KR20010029716A - 편두통 치료용 복합 처방법 - Google Patents

편두통 치료용 복합 처방법 Download PDF

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KR20010029716A
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해리샌즈 조지
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데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 인간을 포함한 포유류의 편두통 치료제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 편두통 치료는 포유류에게 5HT1수용체 아고니스트를 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제와 함께 투여함으로써 달성된다. 또한 본 발명은 5HT1수용체 아고니스트, 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

편두통 치료용 복합 처방법 {Combination Therapy for the Treatment of Migraine}
본 발명은 인간을 포함한 포유류의 편두통 치료제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 편두통 치료는 포유류에게 5HT1수용체 아고니스트를 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 저해제와 함께 투여함으로써 달성된다. 또한 본 발명은 5HT1수용체 아고니스트, COX-2 저해제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 5HT1수용체 아고니스트의 예로 들 수 있는 것은 5HT1A,5HT1B, 5HT1C, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F수용체들 중 1 이상이다.
편두통을 치료할 목적으로 5HT1아고니스트(예: 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄)와 COX-2 저해제를 병행 사용하는 치료법이 현재 사용되고 있는 치료법보다 우수한 효능을 제공한다.
징후 치료(symptomatic treatment)는 편두통 관련 통증을 덜어주는 데에 도움이 된다. 미성숙 치료(abortive treatment)는 편두통의 병리학을 목표로 하고 통증, 메스꺼움, 광선 혐기증, 소리 혐기증을 포함한 여러 편두통의 증상을 감소시킨다.
NSAIDS은 편두통의 징후 치료에 도움이 된다. 5HT1 아고니스트의 미성숙 치료와 조합하면 각 치료법을 단독으로 사용한 것보다 부가적인 효과를 제공할 것이라 예상된다.
COX-2 저해제는 NSAIDS로부터 나오는 것으로서 효능은 동일하고 추가적으로는 안정하면서 내성이 있다. COX-2 저해제는 COX-1 이소자임에 대해서는 영향을 적게 미치거나 전혀 미치지 않으면서 염증 및 통증과 관련된 COX-2 이소자임만을 선택적으로 저해하는 바 편두통의 통증을 줄인다. 이와 같은 COX-1 이소자임에 대한 NSAIDS의 효과는 NSAIDS 치료와 관련된 위장 및 신장의 좋지 못한 증상의 원인이다. 따라서, COX-2 저해제는 추가적인 안정성 및 내성 등 유리하다.
발명의 요약
본 발명은 인간을 포함한 포유류의 편두통을 치료하기 위한, 5HT1수용체 아고니스트 또는 제약학적으로 허용되는 그 염과 하기의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
(a)
(I)
[상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-4알킬기; R2는 C(=L')R3또는 SO2R4; Y는 직접 결합 또는 C1-4알킬렌기; L 및 L'는 독립적으로 산소 또는 황이고;
Q는
(Q-a) C1-6알킬기,
(Q-b) 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기,
(Q-c)는 C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 하이드록시기 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 C3-7시클로알킬기,
(Q-d) 페닐기 또는 나프틸기(페닐기 또는 나프틸기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 니트로기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N(C1-4알킬기)2, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기, NR1C(O)R5, CN, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨),
(Q-e) O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 임의로는 이 헤테로 원자 외에 1 내지 3개의 질소 원자를 더 갖고, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 단일고리 방향족 기, 및
(Q-f) 1개의 질소 원자와 임의로는 1 내지 3개의 질소 원자를 더 갖고, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 단일고리 방향족 기
로부터 선택되고;
R3는 -OR6, -NR7R8, N(OR1)R7또는이고,
Z는 직접 결합, 산소, 황 또는 NR5이고;
R4는 C1-6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬-OH, -NR7R8, 페닐기 또는 나프틸기(페닐기 또는 나프틸기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기 및 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)이고;
R5는 C1-4알킬기 또는 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기;
R6는 C1-4알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-4알킬 C3-7시클로알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬-페닐기 또는 페닐기(페닐기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)이고;
R7및 R8은
(a) 수소,
(b) 할로겐, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기 및 디-(C1-4알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의 치환된 C1-6알킬기,
(c) 하이드록시기, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의 치환된 C3-7시클로알킬기,
(d) 하이드록시기, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의 치환된 C1-4알킬-C3-7시클로알킬기,
(e) C1-4알킬-페닐기 또는 페닐기(페닐 잔기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환됨)
로부터 선택되고;
X는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
r은 1, 2 또는 3이다], 또는
(b)
(XX)
[상기 식에서,
A는 불포화 또는 부분 불포화된 5원 헤테로고리기, 또는 불포화 또는 부분 불포화된 5원 카보고리기(여기서, 일반식 I의 4-(술포닐)페닐기 및 4-치환된 페닐기는 고리 A의 고리 원자에 인접하여 결합됨)이고;
R1은 아릴기 또는 헤테로아릴기(여기서 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬 카보닐기, 하이드록시기, 시아노기 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨)이고(단, A가 피라졸일 때, R1은 헤테로아릴기임);
R2는 C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬아미노기, C1-4디알킬아미노기 또는 아미노기이고;
R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C2-5알케닐기, C2-5알키닐기, C1-4알콕시기, 하이드록시-C1-4알킬기, C1-4알콕시 C1-4알킬기, C1-4알카노일기, 시아노기, 니트로기, 시아노 C1-4알킬기, 카르복시기, C1-4알콕시카보닐기, 아미노카보닐기, N-C1-4알킬아미노카보닐기, N,N-디-C1-4알킬아미노카보닐기, N-아릴아미노카보닐기, N,N-디아릴아미노카보닐기, N-C1-4알킬-N-아릴아미노카보닐기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴옥시-C1-4알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로아릴옥시-C1-4알킬기, 몰폴리노-카보닐기, C1-4알콕시아미노카보닐기 또는 C1-4알킬-카보닐아미노기이고; 또는 R3, R4및 R5중 둘은 수 개의 원자를 공유하여 4-7원 고리를 형성하고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티로기, C1-4알킬아미노기, N,N-디 C1-4알킬아미노기, 하이드록시-C1-4알킬기, C1-4알콕시-C1-4알킬기, C1-4알킬-C1-4알콕시기, C1-4알킬아미노-C1-4알킬기, 하이드록시기, 아미노-C1-4알킬기 및 N,N-디 C1-4알킬아미노-C1-4알킬기이며;
m 및 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다(단, A가 산소나 황 원자를 갖는 때에는 R3, R4, R5중 어느 하나는 존재하지 않는다)], 또는
(c)
(XXX)
[상기 식에서,
Ar은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 3개의 N을 갖는 5원 방향족 단일고리, 또는 1개의 N을 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 4개의 N을 갖는 6원 방향족 단일고리로부터 선택된 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 헤테로아릴기의 고리상 탄소 원자가 벤즈이미다졸의 질소에 연결되어 있다)이고;
X1은 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4알콕시)C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기, N,N-디(C1-4알킬)아미노기, [N-(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, N-(C1-4알카노일)아미노기, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노기, N-[(C1-4알킬)술포닐]아미노기, N-[(할로겐으로 치환된 C1-4알킬)술포닐]아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4알콜시)카보닐기, 카바모일기, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, (C1-4알킬)티오기, (C1-4알킬)술피닐기, (C1-4알킬)술포닐기, 아미노술포닐기, [N-(C1-4알킬)아미노]술포닐기 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]술포닐기로부터 선택되고;
X2는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4알콕시)C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기, N,N-디(C1-4알킬)아미노기, [N-(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, N-(C1-4알카노일)아미노기, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노기, N-[(C1-4알킬)술포닐]아미노기, N-[(할로겐으로 치환된 C1-4알킬)술포닐]아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4알콜시)카보닐기, 카바모일기, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐기, N-카바모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, (C1-4알킬)티오기, (C1-4알킬)술피닐기, (C1-4알킬)술포닐기, 아미노술포닐기, [N-(C1-4알킬)아미노]술포닐기 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]술포닐기로부터 선택되고;
R1은
수소;
할로겐, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬기;
할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬기;
할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C4-8시클로알케닐기;
할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4알콕시)C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기, N,N-디(C1-4알킬)아미노기, [N-(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, N-(C1-4알카노일)아미노기, N-(C1-4알킬)(C1-4알카노일)아미노기, N-[(C1-4알킬)술포닐]아미노기, N-[(할로겐으로 치환된 C1-4알킬)술포닐]아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4알콜시)카보닐기, 카바모일기, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, (C1-4알킬)티오기, (C1-4알킬)술피닐기, (C1-4알킬)술포닐기, 아미노술포닐기, [N-(C1-4알킬)아미노]술포닐기 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]술포닐기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 및
O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 3개의 N을 갖는 5원 방향족 단일고리 또는 1개의 N을 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 4개의 N을 갖는 6원 방향족 단일고리로부터 선택된 헤테로아릴기(이 헤테로아릴기는 X1으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)로부터 선택되고;
R2및 R3는
수소;
할로겐;
C1-4알킬기;
할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐기로부터 선택되거나, R2와 R3는 탄소 원자로 연결되어 함께 C3-7시클로알킬 고리를 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다]
(d)
(XL)
[상기 식에서,
Z는 OH, C1-4알콕시기, -NR2R3,
(여기서, r은 1, 2, 3 또는 4이고, Y는 직접 결합, O, S 또는 NR4이며, W는 OH 또는 -NR2R3임)이고;
Q는
(a) (a-1) 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기, CN, HO-(C1-4)알킬기, C1-4알콕시-C1-4알킬기, C1-4알킬술포닐기, 아미노술포닐기, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸기, -COOH, -C(O)O-, C1-4알킬기, C1-4알킬술포닐아미노기 및 C3-7시클로알킬기; (a-2) 아릴기 또는 -O-(CH2)n-아릴기(아릴기 또는 아릴 잔기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨); (a-3) 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 방향족 단일고리; (a-4) 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 방향족 단일고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐기;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고 임의로는 상기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 방향족 단일고리;
(c) O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 3개의 N을 가지며, 또한 임의로는 상기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 방향족 단일고리;
(d) OH, C1-4알킬기, 할로겐 및 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-7시클로알킬기; 및
(e) 상기 (a-1)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 벤조 융합된 헤테로고리
로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-4알킬기 또는 할로겐이고;
R2및 R3는 독립적으로 H, OH, C1-4알콕시기, C1-4알킬기, 또는 할로겐, OH, C1-4알콕시기, NH2 또는 CN으로 치환된 C1-4알킬기이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬기이고;
X는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기, CN, HO-(C1-4) 알킬기, C1-4알콕시-C1-4알킬기, C1-4알킬술포닐기, 아미노술포닐기, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸기, COOH, -C(O)O-C1-4알킬기, 알킬술포닐아미노기 및 C3-7시클로알킬기로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다]; 또는
(e)
(L)
[상기 식에서,
Ar은 페닐기, C3-8시클로알킬기, C4-8시클로알킬기 또는 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 탄소 원자에 의하여 Y에 연결되어 있고, 피리딜기, 피리다질기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이속사졸기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기 및 테트라졸릴기로부터 선택된 헤테로아릴기임)이고;
X1은 H, 할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4) 알콕시(C1-4) 알킬기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4) 알킬아미노기, 아미노 C1-4알킬기, (C1-4) 알킬아미노(C1-4) 알킬기, 디(C1-4) 알킬아미노(C1-4) 알킬기, C1-4알카노일아미노기, 디(C1-4)알카노일아미노기, (C1-4)알킬(C1-4알카노일)아미노기, C1-4알킬술포닐아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4) 알콕시카보닐기, 아미노카보닐기, (C1-4)알킬아미노카보닐기, 디(C1-4)알킬아미노카보닐기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, C1-4알킬티오기, C1-4알킬술피닐기, C1-4알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1-4알킬아미노술포닐기 또는 디(C1-4)알킬아미노술포닐기이고;
X2및 X3는 독립적으로 C1-4알킬기, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, C1-4알킬술피닐기, C1-4알킬술포닐기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4)알콕시카보닐기, 아미노카보닐기, C1-4알킬아미노카보닐기, 디(C1-4)알킬아미노카보닐기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4)알킬아미노기 또는 C1-4알킬술포닐아미노기이고;
Y는 -CR1=CR2- (여기서, R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐임) 또는 -C≡C-이고;
l는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
(다만, Ar이 페닐기이고, l, m, n이 모두 0인 때에는 Y는 -CH=CH-가 아니고; Ar이 페닐기이고 l과 m은 0이고, n은 1이며 Y가 -CH=CH-인 때에는 X3는 Ar의 2번 위치에 연결된 C1-4알콕시기도 아니고 4번 위치에 연결된 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4)알킬아미노기도 아니다)]; 또는
(f)
(LX)
[상기 식에서,
X-Y-Z는 b가 이중 결합이고 a와 c가 단일 결합인 경우 -C(O)-O-CR5(R5)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 (a) S(O)2CH3, (b) S(O)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (a) C1-6알킬기; (b) C3-7시클로알킬기; (c) 헤테로아릴기; (d) 벤조헤테로아릴기; (e) 수소(1), 할로겐(2), C1-6알콕시기(3), C1-6알킬티오기(4), CN(5), CF3(6), C1-6알킬기(7), N3(8), -CO2H(9), -CO2-C1-4알킬기(10), -C(R5)(R6)-OH(11), -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬기(12) 및 -C1-6알킬-CO2R5(13)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일 치환 또는 이중 치환된 페닐기이고;
R5와 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나 그들이 포화 단일 고리로부터 연결된 탄소와 함께 하는 것이 3, 4, 5, 6 또는 7개 원소임]
여기서 사용되는 "할로겐"이란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이다.
여기서 사용되는 "C1-4알킬기"란 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 등(여기에 한정되지는 않음)을 포함한 탄소 원자가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 포화 라디칼을 의미한다.
여기서 사용되는 "프로필기"의 예로 들 수 있는 것은 n-프로필기 및 이소프로필기 등이다.
여기서 사용되는 "부틸기"의 예로 들 수 있는 것은 n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기 등이다.
여기서 사용되는 "알콕시기"의 예로 들 수 있는 것은 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등이다.
여기서 사용되는 "알킬티오기"의 예로 들 수 있는 것은 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기 등이다.
여기서 사용되는 "디(C1-4알킬)아미노기"의 예로 들 수 있는 것은 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-메틸-N-부틸아미노기, N-에틸-N-프로필아미노기 등이다.
여기서 사용되는 "C1-4알킬아미노기"의 예로 들 수 있는 것은 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, N-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기 등이다.
여기서 사용되는 "HO-(C1-4)알킬기"의 예로 들 수 있는 것은 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기(예: 1-하이드록시에틸기 및 2-하이드록시에틸기), 하이드록시프로필기(예: 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기 및 3-하이드록시프로필기) 등이다.
여기서 사용되는 "C1-4알콕시-C1-4알킬기"의 예로 들 수 있는 것은 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시부틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 에톡시프로필기 등이다.
여기서 사용되는 "할로겐으로 치환된 알킬기"이란 상기한 바와 같은 1 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 라디칼을 의미하는 것으로서 그 예로 들 수 있는 것은 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기 등이다(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다).
여기서 사용되는 "할로겐으로 치환된 알콕시기"의 예로 들 수 있는 것은 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 플루오로에톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기 등이다.
여기서 사용되는 "C3-7시클로알킬기"란 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 카르복실 라디칼을 의미하는 것으로서 그 예로 들 수 있는 것은 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등이다(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다).
여기서 사용되는 "아릴기"의 예로 들 수 있는 것은 페닐기 및 나프틸기 등이다.
여기서 사용되는 "5원 방향족 단일고리"란 통상적으로 고리 내에 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 가지는 것을 의미한다. 또한, 임의적으로는 이 헤테로원자 이외에도 최대 3개의 N 원자를 가질 수도 있다. 그 예로 들 수 있는 것은 티에틸기, 푸릴기, 티아졸기(예: 1,3-티아졸기, 1,2-티아졸기), 이미다졸기, 피롤기, 옥사졸기(예:1,3-옥사졸기, 1,2-옥사졸기, 이속사졸기), 피라졸기, 테트라졸기, 트리아졸기(예: 1,2,3-트리아졸기, 1,2,4-트리아졸기), 옥사디아졸기(예: 1,2,3-옥사디아졸기), 티아디아졸기(예: 1,3,4-티아디아졸기, 1,2,3-티아디아졸기) 등이다.
여기서 사용되는 "6원 방향족 단일고리"의 예로 들 수 있는 것은 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 트리아지닐기(예: 1,3,5-트리아지닐기), 테트라지닐기 등이다.
여기서 사용되는 "벤조 융합 헤테로 고리"에는 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 퀴녹살리닐기, 벤조이미다졸기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티아페닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 1H-인다졸릴기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기 등이 포함된다.
여기서 사용되는 "(에틸)(에톡시)피리딜기의 예로 들 수 있는 것은 3-에톡시-4-에틸-2-피리딜기, 4-에톡시-3-에틸-2-피리딜기 등이다.
여기서 사용되는 "(클로로)(에틸)피리딜기"의 예로 들 수 있는 것은 3-클로로-4-에틸-2-피리딜기, 4-클로로-3-에틸-2-피리딜기 등이다.
여기서 사용되는 "(플루오로)(에틸)페닐기"의 예로 들 수 있는 것은 3-플루오로-4-에틸-2-피리딜기, 4-플루오로-3-에틸-2-피리딜기 등이다.
또한 본 발명은 하기의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그 염 및 5HT1수용체 아고니스트 또는 제약학적으로 허용되는 그 염을 포함하는 제약 조성물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유류의 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
(a)
(I)
[상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-4알킬기; R2는 C(=L')R3또는 SO2R4; Y는 직접 결합 또는 C1-4알킬렌기; L 및 L'는 독립적으로 산소 또는 황이고;
Q는
(Q-a) C1-6알킬기,
(Q-b) 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기,
(Q-c)는 C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 하이드록시기 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 C3-7시클로알킬기,
(Q-d) 페닐기 또는 나프틸기(페닐기 또는 나프틸기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 니트로기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N(C1-4알킬기)2, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기, NR1C(O)R5, CN, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨),
(Q-e) O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 임의로는 이 헤테로 원자 외에 1 내지 3개의 질소 원자를 더 갖고, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 단일고리 방향족 기, 및
(Q-f) 1개의 질소 원자와 임의로는 1 내지 3개의 질소 원자를 더 갖고, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 단일고리 방향족 기
로부터 선택되고;
R3는 -OR6, -NR7R8, N(OR1)R7또는이고,
Z는 직접 결합, 산소, 황 또는 NR5이고;
R4는 C1-6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬-OH, -NR7R8, 페닐기 또는 나프틸기(페닐기 또는 나프틸기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기 및 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)이고;
R5는 C1-4알킬기 또는 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기;
R6는 C1-4알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-4알킬 C3-7시클로알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬-페닐기 또는 페닐기(페닐기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)이고;
R7및 R8은
(a) 수소,
(b) 할로겐, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기 및 디-(C1-4알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의 치환된 C1-6알킬기,
(c) 하이드록시기, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의 치환된 C3-7시클로알킬기,
(d) 하이드록시기, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의 치환된 C1-4알킬-C3-7시클로알킬기,
(e) C1-4알킬-페닐기 또는 페닐기(페닐 잔기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환됨)
로부터 선택되고;
X는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
r은 1, 2 또는 3이다], 또는
(b)
(XX)
[상기 식에서,
A는 불포화 또는 부분 불포화된 5원 헤테로고리기, 또는 불포화 또는 부분 불포화된 5원 카보고리기(여기서, 일반식 I의 4-(술포닐)페닐기 및 4-치환된 페닐기는 고리 A의 고리 원자에 인접하여 결합됨)이고;
R1은 아릴기 또는 헤테로아릴기(여기서 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬 카보닐기, 하이드록시기, 시아노기 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨)이고(단, A가 피라졸일 때, R1은 헤테로아릴기임);
R2는 C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬아미노기, C1-4디알킬아미노기 또는 아미노기이고;
R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C2-5알케닐기, C2-5알키닐기, C1-4알콕시기, 하이드록시-C1-4알킬기, C1-4알콕시 C1-4알킬기, C1-4알카노일기, 시아노기, 니트로기, 시아노 C1-4알킬기, 카르복시기, C1-4알콕시카보닐기, 아미노카보닐기, N-C1-4알킬아미노카보닐기, N,N-디-C1-4알킬아미노카보닐기, N-아릴아미노카보닐기, N,N-디아릴아미노카보닐기, N-C1-4알킬-N-아릴아미노카보닐기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴옥시-C1-4알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로아릴옥시-C1-4알킬기, 몰폴리노-카보닐기, C1-4알콕시아미노카보닐기 또는 C1-4알킬-카보닐아미노기이고; 또는 R3, R4및 R5중 둘은 수 개의 원자를 공유하여 4-7원 고리를 형성하고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티로기, C1-4알킬아미노기, N,N-디 C1-4알킬아미노기, 하이드록시-C1-4알킬기, C1-4알콕시-C1-4알킬기, C1-4알킬-C1-4알콕시기, C1-4알킬아미노-C1-4알킬기, 하이드록시기, 아미노-C1-4알킬기 및 N,N-디 C1-4알킬아미노-C1-4알킬기이며;
m 및 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다(단, A가 산소나 황 원자를 갖는 때에는 R3, R4, R5중 어느 하나는 존재하지 않는다)], 또는
(c)
(XXX)
[상기 식에서,
Ar은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 3개의 N을 갖는 5원 방향족 단일고리, 또는 1개의 N을 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 4개의 N을 갖는 6원 방향족 단일고리로부터 선택된 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 헤테로아릴기의 고리상 탄소 원자가 벤즈이미다졸의 질소에 연결되어 있다)이고;
X1은 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4알콕시)C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기, N,N-디(C1-4알킬)아미노기, [N-(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, N-(C1-4알카노일)아미노기, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노기, N-[(C1-4알킬)술포닐]아미노기, N-[(할로겐으로 치환된 C1-4알킬)술포닐]아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4알콜시)카보닐기, 카바모일기, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, (C1-4알킬)티오기, (C1-4알킬)술피닐기, (C1-4알킬)술포닐기, 아미노술포닐기, [N-(C1-4알킬)아미노]술포닐기 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]술포닐기로부터 선택되고;
X2는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4알콕시)C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기, N,N-디(C1-4알킬)아미노기, [N-(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, N-(C1-4알카노일)아미노기, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노기, N-[(C1-4알킬)술포닐]아미노기, N-[(할로겐으로 치환된 C1-4알킬)술포닐]아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4알콜시)카보닐기, 카바모일기, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐기, N-카바모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, (C1-4알킬)티오기, (C1-4알킬)술피닐기, (C1-4알킬)술포닐기, 아미노술포닐기, [N-(C1-4알킬)아미노]술포닐기 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]술포닐기로부터 선택되고;
R1은
수소;
할로겐, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬기;
할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬기;
할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C4-8시클로알케닐기;
할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4알콕시)C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기, N,N-디(C1-4알킬)아미노기, [N-(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, N-(C1-4알카노일)아미노기, N-(C1-4알킬)(C1-4알카노일)아미노기, N-[(C1-4알킬)술포닐]아미노기, N-[(할로겐으로 치환된 C1-4알킬)술포닐]아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4알콜시)카보닐기, 카바모일기, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, (C1-4알킬)티오기, (C1-4알킬)술피닐기, (C1-4알킬)술포닐기, 아미노술포닐기, [N-(C1-4알킬)아미노]술포닐기 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]술포닐기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 및
O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 3개의 N을 갖는 5원 방향족 단일고리 또는 1개의 N을 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 4개의 N을 갖는 6원 방향족 단일고리로부터 선택된 헤테로아릴기(이 헤테로아릴기는 X1으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)로부터 선택되고;
R2및 R3는
수소;
할로겐;
C1-4알킬기;
할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐기로부터 선택되거나, R2와 R3는 탄소 원자로 연결되어 함께 C3-7시클로알킬 고리를 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다]
(d)
(XL)
[상기 식에서,
Z는 OH, C1-4알콕시기, -NR2R3,
(여기서, r은 1, 2, 3 또는 4이고, Y는 직접 결합, O, S 또는 NR4이며, W는 OH 또는 -NR2R3임)이고;
Q는
(a) (a-1) 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기, CN, HO-(C1-4)알킬기, C1-4알콕시-C1-4알킬기, C1-4알킬술포닐기, 아미노술포닐기, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸기, -COOH, -C(O)O-, C1-4알킬기, C1-4알킬술포닐아미노기 및 C3-7시클로알킬기; (a-2) 아릴기 또는 -O-(CH2)n-아릴기(아릴기 또는 아릴 잔기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨); (a-3) 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 방향족 단일고리; (a-4) 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 방향족 단일고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐기;
(b) 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고 임의로는 상기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 방향족 단일고리;
(c) O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 3개의 N을 가지며, 또한 임의로는 상기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 방향족 단일고리;
(d) OH, C1-4알킬기, 할로겐 및 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-7시클로알킬기; 및
(e) 상기 (a-1)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 벤조 융합된 헤테로고리
로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-4알킬기 또는 할로겐이고;
R2및 R3는 독립적으로 H, OH, C1-4알콕시기, C1-4알킬기, 또는 할로겐, OH, C1-4알콕시기, NH2 또는 CN으로 치환된 C1-4알킬기이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬기이고;
X는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기, CN, HO-(C1-4) 알킬기, C1-4알콕시-C1-4알킬기, C1-4알킬술포닐기, 아미노술포닐기, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸기, COOH, -C(O)O-C1-4알킬기, 알킬술포닐아미노기 및 C3-7시클로알킬기로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다]; 또는
(e)
(L)
[상기 식에서,
Ar은 페닐기, C3-8시클로알킬기, C4-8시클로알킬기 또는 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 탄소 원자에 의하여 Y에 연결되어 있고, 피리딜기, 피리다질기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이속사졸기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기 및 테트라졸릴기로부터 선택된 헤테로아릴기임)이고;
X1은 H, 할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4) 알콕시(C1-4) 알킬기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4) 알킬아미노기, 아미노 C1-4알킬기, (C1-4) 알킬아미노(C1-4) 알킬기, 디(C1-4) 알킬아미노(C1-4) 알킬기, C1-4알카노일아미노기, 디(C1-4)알카노일아미노기, (C1-4)알킬(C1-4알카노일)아미노기, C1-4알킬술포닐아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4) 알콕시카보닐기, 아미노카보닐기, (C1-4)알킬아미노카보닐기, 디(C1-4)알킬아미노카보닐기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, C1-4알킬티오기, C1-4알킬술피닐기, C1-4알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1-4알킬아미노술포닐기 또는 디(C1-4)알킬아미노술포닐기이고;
X2및 X3는 독립적으로 C1-4알킬기, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, C1-4알킬술피닐기, C1-4알킬술포닐기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4)알콕시카보닐기, 아미노카보닐기, C1-4알킬아미노카보닐기, 디(C1-4)알킬아미노카보닐기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4)알킬아미노기 또는 C1-4알킬술포닐아미노기이고;
Y는 -CR1=CR2- (여기서, R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐임) 또는 -C≡C-이고;
l는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
(다만, Ar이 페닐기이고, l, m, n이 모두 0인 때에는 Y는 -CH=CH-가 아니고; Ar이 페닐기이고 l과 m은 0이고, n은 1이며 Y가 -CH=CH-인 때에는 X3는 Ar의 2번 위치에 연결된 C1-4알콕시기도 아니고 4번 위치에 연결된 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4)알킬아미노기도 아니다)]; 또는
(f)
(LX)
[상기 식에서,
X-Y-Z는 b가 이중 결합이고 a와 c가 단일 결합인 경우 -C(O)-O-CR5(R5)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 (c) S(O)2CH3, (d) S(O)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (e) C1-6알킬기; (f) C3-7시클로알킬기; (g) 헤테로아릴기; (h) 벤조헤테로아릴기; (e) 수소(14), 할로겐(15), C1-6알콕시기(16), C1-6알킬티오기(17), CN(18), CF3(19), C1-6알킬기(20), N3(21), -CO2H(22), -CO2-C1-4알킬기(23), -C(R5)(R6)-OH(24), -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬기(25) 및 -C1-6알킬-CO2R5(26)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일 치환 또는 이중 치환된 페닐기이고;
R5와 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나 그들이 포화 단일 고리로부터 연결된 탄소와 함께 하는 것이 3, 4, 5, 6 또는 7개 원소임]
또한 본 발명은 5HT1수용체 아고니스트 또는 제약학적으로 허용가능한 그 염 및 COX-2 저해체를 편두통의 치료 또는 예방에 유효한 양으로 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유류의 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 상기한 바와 같은 편두통 치료용 제약 조성물 및 편두통의 치료 방법에 관한 것으로서, 5HT1수용체 아고니스트는 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 수마트립탄, 알모트립탄, 아비트립탄, 프로바트립탄, 알니디탄, 졸미트립탄, LY 334370, LY 306258, BMS-180048 및 BMS-181885 로부터 선택된 것이다.
본 발명의 다른 실시태양은 상기한 바와 같은 편두통 치료용 제약 조성물 및 편두통의 치료 방법에 관한 것으로서, 5HT1수용체 아고니스트가 하기 일반식의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그 염인 것이다.
(I)
[상기 식에서,
R3, R4및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐(예: 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오드), 1 내지 3개의 불소 원자로 임의 치환된 C1-4알킬기, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의 치환된 (C1-4) 알콕시기, 및 (각 알킬 잔기가 1 내지 4개의 불소 원자로 임의 치환된) C1-4알콕시-C1-4알킬기로부터 선택된다.
W는 -CH2-O-C1-6알킬기(여기서 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있슴)이거나, -CH2NR1R2[여기서 R1및 R2는 수소 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기이다. 또는 R1및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 포화 4원 단일고리를 형성하거나 불포화 또는 포화 5 내지 7원 비방향족 단일고리를 형성하거나 불포화 또는 포화 7 내지 10원 비방향족 이중고리를 형성한다. 이들은 임의적으로는 NR1R2의 질소 원자 이외에도 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지고, 이 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된다. 그리고, 임의적으로는 이들 고리의 탄소 원자 1 내지 3개 또는 질소 원자 1개는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알콕시기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬-C3-7시클로알킬기, 하이드록시기, 아미노기, 시아노기, 할로겐, 아릴-(직쇄 또는 분지쇄) C1-3알킬기 또는 헤테로아릴-(직쇄 또는 분지쇄) C1-3알킬기{여기서, 아릴기는 페닐기 및 나프틸기로부터 선택되고, 헤테로아릴기는 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라닐기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 테트라졸릴기, 트리아졸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 피라지닐기, 시놀리닐기, 피리디닐기 및 피리미디닐기로부터 선택됨}로부터 독립적으로 선택된다. 단, NR1R2에 의해 형성된 어떠한 고리 내에도 (a) 고리 산소 원자가 1 개를 초과해서는 안되고, (b) 고리 질소 원자에 직접 결합된 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬기, 시아노기, 아미노기 또는 알킬아미노기가 없어야 하고, (c) 다른 고리 탄소 원자에 이중 결합된 고리 탄소가 없어야 하고 방향족 고리계의 오느 부분도 고리 산소 원자 또는 고리 질소 원자에 결합되지 않아야 함]
발명의 상세한 설명
하기에는 본 발명의 제약 조성물에 있어서 COX-2 저해제와 함께 사용될 수 있는 5HT1아고니스트가 예시될 것이다. 본 발명 조성물의 제조 방법에 대해서는 다음의 문헌이 참조될 수 있다: 미국특허 제5,545,644호(1996.8.13자 등록), 유럽특허 제776,323호(1998.2.11 등록), 미국특허 제5,618,834호(1997.4.8자 등록), 국제특허출원 PCT/EP98/04176(지정국: 미국, 1998.7.1자 출원), 유럽특허 제503,440호(1998.6.18자 등록), 미국특허 제4,816,470호(1989.3.28자 등록), 일본특허 제9,423,197호(1994.3.30자 등록), 카나다특허 제1,241,004호(1088.8.23자 등록), 유럽특허 제497,512호(1997.9.24자 등록), 미국특허 제5,300,506호(1994.4.15자 등록), 유럽특허출원 제711,769호(1996.5.15자 공개), 국제특허공개 WO 94/2460(1994.2.3자 공개), 미국특허 제5,541,180호(1996.7.30자 등록), 유럽특허출원 제591,280호(1994.4.13자 공고), 유럽특허 제639,192호(1996.5.15자 등록), 유럽특허출원 제674,621호(1995.10.4자 공고) 및 유럽특허 제486,666호(1997.8.13자 등록). 이들 특허 및 특허출원은 여기에 참고문헌으로 포함되어 있다.
하기 문헌들은 본 발명의 실시예에 개시된 5HT1아고니스트의 제약학적 성질과 관련된다: 로버트 등, Cephalagia 18(6): 406, 1998년 7월/8월; 마라테 등, Biopharm. Drug Dispos. 19(6): 381-94, 1998년 9월; 삭세나 등, Eur. J. Pharmacol. 351(3): 329-39, 26, 1998년 6월; 골드스타인 등, Cephalagia 18(6): 410, 1998년 7월/8월; 부칸 등 Cephalagia 18(6): 410, 1998년 7월/8월; 블록 등 Cephalagia 18(6): 409-10, 1998년 7월/8월; 쉐프텔 등 Cephalagia 18(6): 403-4, 1998년 7월/8월; 페리 등 Durgs (뉴질랜드) 55(6): 889-922, 1998년 6월; 봄호프 등 Cephalagia 18(1): 33-7, 1998년 1월; 클라슨 등 Headaches (미국) 32(2): 220-4, 1998년 8월 및 쇼에넨 등 J. Curr. Opin. Neurol. 10(3): 237-43, 1997년 6월. 이들 문헌은 여기에 참고문헌으로 포함되어 있다.
하기의 특허 및 특허출원들은 5HT1아고니스트와 함께 사용될 수 있는 COX-2 저해제를 예시한다: 미국특허 제5,817,700호(1998.10.6자 등록), 미국특허출원 WO97/28121(1997.8.7자 공고); 미국특허 제5,767,291호(1998.6.16 등록), 미국특허 제5,436,265호(1995.7.25자 등록), 미국특허 제5,474,995호(1995.12.12자 등록); 미국특허 제5,536,752호(1996.7.16자 등록); 미국특허 제5,550,142호(1996.8.27자 등록); 미국특허 제5,604,7260호(1997.2.18자 등록); 미국특허 제5,698,584호(1997.12.16자 등록); 미국특허 제5,710,140호(1998.1.20자 등록); 미국특허 제5,840,746호(1998.11.24자 등록); 영국특허출원 제986430호(1998.3.25자 출원); 국제특허출원 WO97/28120(1997.8.7자 공개); 영국특허출원 제9800689호(1998.1.14자 출원); 영국특허출원 제9800688호(1998.1.14자 출원); 국제특허출원 WO94/14977(1994.7.7자 공개); 국제특허출원 WO98/43966(1998.10.8자 공개); 국제특허출원 WO98/03484(1998.1.29자 공개); 국제특허출원 WO98/41516(1998.9.24자 공개); 국제특허출원 WO98/41511(1998.9.24자 공개); 영국특허출원 제2,319,032호(1998.5.13자 등록); 국제특허출원 WO96/37467(1996.11.28자 공개); 국제특허출원 WO96/37469(1996.11.28자 공개); 국제특허출원 WO96/36623(1996.11.21자 공개); 국제특허출원 WO98/00416(1998.1.8자 공개); 국제특허출원 WO97/44027(1997.11.27자 공개); 국제특허출원 WO97/44028(1997.11.27자 공개); 국제특허출원 WO96/23786(1996.8.8자 공개); 국제특허출원 WO97/40012(1997.10.30자 공개); 국제특허출원 WO96/19469(1996.6.27자 공개); 국제특허출원 WO97/36863(1997.10.9자 공개); 국제특허출원 WO98/14691(1997.4.24자 공개); 국제특허출원 WO97/11701(1997.4.3자 공개); 국제특허출원 WO96/13483(1996.5.9자 공개); 국제특허출원 WO96/37468(1996.11.28자 공개); 국제특허출원 WO96/06840(1996.3.7자 공개); 국제특허출원 WO94/26371(1994.11.24자 공개); 국제특허출원 WO94/20480(1994.9.15자 공개); 미국특허 제5,006,549호(1991.4.9자 등록); 미국특허 제4,800,211호(1989.1.24자 등록); 미국특허 제4,782,080호(1988.11.1자 등록); 미국특허 제4,720,503호(1988.1.19자 등록); 미국특허 제4,760,086호(1988.1.26자 등록); 미국특허 제5,068,248호(1991.11.26자 등록); 미국특허 제5,859,257호(1999.1.12자 등록); 국제특허출원 WO98/47890(1998.10.29자 공개); 국제특허출원 WO98/43648(1998.10.8자 공개); 국제특허출원 WO98/25896(1998.6.18자 공개); 국제특허출원 WO98/16227(1998.4.23자 공개); 국제특허출원 WO98/06708(1998.2.19자 공개); 국제특허출원 WO97/38986(1997.10.23자 공개); 미국특허 제5,663,180호(1997.9.2자 등록); 국제특허출원 WO97/29776(1997.8.21자 공개); 국제특허출원 WO97/29775(1997.8.21자 공개); 국제특허출원 WO97/29774(1997.8.21자 공개); 국제특허출원 WO97/27181(1997.7.31자 공개); 국제특허출원 WO95/11883(1995.5.4자 공개); 국제특허출원 WO97/14679(1997.4.24자 공개); 국제특허출원 WO97/11704(1997.4.3자 공개); 국제특허출원 WO96/41626(1996.12.27자 공개); 국제특허출원 WO96/41625(1996.12.27자 공개); 국제특허출원 WO96/38442(1996.12.5자 공개); 국제특허출원 WO96/38418(1996.12.5자 공개); 국제특허출원 WO96/36617(1996.11.21자 공개); 국제특허출원 WO96/24585(1996.8.15자 공개); 국제특허출원 WO96/24584(1996.8.15자 공개); 국제특허출원 WO96/16934(1996.6.6자 공개); 국제특허출원 WO96/03385(1996.2.8자 공개); 국제특허출원 WO96/12703(1996.5.2자 공개); 국제특허출원 WO96/09304(1996.3.28자 공개); 국제특허출원 WO96/09293(1996.3.28자 공개); 국제특허출원 WO96/03392(1996.2.8자 공개); 국제특허출원 WO96/03388(1996.2.8자 공개); 국제특허출원 WO96/03387(1996.2.8자 공개); 국제특허출원 WO96/02515(1996.2.1자 공개); 국제특허출원 WO96/02486(1996.2.1자 공개); 미국특허 제5,476,944호(1995.12.19자 등록); 국제특허출원 WO95/30652(1995.11.16자 공개); 미국특허 제5,451,604호(1995.9.19자 등록); 국제특허출원 WO95/21817(1995.8.17자 공개); 국제특허출원 WO95/21197(1995.8.10자 공개); 국제특허출원 WO95/15315(1995.6.8자 공개); 미국특허 제5,504,215호(1996.4.2자 등록); 미국특허 제5,508,426호(1996.4.16자 등록); 미국특허 제5,516,907호(1996.5.14자 등록); 미국특허 제5,521,207호(1998.5.28자 등록); 미국특허 제5,753,688호(1998.5.19자 등록); 미국특허 제5,760,068호(1998.6.2자 등록); 미국특허 제5,420,343호(1995.5.30자 등록); 국제특허출원 WO95/30656(1995.11.16자 공개); 미국특허 제5,393,790호(1995.2.28) 및 국제특허출원 WO94/27980(1994.2.8자 공개). 이들 문헌은 여기에 참고문헌으로 포함되어 있다.
당업계에서 구조적으로 관련이 있는 것으로 알려진 화합물에 합성 방법을 사용하여 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 하기 실시예들은 본 발명을 예시한다. 달리 특정하지 않는 한 L, Q, X, Y, R1, R2및 n은 상기에서 정의한 바에 따른다.
(I)
한 실시태양에서, 일반식 (IV)의 화합물은 다음의 단계 1에 기재된 반응에 따라 제조된다.
〈방법 A〉
[R1은 H가 아님]
〈방법 B〉
단계 1
단계 1에서, B는 수소 또는 적합한 보호기(예: 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기(Boc), 벤질옥시카르보닐기, 페닐술포닐기 또는 p-톨루엔술포닐기 등)이다. R1, R6, X, Y, Q 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
예를 들어, 방법 A 또는 방법 B의 1단계에서는 화학식 (II)의 화합물을 화학식 R6OC(O)-A 화합물(여기서 A는 R6OC(O)-A가 예를 들어 카르복실릭 에시드 클로리드, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 무수물 등과 같은 화합물이 되도록 정의된다)과 반응시켰다. 본 단계에서는, 화학식 R6OC(O)-A의 화합물이 예를 들어 카르복실릭 에시드 클로리드 또는 카르복실산 무수물일 때, 반응물이 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 함께 가열될 수도 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 1,2-디클로로에탄 등이 있으나, 이에 국한되지 않는다. 바람직하게는 반응이 염기의 존재에서 수행된다. 바람직한 염기는 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재 중의 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 알콕시드, 카보네이트 또는 수소화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등), 또는 아민(트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘 등)으로부터 선택되나, 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물이있다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃이고, 바람직하게는 0 내지 150℃이지만, 필요하면, 더 낮거나 더 높은 온도가 사용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수분 내지 수일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요하다면, 더 짧은 또는 더 긴 시간이 사용될 수도 있다.
별법으로, 화학식 R6OC(O)-A의 화합물이 예를 들어 카르복실산일 때, 방법 A 또는 방법 B에서 단계 1로 부터 수득되는 중간체 아미드는 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), N,N'-디시클로헥실카르보디이미다졸(DCC), 카르보닐디이미다졸, 시아노포스포닉 에시드 디에틸 에스테르 등(이에 국한되지 않음)과 같은 커플링제의 존재에서 필요한 카르복실산을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 즉시 얻을 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 피리딘 등이 있으나, 이에 국한되지 않는다. 또는 예를 들어, 미츄노부타입 반응조건하이다. 미츄노부 반응에서 적합한 응축제는 예를 들어, 트리페닐포스핀의 존재에서, 디에틸 아조디카르복실레이트인 트리아릴포스핀의 존재에서 디-(C1-4)알킬 아조디카르복실레이트이다. 최상의 반응 불활성 용매로는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔 등이 있다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류온도, 예를 들어 0 내지 100℃이지만, 필요하다면, 더 높거나 더 낮은 온도가 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수분에서 하루, 바람직하게는 20분 내지 5시간 이지만, 필요하다면, 더 짧거나 더 긴 시간을 사용할 수도 있다.
방법 B의 2단계에서는, 중간체 아미드(B 기는 상기 정의된 바와 같은 적합한 보호기이다)를 화학식 R1-D의 화합물(여기서 D는 적합한 치환가능한 기, 예를 들어 할로기 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기인 기들로부터 선택된 것임)과 반응시킨다. 바람직하게는, 이 반응을 적당한 염기, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕시드, 카보네이트 또는 수소화물(소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 그러나 이제 제한적이지는 않음)로부터 선택되는 것의 존재에서 수행한다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 피리딘 등이 있으나 이에 국한되지는 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 100 내지 250℃이고, 일반적으로는 0℃ 내지 용매의 환류온도이나 필요하다면, 더 낮거나 더 높은 온도를 사용할 수도 있다. 반응시간은 일반적으로 수분에서 하루이고, 바람직하게는 30분 내지 5시간이지만, 필요시 더 짧거나 더 긴 시간을 이용할 수도 있다.
B기가 상기 정의한 바와 같은 적당한 보호기일 때, B기는 이 기술 분야의 당업자에게 공지인 수많은 표준적인 방법에 의해 제거될 수 있다(예를 들어, "Protection of the Amino Group" in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp 309-405 참고).
화학식 (IV)의 화합물은 또한 단계 2에 설명된 반응 단계에 따라 제조될 수도 있다.
단계 2
단계 2에서, X, Y, Q, R1, R6및 n은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 (V)(아미드)의 화합물은 설명적인 목적만을 위하여 사용한 것이고 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 따라서, 예를 들어 화학식 (V)의 화합물을 반응 불활성 용매중에 화학식 M-Y-Q의 화합물과 반응시킨다. 화학식 M-Y-Q의 화합물에서, M은 화학식 M-Y-Q의 화합물이 예를 들어 상응하는 그리그나드(Grignard) 또는 알칼리 금속 반응물이 되도록 정의할 수 있고, 예를 들어, M은 염화마그네슘(Q-Y-MgCl), 브롬화마그네슘(Q-Y-MgBr) 또는 요오드화마그네슘(Q-Y-MgI), 리튬(Q-Y-Li), 포타슘(Q-Y-K) 또는 소듐(Q-Y-Na) 등일 수 있다. 적당한 그리그나드 또는 알칼리 금속 반응물은 적합한 출발 물질로부터 이 기술분야의 당업자에게 공지인 전통적인 방법에 의해 사용전에 반응기내에서 즉시 만들어질 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 또는 시클로헥산, 또는 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 국한되지는 않는다. 반응온도는 바람직하게는 -100 내지 150℃, 일반적으로는 -70℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -40℃ 내지 실온이지만, 필요하면, 더 낮거나 높은 온도가 사용될 수 있다. 반응시간은 수분 내지 하루, 바람직하게는 30분 내지 5시간 이지만, 필요하면, 더 짧거나 더 긴 시간이 사용될 수도 있다.
화학식 (V)의 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 합성 방법에 의해 즉시 접근가능하고 이는 비제한적인 하기의 실시예에 의해 적절하게 기술된다.
또다른 실시예에서, 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VII)의 화합물 및 화학식 (IX)의 화합물(여기서 R1, R6, R7, R8, X, Y, Q, n 및 r은 상기 정의한 바와 같고 B는 상기한 바와 같은 적당한 보호기)은 단계 3에서 설명되는 반응단계에 따라 제조된다.
단계 3
예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 화학식 HNR7R8의 화합물, 화학식 HN(OR1)R7의 화합물 또는 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킨다. 이 반응물을 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 함께 가열할 수도 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, O-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 필요하면, 이 반응은 염기의 존재에서 수행되었다. 바람직한 염기는 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 카보네이트, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 아민 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이지만, 필요하다면, 더 낮거나 더 높은 온도를 이용할 수도 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 하루, 바람직하게는 20분 내지 5시간이나, 필요하다면, 더 짧거나 더 긴 반응시간도 사용될 수 있다.
B기가 상기 정의한 바와 같은 적당한 보호기일때, 필요하다면, B기는 이 기술 분야의 당업자에게 공지인 수많은 표준적인 방법에 의해 제거될 수 있다(예를 들어, "Protection of the Amino Group" in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp 309-405 참고).
또다른 실시예에서, 화학식 (X)의 화합물 및 화학식 (XI)의 화합물(여기서 R8, X, Y, Q, 및 n은 상기 정의한 바와 같고 B는 상기한 바와 같은 적당한 보호기)은 단계 4에서 설명되는 반응단계에 따라 제조된다.
단계 4
예를 들어, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 M-OCN의 화합물 또는 화학식 R8NCO의 화합물과 반응시킨다. M-OCN의 화합물에서 M은 M-OCN의 화합물이 예를 들어, 상응하는 알칼리 또는 알칼리 토금속 반응물이도록 정의되고, 예를 들어 m은 나트륨 또는 칼륨일 수 있다.
이 반응물을 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 함께 가열할 수도 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이지만, 필요하다면, 더 낮거나 더 높은 온도가 사용될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 하루, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 더 짧거나 더 긴 시간을 사용할 수도 있다.
B기가 상기 정의한 바와 같은 적당한 보호기일때, 필요하다면, B기는 이 기술 분야의 당업자에게 공지인 수많은 표준적인 방법에 의해 제거될 수 있다(예를 들어, "Protection of the Amino Group" in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp 309-405 참고).
또다른 실시예에서, 화학식 (XIII)의 화합물은 단계 5에서 설명되는 반응단계에 따라 제조된다.
〈방법 A〉
〈방법 B〉
단계 5
단계 5에서, B는 수소 또는 적당한 보호기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 등이다. Q, X, R1및 n은 상기 정의한 바와 같다.
예를 들어, 방법 A 또는 방법 B의 단계 1에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식 R4SO2-A의 화합물(여기서 A는 R4SO2-A의 화합물이 예를 들어 술포닉 에시드 클로리드, 술포닉 에시드 무수물 등이 되도록 정의된다)과 반응시킨다. 이 실시예에서, 화학식 R4SO2-A의 화합물이 예를 들어 술포닉 에시드 클로리드일 때 반응 불활성 용매의 존재 및 부존재에서 함께 가열할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 1,2-디클로로에탄 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 바람직하게는 이 반응은 염기의 존재에서 수행된다. 바람직한 염기는 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 알콕시드, 카보네이트 또는 수소화물, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 아민 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이지만, 필요하다면, 더 낮거나 더 높은 온도를 이용할 수도 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 하루, 바람직하게는 20분 내지 5시간이나, 필요하다면, 더 짧거나 더 긴 반응시간도 사용될 수 있다. 상기한 반응조건하에서 단일 치환된 술포닐아미노 또는 2치환된 술포닐아미노 중간체 중 하나로 또는 이들의 혼합물로서 중간체 인돌이 단리될 수도 있고, 바람직하게는 이 상태로 단리하지 않고 추후 단계에 사용한다.
방법 B의 단계 2에서, 중간체 아미드(B기는 상기 정의한 바와 같은 적당한 보호기이다)를 화학식 R1-D의 화합물(여기서 D는 적당한 치환가능한 기 예를 들어 할로 또는 술포닐옥시기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기로부터 선택된다)과 반응시킨다. 바람직하게는 이 반응을 적당한 염기, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕시드, 카보네이트 또는 수소화물(소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이나, 이에 제한적이지는 않음)의 존재에서 수행한다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 피리딘 등이 있으나, 이에 국한되지 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 내지 250℃, 일반적으로는 0 내지 용매의 환류온도이지만, 필요하다면, 더 낮거나 더 높은 온도가 사용될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 하루, 바람직하게는 30분 내지 5시간이지만, 더 짧거나 더 긴 시간을 사용할 수도 있다.
B기가 상기 정의한 바와 같은 적당한 보호기일때, 필요하다면, B기는 이 기술 분야의 당업자에게 공지인 수많은 표준적인 방법에 의해 제거될 수 있다(예를 들어, "Protection of the Amino Group" in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp 309-405 참고). 이러한 반응 조건에서는 2치환 술포닐아미노- 중간체 중 하나의 약한 절단이 동시에 발생한다.
화학식 (XIII)의 화합물은 단계 6에서 설명되는 반응단계에 따라 제조될 수도 있다.
단계 6
단계 6에서, X, Q, R1, R4및 n은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 (XIV)(아미드)의 화합물은 설명적인 목적만을 위하여 사용한 것이고 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 따라서, 예를 들어 화학식 (XIV)의 화합물을 반응 불활성 용매중에 화학식 M-Y-Q의 화합물과 반응시킨다. 화학식 M-Y-Q의 화합물에서, M은 화학식 M-Y-Q의 화합물이 예를 들어 상응하는 그리그나드(Grignard) 또는 알칼리 금속 반응물이 되도록 정의할 수 있고, 예를 들어, M은 염화마그네슘(Q-Y-MgCl), 브롬화마그네슘(Q-Y-MgBr) 또는 요오드화마그네슘(Q-Y-MgI), 리튬(Q-Y-Li) 포타슘(Q-Y-K) 또는 소듐(Q-Y-Na) 등일 수 있다. 적당한 그리그나드 또는 알칼리 금속 반응물은 적합한 출발 물질로부터 이 기술분야의 당업자에게 공지인 전통적인 방법에 의해 사용전에 반응기내에서 즉시 만들어질 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 또는 시클로헥산, 또는 이들의 혼합물 등이 있으나 이에 국한되지는 않는다. 반응온도는 바람직하게는 -100 내지 150℃, 일반적으로는 -70℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 -40℃ 내지 실온이지만, 필요하면, 더 낮거나 높은 온도가 사용될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 하루, 바람직하게는 30분 내지 5시간이지만, 필요하면, 더 짧거나 더 긴 시간이 사용될 수도 있다.
화학식 (XIV)의 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 합성 방법에 의해 즉시 접근가능하고 이는 비제한적인 하기의 실시예에 의해 적절하게 기술된다.
화학식 (II)의 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 수많은 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 후술하는 대표적인 실시예는 설명을 위한 것이고 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
예를 들어, 화학식 (II)의 화합물(여기서 B, X, Y, Q 및 n은 상기 정의한 바와 같다)은 단계 7에서 설명하는 바와 같이 적합한 2-아미노벤조니트릴(XV)로부터 즉시 접근가능하다(예를 들어, E. E. Garcia, L. E. Benjamin 및 R. Ian Fryer, J. Heterocycl. Chem., 10, 51 (1973)참조).
단계 7
따라서, 필수적인 2-아미노벤조니트릴(XV)를 적당한 염기의 존재에서 화학식 (XVI)의 화합물(여기서 Y 및 Q는 상기 정의한 바와 같고, E는 할로, 바람직하게는, 요오도, 브로모, 또는 클로로이다))과 반응시켰다. 적당한 염기는 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕시드, 카보네이트, 또는 수소화물(소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 그러나 이에 국한되지는 않음)이다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등이 있으나 이에 국한되지는 않는다. 반응온도는 바람직하게는 -40 내지 250℃, 일반적으로는 0℃ 내지 용매의 환류 온도이지만, 필요하면, 더 낮거나 높은 온도가 사용될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 하루, 바람직하게는 30분 내지 5시간이지만, 필요하면, 더 짧거나 더 긴 시간이 사용될 수도 있다.
별법으로, 화학식 (II)의 화합물(여기서, X, Y, Q 및 n은 상기 정의한 바와 같고 B는 수소)은 단계 8에서 기술한 반응 단계를 따라 제조될 수도 있다.
단계 8
예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 방법으로 필요한 화학식 (XVIII)의 니트로 화합물로부터 적당한 환원제의 존재에서의 환원에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들어, 에탄올 중 틴(II) 클로리드(F. D. Bellamy 및 K. Ou, Tetrahedron Lett., 25, 839(1984)), 에탄올 수용액 중 철-암모늄 클로리드(K. Ramadas 및 N. Srinivasan, Synth. Commun., 22, 3189(1992)), 또는 아연 분진 또는 아세트산 중 철(E. Wertheim, Org. Synth. Coll. Vol. 2., 160(1943)), 또는 촉매적 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 촉매의 예로는 팔라듐-온-활성탄 또는 라니 니켈(Raney-Nickel)(C.F.H. Allen and J. Vanallan, Org. Synth. Coll. Vol. 3., 63(1995)). 화학식 (XVIII)의 니트로 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 합성방법으로 쉽게 제조할 수 있고, 이들을 수반되는 비제한적인 실시예내에 적절하게 기술한다.
상기한 일반적인 합성에서 화학식의 출발물질은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 이러한 출발물질의 제조는 설명만을 위한 목적으로 제공된 수반되는 비제한적 실시예내에 기술된다. 별법으로, 필요한 출발물질을 본문에 기술된 방법과 유사한 방법 또는 변형된 방법으로 얻을 수도 있다.
상기 일반적 합성에서 언급된 산물 및 후술하는 실험적 실시예내에 설명된 산물들은 표준적인 방법으로 단리되고, 증류, 결정화 또는 크로마토그래피 기술과 같은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 수단으로 정제될 수 있다.
본문에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중앙을 포함할 수 있고, 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 입체이성질체 및 이들의 라세미체 및 분리된 에난시오머적으로 순수한 형태 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염 모두를 고려하고 있다.
본 발명의 특정 화합물은 무기산 또는 유기산 첨가 염을 형성할 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 염은 염산, 브롬산, 황산 또는 중황산, 아세트산, 벤조산, 베실레이트, 구연산, 푸마르산, 글루쿠론산, 히푸레이트, 젖산, 타르타르산, 사카레이트, 숙신산, 말레산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 인산, 팜산(즉, 4,4'-메킬렌-bis-(3-히드록시-2-나프토에이트))염과 같은 그러나, 이에 국한되지 않는 비독성 첨가염을 형성하는 것들이다. 제약학적으로 허용되는 산 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 제약학적으로 허용되는 비독성 양이온을 형성할 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 제약학적으로 허용되는 비독성 양이온은 예를 들어, 상기 화합물을 물중, 또는 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물 등과 같은 적당한 유기 용매중에서 적당한 알칼리 또는 알칼리토금속(나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘) 히드록시드 또는 알콕시드의 화학양론적 양과 접촉시키는 전통적인 방법으로 제조할 수 있다.
또한 화학식 (I) 화합물의 생전구체(프로드럭이라고도 불린다)도 본 발명의 범위에 포함된다. 화학식 (I) 화합물의 생전구체는 생물계에서 원래의 화학식 (I) 화합물로 역전환될 수 있는 화학적 유도체이다. 특히, 화학식 (I) 화합물의 생전구체는 이들이 예를 들어 인간인 포유동물 대상에게 투여 및 흡수된 후 원래의 화학식 (I)의 화합물로 역전환된다. 본 발명의 화학식 (I) 화합물이 히드레이트와 같은 용매화물을 형성할 수 있을 때, 이러한 용매화물은 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 (I) 화합물의 프로드럭의 예로는 화학식 (I)에서 인돌 고리의 첫번째 위치가 히드록시메틸, -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-(NH2)CH-(C1-4알킬), -C(O)-페닐, -CH2NHC(O)-아릴, -CH2-C1-4알킬-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬-피리딜, -C(O)CH2NR2및 CH2N(C1-4알킬)2에서 선택된 기로 치환된 화학식 (I)의 화합물이 있다.
화학식 (I) 화합물의 프로드럭의 또다른 예로는 그 카르복실기가 C1-4알킬, CH2-C1-4알킬-O-C(O)-C1-4알킬, -CH2-C1-4알킬-O-C(O)-N(C1-4알킬)2, -CH2C(O)-N(C1-4알킬)2, -CH2-C1-4알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, 에틸-OH 및 -CH2CO2H에서 선택된 기로 치환된 카르복실기인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일반식 (XX)의 화합물은 다양한 합성 경로로 제조될 수 있다. 하기 기술하는 바와 같은 다음의 대표적인 실시예는 설명적인 것이고, 어떻게든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 달리 언급이 없는 한, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
1) 고리 형성에 의한 화학식 (XX) 화합물의 합성.
화학식 (I) 화합물은 다양한 A 고리형성 방법에 의해 합성될 수 있다.
(I)
피라졸;
A가 피라졸 고리일 때, 피라졸 (Ia)는 단계 9에 도시된 바와 같이, 적합한 1,3-디케톤 또는 이들의 등가물(2 또는 3) 및 페닐히드라진(4)으로부터 제조할 수 있다.
단계 9
단계 1에서, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 디클로로메탄, 및 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 용매중에서 케톤(1)을 염기(예를 들어, NaOMe, NaH, 및 Me3Si2NLi 바람직하게는 NaOMe, 여기서 Me는 메틸을 나타냄) 및 아실화제(예를 들어, 에스테르, 또는 아실이미다졸, 디알킬아미드 및 디알킬아세탈과 같은 에스테르 등가물)로 처리하여 1,3-디케톤(2) 또는 1,3-디케톤 등가물(3)(G1은 OH 또는 NR2; R은 C1-4알킬)을 형성한다. 단계 1에서 X는 R1, 클로로, 브로모 또는 OH이다.
단계 2에서, 1,3-디케톤(2) 또는 1,3-디케톤 등가물(3)을 에탄올 또는 아세트산과 같은 양성자성 무수 용매 중에서 염(염산염, 브롬산염, 황산염 및 옥살산염) 또는 히드라진 유도체(4)의 유리 염기로 환류온도에서 2시간 내지 20시간 동안 처리하여 피라졸 화합물(XXa)을 제조한다.
출발물질(1)은 시판되는 것이거나 또는 문헌[Aust. J. Chem., 1977, 30, 229 및 Heterocycles, 1990, 31, 1951; 이들의 전문을 참고로 삽입한다]에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 레지오 이성질체 피라졸(XXa')도 이 기술분야에서 잘 알려진 대응하는 1,3-디케논(5) 또는 1,3-디케논 등가물(6) 및 페닐히드라진(7)으로부터 제조하 수 있다.
푸라논:
푸라논(XXb)은 아릴 브로모메틸 케톤(8) 및 아릴 아세트산(9)으로부터 제조할 수 있다.
단계 10
단계 10에 도시된 바와 같이, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메톡시에탄 및 디에틸에테르와 같은 용매중에서 적합하게 치환된 아릴 브로모메틸 케톤(8)을 적합하게 치환된 아릴아세트산(9)과, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재에서 반응시킨 후, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]undec-7-ene(DBU)으로 처리하여 푸라논(XXb)을 얻었다. α-브로모메틸케톤(8)은 이 기술분야에서 잘 알려진 대응하는 아세토페놀의 할로겐화에 의해 쉽게 얻을 수 있다.
푸라논(XXb)은 또한 1-시클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 및 메토-p-톨루엔술포네이트와 같은 커플링화제의 존재에서 α-히드록시 케톤(10)을 (11)(X=OH)와 반응시키고, DBU와 같은 염기로 추가처리하여 제조할 수도 있다.
이미다졸:
아미다졸(XXc)은 단계 11에서 나타낸 바와 같이, 아미딘(14)을 α-할로케톤(15)과 반응시키고 이어서 탈수하여 제조할 수 있다.
단계 11
단계 1에서, 치환된 니트릴(12)을 1차 페닐아민(13)과 불활성 용매(톨루엔, 벤젠 및 크실렌 등)의 존재에서 알킬알루미늄 반응물(트리메틸알루미늄, 트레에틸알루미늄, 디에틸알루미늄 클로리드, 디에틸알루미늄 클로리드)의 존재에서 반응시켜 아미딘(14)을 얻는다.
단계 2에서, 염기(예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 중탄산칼륨) 또는 방해된 3차 아민(예를 들어, N,N'-디이소프로필에틸아민)의 존재에서, 불활성 용매(예를 들어, 이소프로판올, 아세톤 및 디메틸포름아미드)의 존재에서 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 30분 내지 2일 동안, 바람직하게는, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 30분 내지 8시간 동안, 아미딘(14)과 α-할로케톤(15)(여기서 X는 브로모 또는 클로로)과 반응시켜 4,5-디히드로이미다졸(16)을 생성한다.
얻어진 4,5-디히드로이미다졸(16)은 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 미네랄 산(예를 들어, 염산)과 같은 산 촉매의 존재에서 탈수시켜 본 발명의 1,2-2치환된 이미다졸(XXc)을 제조할 수 있다. 이 탈수 단계의 적당한 용매는 예를 들어, 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠이다. R2가 아미노인 (XXc)의 화합물은 R2가 메틸인 (XXc)의 화합물을 사용하여 예를 들어 후앙법에 의해(Huang method)(Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201) 제조할 수 있다.
일부의 경우에는 중간체(16)가 즉시 단리되지 않을 수 있다. 상기한 조건하에서 반응은 직접 이미다졸(XXc)을 생성하도록 진행된다.
피롤:
피롤은 이 기술분야에 잘 알려진 파알-노르법(Paal Knorr's method)에 의해 제조될 수 있다(단계 12).
단계 12
스테터 반응(Stetter reaction; 스테터 반응에 대한 요약에 대해서는 Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1976, 15, 639 참조)에 의한 적합한 1,4-디케톤(19)의 제조 후 파알-노르 축합에서 적당한 아민(20)과의 가열에 의해 피롤(XXd)을 얻는다. 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘과 같은 염기의 존재에서 티아졸리움 염 촉매를 이용하여 α,β-불포화 케톤(18)으로 치환된 벤즈알데히드(17)의 스테터 반응으로 1,4-디케톤(19)을 얻는다. 이 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 120℃에서 15분 내지 2일 동안, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 90℃에서 30분 내지 1일동안 수행된다. 4-톨루엔술폰산과 같은 산촉매의 존재에서 1,4-디케톤(19)과 아릴아민(20)과의 축합으로 피롤(Id)을 얻는다. 이 축합단계에 적당한 용매는 예를 들어 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠이다. R2가 아미노인 (XXd)의 화합물은 예를 들어 후앙법에 의해 R2가 메틸인 (XXd)의 화합물을 이용하여 제조할 수 있다(Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201).
별법으로, 피롤(XXd)은 단계V에 나타내는 바와 같이 제조할 수 있다.
단계 13
단계 1에서, 알디민(23)은 불활성 용매중에서 벤즈알데히드(21)와 아닐린(22)과 탈수 축합에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 보통 그리고 바람직하게는 용매의 존재에서 효과적이다. 적합한 용매의 예로는, 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 메틸렌 클로리드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올과 같은 알코올 등이 있다. 이들 용매 중에서, 알코올이 바람직할 것이다. 이 반응은 보통 5℃ 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃의 온도에서 10분 내지 20시간 동안, 더욱 바람직하게는 1시간 내지 15시간 동안 수행할 수 있다.
단계 2에서, 아닐로니트릴(24)은 단계 1에서 기술한 바와 같이 제조된 알디민(23)에 시안화수소의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 루이스 산(예를 들어, 염화알루미늄, 염화주석 및 염화아연)의 존재에서, 불활성 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠 및 메틸렌 클로리드, 바람직하게는 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란)중에서, 알디민(23)을 트리메틸실릴 시아니드(TMS-CN)와 반응시킴으로서 수행할 수 있다. 이 반응은 5℃ 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃의 온도에서 10분 내지 50시간 동안 더욱 바람직하게는 1시간 내지 20시간 동안 수행할 수 있다.
단계 3 및 4에서, 피롤(XXd)은 단계 2에서 기술된 바와 같이 제조된 아닐리노니트릴(24)을 α,β-불포화 알데히드 또는 케톤(25)과 반응시켜 피롤리딘 화합물(26)을 얻고, 이어서 이를 탈수 및 탈수소시안화하여 제조할 수 있다.
단계 3에서, 이 반응은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠 및 메틸렌 클로리드, 바람직하게는 디에틸 에테르 및 테트하디르로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 리튬 아미드, 소듐 아미드, 포타슘 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 소듐 메톡시드, 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재에서, 아닐리노니트릴(24)을 α,β-불포화 알데히드 또는 케톤(25)과 반응시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온의 온도에서 10분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 15시간 동안 수행할 수 있다.
단계 4에서, 피롤(XXd)은 피롤리딘 화합물(26)의 탈수 및 탈수소시안화에 의해 제조할 수 있다. 이것은 단계 3의 반응 완료 후, 용매의 존재 또는 부재에서, 80℃ 내지 250℃의 온도에서, 단계 3의 산물로부터 용매를 증발시켜 얻은 조산물을 가열하거나, 또는 추출에 의해 얻은 조산물을 가열하여 달성될 수 있다. 적당한 용매는 톨루엔, 크실렌, 디글림, 디페닐 에테르, 디메틸포름아미드 등일 것이다.
옥사졸:
옥사졸(XXe)은 하기의 단계 14의 순서에 따라 제조할 수 있다.
단계 14
단계 1에서, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로리드, 벤젠 및 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 아연 및 마그네슘, 바람직하게는 아연과 같은 금속의 존재에서 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃의 온도에서 10분 내지 30시간, 바람직하게는 1시간 내지 15시간 동안 산 할로겐화물(27)을 4-술포닐벤질 할로겐화물(바람직하게는 X=Cl 또는 Br)과 반응시켜 케톤(29)을 제조할 수 있다. 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적당한 촉매가 이 반응에 사용될 수 있다. 단계 2에서, 상기한 바와 같이 제조된 케톤(29)을 적합한 카르복실산(30)과 초산납(IV) 및 초산망간(III)의 존재에서 용매의 존재 또는 부재에서(용매가 존재하는 경우, 적합한 용매는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 일 것이다) 반응시켜 α-카르보닐옥시 케톤(31)을 제조할 수 있다. 이 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃의 온도에서 10분 내지 30시간 동안, 더욱 바람직하게는 1시간 내지 15시간 동안 수행할 수 있다.
옥사졸(XXe)은 α-카르보닐옥시 케톤(31)을 아세트산, 포름산, 및 프로피온산과 같은 저급 알킬카르복실산 중에서 아세트산암모늄, 포름산암모늄, 탄산암모늄, 바람직하게는 아세트산암모늄의 존재에서 가열하여 제조할 수 있다.
별법으로, α-카르보닐옥시 케톤(31)은 상응하는 α-히드록시 케톤(32) 또는 α-할로 케톤(33)으로부터 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재에서, 메틸렌 클로리드 및 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 약 -10℃ 내지 100℃의 온도에서, 적당한 산 할로겐화물 또는 카르복실산과 반응시켜 제조할 수 있다. 상응하는 α-히드록시 케톤(32) 또는 α-할로 케톤(33)은 요오도벤젠 디아세테이트를 이용한 케톤(29)의 산화 또는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠 및 톨루엔과 같은 불활성 용매의 존재에서 브롬, 염소 및 N-브로모숙신이미드를 이용한 케톤의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. R2가 아미노인 (XXe)의 화합물은 R2가 메틸인 (XXe)의 화합물을 이용하여 예를 들어 후앙법에 의해 제조할 수 있다(Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201).
레지오이성질체 옥사졸은 상응하는 술포닐벤조산 할로겐화물 및 벤질할로겐화물로부터 제조할 수 있다.
티오펜:
티오펜 유사체는 단계 15에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
단계 15
2,3-디할로티오펜(VII-1)을 4-(아릴 또는 헤테로아릴)페닐보론산과의 스즈끼 커플링 후 4-(R2-티오)페닐보로산과의 2차 커플링은 2-[4-(아릴 또는 헤테로아릴)페닐]-3-[4-(메틸티오)페닐]티오펜을 제공한다. 수득된 티오펜(VII-3)은 이 기술분야에 공지인 방법에 의해 산화되어 메틸술포닐 유사체(VII-4)를 형성할 수 있다.
별법으로, 아릴보론산 대신에 그리그나드 반응물, 아릴징크 반응물, 아릴틴 반응물 또는 아릴실릴 반응물과 같은 다른 아릴금속 반응물을 이 반응에 사용할 수 있다.
아릴보론산과 2,3-디할로티오펜과의 반응은 벤젠, 톨루엔, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메톡시에탄과 같은 용매중에서, 수산화칼륨, 수산화탈륨, 트리에틸아민, 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재에서, 또는 물과 단독 용매의 조합, 바람직하게는 물 및 디메톡시 에탄의 조합에서 수행될 수 있다. 촉매는 소위 스즈끼 반응에서 일반적으로 사용되는 것들에서 선택될 수 있다(예를 들어, tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디클로로 bis(트리페닐포스핀)팔라듐). 이 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 60 내지 130℃의 온도에서 10분 내지 5일 동안, 일반적으로는 30분 내지 15시간 동안 수행한다.
이속사졸:
A가 이속사졸 고리일때, 이속사졸 유도체 (XXf), (XXg) 및 (XXg')는 단계 16 및 17에 나타낸 바와 같이 적당한 옥심 (40) 및 (47)로부터 제조할 수 있다.
3,4-디페닐이속사졸;
3,4-디페닐이속사졸의 합성을 단계 16에 나타낸다.
단계 16
단계 1에서, 케톤(39)은 옥사졸 합성(단계 14)에서 단계 1에 기술된 절차에 따라, 벤질 할로겐화물(37) 및 산 할로겐화물(38)로부터 제조할 수 있다.
단계 2에서, 옥심(40)은 아세트산나트륨과 같은 염기의 존재에서, 물, 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 또는 상기한 용매들의 혼합물과 같은 불활성 용매, 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합물중에서 케톤(39)을 히드록실아민 히드로클로리드로 처리하여 얻을 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 50℃ 내지 환류온도의 온도에서 15분 내지 24시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 15시간 동안 수행할 수 있다.
단계 3에서, 4,5-디히드로이속사졸(41)은 옥심(40)의 C-아실화 및 후속의 자연적 고리화에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 리튬 아미드, 소듐 아미드, 포타슘 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 bis(트리메틸실릴)아미드, 소듐 bis(트리메틸실릴)아미드 및 포타슘 bis(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드의 존재에서, 테트라히드로푸란, 디에틸에테트, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 벤젠 및 메틸렌 클로리드와 같은 불활성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란 중에서 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온의 온도에서, 10분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 30분 내지 15시간 동안, 옥심(40)을 아실 할로겐화물, 산 무수화물, N-아실이미다졸 및 카르복스아미드와 반응시켜 수행할 수 있다.
단계 4에서, 산을 이용한 디히드로이속사졸(41)의 탈수에 의해 이속사졸(42)을 얻을 수 있다. 이것은 디히드로이속사졸(41)을, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 벤즈넨, 톨루엔, 크실렌, 디글림, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 불활성 용매중에서 염산, 브롬산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 및 폴리포스포릭 에시드와 같은 산과 함께 40℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 10분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 30분 내지 15시간 동안 가열하여 달성될 수 있다.
단계 5에서, 술폰(43a)은 황산염(42a)의 산화에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 mCPBA, 과초산, 과산화수소 및 등록상표 oxone과 같은 산화제로, 클로로포름, 테트라클로로카본, 디클로로메탄, 초산, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 15분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 30분 내지 15시간 동안 수행될 수 있다.
단계 6에서, 술폰아미드(43b)는 이속사졸(42b)을 클로로술포닉 에시드와 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 70℃의 온도에서, 15분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 30분 내지 15시간 동안 반응시킨 후, 이 반응 혼합물을 얼음과 진한 암모니아의 혼합물 중에 부어서 제조할 수 있다.
단계 7에서, 하기하는 바와 같이 이속사졸(43)의 크로스 커플링 반응을 통하여 이속사졸 (XXf)를 제조할 수 있다.
레지오이성질체 이속사졸은 상응하는 4-메틸티오벤조일 할로겐화물 및 4-브로모벤질 할로겐화물로부터 제조할 수 있다.
4,5-디페닐이속사졸;
4,5-디페닐이속사졸의 합성은 단계 17에 도시된다.
단계 17
단계 1에서, α,β-불포화 케톤(46)은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 아미드, 소듐 아미드, 포타슘 아미드, 리듐 디이소프로필아미드, 리튬 bis(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 bis(트리메틸실릴)아미드, 소듐 bis(트리메틸실릴)아미드, 피페리딘, 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]undec-7-엔(DBU)와 같은 염기, 바람직하게는 피페리딘의 존재에서, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 디메틸 술폭시드와 같은 불활성 용매, 바람직하게는 벤젠 및 톨루엔의 존재에서, 벤즈알데히드(44)와 케톤(45)과의 알돌 반응 후, β-제거하여 제조할 수 있다. 이 반응은 -78℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 환류온도에서 15분 내지 50시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 30시간 동안 수행될 수 있다.
단계 2에서, 옥심(47)은 3,4-디페닐이속사졸 부분에서 단계 2에서 기술한 절차에 따라 케톤(46)으로부터 제조할 수 있다.
단계 3에서, 이속사졸(48)은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 및 이들의 수용액과 같은 염기의 존재에서, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸술폭시드, 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 옥심(47)을 요오드 및 요오드화 칼륨의 혼합물로 처리하여 제조할 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도에서 15분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 30분 내지 15시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4에서, 술폰(49a)은 3,4-디페닐이속사졸 부분에서 단계 5에서 기술한 절차에 따라 황산염(48a)으로부터 얻을 수 있다.
단계 5에서, 술폰아미드(49b)는 3,4-디페닐이속사졸 부분에서 단계 6에서 기술한 절차에 따라 이속사졸(48b)로부터 얻을 수 있다.
단계 6에서, 이속사졸 (XXg) 및 (XXg')는 이속사졸 (49a) 및 (49b)로부터 후술하는 크로스 커플링 반응을 통하여 각각 얻을 수 있다.
티아졸:
단계 18
티아졸은 하기의 단계 X의 절차에 따라 제조될 수 있다. 단계 18에서, 케톤(52)은 Friedel Crafts 아실화에 의해 제조될 수 있다. 산 할로겐화물(50)(바람직하게는 X=Cl 또는 Br)을 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 니트로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로벤젠 및 카본 디설파이드와 같은 불활성 용매중에서, 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 50℃의 온도에서 10분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 20시간 동안, R2-티오벤젠(51) 및 루이스 산(염화알루미늄, 염화티타늄(IV), 염화주석(IV)) 등)으로 처리 및 반응시킨다. 단계 2에서, α-브로모케톤(53)은 초산, 염화메틸렌, 클로로포름, 카본테트라클로리드, 디옥산, 디에틸에테르와 같은 불활성 용매 중에서 케톤(52)을 브롬과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 10분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 5시간 동안 수행될 수 있다. 단계 3에서, 에탄올, 메탄올, 디옥산, 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 50℃ 내지 환류 온도에서 10분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 20시간 동안, α-브로모케톤(53)을 티오아미드(54)와 반응시켜 티아졸 고리를 제조할 수 있다. 단계 4에서, 술포닐벤젠 (XXh)은 설파이드 화합물(55)의 산화에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 mCPBA, 과초산, 과산화수소 및 등록상표 oxone과 같은 산화제, 바람직하게는 mCPBA와 함께, 클로로포름, 테트라클로로카본, 디클로로메탄, 및 초산과 같은 불활성 용매 중에서, -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 10분 내지 30시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 20시간 동안 수행될 수 있다.
A가 상기한 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 이외의 것인 화학식 (XX)의 화합물은 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.
2) 크로스 커플링 반응에 의한 화합물(XX)의 합성
화학식 (XX)의 화합물은 이 기술분야에서 잘 알려진 카라쉬, 네기쉬 , 스틸레 또는 스즈끼 등의 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 일반적으로, 2아릴 화합물은 아릴할라이드 또는 프리플레이트 및 아릴금속 반응물[예를 들어, 그리그나드 반응물(소위 카라쉬 반응), 아릴징크 반응물(소위 네기쉬 반응), 아릴틴 반응물(소위 스틸레 반응), 아릴보론 반응물(소위 스즈끼 반응), 아릴실릴 반응물 등(요약 문헌으로 본문에 참조된 것: S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303]로부터 많은 촉매적 크로스 커플링 반응으로 합성된다. 이들 방법들은 화합물 (XX)의 제조에 응용가능하다. 화합물 (XX)는 상응하는 아릴 할로겐화물 또는 트리플레이트 (XXI) 및 아릴금속 반응물(34)로부터 단계 19에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
단계 XI
(상기 반응식에서 X는 할로겐화물 또는 트리플레이트이고, M은 보론산, 보로닉 에스테르, 할로겐화 아연, 할로겐화 마그네슘 또는 트리알킬주석기이다)
아릴 또는 헤테로아릴보론산(34)과 아릴할라이드 또는 트리플레이트(XXI)의 반응은 벤젠, 톨루엔, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메톡시에탄과 같은 용매중에서, 전형적으로는 수산화칼륨, 수산화탈륨, 트리에틸아민, 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재에서, 또는 물과 단독 용매 바람직하게는 물과 디메톡시에탄의 조합에서 수행될 수 있다. 촉매는 소위 스즈끼 반응에 일반적으로 사용된 것들에서 선택될 수 있다(예를 들어, tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디클로로 bis(트리페닐소스핀)팔라듐). 이 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 60 내지 130℃의 온도에서 10분 내지 5일, 일반적으로는 30분 내지 15시간 동안 수행된다.
아릴 또는 헤테로아릴 아연 할로겐화물(34)과 아릴 할로겐화물 또는 트리플레이트(II)와의 반응은 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 디메톡시에탄과 같은 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 수행될 수 있다. 촉매는 소위 네기쉬 반응에서 일반적으로 사용되는 것들(예를 들어 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐, tetrakis(트리페닐포스핀)니켈, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, / n-BuLi, 디클로로비스(1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 및 디클로로비스(1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)팔라듐)로부터 선택될 수 있다. 이 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 20 내지 130℃의 온도에서 10분 내지 5일, 일반적으로는 30분 내지 15시간 동안 수행된다.
아릴 또는 헤테로아릴틴 반응물(34)과 아릴할라이드 또는 트리플레이트(II)와의 반응은 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 및 디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 수행될 수 있고, 필요하다면, 염화리튬, 수산화암모늄, 브롬화구리(I)와 같은 염이 사용된다. 촉매는 소위 스틸레 반응에서 일반적으로 사용되는 것들(예를 들어, tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐)에서 선택될 수 있다. 이 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 20 내지 130℃의 온도에서 10분 내지 5일, 일반적으로는 30분 내지 15시간 동안 수행된다.
헤테로 아릴 그리그나드 반응물(34)과 아릴할라이드 또는 트리플레이트(XXI)와의 반응은 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 및 디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 촉매는 소위 카라쉬 반응에서 일반적으로 사용되는 것들(예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈, 디클로로비스(1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)니켈 및 디클로로비스(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)니켈)에서 선택될 수 있다. 이 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 20 내지 130℃의 온도에서 10분 내지 5일, 일반적으로는 30분 내지 15시간 동안 수행된다.
이 기술분야의 당업자에게 명백하듯이, 화합물(I)은 단계 20에 나타낸 바와 같이 화합물(XXII) 또는 화합물(XXIII) 및 화합물(36)과의 반응으로부터 얻을 수 있다.
단계 XII
단계 1에서, 아릴 할라이드(XXI) 및 보론 반응물 (35)(G2는 H 또는 B(C1-4알킬)2)을 디메톡시에탄 및 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매중에서 tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매 및 아세트산칼륨, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재에서, 예를 들어 80℃ 내지 100℃의 가열조건에서 2시간 내지 20시간 동안 반응시키면 보론산 에스테르 산물(III)이 얻어진다.
보론산 에스테르(XXII)는 테트라히드로푸란톨루엔, 디에틸에테르, 벤젠 또는 물과 독립 용매의 조합과 같은 용매중에서 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 미네랄 에시드(예를 들어 염산)과 같은 산촉매에 의해 가수분해되어 보론산(XXIII)을 형성할 수 있다.
2아릴 화합물(XX)은 보론산 에스테르(XXII) 또는 보론산(XXIII) 및 아릴할라이드 또는 트리플레이트(36)로부터, tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매 및 인산칼륨, 트리에틸아민, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨과 같은 염기의 존재에서 예를 들어 60℃ 내지 150℃의 가열조건에서 2시간 내지 20시간 동안 가열하여 제조할 수 있다. 이 커플링반응을 위한 적합한 용매는 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 물 및 단독 용매, 바람직하게는 물과 디메톡시에탄이다. X가 할라이드 또는 트리플레이트인 출발물질(XXI)은 이 기술분야의 당업자에게 명백한 바와 같이, 일반적 합성 1)에 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기의 일반적 합성에서 출발물질은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 방법에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발물질의 제조는 오직 설명의 목적으로 제공되는 명세서내 비제한적인 실시예에 기술된다. 별법으로, 필요한 출발물질을 본문에 기술된 것과 유사한 방법 또는 그 변형으로 얻을 수도 있다.
화학식 (XXX) 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 구조적으로 연관된 화합물에 적용가능한 임의의 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 단계 A-F에서 기술된 바와 같은 하기의 대표적인 실시예는 본 발명의 예시적인 것이고, 여기서 달리 언급이 없는 한, Ar, R1, R2, R3, X1, X2, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물들과 연관된 구조의 화합물의 합성에 대하여는 문헌 ["Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds" in Heterocyclic Compounds, Vol. 40, Preson, P.N.Ed., John Wiley ＆ Sons, NY, 1981] 참조.
단계 A
예를 들어, 화학식(XXX) 화합물은 단계A에 도시한 반응에 따라 제조될 수 있다. 본 단계에서, 화학식 1의 페닐렌디아민 화합물은 Q기가 화학식2 화합물이 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미드, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로리드, 오르도에스테르, 이미노 에테르 또는 카르복살데히드(이에 국한되지는 않음)인 화합물이 되도록 정의되는 화학식 2 화합물과 반응시킨다. 이 반응은 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄 등이 있으나 이에 국한되지는 않는다. 바람직하게는, 이 반응이 염산, 폴리포스포릭 에시드, 포스포로스 펜톡사이드, 포스포러스 옥시클로리드, 폴리포스포릭 에시드 에틸 에테르, 폴리포스포릭 에시드 트리메틸실릴 에테르, p-톨루엔술포닉 에시드, 징크(II) 클로리드 등과 같은 촉진제의 존재에서 수행된다. 화학식 2의 화합물이 카르복살데히드일 때, 이 반응은 아세트산구리, 클로라닐 등과 같은 산화제의 존재에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 250℃, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 200℃, 일반적으로는 실온(예를 들어 25℃) 내지 200℃이나, 필요하면, 더 낮거나 높은 온도가 사용될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 1분 내지 수일, 바람직하게는 20분 내지 1일이다. 별법으로, 반응을 밀봉 튜브에서 또는 반응을 가속화하기 위하여 중간 또는 고압, 바람직하게는 2 내지 150kg/cm2오토클레이브에서 수행할 수 있다.
단계 B
별법으로, 화학식(XXX) 화합물은 단계B에 도시된 바와 같이, 화학식 1의 페닐렌디아민 화합물로부터 화학식 4의 (N-아실아미노)페닐아민 화합물을 경유하는 2단계 절차에 의해 제조될 수 있다. 제1단계에서, 화학식 1의 페닐렌디아민 화합물은 화학식 3 화합물(여기서 Z는 할로, -OH, -OR(R은 C1-C4알킬), -NH2또는 -OC(O)CR2=CR3-R1)과 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 방법으로 반응하여 화학식4의 아미드를 형성한다. 예를 들어, 화학식3의 화합물이 카르복실산(즉, Z 가 OH)일 때, 반응은 바람직하게는 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 카르보닐디이미다졸, 시아노포스포닉 에시드 디에틸 에스테르 등과 같은 커플링제의 존재에서 수행된다. 바람직한 반응 불활성 용매로는, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 피리딘 등이 있으나, 이에 국한되지 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 250℃, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 200℃, 일반적으로 실온(예를 들어 25℃ 내지 200℃이나, 필요하다면, 더 낮거나 높은 온도를 이용할 수 있다.
그 다음 단계에서, 화학식 (XXX)의 화합물이 화학식4 화합물의 고리화에 의해 제공된다. 이 반응은 반응 불활성 용매의 존재 또는 부존재에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, o-디크로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄 및 에탄올 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 바람직하게는, 염산, 폴리포스포릭 에시드, 포스포러스 펜톡시드, 포스포러스 옥시클로리드, 폴리포스포릭 에시드 에틸 에테르, 폴리포스포릭 에시드 트리메틸실릴 에테르, 티오닐 클로리드 및 p-톨루엔술포닉 에시드와 같은 촉진제의 존재에서 수행된다. 별법으로, 고리화 반응이 미츄노부타입 반응 조건, 예를 들어, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)의 존재에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 250℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 200℃, 일반적으로 실온(25℃) 내지 200℃이나, 필요하면, 더 낮거나 높은 온도가 이용될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 1분 내지 수일, 바람직하게는 20분 내지 1일이다.
단계 C
또다른 실시예에서, 화학식 (XXX')의 화합물이 단계C에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 화학식5의 2-메틸벤지미다졸 화합물이 화학식6의 알데히드와 염기의 존재 또는 부재에서 반응한다(Sanfilippo, P.J.; Urbanski, M.; Press, J.B.; Hajos, Z. G.; Shriver, D.A.; Scott, C.K. J. Med. Chem., 1988, 31, 1778). 상기 반응이 염기의 부재에서 수행될 때, 이 반응은 바람직하게는 밀봉튜브 또는 중간 내지 고압, 바람직하게는 2 내지 150 kg/cm2의 압력에서의 오토클레이브에서 수행된다. 이 반응은 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 아세트산, 아세틱 무수물 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 반응온도는 일반적으로 -100℃ 내지 250℃, 바람직하게는 실온(예를 들어 25℃) 내지 200℃이나, 필요하면, 더 낮거나 높은 온도가 이용될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이나 필요하다면 더 길거나 짧은 시간을 이용할 수 있다. 상기 반응이 염기의 존재에서 수행될 때, 반응온도는 일반적으로 -100℃ 내지 250℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 실온(예를 들어, 25℃)이나, 필요하면, 더 낮거나 높은 온도가 이용될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 THF, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 있으나, 이에 국한되지 않는다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이나 필요하면 더 짧거나 더 긴 시간이 이용될 수 있다. 바람직한 염기는 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 알콕시드, 카보네이트, 또는 수소화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 또는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 아민, 또는 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬, 메틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알킬 리튬 등이 있으나 이에 국한되지는 않는다.
단계 D
또한 화학식 (XXX)의 화합물은 단계 D에 나타낸 절차에 따라 화학식7의 화합물을 화학식8의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다. 단계D에서, 화학식7 화합물은 상기한 단계 A 내지 C에 기술한 임의의 방법에 의해 합성할 수 있다. 화학식 8 화합물의 L기는 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 할로 또는 술포닐옥시기인 적당한 치환가능한 기로부터 선택된다(이들은 모두 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 방법으로 즉시 제조가능하다). 바람직하게는, 본 반응은 적합한 염기, 예를 들어, 알카리 또는 알칼리토금속 히드록시드, 알콕시드, 카보네이트, 또는 수소화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등, 이에 국한되지는 않음)의 존재에서 또는 트리에틸아밑, 디이소프로필에틸아민 디이소프로필아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 그러나 이에 국한되지는 않는 유기 염기의 존재에서 수행된다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드(DMSO), 디옥산, 테트라히드로푸란 및 피리딘 등이 있으나 이에 국한되지는 않는다. 반응온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 200℃, 일반적으로 실온(예를 들어 25℃) 내지 용매의 환류온도이나, 필요하며 더 낮거나 높은 온도를 이용할 수도 있다. 반응시간은 일반적으로 1분 내지 수일, 바람직하게는 30분 내지 5일이다. 통상적으로, 반응은 적당한 촉매, 예를 들어, tetrakis(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 구리(0), 산화구리, 요오드화구리, 브롬화구리 또는 염화구리의 존재에서 수행될 수 있다.
단계 E
단계 F
별법으로, 화학식I의 화합물은 단계 E 및 F에 도시된 바와 같이(여기서 P는 적당한 포스포늄 또는 디알킬 포스포네이트염임), 적당한 포스포늄(Maryanoff, B.E.; Reitz, A.B. Chem. Rev. 1989, 89, 863) 또는 디알킬 포스포네이트 염(Seguineau,; Villieras, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477)과 함께 적당한 알데히드를 반응시켜 제조할 수 있다. 적당한 참고문헌을 위하여는 DE1939809A 참조.
화학식 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 및 12의 출발물질은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 전통적인 방법으로 얻을 수 있다. 이러한 출발물질의 제조는 오로지 설명을 위한 목적으로 제공되는 명세서내 비제한적 실시예내에 기술되어 있다. 별법으로, 필요한 출발물질을 본문에 기재한 것과 유사한 방법 또는 그의 변형으로 얻을 수 있다.
일반식(XL)의 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 구조적으로 연관된 화합물에 응용가능한 임의의 합성 방법으로 제조할 수 있다. 본문에 기술된 하기의 대표적인 실시예들은 설명을 위한 것이고 어떠한 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다. 달리 언급이 없는한 Q, X, Z, R1 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
(XL)
단계 21
예를 들어, 한 실시태양에서, 화학식 (XLVI)의 화합물은 단계 21에 나타낸 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. (화합물(XLVI)는 R1이 H이고 Z가 OH인 화합물 (XL)에 해당한다.)
요약하여, 화학식 (XLIII)의 화합물을 산화적 호모리틱 말로닐화시킨다(선두적인 참고문헌으로는 J.M. Muchowski et al; Can. J. Chem., 70, 1838, 1992 및 E. Baciocchi et al; J. Org. Chem., 58, 7610, 1993 참조). 한 실시예에서, 화학식 (XLIII)화합물을 화학식 C(R4)H(CO2R5)2(여기서, R4는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 염소이고, R5는 C1-6알킬)의 화합물로부터 생성된 적당한 말로닐 라디칼 및 망간(III)제, 바람직하게는 트리아세테이트 망간(III)과 반응시킨다. 망간(III)제는 일반적으로 화학양론적 양으로 사용되나, 별법으로 일반적으로 질산은과 같은 은(I)염과 같은 공-촉매의 존재에서 소듐 퍼설페이트와 같은 적당한 산화환원제의 사용으로 촉매적이 될 수 있다. 바람직한 반응 용매는 아세트산이나, 아세트산-아세틱 무수물 또는 프로피온산과 같은 기타 양성자성 용매를 사용할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨의 존재에서 수행되나 단독의 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응온도는 일반적으로 실온(예를 들어 25℃) 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃이나, 필요하면 더 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 1시간 내지 1일, 바람직하게는 4시간 내지 16시간이나, 필요하면 더 짧거나 긴 시간을 이용할 수 있다. 이 경우, 일반적으로 화학식 (XLIV)의 아세톡시 화합물이 주산물로서 얻어진다. 화학식 (XLIV) 화합물은 적당한 환원제, 예를 들어 트리알킬실란, 소듐(디메틸아미노)나프탈레니드, 액체 암모니아 중 리튬, 소듐 나프탈레니드, 바람직하게는 적합한 양성자성 용매중 트리에틸실란, 그중에서도 트리플루오로아세트산으로 환원시켜 화학식 (XLV) 화합물로 즉시 변형될 수 있다. 별법으로, 반응이 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 반응 불활성 공-용매중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 15 내지 100℃이나, 필요하다면, 더 낮거나 높은 온도를 이용할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이나 필요하다면 더 짧거나 더 긴 시간을 이용할 수 있다. 별법으로, 화학식 (XLV) 화합물은 (i) 트리에틸보란과 같은 트리알킬보란의 공중산화에 의해 매개되는 적당한 모노할로말로네이트, 바람직하게는 브로모말로네이트(참조 B. Giese; In Radicals in organic synthesis; formation of carbon-carbon bonds. Pergamon Press, Oxford. pp. 86-89, 1986 및 P.G. Allies and P.B. Brindley; J. Chem. Soc. (B), 1126, 1960) 또는 (ii) 세륨(IV)암모늄 니트레이트(예를 들어 E. Baciocchi et al; Tetrahedron Lett, 2763, 1986 참조)와 같은 세륨(IV)염의 존재에서 말로닉 에스테르로부터 생성되는 말로닐 라디칼로부터 화학식 (XLIII)의 화합물로부터 직접 얻을 수 있다. 화학식 (XLV) 화합물은 표준 사폰화/탈카르복실화에 의해 화학식 (XLVI) 화합물로 즉시 변형될 수 있다.
단계 22
별법으로, 단계 22에 기술된 바와 같이, R1이 C1-4 알킬인 화학식 (XLVIII)(Z가 OH인 화합물 (XL)) 화합물은 화학식 (XLIII)로부터, R1이 C1-4알킬이고, W가 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 브롬이며, R5가 C1-6알킬인 적당한 모노알킬말로네이트로부터 상기 설명을 위하여 기술한 바와 같은 적당한 반응 조건을 사용하여 화학식 (XLVI) 화합물에 대하여와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
단계 22
단계 22에서, 예를 들어, 산화제는 트리아세테이트 망간(III)과 같은 망간(III)제, 또는 암모늄 세륨(IV)니트레이트 및 세륨(IV)설페이트와 같은 세륨(IV)제이다.
단계 23:
또다른 실시태양에서, 화학식 (XLVIII) 화합물은 B가 적당한 보호기, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐, 페닐술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 메탄술포닐 또는 트리플루오로메탄술포닐(바람직하게는 페닐술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 또는 트리플루오로메탄술포닐)인 적당한 2-아미노시나믹 에시드 에스테르 (XLIX)로부터 쉽게 제조할 수 있다.
단계 23
단계 23에서, 필요한 2-아미노시나믹 에시드 에스테르(XLIX)는 적합한 염기의 존재에서 Q가 상기 정의한 바와 같고, E가 할로겐, 바람직하게는 요오도, 브로모 또는 클로로인 화학식 (XLXI)과 반응시킨다. 적당한 염기는 예를 들어, 알칼리, 알칼리 토금속 알콕시드, 카보네이트, 플루오리드 또는 수소화물(예를 들어, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 불소화칼륨 또는 수소화칼륨)이다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸술폭시드(DMSO), 디옥산 또는 테트라히드로푸란(THF) 등이 있으나 이에 국한되지 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 용매의 환류온도(예를 들어 200℃), 일반적으로는 0 내지 100℃이나, 필요하다면, 더 낮거나 높은 온도를 이용할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 2분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 8시간이나, 필요하다면 더 짧거나 더 긴 시간을 이용할 수 있다. 반응이 예를 들어 실온에서 수행될 때(예를 들어 25℃) 중간체 인돌린 (XLX)을 단리할 수 있다. 고온에서(예를 들어 40 내지 100℃)의 반응은 인돌 (XLXII)의 형성을 가져올 수 있다. 일반적으로 중간체 인돌린 (XLX)는 단리되지 않고 (i) 이 기술분야의 당업자에게 공지인 표준적인 조건하에서 즉시 화학식 (XLVIII) 화합물에 직접 인돌 고리를 형성하면서 가수분해되거나 또는 (ii) 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 카보네이트(탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등), 또는 유기 염기(1,8-디아자비시클로[5,4,0]undec-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO), 피리딘, 피롤리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디에틸이소프로필아민, Hunig's 염기, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드 등), 또는 적합한 산화제(세륨(IV) 암모늄 니트레이트(CAN), 망간(IV) 옥사이드, 망간(III) 트리아세테이트, 아세트산구리(II)/에어, 클로라닐, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), N-메틸모르폴린-N-옥사이드 등)를 이용하여 화학식 (XLXII) 화합물로 변형된다(예를 들어, H. Dumoulin et al; J. Heterocycl. Chem, 32, 1703, 1995; H. Rapoport et al; Tetrahedron Lett., 5053, 1991; P. Martin et al; Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994; Y. Kikugawa et al, J. Chem. Soc. Perkins Trans 1,7, 1401, 1984; A. Goti et al; Tetrahedron Lett., 6567, 1996; L.S. Liebeskind et al; J. Org. Chem, 61, 2594, 1996 참조). 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 디옥산 또는 테트라히드로푸란(THF), 등이 있으나 이에 국한되지 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류온도, 일반적으로는 15 내지 60℃이나, 필요하다면, 더 낮거나 높은 온도를 이용할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 8시간이나 필요하다면 더 짧거나 더 긴 시간을 이용할 수 있다. 화학식 (XLXII) 화합물은 표준 조건하에서 화학식 (XLVIII) 화합물로 즉시 가수분해될 수 있다.
단계 24:
또다른 실시태양에서 Q, X, R1 및 n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 (XLVIII) 화합물은 단계 24에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
단계 24
예를 들어, 화학식 (XLXIII)(여기서 R1, R5, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다) 화합물을 트리알킬틴 히드리드(예를 들어, 트리부틸틴 히드리드)와 일반적으로 2,2'-아자비스이소부티로니트릴(AIBN)과 같은 라디칼 개시제의 존재에서 반응시키면, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 116, 3127, (1994); T. Fukuyama et al.]에 기술된 바와 같이 분자내 라디칼 고리화를 통하여 2-스타닐인돌(XIV) 중간체를 형성한다. 곧이어 스틸레의 절차에 따라(예를 들어 J. K. Stille et al; J. Am. Chem. Soc., 109, 813, 5478, (1987) 및 J. Am. Chem. Soc., 106, 4833, (1984) 참조) 반응기내에서 생성된 중간체 (XLXIV)를 적당한 팔라듐 촉매의 존재에서, Q 및 E가 상기 정의한 바와 같은 아실 할라이드로 처리하여 인돌 (XLXII)을 생산하고, 이는 통상적인 방법에 의해 화학식 (XLVIII) 화합물로 가수분해될 수 있다.
팔라듐 촉매의 예는, tetrakis(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)이다.
단계 25:
또다른 실시태양에서, 화학식 (XLVIII) 화합물(여기서 Q, X, R1 및 n은 상기 정의한 바와 같다)은 단계 25에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
예를 들어, 화합물 (XLXV) (여기서 R1, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다)의 처리를 화학식 Q-C(O)-A 화합물과 반응시키면, 화학식 (XLVIII)의 화합물 또는 화학식 (XLXVI)의 화합물을 생성한다(예를 들어, U. Pindur et a., Liebigs Ann. Chem., 601(1991) 및 C.J.Moody et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3249(1988) 참조). 이 화합물은 통상적인 방법으로 화학식 (XLVIII) 화합물로 가수분해될 수 있다(예를 들어, E.B. Fray et al., Tetrahedron, 49, 439(1993) 및 U. Pindur et al., J. Heterocycl. Chem., 29, 145(1992)참조). 화학식 A-C(O)-Q 화합물에서, A는 A-C(O)-Q 화합물이 예를 들어, 아실 할로겐화물, 카르복시산, 카르복시산 무수물, 혼합된 카르복실릭 술포닉 무수물 등이 되도록 정의된다. 반응은 촉매의 존재 또는 부재에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 보론 트리플루오리드-디에틸 에테르, 염화주석(IV), 염화알루미늄, 염화제2철, 염화아연, 요오드, 철 등과 같은 촉매의 존재에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 디설파이드, 니트로벤젠 또느 니트로메탄 등이 있으나 이에 국한되지 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 -78℃ 내지 210℃, 일반적으로는 -10℃ 내지 용매의 환류온도이나, 필요시 더 낮거나 더 높은 온도를 이용할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 8시간이나, 필요시 더 짧거나 더 긴 시간이 이용될 수도 있다.
단계 26:
상기 실시예에서 기술한 바와 같은 화학식 (XLVI) 및 (XLVIII)의 아세트산 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 임의의 통상적인 방법으로 상응하는 아미드, 화학식 (XLXVII) 및 (XLXVIII) 화합물 또는 에스테르, 화학식 (XII) 화합물로 즉시 전환될 수 있다.
단계 26에 도시한 바와같이, 화학식 (XLXVII) 및 (XLXVIII)의 화합물은 화학식 (XLVI) 및 (XLVIII)의 필요한 아세트산 화합물을 적당한 아민(여기서, R2, R3, Y 및 r은 상기 정의한 바와 같다)과, 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), N,N'-디시클로헥실카르보디이미다졸(DCC), 카르보닐디이미다졸, 디에틸포스포로시아니데이트(DEPC) 등과 같은 그러나 이에 국한되지 않는 적당한 커플링제의 존재에서 반응시켜 즉시 제조할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸술폭시드(DMSO), 디옥산, 테트라히드로푸란(THF) 또는 피리딘 등이 있으나, 이에 국한되지 않는다. 반응온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 150℃, 일반적으로 15℃ 내지 용매의 환류온도이나, 필요시 더 낮거나 높은 온도를 이용할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 수분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 8시간이나, 필요시 더 길거나 짧은 시간을 이용할 수 있다. 화학식 (XLXV) 및 (XLVIII)의 화합물은 또한 통상적인 방법으로 상응하는 에스테르로 즉시 전환될 수 있다.
단계 27
(상기 식에서, B는 적당한 보호기이고, R5는 C1-6알킬이며, E는 할로이고, Q, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다.)
단계 7에서, 출발물질(화학식 7-I)은 문헌[R.W. Carling, P.D. Leeson, K. Moore, J.D. Smith, C.R. Moyes, J. Med. Chem., 1993, 3397-3408면]에 기술된 하나 이상의 합성 방법을 포함하는 이 기술분야의 당업자에게 친숙한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 7-II의 화합물은 화학식 7-I의 화합물로부터 적당한 용매 중에서 염기 및 친전자체로 처리하여 제조할 수 있다. 적당한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 (C1-4)알킬기 1 내지 3개로 임의 치환된 피리딘 등이 있고, 바람직하게는 피리딘이다. 적당한 친전자체로는 메탄술포닐 클로리드 또는 무수물, 또는 페닐술포닐 클로리드(상기 페닐술포닐의 페닐 부분이 할로, 니트로 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2 치환체를 임의로 포함함) 등이 있다. 적당한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 톨루엔, 바람직하게는 디클로로메탄 등이 있다. 상기한 반응의 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 실온(20 내지 25℃)이고 약 1 내지 30시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 반응시킨다.
화학식 7-IV 화합물은 화학식 7-II의 화합물로부터 용매의 존재에서 제1 염기 및 알킬화제(화학식 7-III)를 처리한 후, 제2 염기로 반응시키고 이어서 산과 반응시켜 제조한다. 적당한 제1염기로는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨 등이 있다. 적당한 용매로는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 에틸 케톤, 아세톤 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드 등이 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온(20-25℃)에서 약 10분 내지 5시간, 전형적으로는 15분 동안 수행된다. 적당한 제2 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 소듐-t-펜톡시드(이어서 물), 소듐 메톡시드(이어서 물) 또는 포타슘 t-부톡시드(이어서 물), 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 염기의 수용액 등이 있다. 제2염기와의 반응은 약 20℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 100℃에서 약 1시간 내지 24시간 전형적으로는 8시간 동안 수행한다. 적당한 산으로는 염산, 브롬산, 황산 또는 염화암모늄 수용액 등이 있고, 바람직하게는 염산 수용액이다. 산과의 반응은 약 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃에서 약 1/2시간 내지 6시간 동안, 전형적으로 약 1시간 동안 수행한다.
별법으로, 화학식 7-II 화합물에서 화학식 7-IV 화합물로의 전환은 단계적으로 수행될 수 있다. 화학식 7-V의 화합물은 화학식 7-II의 화합물로부터 용매의 존재에서 염기 및 알킬화제(화학식 7-III)로 처리하여 제조될 수 있다. 적당한 염기로는, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨 등이 있다. 적당한 용매로는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메틸에틸케톤, 아세톤 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드 등이 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 실온(약 20℃ 내지 약 25℃)에서 약 10분 내지 40분 동안, 전형적으로 30분 동안 수행한다.
화학식 7-VI의 화합물은 화학식 7-V의 화합물로부터 용매의 존재에서 염기와의 반응처리로 제조될 수 있다. 적당한 염기로는, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨 등이 있다. 적당한 용매로는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 에틸 케톤, 아세톤 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드 등이 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 실온(20℃ 내지 약 25℃)에서 약 1시간 내지 6시간 동안, 바람직하게는 4시간 동안 수행한다.
화학식 7-VII의 화합물은 화학식 7-VI의 화합물로부터 적당한 용매 중에서 염기와의 반응으로 제조될 수 있다. 적당한 염기로는, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]undec-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]non-5-엔, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 소듐 t-펜톡시드, 소듐 메톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드, 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]undec-7-엔 메톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드 등이 있다. 적당한 용매로는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 에틸 케톤, 아세톤 또는 테트라히드로푸란, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드 등이 있다. 상기한 반응의 온도는 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 실온(20 내지 25℃)이고 30분 내지 5시간, 바람직하게는 1시간 동안 반응시킨다.
화학식 7-IV의 화합물은 화학식 7-VII의 화합물로부터 적당한 용매의 존재에서 염기와의 반응처리로 제조될 수 있다. 적당한 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 소듐 t-펜톡시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드, 바람직하게는 수산화나트륨 등이 있다. 적당한 용매로는 물을 함유하는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란, 바람직하게는 메탄올 등의 수성 혼합물이 있다. 상기 반응을 약 10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온(20℃ 내지 약 25℃)에서 약 12시간 내지 48시간 동안, 바람직하게는 24시간 동안 수행하여 화학식 7-IV의 화합물의 카르복실레이트염을 제공하고 이를 산으로 처리하여 화학식 7-IV 화합물을 제공한다.
화학식 7-VI 화합물은 비대칭 원자를 가지고 따라서 상이한 에난시오머 및 부분입체 이성질체 형태로 존재한다. 부분입체 이성질체 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 또는 분획 결정화에 의해 이 기술분야의 당업자에게 공지인 방법으로 그들의 물리적 화학적 상이점에 기초하여 개별적 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체의 혼합물 및 순수한 에난시오머를 포함하는 모든 이러한 이성질체의 사용이 본 발명의 일부로서 고려된다.
화학식(L) 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 구조적으로 연관된 화합물에 응용가능한 임의의 합성 방법으로 제조할 수 있다. 단계 28-34에 기술된 바와 같은 하기의 대표적인 실시예들은 본 발명의 설명을 위한 것이며, 달리 언급이 없는 한 Ar, X1, X2, X3 및 Y는 본문에서 상기 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물과 연관된 구조의 화합물의 합성에 대하여는 문헌["Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds" in Heterocyclic Compounds, Vol. 40, Preson, P. N. Ed., John Wiley ＆ Sons, NY, 1981] 참조.
단계 28
예를 들어, 화학식(L) 화합물은 단계(I)에 개략적으로 나타낸 반응에 따라 제조될 수 있다. 본 실시예에서, 화학식1의 페닐렌디아민 화합물을 화학식2의 화합물(여기서 Q기는 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복스아미드, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로리드, 오르도에스테르, 이미노 에테르, 카르발데히드 등의 잔기임)과 반응시킨다. 반응은 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠 및 디클로로메탄 등이 있다. 바람직하게는 반응이 염산, 폴리포스포릭 에시드, 포스포러스 펜톡시드, 포스포러스 옥시클로리드, 폴리포스포릭 에시드 에틸 에테르, 폴리포스포릭 에시드 트리메틸실릴 에테르, p-톨루엔술포닉 에시드, 징크(II)클로리드 등이 있다. 화학식2 화합물이 카르복스알데히드일 때, 반응은 아세트산 구리, 클로라닐 등과 같은 산화제의 존재에서 수행될 수 있다. 반응온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 250℃, 일반적으로는 20℃ 내지 200℃이나, 필요시 더 낮거나 높은 온도가 사용될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 5분 내지 6일, 바람직하게는 20분 내지 1일이다. 별법으로, 반응이 밀봉튜브 또는 반응을 가속화시키기 위하여 중간(1-10 kg/cm2) 내지 고압(20-200 kg/cm2), 바람직하게는 2 내지 150 kg/cm2에서 오토클레이브될 수 있다.
단계 29
별법으로, 화학식(L) 화합물은 단계 29에 나타낸 바와 같이, 화학식1의 페닐렌디아민 화합물로부터 화학식4의 (N-아실아미노)페닐아민 화합물을 경유하여 2단계 절차에 의해 제조될 수 있다. 제1단계에서, 화학식1의 페닐렌디아민 화합물은 이 기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 방법에 의해 화학식3의 화합물(여기서, Z는 할로, -OH, -OR(R은 C1-4 알킬), -NH2 및 -OC(O)Y-Ar-(X3)n으로부터 선택됨)과 반응하여 화학식4의 아미드를 형성한다. 예를 들어, 화학식3의 화합물이 카르복실산(즉, Z가 OH임)일 때, 반응은 바람직하게는 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), N,N'-디시클로헥실카르보디이미다졸(DCC), 카르보닐디이미다졸, 시아노포스포닉 에시드 디에틸 에스테르 등과 같은 커플링제의 존재에서 수행된다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 피리딘 등이 있다.
다음 단계에서, 화학식(L)의 화합물은 화학식4의 화합물의 고리화에 의해 제조된다. 이 반응은 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄 및 에탄올 등이 있다. 바람직하게는, 반응이 염산, 폴리포스포릭 에시드, 포스포러스 펜톡시드, 포스포러스 옥시클로리드, 폴리포스포릭 에시드 에틸 에테르, 폴리포스포릭 에시드 트리메틸실릴 에테르, 티오닐 클로리드, p-톨루엔술포닉 에시드와 같은 촉진제의 존재에서 수행된다. 별법으로, 고리화반응은 미츄노부타입 반응 조건, 예를 들어, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재에서 수행될 수 있다. 반응온도는 -40℃ 내지 250℃, 일반적으로 20℃ 내지 200℃이나, 더 낮거나 더 높은 온도가 이용될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 5분 내지 6일, 바람직하게는 20분 내지 1일이다.
단계 30
또다른 실시태양에서, 화학식(L)의 화합물(여기서 Y는 C(H)=C(H))은 단계 30에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 2-메틸벤지미다졸 화합물(화학식5)는 염기의 존재 또는 부재에서 화학식6의 알데히드와 반응한다. 상기 반응이 염기의 부재에서 수행될 때, 이 반응은 바람직하게는 밀봉 튜브 또는 중간(1-10 kg/cm2) 내지 고압(20-200 kg/cm2), 바람직하게는 2 내지 150 kg/cm2의 오토클레이브에서 수행될 수 있다. 이 반응은 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 아세트산, 아세틱 무수화물 등이 있다. 반응온도는 일반적으로 -100℃ 내지 250℃, 바람직하게는 20℃ 내지 200℃이나, 필요시 더 낮거나 높은 온도를 이용할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 5분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이나, 필요시 더 길거나 짧은 시간을 이용할 수 있다. 상기 반응이 염기의 존재에서 수행될 때, 반응온도는 일반적으로 -100℃ 내지 250℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 20℃이나, 필요시 더 낮거나 높은 온도를 이용할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매의 예로는, THF, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등이 있다. 반응시간은 일반적으로 5분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이나 필요시 더 길거나 짧은 시간을 이용할 수 있다. 바람직한 염기로는 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 알콕시드, 카보네이트, 또는 수소화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등); 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘 또는 디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 및 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸 리튬, 메틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알킬 리튬 등이 있다.
단계 31
또다른 실시태양에서, Y가 C(H)=C(H)인 화학식(L) 화합물은 단계 31에 도식적으로 나타낸 바와 같이, Y가 C≡C인 화학식(L) 화합물의 부분 수소화에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 촉매로는 예를 들어, P-2 니켈 및 니켈 보라이드와 같은 니켈계 촉매(Choi, J; Yoon, N.M. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1057) 및 린들러 촉매 및 Pd/W와 같은 팔라듐계 촉매 등이 있다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르 등이 있다. 반응온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 200℃, 일반적으로 20℃ 내지 용매의 환류온도이나, 필요시 더 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응시간은 5분 내지 6일, 바람직하게는 100분 내지 5일이다.
단계 32
화학식(L) 화합물은 단계 32에 도식화한 절차에 따라, 화학식8 화합물을 화학식9 화합물에 반응시켜 제조할 수도 있다. 단계 32에서, 화학식8 화합물은 전술한 단계 28 내지 31에 기술한 임의의 방법으로 합성될 수도 있다. 화학식9 화합물의 L기는 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 할로, 및 트리플루오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시와 같은 술포닐옥시(모두 이기술분야의 당업자에게 공지인 통상적인 방법으로 합성가능)인 적당한 치환가능한 기들로부터 선택된다. 바람직하게는, 본 반응이 적당한 염기, 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 알콕시드, 카보네이트, 또는 수소화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨)의 존재에서 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 디이소프로필아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 아민의 유기 염기의 존재에서 수행된다. 바람직한 반응 불활성 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 피리딘 등이 있다. 반응온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 200℃, 일반적으로 20℃ 내지 용매의 환류온도이나, 필요시 더 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응시간은 5분 내지 6일, 바람직하게는 30분 내지 5일이다. 통상적으로, 이 반응은 적당한 촉매 예를 들어, tetrakis(트리페닐포스핀)-팔라듐, bis(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로리드, 구리(0), 염화구리, 산화구리, 요오드화구리, 브롬화구리, 또는 염화구리의 존재에서 수행될 수 있다.
단계 33I
단계 VII
별법으로, Y가 C(H)=C(H)인 화학식(L) 화합물은 단계 33 및 34(여기서, P는 적당한 포스포늄 또는 디알킬 포스포네이트염)에 도시된 바와 같이, 적당한 알데히드를 적당한 포스포늄(Maryanoff, B.E.; Reitz, A.B. Chem. Rev. 1989, 89, 863) 또는 디알킬 포스포네이트염(Seguineau, ; Villieras, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477)과 반응시켜 제조할 수 있다. 적당한 참고를 위하여 DE1939809A 참조.
본문에 사용된 용어 "치료하는"이란 "치료"라는 용어가 적용되는 질환 또는 상태, 또는 이러한 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 지연 또는 전환시키거나, 경감 또는 예방시키는 것을 의미한다. 본문에 사용된 용어 "치료"란, 상기 정의된 바와 같은 "치료하는"이란 용어에서와 같이, 이러한 질환 또는 상태를 치료하는 행위를 말한다.
본 발명은 5HT1수용체 아고니스트가 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제와 함께 동일한 제약학적 조성물의 일부로 투여하여 편두통을 치료하는 방법 뿐만 아니라 조합하여 치료하는 것의 이익을 얻을 수 있도록 디자인된 적당한 복용 섭생의 일부로서 두 활성제가 개별적으로 투여되는 방법 모두에 대하여 관련된다. 투여되는 각 복용량인 적당한 복용 섭생 및 활성 제제의 1회 복용 사이의 간격은 사용되는 5HT1아고니스트 및 COX-2저해제, 사용되는 제약 조성물의 타입, 치료되는 대상의 특징 및 편두통의 심한 정도에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 5HT1수용체 아고니스트는 평균 70kg 성인에게 1일 약 0.5 내지 약 100 mg의 양을 하나의 또는 나눠서 경구적으로 투여할 것이고, COX-2 저해제는 하나의 또는 나눠서 투여될 것이다. COX-2 저해제는 COX-2 저해제, 두통의 심한 정도 및 투여 경로에 따라 일반적으로 1일 약 10 내지 300 mg의 양을 투여할 것이다. COX-2 저해제는 경구적, 비강내, 정맥내, 직장 좌약으로서 또는 "플래쉬"제제(즉, 약이 입속에서 물을 사용할 필요가 없이 용해되도록 하는 것)를 이용하여 투여될 수 있다.
하기의 표들는 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제와 조합하여 사용될 때 특정의 특이적 5HT1아고니스트의 바람직한 1회 복용량을 예시한다.
5HT1아고니스트 의약용 용량 범위 코속으로 투여되는 의약용 용량 범위(mg)
Eletriptan 20 내지 80 -
Rizatriptan- 5 내지 10 -
Zolmitriptan -1 내지 5 -
Sumatriptan 25 내지 100 5 내지 20
Naratriptan 1 내지 5 -
Dihydroergotamine - 0.5 내지 2
Ergotamine 0.5 내지 2 -
COX-2 저해제 용량 범위 (mg) P.O.
등록상표 VIOXX 10 내지 100
본 발명의 제약학적 조성물 및 방법에 사용되는 5HT1수용체 아고니스트와 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 단독으로 사용되거나(두 활성제가 함께 또는 별도로 투여됨) 또는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 투여될 수 있다. 이들은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 이용하여 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다. 이러한 화합물은 경구적으로, 구강내로, 비강적으로, 비경구적으로(예를 들어, 정맥내로, 근내로 또는 피하적으로) 또는 직장내로 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여하기에 적당한 형태로 투여될 수 있다.
경구적 투여를 위하여(두 활성제가 함께 또는 따로 투여됨), 제약학적 조성물이 결합제(예를 들어 예비젤라틴화된 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스), 충진제(예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산칼슘), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카), 붕해제(예를 들어, 감자전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트) 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상적인 수단으로 제조되는 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다. 정제는 이 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 피복될 수 있다. 경구투여용 액상 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁제와 같은 형태이거나, 또는 사용전 물 또는 다른 적당한 비히클과 함께 구성되기 위한 건조제품으로 제공될 수도 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 가식성 지방), 유화제(예를들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수용성 비히클(예를 들어, 아몬드오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올) 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빅 에시드)와 같은 제약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
구강 투여를 위하여 조성물(두 활성제가 함께 또는 따로 투여됨)이 통상적인 방법으로 제제화된 정제 또는 로렌지제의 형태를 가질 수 있다.
시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제와 함께 본 발명의 5HT1아고니스트 및 그 염은 통상적인 카테테르화 기술 또는 주입의 이용을 포함하는 주사에 의한 비경구적 투여(두 활성제를 함께 또는 분리하여 투여함)용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 방부제와 함께 예를 들어 앰풀내에 또는 다회 복용량(multi-dose) 용기내에 단위 복용량의 형태로 제공될 수 있다. 이 조성물은 유성 또는 수성 비히클내에 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 가질 수 있고, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다.
별법으로, 활성성분(두 활성제가 함께 또는 따로 투여됨)은 사용전에 멸균 발열원이 제거된 물과 같은 적당한 비히클로 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제를 갖거나 갖지 않는 본 발명의 5HT1아고니스트 및 그 염은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 보유 관장제(retention enemas)와 같은 직장 조성물내에 제제화될 수도 있다(두 활성물질은 함께 또는 따로 투여됨).
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여용으로, 본 발명의 활성 화합물들(두 활성제는 함께 또는 따로 투여됨)은 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체인 적당한 추진제의 사용으로 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 분사로서 전달되거나, 또는 짜거나 또는 환자에 의한 펌프질로 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 통상적으로 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 복용량 단위는 계량된 양을 공급하도록 하는 밸브를 제공함으로써 복용량 단위를 결정할 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스를 포함하여 제조될 수 있다.
평균 성인에게서 편두통의 치료를 위한 에어로졸 제제(두 활성제가 함께 또는 따로 투여됨)는 각 계량된 복용량 또는 에어로졸 "퍼프(puff)"가 본 발명의 활성 화합물의 20μg 내지 1000μg을 포함하도록 제조하는 것이 바람직하다. 투여는 매일 수회, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 8회, 매회 1, 2 또는 3 복용량을 투여할 수 있다.
화합물 또는 염의 5-HT1수용체 억제 활성은, 수용체원으로서 쥐 피질을, 방사성 리간드로서 [3H]8-OH-DPAT를 이용하는 5-HT1A아고니스트에 대하여 기술된 바와 같은(D. Hoyer et al., Europ. J. Pharmacol., 1985; 118:13), 그리고 수용체원으로서 소 코데이트 및 방사성 리간드로서 [3H]5-HT를 이용하는 5-HT1D아고니스트에 대하여 기술된 바와 같은(R.E. Heuring and S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 1987; 7: 894) 생체외 수용체 결합 실험으로 측정할 수 있다.
5-HT1D결합부위에서의 화합물의 생체외 활성은 하기의 방법에 따라 측정할 수 있다. 소 코데이트 조직을 균질화하고, pH 7.7에서 50 mM TRIS·염산(트리스[히드록시메틸]아미노메탄 히드로클로리드) 를 함유하는 완충액의 20배 부피에 현탁시킨다. 이어서 균질물을 45,000G에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 버리고, 생성된 펠렛을 50 mM TRIS·염산 완충액(pH 7.7)의 약 20배 부피에 재현탁시킨다. 현탁액을 37℃에서 15분 동안 예비 인큐베이트한 후 현탁액을 다시 45,000G에서 10분 동안 원심분리하고 상청액을 버린다. 생성된 펠렛(약 1그람)을 아스코르브산 0.01%를 함유하고(최종 pH 7.7), 또한 10 mM 파길린 및 4 mM 염화칼슘을 함유하는 15 mM TRIS·염산 완충액 150 ml에 재현탁시킨다. 사용전 현탁액을 얼음에서 30분 이상 둔다.
이어서 억제제, 대조군 또는 비히클을 하기의 방법에 따라 인큐베이트시킨다. 디메틸술폭시드(DMSO) 20%/ 증류수 80%의 50 ml에, 0.01% 아스코르브산(pH7.7)을 함유하고 또한 10 mM 파길린 및 4 mM 염화칼슘 및 100 nM 8-히드록시-DPAT(디프로필아미노테트라린) 및 100 nM의 메술레르긴(mesulergine)을 함유하는 TRIS·염산 50 mM 완충액 중의 트리시에이티드 5-히드록시트립타민(2 nM) 200 mL을 첨가한다. 이 혼합물에 소 코데이트 조직 750 ml을 첨가하고, 생성된 현탁액을 볼텍스하여(vortex) 균질한 현탁액을 만든다. 이어서 이 현탁액을 25℃ 교반 수조에서 30분 동안 인큐베이트시킨다. 인큐베이션 완료 후, 유리 섬유 필터(예를 들어 와트만 GF/B 필터)를 이용하여 현탁액을 거른다. 이어서 50 mM TRIS·염산(pH 7.7)의 완충액 4 ml로 펠렛을 3회 세척한다. 이어서 펠렛을 실틸레이션 바이알에 실틸레이션 액(aquasol 2) 5 ml과 함께 넣고 밤새 둔다. 억제 백분율이 화합물의 각 복용량에 대하여 계산될 수 있다. 이어서 억제 백분율 값으로부터 IC50값을 계산할 수 있다.
5-HT1A수용체에 결합하는 화합물 또는 염의 능력을 하기 방법에 따라 측정할 수 있다. 쥐 뇌 피질 조직을 균질화하고, 1그람씩의 시료로 분리하고 0.32 M 수크로스 용액 10배 부피로 희석한다. 이 현탁액을 900G에서 10분 동안 원심분리하고 상청액을 분리하여 70,000G에서 15분 동안 재원심분리하였다. 상청액을 버리고 펠렛을 15 mM TRIS·염산(pH 7.5) 10배 부피중에 재현탁시킨다. 현탁액을 37℃에서 15분 동안 인큐베이트한다. 예비 인큐베이션이 완료된 후 현탁액을 70,000G에서 15분 동안 원심분리하고 상청액을 버린다. 생성된 조직 펠렛을 4 mM의 염화칼슘 및 0.01%의 아스코르브산을 함유하는 50 mM TRIS·염산(pH 7.7) 완충액 중에 재현탁시킨다. 이 조직을 실험전까지 -70℃에서 저장한다. 이 조직은 사용 직전에 녹여서 10 mm 파르길린으로 희석하고 얼음에 둔다.
이어서 이 조직을 하기의 방법에 따라 인큐베이트한다. 대조군, 억제제 또는 비히클 50 마이크로리터(DMSO 최종 농도 1%)를 다양한 복용량으로 제조한다. 이 용액에 4 mM의 염화칼슘 및 0.01%의 아스코르브산 및 파르길린을 함유하는 50 mM TRIS·염산(pH 7.7) 완충액 중에 1.5 nM의 농도로 트리시에이티드 DPAT 200 ml을 첨가한다. 이어서 이 용액에 750 ml의 조직을 첨가하고 생성된 현탁액을 볼텍스하여 균질하게 한다. 이 현탁액을 37℃ 교반 수조에서 30분 동안 인큐베이트시킨다. 이어서 용액을 여과하고, 154 mM의 염화나트륨을 함유하는 10 mM TRIS·염산(pH 7.5)의 완충액 4 ml로 2회 세척한다. 억제 백분율이 화합물, 대조군 또는 비히클의 각각의 복용량에 대하여 계산할 수 있다. 이어서 억제 백분율 값으로부터 IC50값을 계산할 수 있다.
5-HT1A및 5-HT1D수용체에서 자극 및 길항 활성은 하기의 방법에 따라 하나의 포화 농도를 이용하여 측정할 수 있다. 수컷 하트리 기니아 피그를 절두하고, 5-HT1A수용체는 해마로부터 절단하고, 5-HT1D수용체는 Mcllwain 조직 초펴(chopper) 상에서 350 mM에서 슬라이싱한 후 적당한 슬라이스로부터 흑질(substantia nigra)를 절단하여 얻는다. 각 조직을 1 mM EGTA(pH 7.5)를 함유하는 5 mM HEPES 완충액중에 수동 글래스-Teflon균질화기를 이용하여 균질화하고 4℃, 35,000×g에서 10분 동안 원심분리한다. 펠렛을 1 mM EGTA(pH 7.5)를 함유하는 100 mM HEPES 완충액 중에 최종 단백질 농도가 튜브당 단백질이 20 mg(해마) 또는 5 mg(흑질)이 되도록 재현탁시킨다. 각 튜브내 반응 혼합물이 2.0 mM MgCl2, 0.5 mM ATP, 1.0 mM cAMP, 0.5 mM IBMX, 10 mM 포스포크레아틴, 0.31 mg/mL 크레아틴 포스포키나제, 100 mM GTP 및 0.5 -1 마이크로큐리의 [32P]-ATP(30 Ci/mmol; NEG-003- New England Nuclear)를 함유하도록 하기의 제제를 첨가한다. 30℃에서 15분 동안 실리콘 처리된 마이크로푸지 튜브(3개씩)에 조직을 첨가하여 인큐베이션을 시작한다. 각 튜브에 20 ml의 조직, 10 ml의 드럭 또는 완충액(최종 농도 10X로), 10 ml의 32 nM 아고니스트 또는 완충액(최종 농도 10X로), 20 ml의 포르스콜린(최종농도 3 mM로) 및 선행하는 반응 혼합물 40 mL를 넣는다. 칼럼으로부터 cAMP의 회수를 관찰하기 위하여, 40,000dpm [3H}-cAMP(30 Ci/mmol: NET-275-New England Nuclear)를 함유하는 45 mM ATP용액, 2% SDS, 1.3 mM cAMP 100 mL를 첨가하여 인큐베이션을 종결시킨다. [32P]-ATP 및 [32P]-cAMP의 분리는 살로몬(Salomon) 등[Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548]의 방법에 따라 수행된다. 방사능은 액체 신틸레이션 계수에 의해 정량화한다. 최대 억제는 5-HT1A수용체에 대하여는 10 mM (R)-8-OH-DPAT에 의해, 5-HT1D수용체에 대하여는 320 nM 5-HT 에서 정의된다. 시험 화합물에 의한 백분율 억제는 5-HT1A수용체에 대한 (R)-8-OH-DPAT의 억제 효과 또는 5-HT1D수용체에 대한 5-HT에 관하여 계산된다. 아고니스트가 유도하는 포르스콜린-자극된 아데닐레이트 시클라제 활성 억제의 역전은 32 nM 아고니스트 효과와 관련하여 계산한다.
화합물을 하기의 절차에 따라 기니아피그에서 5-HT1D아고니스트 유도된 저체온의 길항에 대한 생체내 활성 시험을 할 수 있다.
챨스 리버로부터의 수컷 하트리 기니아 피그(도착시 250-275그람이고 실험당시 300-600 그람)를 실험 대상으로 삼았다. 기니아 피그는 실험전 적어도 7일 이상은 아침 7시 부터 저녁 7시까지의 조광 스케쥴을 갖는 표준적인 실험 조건에서 사육한다. 음식 및 물은 시험때까지 수시로 준다.
본 발명의 화합물을 1 ml/kg의 부피로 용액으로 투여할 수 있다. 사용된 비히클은 화합물의 용해도에 따라 다양하다. 전형적으로 시험 화합물은 PCT 공개번호 WO93/111 06호(1993년 6월 10일 공개)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 [3-(1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(3-니트로피리딘-3-일)-아민과 같은 5-HT1D아고니스트(투여량 5.6 mg/kg, s. c.) 이전 60분전에 경구적으로(p.o.) 또는 0분전에 피하적으로(s.c.) 투여한다. 첫번째 온도를 읽기 전에, 각 기니아 피그를 나무칩 및 금속 그리드 마루를 포함하는 맑은 플라스틱 쇼 박스내에 두고 30분 동안 주위에 적응하도록 둔다. 이어서 각 온도 읽기 후 동물을 같은 쇼 박스로 되돌려준다. 각 온도 측정 이전에 각 동물을 한 손으로 30초 동안 꼭 잡는다. 작은 동물 탐침자를 갖는 디지탈 온도계를 사용하여 온도를 측정한다. 탐침자는 에폭시팁을 갖는 반유동적 나일론으로 만든다. 온도 탐침자를 직장내로 6cm 삽입하고 안정적인 기록이 얻어질 때까지 30초 동안 그안에 둔다. 그다음 온도를 읽는다.
p.o 스크리닝 실험에서, -90분에서 "약 처리 전" 베이스라인 온도 읽기를 하고, 시험 화합물을 -60분에서 주고, -30분에서 읽기를 한다. 이어서 0분에서 5-HT1D아고니스트를 투여하고, 30, 60, 120 및 240분 후 온도를 얻는다.
피하 스크리닝 실험에서, 약 처리 전 베이스라인 온도 읽기는 -30분에서 이루어진다. 시험 화합물 및 5-HT1D아고니스트를 동시에 투여하고 30분, 60분, 120분 및 240분 후 온도를 측정한다.
Newman-Keuls post hoc 분석에서 반복된 측정으로 변이체의 2방식 분석으로 데이터를 분석한다.
5-HT1A에 대하여 수용체원으로 쥐 피질을 이용하고 방사성리간드로서 [3H]-8-OH-DPAT를 이용하여 기술한 바와 같이[D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm., 118, 13(1985)], 그리고 5-HT1D수용체에 대하여는 소 코데이트를 수용체원으로서 사용하고 방사성리간드로서 [3H]세로토닌을 이용하여 기술한 바와 같이[R. E. Heuring and S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894(1987)], 5-HT1아고니스트 활성을 생체외 수용체 결합 실험에 의해 측정할 수 있다. 시험된 활성 화합물 중에서 모두 두번 시험 중 하나는 1 mM 이하의 IC50을 나타내었다.
개의 단리된 복재(伏在) 정맥 조각을 수축시키는데 있어서 화합물들이 수마트립탄(sumatriptan) 유사하게 기능하는 정도를 시험하여 화합물 및 염의 항-편두통제로서의 평가를 할 수 있다(P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 1988; 94: 1128). 이 효과는 공지의 세로토닌 길항제인 메티오테핀(methiothepin)에 의해 차단될 수 있다. 수마트립탄은 편두통에 유용한 것으로 알려져 있고, 마취된 개의 경동맥 맥관 저항성의 선택적인 증가를 가져온다. 이것이 펜윅 등(Fenwick et al., British Journal of Pharmacology, 1989; 96: 83)에 의해 그 효능의 기본인 것으로 제안되어 왔다.
본 발명의 COX-2 저해제의 활성은 하기의 실험에 의해 증명될 수 있다.
[인간 세포 기준의 COX-1 시험]
건강한 자원자로부터 인간 말초혈을 얻고 3.8% 구연산나트륨 용액으로 1/10 부피로 희석하였다. 혈소판 풍부한 플라즈마를 즉시 얻고, 12 mM Tris-HCl(pH 7.4) 및 1.2 mM EDTA를 함유하는 0.14 M 염화나트륨으로 세척하였다. 이어서 혈소판을 혈소판 완충액(0.2% BSA 및 20 mM Hepes를 함유하는 Hanks 완충액(Ca 제거됨))으로 세척한다. 마지막으로 인간의 세척된 혈소판(HWP)을 혈소판 완충액에 2.85×108세포/ml의 농도로 현탁시키고 사용시까지 실온에서 저장한다. HWP 현탁액(70 μl 앨리콧, 최종 2.0×107세포/ml)을 96웰 U 바닥 플레이트에 넣고 12.6 mM의 CaCl210 μl 앨리콧을 첨가한다. 혈소판을 DMSO(최종 농도 0.01% 미만) 중에 용해된 시험 화합물(0.1 -100 μM)과 함께 A23187(최종 10 μM, 시그마)와 37℃에서 15분 동안 인큐베이트하였다. EDTA(최종 7.7 mM)를 첨가하여 반응을 중단시키고 상청액중 TxB2를 방사능면역검정 키트(아머샴)를 이용하여 제조자의 순서에 따라 정량화한다.
[인간 세포 기준의 COX-2 시험]
hIL-1β에 의한 COX-2 유도 후 COX-2 활성의 억제
인간 세포 기준의 COX-2 시험은 전술한 바와 같이 수행한다(Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). 96 웰 U 바닥 플레이트 안에 빽빽히 자란 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECs, Morinaga)를 2% FCS를 함유하는 RPMI1640 100 μl로 세척하고 37℃에서 24시간 동안 hIL -1β(최종 농도 300 U/ml, R＆D Systems)와 인큐베이트한다. 세척 후, 활성화된 HUVEC를 0.2% BSA, 20 mM Hepes 및 DMSO(최종 농도 0.01% 미만) 중에 용해된 시험 화합물(0.1 nM-100 μM)을 함유하는 Hanks완충액중의 A23187(최종농도 30 μM)와 37℃에서 15분 동안 자극시킨다. 상청액내의 6-케토-PGF1α, PGI2의 안정한 대사산물을 적당한 희석 후 방사능면역검사 키트(아머샴)을 이용하여 제조자의 순서에 따라 정량화한다.
유도기 도중 COX-2의 억제
96 웰 U 바닥 플레이트 안에 빽빽히 자란 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVECs, Morinaga)를 2% FCS 및 DMSO(최종 농도 0.01% 미만) 중에 용해된 시험 화합물(0.1 nM-100 μM)을 함유하는 RPMI1640 100 μl로 세척하고, 37℃에서 24시간 동안 hIL -1β(최종 농도 300 U/ml, R＆D Systems)와 인큐베이트한다. 세척 후, HUVEC를 0.2% BSA, 20 mM Hepes 를 함유하는 Hanks완충액 중의 A23187(최종농도 30 μM)와 37℃에서 15분 동안 자극시킨다. 상청액내의 6-케토-PGF1α, PGI2의 안정한 대사산물을 적당한 희석 후 방사능면역검사 키트(아머샴)을 이용하여 제조자의 순서에 따라 정량화한다.
[생체내 시험]
〈쥐에서 카라기난 유도된 발 부종〉
수컷 스프라기-다우리(Sprague-Dawley) 쥐(5주째, 일본 챨스 리버)를 밤새 굶긴다. 오른쪽 뒷발 발목 위에 마커로 선 A를 그리고 플레시스모미터(plethysmometer)(무로마치사)를 이용하여 물 변위로서 발 부피(V0)를 측정하였다. 동물에게 경구적으로 비히클(0.1% 메틸 셀룰로스 또는 5% 트윈 80) 또는 시험 화합물(체중 100그람 당 2.5 ml) 둘 중 하나를 주었다. 1시간 후, 오른쪽 뒷발에 λ-카라기난(염수 중 1% w/v 현탁액의 0.1 ml, 주쉬카가구사)을 내피적으로 주사하고(Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975), 3시간 후 발 부피(V3)를 측정하고 부피의 증가(V3-V0)를 계산한다. 고전적인 NSAID로 달성할 수 있는 최대 억제가 60-70%이기 때문에, ED30 값을 계산한다.
〈쥐에서 위 괴양〉
종래의 방법(Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977)의 변형에 의해 시험 화합물의 위 궤양 발생을 측정한다. 수컷 스프라귀-다우리 쥐(5주째, 일본 챨스 리버)를 밤새 굶기고, 경구적으로 비히클(0.1% 메틸 셀룰로스 또는 5% 트윈 80) 또는 시험 화합물(체중 100그람 당 1 ml) 둘 중 하나를 주었다. 6시간 후, 경부 탈구로 동물을 희생시킨다. 위를 제거하고 1% 포르말린 용액(10 ml)으로 팽창시킨다. 위를 큰 곡선을 따라 절개한다. 하나 이상의 위괴양 또는 출혈적 부식(반상출혈증 포함)을 나타내는 쥐의 수로부터 위궤양의 발생율을 계산한다. 실험도중 동물은 음식이나 물에 접근시키지 않았다.
〈데이터 분석〉
매킨토시용 통계 프로그램 패키지, SYSTAT(SYSTAT, INC.) 및 StatView(Abacus Cencepts, Inc.)를 사용한다. 시험 화합물 처치한 그룹과 대조군 그룹 사이의 차이를 ANOVA를 이용하여 검사한다. 농도(복용량) 대 억제 백분율의 로그-선형 복귀 라인에 대한 방정식으로부터 IC50(ED30)값을 계산한다.
COX-2 선택성은 COX-2 억제에 대한 COX-1 억제의 IC50값과 관련한 비율로서 측정할 수 있다. 일반적으로, 2 이상의 COX-1/COX-2 억제비를 나타내는 화합물은 양호한 COX-2 선택성을 가진다고 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 인간을 포함한 포유류의 편두통 치료에 유효한 효과를 제공한다. 구체적으로는, 본 발명에 따른 편두통 치료는 포유류에게 5HT1수용체 아고니스트를 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제와 별도로 또는 함께 투여함으로써 달성된다.

Claims (7)

  1. 5HT1수용체 아고니스트 또는 제약학적으로 허용되는 그 염과 하기의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그 염을 포함하는 편두통 치료용 제약 조성물.
    (a)
    (I)
    [상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬기; R2는 C(=L')R3또는 SO2R4; Y는 직접 결합 또는 C1-4알킬렌기; L 및 L'는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    Q는
    (Q-a) C1-6알킬기,
    (Q-b) 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기,
    (Q-c)는 C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 하이드록시기 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 C3-7시클로알킬기,
    (Q-d) 페닐기 또는 나프틸기(페닐기 또는 나프틸기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 니트로기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N(C1-4알킬기)2, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기, NR1C(O)R5, CN, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨),
    (Q-e) O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 임의로는 이 헤테로 원자 외에 1 내지 3개의 질소 원자를 더 갖고, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 단일고리 방향족 기, 및
    (Q-f) 1개의 질소 원자와 임의로는 1 내지 3개의 질소 원자를 더 갖고, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 단일고리 방향족 기
    로부터 선택되고;
    R3는 -OR6, -NR7R8, N(OR1)R7또는 이고,
    Z는 직접 결합, 산소, 황 또는 NR5이고;
    R4는 C1-6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬-OH, -NR7R8, 페닐기 또는 나프틸기(페닐기 또는 나프틸기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기 및 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)이고;
    R5는 C1-4알킬기 또는 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기;
    R6는 C1-4알킬기, C3-7시클로알킬기, C1-4알킬 C3-7시클로알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬-페닐기 또는 페닐기(페닐기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)이고;
    R7및 R8은
    (a) 수소,
    (b) 할로겐, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기 및 디-(C1-4알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의 치환된 C1-6알킬기,
    (c) 하이드록시기, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의 치환된 C3-7시클로알킬기,
    (d) 하이드록시기, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의 치환된 C1-4알킬-C3-7시클로알킬기,
    (e) C1-4알킬-페닐기 또는 페닐기(페닐 잔기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의 치환됨)
    로부터 선택되고;
    X는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 디-(C1-4알킬)아미노기 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    r은 1, 2 또는 3이다], 또는
    (b)
    (XX)
    [상기 식에서,
    A는 불포화 또는 부분 불포화된 5원 헤테로고리기, 또는 불포화 또는 부분 불포화된 5원 카보고리기(여기서, 일반식 I의 4-(술포닐)페닐기 및 4-치환된 페닐기는 고리 A의 고리 원자에 인접하여 결합됨)이고;
    R1은 아릴기 또는 헤테로아릴기(여기서 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬 카보닐기, 하이드록시기, 시아노기 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨)이고(단, A가 피라졸일 때, R1은 헤테로아릴기임);
    R2는 C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알킬아미노기, C1-4디알킬아미노기 또는 아미노기이고;
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C2-5알케닐기, C2-5알키닐기, C1-4알콕시기, 하이드록시-C1-4알킬기, C1-4알콕시 C1-4알킬기, C1-4알카노일기, 시아노기, 니트로기, 시아노 C1-4알킬기, 카르복시기, C1-4알콕시카보닐기, 아미노카보닐기, N-C1-4알킬아미노카보닐기, N,N-디-C1-4알킬아미노카보닐기, N-아릴아미노카보닐기, N,N-디아릴아미노카보닐기, N-C1-4알킬-N-아릴아미노카보닐기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴옥시-C1-4알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로아릴옥시-C1-4알킬기, 몰폴리노-카보닐기, C1-4알콕시아미노카보닐기 또는 C1-4알킬-카보닐아미노기이고; 또는 R3, R4및 R5중 둘은 수 개의 원자를 공유하여 4-7원 고리를 형성하고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티로기, C1-4알킬아미노기, N,N-디 C1-4알킬아미노기, 하이드록시-C1-4알킬기, C1-4알콕시-C1-4알킬기, C1-4알킬-C1-4알콕시기, C1-4알킬아미노-C1-4알킬기, 하이드록시기, 아미노-C1-4알킬기 및 N,N-디 C1-4알킬아미노-C1-4알킬기이며;
    m 및 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다(단, A가 산소나 황 원자를 갖는 때에는 R3, R4, R5중 어느 하나는 존재하지 않는다)], 또는
    (c)
    (XXX)
    [상기 식에서,
    Ar은 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 3개의 N을 갖는 5원 방향족 단일고리, 또는 1개의 N을 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 4개의 N을 갖는 6원 방향족 단일고리로부터 선택된 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 헤테로아릴기의 고리상 탄소 원자가 벤즈이미다졸의 질소에 연결되어 있다)이고;
    X1은 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4알콕시)C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기, N,N-디(C1-4알킬)아미노기, [N-(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, N-(C1-4알카노일)아미노기, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노기, N-[(C1-4알킬)술포닐]아미노기, N-[(할로겐으로 치환된 C1-4알킬)술포닐]아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4알콜시)카보닐기, 카바모일기, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, (C1-4알킬)티오기, (C1-4알킬)술피닐기, (C1-4알킬)술포닐기, 아미노술포닐기, [N-(C1-4알킬)아미노]술포닐기 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]술포닐기로부터 선택되고;
    X2는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4알콕시)C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기, N,N-디(C1-4알킬)아미노기, [N-(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, N-(C1-4알카노일)아미노기, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노기, N-[(C1-4알킬)술포닐]아미노기, N-[(할로겐으로 치환된 C1-4알킬)술포닐]아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4알콜시)카보닐기, 카바모일기, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐기, N-카바모일아미노기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, (C1-4알킬)티오기, (C1-4알킬)술피닐기, (C1-4알킬)술포닐기, 아미노술포닐기, [N-(C1-4알킬)아미노]술포닐기 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]술포닐기로부터 선택되고;
    R1은
    수소;
    할로겐, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬기;
    할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C3-8시클로알킬기;
    할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 C4-8시클로알케닐기;
    할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4알콕시)C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기, N,N-디(C1-4알킬)아미노기, [N-(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬기, N-(C1-4알카노일)아미노기, N-(C1-4알킬)(C1-4알카노일)아미노기, N-[(C1-4알킬)술포닐]아미노기, N-[(할로겐으로 치환된 C1-4알킬)술포닐]아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4알콜시)카보닐기, 카바모일기, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐기, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, (C1-4알킬)티오기, (C1-4알킬)술피닐기, (C1-4알킬)술포닐기, 아미노술포닐기, [N-(C1-4알킬)아미노]술포닐기 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]술포닐기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐기; 및
    O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 3개의 N을 갖는 5원 방향족 단일고리 또는 1개의 N을 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 4개의 N을 갖는 6원 방향족 단일고리로부터 선택된 헤테로아릴기(이 헤테로아릴기는 X1으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨)로부터 선택되고;
    R2및 R3는
    수소;
    할로겐;
    C1-4알킬기;
    할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 아미노기, N-(C1-4알킬)아미노기 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐기로부터 선택되거나, R2와 R3는 탄소 원자로 연결되어 함께 C3-7시클로알킬 고리를 형성하고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다]
    (d)
    (XL)
    [상기 식에서,
    Z는 OH, C1-4알콕시기, -NR2R3,
    (여기서, r은 1, 2, 3 또는 4이고, Y는 직접 결합, O, S 또는 NR4이며, W는 OH 또는 -NR2R3임)이고;
    Q는
    (a) (a-1) 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기, CN, HO-(C1-4)알킬기, C1-4알콕시-C1-4알킬기, C1-4알킬술포닐기, 아미노술포닐기, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸기, -COOH, -C(O)O-, C1-4알킬기, C1-4알킬술포닐아미노기 및 C3-7시클로알킬기; (a-2) 아릴기 또는 -O-(CH2)n-아릴기(아릴기 또는 아릴 잔기는 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환됨); (a-3) 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 방향족 단일고리; (a-4) 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 방향족 단일고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐기;
    (b) 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고 임의로는 상기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 6원 방향족 단일고리;
    (c) O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 갖고 임의로는 이외에도 1 내지 3개의 N을 가지며, 또한 임의로는 상기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 방향족 단일고리;
    (d) OH, C1-4알킬기, 할로겐 및 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C3-7시클로알킬기; 및
    (e) 상기 (a-1)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 벤조 융합된 헤테로고리
    로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1-4알킬기 또는 할로겐이고;
    R2및 R3는 독립적으로 H, OH, C1-4알콕시기, C1-4알킬기, 또는 할로겐, OH, C1-4알콕시기, NH2 또는 CN으로 치환된 C1-4알킬기이고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    X는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, OH, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NO2, NH2, 디(C1-4알킬)아미노기, C1-4알킬아미노기, CN, HO-(C1-4) 알킬기, C1-4알콕시-C1-4알킬기, C1-4알킬술포닐기, 아미노술포닐기, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸기, COOH, -C(O)O-C1-4알킬기, 알킬술포닐아미노기 및 C3-7시클로알킬기로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다]; 또는
    (e)
    (L)
    [상기 식에서,
    Ar은 페닐기, C3-8시클로알킬기, C4-8시클로알킬기 또는 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 탄소 원자에 의하여 Y에 연결되어 있고, 피리딜기, 피리다질기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이속사졸기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기 및 테트라졸릴기로부터 선택된 헤테로아릴기임)이고;
    X1은 H, 할로겐, C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기로 치환된 C1-4알킬기, (C1-4) 알콕시(C1-4) 알킬기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4) 알킬아미노기, 아미노 C1-4알킬기, (C1-4) 알킬아미노(C1-4) 알킬기, 디(C1-4) 알킬아미노(C1-4) 알킬기, C1-4알카노일아미노기, 디(C1-4)알카노일아미노기, (C1-4)알킬(C1-4알카노일)아미노기, C1-4알킬술포닐아미노기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4) 알콕시카보닐기, 아미노카보닐기, (C1-4)알킬아미노카보닐기, 디(C1-4)알킬아미노카보닐기, 시아노기, 니트로기, 메르캅토기, C1-4알킬티오기, C1-4알킬술피닐기, C1-4알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1-4알킬아미노술포닐기 또는 디(C1-4)알킬아미노술포닐기이고;
    X2및 X3는 독립적으로 C1-4알킬기, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1-4알킬기, 하이드록시기, C1-4알콕시기, C1-4알킬술피닐기, C1-4알킬술포닐기, C1-4알카노일기, 카르복시기, (C1-4)알콕시카보닐기, 아미노카보닐기, C1-4알킬아미노카보닐기, 디(C1-4)알킬아미노카보닐기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4)알킬아미노기 또는 C1-4알킬술포닐아미노기이고;
    Y는 -CR1=CR2- (여기서, R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐임) 또는 -C≡C-이고;
    l는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
    (다만, Ar이 페닐기이고, l, m, n이 모두 0인 때에는 Y는 -CH=CH-가 아니고; Ar이 페닐기이고 l과 m은 0이고, n은 1이며 Y가 -CH=CH-인 때에는 X3는 Ar의 2번 위치에 연결된 C1-4알콕시기도 아니고 4번 위치에 연결된 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4)알킬아미노기도 아니다)]; 또는
    (f)
    (LX)
    [상기 식에서,
    X-Y-Z는 b가 이중 결합이고 a와 c가 단일 결합인 경우 -C(O)-O-CR5(R5)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 (e) S(O)2CH3, (f) S(O)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 (i) C1-6알킬기; (j) C3-7시클로알킬기; (k) 헤테로아릴기; (l) 벤조헤테로아릴기; (e) 수소(27), 할로겐(28), C1-6알콕시기(29), C1-6알킬티오기(30), CN(31), CF3(32), C1-6알킬기(33), N3(34), -CO2H(35), -CO2-C1-4알킬기(36), -C(R5)(R6)-OH(37), -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬기(38) 및 -C1-6알킬-CO2R5(39)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 단일 치환 또는 이중 치환된 페닐기이고;
    R5와 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나 그들이 포화 단일 고리로부터 연결된 탄소와 함께 하는 것이 3, 4, 5, 6 또는 7개 원소임].
  2. 제1항에 있어서, 상기 5HT1수용체 아고니스트가 엘레트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄 및 나라트립탄으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 저해제가 비옥스(Vioxx)인 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 시클로옥시게나제-2 저해제가 하기의 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
    에틸(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산, 나트륨염;
    [6-클로로-2-(2-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(3-브로모벤조일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-브로모벤조일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-트리프루오로메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-트리프루오로메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3,4-디클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    (2-벤조일-4-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    [5-클로로-2-(3-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(3-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-플로오로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(3-클로로벤조일)-5-플로오로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-메톡시-2-(3-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    (2-벤조일-7-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-4,5-디클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-4,6-디클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-5,6-디클로로-1H-인돌-3-일)프로판산;
    비교적 반대 극성이 적은 2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)프로판산;
    비교적 반대 극성이 큰 2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)프로판산;
    [6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(5-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-피페리디노-1-에탄온;
    2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-에탄온;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(2-시아노에틸)아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-몰포리노-1-에탄온;
    [2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    [6-클로로-2-(2-푸릴카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    [6-클로로-2-(시클로헥산카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    메틸[5-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    메틸[2-(4-tert-부틸피리딘-2-카보닐)-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-tert-부틸피리딘-2-카보닐)-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-tert-부틸피리딘-2-카보닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-tert-부틸피리딘-2-카보닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(피리딘-3-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(피리딘-3-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(피리딘-4-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(피리딘-4-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(3,4-디메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(3,4-디메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3,5-디메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(3,5-디메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-에톡시-4-에틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5,6-디클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5,6-디클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-에틸-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-에틸-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-이소프로필-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-이소프로필-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-tert-부틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-tert-부틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-메틸-2-피리딘-2-카보닐]-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-에틸피리딘-2-카보닐]-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-에틸피리딘-2-카보닐]-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐]-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-에틸피리딘-2-카보닐]-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-에틸피리딘-2-카보닐]-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸(2-벤조일-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    (2-벤조일-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-6-메틸-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-6-메틸-1H-인돌-3-일)아세트산;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-메틸-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-메톡시-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-메톡시-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    [2-(4-클로로벤조일)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-에틸-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-에틸-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(2-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(2-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-이소프로폭시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-이소프로폭시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-페닐벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-페닐벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-트리플로오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-트리플로오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-니트로벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-니트로벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(메틸술포닐)벤조일]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(메틸술포닐)벤조일]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(메틸술포닐아미노)벤조일]-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(메틸술포닐아미노)벤조일]-1H-인돌-3-일)아세트산;
    [6-클로로-2-(2-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    [6-클로로-2-(2,4-디클로로벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-시아노벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-(4-브로모벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-[4-(2-티에닐)벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(2-티에닐)벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(2-푸릴)벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(2-푸릴)벤조일)-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(3-피리딜)벤조일)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(3-피리딜)벤조일)-1H-인돌-3-일)]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(2-티아졸일)벤조일)-1H-인돌-3-일)]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(2-티아졸일)벤조일)-1H-인돌-3-일)]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-브로모벤조일)-1H-인돌-3-일)]아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-[3-(2-푸릴)벤조일)]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[3-(2-푸릴)벤조일)]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸 dl-2-[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]프로피오네이트;
    dl-2-[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]프로피온산;
    메틸[5-클로로-2-(이소퀴놀론-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(이소퀴놀론-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(이소퀴놀론-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(이소퀴놀론-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-티에닐)카보닐인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[3-메톡시메틸-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[3-메톡시메틸-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[5-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(1-메틸피롤-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(1-메틸피롤-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(2-메틸이미다졸-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(2-메틸이미다졸-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-[3-(에톡시카로닐)이속사졸-5-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-[3-(카복시)이속사졸-5-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-시클로프로판카보닐-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-시클로프로판카보닐-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-시클로부탄카보닐-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-시클로부탄카보닐-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-(tert-부틸)-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-(tert-부틸)-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드;
    [6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-메틸아세트아미드;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-메톡시아세트아미드;
    2-[5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페라지닐-1-에탄온;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-(2-아미노에틸)아세트아미드;
    2-[5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-1-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에탄온;
    [6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-니트로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2,4-디메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-디플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2,5-디메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-플루오로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-플루오로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-메틸티오-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-메틸티오-1H-인돌-3-일]아세트산; 및
    이들의 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 5HT1수용체 아고니스트와 COX-2 저해체가 편두통 치료에 유효한 양으로 별도로 투여되는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 5HT1수용체 아고니스트와 COX-2 저해체가 편두통 치료에 유효한 양으로 함께 투여되는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 5HT1수용체 아고니스트는 1 일당 약 0.05 내지 100 mg의 양으로, COX-2 저해제는 1 일당 약 10 내지 300 mg의 양으로 투여되는 것인 조성물 .
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