účinkov prostaglandínov tvorených konštitutívnou cyklooxygenázou (COX-1) zostáva nedotknuté (Fu a kol, J. Biol. Chem., 1989, 265, 16740; DeWitt D., Biophys. Acra, 1991, 1083. 121; Masferrer J. L. a Seibert, Receptor, 1994, 94, 17). Prostaglandíny hrajú dôležitú úlohu pri zápaloch, napríklad a to ako pri bolesti tak i pri opuchoch spojených s artritídou. Bežne používané inhibítory cyklooxygenázy alebo nesteroidné protizápalové liečivá (NSAlDs) sú neselektívne vtom, že znižujú prostaglandíny podieľajúce sa na zápalovej bolesti a opúchaní, ale tiež inhibujú fyziologicky tvorbu prostaglandínu, čo sa vyžaduje predovšetkým pre udržanie gastrointestinálnej integrity. Bol opísaný celý rad selektívnych inhibítorov COX-2, ktoré sú protizápalové pri rozmanitých živočíšnych modeloch, ktoré ale na rozdiel od neselektívnych inhibítorov COX, nevytvárajú gastrointestinálnu patológiu.
Pretože ako inhibítor iNOS tak i inhibítor COX-2 sú selektívne pre enzýmové izoformy indukované pri zápaloch, ktoré produkujú NO a prostaglandíny, a neovplyvnia konštitutívne enzýmy podieľajúce sa na normálnej fyziológii, kombinácia bude podstatne znižovať hladinu nepriaznivých vedľajších účinkov spojených s NSAlDs a tiež protizápalové glukokortikoidy, ktoré inhibujú indukciu obidvoch enzýmov (Radomski M: V. a kol, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 10043; Masferrer J. L. a kol, J. Clin. Invest., 1990,86,1375).
Zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú COX-2 boli opísané v amerických patentoch US 5,380,738; US 5,344,991; US 5,466,823; US 5,434,178; US 5,474,995; US 5,510,368; US 5,521,207 a US 5,604,260.
Zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú iNOS boli opísané v amerických patentoch US 5,132,453 a US 5,273,875.
Kombinácia liečení NSAlDs inými liekmi zameranými na odlišné mechanizmy sú v doterajšom stave techniky známe. Kombinácia analgetika diflunisal a antispazmatickej zlúčeniny bola opísaná (Basmajian J., Špine, 1989, 14, 438).
-4Taktiež kombinácia ibuprofénu a antispazmatického činidla na zníženie rannej stuhnutosti pri primárnom fibromyalgiálnom syndróme (Fossaluzza V. a DeVita S., Int. J. Clin. Pharm. Res., 1992,12, 99) a kombinácia tetracyklínu s flurbiprofénom na liečenie reumatoidnej artritídy (Greenwald R. a kol, J. Rheumarol., 1992, 1_9, 927) sú známe.
Avšak inhibítory COX-2 (a ďalšie NSAlDs) nevykazujú komplexnú účinnosť a neprekonajú úplne ošetrovaný zápalový stav, dokonca ani pri optimálnych dávkach. Jestvuje tu preto potreba zlepšiť účinnosť inhibítorov COX-2. Teraz sa zistilo, že účinnosť inhibítora COX-2 sa môže zlepšiť, ak sa kombinuje s inhibítorom iNOS a, následkom toho, sa zápalové ochorenie môže liečiť s použitím kombinácie inhibítora iNOS a inhibítora COX-2. Hoci bolo povedané, že niektoré zo zápalových účinkov iNOS závisia od sekundárnej aktivácie COX a zvýšenia tvorby prostaglandínu (Salvemíni D. a kol, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 7240; Salvemini a kol, J. Clin. Invest., 1995, 96, 301) jestvuje domnienka, že kombinácia selektívnych inhibítorov iNOS a COX-2 bude viesť k podstatne vyššej protizápalovej účinnosti v porovnaní s účinnosťou každého jednotlivého činidla. Inhibíciou iNOS a COX-2 v miestach zápalu bude mať kombinácia za následok vyššiu a komplexnejšiu redukciu závažnosti zápalového procesu pri rozmanitých zápalových ochoreniach a zápaloch spojených s chorobami.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje kombináciu inhibítora iNOS a inhibítora COX-2 alebo ich farmaceutický prijateľných solí na liečenie zápalu, zápalových chorôb a zápalov spojeným s chorobami.
Výhodné iNOS inhibítory na použitie v kombináciách podľa vynálezu zahrňujú zlúčeniny z WO 97/38977, ktorými sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
R!
-5v ktorom:
R predstavuje (i) fenyl, benzotiazolyl alebo šesťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, pričom fenyl, benzénový kruh benzotiazolylu alebo heterocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je C^alkyl, C-i-6-alkoxy, halogén, hydroxylová skupina, tio-C^-alkyl, benzyloxy alebo skupina -Q(CH2)PNR4R5; alebo (ii) Ci-e-alkyl, C^-cykloalkyl, C2-e-alkinyl, píperidyl, C7-i4-fenylalkyl, pričom alkyl, cykloalkyl, alkinyl, alebo piperidyi je prípadne substituovaný skupinou (CH2)PNR4R5, fenylalkyl je prípadne substituovaný skupinou, ako je -(CH2)PNR4R5, C^alkyl, C^-alkoxy, halogén alebo nitroskupina; alebo (iii) 5-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené z O, N alebo S, prípadne substituované substituentom ako je Ci_G-alkyl, C7.14-fenylalkyl alebo halogén; alebo (iv) vodík alebo C7.i4-fenylalkinyl;
Q predstavuje O, NR6 alebo väzbu;
R1 znamená vodík, C^-alkyl, Cv6-alkoxy, trimetylsilyl alebo halogén;
R2 predstavuje vodík, C^-alkyl alebo fenyl prípadne substituovaný substituentom, ako je C-i-6-alkyl, C^-alkoxy, halogén alebo hydroxylová skupina;
R3 znamená vodík alebo halogén;
R4, Rs a R6 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci.6-alkyl; alebo
-NR4R5 spolu znamená piperidyi, pyrolidinyl alebo morfolinyl;
p predstavuje celé čislo 1 až 5; a
A znamená prikondenzovaný tienylový alebo benzénový kruh;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodne R znamená etinyl, cyklopropyl, fluórfenyl, benzyloxyfenyl, tiometylfenyl, metylfenyl, metoxyfenyl, chlórfenyl, furyl, tienyl, pyridyl, fenyletinyl, amino-6propyloxyfenyl, amínoetylfenyl, aminopropylfenyl, tiazolyl, imidazolyl, metyl, ((dimetylamino)metyl)fenyl, propinyl, butyletinyl, benzylpyrolyl, metylpyrolyl, etyl, cyklobutyl, hydroxyfenyl alebo propyl. Výhodnejšie R predstavuje etyl, propyl, cyklopropyl, cyklobutyl, etinyl alebo 1-propinyl.
Výhodne R1 a R3 znamenajú vodík alebo halogén.
Výhodne R2 predstavuje vodík.
Predovšetkým výhodne je zlúčenina vzorca (I) zvolená zo skupiny zahrňujúcej:
-amino-3-(2-fluórfenyl)-314-dihydroizochinolín; alebo
-amino-3-fenyl-314-dihydroizochinolín; alebo
-amino-3-(4-(benzyloxy)fenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-3-(4-(metyltio)fenyl)-3,4-dihydroizochínolín; alebo
-amino-3-)4-(metyl)fenyl~314-díhydroizochinolín; alebo
-amino-S-ÍS-ímetyOfenylJ-SAdíhydroizochinolín; alebo
-amino-3-(4-(metoxy)fenyl)-3,4-dihydroizochínolín; alebo
-amino-5-metoxy-3-fenyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-3-(2-(chlór)fenyl)-314-dihydroízochinolín; alebo
-amino-3-(3-(chlór)fenyl)-3,4-dihydroizochínolín; alebo
-amino-3-(4-(chlór)fenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-5-chlór-3-fenyl-3,4-díhydroizochinolín; alebo
-amino-8-chlór-3-fenyI-3,4-díhydroízochinolín,· alebo
-amino-3-(4-(fluór)fenyl)-3,4-díhydroízochínolín,· alebo
-amino-3-(3-(fluór)fenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-5-fluór-3-fenyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-8-fluór-3-fenyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amíno-6-bróm-3-fenyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amÍno-3-(2-(metyl)fenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-7-metyl-3-fenyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-5-metyl-3-fenyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo
1-amino-3-(2-furyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-3-(3-furyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-3-(2-tienyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amíno-3-(3-tienyl)-3,4-dihydroízochinolín; alebo
-71 -amino-8-chlór-3-(2-furyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-(3-pyridyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-(4-pyridyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-cyklopropyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo l-amino-S-^-ídimetylaminoJrnetyOfenyl-SAdihydroizochinolíri; alebo 1-amino-3-(3-(dimetylamino)metyl)fenyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-(2-benzotiazolyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-8-chlór-3-(4-fluórfenyl)-3I4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-(fenyletinyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-8-metyl-3-fenyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-5-fluór-3-(4-fluórfenyl)-3,4-dÍhydroizochínolín; alebo 1 -amino-8-fluór-3-(4-fluórfenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1-amino-5,8-difluór-3-(4-fluórfenyl)-3^<lihydroizochinolín; alebo 1 -amino-6-fluór-3-(4-fluórfenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-7-fluór-3-(4-fIuórfenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-etinyl-3,4-dihydroizochnolín; alebo 1-amino-3-(4-(3-aminopropyloxy)fenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-(3-(2-aminoetyl)fenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-(4-(2-amínoetyl)fenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1-amino-3-(3-(3-aminopropyl)fenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-(2-tiazolyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -anníno-3-(2-imidazolyl)-314-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-(4-piperidyl)-314-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-metyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-(4-hydroxyfenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 7-amino-5-fenyl-4,5-dihydrotieno[213-c]pyridín1· alebo 7-amino-5-(3-pyridyl)-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridín; alebo 7-amino-5-cyklopropyl-4,5-dihydrotieno[213-c]pyridín; alebo 7-amino-5-(3-furyl)-4,5-dihydrotieno[213-c]pyridín; alebo 7-amino-5-(2-furyl)-4,5-dihydrotieno[213-c]pyridín; alebo 7-amino-5-(2-tienyl)-4,5-dihydrotieno[213-c]pyridín; alebo 7-amíno-5-(1-benzyl-2-pyrolyl)-4,5-dihydrotieno[2l3-c]pyridín; alebo 7-amino-5-(1-metyl-2-pyrolyl)-4,5-dihydrotieno[2l3-c]pyridín; alebo
-87-amino-5-etinyl-415-dihydrotieno[213-c]pyridín; alebo 7-amino-5-propinyl-4,5-dihydrotleno[2,3-c]pyridín; alebo ľ-amino-S-^-tiazolylJ-^S-dihydrotienop.S-cJpyridín; alebo 7-amino-&<3,3<limetylbutinyl)-415-dihydrotieno[213-c]pyridín; alebo ľ-amino-S-CfenyletÍnylH.S-dihydrotienop.S-cJpyridín; alebo 7-amino-5-(cyklobutyl)-4,5-dihydrotieno[2,3-cIpyridín; alebo /-amino-S-etinyl^-metyM.S-dihydrotieno^.S-cJpyridín; alebo 7-amino-5-etyl-4,5-dihydrotieno[2I3-cJpyridín; alebo /-amino-S-propyM.S-dihydrotienop.S-cJpyridín; alebo
4-amino-6-fenyl-6,7-dihydrotieno[3,2,c]pyridín; alebo
4-amino-6-etinyl-6,7-dihydrotíeno[312-c]pyridín; alebo 4-amino-6-cyklopropyl-6,7-dihydrotienoI312-c]pyridín; alebo /-amino^.S-dihydrotienoP.S-cjpyridín; alebo 4-amino-6,7-dihydrotieno[312-c]pyridín;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Predovšetkým výhodné zlúčeniny zahrnujú:
-amino-8-fluór-3-fenyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-3-(2-furyl)-3,4-dihydroizochínolín; alebo
-amino-3-(3-furyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo
-amino-3-(2-tlenyl)-314-dihydroizochinolín; alebo l-amino-S-íS-tienyO-S^-dihydroizochinolín; alebo
-amino-8-chlór-3-(2-furyl)-3l4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-cyklopropyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amíno-8-fluór-3-(4-fluórfenyl)-314-díhydroizochinolín; alebo 1-amino-5,8-difluór-3-(4-fluórfenyl)-3,4-dihydroizochinolín; alebo 1 -amino-3-etinyl-3,4-dihydroizochinolín; alebo /-amino-S-cyklopropyM.S-dihydrotienop.S-cjpyridín; alebo 7-amino-5-fenyl-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridín; alebo 7-amino-5-(3-furyl)-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridín; alebo 7-amino-5-(2-furyl)-4,5-dihydrotieno[2I3-c]pyridín; alebo 7-amino-5-(2-tienyl)-415-dihydrotieno[2,3-c]pyridín; alebo 7-amino-5-(1-metyl-2-pyrolyl)-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridín; alebo
-97-amino-5-etinyl-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridín; alebo
7-amino-5-propinyl-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridín; alebo
7-amino-5-(cyklobutyl)-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridín; alebo
7-amino-5-etyl-4)5-dihydratieno[2,3-c]pyridín; alebo
7-amino-5-propyl-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridín; alebo
4-amino-6-etinyl-6,7-dihydrotieno[3,2-c]pyridín; alebo
4-amino-6-cyklopropyl-6,7-dihydrotieno[3,2-c]pyridín; alebo
4-arnino-6-feny,-6,7-dÍhydrotieno[3,2-c]pyridín;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné COX-2 inhibítory na použitie v kombináciách podľa vynálezu zahrňujú také inhibítory, ako sú opísané vo WO 96/41626, predovšetkým zlúčeninu známu ako Celecoxib (Searle - zlúčenina 2 uvedená nižšie). Ďalšie výhodné COX-2 inhibítory na použitie v kombináciách podľa vynálezu zahrňujú inhibítory opísané v Drugs of the Future, 1997, 22, strany 711 - 714, pričom tento dokument je týmto začlenený do odkazov, totiž (1) Meloxicam, (3) L-745337 (Merck), (4) MK-966 (Merck), (5) L-768277 (Merck), GR-253035 (Glaxo-Wellcome), JTE-522 (Japan Tobacco), (8) RS-57067-000 (Roche), (9) SC-58125 (Searle), (10) SC-078 (Searle), (11, PD-138387 (Warner-Lambert), NS-398 (Taisho), flosulid a (12) PD-164387 (Warner-Lambert,.
-10Predovšetkým výhodným inhibítorom COX-2 je Celecoxib alebo MK-966:
Kombinácia inhibítora iNOS a inhibítora COX-2 by bola využiteľná na liečenie ďalších ochorení spojených so zápalom, ako je analgetikum proti bolesti a proti bolesti hlavy alebo antipyretikum na liečenie horúčky. Kombinácia by sa mohla použiť na liečenie artritídy a ďalších skeletálno-muskulárnych stavov, napríklad reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, spondoloartritídy, dnovej artritídy, juvenilnej artritídy a systémového lupus erytematodes a tendinitída. Kombinácie by sa mohli použiť tiež na liečenie astmy, chronického obštrukčného pulmonálneho ochorenia, bronchitídy, syndrómu respiračných obtiaží u dospelých a ďalších stavov pulmonálneho zápalu, ako je cystická fibróza a stavy spojené s vírusovými infekciami. Kombinácie by sa mohli použiť tiež na liečenie zápalových stavov kože, ako je psoriáza, ekzém, dermatitída a popáleniny. Kombinácie sa ďalej mohli použiť na liečenie zápalových ochorení gastointestináleho traktu, ako je zápalové črevné ochorenie (Crohnova choroba a ulceratívna kolitída), gastritída a peptická ulcerácia a tiež syndróm podráždenia čriev. Okrem toho by kombinácia mohla by využiteľná pri liečení rakoviny, vrátane karcinómu hrubého čreva a konečníka a rakoviny prsníka. Kombinácia by sa mohla tiež využiť pri liečení zápalových stavov kardiovaskulárneho systému, ako je ateroskleróza, nodálna periartritída a migréna.
Vynález teda poskytuje vyššie opísanú kombináciu na použitie pri terapii, ktorá je vhodná ako na liečenia tak i na profylaxiu chorôb.
Predpokladá sa, že prolyfaxia bude dôležitá predovšetkým pri liečení osôb, ktoré utrpeli už predtým príhodu v súvislosti s uvažovaným ochorením alebo stavom alebo sú inak pokladané za osoby so zvýšeným rizikom voči uvažovanému ochoreniu alebo stavu. Osobami, ktoré sú rizikovými z hľadiska rozvoja jednotlivého ochorenia alebo stavu sú vo všeobecnosti také osoby, u ktorých jestvuje rodinná anamnéza
- 11 takéhoto ochorenia alebo stavu alebo také, u ktorých bolo pomocou genetických testov alebo skríningov zistené, že sú predovšetkým vnímavé na rozvoj takéhoto ochorenia alebo stavu.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia alebo profylaxie zápalového ochorenia osoby, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie osobe terapeuticky účinného množstva kombinácie.
Termínom “kombinácia” sa rozumie akákoľvek farmaceutická kompozícia, v ktorej sa iNOS inhibítor podáva v jednoduchej dávkovej jednotke, napríklad jednej tabletke alebo kapsule obsahujúcej stabilný pomer dvoch účinných zložiek, ako aj kombinačná liečba, pri ktorej sa inhibítor iNOS a inhibítor COX-2 podávajú v oddelených dávkach, to znamená, podávanie každého činidla súčasne alebo následne.
Vynález sa ďalej týka kitu obsahujúceho jednu alebo viac jednotkových dávok iNOS inhibítora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a jednej alebo viac jednotkových dávok COX-2 inhibítora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Takéto kity môžu byť napríklad vo forme blistrových balíčkov obsahujúcich každé liečivo v oddelenej dávkovej forme.
Pre vyššie uvedené terapeutické indikácie sa bude podávanie dávky prirodzene meniť v závislosti od použitej zlúčeniny, spôsobu podávania a požadovanej liečby. Avšak vo všeobecnosti sa dosiahnu uspokojivé výsledky, ak sa zlúčeniny podávajú v dennej dávke v pevnej forme medzi 1 mg a 2000 mg za deň.
Kombinácie podľa vynálezu sa môžu použiť samotné alebo výhodne vo forme farmaceutickej kompozície, v ktorej sú zlúčeniny alebo deriváty zmiešané s farmaceutický prijateľhými pomocnými látkami, riedidlami alebo nosičmi. Napríklad vo forme vhodnej na enterálne alebo parenterálne podávanie. Farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje menej ako 80 % a predovšetkým výhodne menej ako 50 % zlúčeniny alebo derivátu. Príklady vhodných pomocných látok, riedidiel a nosičov sú pre odborníkov v odbore dobre známe a zahrňujú mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, diatomhlinku, cukry, ako je laktóza, dextróza alebo manitol, mastenec, kyselina steárová, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/alebo želatínu.
-12Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej kombináciu iNOS a COX-2 inhibítora, ako je definované vyššie, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
Vynález sa ďalej týka použitia kombinácie inhibítora iNOS a inhibítora COX-2, definovaných vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu reverzibilného obštrukčného ochorenia dýchacích ciest.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia alebo profylaxie zápalových stavov, ktoré zahrňuje podávanie hostiteľovi terapeuticky účinného množstva kombinácie inhibítora iNOS a inhibítora COX-2, definovaných vyššie, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nižšie uvedených experimentálnych údajov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zhodnotenie protizápalovej aktivity v edéme karagénovej labky u potkana (C. A. Winter a kol., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962,111, 544)
Zápal sa vyvolal v pravej zadnej labke samcov potkana Charles River CD s hmotnosťou 180 až 250 g injekciou 0,1 ml 1 % karagénu (morský koloid) vo fyziologickom roztoku do oblasti chodidla nohy. Objem labky sa meral pomocou pletysmografie pred injekciou karagénu a po 2, 4 a 6 hodinách po intraplantárnej injekcii. Edém labky pre každého potkana sa vypočítal ako zvýšenie objemu labky nad počiatočný objem labky meraný pred injekciou karagénu. Inhibícia edému na liečenie sa vypočítala ako percento inhibície priemerného absolútneho zvýšenia objemu nohy u ošetrených zvierat v porovnaní s kontrolnými zvieratami.
Potkany sa chovali na podstieľke z pilín a nechali sa hladovať cez noc pred dňom pokusu (voda dostupná ad libitum). Zvieratá mali voľný prístup k 5 % glukóze vo vode v priebehu experimentu a boli znova nakŕmené po 4 hodinách merania. Členkový kĺb každej pravej zadnej nohy sa označil pred pokusom, aby sa naznačila úroveň, po ktorú je potrebné merať objem labky pri pokuse.
-13Karagén sa pripravil deň pred pokusom suspendovaním karagénu vo fyziologickom roztoku (1 % hmot./obj.) a pri intenzívnom miešaní magnetickým miešadlom počas najmenej jednej hodiny. Suspenzia sa skladovala pri teplote 4 °C až do použitia a pred použitím sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu. Lieky sa podávali skupine 6 potkanov 30 minút pred injekciou karagénu buď orálne (5 mg/kg) alebo subkutánne (2 ml/kg). Inhibítory COX-2 sa pripravili na orálne podávanie v suspenzii s 0,25 % karboxymetylcelulózou obsahujúcou 1,5 % Tween 80 (upravené ultrazvukom až do dispergovania). Inhibítor iNOS sa dávkoval subkutánne v 6 % glukóze v destilovanej vode (rozpustený ultrazvukom počas 5 minút).
Samotná inhibítor iNOS alebo samotný inhibítor COX-2 vytvárali čiastočný blok zápalovej odozvy, zatiaľ čo kombinácia týchto dvoch inhibítorov poskytovala vysokú hladinu inhibície, ako je znázornené v nižšie uvedenej tabuľke, v ktorej je uvedená protizápalová účinnosť 4 alebo 6 hodín po podaní karagénu:
| Pokus 1 % inhibície | Pokus 2 % inhibície | |
| UNOS (n = 6) | 35 | 11 |
| 2. COX-2 (n = 6) | 35 | 32 |
| 1 a 2 (n = 6) | 74 | 63 |
1. iNOS = 1-(6-kyano-3-pyridylkarbonyl)-5',8'-difIuórspiro[piperidín-4,2'(1'H)chinazolin]-4'-amín hydrochlorid (30 gmol/kg)
2. COX-2 = Celecoxib (3 mg/kg)
Claims (5)
1. Farmaceutická kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor COX-2 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a zlúčeninu všeobecného vzorca I v ktorom
R predstavuje (0 (i) fenyl, benzotiazolyl alebo šesťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka, pričom fenyl, benzénový kruh benzotiazolylu alebo heterocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný substituentom, ako je Ci-6alkyl, C^-alkoxy, halogén, hydroxylová skupina, tio-Ci.6-alkyl, benzyloxy alebo skupina -Q(CH2)PNR4R5; alebo (ii) Ci-e-alkyl, C3^-cykloalkyl, C2-e-alkinyl, píperidyl, C7.i4-fenylalkyl, pričom alkyl, cykloalkyl, alkinyl, alebo píperidyl je prípadne substituovaný skupinou (CH2)PNR4R5, fenylalkyl je prípadne substituovaný skupinou, ako je (CH2)PNR4R5, Ci-e-alkyl, Ci.6-alkoxy, halogén alebo nitroskupina; alebo (iii) 5-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené z O, N alebo S, prípadne substituované substituentom ako je Ci-e-alkyl, C7.14-fenylalkyl alebo halogén; alebo (iv) vodík alebo C7.i4-fenylalkinyl;
Q predstavuje O, NR6 alebo väzbu;
R1 znamená vodík, CMalkyl, Ci.6-alkoxy, trimetylsilyl alebo halogén;
R2 predstavuje vodík, Cve-alkyl alebo fenyl prípadne substituovaný substituentom, ako je Cvg-alkyl, C^-alkoxy, halogén a'ebo hydroxylová skupina;
R3 znamená vodík alebo halogén;
R4, R5 a R6 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Cva-alkyl; alebo
-15-NR4R5 spolu znamená piperidyl, pyrolidinyl alebo morfolinyl; p predstavuje celé číslo 1 až 5; a
A znamená prikondenzovaný tienylový alebo benzénový kruh;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že v zlúčenine vzorca (I) R znamená etinyl, cyklopropyl, fluórfenyl, benzyloxyfenyl, tiometylfenyl, metylfenyl, metoxyfenyl, chlórfenyl, furyl, tienyl, pyridyl, fenyletinyl, aminopropyloxyfenyl, aminoetylfenyl, aminopropylfenyl, tiazolyl, imidazolyl, metyl, ((dimetylamino)metyl)fenyl, propinyl, butyletinyl, benzylpyrolyl, metylpyrolyl, etyl, cyklobutyl, hydroxyfenyl alebo propyl.
3. Kombinácia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že v zlúčenine vzorca (I) R1 a R3 znamenajú vodík alebo halogén.
4. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že v zlúčenine vzorca (I) R2 znamená vodík.
5. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že zlúčeninou vzorca (I) je
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9703693A SE9703693D0 (sv) | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Novel combination |
| PCT/SE1998/001792 WO1999018960A1 (en) | 1997-10-10 | 1998-10-05 | Novel combination |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4282000A3 true SK4282000A3 (en) | 2001-01-18 |
Family
ID=20408563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK428-2000A SK4282000A3 (en) | 1997-10-10 | 1998-10-05 | Pharmaceutical combinations |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6046191A (sk) |
| EP (1) | EP1027052A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001519391A (sk) |
| KR (1) | KR20010031017A (sk) |
| CN (1) | CN1281362A (sk) |
| AU (1) | AU9469398A (sk) |
| BR (1) | BR9812753A (sk) |
| CA (1) | CA2305141A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20001272A3 (sk) |
| EE (1) | EE200000192A (sk) |
| HU (1) | HUP0003874A2 (sk) |
| IL (1) | IL135248A0 (sk) |
| IS (1) | IS5430A (sk) |
| MX (1) | MXPA00003445A (sk) |
| NO (1) | NO20001830L (sk) |
| PL (1) | PL339769A1 (sk) |
| SE (1) | SE9703693D0 (sk) |
| SK (1) | SK4282000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000928T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999018960A1 (sk) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9701304D0 (sv) * | 1997-04-09 | 1997-04-09 | Astra Pharma Prod | Compounds |
| WO2000009130A2 (en) * | 1998-08-11 | 2000-02-24 | Pfizer Products Inc. | New pharmaceutical uses for nos inhibitors |
| AP2002002582A0 (en) * | 1999-12-23 | 2002-09-30 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
| GB0004153D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel use |
| US6589557B2 (en) * | 2000-06-15 | 2003-07-08 | Acusphere, Inc. | Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof |
| US6800297B2 (en) * | 2000-06-15 | 2004-10-05 | Acusphere, Inc. | Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof |
| US20020035107A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| IN191090B (sk) * | 2000-08-29 | 2003-09-20 | Ranbanx Lab Ltd | |
| AU2001285334A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Peter Van Patten | Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid |
| US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
| US20030035795A1 (en) * | 2001-04-13 | 2003-02-20 | Gardell Stephen J. | Methods for treating or reducing the risk of pain and inflammatory disorders by administering inhibitors of activated thrombin activatable fibrinolysis inhibitor |
| US20020187187A1 (en) * | 2001-04-21 | 2002-12-12 | Toshimitsu Ohki | Fast disintegrating meloxicam tablet |
| AR035700A1 (es) * | 2001-05-08 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados |
| US20030114418A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-06-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor |
| EP1448209A2 (en) * | 2001-10-23 | 2004-08-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | A process for the preparation of pharmaceutical compositions for topical delivery of cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors |
| US20030100595A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Aziz Karim | Oral dosage form of a sulfonamide prodrug |
| DE10161077A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| JP2005526040A (ja) * | 2002-02-19 | 2005-09-02 | ファルマシア・コーポレーション | 失禁の治療のためのシクロオキシゲナーゼ阻害剤及び抗ムスカリン剤の使用 |
| AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| AU2003261281A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Nicox S.A. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| DK1534305T3 (da) | 2003-05-07 | 2007-02-05 | Osteologix As | Behandling af brusk-/knoglelidelser med vandoplöselige strontiumsalte |
| SI1622630T1 (sl) * | 2003-05-07 | 2012-12-31 | Osteologix A/S | Stroncijeva kombinacije za profilakso/zdravljenje patologij hrustanca in/ali kosti |
| EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| CA2570503A1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Osteologix A/S | A method of improving the medical treatment of pain |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| BRPI0617208A2 (pt) * | 2005-09-30 | 2011-07-19 | Boehringer Ingelheim Vetmed | preparação farmacêutica contendo meloxicam |
| CN103936690B (zh) | 2005-10-25 | 2016-06-08 | 盐野义制药株式会社 | 氨基二氢噻嗪衍生物 |
| JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
| WO2008015445A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Ucl Business Plc | Computer devices and accessories |
| GB0712287D0 (en) * | 2007-06-22 | 2007-08-01 | Ucl Business Plc | Antimicrobial Conjugates |
| US20100111858A1 (en) * | 2007-01-19 | 2010-05-06 | Howard Carol P | Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands |
| MX2009011498A (es) | 2007-04-24 | 2009-11-10 | Shionogi & Co | Derivados de aminodihidrotiazina sustituida con un grupo ciclico. |
| EP2151435A4 (en) | 2007-04-24 | 2011-09-14 | Shionogi & Co | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| DE102007049612A1 (de) * | 2007-10-17 | 2009-06-10 | Evonik Goldschmidt Gmbh | Bioaktive Zusammensetzung für kosmetische Anwendungen |
| KR20130018370A (ko) | 2008-06-13 | 2013-02-20 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 |
| JPWO2010047372A1 (ja) | 2008-10-22 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体 |
| WO2011046853A1 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Containers for compositions comprising meloxicam |
| WO2011071135A1 (ja) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | 塩野義製薬株式会社 | オキサジン誘導体 |
| SG183846A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| US8927721B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-01-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Naphthyridine derivative |
| EP2634188A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-05-07 | Shionogi & Co | FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE |
| WO2012147763A1 (ja) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤 |
| WO2014065434A1 (en) | 2012-10-24 | 2014-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6342510B1 (en) * | 1995-06-12 | 2002-01-29 | G. D. Searle & Co. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist |
| ATE301457T1 (de) * | 1995-06-12 | 2005-08-15 | Searle & Co | Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor |
| DE69715382T2 (de) * | 1996-02-13 | 2003-04-30 | Searle & Co | Arzneimittelkombinationen mit immunosuppressiven wirkungen welche cyclooxygenase-2 inhibitoren und leukotrien lta4 hydrase-inhibitoren enthalten |
-
1997
- 1997-10-10 SE SE9703693A patent/SE9703693D0/xx unknown
-
1998
- 1998-10-05 BR BR9812753-5A patent/BR9812753A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 CA CA002305141A patent/CA2305141A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-05 TR TR2000/00928T patent/TR200000928T2/xx unknown
- 1998-10-05 PL PL98339769A patent/PL339769A1/xx unknown
- 1998-10-05 HU HU0003874A patent/HUP0003874A2/hu unknown
- 1998-10-05 IL IL13524898A patent/IL135248A0/xx unknown
- 1998-10-05 EE EEP200000192A patent/EE200000192A/xx unknown
- 1998-10-05 CZ CZ20001272A patent/CZ20001272A3/cs unknown
- 1998-10-05 US US09/171,801 patent/US6046191A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-05 KR KR1020007003824A patent/KR20010031017A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 SK SK428-2000A patent/SK4282000A3/sk unknown
- 1998-10-05 WO PCT/SE1998/001792 patent/WO1999018960A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-05 MX MXPA00003445 patent/MXPA00003445A/es unknown
- 1998-10-05 AU AU94693/98A patent/AU9469398A/en not_active Abandoned
- 1998-10-05 EP EP98948031A patent/EP1027052A1/en not_active Withdrawn
- 1998-10-05 JP JP2000515595A patent/JP2001519391A/ja active Pending
- 1998-10-05 CN CN98812081A patent/CN1281362A/zh active Pending
-
2000
- 2000-04-06 IS IS5430A patent/IS5430A/is unknown
- 2000-04-07 NO NO20001830A patent/NO20001830L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1027052A1 (en) | 2000-08-16 |
| MXPA00003445A (es) | 2001-06-01 |
| PL339769A1 (en) | 2001-01-02 |
| CZ20001272A3 (cs) | 2000-09-13 |
| US6046191A (en) | 2000-04-04 |
| HUP0003874A2 (hu) | 2001-05-28 |
| NO20001830D0 (no) | 2000-04-07 |
| IS5430A (is) | 2000-04-06 |
| AU9469398A (en) | 1999-05-03 |
| NO20001830L (no) | 2000-05-10 |
| JP2001519391A (ja) | 2001-10-23 |
| CN1281362A (zh) | 2001-01-24 |
| CA2305141A1 (en) | 1999-04-22 |
| SE9703693D0 (sv) | 1997-10-10 |
| KR20010031017A (ko) | 2001-04-16 |
| IL135248A0 (en) | 2001-05-20 |
| TR200000928T2 (tr) | 2000-11-21 |
| BR9812753A (pt) | 2000-08-29 |
| WO1999018960A1 (en) | 1999-04-22 |
| EE200000192A (et) | 2001-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK4282000A3 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| SK18482000A3 (sk) | Farmaceutická kombinácia obsahujúca inhibítor cox-2 a inhibítor inos | |
| AU715380B2 (en) | Pyrazolopyrimidines for treatment of neuronal and other disorders | |
| US4558051A (en) | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same | |
| US4571400A (en) | Dihydrocodeine/ibuprofen pharmaceutical compositions and method | |
| JPH11349482A (ja) | 医 薬 | |
| CN101466716A (zh) | 用于药物组合物的具有mnkl/mnk2抑制活性的噻吩并嘧啶 | |
| EP1259239B1 (en) | USE OF 2-(4-ETHOXY-PHENYL)-3-(4-METHANESULFONYL-PHENYL)-PYRAZOLO[1,5-b]PYRIDAZINE FOR THE TREATMENT OF NON-ULCERATIVE DYSPEPSIA | |
| CZ20004760A3 (cs) | Inhibitory transkripčního faktoru NF- KB | |
| US6051578A (en) | Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders | |
| AU2006265653A1 (en) | Combination of a renin inhibitor and an insulin secretion enhancer or an insulin sensitizer | |
| US6495586B2 (en) | Scytonemin and methods of using thereof | |
| BR112016028993B1 (pt) | Isca para roedores nocivos e processo para o combate de roedores nocivos | |
| WO2021177332A1 (ja) | Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物 | |
| ES2203086T3 (es) | Empleo de derivados de tiadiazolo (4,3-a)piridina. | |
| Miyazawa et al. | Discovery of novel pyrrole derivatives as potent agonists for the niacin receptor GPR109A | |
| US5753691A (en) | Agents for inhibiting the production of IL-1β and the release of TNFα | |
| US4333945A (en) | Thiazoline and imidazoline derivatives useful as minor tranquilizers | |
| KR20220035143A (ko) | 사이클릭 디옥시리보뉴클레오티드 화합물 | |
| US20090281159A1 (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of lymphomas | |
| US20110288144A1 (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of melanoma | |
| IE920333A1 (en) | Pyrimido-benzothiazine derivatives for the treatment of inflammation, allergy and cardiovascular disease |