JP2000344667A

JP2000344667A - 片頭痛処置のための併用療法

Info

Publication number: JP2000344667A
Application number: JP2000141897A
Authority: JP
Inventors: George Harry Sands; ジョージ・ハリー・サンズ
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-05-14
Filing date: 2000-05-15
Publication date: 2000-12-12
Also published as: IL136025A0; EP1051995A2; US20050101653A1; HUP0001891A2; CA2308826A1; ZA200002338B; HUP0001891A3; AU3406500A; CO5261541A1; HU0001891D0; KR20010029716A; EP1051995A3; PE20010128A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】ヒトを含む哺乳動物の片頭痛の処置のためのよ
り効力の高い医薬組成物とそれを用いた治療法の提供。【解決手段】5HT₁受容体アゴニストとシクロオキシゲナ
ーゼ2（COX-2）阻害剤とを組み合わせた医薬組成物。5H
T₁受容体アゴニストとしては、エレトリプタン、リザト
リプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン及びナラ
トリプタン等が、ＣＯＸ−２阻害剤としてビオックス等
があげられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、5HT₁受容体アゴニ
ストをシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤との組
み合わせで哺乳動物に投与することにより、ヒトを含む
哺乳動物の片頭痛を処置する方法に関する。本発明は、
更に医薬として許容しうる担体、5HT₁受容体アゴニスト
及びCOX-2阻害剤を含む医薬組成物に関する。5HT₁受容
体のアゴニストの例は、5HT_1A、5HT_1B、5HT_1C、5HT_1D、
5HT_1E及び5HT_1F受容体の一つ又はそれ以上のアゴニスト
である。

【０００２】片頭痛の急性処置に対する5HT₁アゴニスト
（例えば、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリ
プタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン）及びCOX-
2阻害剤の組み合わせ使用は、現在使用されている処置
法より高い効力を提供する。

【０００３】対症療法は、片頭痛に伴なう痛みを緩和す
るのを助ける。頓挫療法は、片頭痛の病態生理学を目標
とし、そして痛み、吐き気、羞明及び吃音を含む片頭痛
の症状の多くを軽減する。

【０００４】NSAIDSは、片頭痛による頭痛の急性処置を
助成することを示してきた。その5HT₁アゴニストによる
頓挫療法との組み合わせは、何れかの処置を単独で使用
するよりも付加的な効果を提供することが期待される。

【０００５】COX-2阻害剤は、NSAIDSから発展したもの
であり、そして更なる安全性及び許容性を持って、同様
な効力を有することが期待される。炎症及び痛みに伴な
うCOX-2イソ酵素を選択的に阻害することによって、COX
-2阻害剤は、COX-1イソ酵素に僅かに又は影響すること
なく、片頭痛の痛みを軽減することが期待される。この
イソ酵素は、胃腸内及び腎臓の環境を維持する。COX-1
イソ酵素に対するNSAIDSの影響は、NSAIDS処置に伴な
う、胃腸及び腎臓の有害な経験の大きな負担に原因があ
ると考えられている。従って、COX-2阻害剤の使用は、
更なる安全性及び許容性によって利益がある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、ヒトを含む哺
乳動物の片頭痛の処置のための医薬組成物に関し、前記
医薬組成物は、5HT₁受容体アゴニスト又はその医薬とし
て許容しうる塩を、（a）式：

【０００７】

【化１７】

【０００８】［式中、R¹は水素又はC_1-4アルキルであ
り；R²はC（＝L’）R³又はSO₂R⁴であり；Yは直接結合又
はC_1-4アルキレンであり；L及びL’は独立して酸素又は
硫黄であり；Qは、（Q-a）C_1-6アルキル、（Q-b）ハロ
置換C_1-4アルキル、（Q-c）所望により、C_1-4アルキ
ル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ及びハロから独立して選ばれた1又は2個の置換基で置
換されているC_3-7シクロアルキル、（Q-d）フェニル又
はナフチル｛前記フェニル及びナフチルは、所望によ
り、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒド
ロキシ、C_1-4アルコキシ、ニトロ、ハロ置換C_1-4アルコ
キシ、S（O）_mR⁵、SO₂NH₂、SO₂N（C_1-4アルキル）₂、ア
ミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミ
ノ、NR¹C（O）R⁵、CN、C_1-4アルキル-OH及びC_1-4アルキ
ル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又は3個の置換基で置
換されている｝、（Q-e）O、S及びNから選ばれた1個の
ヘテロ原子を含む、また、所望により前記へテロ原子の
ほかに、1、2又は3個の窒素原子を含む、5員単環式芳香
族基｛前記単環式芳香族基は、所望により、ハロ、C_1-4
アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4ア
ルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、アミノ、C_1-4アル
キルアミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキ
ル-OH及びC_1-4アルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2
又は3個の置換基で置換されている｝、及び（Q-f）1個
の窒素原子を含む、また、所望により1、2又は3個の追
加の窒素原子を含む、6員単環式芳香族基｛前記単環式
芳香族基は、所望により、ハロ、C_1- ₄アルキル、ハロ置
換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ハロ置
換C_1- ₄アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ-
（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキル-OH及びC_1-4ア
ルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又は3個の置換基
で置換されている｝から選ばれ；R³は、-OR⁶、-NR⁷R⁸、
N（OR¹）R⁷又は式：

【０００９】

【化１８】

【００１０】の基であり；Zは、直接結合、酸素、硫黄
又はNR⁵であり；R⁴は、C_1-6アルキル、ハロ置換C_1-4ア
ルキル、C_1-4アルキル-OH、-NR⁷R⁸、フェニル又はナフ
チルで、前記フェニル及びナフチルは、所望により、ハ
ロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキ
シ、C_1-4アルコキシ及びハロ置換C₁ _-4アルコキシから独
立して選ばれた1、2又は3個の置換基で置換されてお
り；R⁵は、C_1-4アルキル又はハロ置換C_1-4アルキルであ
り；R⁶は、C_1-4アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-4ア
ルキル-C_3-7シクロアルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C
_1-4アルキル-フェニル又はフェニルで、前記フェニル部
分は、所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4
アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキル
チオ、アミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ及びニトロ
から独立して選ばれた1又は2個の置換基で置換されてお
り；R⁷及びR⁸は、（a）水素、（b）所望により、ハロ、
ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルア
ミノ及びジ-（C_1-4アルキル）アミノから独立して選ば
れた置換基で置換されているC_1-6アルキル、（c）所望
により、ヒドロキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシ
から独立して選ばれた置換基で置換されているC_3-7シク
ロアルキル、（d）所望により、ヒドロキシ、C_1-4アル
キル及びC_1-4アルコキシから独立して選ばれた置換基で
置換されているC_1-4アルキル-C_3-7シクロアルキル、及
び（f）C_1-4アルキル-フェニル又はフェニル｛前記フェ
ニル部分は、所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置
換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、C_1-4ア
ルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ-（C_1-4アルキル）ア
ミノ及びCNから独立して選ばれた1又は2個の置換基で置
換されている｝、から独立して選ばれ；Xは、ハロ、C
_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C
_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキ
ルチオ、ニトロ、アミノ、ジ-（C_1- ₄アルキル）アミノ
及びCNから独立して選ばれ；mは、0、1又は2であり；n
は、0、1、2又は3であり；rは、1、2又は3である］の化
合物又はその医薬として許容しうる塩；又は（b）式：

【００１１】

【化１９】

【００１２】［式XXの変数の定義：Aは、部分不飽和も
しくは不飽和の5員ヘテロ環、又は部分不飽和もしくは
不飽和の5員炭素環で、式（I）の4-（スルホニル）フェ
ニル及び4-置換フェニルが、互いに隣接した環Aの環原
子に結合しており；R¹は、アリール又はヘテロアリール
で、前記アリール又はヘテロアリールは、所望により、
ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4アル
コキシ、C₁ _-4アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ及びアミノから選ばれた1〜4個の置換基によ
って置換されており（ただし、Aがピラゾールの場合、R
¹はヘテロアリール）；R²は、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルア
ミノ又はアミノであり；R³、R⁴及びR⁵は、独立して、水
素、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_2-5
アルケニル、C_2-5アルキニル、C_1-4アルコキシ、ヒドロ
キシC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシC_1-4アルキル、C_1-4
アルカノイル、シアノ、ニトロ、シアノC_1-4アルキル、
カルボキシ、C_1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、N-C_1-4アルキルアミノカルボニル、N，N-ジ-C_1-4
アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニ
ル、N，N-ジアリールアミノカルボニル、N-C_1-4アルキ
ル-N-アリールアミノカルボニル、アリール、アリール
オキシ、アリールオキシ-C_1- ₄アルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ-C₁
_-4アルキル、モルホリノ-カルボニル、C_1-4アルコキシ
アミノカルボニル又はC_1- ₄アルキル-カルボニルアミノ
であるか、又はR³、R⁴及びR⁵のうちの二つはそれらが結
合している原子と一緒になって4〜7員環を形成し；R⁶及
びR⁷は、独立して、水素、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置
換C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、
C_1-4アルキルアミノ、N，N-ジC_1-4アルキルアミノ、ヒ
ドロキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルキル-C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルアミ
ノ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ-C_1-4アルキル及
びN，N-ジC_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキルであり；m
及びnは、独立して、1、2、3又は4であり；ただし、Aが
酸素又は硫黄のヘテロ原子を含む場合、R³、R⁴又はR⁵の
うちの一つは存在しない］の化合物又はその医薬として
許容しうる塩；又は（c）式：

【００１３】

【化２０】

【００１４】［式XXXの変数の定義：Arは、O、S及びNか
ら選ばれた1個のヘテロ原子を有する、また所望により
前記へテロ原子のほかに1〜3個のN原子を含む5員単環式
芳香環、又は1個のN原子を有する、また所望により前記
N原子のほかに1〜4個のN原子を含む6員単環式芳香環か
ら選ばれたヘテロアリールで、前記へテロアリールは、
ヘテロアリール環上の炭素原子を通してベンズイミダゾ
ール上の窒素原子と結合しており；X¹は、ハロ、C₁〜C₄
アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁
〜C₄アルキル、ヒドロキシ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜
C₄アルコキシ）C₁〜C₄アルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコ
キシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ
（C₁〜C₄アルキル）アミノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）ア
ミノ］C₁〜C₄アルキル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）
アミノ］C₁〜C₄アルキル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）ア
ミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）-N-（C₁〜C₄アルカノイ
ル）アミノ、N-［（C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミ
ノ、N-［（ハロ置換C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミ
ノ、C₁〜C₄アルカノイル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコ
キシ）カルボニル、カルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ］カルボニル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプ
ト、（C ₁〜C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）スル
フィニル、（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノスル
ホニル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニル及
び［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニルか
ら独立して選ばれ；X²は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒド
ロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜C₄アルキル、
ヒドロキシ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄アルコキシ）
C₁〜C₄アルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、
N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄ア
ルキル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄
アルキル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-（C₁〜
C₄アルキル）-N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-
［（C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、N-［（ハロ
置換C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、C₁〜C₄アル
カノイル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニ
ル、カルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カ
ルボニル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カル
ボニル、N-カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メル
カプト、（C₁〜C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）
スルフィニル、（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノ
スルホニル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニ
ル及び［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニ
ルから独立して選ばれ；R¹は、水素；所望により、1〜3
個の置換基で置換されている鎖状又は分枝C₁〜C₄アルキ
ル｛前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキ
シ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ及びN，N-ジ
（C₁〜C₄アルキル）アミノから独立して選ばれる｝；所
望により、1〜3個の置換基で置換されているC₃〜C₈シク
ロアルキル｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒ
ドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アル
キル）アミノ及びN，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノか
ら独立して選ばれる｝；所望により、1〜3個の置換基で
置換されているC₄〜C₈シクロアルケニル｛前記置換基
は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコ
キシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ及びN，N-
ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノから独立して選ばれる｝；
所望により、1〜3個の置換基で置換されているフェニル
｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、
C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
シ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄アルコキシ）C₁〜C₄ア
ルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜
C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミ
ノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄アルキル、
［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄アルキ
ル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-［（C₁〜C₄ア
ルキル）（C₁〜C₄アルカノイル）］アミノ、N-［（C₁〜
C₄アルキル）スルホニル］アミノ、N-［（ハロ置換C₁〜
C₄アルキル）スルホニル］アミノ、C₁〜C₄アルカノイ
ル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル、カ
ルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カルボニ
ル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カルボニ
ル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（C₁〜C₄アルキル）
チオ、（C₁〜C₄アルキル）スルフィニル、（C₁〜C₄アル
キル）スルホニル、アミノスルホニル、［N-（C₁〜C₄ア
ルキル）アミノ］スルホニル及び［N，N-ジ（C₁〜C₄ア
ルキル）アミノ］スルホニルから独立して選ばれる｝；
及びヘテロアリール｛O、S及びNから選ばれた1個のヘテ
ロ原子を有する、また所望により前記へテロ原子のほか
に1〜3個のN原子を含む5員単環式芳香環、又は1個のN原
子を有する、また所望により前記N原子のほかに1〜4個
のN原子を含む6員単環式芳香環から選ばれ、前記へテロ
アリールは、所望によりX¹から選ばれた1〜3個の置換基
で置換されている｝；から選ばれ；R²及びR³は、水素；
ハロ；C₁〜C₄アルキル；所望により、1〜3個の置換基で
置換されているフェニル｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄
アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-
（C₁〜C₄アルキル）アミノ及びN，N-ジ（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノから独立して選ばれる｝；から独立して選ば
れ；又は、R¹及びR²は、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、C₃〜C₇シクロアルキル環を形成するこ
とができ；mは、0、1、2、3、4又は5であり；nは、0、
1、2、3又は4である］の化合物又はその医薬として許容
しうる塩；又は（d）式：

【００１５】

【化２１】

【００１６】［式XLの変数の定義：Zは、OH、C_1-6アル
コキシ、-NR²R³又は式（II）もしくは（III）：

【００１７】

【化２２】

【００１８】（式中、rは、1、2、3又は4、Yは、直接結
合、O、S又はNR⁴、及びWは、OH又は-NR²R³）の基であ
り；Qは、（a）所望により、1、2又は3個の置換基で置
換されているフェニル｛前記置換基は、（a-1）ハロ、C
_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、OH、C_1-4アルコ
キシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、NO
₂、NH₂、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキルア
ミノ、CN、HO-（C_1-4）アルキル、C_1-4アルコキシ-C₁ _-4
アルキル、C_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニ
ル、-NH₂S（O）₂NR²R³、アセチル、-COOH、-C（O）O-C
_1-4アルキル、C_1-4アルキルスルホニルアミノ及びC_3-7
シクロアルキル、（a-2）アリール又は-O-（CH₂）n-ア
リール（前記アリール及びアリール部分は、所望によ
り、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、OH、
C_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキ
ルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4
アルキルアミノ及びCNから独立して選ばれた1、2又は3
個の置換基で置換されている）、（a-3）所望により、
ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、OH、C_1- ₄
アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチ
オ、NO₂、NH₂、ジ-（C₁ _-4アルキル）アミノ、C_1-4アル
キルアミノ及びCNから独立して選ばれた1、2又は3個の
置換基で置換されている5員単環式芳香族基、（a-4）所
望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキ
ル、OH、C_1- ₄アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C
_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C₁ _-4アルキル）アミ
ノ、C_1-4アルキルアミノ及びCNから独立して選ばれた
1、2又は3個の置換基で置換されている6員単環式芳香族
基、から独立して選ばれる｝、（b）1、2、3又は4個の
窒素原子を含む6員単環式芳香族基｛前記単環式芳香族
基は、所望により、上記（a-1）、（a-2）、（a-3）及
び（a-4）の群から独立して選ばれた1、2又は3個の置換
基で置換されている｝、（c）O、S及びNから選ばれた1
個のヘテロ原子を含む、また所望により前記へテロ原子
のほかに1、2又は3個の窒素原子を含む5員単環式芳香族
基｛前記単環式芳香族基は、所望により、上記（a-
1）、（a-2）、（a-3）及び（a-4）の群から独立して選
ばれた1、2又は3個の置換基で置換されている｝、（d）
所望により、OH、C_1-4アルキル、ハロ及びハロ置換C_1-4
アルキルから独立して選ばれた1又は2個の置換基で置
換されているC_3-7シクロアルキル、及び（e）所望によ
り、（a-1）の群から独立して選ばれた1、2又は3個の置
換基で置換されているベンゾ縮合へテロ環、から選ば
れ；R¹は、水素、C_1-4アルキル又はハロであり；R²及び
R³は、独立して、H、OH、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキ
ル又はハロ、OH、C_1-4アルコキシ、NH₂又はCNで置換さ
れたC_1-4アルキルであり；R⁴は、水素又はC_1-4アルキル
であり；Xは、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アル
キル、OH、C_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、
C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C_1-4アルキル）ア
ミノ、C_1-4アルキルアミノ、CN、HO-（C_1-4）アルキ
ル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルスル
ホニル、アミノスルホニル、-NH₂S（O）₂NR²NR³、アセ
チル、-COOH、-C（O）O-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルス
ルホニルアミノ及びC₃ _-7シクロアルキルから独立して選
ばれ；nは、0、1、2、3又は4である］の化合物又はその
医薬として許容しうる塩；又は（e）式：

【００１９】

【化２３】

【００２０】［式Lの化合物の定義：Arは、フェニル、C
_3-8シクロアルキル、C_4-8シクロアルケニル又はヘテロ
アリールで、炭素原子を通してYに結合しており、前記
へテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、
トリアゾリル及びテトラゾリルから選ばれ；X¹は、H、
ハロ、C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ハ
ロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ置換C_1-4アルキル、
（C_1-4）アルコキシ（C_1-4）アルキル、アミノ、C_1-4ア
ルキルアミノ、ジ-（C_1-4）アルキルアミノ、アミノC
_1-4アルキル、（C_1-4）アルキルアミノ（C_1-4）アルキ
ル、ジ（C_1-4）アルキルアミノ（C_1-4）アルキル、C_1-4
アルカノイルアミノ、ジ（C_1-4）アルカノイルアミノ、
（C_1-4）アルキル（C_1-4アルカノイル）アミノ、C_1-4ア
ルキルスルホニルアミノ、C_1-4アルカノイル、カルボキ
シル、（C_1-4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、（C_1-4）アルキルアミノカルボニル、ジ（C_1-4）ア
ルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプ
ト、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、C
_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C_1-4アル
キルアミノスルホニル又はジ（C_1-4）アルキルアミノス
ルホニルであり；X²及びX³は、独立して、C_1-4アルキ
ル、ハロ、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4ア
ルコキシ、メルカプト、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキ
ルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニル、C_1-4アルカ
ノイル、カルボキシル、（C_1-4）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、C_1-4アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（C_1-4）アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニ
トロ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ（C_1-4）アルキ
ルアミノ又はC_1-4アルキルスルホニルアミノであり；Y
は、-CR¹＝CR²-又は-C≡C-で、R¹及びR²は、独立して、
H、メチル、エチル又はハロであり；lは、0、1、2、3又
は4であり；m及びnは、独立して、0、1、2又は3であ
り；ただし、Arがフェニルで、l、m及びnが0の場合、Y
は-CH＝CH-ではなく；Arがフェニル、l及びmが0、nが1
で、Yが-CH＝CH-の場合、X³はArの2位に結合したC_1- ₄ア
ルコキシではなく、Arの4位に結合したアミノでも、C
_1-4アルキルアミノでも、ジ（C_1-4）アルキルアミノで
もない］の化合物及びその医薬として許容しうる塩；又
は（f）式：

【００２１】

【化２４】

【００２２】［式中、X-Y-Zは、辺bが二重結合で、辺a
及びcが単結合の場合、-C（O）-O-CR⁵（R⁵）-からなる
基から選ばれ；R¹は、（a）S（O）₂CH₃、（b）S（O）₂N
H₂、からなる群から選ばれ；R²は、（a）C_1-6アルキ
ル、（b）C₃、C₄、C₅、C₆及びC₇シクロアルキル、（c）
へテロアリール、（d）ベンゾへテロアリール、（e）モ
ノ又はジ置換フェニル｛置換基は、（1）水素、（2）ハ
ロ、（3）C_1-6アルコキシ、（4）C_1-6アルキルチオ、
（5）CN、（6）CF₃、（7）C_1-6アルキル、（8）N₃、
（9）-CO₂H、（10）-CO₂-C_1-4アルキル、（11）-C
（R⁵）（R⁶）-OH、（12）-C（R⁵）（R⁶）-O-C_1-4アルキ
ル、及び（13）-C_1-6アルキル-CO₂R⁵からなる群から選
ばれる｝からなる群から選ばれ；R⁵、R⁵及びR⁶は、それ
ぞれ独立して、（a）水素、（b）C_1-6アルキル、からな
る群から選ばれるか、又はR⁵及びR⁶はそれらが結合して
いる炭素と一緒になって、3、4、5、6又は7個の原子の
飽和単環式炭素環を形成する］の化合物又はその医薬と
して許容しうる塩；及び医薬として許容しうる担体；と
共に含む。

【００２３】本明細書中で使用している“ハロ”は、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。

【００２４】本明細書中で使用している“C_1-4アルキ
ル”という用語は、炭素原子数1〜4の直鎖又は分枝鎖の
飽和ラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、te
rt-ブチルなどのことであるが、これらに限定されな
い。

【００２５】本明細書中で使用している“プロピル”の
例は、n-プロピル及びイソプロピルである。

【００２６】本明細書中で使用している“ブチル”の例
は、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチ
ルである。

【００２７】本明細書中で使用している“アルコキシ”
の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、te
rt-ブトキシなどである。

【００２８】本明細書中で使用している“アルキルチ
オ”の例は、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチ
オ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどである。

【００２９】本明細書中で使用している“ジ-（C_1-4ア
ルキル）アミノ”の例は、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、N
-メチル-N-プロピルアミノ、N-メチル-N-ブチルアミ
ノ、N-エチル-N-プロピルアミノなどである。

【００３０】本明細書中で使用している“C_1-4アルキル
アミノ”の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イ
ソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミ
ノなどである。

【００３１】本明細書中で使用している“HO-（C_1-4）
アルキル”の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル（例えば、1-ヒドロキシエチル及び2-ヒドロキシエチ
ル）、ヒドロキシプロピル（例えば、1-ヒドロキシプロ
ピル、2-ヒドロキシプロピル及び3-ヒドロキシプロピ
ル）である。

【００３２】本明細書中で使用している“C_1-4アルコキ
シ-C_1-4アルキル”の例は、メトキシメチル、メトキシ
エチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシ
メチル、エトキシエチル、エトキシプロピルなどであ
る。

【００３３】本明細書中で使用している“ハロ置換アル
キル”という用語は、1個以上のハロゲンで置換された
前述のようなアルキルラジカル、例えば、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、2，2，2-トリクロロエチルな
どのことであるが、これらに限定されない。

【００３４】本明細書中で使用している“ハロ置換アル
コキシ”の例は、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、2，2，2-トリクロロエトキシなどである。

【００３５】本明細書中で使用している“C_3-7シクロア
ルキル”という用語は、炭素原子数3〜7の炭素環ラジカ
ル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのことで
あるが、これらに限定されない。

【００３６】本明細書中で使用している“アリール”の
例は、フェニル及びナフチルである。

【００３７】本明細書中で使用している5員単環式芳香
族基は、通常、O、S及びNから選ばれる1個のヘテロ原子
を有する。前記へテロ原子のほかに、単環式芳香族基
は、所望により3個までのN原子を環内に有してもよい。
例えば、5員単環式芳香族基は、チエニル、フリル、チ
アゾリル（例えば、1，3-チアゾリル、1，2-チアゾリ
ル）、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例え
ば、1，3-オキサゾリル、1，2-オキサゾリル、イソオキ
サゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル
（例えば、1，2，3-トリアゾリル、1，2，4-トリアゾリ
ル）、オキサジアゾリル（例えば、1，2，3-オキサジア
ゾリル）、チアジアゾリル（例えば、1，3，4-チアジア
ゾリル、1，2，3-チアジアゾリル）などを含む。

【００３８】本明細書中で使用している6員単環式芳香
族基の例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアジニル（例えば、1，3，5-トリアジ
ニル）、テトラジニルなどを含む。

【００３９】本明細書中で使用しているベンゾ縮合ヘテ
ロ環の例は、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、
キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ
フェニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾ
リル、キナゾリニル、フタラジニルなどを含む。

【００４０】本明細書中で使用している（エチル）（エ
トキシ）ピリジルの例は、3-エトキシ-4-エチル-2-ピリ
ジル、4-エトキシ-3-エチル-2-ピリジルなどを含む。

【００４１】本明細書中で使用している（クロロ）（エ
チル）ピリジルの例は、3-クロロ-4-エチル-2-ピリジ
ル、4-クロロ-3-エチル-2-ピリジルなどを含む。

【００４２】本明細書中で使用している（フルオロ）
（エチル）フェニルの例は、3-フルオロ-4-エチル-2-フ
ェニル、4-フルオロ-3-エチル-2-フェニルなどを含む。

【００４３】本発明は、ヒトを含む哺乳動物の片頭痛の
処置法にも関し、前記処置法は、前記哺乳動物に、5HT₁
受容体アゴニスト又はその医薬として許容しうる塩を、
（a）式：

【００４４】

【化２５】

【００４５】［式中、R¹は水素又はC_1-4アルキルであ
り；R²はC（＝L’）R³又はSO₂R⁴であり；Yは直接結合又
はC_1-4アルキレンであり；L及びL’は独立して酸素又は
硫黄であり；Qは、（Q-a）C_1-6アルキル、（Q-b）ハロ
置換C_1-4アルキル、（Q-c）所望により、C_1-4アルキ
ル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、ヒドロキ
シ及びハロから独立して選ばれた1又は2個の置換基で置
換されているC_3-7シクロアルキル、（Q-d）フェニル又
はナフチル｛前記フェニル及びナフチルは、所望によ
り、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒド
ロキシ、C_1-4アルコキシ、ニトロ、ハロ置換C_1-4アルコ
キシ、S（O）_mR⁵、SO₂NH₂、SO₂N（C_1-4アルキル）₂、ア
ミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミ
ノ、NR¹C（O）R⁵、CN、C_1-4アルキル-OH及びC_1-4アルキ
ル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又は3個の置換基で置
換されている｝、（Q-e）O、S及びNから選ばれた1個の
ヘテロ原子を含む、また、所望により前記へテロ原子の
ほかに、1、2又は3個の窒素原子を含む、5員単環式芳香
族基｛前記単環式芳香族基は、所望により、ハロ、C_1-4
アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4ア
ルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、アミノ、C_1-4アル
キルアミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキ
ル-OH及びC_1-4アルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2
又は3個の置換基で置換されている｝、及び（Q-f）1個
の窒素原子を含む、また、所望により1、2又は3個の追
加の窒素原子を含む、6員単環式芳香族基｛前記単環式
芳香族基は、所望により、ハロ、C_1- ₄アルキル、ハロ置
換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ハロ置
換C_1- ₄アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ-
（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキル-OH及びC_1-4ア
ルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又は3個の置換基
で置換されている｝から選ばれ；R³は、-OR⁶、-NR⁷R⁸、
N（OR¹）R⁷又は式：

【００４６】

【化２６】

【００４７】の基であり；Zは、直接結合、酸素、硫黄
又はNR⁵であり；R⁴は、C_1-6アルキル、ハロ置換C_1-4ア
ルキル、C_1-4アルキル-OH、-NR⁷R⁸、フェニル又はナフ
チルで、前記フェニル及びナフチルは、所望により、ハ
ロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキ
シ、C_1-4アルコキシ及びハロ置換C_1-4アルコキシから独
立して選ばれた1、2又は3個の置換基で置換されてお
り；R⁵は、C_1-4アルキル又はハロ置換C_1-4アルキルであ
り；R⁶は、C_1-4アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-4ア
ルキル-C_3-7シクロアルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C
_1-4アルキル-フェニル又はフェニルで、前記フェニル部
分は、所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4
アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキル
チオ、アミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ及びニトロ
から独立して選ばれた1又は2個の置換基で置換されてお
り；R⁷及びR⁸は、（a）水素、（b）所望により、ハロ、
ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルア
ミノ及びジ-（C_1-4アルキル）アミノから独立して選ば
れた置換基で置換されているC_1-6アルキル、（c）所望
により、ヒドロキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4アルコキシ
から独立して選ばれた置換基で置換されているC_3-7シク
ロアルキル、（d）所望により、ヒドロキシ、C_1-4アル
キル及びC_1-4アルコキシから独立して選ばれた置換基で
置換されているC_1-4アルキル-C_3-7シクロアルキル、及
び（f）C_1-4アルキル-フェニル又はフェニル｛前記フェ
ニル部分は、所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置
換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、C_1-4ア
ルキルチオ、ニトロ、アミノ、ジ-（C_1-4アルキル）ア
ミノ及びCNから独立して選ばれた1又は2個の置換基で置
換されている｝、から独立して選ばれ；Xは、ハロ、C
_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C
_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキ
ルチオ、ニトロ、アミノ、ジ-（C_1- ₄アルキル）アミノ
及びCNから独立して選ばれ；mは、0、1又は2であり；n
は、0、1、2又は3であり；rは、1、2又は3である］の化
合物又はその医薬として許容しうる塩；又は（b）式：

【００４８】

【化２７】

【００４９】［式XXの変数の定義：Aは、部分不飽和も
しくは不飽和の5員ヘテロ環、又は部分不飽和もしくは
不飽和の5員炭素環で、式（I）の4-（スルホニル）フェ
ニル及び4-置換フェニルが、互いに隣接した環Aの環原
子に結合しており；R¹は、アリール又はヘテロアリール
で、前記アリール又はヘテロアリールは、所望により、
ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4アル
コキシ、C₁ _-4アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアノ及びアミノから選ばれた1〜4個の置換基によ
って置換されており（ただし、Aがピラゾールの場合、R
¹はヘテロアリール）；R²は、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルア
ミノ又はアミノであり；R³、R⁴及びR⁵は、独立して、水
素、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_2-5
アルケニル、C_2-5アルキニル、C_1-4アルコキシ、ヒドロ
キシC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシC_1-4アルキル、C_1-4
アルカノイル、シアノ、ニトロ、シアノC_1-4アルキル、
カルボキシ、C_1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、N-C_1-4アルキルアミノカルボニル、N，N-ジ-C_1-4
アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニ
ル、N，N-ジアリールアミノカルボニル、N-C_1-4アルキ
ル-N-アリールアミノカルボニル、アリール、アリール
オキシ、アリールオキシ-C_1- ₄アルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ-C₁
_-4アルキル、モルホリノ-カルボニル、C_1-4アルコキシ
アミノカルボニル又はC_1- ₄アルキル-カルボニルアミノ
であるか、又はR³、R⁴及びR⁵のうちの二つはそれらが結
合している原子と一緒になって4〜7員環を形成し；R⁶及
びR⁷は、独立して、水素、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置
換C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、
C_1-4アルキルアミノ、N，N-ジC_1-4アルキルアミノ、ヒ
ドロキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルキル-C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルアミ
ノ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ-C_1-4アルキル及
びN，N-ジC_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキルであり；m
及びnは、独立して、1、2、3又は4であり；ただし、Aが
酸素又は硫黄のヘテロ原子を含む場合、R³、R⁴又はR⁵の
うちの一つは存在しない］の化合物又はその医薬として
許容しうる塩；又は（c）式：

【００５０】

【化２８】

【００５１】［式XXXの変数の定義：Arは、O、S及びNか
ら選ばれた1個のヘテロ原子を有する、また所望により
前記へテロ原子のほかに1〜3個のN原子を含む5員単環式
芳香環、又は1個のN原子を有する、また所望により前記
N原子のほかに1〜4個のN原子を含む6員単環式芳香環か
ら選ばれたヘテロアリールで、前記へテロアリールは、
ヘテロアリール環上の炭素原子を通してベンズイミダゾ
ール上の窒素原子と結合しており；X¹は、ハロ、C₁〜C₄
アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁
〜C₄アルキル、ヒドロキシ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜
C₄アルコキシ）C₁〜C₄アルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコ
キシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ
（C₁〜C₄アルキル）アミノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）ア
ミノ］C₁〜C₄アルキル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）
アミノ］C₁〜C₄アルキル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）ア
ミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）-N-（C₁〜C₄アルカノイ
ル）アミノ、N-［（C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミ
ノ、N-［（ハロ置換C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミ
ノ、C₁〜C₄アルカノイル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコ
キシ）カルボニル、カルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ］カルボニル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプ
ト、（C ₁〜C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）スル
フィニル、（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノスル
ホニル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニル及
び［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニルか
ら独立して選ばれ；X²は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒド
ロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜C₄アルキル、
ヒドロキシ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄アルコキシ）
C₁〜C₄アルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、
N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄ア
ルキル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄
アルキル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-（C₁〜
C₄アルキル）-N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-
［（C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、N-［（ハロ
置換C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、C₁〜C₄アル
カノイル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニ
ル、カルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カ
ルボニル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カル
ボニル、N-カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メル
カプト、（C₁〜C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）
スルフィニル、（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノ
スルホニル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニ
ル及び［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニ
ルから独立して選ばれ；R¹は、水素；所望により、1〜3
個の置換基で置換されている鎖状又は分枝C₁〜C₄アルキ
ル｛前記置換基は、ハロ、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキ
シ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ及びN，N-ジ
（C₁〜C₄アルキル）アミノから独立して選ばれる｝；所
望により、1〜3個の置換基で置換されているC₃〜C₈シク
ロアルキル｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒ
ドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アル
キル）アミノ及びN，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノか
ら独立して選ばれる｝；所望により、1〜3個の置換基で
置換されているC₄〜C₈シクロアルケニル｛前記置換基
は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコ
キシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ及びN，N-
ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノから独立して選ばれる｝；
所望により、1〜3個の置換基で置換されているフェニル
｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、
C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
シ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄アルコキシ）C₁〜C₄ア
ルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜
C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミ
ノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄アルキル、
［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄アルキ
ル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-［（C₁〜C₄ア
ルキル）（C₁〜C₄アルカノイル）］アミノ、N-［（C₁〜
C₄アルキル）スルホニル］アミノ、N-［（ハロ置換C₁〜
C₄アルキル）スルホニル］アミノ、C₁〜C₄アルカノイ
ル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル、カ
ルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カルボニ
ル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カルボニ
ル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（C₁〜C₄アルキル）
チオ、（C₁〜C₄アルキル）スルフィニル、（C₁〜C₄アル
キル）スルホニル、アミノスルホニル、［N-（C₁〜C₄ア
ルキル）アミノ］スルホニル及び［N，N-ジ（C₁〜C₄ア
ルキル）アミノ］スルホニルから独立して選ばれる｝；
及びヘテロアリール｛O、S及びNから選ばれた1個のヘテ
ロ原子を有する、また所望により前記へテロ原子のほか
に1〜3個のN原子を含む5員単環式芳香環、又は1個のN原
子を有する、また所望により前記N原子のほかに1〜4個
のN原子を含む6員単環式芳香環から選ばれ、前記へテロ
アリールは、所望によりX¹から選ばれた1〜3個の置換基
で置換されている｝；から選ばれ；R²及びR³は、水素；
ハロ；C₁〜C₄アルキル；所望により、1〜3個の置換基で
置換されているフェニル｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄
アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-
（C₁〜C₄アルキル）アミノ及びN，N-ジ（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノから独立して選ばれる｝；から独立して選ば
れ；又は、R¹及びR²は、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、C₃〜C₇シクロアルキル環を形成するこ
とができ；mは、0、1、2、3、4又は5であり；nは、0、
1、2、3又は4である］の化合物又はその医薬として許容
しうる塩；又は（d）式：

【００５２】

【化２９】

【００５３】［式XLの変数の定義：Zは、OH、C_1-6アル
コキシ、-NR²R³又は式（II）もしくは（III）：

【００５４】

【化３０】

【００５５】（式中、rは、1、2、3又は4、Yは、直接結
合、O、S又はNR⁴、及びWは、OH又は-NR²R³）の基であ
り；Qは、（a）所望により、1、2又は3個の置換基で置
換されているフェニル｛前記置換基は、（a-1）ハロ、C
_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、OH、C_1-4アルコ
キシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、NO
₂、NH₂、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキルア
ミノ、CN、HO-（C_1-4）アルキル、C_1-4アルコキシ-C₁ _-4
アルキル、C_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニ
ル、-NH₂S（O）₂NR²R³、アセチル、-COOH、-C（O）O-C
_1-4アルキル、C_1-4アルキルスルホニルアミノ及びC_3-7
シクロアルキル、（a-2）アリール又は-O-（CH₂）n-ア
リール（前記アリール及びアリール部分は、所望によ
り、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、OH、
C_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキ
ルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4
アルキルアミノ及びCNから独立して選ばれた1、2又は3
個の置換基で置換されている）、（a-3）所望により、
ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、OH、C_1- ₄
アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチ
オ、NO₂、NH₂、ジ-（C₁ _-4アルキル）アミノ、C_1-4アル
キルアミノ及びCNから独立して選ばれた1、2又は3個の
置換基で置換されている5員単環式芳香族基、（a-4）所
望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキ
ル、OH、C_1- ₄アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C
_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C₁ _-4アルキル）アミ
ノ、C_1-4アルキルアミノ及びCNから独立して選ばれた
1、2又は3個の置換基で置換されている6員単環式芳香族
基、から独立して選ばれる｝、（b）1、2、3又は4個の
窒素原子を含む6員単環式芳香族基｛前記単環式芳香族
基は、所望により、上記（a-1）、（a-2）、（a-3）及
び（a-4）の群から独立して選ばれた1、2又は3個の置換
基で置換されている｝、（c）O、S及びNから選ばれた1
個のヘテロ原子を含む、また所望により前記へテロ原子
のほかに1、2又は3個の窒素原子を含む5員単環式芳香族
基｛前記単環式芳香族基は、所望により、上記（a-
1）、（a-2）、（a-3）及び（a-4）の群から独立して選
ばれた1、2又は3個の置換基で置換されている｝、（d）
所望により、OH、C_1-4アルキル、ハロ及びハロ置換C_1-4
アルキルから独立して選ばれた1又は2個の置換基で置
換されているC_3-7シクロアルキル、及び（e）所望によ
り、（a-1）の群から独立して選ばれた1、2又は3個の置
換基で置換されているベンゾ縮合へテロ環、から選ば
れ；R¹は、水素、C_1-4アルキル又はハロであり；R²及び
R³は、独立して、H、OH、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキ
ル又はハロ、OH、C_1-4アルコキシ、NH₂又はCNで置換さ
れたC_1-4アルキルであり；R⁴は、水素又はC_1-4アルキル
であり；Xは、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アル
キル、OH、C_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、
C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C_1-4アルキル）ア
ミノ、C_1-4アルキルアミノ、CN、HO-（C_1-4）アルキ
ル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルスル
ホニル、アミノスルホニル、-NH₂S（O）₂NR²NR³、アセ
チル、-COOH、-C（O）O-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルス
ルホニルアミノ及びC₃ _-7シクロアルキルから独立して選
ばれ；nは、0、1、2、3又は4である］の化合物又はその
医薬として許容しうる塩；又は（e）式：

【００５６】

【化３１】

【００５７】［式Lの化合物の定義：Arは、フェニル、C
_3-8シクロアルキル、C_4-8シクロアルケニル又はヘテロ
アリールで、炭素原子を通してYに結合しており、前記
へテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、
トリアゾリル及びテトラゾリルから選ばれ；X¹は、H、
ハロ、C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ハ
ロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ置換C_1-4アルキル、
（C_1-4）アルコキシ（C_1-4）アルキル、アミノ、C_1-4ア
ルキルアミノ、ジ-（C_1-4）アルキルアミノ、アミノC
_1-4アルキル、（C_1-4）アルキルアミノ（C_1-4）アルキ
ル、ジ（C_1-4）アルキルアミノ（C_1-4）アルキル、C_1-4
アルカノイルアミノ、ジ（C_1-4）アルカノイルアミノ、
（C_1-4）アルキル（C_1-4アルカノイル）アミノ、C_1-4ア
ルキルスルホニルアミノ、C_1-4アルカノイル、カルボキ
シル、（C_1-4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、（C_1-4）アルキルアミノカルボニル、ジ（C_1-4）ア
ルキルアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプ
ト、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、C
_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C_1-4アル
キルアミノスルホニル又はジ（C_1-4）アルキルアミノス
ルホニルであり；X²及びX³は、独立して、C_1-4アルキ
ル、ハロ、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4ア
ルコキシ、メルカプト、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキ
ルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニル、C_1-4アルカ
ノイル、カルボキシル、（C_1-4）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、C_1-4アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（C_1-4）アルキルアミノカルボニル、シアノ、ニ
トロ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ（C_1-4）アルキ
ルアミノ又はC_1-4アルキルスルホニルアミノであり；Y
は、-CR¹＝CR²-又は-C≡C-で、R¹及びR²は、独立して、
H、メチル、エチル又はハロであり；lは、0、1、2、3又
は4であり；m及びnは、独立して、0、1、2又は3であ
り；ただし、Arがフェニルで、l、m及びnが0の場合、Y
は-CH＝CH-ではなく；Arがフェニル、l及びmが0、nが1
で、Yが-CH＝CH-の場合、X³はArの2位に結合したC_1- ₄ア
ルコキシではなく、Arの4位に結合したアミノでも、C
_1-4アルキルアミノでも、ジ（C_1-4）アルキルアミノで
もない］の化合物及びその医薬として許容しうる塩；又
は（f）式：

【００５８】

【化３２】

【００５９】［式中、X-Y-Zは、辺bが二重結合で、辺a
及びcが単結合の場合、-C（O）-O-CR⁵（R⁵）-からなる
基から選ばれ；R¹は、（c）S（O）₂CH₃、（d）S（O）₂N
H₂、からなる群から選ばれ；R²は、（e）C_1-6アルキ
ル、（f）C₃、C₄、C₅、C₆及びC₇シクロアルキル、（g）
へテロアリール、（h）ベンゾへテロアリール、（e）モ
ノ又はジ置換フェニル｛置換基は、（14）水素、（15）
ハロ、（16）C_1-6アルコキシ、（17）C_1-6アルキルチ
オ、（18）CN、（19）CF₃、（20）C_1-6アルキル、（2
1）N₃、（22）-CO₂H、（23）-CO₂-C_1-4アルキル、（2
4）-C（R⁵）（R⁶）-OH、（25）-C（R⁵）（R⁶）-O-C_1-4
アルキル、及び（26）-C_1-6アルキル-CO₂R⁵からなる群
から選ばれる｝からなる群から選ばれ；R⁵、R⁵及びR
⁶は、それぞれ独立して、（c）水素、（d）C_1-6アルキ
ル、からなる群から選ばれるか、又はR⁵及びR⁶はそれら
が結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6又は7
個の原子の飽和単環式炭素環を形成する］の化合物又は
その医薬として許容しうる塩；及び医薬として許容しう
る担体と共に含む医薬組成物を、片頭痛の処置に有効な
量投与することを含む。

【００６０】本発明は、ヒトを含む哺乳動物の片頭痛の
処置法にも関し、前記処置法は、前記哺乳動物に、5HT₁
受容体アゴニスト、又はその医薬として許容しうる塩、
及びシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害薬を、これ
らの二種類の活性薬剤の組合せが片頭痛の処置又は予防
に有効となるような量投与することを含む。

【００６１】本発明の好適な実施態様は、前述したよう
な片頭痛の処置のための医薬組成物及び片頭痛の処置法
に関し、5HT₁受容体アゴニストは、エレトリプタン（el
etriptan）、ナラトリプタン（naratriptan）、リザト
リプタン（rizatriptan）、スマトリプタン（sumatript
an）、アルモトリプタン（almotriptan）、アビトリプ
タン（avitriptan）、フロバトリプタン（frovatripta
n）、アルニジタン（alniditan）、ゾルミトリプタン
（zolmitriptan）、LY334370、LY306258、BMS-180048及
びBMS-181885から選ばれる。

【００６２】本発明の他の実施態様は、前述したような
片頭痛の処置のための医薬組成物及び片頭痛の処置法に
関し、5HT₁受容体アゴニストが、式：

【００６３】

【化３３】

【００６４】［式中、R³、R⁴、及びZは、独立して、水
素、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨー
ド）、所望により1〜3個のフッ素原子で置換されている
（C₁〜C₄）アルキル、所望により1〜3個のフッ素原子で
置換されている（C₁〜C₄）アルコキシ、及び（C₁〜C₄）
アルコキシ-（C₁〜C₄）アルキル｛各アルキル部分が所
望により1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい｝
から選ばれ；Wは、-CH₂-O-（C₁〜C₆）アルキル｛アルキ
ル部分は鎖状又は分枝であり得る｝であるか；又は、W
は、-CH₂NR¹R²｛式中、R¹及びR²は、水素及び鎖状又は
分枝（C₁〜C₆）アルキルから独立して選ばれる｝であ
り；又は、R¹及びR²は、それらが結合している窒素と一
緒になって、飽和単環式4員環、又は飽和もしくは不飽
和の非芳香族単環式5〜7員環、又は飽和もしくは不飽和
の非芳香族二環式7〜10員環｛所望により、NR¹R²の窒素
のほかに1又は2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前
記へテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選ば
れる｝を形成し、1〜3個の環炭素原子、又は環窒素原子
のうちの一つは、所望により、また独立して、鎖状又は
分枝（C₁〜C₄）アルキル、鎖状又は分枝（C₁〜C₆）アル
コキシ、鎖状又は分枝（C₁〜C₃）アルキル-（C₃〜C₇）
シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、
アリール-（鎖状又は分枝（C₁〜C₃）アルキル）又はヘ
テロアリール-（鎖状又は分枝（C₁〜C₃）アルキル）で
置換されていてもよく、前記アリールは、フェニル及び
ナフチルから選ばれ、前記へテロアリールは、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、
トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピラジニル、
ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニ
ル、シンノリニル、ピリジニル及びピリミジニルから選
ばれ；ただし、NR¹R²によって形成される任意の環にお
いて、（a）環酸素原子が2個以上ということはあり得
ず；（b）任意の環窒素原子に直接結合したヒドロキ
シ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アミノ
又はアルキルアミノ部分というのはあり得ず；（c）別
の環炭素であり芳香環系の一部ではない炭素に二重結合
した環炭素は環酸素原子又は環窒素原子に結合できない
（no ring carbonthat is bouble bonded to an
other ring carbon and not part of an aroma
tic ring sistem can be bonded to a ring o
xygen atom or ring nitrogen atom）］の化合物
又はその医薬として許容しうる塩である。

【００６５】

【発明の実施の形態】以下の特許及び特許出願公開は、
本発明の医薬組成物及び方法において、シクロオキシゲ
ナーゼ-2（COX-2）阻害剤との組み合わせで使用するこ
とができる、5HT₁アゴニストを例示し、そしてその調製
方法に言及している：1996年8月13日に発行された、米
国特許第5，545，644号；1998年2月11日に付与された、
欧州特許第776，323号；1997年4月8日に発行された、米
国特許第5，618，834号：米国を指定しそして1998年7月
1日に出願された、国際特許出願公開PCT／EP98／0417
6；1998年6月18日に付与された、欧州特許第503，440
号；1989年3月28日に発行された、米国特許第4，816，4
70号；1994年3月30日に付与された、日本特許第9，42
3，197号；1988年8月23日に付与された、カナダ特許第
1，241，004号；1997年9月24日に付与された、欧州特許
第497，512号；1994年4月15日に発行された、米国特許
第5，300，506号；1996年5月15日に公開された、欧州特
許出願公開711，769；1994年2月3日に公開された、国際
特許出願公開WO94／2460；1996年7月30日に発行され
た、米国特許第5，541，180号；1994年4月13日に公開さ
れた、欧州特許出願公開591，280；1996年5月15日に付
与された、欧州特許第639，192号；1995年10月4日に公
開された、欧州特許出願公開674，621及び1997年8月13
日に付与された、欧州特許第486，666号。上記特許及び
特許出願公開は、本明細書中に参考文献としてそれらの
全てが援用される。

【００６６】以下の参考文献は、先に記載した本発明の
好ましい態様において使用されるような、若干数の5HT₁
アゴニストの薬理学的特性に関する：Robert等，Cephal
agia18（6）：406，1998年7月／8月；Marathe等，Bioph
arm．Drug Dispos．19（6）：381-94，1998年9月；Sax
ena等，Eur．J．Pharmacol．351（3）：329-39，1998年
6月；Goldstein等，Cephalagia 18（6）：410，1998年
7月／8月；Buchan等，Cephalagia 18（6）：410，1998
年7月／8月；Block等，Cephalagia 18（6）：409-10，
1998年7月／8月；及びSheftell等，Cephalagia 18
（6）：403-4，1998年7月／8月；Perry等，Drugs（ニュ
ージーランド）55（6）：889-922，1998年6月；Bomhof
等，Cephalagia（ノルウェー）18（1）：33-7，1998年1
月；Klasson等，Headaches（米国）37（10）：640-5，1
997年11月／12月；Goldstein等，Cephalagia（ノルウェ
ー）16（7）：497-502，1996年11月；Parsons等，J．Ca
rdiov asc．Pharmacol．（米国）32（2）：220-4，1998
年8月；及びSchoenen J．，Curr．Opin．Neurol．10
（3）：237-43，1997年6月。これらの参考文献は、本明
細書中に参考文献としてそれらの全てが援用される。

【００６７】以下の特許及び特許出願公開は、本発明の
医薬組成物及び方法において、5HT₁アゴニストとの組み
合わせで使用することができる、シクロオキシゲナーゼ
-2（COX-2）阻害剤を例示し、そしてその調製方法に言
及している：1998年10月6日に発行された、米国特許第
5，817，700号；1997年8月7日に公開された、国際特許
出願公開WO97／28121；1998年6月16日に発行された、米
国特許第5，767，291号；1995年7月25日に発行された、
米国特許第5，436，265号；1995年12月12日に発行され
た、米国特許第5，474，995号；1996年7月16日に発行さ
れた、米国特許第5，536，752号；1996年8月27日に発行
された米国特許第5，550，142号；1997年2月18日に発行
された、米国特許第5，604，260号；1997年12月16日に
発行された、米国特許第5，698，584号；1998年1月20日
に発行された、米国特許第5，710，140号；1998年11月2
4日に発行された、米国特許第5，840，746号；1998年3
月25日に出願された、英国特許出願公開986430；1997年
8月7日に公開された、国際特許出願公開WO97／28120；1
998年1月14日に出願された、英国特許出願公開980068
9；1998年1月14日に出願された、英国特許出願公開9800
688；1994年7月7日に公開された、国際特許出願公開WO9
4／14977；1998年10月8日に公開された、国際特許出願
公開WO98／43966；1998年1月29日に公開された、国際特
許出願公開WO98／03484；1998年9月24日に公開された、
国際特許出願公開WO98／41516；1998年9月24日に公開さ
れた、国際特許出願公開WO98／41511；1998年5月13日に
発行された、英国特許出願公開2，319，032；1996年11
月28日に公開された、国際特許出願公開WO96／37467；1
996年11月28日に公開された、国際特許出願公開WO96／3
7469；1996年11月21日に公開された、国際特許出願公開
WO96／36623；1998年1月8日に公開された、国際特許出
願公開WO98／00416；1997年11月27日に公開された、国
際特許出願公開WO97／44027；1997年11月27日に公開さ
れた、国際特許出願公開WO97／44028；1996年8月8日に
公開された、国際特許出願公開WO96／23786；1997年10
月30日に公開された、国際特許出願公開WO97／40012；1
996年6月27日に公開された、国際特許出願公開WO96／19
469；1997年10月9日に公開された、国際特許出願公開WO
97／36863；1997年4月24日に公開された、国際特許出願
公開WO97／14691；1997年4月3日に公開された、国際特
許出願公開WO97／11701；1996年5月9日に公開された、
国際特許出願公開WO96／13483；1996年11月28日に公開
された、国際特許出願公開WO96／37468；1996年3月7日
に公開された、国際特許出願公開WO96／06840；1994年1
1月24日に公開された、国際特許出願公開WO94／26731；
1994年9月15日に公開された、国際特許出願公開WO94／2
0480；1991年4月9日に発行された、米国特許第5，006，
549号；1989年1月24日に発行された、米国特許第4，80
0，211号；1988年11月1日に発行された、米国特許第4，
782，080号；1988年1月19日に発行された、米国特許第
4，720，503号；1988年7月26日に発行された、米国特許
第4，760，086号；1991年11月26日に発行された、米国
特許第5，068，248号；1999年1月12日に発行された、米
国特許第5，859，257号；1998年10月29日に公開され
た、国際特許出願公開WO98／47509；1998年10月29日に
公開された、国際特許出願公開WO98／47890；1998年10
月8日に公開された、国際特許出願公開WO98／43648；19
98年6月18日に公開された、国際特許出願公開WO98／258
96；1998年5月28日に公開された、国際特許出願公開WO9
8／22101；1998年4月23日に公開された、国際特許出願
公開WO98／16227；1998年2月19日に公開された、国際特
許出願公開WO98／06708；1997年10月23日に公開され
た、国際特許出願公開WO97／38986；1997年9月2日に発
行された、米国特許第5，663，180号；1997年8月21日に
公開された、国際特許出願公開WO97／29776；1997年8月
21日に公開された、国際特許出願公開WO97／29775；199
7年8月21日に公開された、国際特許出願公開WO97／2977
4；1997年7月31日に公開された、国際特許出願公開WO97
／27181；1995年5月4日に公開された、国際特許出願公
開WO95／11883；1997年4月24日に公開された、国際特許
出願公開WO97／14679；1997年4月3日に公開された、国
際特許出願公開WO97／11704；1996年12月27日に公開さ
れた、国際特許出願公開WO96／41645；1996年12月27日
に公開された、国際特許出願公開WO96／41626；1996年1
2月27日に公開された、国際特許出願公開WO96／41625；
1996年12月5日に公開された、国際特許出願公開WO96／3
8442；1996年12月5日に公開された、国際特許出願公開W
O96／38418；1996年11月21日に公開された、国際特許出
願公開WO96／36617；1996年8月15日に公開された、国際
特許出願公開WO96／24585；1996年8月15日に公開され
た、国際特許出願公開WO96／24584；1996年6月6日に公
開された、国際特許出願公開WO96／16934；1996年2月8
日に公開された、国際特許出願公開WO96／03385；1996
年5月2日に公開された、国際特許出願公開WO96／1270
3；1996年3月28日に公開された、国際特許出願公開WO96
／09304；1996年3月28日に公開された、国際特許出願公
開WO96／09293；1996年2月8日に公開された、国際特許
出願公開WO96／03392；1996年2月8日に公開された、国
際特許出願公開WO96／03388；1996年2月8日に公開され
た、国際特許出願公開WO96／03387；1996年2月1日に公
開された、国際特許出願公開WO96／02515；1996年2月1
日に公開された、国際特許出願公開WO96／02486；1995
年12月19日に発行された、米国特許第5，476，944号；1
995年11月16日に公開された、国際特許出願公開WO95／3
0652；1995年9月19日に発行された、米国特許第5，45
1，604号；1995年8月17日に公開された、国際特許出願
公開WO95／21817；1995年8月10日に公開された、国際特
許出願公開WO95／21197；1995年6月8日に公開された、
国際特許出願公開WO95／15315；1996年4月2日に発行さ
れた、米国特許第5，504，215号；1996年4月16日に発行
された、米国特許第5，508，426号；1996年5月14日に発
行された、米国特許第5，516，907号；1998年5月28日に
発行された、米国特許第5，521，207号；1998年5月19日
に発行された、米国特許第5，753，688号；1998年6月2
日に発行された、米国特許第5，760，068号；1995年5月
30日に発行された、米国特許第5，420，343号；1995年1
1月16日に公開された、国際特許出願公開WO95／30656；
1995年2月28日に発行された米国特許第5，393，790号；
及び1994年2月8日に公開された、国際特許出願公開WO94
／27980。上記特許及び特許出願公開は、本明細書中に
それらの全てが援用される。

【００６８】以下の一般式（I）：

【００６９】

【化３４】

【００７０】の化合物は、当業者には既知の、構造に関
係する化合物に適用できるいかなる合成方法で調製して
もよい。本明細書に以後記載される以下の代表的な例
は、本発明の例示であり、これらの中で、他に明記され
ない限り、L、Q、X、Y、R¹、R²及びnは、本明細書中で
先に定義した通りである。

【００７１】一つの態様において、式（IV）の化合物
は、以下のスキーム1：

【００７２】

【化３５】

【００７３】

【化３６】

【００７４】に概略記載した反応ステップによって調製
される。

【００７５】スキーム1において、Bは、水素或いは適当
な保護基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキ
シカルボニル、フェニルスルホニル、又はp-トルエンス
ルホニル等である。R¹、R⁶、X、Y、及びQ基並びにnは、
本明細書中で先に定義した通りである。

【００７６】例えば、方法A又は方法Bのステップ1にお
いて、式（II）の化合物は、式R⁶OC（O）-Aの化合物と
反応するが、ここでAは、化合物R⁶OC（O）-Aが例えば塩
化カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸エステル、無水
カルボン酸等であるというように定義される。当面の例
では、式R⁶OC（O）-Aの化合物が、例えば塩化カルボン
酸又は無水カルボン酸である場合、反応物は反応に不活
性な溶剤の非存在又は存在中で共に加熱してもよい。好
ましい反応不活性溶剤は、制約されるものではないが、
ベンゼン、トルエン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、
ニトロベンゼン、1，2-ジクロロエタン、等を含む。好
ましくは、反応は塩基の存在中で行われる。反応不活性
溶剤の存在又は非存在中における、好ましい塩基は、例
えば、制約されるものではないが、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウ
ムのようなアルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化
物、アルコキシド、炭酸塩、又は水素化物、或いはトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンのよう
なアミンから選択される。好ましい反応不活性溶剤は、
制約されるものではないが、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジ
ン、ジクロロメタン、1，2-ジクロロエタン、テトラヒ
ドロフラン又はそれらの混合物を含む。反応温度は、一
般的に−100〜250℃の範囲であり、好ましくは0〜150℃
の範囲であるが、しかし必要に応じてより高い又はより
低い温度を使用することができる。反応時間は、一般的
に数分〜一日であり、好ましくは20分〜5時間である
が、然しながら、より短い又はより長い反応時間を必要
に応じて使用できる。

【００７７】別の場合、式R⁶OC（O）-Aの化合物が、例
えばカルボン酸である場合、方法A又は方法Bのステップ
1のいずれからでも得られるアミド中間体は、必要なカ
ルボン酸を、式（II）の化合物と、制約されるものでは
ないが、1-（ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカル
ボジイミド（WSC）、N，N’-ジシクロヘキシルカルボジ
イミダゾール（DCC）、カルボニルジイミダゾール、シ
アノリン酸ジエチルエステル等のような、カップリング
試薬の存在中で処理することにより容易に調製すること
ができる。好ましい反応不活性溶剤は、制約されるもの
ではないが、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタ
ン、1，2-ジクロロエタン、N，N-ジメチルホルムアミ
ド、N，N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はピリジンを含
む。或いは、例えばMitunobu型反応条件下で調製するこ
とができる。Mitunobu反応の適当な縮合剤は、トリアリ
ールホスフィンの存在中のアゾジカルボン酸ジ（C_1-4）
アルキルであり、例えばトリフェニルホスフィンの存在
中のアゾジカルボン酸ジエチルである。選択される反応
不活性溶剤は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等を含む。
反応温度は、好ましくは0℃〜溶剤の還流温度の範囲、
例えば0〜100℃であるが、しかし必要に応じてより低い
又はより高い温度を適用できる。反応時間は、一般的に
数分〜一日、好ましくは20分〜5時間であるが、然しな
がらより短い又はより長い反応時間を、必要に応じて使
用することができる。

【００７８】方法Bのステップ2において、アミド中間体
（B基は本明細書中で先に定義したように適当な保護基
である）は、式R¹-Dの化合物と反応するが、ここでD
は、適当な置換基、例えばハロ又はスルホニルオキシ
基、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ若しくはp-トルエンスルホニル
オキシ基から選択される。好ましくはこの当面の反応
は、適当な塩基、例えば、制約されるものではないが、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム、又は水素化カリウムのようなアルカ
リ若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、炭酸塩、又
は水素化物の存在中で行われる。好ましい反応不活性溶
剤は、制約されるものではないが、アセトン、アセトニ
トリル、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン又はピリジンを含む。反応温度は，好ま
しくは100〜250℃の範囲であり、通常は0℃〜溶剤の還
流温度の範囲であるが、しかし必要に応じて、より低い
又はより高い温度を使用できる。反応時間は、一般的に
数分〜一日であり、好ましくは30分〜5時間であるが、
然しながらより短い又はより長い反応時間を必要ならば
使用できる。

【００７９】B基が、本明細書中で先に定義した適当な
保護基である場合、当業者にとって既知の、多くの標準
的な方法によって、B基を除去してもよい（例えば、Pro
tective Groups in Organic Synthesis，2nd Edit
ion，T．W．Greene and P．G．M．Wuts，Ed．，John
Wiley and Sons，Inc．1991，pp．309-405中の“Pr
otection of Amino Group”を参照されたい）。

【００８０】式（IV）の化合物は、また以下のスキーム
2：

【００８１】

【化３７】

【００８２】に概略示した反応ステップによって調製し
てもよい。

【００８３】スキーム2において、X、Y、Q、R¹、R⁶及び
nは、本明細書中で先に記載した通りである。式（V）の
化合物（アミド）は、単に例示の目的で使用したもの
で、そして本発明の範囲を制約する意図はない。従っ
て、例えば式（V）の化合物は、式M-Y-Qの化合物と、反
応不活性溶剤中で処理される。式M-Y-Qの化合物におい
て、Mは、式M-Y-Qの化合物が、例えば対応するグリニャ
ール又はアルカリ金属試薬であり、例えばMは、塩化マ
グネシウム（Q-Y-MgCl）、臭化マグネシウム（Q-Y-MgB
r）、若しくはヨウ化マグネシウム（Q-Y-MgI）、リチウ
ム（Q-Y-Li）、カリウム（Q-Y-K）又はナトリウム（Q-Y
-Na）であってもよいというように定義される。適当な
グリニャール又はアルカリ金属試薬は、当業者にとって
既知の慣用的な方法によって、使用前に適当な出発物質
からin situで容易に調製することができる。好ましい
反応不活性溶剤は、制約されるものではなく、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン又はシクロヘ
キサン或いはそれらの混合物を含む。反応温度は、好ま
しくは−100〜150℃の範囲であり、通常は−70℃〜溶剤
の還流温度の範囲、好ましくは−40℃〜室温であるが、
しかし必要に応じて、より低い又はより高い温度を使用
できる。反応時間は、一般的に数分〜一日、好ましくは
30分〜5時間であるが、然しながらより短い又はより長
い反応時間を、必要に応じて使用できる。

【００８４】式（V）の化合物は、当業者にとって既知
の慣用的な合成方法によって容易に入手でき、そしてそ
れについては、付属する非制限的な実施例に充分に記載
されている。

【００８５】もう一つの態様において、式中R¹、R⁶、
R⁷、R⁸、X、Y、Q、n及びrが本明細書中に先に定義した
通りであり、Bが本明細書中に先に記した適当な保護基
である、式（VI）の化合物、式（VII）の化合物及び式
（IX）の化合物は、以下のスキーム3：

【００８６】

【化３８】

【００８７】に概略記載した反応ステップによって調製
される。

【００８８】例えば、式（III）の化合物は、式HNR⁷R⁸
の化合物、式HN（OR¹）R⁷の化合物又は式（VIII）の化
合物と反応する。反応物は、反応不活性溶剤の非存在又
は存在中で、共に加熱してもよい。好ましい反応不活性
溶剤は、制約されるものではないが、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、
ピリジン、1，2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、ア
セトニトリル、ジオキサン、N，N-ジメチルホルムアミ
ド等を含む。必要な場合、反応は塩基の存在下で行われ
る。反応不活性溶剤の存在又は非存在中の、好ましい塩
基は、制約されるものではなく、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、又
は炭酸塩、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はジメチ
ルアミノピリジンのようなアミンから選択される。好ま
しい反応不活性溶剤は、制約されるものではないが、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニ
トロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、1，2-ジク
ロロエタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物を
含む。反応温度は、一般的に−100〜250℃の範囲であ
り、好ましくは0〜150℃の範囲であるが、しかし必要に
応じて、より低い又はより高い温度を使用できる。反応
時間は、一般的に数分〜一日、好ましくは20分〜5時間
であるが、然しながらより短い又はより長い反応時間
を、必要に応じて使用できる。

【００８９】B基が本明細書中に定義したような適当な
保護基である場合、必要に応じて、当業者にとって既知
の多くの標準的な方法によって、B基を除去してもよい
（例えば、Protective Groups in Organic Synthes
is，2nd Edition，T．W．Greene and P．G．M．Wut
s，Ed．，John Wiley and Sons，Inc．1991，pp．30
9-405中の“Protection of Amino Group”を参照さ
れたい）。

【００９０】もう一つの態様において、式中R⁸、X、Y、
Q、及びnが本明細書中に先に定義した通りであり、Bが
本明細書中に先に記した適当な保護基である、式（X）
の化合物及び式（XI）の化合物は、以下のスキーム4：

【００９１】

【化３９】

【００９２】に概略記載した反応ステップによって調製
される。

【００９３】例えば、式（II）の化合物は、式M-OCNの
化合物又は式R⁸NCOの化合物と反応する。式M-OCNの化合
物において、Mは、式M-OCNの化合物が、例えば対応する
アルカリ又はアルカリ土類金属試薬であり、例えばM
は、ナトリウム、カリウムであってもよいというように
定義される。

【００９４】反応物は、反応不活性溶剤の非存在又は存
在中で、共に加熱してもよい。好ましい反応不活性溶剤
は、制約されるものではないが、ベンゼン、トルエン、
キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、1，2
-ジクロロエタン、ジクロロメタン等を含む。反応温度
は、一般的に−100〜250℃の範囲であり、好ましくは0
〜150℃の範囲であるが、しかし必要に応じて、より低
い又はより高い温度を使用できる。反応時間は、一般的
に数分〜一日であり、好ましくは20分〜5時間である
が、然しながらより短い又はより長い反応時間を、必要
に応じて使用できる。

【００９５】B基が本明細書中に定義したような適当な
保護基である場合、当業者にとって既知の多くの標準的
な方法によって、B基を除去してもよい（例えば、Prote
ctive Groups in Organic Synthesis，2nd Editio
n，T．W．Greene and P．G．M．Wuts，Ed．，John W
iley and Sons，Inc．1991，pp．309-405中の“Prote
ction of Amino Group”を参照されたい）。

【００９６】もう一つの態様において、式（XIII）の化
合物は、以下のスキーム5：

【００９７】

【化４０】

【００９８】

【化４１】

【００９９】に概略記載した反応ステップによって調製
される。

【０１００】スキーム5において、Bは、水素或いは適当
な保護基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキ
シカルボニル等である。Q、X、及びR¹基、並びにnは、
本明細書中で先に定義した通りである。

【０１０１】例えば、方法A又は方法Bのステップ1にお
いて、式（II）の化合物は、式R⁴SO₂-Aの化合物と反応
するが、ここでAは、式R⁴SO₂-Aの化合物が、例えば、塩
化スルホン酸、無水スルホン酸、等であるというように
定義される。当面の例として、式R⁴SO₂-Aの化合物が、
例えば塩化スルホン酸である場合、反応物は反応不活性
溶剤の非存在又は存在中で、共に加熱してもよい。好ま
しい反応不活性溶剤は、制約されるものではないが、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、o-ジクロロベンゼン、ニ
トロベンゼン、1，2-ジクロロエタン、等を含む。好ま
しくは、反応は塩基の存在中で行われる。反応不活性溶
剤の存在又は非存在中における、好ましい塩基は、例え
ば、制約されるものではないが、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムの
ようなアルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、ア
ルコキシド、炭酸塩、又は水素化物、或いはトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン又はジメチルアミノピリジンのようなアミ
ンから選択される。好ましい反応不活性溶剤は、制約さ
れるものではないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、
o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジク
ロロメタン、1，2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラ
ン又はそれらの混合物を含む。反応温度は、一般的に−
100℃〜250℃の範囲であり、好ましくは0〜150℃の範囲
であるが、しかし必要に応じてより低い又はより高い温
度を使用することができる。反応時間は、一般的に数分
〜一日であり、好ましくは20分〜5時間であるが、然し
ながらより短い又はより長い反応時間を、必要に応じて
使用できる。本明細書中に先に記載した反応条件下で、
インドール中間体は、一-置換スルホニルアミノ-若しく
は二-置換スルホニルアミノ-中間体又はそれらの混合物
のいずれかとして分離しても良く、そしてそれにより、
好ましくは次のステップで分離することなく使用され
る。

【０１０２】方法Bのステップ2において、アミド中間体
（B基は、本明細書中で先に定義したような適当な保護
基である）は、式R¹-Dの化合物と反応するが、ここでD
は適当な置換基、例えばハロ又はスルホニルオキシ基、
例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキシ又はp-トルエンスルホニルオキシ基
から選択される。好ましくは、この当面の反応は、適当
な塩基、例えば、制約されるものではないが、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-
ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ若しくは
アルカリ土類金属アルコキシド、炭酸塩、又は水素化物
の存在中で行われる。好ましい反応不活性溶剤は、制約
されるものではないが、アセトン、アセトニトリル、
N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン又はピリジンを含む。反応温度は好ましくは100
〜250℃であり、通常は0℃〜溶剤の還流温度の範囲であ
るが、しかし必要に応じて、より低い又はより高い温度
を使用できる。反応時間は、一般的に数分〜一日であ
り、好ましくは30分〜5時間であるが、然しながらより
短い又はより長い反応時間を、必要に応じて使用するこ
とができる。

【０１０３】B基が、本明細書中で定義した適当な保護
基である場合、当業者にとって既知の、多くの標準的な
方法によって、B基を除去してもよい（例えば、Protect
iveGroups in Organic Synthesis，2nd Edition，
T．W．Greene and P．G．M．Wuts，Ed．，John Wile
y and Sons，Inc．1991，pp．309-405中の“Protecti
on of Amino Group”を参照されたい）。これらの反
応条件下では、二-置換スルホニルアミノ-中間体のスル
ホニル基の一方の簡単な開裂が付随して起こる。

【０１０４】式（XIII）の化合物は、また以下のスキー
ム6：

【０１０５】

【化４２】

【０１０６】に概略示した反応ステップによって、調製
してもよい。

【０１０７】スキーム6において、X、Q、R¹、R⁴及びn
は、本明細書中で先に定義した通りである。式（XIV）
の化合物（アミド）は、単に例示の目的で使用したもの
で、そして本発明の範囲を制約する意図はない。従っ
て、例えば式（XIV）の化合物は、式M-Y-Qの化合物と、
反応不活性溶剤中で処理される。式M-Y-Qの化合物にお
いて、Mは、式M-Y-Qの化合物が、例えば対応するグリニ
ャール又はアルカリ金属試薬であり、例えばMは、塩化
マグネシウム（Q-Y-MgCl）、臭化マグネシウム（Q-Y-Mg
Br）、若しくはヨウ化マグネシウム（Q-Y-MgI）、リチ
ウム（Q-Y-Li）、カリウム（Q-Y-K）又はナトリウム（Q
-Y-Na）であってもよいというように定義される。適当
なグリニャール又はアルカリ金属試薬は、使用前に適当
な出発物質から当業者にとって既知の慣用的な方法によ
って、in situで容易に調製することができる。好まし
い反応不活性溶剤は、制約されるものではなく、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン又はシクロ
ヘキサン或いはそれらの混合物を含む。反応温度は、好
ましくは−100〜150℃の範囲であり、通常は-70℃〜溶
剤の還流温度の範囲、好ましくは−40℃〜室温である
が、しかし必要に応じて、より低い又はより高い温度を
使用できる。反応時間は、一般的に数分〜一日、好まし
くは30分〜5時間であるが、然しながらより短い又はよ
り長い反応時間を、必要に応じて使用できる。

【０１０８】式（XIV）の化合物は、当業者にとって既
知の慣用的な合成方法によって容易に入手でき、そして
それについては、付属する非制限的な実施例に充分に記
載されている。

【０１０９】式（II）の化合物は、当業者にとって既知
の多くの合成方法によって調製できる。本明細書の以降
に記載される以下の代表的な例は、例示的なものであ
り、そして本発明の範囲をなんら制限する意図はない。

【０１１０】例えば、B、X、Y、Q及びnが本明細書中で
先に定義されたような、式（II）の化合物は、適当な2-
アミノベンゾニトリル（XV）から以下のスキーム7：

【０１１１】

【化４３】

【０１１２】に示すように容易に調製される（例えば
E．E．Garcia，L．E．Benjamin and R．Ian Fryer，
J．Heterocycl．Chem．，10，51（1973）を参照された
い）。

【０１１３】従って、必要な2-アミノベンゾニトリル
（XV）は、式（XVI）の化合物と適当な塩基の存在中で
反応するが、ここでY及びQは、本明細書中で先に定義し
た通りであり、Eはハロ、好ましくはヨウ素、臭素また
は塩素である。適当な塩基は、例えば、制約されるもの
ではないが、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムter
t-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化
ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ若しく
はアルカリ土類金属アルコキシド、炭酸塩、又は水素化
物である。好ましい反応不活性溶剤は、制約されるもの
ではないが、アセトニトリル、N，N-ジメチルホルムア
ミド、N，N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジオキサン又はテトラヒドロフランを含む。反応
温度は好ましくは−40〜250℃であり、通常は0℃〜溶剤
の還流温度の範囲であるが、しかし必要に応じて、より
低い又はより高い温度を使用できる。反応時間は、一般
的に数分〜一日であり、好ましくは30分〜5時間である
が、然しながらより短い又はより長い反応時間を、必要
に応じて使用することができる。

【０１１４】別の方法として、X、Y、Q及びnが本明細書
中で先に定義されそしてBが水素である、式（II）の化
合物は、以下のスキーム8：

【０１１５】

【化４４】

【０１１６】に示す反応ステップによって調製してもよ
い。

【０１１７】例えば、式（II）の化合物は、式（XVII
I）の必要なニトロ化合物から、当業者に既知の慣用的
な方法により、適当な還元剤の存在中で還元することに
よって調製してもよい。例えば、エタノール中の塩化錫
（II）（F．D．Bellamy andK．Ou，Tetrahedron Let
t．，25，839（1984））、エタノール水溶液中の鉄-塩
化アンモニウム（K．Ramadas and N．Srinivasan，Sy
nth．Commun．，22，3189（1992））、又は酢酸中の亜
鉛粉末若しくは鉄（E．Wertheim，Org．Synth．Coll．V
ol．2．，160（1943））、或いは接触式水素化分解によ
る。好ましい触媒は、例えば活性炭上のパラジウム又は
ラネーニッケルである（C．F．H．Allenand J．Vanall
an，Org．Synth．Coll．Vol．3．，63（1955））。式
（XVIII）のニトロ化合物は、当業者にとって既知の慣
用的な合成方法によって容易に入手できて、そしてそれ
については、付属する非制限的な実施例に充分に記載さ
れている。

【０１１８】前記の一般的な合成方法中の式の出発物質
は、当業者にとって既知の慣用的な方法によって得ても
よい。そのような出発物質の調製は、例示的な目的での
み提供される、付随する非制限的な実施例中に記載され
ている。別の方法として、出発物質は、本明細書中に以
降記載する方法に類似の方法又はその改変によって、得
てもよい。

【０１１９】前記の一般的な合成法において取り組もう
とし、そして本明細書中の以降に記載される実験による
実施例に示した産物は、標準的な方法で分離しても良
く、そして精製は、蒸留、結晶化又はクロマトグラフィ
ー技術のような、当業者にとって既知の慣用的な方法で
達成できる。

【０１２０】本明細書中に記載したある種の化合物は、
一つ又はそれ以上の不斉中心を含み、そして各種の立体
異性体として存在することができる。本発明は、そのよ
うな全ての可能な立体異性体、同様にそれらのラセミ及
び溶解した鏡像異性体的に純粋な形態並びにそれらの医
薬として許容しうる塩を考慮に入れている。

【０１２１】本発明のある種の化合物は、無機又は有機
酸と付加塩を形成することができる。式（I）の化合物
の医薬として許容しうる酸との塩は、制約されるもので
はないが、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩又は重硫酸塩、
酢酸塩、安息香酸塩、ベシレート（besylate）、クエン
酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、糖酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、P-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩
及びパモエート（即ち、4，4’-メチレン-bis-（3-ヒド
ロキシ-2-ナフトエ酸））塩のような、非毒性付加塩を
形成するものである。医薬として許容しうる酸の塩は、
慣用的な技術によって調製してもよい。

【０１２２】本発明のある種の化合物は、医薬として許
容しうる非毒性な陽イオンを形成することができる。式
（I）の化合物の医薬として許容しうる非毒性な陽イオ
ンは、慣用的な技術によって、例えばこの化合物を理論
量の適当なアルカリ若しくはアルカリ土類金属（ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム）水酸化
物又はアルコキシドと、水又はエタノール、イソプロパ
ノール、それらの混合物等のような適当な有機溶剤中で
接触させて調製してもよい。

【０１２３】更に本発明の範囲内に含まれるものは、式
（I）の化合物の生物学的前駆物質（プロドラッグとも
呼ばれる）である。式（I）の化合物の生物学的前駆物
質は、生物学的系内で容易に式（I）の元の化合物に転
換される、それの化学的な誘導体である。特に、式
（I）の化合物の生物学的前駆物質は、生物学的前駆物
質が、対象となる哺乳動物に、例えば対象となるヒトに
投与され、そして吸収された後で、式（I）の元の化合
物に転換される。本発明の式（I）の化合物が、水和物
のような溶媒和物を形成するような場合、このような溶
媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。

【０１２４】式（I）の化合物のプロドラッグの一つの
例は、インドール環の1位が、ヒドロキシメチル、-C
（O）-C_1-4アルキル、-C（O）-（NH₂）CH-（C_1-4アルキ
ル）、-C（O）-フェニル、-CH₂NHC（O）-アリール、-CH
₂-C_1-4アルキル-O-C（O）-C_1-4アルキル、-C_1-4アルキ
ル-ピリジル、-C（O）CH₂NR²及び-CH₂N（C_1-4アルキ
ル）₂から選択された基で置換されている式（I）の化合
物である。

【０１２５】式（I）の化合物のプロドラッグのもう一
つの例は、カルボキシル基が、C_1-4アルキル、-CH₂-C
_1-4アルキル-O-C（O）-C_1-4アルキル、-CH₂-C_1-4アルキ
ル-O-C（O）-N（C_1-4アルキル）₂、-CH₂C（O）-N（C_1-4
アルキル）₂、-CH₂-C_1-4アルキル-O-C（O）-O-C_1-4アル
キル、エチル-OH及び-CH₂CO₂Hから選択される基で置換
された式（I）の化合物である。

【０１２６】一般式（XX）の化合物は、各種の合成経路
によって調製できる。本明細書の以降に記載される以下
の代表的な例は、例示的なものであり、そして本発明の
範囲をなんら制限する意図はない。他に明記されない場
合、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、本明細書中
で先に記載した通りである。

【０１２７】1）A環形成による化合物（XX）の合成以下の式：

【０１２８】

【化４５】

【０１２９】の化合物（I）は、各種のA環形成方法によ
って合成することができる。

【０１３０】ピラゾール：Aがピラゾール環である場
合、ピラゾール（Ia）は、以下のスキーム9：

【０１３１】

【化４６】

【０１３２】に示すように適当な1，3-ジケトン又はそ
の等価体（2又は3）及びフェニルヒドラジン（4）から
調製することができる。

【０１３３】ステップ1において、ケトン（1）は、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、ジク
ロロメタン及びメチルtert-ブチルエーテルのような溶
剤中の塩基（例えば、NaOMe、NaH及びMe₃Si₂NLi、好ま
しくはNaOMe、ここでMeはメチルを示す）及びアシル化
試薬（例えば、エステル又はアシルイミダゾール、ジア
ルキルアミド及びジアルキルアセタールのようなエステ
ル等価体）で処理され、1，3-ジケトン（2）又は1，3-
ジケトン等価体（3）を形成する（G¹はOH又はNR²：R＝C
_1-4アルキル）。スキーム9中のXはR¹、塩素、臭素又はO
Hである。

【０１３４】ステップ2において、1，3-ジケトン（2）
又は1，3-ジケトン等価体（3）は、エタノール又は酢酸
のような無水プロトン性溶剤中で、還流温度で2時間〜2
0時間、ピラゾール化合物（XXa）を得るために、塩（塩
酸塩、臭化水素塩、硫酸塩及びシュウ酸塩）又はヒドラ
ジン誘導体（4）の遊離塩基と処理される。

【０１３５】出発物質（1）は、商業的に入手可能であ
るか又は参考文献として援用されるAust．J．Chem．，1
977，30，229及びHeterocycles，1990，31，1951に記載
された方法のいずれかにより調製可能である。位置異性
的ピラゾール（XXa’）は、また関連技術で周知の、対
応する1，3-ジケトン（5）又は1，3-ジケトン等価体
（6）、及びフェニルヒドラジン（7）から調製すること
ができる。

【０１３６】フラノン：フラノン（XXb）は、アリール
ブロモメチルケトン（8）及びアリール酢酸（9）から調
製することができる。

【０１３７】以下のスキーム10：

【０１３８】

【化４７】

【０１３９】に示すように、適当に置換されたアリール
ブロモメチルケトン（8）は、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチキシエタン及びジエチルエーテ
ルのような溶剤中でトリメチルアミン及びジイソプロピ
ルエチルアミンのような塩基の存在下、適当に置換され
たアリール酢酸（9）と反応し、そして次いで1，8-ジア
ザビシクロ［5．4．0］ウンデカ-7-エン（DBU）で処理
され、フラノン（XXb）を得る。α-ブロモメチルケトン
（8）は、関連技術では周知の、対応するアセトフェノ
ンのハロゲン化により容易に得られる。

【０１４０】フラノン（XXb）は、1-シクロヘキシル-3-
（2-モルホリノエチル）カルボジイミド及びメト-p-ト
ルエンスルフォン酸のようなカップリング試薬の存在下
で、α-ヒドロキシケトン（10）と（11）（X＝OH）との
反応、及びDBUのような塩基による更なる処理によって
もまた調製することができる。

【０１４１】イミダゾール：イミダゾール（XXc）は、
以下のスキーム11：

【０１４２】

【化４８】

【０１４３】に示すように、アミジン（14）及びα-ハ
ロケトン（15）との反応、続いての脱水によって調製す
ることができる。

【０１４４】ステップ1において、トリメチルアルミニ
ウム、トリエチルアルミニウム、塩化ジメチルアルミニ
ウム、塩化ジエチルアルミニウムのようなアルキルアル
ミニウム試薬の存在下、トルエン、ベンゼン及びキシレ
ンのような不活性溶剤中での、置換されたニトリル（1
2）と第1級フェニルアミン（13）との反応により、アミ
ジン（14）を得る。

【０１４５】ステップ2において、重炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムのよ
うな塩基、又はN，N’-ジイソプロピルエチルアミンの
ような緩衝された（hindered）第3級アミンの存在下
で、イソプロパノール、アセトン、及びジメチルホルム
アミドのような不活性溶剤の存在中での、約0℃〜約120
℃の温度で30分間〜2日間、好ましくは約20℃〜約100℃
の温度で30分〜8時間の、アミジン（14）のα-ハロケト
ン（15）（ここでXは臭素又は塩素である）との反応に
より、4，5-ジヒドロイミダゾール（16）を得る。

【０１４６】得られた4，5-ジヒドロイミダゾール（1
6）は、本発明の1，2-二置換イミダゾール（XXc）を形
成するために、4-トルエンスルフォン酸、トリフルオロ
酢酸及び無機酸（塩酸のような）のような酸触媒の存在
中で脱水してもよい（ステップ3）。この脱水ステップ
に適当な溶剤は、例えばトルエン、キシレン又はベンゼ
ンである。R²がアミノである（XXc）の化合物は、R²が
メチルである（XXc）の化合物を使用して、例えばHuang
法（Tetrahedron Lett．，1994，35，7201）によって
調製することができる。

【０１４７】ある場合には、中間体（16）は、容易に分
離できないかもしれない。上記の条件下での反応は、直
接イミダゾール（XXc）を与えるように進行する。

【０１４８】ピロール：ピロールは、関連技術で周知
の、Paal-Knorr法（以下のスキーム12：

【０１４９】

【化４９】

【０１５０】）によって調製することができる。

【０１５１】Stetter反応（Stetter反応の検討について
は、Angew．Chem．，Int．Ed．Engl．1976，15，639を
参照）による適当な1，4-ジケトン（19）の調製、それ
に続くPaal-Knorr縮合反応による適当なアミン（20）と
の加熱によりピロール（XXd）を得る。トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンのような
塩基の存在中での、チアゾリウム塩触媒を使用した、置
換されたベンズアルデヒド（17）とα，β-不飽和ケト
ン（18）とのStetter反応により、1，4-ジケトン（19）
を得る。この反応の適当な溶剤は、メタノール、エタノ
ール又はイソプロパノールである。反応は、約0℃〜約1
20℃の温度で15分〜2日間、好ましくは約20℃〜約90℃
で30分〜1日間行ってもよい。4-トルエンスルフォン酸
のような酸触媒の存在下の、1，4-ジケトン（19）とア
リールアミン（20）の縮合反応は、ピロール（XXd）を
与える。この縮合反応ステップの適当な溶剤は、例え
ば、トルエン、キシレン、又はベンゼンである。R²がア
ミノである（XXd）の化合物は、R ²がメチルである（XX
d）の化合物を使用して、例えばHuang法（Tetrahedron
Lett．，1994，35，7201）によって調製することがで
きる。

【０１５２】別の方法として、ピロール（XXd）は、以
下のスキーム13：

【０１５３】

【化５０】

【０１５４】に示すように調製することができる。

【０１５５】ステップ1において、アルジミン（23）
は、不活性溶剤中でのベンズアルデヒド（21）とアニリ
ン（22）との脱水縮合反応によって調製することができ
る。反応は、標準的にはそして好ましくは溶剤の存在中
で行われる。適当な溶剤の例は、ヘキサン及びヘプタン
のような脂肪族炭化水素；ベンゼン及びトルエンのよう
な芳香族炭化水素；塩化メチレン及びクロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン及びジオキサンのようなエーテル；メタノー
ル、エタノール及びイソプロパノールのようなアルコー
ルを含む。これらの溶剤の中で、アルコールが好まし
い。この反応は、5℃〜200℃、好ましくは室温〜150℃
の温度で、10分〜20時間、更に好ましくは1時間〜15時
間で行うことができる。

【０１５６】ステップ2において、アニリノニトリル（2
4）は、ステップ1に記載されたように調製された、アル
ジミン（23）へのシアン化水素の付加によって調製する
ことができる。反応は、アルジミン（23）をシアン化ト
リメチルシリル（TMS-CN）と、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、及び塩化メチ
レン、好ましくはジエチルエーテル及びテトラヒドロフ
ランのような不活性溶剤中のルイス酸、例えば塩化アル
ミニウム、塩化錫、及び塩化亜鉛の存在下で、反応させ
ることにより行ってもよい。この反応は、5℃〜200℃、
好ましくは室温〜150℃の温度で、10分〜50時間、更に
好ましくは1時間〜20時間で行うことができる。

【０１５７】ステップ3及び4において、ピロール（XX
d）は、ステップ2に記載したように調製されたアニリノ
ニトリル（24）を、α，β-不飽和アルデヒド又はケト
ン（25）と反応させて、次いで脱水及び脱シアン化水素
できるピロリジン化合物（26）を得ることにより、調製
することができる。

【０１５８】ステップ3において、反応は、アニリノニ
トリル（24）を、α，β-不飽和アルデヒド又はケトン
（25）と、ジエチルエーテル、テトテヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、及び塩化メチレン、好ましくはジ
エチルエーテル及びテトラヒドロフランのような不活性
溶剤中の、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミド、リチウムbis（トリメチルシリル）アミド、
及びナトリウムメトキシド、好ましくはリチウムbis
（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下で、
反応させることにより行ってもよい。この反応は、−78
℃〜100℃、好ましくは−78℃〜室温の温度で、10分〜3
0時間、好ましくは1時間〜15時間で行うことができる。

【０１５９】ステップ4において、ピロール（XXd）は、
ピロリジン化合物（26）の脱水及び脱シアン化水素によ
り調製することができる。これは、ステップ3の産物か
ら溶剤を蒸発することにより得られる粗産物を加熱する
ことにより、又は、ステップ3の反応の完了後、溶剤の
存在又は非存在で、80℃〜250℃の温度での抽出により
得られる粗物質を、加熱することにより達成してもよ
い。適当な溶剤は、トルエン、キシレン、ジグリム（di
glyme）、ジフェニルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、等である。

【０１６０】オキサゾール：オキサゾール（XXe）は、
以下のスキーム14：

【０１６１】

【化５１】

【０１６２】の方法によって調製することができる。

【０１６３】ステップ1において、ケトン（29）は、1，
2-ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ベンゼン、及びト
ルエンような不活性溶剤中の亜鉛及びマグネシウム、好
ましくは亜鉛のような金属の存在下で、0℃〜150℃、好
ましくは室温〜50℃で、10分〜30時間、好ましくは1時
間〜15時間の、酸ハロゲン化物（27）とハロゲン化4-ス
ルホニルベンジル（好ましくはX＝Cl又はBr）（28）と
の反応によって調製することができる。適当な触媒、例
えばtetrakis（トリフェニルホスフィン）パラジウム
を、この反応に使用することができる。ステップ2にお
いて、α-カルボニルオキシケトン（31）は、上記によ
り調製されたケトン（29）と、適当なカルボン酸（30）
との溶剤の存在又は非存在中の酢酸鉛（IV）及び酢酸マ
ンガン（III）の存在下の反応により調製することがで
きる。しかし溶剤が使用される場合の適当な溶剤は、ベ
ンゼン、トルエン及びキシレンであろう。この反応は、
室温〜150℃、好ましくは50℃〜120℃の温度で、10分〜
30時間、更に好ましくは1時間〜15時間で行うことがで
きる。

【０１６４】オキサゾール（XXe）は、α-カルボニルオ
キシケトン（31）を、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸のよ
うな低級アルキルカルボン酸中の酢酸アンモニウム、ギ
酸アンモニウム及び炭酸アンモニウム、好ましくは酢酸
アンモニウムの存在中で、加熱することにより調製する
ことができる。

【０１６５】別の方法として、α-カルボニルオキシケ
トン（31）は、対応するα-ヒドロキシケトン（32）又
はα-ハロケトンから、適当な酸ハロゲン化物又はカル
ボン酸と、塩化メチレン及びクロロホルムのような不活
性溶剤中のピリジン及びトリエチルアミンのような塩基
の存在中で、−10℃〜100℃の温度で反応させることに
より調製することができる。対応するα-ヒドロキシケ
トン（32）又はα-ハロケトン（33）は、ヨードベンゼ
ン二酢酸の使用したケトン（29）の酸化、或いは、1，2
-ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ベンゼン及びトルエンのような不
活性溶剤の存在中での臭素、塩素、及びN-ブロモスクシ
ンイミドを使用したケトンのハロゲン化により調製する
ことができる。R²がアミノである（XXe）の化合物は、R
²がメタンである（XXe）の化合物を使用して、例えばHu
ang法（Tetrahedron Lett．，1994，35，7201）により
調製することができる。

【０１６６】位置異性的なオキサゾールは、対応するハ
ロゲン化スルホニル安息香酸及びハロゲン化ベンジルか
ら調製することができる。

【０１６７】チオフェンチオフェン類似体は、以下のスキーム15：

【０１６８】

【化５２】

【０１６９】に示したように調製することができる。

【０１７０】2，3-ジハロチオフェン（VII-1）の、4-
（アリール又はヘテロアリール）フェニルボロン酸との
Suzukiカップリング、それに続く4-（R²-チオ）フェニ
ルボロン酸との第2のカップリングは、2-［4-（アリー
ル又はヘテロアリ-ル）フェニル］-3-［4-（メチルチ
オ）フェニル］チオフェンを与える。得られたチオフェ
ン（VII-3）は、関連技術で既知の方法により、メチル
スルホニル類似体（VII-4）を得るために酸化してもよ
い。

【０１７１】別の方法として、アリールグリニャール試
薬、アリール亜鉛試薬、アリール錫試薬又はアリールシ
リル試薬のような他のアリール金属試薬を、アリールボ
ロン酸に代わりに、この反応に使用することができる。

【０１７２】アリールボロン酸の2，3-ジハロチオフェ
ンとの反応は、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタ
ン、ジメチルホルムアミド、好ましくはジメトキシエタ
ンのような溶剤中で、典型的には水酸化カリウム、水酸
化タリウム、トリメチルアミン、重炭酸ナトリウム、又
は水及び単独の溶剤との組み合わせ、好ましくは水及び
ジメトキシエタンのような塩基の存在中で行ってもよ
い。触媒は、典型的にいわゆるSuzuki反応に使用される
ものから選択してもよい（例えば、tetrakis（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム及びジクロロbis（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム）。反応は、20〜160
℃、通常は60〜130℃の範囲の温度で、10分〜5日間、通
常は30分〜15時間行われる。

【０１７３】イソオキサゾール Aがイソオキサゾール環である場合、イソオキサゾール
誘導体（XXf）、（XXg）、及び（XXg’）は、スキーム1
6及びスキーム17に示したように、適当なオキシム（4
0）及び（47）から調製することができる。

【０１７４】3，4-ジフェニルイソオキサゾール 3，4-ジフェニルイソオキサゾールの合成を、以下のス
キーム16：

【０１７５】

【化５３】

【０１７６】に示す。

【０１７７】ステップ1において、ケトン（39）は、オ
キサゾール合成（スキーム14）のステップ1に記載した
方法によって、ハロゲン化ベンジル（37）及び酸ハロゲ
ン化物（38）から調製することができる。

【０１７８】ステップ2において、オキシム（40）は、
水、メタノール、エタノール、i-プロパノール、テトラ
ヒドロフラン、1，4-ジオキサン、ジエチルエーテル又
は前記溶剤の混合物、好ましくは水及びエタノールの混
合物のような不活性溶剤中の、酢酸ナトリウムのような
塩基の存在下で、ケトン（39）のヒドロキシルアミン塩
酸塩による処理によって得ることができる。この反応
は、0℃〜還流温度、好ましくは50℃〜還流温度の温度
で、15分〜24時間、好ましくは1時間〜15時間で行うこ
とができる。

【０１７９】ステップ3において、4，5-ジヒドロイソオ
キサゾール（41）は、オキシム（40）のC-アシル化を経
由し、引き続いての自己環化によって調製することがで
きる。この反応は、オキシム（40）を、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、1，2-ジメトキシエタン、ジ
オキサン、ベンゼン、及び塩化メチレン、好ましくはジ
エチルエーテル及びテトラヒドロフランのような不活性
溶剤中の、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムbi
s（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムbis（トリメ
チルシリル）アミド、及びカリウムbis（トリメチルシ
リル）アミド、好ましくはリチウムジイソプロピルアミ
ドのような塩基の存在下で、ハロゲン化アシル、酸無水
物、N-アシルイミダゾール、及びカルボキシアミドと、
−78℃〜100℃、好ましくは−78℃〜室温の温度で、10
分〜30時間、好ましくは30分〜15時間、反応させること
によって行ってもよい。

【０１８０】ステップ4において、イソオキサゾール（4
2）は、酸を使用したジヒドロイソオキサゾール（41）
の脱水によって得ることができる。これは、ジヒドロイ
ソオキサゾール（41）を、メタノール、エタノール、2-
プロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、1，4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジグリム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、等のような不活性溶剤中の、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、
及びポリリン酸のような酸と、40℃〜還流温度、好まし
くは50℃〜100℃の温度で、10分〜30時間、好ましくは3
0分〜15時間加熱することによって達成することができ
る。

【０１８１】ステップ5において、スルフォン（43a）
は、スルフィド（42a）の酸化によって調製することが
できる。この反応は、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロメタン、酢酸、好ましくはジクロロメタンのような
不活性溶剤中の、mCPBA、過酢酸、過酸化水素、及びoxo
ne（登録商標）のような酸化剤を使用して、−20℃〜還
流温度、好ましくは0℃〜50℃の温度で、15分〜30時
間、好ましくは30分〜15時間行ってもよい。

【０１８２】ステップ6において、スルホンアミド（43
b）は、イソオキサゾール（42b）をクロロスルホン酸と
−78℃〜100℃、好ましくは−78℃〜70℃の温度で、15
分〜30時間、好ましくは30分〜15時間反応させた後、反
応混合物を氷及び濃アンモニアの混合物中に注ぐことに
よって調製することができる。

【０１８３】ステップ7において、イソオキサゾール（X
Xf）は、本明細書中に以降記載するように、イソオキサ
ゾール（43）の交差カップリング反応により得ることが
できる。

【０１８４】位置異性のイソオキサゾールは、対応する
ハロゲン化4-メチルチオベンゾイル及びハロゲン化4-ブ
ロモベンジルから調製することができる。

【０１８５】4，5-ジフェニルイソオキサゾール 4，5-ジフェニルイソオキサゾールの合成を、以下のス
キーム17：

【０１８６】

【化５４】

【０１８７】に示す。

【０１８８】ステップ1において、α，β-不飽和ケトン
（46）は、ベンゾアルデヒド（44）とケトン（45）との
アルドール反応、引き続いての、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、1，2-ジメトキシエタン、1，4-ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、及びジメチル
スルホキシド、好ましくはベンゼン及びトルエンのよう
な不活性溶剤中の、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナ
トリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムbis（トリメチルシリル）アミ
ド、カリウムbis（トリメチルシリル）アミド、ナトリ
ウムbis（トリメチルシリル）アミド、ピペリジン、及
び1，8-ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ-7-エン（D
BU）、好ましくはピペリジンのような塩基の存在下で
の、β-除去によって調製することができる。この反応
は、−78℃〜還流温度、好ましくは室温〜還流温度の温
度で、15分〜50時間、好ましくは1時間〜30時間行って
もよい。

【０１８９】ステップ2において、オキシム（47）は、
3，4-ジフェニルイソオキサゾールの項のステップ2に記
載された方法によって、ケトン（46）から得ることがで
きる。

【０１９０】ステップ3において、イソオキサゾール（4
8）は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4-
ジオキサン、1，2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルスルホキシド、及びN，N-ジ
メチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフランの
ような適当な溶剤中の、トリエチルアミン、N，N-ジイ
ソプロピルエチルアミン、DBU、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、及
びこれらの水溶液のような塩基の存在下で、オキシム
（47）を、ヨウ素及びヨウ化カリウムの混合物で処理す
ることにより調製することができる。この反応は、0℃
〜還流の温度、好ましくは室温〜還流温度で、15分〜30
時間、好ましくは30分〜15時間行ってもよい。

【０１９１】ステップ4において、スルホン（49a）は、
3，4-ジフェニルイソオキサゾールの項のステップ5に記
載された方法によって、スルフィド（48a）から得るこ
とができる。

【０１９２】ステップ5において、スルホンアミド（49
b）は、3，4-ジフェニルイソオキサゾールの項のステッ
プ6に記載された方法によって、イソオキサゾール（48
b）から得ることができる。

【０１９３】ステップ6において、イソオキサゾール（X
Xg）及び（XXg’）は、それぞれイソオキサゾール（49
a）及び（49b）から、本明細書中の以降に記載される交
差カップリング反応により得ることができる。

【０１９４】チアゾールチアゾールは、以下のスキーム18：

【０１９５】

【化５５】

【０１９６】の方法によって、調製することができる。
ステップ1において、ケトン（52）は、フリーデルクラ
フトアシル化によって調製することができる。酸ハロゲ
ン化物（50）（好ましくはX＝Cl又はBr）は、塩化メチ
レン、クロロホルム、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン、クロロベンゼン及び二硫化炭素のような不活性溶剤
中の、R²-チオベンゼン（51）及び塩化アルミニウム、
塩化チタン（IV）、及び塩化錫（IV）のようなルイス酸
で、0℃〜還流温度、好ましくは室温〜50℃の温度で、1
0分〜30時間、好ましくは1時間〜20時間処理しそして反
応する。ステップ2において、α-ブロモケトン（53）
は、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
ジオキサン、ジエチルエーテルのような不活性溶剤中
の、ケトン（52）と臭素との反応により調製することが
できる。この反応は、室温〜150℃、好ましくは0℃〜10
0℃の温度で、10分〜30時間、好ましくは1時間〜5時間
行なうことができる。ステップ3において、チアゾール
環は、エタノール、メタノール、ジオキサン、トルエン
のような不活性溶剤中の、α-ブロモケトン（53）とチ
オアミド（54）との、0℃〜還流温度、好ましくは50℃
〜還流温度の温度で、10分〜30時間、好ましくは1時間
〜20時間の反応によって調製することができる。ステッ
プ4において、スルホニルベンゼン（XXh）は、スルフィ
ド化合物（55）の酸化によって調製することができる。
この反応は、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホル
ム、及び酢酸のような不活性溶剤中のmCPBA、過酢酸、
過酸化水素及びoxone（登録商標）、好ましくはmCPBAの
ような酸化剤を使用して、−20℃〜還流温度、好ましく
は0℃〜50℃の温度で、10分〜30時間、好ましくは1時間
〜20時間行ってもよい。

【０１９７】Aが上記以外の複素環又は炭素環である式
（XX）の化合物は、既知の方法で調製することができ
る。

【０１９８】2）交差カップリング反応による化合物（X
X）の合成式（XX）の化合物は、関連技術において周知の、Kharas
h、Negishi、Stille又はSuzuki等、の方法を使用するこ
とにより合成することができる。一般的に、ビアリール
化合物は、アリールハロゲン化物又はトリフレート（tr
iflates）及びアリール金属試薬［例えば、グリニャー
ル試薬（いわゆるKharasch反応）、アリール亜鉛試薬
（いわゆるNegishi反応）、アリール錫試薬（いわゆるS
tille反応）、アリールホウ素試薬（いわゆるSuzuki反
応）、アリールシリル試薬、等（ここに引用された検討
表題を示した；S．P．Stanforth，Tetrahedron，1998，
54，263-303）］から、多くの接触式の交差-カップリン
グ反応によって合成される。これらの方法は、化合物
（XX）の調製に適用することができる。化合物（XX）
は、対応するアリールハロゲン化物又はトリフレート
（XXI）及びアリール金属試薬（34）から、以下のスキ
ームXI：

【０１９９】

【化５６】

【０２００】（ここにおいて、Xはハロゲン化物又はト
リフレートであり、そしてMは、ボロン酸、ボロン酸エ
ステル、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、又
はトリアルキル錫基である。）に示すように調製するこ
とができる。

【０２０１】アリール又はヘテロアリールボロン酸（3
4）とアリールハロゲン化物又はトリフレート（XXI）と
の反応は、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、ジ
メチルホルムアミド、好ましくはジメチキシエタンのよ
うな溶剤中で、典型的には水酸化カリウム、水酸化タリ
ウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、または水
及び単独の溶剤の混合物、好ましくは水及びジメトキシ
エタンのような塩基の存在下で、行ってもよい。触媒
は、いわゆるSuzuki反応に典型的に使用されているもの
から選択してもよい（例えば、tetrakis（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム及びジクロロbis（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム）。反応は、20℃〜160℃、
通常は60〜130℃の温度範囲で、10分〜5日間、通常は30
分〜15時間行われる。

【０２０２】アリール又はヘテロアリールハロゲン化亜
鉛（34）とアリールハロゲン化物又はトリフレート（XX
I）との反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、及びジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフ
ランのような溶剤中で行ってもよい。触媒は、いわゆる
Negishi反応に典型的に使用されているものから選択し
てもよい（例えば、tetrakis（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、tetrakis（トリフェニルホスフィン）
ニッケル、ジクロロbis（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム、ジクロロbis（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム／n-BuLi、ジクロロbis（1，1-bis（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン）パラジウム、及びジクロロ
bis（1，4-bis（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラ
ジウム）。反応は、20℃〜160℃、通常は20〜130℃の温
度で、10分〜5日間、通常は30分〜15時間行われる。

【０２０３】アリール又はヘテロアリール錫試薬（34）
とアリールハロゲン化物又はトリフレート（XXI）の反
応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
1，4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン及びジメトキシ
エタン、好ましくはテトラヒドロフラン及び1，4-ジオ
キサンのような溶剤中で行っても良く、必要な場合は、
塩化リチウム、水酸化アンモニウム、臭化銅（I）のよ
うな塩を使用する。触媒は、いわゆるStille反応に典型
的に使用されるものから選択してもよい（例えば、tetr
akis（トリフェニルホスフィン）パラジウム、及びジク
ロロbis（トリフェニルホスフィン）パラジウム）。反
応は、20℃〜160℃、通常は20〜130℃の温度で、10分〜
5日間、通常は30分〜15時間行われる。

【０２０４】アリール又はヘテロアリールグリニャール
試薬（34）とアリールハロゲン化物又はトリフレートと
の反応は、テトラヒドロフラン、1，4-ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン及びジメトキシエタン、好ましくはテ
トラヒドロフラン、1，4-ジオキサンのような溶剤中で
行ってもよい。触媒は、いわゆるKharasch反応に典型的
に使用されるものから選択してもよい（例えば、ジクロ
ロbis（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ジクロロb
is（1，4-bis（ジフェニルホスフィノ）ブタン）ニッケ
ル及びジクロロbis（1，2-bis（ジフェニルホスフィ
ノ）エタン）ニッケル）。反応は、20℃〜160℃、通常
は20〜130℃の温度で、10分〜5日間、通常は30分〜15時
間行われる。

【０２０５】当業者にとって明白であるように、化合物
（I）は、以下のスキームXII：

【０２０６】

【化５７】

【０２０７】に示すように、化合物（XXII）又は（XXII
I）及び化合物（36）との反応から得ることができる。

【０２０８】ステップ1において、ジメトキシエタン及
びテトラヒドロフランのような適当な溶剤中の、tetrak
is（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロbi
s（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触
媒、並びに酢酸カリウム、トリエチルアミンのような塩
基の存在下でのアリールハロゲン化物（XXI）及びホウ
素試薬（35）（G²はH又はB（C_1-4アルキル）₂である）
の、加熱条件（例えば、80℃〜100℃）で、2時間〜20時
間の反応により、ボロン酸エステル産物（XXII）を得
る。

【０２０９】ボロン酸エステル（XXII）は、テトラヒド
ロフラン、トルエン、ジエチルエーテル、ベンゼン、又
は水及び単独の溶剤の混合物のような溶剤中の、4-トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は無機酸（塩酸の
ような）のような酸触媒により、加水分解することがで
きて、ボロン酸（XXIII）を形成する。

【０２１０】ビアリール化合物（XX）は、ボロン酸エス
テル（XXII）又はボロン酸（XXIII）及びアリールハロ
ゲン化物又はトリフレート（36）から、tetrakis（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロbis（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムのような触媒、並びに
リン酸カリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウ
ム、及び炭酸ナトリウムのような塩基の存在中で、2時
間〜20時間の加熱条件（例えば、60℃〜150℃）で、調
製することができる。このカップリング反応の適当な溶
剤は、例えばベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1，4-ジ
オキサン、又は水及び単独の溶剤の組み合わせ、好まし
くは水及びジメトキシエタンである。Xがハロゲン化物
又はトリフレートである出発物質（XXI）は、当業者に
とって明白であるように、一般的な合成1）に記載した
ような方法によって調製することができる。

【０２１１】前記の一般的な合成法中の出発物質は、当
業者にとって既知の、慣用的な方法によって得てもよ
い。そのような出発物質の調製は、例示的な目的でのみ
提供される付随する非制限的な実施例中に記載されてい
る。別の方法として、必要な出発物質は、本明細書中の
以降に記載される方法に類似の方法又はその改変によっ
て、得てもよい。

【０２１２】式（XXX）の化合物は、当業者にとって既
知の、構造に関係する化合物に適用できる、いかなる合
成方法によって調製してもよい。スキームA-Fに記載さ
れるような以下の代表的な例は、本発明の例示である
が、ここにおいて他に明記されない限り、Ar、R¹、R²、
R³、X¹、X²、m及びnは、本明細書中に先に定義された通
りである。本発明の化合物に関係する構造の化合物の合
成については、 Heterocyclic Compounds，Vol．40，
Preson，P．N．Ed．，John Wiley＆Sons，NY，1981中
の“Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Co
mpounds”を参照されたい。

【０２１３】例えば、式XXXの化合物は、以下のスキー
ムA：

【０２１４】

【化５８】

【０２１５】に概略記載した反応によって調製してもよ
い。当面の例として、式1のフェニレンジアミン化合物
は、式2の化合物と反応するが、ここにおいてQ基は、式
2の化合物が、制限されるものではないが、カルボン
酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミド、無水カル
ボン酸、塩化カルボン酸、オルトエステル、イミノエー
テル又はカルボキシアルデヒドであるというように定義
される。反応は、反応不活性溶剤の存在又は非存在で行
ってもよい。好ましい反応不活性溶剤は、制限されるも
のではないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジ
ン、1，2-ジクロロエタン、o-ジクロロベンゼン、ニト
ロベンゼン、ジクロロメタン、等を含む。好ましくは、
反応は、塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リ
ン、ポリリン酸エチルエーテル、ポリリン酸トリメチル
シリルエーテル、p-トルエンスルホン酸、塩化亜鉛（I
I）等のような促進剤の存在中で行われる。式2の化合物
が、カルボキシアルデヒドである場合、反応は、酢酸第
2銅、クロラニル（chloranil）等のような酸化剤の存在
下で行ってもよい。反応温度は、好ましくは−40℃〜25
0℃、更に好ましくは10℃〜200℃の範囲、通常は室温
（例えば25℃）〜200℃の範囲であるが、しかし必要な
場合、より低い又はより高い温度を使用できる。反応時
間は、一般的に1分〜数日間、好ましくは20分〜1日であ
る。別の方法として、反応は、反応を促進するために、
中圧から高圧、好ましくは2〜150kg／cm²の範囲の密封
管又はオートクレーブで行ってもよい。

【０２１６】別の方法として、式XXXの化合物は、以下
のスキームB：

【０２１７】

【化５９】

【０２１８】に示すような、二ステップの方法により式
1のフェニレンジアミン化合物から、式4の（N-アシルア
ミノ）フェニルアミン化合物を経由して調製してもよ
い。第1のステップにおいて、式1のフェニレンジアミン
化合物は、式4のアミドを形成するために、当業者にと
って既知の慣用的な方法によって式3の化合物と反応す
るが、ここにおいて、Zはハロ、-OH、-OR（RはC₁〜C₄ア
ルキルである）、-NH₂、又は-OC（O）CR²＝CR³-R¹から
選択される。例えば、式3の化合物がカルボン酸（即
ち、ZはOHである）である場合、反応は好ましくは、1-
（ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド
（WSC）、N，N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）、カルボニルジイミダゾール、シアノホスフィン酸
ジエチルエステル等のようなカップリング試薬の存在中
で行われる。好ましい反応不活性溶剤は、制限されるも
のではないが、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン及びピリジンを含む。反応温度は、好まし
くは−40℃〜250℃、更に好ましくは10℃〜200℃の範
囲、通常は室温（例えば25℃）〜200℃の範囲である
が、しかし必要な場合、より低い又はより高い温度を使
用できる。

【０２１９】次のステップにおいて、式XXXの化合物
は、式4の化合物の環化によって提供される。反応は、
反応不活性溶剤の存在又は非存在中で行われる。好まし
い反応不活性溶剤は、制限されるものではないが、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、1，2-ジクロロ
エタン、o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロ
ロメタン及びエタノールを含む。好ましくは、反応は、
塩酸、ポリリン酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、ポリ
リン酸エチルエーテル、ポリリン酸トリメチルシリルエ
ーテル、塩化チオニル及びp-トルエンスルホン酸のよう
な促進剤の存在下で行われる。別の方法として、環化反
応は、Mitunobu型の反応条件下で、例えばトリフェニル
ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）の存
在中で行ってもよい。反応温度は、好ましくは−40℃〜
250℃、更に好ましくは10℃〜200℃の範囲、通常は室温
（例えば25℃）〜200℃の範囲であるが、しかし必要な
場合、より低い又はより高い温度を使用できる。反応時
間は、一般的に1分〜数日、好ましくは20分〜1日であ
る。

【０２２０】もう一つの態様において、XXX’の化合物
は、以下のスキームC：

【０２２１】

【化６０】

【０２２２】に示すように調製してもよい。従って、式
5の2-メチルベンズイミダゾールは、塩基の存在又は非
存在下で、式6のアルデヒドと反応する（Sanfilippo，
P．J．；Urbanski，M．；Press，J．B．；Hajos，Z．
G．；Shriver，D．A．；Scott，C．K．，J．Med．Che
m．，1988，31，1778）。上記反応が塩基の非存在で行
われる場合、反応は好ましくは、中圧から高圧、好まし
くは2〜150kg／cm²の密封管又はオートクレーブ中で行
われる。反応は、反応不活性溶剤の存在又は非存在で行
ってもよい。好ましい反応不活性溶剤は、制限されるも
のではないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ベンゼン、ニトロベンゼン、酢酸、無水酢酸を含む。反
応温度は、一般的には−100℃〜250℃、好ましくは室温
（例えば25℃）〜200℃の範囲であるが、しかし必要な
場合、より低い又はより高い温度を使用できる。反応時
間は、一般的に1分〜1日、好ましくは20分〜5時間であ
るが、然しながらより短い又は長い時間を、必要な場合
は使用できる。上記反応が塩基の存在中で行われる場
合、反応温度は、一般的には−100℃〜250℃、好ましく
は−80℃〜室温（例えば25℃）の範囲であるが、しかし
必要な場合、より低い又はより高い温度を使用できる。
好ましい反応不活性溶剤は、制限されるものではない
が、THF、ベンゼン、トルエン、キシレン、を含む。反
応時間は、一般的に数分〜1日、好ましくは20分〜5時間
であるが、然しながらより短い又は長い時間を、必要な
場合は使用できる。好ましい塩基は、例えば、制限され
るものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、
炭酸塩又は水素化物、或いはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリ
ジン又はジメチルアミノピリジンのようなアミン、或い
はn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチ
ルリチウム、メチルリチウム又はリチウムジイソプロピ
ルアミドのようなアルキルリチウムから選択される。

【０２２３】式XXXの化合物は、また、以下のスキーム
D：

【０２２４】

【化６１】

【０２２５】に概略記載した方法によって、式7の化合
物と式8の化合物とを反応させて調製してもよい。スキ
ームDにおいて、式7の化合物は、本明細書中で先に記載
したスキームA〜Cのいずれの方法によって合成してもよ
い。式8の化合物のL基は、適当な置換基、例えば当業者
にとって既知の慣用的な方法によって全て容易に入手で
きる、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はp-ト
ルエンスルホニルオキシ基のようなハロ又はスルホニル
オキシ基から選択される。好ましくはこの当面の反応
は、適当な塩基、例えば、制限されるものではないが、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム
又は水素化カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類
金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩又は水素化物の存
在中、或いは制限されるものではないが、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルア
ミン又はジメチルアミノピリジンのような有機塩基アミ
ンの存在中で行われる。好ましい反応不活性溶剤は、制
限されるものではないが、アセトン、アセトニトリル、
ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、
ジオキサン、テトラヒドロフラン及びピリジンを含む。
反応温度は、好ましくは−40℃〜200℃、通常は室温
（例えば25℃）〜溶剤の還流温度の範囲であるが、しか
し必要な場合、より低い又はより高い温度を使用でき
る。反応時間は、一般的に1分〜数日、好ましくは30分
〜5日間である。都合よくは、反応は適当な触媒、例え
ばtetrakis（トリフェニルホスフィン）-パラジウム
（0）、ジクロロbis（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（II）、銅（0）、酸化第1銅、ヨウ化第1銅、臭化
第1銅又は塩化第1銅の存在下で行ってもよい。

【０２２６】別の方法として、式Iの化合物は、Pが適当
なホスホニウム又はジアルキルホスホン酸塩である、以
下のスキームE：

【０２２７】

【化６２】

【０２２８】及び以下のスキームF：

【０２２９】

【化６３】

【０２３０】に示すように、適当なアルデヒドと適当な
ホスホニウム（Maryanoff，B．E．；Reitz，A．B．，Ch
em．Rev．1989，89，863）又はジアルキルホスホン酸塩
（Seguineau，Villieras，Tetrahedron Lett．1988，2
9，477）との反応によって調製してもよい。適当な参考
文献は、DE1939809Aを参照されたい。

【０２３１】式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、
及び12の出発物質は、当業者にとって既知の慣用的な方
法によって得てもよい。そのような出発物質の調製につ
いては、例示の目的のみで提供する、付随する非制限的
な実施例に記載されている。別の方法として、必要な出
発物質は、本明細書に以降記載される方法の、類似の方
法又は改変によって得てもよい。

【０２３２】以下の一般式（XL）：

【０２３３】

【化６４】

【０２３４】の化合物は、当業者にとって既知の、構造
に関係する化合物に適用できるいかなる合成方法によっ
て調製してもよい。本明細書の以降に記載される以下の
代表的な例は、例示的なものであり、そして本発明の範
囲をなんら制限する意図はない。他に明記されない場
合、Q、X、Z、R¹及びnは、本明細書中で先に記載した通
りである。

【０２３５】スキーム21 一つの態様において、例えば、式（XLVI）の化合物は、
以下のスキーム21：

【０２３６】

【化６５】

【０２３７】に示した反応順序によって調製しても良
い。（化合物（XLVI）は、R¹がHであり、ZがOHである化
合物（XL）に対応する。）要約すれば、式（XLIII）の化合物は、酸化的ホモリシ
ス的なマロニル化にかけられる（主要な参考文献とし
て、J．M．Muchowski等；Can．J．Chem．，70，1838，1
992及びE．Baciocchi等；J．Org．Chem．，58，7610，1
993を参照されたい）。一つの例において、式（XLIII）
の化合物は、R⁴が水素又はハロゲン、好ましくは塩素で
ありそしてR⁵がC_1-6である、式C（R⁴）H（CO₂R⁵）₂の化
合物から生成する適当なマロニル基、及びマンガン（II
I）剤、好ましくは三酢酸マンガン（III）と反応する。
マンガン（III）剤は、通常化学当量が使用されるが、
しかし別の方法として、通常は硝酸銀のような銀（I）
塩のような助触媒の存在下で、過硫酸ナトリウムのよう
な適当な再酸化剤を使用して接触的に行ってもよい。好
ましい反応溶剤は、酢酸である；然しながら、酢酸-無
水酢酸、又はプロピオン酸のような他のプロトン性溶剤
を使用することができる。反応は好ましくは酢酸ナトリ
ウム又は酢酸カリウムの存在で行われるが、溶剤単独で
行ってもよい。反応温度は、一般的に室温（例えば25
℃）〜溶剤の還流温度の範囲、好ましくは60〜100℃で
あるが、しかし必要な場合、より低い又はより高い温度
を使用できる。反応時間は、一般的に1時間〜1日、好ま
しくは4〜16時間であるが、然しながらより短い又はよ
り長い反応時間を、必要な場合使用できる。中間段階と
して、式（XLIV）のアセトキシ化合物は、通常主要な産
物として得られる。式（XLIV）の化合物は、式（XLV）
の化合物に適当な還元剤、例えばトリアルキルシラン、
ナトリウム（ジメチルアミノ）ナフタレニド、液体アン
モニア中のリチウム、ナトリウムナフタレニド、好まし
くは適当なプロトン性溶剤中の、特にトリフルオロ酢酸
中のトリエチルシランで還元することにより容易に転換
することができる。別の方法として、反応は、ジクロロ
メタン又は1，2-ジクロロエタンのような、反応に不活
性な補助溶剤中で行うことができる。反応温度は、一般
的に室温〜溶剤の還流温度の範囲、好ましくは15〜100
℃であるが、しかし必要な場合、より低い又はより高い
温度を使用できる。反応時間は、一般的に数分〜1日、
好ましくは20分〜5時間であるが、然しながらより短い
又はより長い反応時間を、必要な場合使用できる。別の
方々として、式（XLV）の化合物は、（i）適当なモノハ
ロマロン酸塩、好ましくはトリエチルボランのようなト
リアルキルボランの空気酸化により得られたブロモマロ
ン酸塩（B．Giese；In Radicals in organic synth
esis：formaion of carbone-carbone bonds．Pergam
on Press，Oxford．pp．86-89，1986，及びP．G．Alli
es and P．B．Brindley；J．Chem．Soc．（B），112
6，1960参照）、又は（ii）硝酸セリウム（IV）アンモ
ニウムのようなセリウム（IV）塩の存在下のマロン酸エ
ステル（例えば、E．Baciocchi等；Tetrahedron Let
t．2763，1986参照）、から生成されたマロニル基から
の式（XLIII）の化合物から直接得てもよい。式（XLV）
の化合物は、標準的な加水分解／脱カルボキシル化の条
件に置くことにより容易に式（XLVI）の化合物に転換で
きる。

【０２３８】スキーム22 別の方法として、以下のスキーム22：

【０２３９】

【化６６】

【０２４０】に示すように、R¹がC_1-4アルキルである、
式（XLVIII）の化合物（ZがOHである化合物（XL））
は、式（XLVI）の化合物の方法と類似の方法によって、
例示により本明細書で上記したような適当な反応条件を
使用して、式（XLIII）の化合物からの、R¹がC_1-4アル
キルであり、Wが水素又はハロゲン、好ましくは臭素で
あり、そしてR⁵がC_1-6アルキルである、適当なモノアル
キルマロン酸塩から調製してもよい。

【０２４１】スキーム22において、例えば、酸化剤（オ
キシダント；oxidant）は、三酢酸マンガン（III）のよ
うなマンガン剤、又は硝酸セリウム（IV）アンモニウム
及び硫酸セリウム（IV）のようなセリウム（IV）剤であ
る。

【０２４２】スキーム23 もう一つの態様において、式（XLVIII）の化合物は、B
が適当な保護基、例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、ベン
ジルオキシカルボニル、フェニルスルホニル、p-トルエ
ンスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタン
スルホニル、エタンスルホニル又はトリフルオロエタン
スルホニル（好ましくはフェニルスルホニル、p-トルエ
ンスルホニル、メタンスルホニル又はトリフルオロメタ
ンスルホニル）である、適当な2-アミノ桂皮酸エステル
から容易に入手できる。

【０２４３】以下のスキーム23：

【０２４４】

【化６７】

【０２４５】において、必要な2-アミノ桂皮酸エステル
（XLIX）は、適当な塩基の存在中で、Qが上記で定義さ
れ、そしてEがハロゲン、好ましくはヨウ素、臭素又は
塩素である、式（XLXI）の化合物と反応する。適当な塩
基は、例えばナトリウムtert-ブトキシド、カリウムter
t-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セ
シウム、水素化ナトリウム、フッ化カリウム又は水素化
カリウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属アルコ
キシド、炭酸塩、フッ化物、水素化物である。好ましい
反応不活性溶剤は、制約されるものではないが、アセト
ン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、N，N-ジメ
チルホルムアミド（DMF）、N，N-ジメチルアセトアミド
（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジオキサン
又はテトラヒドロフラン（THF）を含む。反応温度は、
好ましくは−40℃〜溶剤の還流温度（例えば200℃）の
範囲、通常は0℃〜100℃の範囲であるが、しかし必要な
場合、より低い又はより高い温度を使用できる。反応時
間は、一般的に2分〜1日、好ましくは30分〜8時間であ
るが、然しながらより短い又はより長い反応時間を、必
要な場合使用できる。反応が、例えば室温（例えば25
℃）で行われる場合、中間体のインドリン（XLX）を、
単離することができる。より高い温度（例えば40〜100
℃）での反応は、インドール（XLXII）の形成が得られ
る。通常は、インドリン中間体（XLX）は、単離され
ず、（i）当業者にとって既知の標準的条件下で、定め
られたインドール環の形成により式（XLVIII）の化合物
に直接加水分解されるか、或いは（ii）適当な塩基、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウ
ムのようなアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、
又は1，8-ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ-7-エン
（DBU）、1，5-ジアザビシクロ［4．3．0］ノン-5-エン
（DBN）、1，4-ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（D
ABCO）、ピリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ
エチルイソプロピルアミン、Hunig’s塩基、カリウムte
rt-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、等のよう
な有機塩基、又は硝酸セリウム（IV）アンモニウム（CA
N）、酸化マンガン（IV）、三酢酸マンガン（III）、酢
酸銅（II）／空気、クロラニル、2，3-ジクロロ-5，6-
ジシアノ-1，4-ベンゾキノン（DDQ）、N-メチルモルホ
リン-N-オキシド等のような適当な酸化剤を使用して、
式（XLXII）の化合物に転換される（例えば、H．Dumoul
in等；J．Heterocycl．Chem．，32，1703，1995；H．Ra
poport等；Tetrahedron Lett．，5053，1991；P．Mart
in等；Helv．Chim．Acta，77，111，1994；Y．Kikugawa
等；J．Chem．Soc．Perkins Trans 1，7，1401，198
4；A．Goti等；Tetrahedron Lett．，6567，1996；L．
S．Liebeskind等；J．Org．Chem．61，2594，1996を参
照されたい）かのいずれかである。好ましい反応不活性
溶剤は，制約されるものではないが、アセトン、メチル
エチルケトン、アセトニトリル、ジオキサン又はテトラ
ヒドロフラン（THF）を含む。反応温度は、好ましくは0
℃〜溶剤の還流温度の範囲、通常は15〜60℃の範囲であ
るが、しかし必要な場合、より低い又はより高い温度を
使用できる。反応時間は、一般的に数分〜1日、好まし
くは30分〜8時間であるが、然しながらより短い又はよ
り長い反応時間を、必要な場合使用できる。式（XLXI
I）の化合物は、標準的な条件下で、式（XLVIII）の化
合物に容易に加水分解できる。

【０２４６】スキーム24：もう一つの態様において、
Q、X、R¹及びnが先に定義した通りである、式（XLVII
I）の化合物は、以下のスキーム24：

【０２４７】

【化６８】

【０２４８】に示すように調製してもよい。

【０２４９】例えば、R¹、R⁵、X及びnが先に定義した通
りである、式（XLXIII）の化合物の、通常2，2’-アザb
isイソブチロニトリル（AIBN）のようなラジカル開始剤
の存在での、水素化トリアルキル錫例えば水素化トリブ
チル錫による処理は、J．Am．Chem．Soc．，116，312
7，（1994）；T．Fukuyama等に記載されているような、
分子内基の環状化による中間体2-スタニルインドール
（XIV）を与える。in situで生成された中間体（XLXI
V）は、引き続いてStilleの方法（例えば、J．K．Still
e等；J．Am．Chem．Soc．，109，813，5478，（1987）
及びJ．Am．Chem．Soc．，106，4833，（1984）を参照
されたい）により適当なパラジウム触媒の存在下で、Q
及びEが先に定義されたようなハロゲン化アシルで処理
され、インドール（XLXII）を与え、これは、慣用的な
方法によって、式（XLVIII）の化合物に加水分解され
る。

【０２５０】パラジウム触媒の例は、tetrakis（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（0）、ジクロロbis（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（II）、bis（ジベ
ンジリデンアセトン）パラジウム（0）、ベンジル（ク
ロロ）bis（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）、bis（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（II）
である。

【０２５１】スキーム25 もう一つの態様において、Q、X、R¹及びnが先に定義し
た通りである、式（XLVIII）の化合物は、以下のスキー
ム25：

【０２５２】

【化６９】

【０２５３】に示すように調製してもよい。

【０２５４】例えば、R¹、X及びnが先に定義した通りで
ある、化合物（XLXV）の処理は、式Q-C-（O）-Aと反応
し、式（XLVIII）の化合物又は、慣用的な方法（例え
ば、E．B．Fray等，Tetrahedron，49，439（1993）及び
U．Pindur等，J．Heterocycl．Chem．，29，145（199
2）を参照されたい）によって式（XLVIII）の化合物に
加水分解される、式（XLXVI）の化合物（例えば、U．Pi
ndur等，Liebigs Ann．Chem．，601（1991）及びC．
J．Moody等，J．Chem．Soc．Perkin Trans．I，3249
（1988）を参照されたい）を与える。式A-C（O）-Qの化
合物において、Aは、A-C（O）-Qの化合物が、例えば、
ハロゲン化アシル、カルボン酸、無水カルボン酸、混合
された無水カルボン酸スルホン酸等であるというように
定義される。反応は、触媒の存在又は非存在下で、好ま
しくは三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル、塩化錫、塩
化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、ヨウ素、鉄等
のような触媒の存在下で行ってもよい。好ましい反応不
活性溶剤は、制約されるものではないが、ジエチルエー
テル、ジクロロメタン、1，2-ジクロロエタン、二硫化
炭素、ニトロベンゼン又はニトロメタンを含む。反応温
度は、好ましくは−78℃〜210℃の範囲、通常は−10〜
溶剤の還流温度の範囲であるが、しかし必要な場合、よ
り低い又はより高い温度を使用できる。反応時間は、一
般的に数分〜1日、好ましくは30分〜8時間であるが、然
しながらより短い又はより長い反応時間を、必要な場合
使用できる。

【０２５５】スキーム26：前記のスキームに記載された
式（XLVI）及び（XLVIII）の酢酸化合物は、対応するア
ミド、式（XLXVII）及び（XLXVIII）の化合物、又はエ
ステル、式（XII）の化合物に、当業者にとって既知の
慣用的方法によって、容易に転換することができる。

【０２５６】以下のスキーム26：

【０２５７】

【化７０】

【０２５８】に示すように、式（XLXVII）及び（XLXVII
I）の化合物は、必要な式（XLVI）及び（XLVIII）の酢
酸化合物を、R²、R³、Y及びrが本明細書で先に記載され
た通りである、適当なアミンで、制約されるものではな
いが、1-（ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボ
ジイミド（WSC）、N，N’-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミダゾール（DCC）、カルボニルジイミダゾール、ジエ
チルホスホロシアニダート（DEPC）等のような適当なカ
ップリング試薬の存在下で、処理することにより容易に
調製することができる。

【０２５９】好ましい反応不活性溶剤は、制約されるも
のではないが、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、1，2-ジクロロエタン、N，N-ジメチルホルムアミ
ド（DMF）、N，N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン（THF）又はピリジンを含む。反応温度は、好ま
しくは−40℃〜150℃の範囲、通常は15℃〜溶剤の還流
温度の範囲であるが、しかし必要な場合、より低い又は
より高い温度を使用することができる。反応時間は、一
般的に数分〜1日、好ましくは30分〜8時間であるが、然
しながらより短い又はより長い反応時間を、必要な場合
使用することができる。式（XLXV）及び（XLVIII）の化
合物は、また、慣用的な方法によって、対応するエステ
ルに容易に転換することができる。

【０２６０】以下のスキーム27：

【０２６１】

【化７１】

【０２６２】［ここにおいて、Bは適当な保護基であ
り、R⁵はC_1-6アルキルであり、Eはハロであり、Q、X及
びnは先に定義したとおりである］において、式7-Iの出
発物質は、R．W．Carling，P．D．Leeson，K．Moore，
J．D．Smith，C．R．Moyes，J．Med．Chem．，1993，33
97-3408頁に記載されている合成方法の一つ又はそれ以
上を含む、当業者によく知られた方法によって調製して
もよい。

【０２６３】式7-IIの化合物は、適当な溶剤中の塩基及
び求電子試薬による処理によって、式7-Iの化合物から
調製される。適当な塩基は、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、所望により1〜3個の（C₁〜C₄）
アルキル基で置換されたピリジンのようなものを含み、
好ましくはピリジンである。適当な求電子試薬は、塩化
又は無水メタンスルホニル又は塩化フェニルスルホニル
を含み、ここで前記フェニルスルホニルのフェニル部分
は、所望によりハロ、ニトロ、及び（C₁〜C₄）アルキル
から選択された1又は2個の置換基を含む。適当な溶剤
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルt-ブチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル又はトルエンを含
み、好ましくはジクロロメタンである。前記反応の温度
は、好ましくは約0℃〜約50℃の範囲、好ましくは概略
室温（20〜25℃）で、約1〜30時間、好ましくは約18時
間である。

【０２６４】式7-IVの化合物は、溶剤の存在中で第1の
塩基及び式7-IIIのアルキル化剤による処理、引き続く
第2の塩基との反応、引き続いての酸との反応により、
式7-IIの化合物から調製される。適当な第1の塩基は、
炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭
酸ナトリウム又は炭酸セシウムを含み、好ましくは炭酸
カリウムである。適当な溶剤は、N，N-ジメチルアセト
アミド、N，N-ジメチルホルムアミド、メチルエチルケ
トン、アセトン又はテトラヒドロフランを含み、好まし
くはN，N-ジメチルアセトアミドである。前記の反応
は、約0℃〜約100℃の温度範囲で、好ましくは室温（20
〜25℃）で、約10分〜5時間、典型的には15分の時間で
行われる。適当な第2の塩基は塩基の水溶液で、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、ナトリウムt-ペントキシド（続いて水）、ナト
リウムメトキシド（続いて水）、又はカリウムt-ブトキ
シド（続いて水）のようなものを含み、好ましくは水酸
化ナトリウムである。第2の塩基との反応は、約20℃〜
約120℃の温度範囲で、好ましくは100℃で、約1時間〜2
4時間、典型的には8時間の時間で行われる。適当な酸は
水溶液で、塩酸、臭化水素酸、硫酸又は塩化アンモニウ
ムを含み、好ましくは塩酸である。酸との反応は、約0
℃〜約50℃の温度範囲で、好ましくは約20℃〜約25℃
で、約1／2時間〜約6時間、典型的には約1時間の時間で
行われる。

【０２６５】別の方法として、式7-IIの化合物の式7-IV
の化合物への転換は、段階的に達成することができる。
式7-Vの化合物は、式7-IIの化合物から、溶剤の存在中
で、塩基及び式7-IIIのアルキル化剤による処理によっ
て調製してもよい。適当な塩基は、炭酸カリウム、重炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭
酸セリウムを含み、好ましくは炭酸カリウムである。適
当な溶剤は、N，N-ジメチルアセトアミド、N，N-ジメチ
ルホルムアミド、メチルエチルケトン、アセトン又はテ
トラヒドロフランを含み、好ましくはN，N-ジメチルア
セトアミドである。前記の反応の温度は、約0℃〜約50
℃の範囲で、好ましくは室温（20〜25℃）で、約10分〜
40分、典型的には30分の時間で行われる。

【０２６６】式7-VIの化合物は、式7-Vの化合物から、
溶剤の存在中で塩基との反応により調製される。適当な
塩基は、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム又は炭酸セシウムを含み、好ましくは炭酸カリウムで
ある。適当な溶剤は、N，N-ジメチルアセトアミド、N，
N-ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、アセト
ン又はテトラヒドロフランを含み、好ましくはN，N-ジ
メチルアセトアミドである。前記反応の温度は、約0℃
〜約50℃の範囲で、好ましくは室温（20〜25℃）で、約
1時間〜6時間、典型的には4時間の時間で行われる。

【０２６７】式7-VIIの化合物は、式7-VIの化合物か
ら、適当な溶剤中で塩基との反応によって調製される。
適当な塩基は、1，8-ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデ
カ-7-エン、1，5-ジアザビシクロ［4．3．0］ノン-5-エ
ン、1，1，3，3-テトラメチルグアニジン、ナトリウムt
-ペントキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムt-
ペントキシドを含み、好ましくは1，8-ジアザビシクロ
［5．4．0］ウンデカ-7-エンメトキシド又はカリウムt-
ブトキシドである。適当な溶剤は、N，N-ジメチルアセ
トアミド、N，N-ジメチルホルムアミド、メチルエチル
ケトン、アセトン又はテトラヒドロフランを含み、好ま
しくはN，N-ジメチルアセトアミドである。前記反応の
温度は、約0℃〜100℃の範囲で、好ましくは室温（20〜
25℃）で、30分〜5時間、好ましくは1時間の時間で行わ
れる。

【０２６８】式7-IVの化合物は、式7-VIIの化合物か
ら、適当な溶剤中での塩基による処理よって調製され
る。適当な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウム、ナトリウムt-ペントキシド、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウム
t-ブトキシドを含み、好ましくは水酸化ナトリウムであ
る。適当な溶剤は水性混合物で、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール又はテトラヒドロフランを
含み、好ましくは水を含むメタノールである。式7-IVの
化合物を得るために続いて酸で処理することができる、
式7-IVの化合物のカルボン酸塩を得るための、前記反応
の温度は、約10℃〜100℃の範囲、好ましくは室温（20
〜25℃）で、12〜48時間、好ましくは24時間で行われ
る。

【０２６９】式7-VIの化合物は、複数の不斉原子を有
し、従って、異なった鏡像異性体及びジアステレオマー
の形態で存在する。ジアステレオマー混合物は、その物
理化学的な差異に基づき、当業者には既知の方法、例え
ばクロマトグラフィー又は分別結晶化によって、その個
々のジアステレオマーに分離することができる。ジアス
テレオマー混合物及び純粋な鏡像異性体を含んで、その
ような全ての異性体の使用は、本発明の一部であるとみ
なされる。

【０２７０】式（L）の化合物は、当業者には既知の構
造に関係する化合物に適用できる、いかなる合成方法に
よって調製してもよい。スキーム28〜34に記載されるよ
うな以下の代表的な例は、本発明の例示であって、他に
明記されない限り、Ar、X¹、X²、X³及びYは、本明細書
中で先に定義した通りである。本発明の化合物に関係す
る構造の化合物の合成に関しては、“Benzimidazoles
and Congeneric Tricyclic Compounds”in Heteroc
yclic Compounds，Vol．40，Preson，P．N．Ed．，Joh
n Wiley＆Sons，NY，1981を参照されたい。

【０２７１】例えば、式（L）の化合物は、以下のスキ
ーム28：

【０２７２】

【化７２】

【０２７３】に概略示した反応によって調製してもよ
い。この当面の例において、式1のフェニレンジアミン
化合物は、式2の化合物と反応するが、ここにおいてQ基
は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアミ
ド、無水カルボン酸、塩化カルボン酸、オルトエステ
ル、イミノエーテル、カルボアルデヒド等の残基であ
る。反応は、反応不活性溶剤の存在又は非存在中で行っ
てもよい。好ましい反応不活性溶剤は、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ピリジン、1，2-ジクロロエタン、o-
ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン及びジクロロメタン
を含む。好ましくは、反応は、塩酸、ポリリン酸、五酸
化リン、オキシ塩化リン、ポリリン酸エチルエーテル、
ポリリン酸トリメチルシリルエーテル、p-トルエンスル
ホン酸、塩化亜鉛（II）等のような促進剤の存在中で行
われる。式2の化合物がカルボキシアルデヒドである場
合、反応は酢酸第二銅、クロラニル等のような酸化剤の
存在下で行ってもよい。反応温度は、好ましくは−40℃
〜250℃の範囲、通常は20℃〜200℃の範囲であるが、必
要な場合より低い又はより高い温度を使用できる。反応
時間は一定ではないが、一般的に5分〜6日間、好ましく
は20分〜1日である。別の方法として、反応は、密封管
又はオートクレーブ中で、反応を促進するために中圧
（1〜10kg／cm²）から高圧（20〜200kg／cm²）、好まし
くは2〜150kg／cm²の範囲で行ってもよい。

【０２７４】別の方法として、式（L）の化合物は、以
下のスキーム29：

【０２７５】

【化７３】

【０２７６】に示すように、二ステップの方法により式
1のフェニレンジアミン化合物から、式4の（N-アシルア
ミノ）フェニルアミン化合物を経由して調製してもよ
い。第1のステップにおいて、式1のフェニレンジアミン
化合物は、当業者にとって既知の慣用的な方法によっ
て、式4のアミドを形成するために、式3の化合物と反応
するが、ここにおいてZは、ハロ、-OH、-OR（RはC_1-4ア
ルキルである）、-NH₂、及び-OC（O）Y-Ar-（X³）nから
選択される。例えば、式3の化合物がカルボン酸（即
ち、ZはOHである）である場合、反応は好ましくは、1-
（ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド
（WSC）、N，N’-ジシクロヘキシルカルボジイミダゾー
ル（DCC）、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸
ジエチルエステル等のようなカップリング試薬の存在中
で行われる。好ましい反応不活性溶剤は、アセトン、ア
セトニトリル、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルム
アミド、N，N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びピリジン
を含む。

【０２７７】次のステップにおいて、式（L）の化合物
は、式4の化合物の環化によって得られる。反応は、反
応不活性溶剤の存在又は非存在中で行ってもよい。好ま
しい反応不活性溶剤は、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジン、1，2-ジクロロエタン、o-ジクロロベン
ゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン及びエタノール
を含む。好ましくは、反応は塩酸、ポリリン酸、五酸化
リン、オキシ塩化リン、ポリ燐酸エチルエーテル、ポリ
燐酸トリメチルシリルエーテル、塩化チオニル、p-トル
エンスルホン酸等のような促進剤の存在中で行われる。
別の方法として、環化反応はMitunobu-型の反応条件
下、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン
酸ジエチルの存在中で行ってもよい。反応温度は、好ま
しくは−40℃〜250℃の範囲、通常は20℃〜200℃の範囲
であるが、必要な場合より低い又はより高い温度を使用
できる。反応時間は一定ではないが、一般的に5分〜6日
間、好ましくは20分〜1日である。

【０２７８】もう一つの態様において、YがC（H）＝C
（H）である、式（L）の化合物は、以下のスキーム30：

【０２７９】

【化７４】

【０２８０】に示したように調製してもよい。従って、
式5の2-メチルベンズイミダゾール化合物は、塩基の存
在又は非存在中で式6のアルデヒドと反応する。前記反
応が塩基の非存在で行われる場合、反応は、好ましくは
密封管又はオートクレーブ中で、中圧（1〜10kg／cm²）
から高圧（20〜200kg／cm²）、好ましくは2〜150kg／cm
²の範囲で行われる。反応は、反応不活性溶剤の存在又
は非存在中で行ってもよい。好ましい反応不活性溶剤
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
ニトロベンゼン、酢酸、無水酢酸等を含む。反応温度
は、一般的に−100℃〜250℃の範囲、好ましくは20℃〜
200℃の範囲であるが、必要な場合より低い又はより高
い温度を使用できる。反応時間は一定ではないが、一般
的に5分〜1日間、好ましくは20分〜5時間であるが、よ
り短い又はより長い反応時間を、必要な場合は使用する
ことができる。前記反応が塩基の存在中で行われる場
合、反応温度は、一般的には−100℃〜250℃の範囲、好
ましくは−80℃〜20℃の範囲であるが、必要な場合より
低い又はより高い温度を使用できる。好ましい反応不活
性溶剤は、THF、ベンゼン、トルエン及びキシレンを含
む。反応時間は一定ではないが、一般的に5分〜1日間、
好ましくは20分〜5時間であるが、より短い又はより長
い反応時間を、必要な場合は使用することができる。好
ましい塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなア
ルカリ、若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキ
シド、炭酸塩又は水素化物；トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリ
ジン又はジメチルアミノピリジンのようなアミン；及び
n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチル
リチウム、メチルリチウム又はリチウムジイソプロピル
アミドのようなアルキル化リチウムを含む。

【０２８１】もう一つの態様において、YがC（H）＝C
（H）である、式（L）の化合物は、以下のスキーム31：

【０２８２】

【化７５】

【０２８３】に示すように、YがC-≡-Cである、式（L）
の化合物の部分的水素化によって調製してもよい。好ま
しい触媒は、例えば、P-2ニッケル及びホウ化ニッケル
（Choi，J；Yoon，N．M．Tetrahedron Lett．，1996，
37，1057）のようなニッケル基剤触媒、並びにLindlar
触媒及びPd／Wのようなパラジウム基剤の触媒を含む。
好ましい反応不活性溶剤は、例えば、水、メタノール、
エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、
ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを含む。反
応温度は、好ましくは−40℃〜200℃の範囲、通常は20
℃〜溶剤の還流温度の範囲であるが、必要な場合より低
い又はより高い温度を使用できる。反応時間は、一般的
に5分〜6日間、好ましくは100分〜5日間である。

【０２８４】式（L）の化合物は、以下のスキーム32：

【０２８５】

【化７６】

【０２８６】に概略記載した方法により、式8の化合物
と式9の化合物との反応により調製してもよい。スキー
ム32において、式8の化合物は、本明細書中で先に記載
したスキーム28〜31のいずれの方法で合成してもよい。
式9の化合物のL基は、適当な置換基、例えば、全てが当
業者にとって既知の慣用的な方法によって容易に入手で
きる、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロ及びト
リフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニル
オキシ又はp-トルエンスルホニルオキシのようなスルホ
ニルオキシから選択される。好ましくは、この当面の反
応は、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのよう
なアルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アルコ
キシド、炭酸塩、又は水素化物の存在中、或いはトリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、又はジメチルアミノピリジンのような有機
塩基アミンの存在中で行われる。好ましい反応不活性溶
剤は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、
N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、及びピリジンを含む。反応温度は、好ましくは
−40℃〜200℃の範囲、通常は20℃〜溶剤の還流温度の
範囲であるが、必要な場合より低い又はより高い温度を
使用できる。反応時間は、一般的に5分〜6日間、好まし
くは30分〜5日間である。都合よくは、反応は適当な触
媒、例えば、tetrakis（トリフェニルホスフィン）-パ
ラジウム、bis（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）塩化物、銅（0）、塩化第一銅（cuprous chlori
de）、酸化第一銅（cuprous oxide）、ヨウ化第一銅
（cuprous iodide）、臭化第一銅（cuprous bromid
e）又はフッ化第一銅（cuprous fluoride）の存在下で
行ってもよい。別の方法として、YがC（H）＝C（H）で
ある、式（L）の化合物は、以下のスキーム33：

【０２８７】

【化７７】

【０２８８】及び以下のスキームVII：

【０２８９】

【化７８】

【０２９０】に示したように、適当なアルデヒドと適当
なホスホニウム（Maryanoff，B．E．；Reitz，A．B．Ch
em．Rev．1989，89，863）又はジアルキルホスホン酸塩
（Seguineau，；Villieras，Tetrahedron Lett．198
8，29，477）との反応により調製してもよく、ここにお
いてPは適当なホスホニウム又はジアルキルホスホン酸
塩である。適当な参考文献については、DE1939809Aを参
照されたい。

【０２９１】本明細書中での使用において、“処置する
（treating）”の用語は、疾患若しくは用語“処置す
る”が適用される状態のいずれか、又はそのような疾患
若しくは前記状態の一つ又はそれ以上を緩和若しくは予
防すること、或いはその進行を阻止若しくは逆転するこ
と、を指す。本明細書中での使用において、“処置（tr
eatment）”の用語は、疾患又は前記状態を処置する（t
reating）行動を指し、用語“処置する”は、上記に定
義した通りである。

【０２９２】本発明は、5HT₁受容体アゴニストがシクロ
オキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤と共に同一医薬組成
物の一部として、投与される片頭痛を処置する方法、同
様にこれら二種類の活性剤が、組み合わせ療法の利益を
得るために処方された適当な投与量管理の一部として、
別個に投与される方法の両者に関する。

【０２９３】適当な投与量管理、即ち投与されるそれぞ
れの投与の量、及び活性剤の各投与間の間隔は、使用さ
れる5HT₁アゴニスト及びCOX-2阻害剤、使用される医薬
的処方物の形態、処置される対象の特性及び片頭痛の程
度に依存するであろう。一般的に、本発明の方法を実行
する場合、5HT₁受容体アゴニストは、平均70kgのヒトの
成人に対して、一日当たり約0．5〜約100mgの範囲の量
が、単一又は分割投与で経口的に投与されるであろう
し、そしてCOX-2阻害剤は、単一又は分割投与で投与さ
れるであろう。COX-2阻害剤は、一般的にCOX-2阻害剤、
頭痛の程度及び投与経路にもよるが、一日当たり約10〜
約300mgの範囲の量が投与されるであろう。COX-2阻害剤
は、経口、鼻腔経由、静脈注射、直腸座薬として又は
“フラッシュ”処方（即ち、水の使用無しで口中で薬物
を溶解させる）を使用して投与することができる。

【０２９４】以下の表に、シクロオキシゲナーゼ-2（CO
X-2）との組み合わせで使用した場合の、幾つかの特定
な5HT₁アゴニストの好ましい投与量の範囲を例示する。

【０２９５】

【表１】

【０２９６】

【表２】

【０２９７】本発明の医薬組成物及び方法に使用され
る、5HT₁受容体アゴニスト及びその医薬として許容しう
る塩とシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤とは、
単独（二種類の活性薬剤は共に又は別個に投与される）
で、又は医薬として許容しうる担体若しくは希釈剤との
組み合わせで投与してもよい。これらは、一つ又はそれ
以上の医薬として許容しうる担体を使用して、慣用的な
方法で処方してもよい。このような化合物は、経口、口
内、鼻腔、非経口（例えば静脈、筋肉若しくは皮下）、
又は直腸経由で、或いは吸入法又は通気法による投与に
適した形態で投与してもよい。

【０２９８】経口投与（二種類の活性薬剤は共に又は別
個に投与される）については、医薬組成物は、例えば、
結合剤（例えば、前もってゼラチン化されたトウモロコ
シデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトー
ス、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；潤滑剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリ
カ）；崩壊剤（ジャガイモデンプン又はグリコール酸デ
ンプンナトリウム）；或いは加湿剤（例えばラウリル硫
酸ナトリウム）のような医薬として許容しうる賦形剤と
共に慣用的な方法で調製された錠剤又はカプセルの形態
をとってもよい。錠剤は、関連技術で周知の方法で被覆
されてもよい。経口投与のための液体調製物は、例え
ば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形態をとっても
よく、或いは使用前に水又は他の適当なベヒクルと再構
成される乾燥産物として提供されてもよい。このような
液体調製物は、懸濁化剤（ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース又は水素化された食用脂肪）；乳化剤（例
えば、レシチン又はアカシア）；非水性ベヒクル（例え
ば、アーモンド油、油状エステル又はエチルアルコー
ル）；及び保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチ
ル若しくはエチル又はソルビン酸）のような医薬として
許容しうる添加剤と共に、慣用的な方法で調製されても
よい。

【０２９９】口中投与については、組成物（二種類の活
性薬剤は共に又は別個に投与される）は、慣用的な方法
で処方された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとってもよ
い。

【０３００】本発明の5HT₁アゴニスト及びその塩とシク
ロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤とは、慣用的なカ
テーテル技術又は点滴を含む注射による非経口的投与
（二種類の活性薬剤は共に又は別個に投与される）のた
めに処方されてもよい。注射のための処方物は、単位投
与量の形態、例えば保存剤を添加したアンプル又は複数
回投与量の容器で供与してもよい。組成物は懸濁液剤、
溶液剤又は油性若しくは水性のベヒクル中の乳液剤のよ
うな形態をとってもよく、そして懸濁剤、安定剤及び／
又は分散剤のような処方剤を含んでいてもよい。

【０３０１】別の方法として、活性成分（二種類の活性
薬剤は共に又は別個に投与される）は、使用前に適当な
ベヒクル、例えば滅菌された発熱物質を含まない水と再
構成される粉末の形態であってもよい。

【０３０２】本発明の5HT₁アゴニスト及びその塩と、シ
クロオキシゲナーゼ-2（COX-2）とは、また座薬又は、
例えばココアバター若しくは他のグリセリドのような慣
用的な座薬基剤を含む、停留浣腸のような直腸用組成物
に処方（二種類の活性薬剤は共に又は別個に投与され
る）してもよい。

【０３０３】鼻腔投与又は吸入による投与については、
本発明の活性化合物（二種類の活性薬剤は共に又は別個
に投与される）は、溶液剤又は懸濁液剤の形で、患者に
よって握り締められるか又は作動されるポンプ式噴霧容
器から、或いは適当な加圧ガス、例えばジクロロジフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテト
ラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガス
を使用した加圧された容器又は噴霧器からのエアゾール
噴霧による供与のように都合よく放出される。加圧エア
ゾールの場合、単位投与量は、計量された量を放出する
ための弁を設置することにより決定してもよい。加圧容
器又は噴霧器は、活性化合物の溶液剤若しくは懸濁液剤
を含んでいてもよい。吸入器又は空気吸入器に使用され
るカプセル若しくはカートリッジ（例えばゼラチンから
作られた）は、本発明の化合物、及びラクトース又はデ
ンプンのような適当な粉末基剤の混合物の粉末を含んで
処方してもよい。

【０３０４】平均的なヒトの成人の片頭痛の処置のため
のエアゾール処方物（二種類の活性薬剤は共に又は別個
に投与される）は、好ましくはそれぞれの計量された投
与量又はエアゾールの“一吹き”が20μg〜1000μgの本
発明の活性化合物を含むように製造される。エアゾール
を使用した一日の投与量の合計は、一般的に約100μg〜
10mgの範囲内であろう。投与は例えば毎回1、2又は3投
与量を与えて、一日数回、例えば2、3、4又は8回であっ
てもよい。

【０３０５】

【実施例】化合物又は塩の5-HT₁受容体アゴニスト活性
は、ラットの皮質を受容体源としそして［³H］8-OH-DPA
Tを放射性リガンドとして使用し、5HT_1A受容体に対して
記載されたような（D．Hoyer等，Europ．J．Pharmaco
l．，1985；118：13）、及びウシの尾を受容体源としそ
して［³H］5-HTを放射性リガンドとして使用し、5-HT _1D
受容体に対して記載された（R．E．Heuring and S．
J．Peroutka，J．Neuroscience，1987；7：894）、in
vitroの受容体結合アッセイにより測定することができ
る。

【０３０６】5-HT_1D結合部位における化合物のin vitr
o活性は、以下の方法によって決定してもよい。ウシの
尾の組織をホモジェナイズし、そして50mMのTRIS・塩酸
（tris［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）含む
20容積の緩衝液に、pH7．7で懸濁する。ホモジェネート
を、次いで45，000Gで10分間遠心する。次いで上清を廃
棄して、そして得られたペレットを、約20容積の50mMの
TRIS・塩酸緩衝液にpH7．7で再懸濁する。この懸濁液を
次いで37℃で15分間予備インキュベートし、その後懸濁
液を、45，000Gで10分間再度遠心し、そして上清を廃棄
する。得られたペレット（約1グラム）を、0．01パーセ
ントのアスコルビン酸を含み最終pH7．7の、そして更に
10mMのパルジリン及び4mMの塩化カルシウム（CaCl₂）を
含む、150mlの15mMのTRIS・塩酸の緩衝液に再懸濁す
る。懸濁液は使用前に少なくとも30分間氷の上に置いて
おく。

【０３０７】阻害剤、対照又はベヒクルは、次いで以下
の方法によりインキュベートされる。50mlの、ジメチル
スルホキシド（DMSO）20パーセント／蒸留水80パーセン
トの溶液に、pH7．7で0．01パーセントのアスコルビン
酸を含み、そして更に10mMのパルジリン及び4mMの塩化
カルシウム、更に100nMの8-ヒドロキシ-DPAT（ジプロピ
ルアミノテトラリン）及び100nMのメスレルジンを含む5
0mMのTRIS・塩酸の緩衝液中の200mlのトリチウム標識さ
れた5-ヒドロキシトリプタミン（2nM）を加える。この
混合物に、750mlのウシの尾の組織を加え、そして得ら
れた懸濁液を均質な懸濁液が得られるように激しく撹拌
する。懸濁液を、次いで震盪式水浴注で30分間25℃でイ
ンキュベートする。インキュベーションの完了後、懸濁
液をガラス繊維フィルター（例えば、Whatman GF／B-
フィルター）を使用して濾過する。次いでペレットを、
4mlの50mMのTRIS・塩酸の緩衝液で、pH7．7で三回洗浄
する。ペレットをシンチレーション用ビンに5mlのシン
チレーション流体（aquasol2）と共に入れ、そして一晩
静置する。阻害のパーセントは、化合物のそれぞれの投
与量に対して計算することができる。IC₅₀値は、阻害パ
ーセント値から続いて計算することができる。

【０３０８】化合物又は塩の5-HT_1A受容体に結合する能
力は、以下の方法により決定することができる。ラット
の脳皮質組織をホモジェナイズし、そして1グラム毎の
試料に分割し、そして10容積の0．32Mスクロース溶液で
希釈する。懸濁液を次いで900Gで10分間遠心し、そして
上清を分離し、そして70，000Gで15分間再度遠心する。
上清を廃棄しそしてペレットを、10容積の15mMのTRIS・
塩酸にpH7．5で懸濁する。懸濁液を15分間37℃でインキ
ュベートさせる。予備インキュベーション完了後、懸濁
液を70，000Gで15分間遠心し、上清を廃棄する。得られ
た組織のペレットを、4mMの塩化カルシウム及び0．01パ
ーセントのアスコルビン酸を含む、50mMのTRIS・塩酸緩
衝液にpH7．7で再懸濁する。組織は−70℃で実験の準備
ができるまで貯蔵される。組織は使用直前に、10mlのパ
ルジリンで希釈し、そして氷の上に保持することにより
容易に解凍することができる。

【０３０９】組織を次いで以下の方法によりインキュベ
ートする。50マイクロリットルの対照、阻害剤又はベヒ
クル（DMSO最終濃度1パーセント）を、各種の投与量に
つき調製する。この溶液に、4mMの塩化カルシウム、0．
01パーセントのアスコルビン酸及びパルジリンを含む、
50mMのTRIS・塩酸緩衝溶液中の1．5nMの濃度で、200ml
のトリチウムで標識されたDPATをpH7．7で加える。この
溶液に、次いで750mlの組織を加え、そして得られた懸
濁液を均質性を確保するために激しく撹拌する。懸濁液
を次いで震盪式水浴中で30分間37℃でインキュベートす
る。溶液を次いで濾過し、154mMの塩化ナトリウムを含
む、4mlの10mMのTRIS・塩酸でpH7．5で2回洗浄する。阻
害のパーセントは、化合物、対照又はベヒクルのそれぞ
れの投与量に対して計算することができる。IC₅₀値は、
阻害パーセント値から続いて計算することができる。

【０３１０】5-HT_1A及び5-HT_1D受容体に結合する、アゴ
ニスト及びアンタゴニスト活性は、単一の飽和濃度を使
用して、以下の方法によって決定することができる。オ
スのHartleyモルモットを断頭し、そして5-HT_1A受容体
を海馬から切除し、同時に5-HT_1D受容体をMacllwain組
織切断器で350mMに薄く切り、適当な薄片から黒質を切
除することにより得る。各々の組織を、1mMのEGTAを含
む、5mMのHEPES緩衝液（pH7．5）中で、手持ち式ガラス
-テフロン（登録商標）ホモジェナイザーでホモジェナ
イズし、そして35，000×gで10分間4℃で遠心する。ペ
レットを、1mMのEGTAを含む、100mMのHEPES緩衝液（pH
7．5）中で、管当りのタンパク質が20mg（海馬）又は5m
g（黒質）の最終タンパク質濃度となるように再懸濁す
る。次の薬剤を添加し、それぞれの管中の反応混合物
が、2．0mMのMgCl₂、0．5mMのATP、1．0mMのcAMP、0．5
mMのIBMX、10mMのホスホクレアチン、0．31mg／mLのク
レアチンホスホキナーゼ、100mMのGTP及び0．5〜1マイ
クロキュリーの［³²P］-ATP（30Ci／mmol：NEG-003-New
England Nuclear）を含むようにする。インキュベー
ションは、シリコン処理されたマイクロヒュージ管（3
本）に30℃で15分間組織を添加することで開始される。
それぞれの管は、20mLの組織、10mLの薬剤又は緩衝液
（10×最終濃度で）、10mLの32nMアゴニスト又は緩衝液
（10×最終濃度で）、20mLのフォルスコリン（3mMの最
終濃度）及び40mLの前記の反応混合物を受け入れる。イ
ンキュベーションは、カラムからのcAMPの回収を監視す
るための、40，000dpm［³H］-cAMP（30Ci／mmol：NET-2
75-New England Nuclear）を含む、100mLの2％SDS、
1．3mMのcAMP、45mMのATP溶液の添加により終了され
る。［³²P］-ATP及び［³²P］-cAMPの分離は、Salomon
等，Analytical Biochemistry，1974，58，541-548の
方法を使用して達成される。放射能は、液体シンチレー
ションカウンターによって定量される。最大阻害は、5-
HT_1A受容体に対しては、10mM（R）-8-OH-DPATにより、
そして5HT_1D受容体に対しては、320nM5-HTによって明確
にされる。試験化合物による阻害パーセントは、次い
で、5-HT_1A受容体に対しては（R）-8-OH-DPAT、又は5-H
T_1D受容体に対しては、5HTの阻害効果に関して計算され
る。フォルスコリン-賦活アデニル酸シクラーゼ活性の
アゴニスト誘発阻害の逆転は、32nMアゴニスト効果に関
して計算される。

【０３１１】化合物の、マウスの5-HT_1Dアゴニスト誘発
低体温症の拮抗作用に関するin vivo活性について、以
下の方法によって試験することができる。

【０３１２】受け入れ時250〜275グラム、そして実験時
300〜600グラムの体重の、CharlesRiverからのオスのHa
rtleyマウスを、実験の対象として使用する。マウス
は、実験の前少なくとも7日間、午前7時から午後7時の
照明時間の標準的な実験室の条件下で飼育される。食料
及び水は、実験時まで、無制限に与えられる。

【０３１３】本発明の化合物は、溶液として1ml／kgの
容積で投与することができる。使用するベヒクルは化合
物の溶解度により異なる。試験化合物は、5．6mg／kgの
投与量で皮下から投与されている、1993年6月10日に公
開されたPCT特許出願公開WO93／11106に記載されている
ように調製することのできる、［3-（1-メチルピロリジ
ン-2-イルメチル）-1H-インドール-5-イル］-（3-ニト
ロピリジン-3-イル）-アミンのような、5-HT_1Dアゴニス
トの投与前、典型的には、経口的（p．o．）には60分
前、又は皮下の場合（s．c．）は0分前のいずれかに投
与される。最初の温度の記録を取る前に、それぞれのマ
ウスは木片を敷き、金属網の床の清潔なプラスチックの
靴箱に入れ、そして30分間環境に順応させる。マウスは
次いで、それぞれの温度記録後に、同じ靴箱に戻され
る。それぞれの温度測定前、それぞれのマウスを、片手
でしっかりと30秒間保持する。温度測定には、小動物用
プローブを持つデジタル温度計を使用する。プローブ
は、エポキシの先端を持つ半可撓性のナイロンでできて
いる。温度プローブを直腸に6cm挿入し、そしてそこで3
0秒間又は安定した記録が得られるまで保持する。次い
で温度を記録する。

【０３１４】p．o．スクリーニング実験において、“投
与前”基準線温度記録を、−90分に行い、試験化合物を
−60分に与え、そして追加の記録を−30分に取る。5-HT
_1Dアゴニストを次いで0分に投与し、そして温度を30、6
0、120及び240分後に取る。

【０３１５】皮下のスクリーニング実験において、投与
前基準線温度記録を−30分に行う。試験化合物及び5-HT
_1Dアゴニストを同時に与え、そして温度を30、60、120
及び240分後に取る。

【０３１６】データは、変量の二元解析により、Newman
-Keulsの事後分析の繰り返し測定で解析する。

【０３１７】5-HT₁受容体アゴニスト活性は、ラットの
皮質を受容体源としそして［³H］8-OH-DPATを放射性リ
ガンドとして使用し、5-HT_1A受容体に対して記載された
ような［D．Hoyer等，Eur．J．Pharm．，118：13（198
5）］、及びウシの尾を受容体源としそして［³H］セロ
トニンを放射性リガンドとして使用し、5-HT_1D受容体に
対して記載された［R．E．Heuring and S．J．Perout
ka，J．Neuroscience，7：894（1987）］、in vitroの
受容体結合アッセイにより測定することができる。試験
した活性化合物の全ては、いずれのアッセイにおいても
1mM又はそれ以下のIC₅₀を示した。

【０３１８】化合物及び塩は、イヌから取り出された伏
在静脈の細片を収縮することにおいて、スマトリプタン
を模倣する程度を試験することにより、抗片頭痛剤とし
て評価することができる（P．P．A．Humphrey等，Br．
J．Pharmacol．，1988；94：1128）。この効果は、セロ
トニンアンタゴニストとして知られるメチオテピンによ
って阻止できる。スマトリプタンは，片頭痛の処置に有
用である事は知られており、そして麻酔をかけられたイ
ヌの頚動脈血管の抵抗を選択的に増加させる。このこと
がその効力の基本であることは、Fenwick等,British J
ournal of Pharmacology，1989；96：83によって示唆
されてきた。本発明のCOX-2阻害剤の活性は、以下のア
ッセイにより証明してもよい。

【０３１９】＜ヒト細胞によるCOX-1アッセイ＞ヒトの
末梢血液を健康な提供者から得て、そして3．8％クエン
酸ナトリウム溶液で、1／10容積に希釈する。直ちに血
小板に富んだ血漿を得て、12mMのTris-HCl（pH7．4）及
び1．2mMのEDTAを含む、0．14Mの塩化ナトリウムで洗浄
する。血小板は次いで血小板緩衝液（0．2％のBSA及び2
0mMのHepesを含むHanks緩衝液（Caを含まない））で洗
浄する。最終的に、ヒトの洗浄済み血小板（HWP）は、
血小板緩衝液に、2．85×10⁸細胞／mlの濃度で懸濁さ
れ、使用するまで室温で保存される。HWP懸濁物（70μl
アリコート、最終2．0×10⁷細胞／ml）を、U字底の96ウ
ェルプレートに入れ、そして12．6mMのCaCl₂の10μlの
アリコートを加える。血小板をA23187（最終10μM、Sig
ma）とDMSO（最終濃度；0．01％以下）に溶解した試験
化合物（0．1〜100μM）とともに、37℃で15分間インキ
ュベートする。反応はEDTA（最終7．7mM）の添加により
停止され、そして上清のTxB2は、ラジオイムノアッセイ
キット（Amersham）を使用して、製造業者の方法によっ
て定量する。

【０３２０】＜ヒト細胞によるCOX-2アッセイ＞hIL-1βによるCOX-2の誘導後のCOX-2活性の阻害ヒト細胞によるCOX-2アッセイは、先に記載されたよう
に行われる（Moore等，Inflam．Res．，45，54，199
6）。U字底96ウェルプレート中の、融合性ヒト臍帯静脈
内皮細胞（HUVECs，Morinaga）を、100μlの、2％FCSを
含むRPM1640で洗浄し、そしてhIL-1β（最終濃度300U／m
l、R＆D Systems）と、37℃で24時間インキュベートす
る。洗浄後、活性化されたHUVECsを、0．2％のBSA、20m
MのHepes及びDMSO（最終濃度；0．01％以下）に溶解し
た試験化合物（0．1nM〜100μM）を含む、Hanks緩衝液
中のA23187（最終濃度30μM）と、37℃で15分間賦活す
る。上清中のPGI2の安定な代謝産物である6-ケト-PGF1
αは、充分な希釈後、ラジオイムノアッセイキット（Am
ersham）を使用して、製造業者の方法により定量され
る。

【０３２１】誘導期間中のCOX-2の阻害 U字底96ウェルプレート中の融合性ヒト臍帯静脈内皮細
胞（HUVECs，Morinaga）を、2％のFCS及びDMSO（最終濃
度；0．01％以下）に溶解した試験化合物（0．1nM〜100
μM）を含む、100μlのRPM1640で洗浄し、そしてhIL-1
β（最終濃度300U／ml、R＆D Systems）と、37℃で24
時間インキュベートする。洗浄後、HUVECsを、0．2％の
BSA及び20mMのHepesを含む、Hanks緩衝液中のA23187
（最終濃度30μM）と、37℃で15分間賦活する。上清中
のPGI2の安定な代謝産物である6-ケト-PGF1αは、充分
な希釈後、ラジオイムノアッセイキット（Amersham）を
使用して、製造業者の方法により定量される。

【０３２２】［In vivoアッセイ］＜ラットのカラゲナン誘発脚部浮腫＞オスのSprague-Da
wleyラット（生後5週間、Charles River Japan）を、
一晩絶食させる。マーカーを使用して右後足のくるぶし
の上に線を引き、足の容積（V0）を肢体容積計（Muroma
ti）を使用して、排水量から測定した。ラットにベヒク
ル（0．1％メチルセルロース又は5％Tween80）又は試験
化合物（体重100グラム当たり2．5ml）のいずれかを経
口的に与える。一時間後、次いでラットの右後足にλ-
カラゲナン（生理食塩水中の1％w／v懸濁液の0．1ml、Z
ushikagaku）を皮内注射し（Winter等，Proc．Soc．Ex
p．Biol．Med．，111，544，1962；Lombardino等，Arzn
eim．Forsch．，25，1629，1975）、そして3時間後、足
の容積（V3）を測定し、そして容積の増加（V3−V0）を
計算する。標準的なNSAIDsにより得られる最大の阻害は
60〜70％であるので、ED30値は計算される。

【０３２３】＜ラットの胃潰瘍形成＞試験化合物の胃潰
瘍誘発性は、慣用的な方法（Ezer等，J．Pharm．Phsrma
col．，28，655，1976；Cashin等，J．Pharm．Pharmaco
l．，29，330-336，1977）の改変によって評価される。
一晩絶食させたオスのSprague-Dawleyラット（生後5週
間、Charles River Japan）に、ベヒクル（0．1％メ
チルセルロース又は5％Tween80）又は試験化合物（体重
100グラム当たり1ml）のいずれかを与える。6時間後、
ラットは頸部脱臼により犠牲にされる。胃を取り出しそ
して1％ホルマリン溶液（10ml）で膨らませる。胃を大
きいほうの曲率に沿って切開して開く。少なくとも一つ
の潰瘍又は出血性糜爛（斑状出血を含む）を示したラッ
トの数から潰瘍形成の発生率を計算する。ラットは、実
験の間食料又は水のいずれも与えられない。

【０３２４】＜データ解析＞マッキントッシュ用の統計
用プログラムパッケージ、SYSTAT（SYSTAT，INC．）及
びStatView（Abacus Concepts，Inc．）を使用した。
試験化合物で処理された群と対照群間の差は、ANOVAを
使用して試験される。IC₅₀（ED30）値は、濃度（投与
量）対阻害パーセントの対数-直線回帰線の式から計算
される。

【０３２５】COX-2選択性は、COX-1阻害とCOX-2阻害のI
C₅₀値に対する比によって、決定することができる。一
般的に、2以上のCOX-1／COX-2阻害比を示す化合物は良
好なCOX-2選択性を有する、ということができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/422 Ａ６１Ｋ 31/422 31/427 31/427 31/433 31/433 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4725 31/4725 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 43/00 １１１ 43/00 １１１１２１１２１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】片頭痛処置のための医薬組成物であっ
て、5HT₁受容体アゴニスト又はその医薬として許容しう
る塩を、（a）式：【化１】［式中、R¹は水素又はC_1-4アルキルであり；R²はC（＝
L’）R³又はSO₂R⁴であり；Yは直接結合又はC_1-4アルキ
レンであり；L及びL’は独立して酸素又は硫黄であり；
Qは、（Q-a）C_1-6アルキル、（Q-b）ハロ置換C_1-4アルキル、（Q-c）所望により、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アル
キル、C_1-4アルコキシ、ヒドロキシ及びハロから独立し
て選ばれた1又は2個の置換基で置換されているC_3-7シク
ロアルキル、（Q-d）フェニル又はナフチル｛前記フェニル及びナフ
チルは、所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ニトロ、
ハロ置換C_1-4アルコキシ、S（O）_mR⁵、SO₂NH₂、SO₂N（C
_1-4アルキル）₂、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ-（C
_1-4アルキル）アミノ、NR¹C（O）R⁵、CN、C_1-4アルキル
-OH及びC_1-4アルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又
は3個の置換基で置換されている｝、（Q-e）O、S及びNから選ばれた1個のヘテロ原子を含
む、また、所望により前記へテロ原子のほかに、1、2又
は3個の窒素原子を含む、5員単環式芳香族基｛前記単環
式芳香族基は、所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ
置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ハロ
置換C_1-4アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ
-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキル-OH及びC_1-4ア
ルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又は3個の置換基
で置換されている｝、及び（Q-f）1個の窒素原子を含む、また、所望により1、2又
は3個の追加の窒素原子を含む、6員単環式芳香族基｛前
記単環式芳香族基は、所望により、ハロ、C_1- ₄アルキ
ル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキ
シ、ハロ置換C_1- ₄アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルア
ミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキル-OH及
びC_1-4アルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又は3個
の置換基で置換されている｝から選ばれ；R³は、-OR⁶、
-NR⁷R⁸、N（OR¹）R⁷又は式：【化２】の基であり；Zは、直接結合、酸素、硫黄又はNR⁵であ
り；R⁴は、C_1-6アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4
アルキル-OH、-NR⁷R⁸、フェニル又はナフチルで、前記
フェニル及びナフチルは、所望により、ハロ、C_1-4アル
キル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコ
キシ及びハロ置換C₁ _-4アルコキシから独立して選ばれた
1、2又は3個の置換基で置換されており；R⁵は、C_1-4ア
ルキル又はハロ置換C_1-4アルキルであり；R⁶は、C_1-4ア
ルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アルキル-C_3-7シク
ロアルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4アルキル-フ
ェニル又はフェニルで、前記フェニル部分は、所望によ
り、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒド
ロキシ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、アミノ、
ジ-（C_1-4アルキル）アミノ及びニトロから独立して選
ばれた1又は2個の置換基で置換されており；R⁷及びR
⁸は、（a）水素、（b）所望により、ハロ、ヒドロキシ、C_1-4アルコキ
シ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ及びジ-（C_1-4アルキ
ル）アミノから独立して選ばれた置換基で置換されてい
るC_1-6アルキル、（c）所望により、ヒドロキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4
アルコキシから独立して選ばれた置換基で置換されてい
るC_3-7シクロアルキル、（d）所望により、ヒドロキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4
アルコキシから独立して選ばれた置換基で置換されてい
るC_1-4アルキル-C_3-7シクロアルキル、及び（f）C_1-4ア
ルキル-フェニル又はフェニル｛前記フェニル部分は、
所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキ
ル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、
ニトロ、アミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ及びCNか
ら独立して選ばれた1又は2個の置換基で置換されてい
る｝、から独立して選ばれ；Xは、ハロ、C_1-4アルキ
ル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキ
シ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、ニト
ロ、アミノ、ジ-（C_1- ₄アルキル）アミノ及びCNから独
立して選ばれ；mは、0、1又は2であり；nは、0、1、2又
は3であり；rは、1、2又は3である］の化合物又はその
医薬として許容しうる塩；又は（b）式：【化３】［式XXの変数の定義：Aは、部分不飽和もしくは不飽和
の5員ヘテロ環、又は部分不飽和もしくは不飽和の5員炭
素環で、式（I）の4-（スルホニル）フェニル及び4-置
換フェニルが、互いに隣接した環Aの環原子に結合して
おり；R¹は、アリール又はヘテロアリールで、前記アリ
ール又はヘテロアリールは、所望により、ハロ、C_1-4ア
ルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C₁ _-4
アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及び
アミノから選ばれた1〜4個の置換基によって置換されて
おり（ただし、Aがピラゾールの場合、R¹はヘテロアリ
ール）；R²は、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、
C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ又はアミノ
であり；R³、R⁴及びR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-4
アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_2-5アルケニル、C
_2-5アルキニル、C_1-4アルコキシ、ヒドロキシC_1-4アル
キル、C_1-4アルコキシC_1-4アルキル、C_1-4アルカノイ
ル、シアノ、ニトロ、シアノC_1-4アルキル、カルボキ
シ、C_1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N-
C_1-4アルキルアミノカルボニル、N，N-ジ-C_1-4アルキル
アミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N，N
-ジアリールアミノカルボニル、N-C_1-4アルキル-N-アリ
ールアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ア
リールオキシ-C_1- ₄アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ-C₁ _-4アルキ
ル、モルホリノ-カルボニル、C_1-4アルコキシアミノカ
ルボニル又はC_1- ₄アルキル-カルボニルアミノである
か、又はR³、R⁴及びR⁵のうちの二つはそれらが結合して
いる原子と一緒になって4〜7員環を形成し；R⁶及びR
⁷は、独立して、水素、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C
_1-4アルキルアミノ、N，N-ジC_1-4アルキルアミノ、ヒド
ロキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、
C_1-4アルキル-C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルアミノ-C
_1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ-C_1-4アルキル及び
N，N-ジC_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキルであり；m及
びnは、独立して、1、2、3又は4であり；ただし、Aが酸
素又は硫黄のヘテロ原子を含む場合、R³、R⁴又はR⁵のう
ちの一つは存在しない］の化合物又はその医薬として許
容しうる塩；又は（c）式：【化４】［式XXXの変数の定義：Arは、O、S及びNから選ばれた1
個のヘテロ原子を有する、また所望により前記へテロ原
子のほかに1〜3個のN原子を含む5員単環式芳香環、又は
1個のN原子を有する、また所望により前記N原子のほか
に1〜4個のN原子を含む6員単環式芳香環から選ばれたヘ
テロアリールで、前記へテロアリールは、ヘテロアリー
ル環上の炭素原子を通してベンズイミダゾール上の窒素
原子と結合しており；X¹は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒ
ドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜C₄アルキ
ル、ヒドロキシ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄アルコキ
シ）C₁〜C₄アルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキシ、アミ
ノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C₁〜C₄ア
ルキル）アミノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜
C₄アルキル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁
〜C₄アルキル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-
（C₁〜C₄アルキル）-N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミ
ノ、N-［（C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、N-
［（ハロ置換C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、C₁
〜C₄アルカノイル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキシ）
カルボニル、カルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキル）ア
ミノ］カルボニル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミ
ノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（C ₁〜
C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）スルフィニル、
（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、
［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニル及び［N，N
-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニルから独立し
て選ばれ；X²は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、
C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
シ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄アルコキシ）C₁〜C₄ア
ルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜
C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミ
ノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄アルキル、
［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄アルキ
ル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-（C₁〜C₄アル
キル）-N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-［（C₁〜C
₄アルキル）スルホニル］アミノ、N-［（ハロ置換C₁〜C
₄アルキル）スルホニル］アミノ、C₁〜C₄アルカノイ
ル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル、カ
ルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カルボニ
ル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カルボニ
ル、N-カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプ
ト、（C₁〜C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）スル
フィニル、（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノスル
ホニル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニル及
び［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニルか
ら独立して選ばれ；R¹は、水素；所望により、1〜3個の置換基で置換されている鎖
状又は分枝C₁〜C₄アルキル｛前記置換基は、ハロ、ヒド
ロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ及びN，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノから
独立して選ばれる｝；所望により、1〜3個の置換基で置
換されているC₃〜C₈シクロアルキル｛前記置換基は、ハ
ロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、
アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ及びN，N-ジ（C₁
〜C₄アルキル）アミノから独立して選ばれる｝；所望に
より、1〜3個の置換基で置換されているC₄〜C₈シクロア
ルケニル｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒド
ロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ及びN，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノから
独立して選ばれる｝；所望により、1〜3個の置換基で置
換されているフェニル｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄ア
ルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜
C₄アルキル、ヒドロキシ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄
アルコキシ）C₁〜C₄アルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキ
シ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C
₁〜C₄アルキル）アミノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミ
ノ］C₁〜C₄アルキル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）ア
ミノ］C₁〜C₄アルキル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミ
ノ、N-［（C₁〜C₄アルキル）（C₁〜C₄アルカノイル）］
アミノ、N-［（C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、
N-［（ハロ置換C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、
C₁〜C₄アルカノイル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキ
シ）カルボニル、カルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ］カルボニル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプ
ト、（C₁〜C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）スル
フィニル、（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノスル
ホニル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニル及
び［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニルか
ら独立して選ばれる｝；及びヘテロアリール｛O、S及び
Nから選ばれた1個のヘテロ原子を有する、また所望によ
り前記へテロ原子のほかに1〜3個のN原子を含む5員単環
式芳香環、又は1個のN原子を有する、また所望により前
記N原子のほかに1〜4個のN原子を含む6員単環式芳香環
から選ばれ、前記へテロアリールは、所望によりX¹から
選ばれた1〜3個の置換基で置換されている｝；から選ば
れ；R²及びR³は、水素；ハロ；C₁〜C₄アルキル；所望に
より、1〜3個の置換基で置換されているフェニル｛前記
置換基は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄
アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ及び
N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノから独立して選ばれ
る｝；から独立して選ばれ；又は、R¹及びR²は、それら
が結合している炭素原子と一緒になって、C₃〜C₇シクロ
アルキル環を形成することができ；mは、0、1、2、3、4
又は5であり；nは、0、1、2、3又は4である］の化合物
又はその医薬として許容しうる塩；又は（d）式：【化５】［式XLの変数の定義：Zは、OH、C_1-6アルコキシ、-NR²R
³又は式（II）もしくは（III）：【化６】（式中、rは、1、2、3又は4、Yは、直接結合、O、S又は
NR⁴、及びWは、OH又は-NR²R³）の基であり；Qは、（a）所望により、1、2又は3個の置換基で置換されてい
るフェニル｛前記置換基は、（a-1）ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、O
H、C_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4ア
ルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C
_1-4アルキルアミノ、CN、HO-（C_1-4）アルキル、C_1-4ア
ルコキシ-C₁ _-4アルキル、C_1-4アルキルスルホニル、ア
ミノスルホニル、-NH₂S（O）₂NR²R³、アセチル、-COO
H、-C（O）O-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルスルホニルア
ミノ及びC_3-7シクロアルキル、（a-2）アリール又は-O-（CH₂）n-アリール（前記アリ
ール及びアリール部分は、所望により、ハロ、C_1-4アル
キル、ハロ置換C_1-4アルキル、OH、C_1-4アルコキシ、ハ
ロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、
ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキルアミノ及びC
Nから独立して選ばれた1、2又は3個の置換基で置換され
ている）、（a-3）所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、OH、C_1- ₄アルコキシ、ハロ置換C_1-4アル
コキシ、C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C₁ _-4アル
キル）アミノ、C_1-4アルキルアミノ及びCNから独立して
選ばれた1、2又は3個の置換基で置換されている5員単環
式芳香族基、（a-4）所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、OH、C_1- ₄アルコキシ、ハロ置換C_1-4アル
コキシ、C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C₁ _-4アル
キル）アミノ、C_1-4アルキルアミノ及びCNから独立して
選ばれた1、2又は3個の置換基で置換されている6員単環
式芳香族基、から独立して選ばれる｝、（b）1、2、3又は4個の窒素原子を含む6員単環式芳香族
基｛前記単環式芳香族基は、所望により、上記（a-
1）、（a-2）、（a-3）及び（a-4）の群から独立して選
ばれた1、2又は3個の置換基で置換されている｝、（c）O、S及びNから選ばれた1個のヘテロ原子を含む、
また所望により前記へテロ原子のほかに1、2又は3個の
窒素原子を含む5員単環式芳香族基｛前記単環式芳香族
基は、所望により、上記（a-1）、（a-2）、（a-3）及
び（a-4）の群から独立して選ばれた1、2又は3個の置換
基で置換されている｝、（d）所望により、OH、C_1-4アルキル、ハロ及びハロ置
換C_1-4アルキルから独立して選ばれた1又は2個の置換
基で置換されているC_3-7シクロアルキル、及び（e）所望により、（a-1）の群から独立して選ばれた
1、2又は3個の置換基で置換されているベンゾ縮合へテ
ロ環、から選ばれ；R¹は、水素、C_1-4アルキル又はハロ
であり；R²及びR³は、独立して、H、OH、C_1-4アルコキ
シ、C_1-4アルキル又はハロ、OH、C_1-4アルコキシ、NH₂
又はCNで置換されたC_1-4アルキルであり；R⁴は、水素又
はC_1-4アルキルであり；Xは、ハロ、C_1-4アルキル、ハ
ロ置換C_1-4アルキル、OH、C_1-4アルコキシ、ハロ置換C
_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C
_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキルアミノ、CN、HO-
（C_1-4）アルキル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、C
_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、-NH₂S
（O）₂NR²NR³、アセチル、-COOH、-C（O）O-C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルキルスルホニルアミノ及びC₃ _-7シクロアル
キルから独立して選ばれ；nは、0、1、2、3又は4であ
る］の化合物又はその医薬として許容しうる塩；又は
（e）式：【化７】［式Lの化合物の定義：Arは、フェニル、C_3-8シクロア
ルキル、C_4-8シクロアルケニル又はヘテロアリールで、
炭素原子を通してYに結合しており、前記へテロアリー
ルは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル
及びテトラゾリルから選ばれ；X¹は、H、ハロ、C_1-4ア
ルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4ア
ルキル、ヒドロキシ置換C_1-4アルキル、（C_1-4）アルコ
キシ（C_1-4）アルキル、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、
ジ-（C_1-4）アルキルアミノ、アミノC_1-4アルキル、（C
_1-4）アルキルアミノ（C_1-4）アルキル、ジ（C_1-4）ア
ルキルアミノ（C_1-4）アルキル、C_1-4アルカノイルアミ
ノ、ジ（C_1-4）アルカノイルアミノ、（C_1-4）アルキル
（C_1-4アルカノイル）アミノ、C_1-4アルキルスルホニル
アミノ、C_1-4アルカノイル、カルボキシル、（C_1-4）ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（C_1-4）アル
キルアミノカルボニル、ジ（C_1-4）アルキルアミノカル
ボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、C_1-4アルキルチ
オ、C_1-4アルキルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニ
ル、アミノスルホニル、C_1-4アルキルアミノスルホニル
又はジ（C_1-4）アルキルアミノスルホニルであり；X²及
びX³は、独立して、C_1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C_1-4
アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、メルカプト、
C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、C_1-4ア
ルキルスルホニル、C_1-4アルカノイル、カルボキシル、
（C_1-4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C
_1-4アルキルアミノカルボニル、ジ（C_1-4）アルキルア
ミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、C_1-4アルキ
ルアミノ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ又はC_1-4アルキル
スルホニルアミノであり；Yは、-CR¹＝CR²-又は-C≡C-
で、R¹及びR²は、独立して、H、メチル、エチル又はハ
ロであり；lは、0、1、2、3又は4であり；m及びnは、独
立して、0、1、2又は3であり；ただし、Arがフェニル
で、l、m及びnが0の場合、Yは-CH＝CH-ではなく；Arが
フェニル、l及びmが0、nが1で、Yが-CH＝CH-の場合、X³
はArの2位に結合したC_1- ₄アルコキシではなく、Arの4位
に結合したアミノでも、C_1-4アルキルアミノでも、ジ
（C_1-4）アルキルアミノでもない］の化合物及びその医
薬として許容しうる塩；又は（f）式：【化８】［式中、X-Y-Zは、辺bが二重結合で、辺a及びcが単結合
の場合、-C（O）-O-CR⁵（R⁵）-からなる基から選ばれ；
R¹は、（e）S（O）₂CH₃、（f）S（O）₂NH₂、からなる群から選ばれ；R²は、（i）C_1-6アルキル、（j）C₃、C₄、C₅、C₆及びC₇シクロアルキル、（k）へテロアリール、（l）ベンゾへテロアリール、（e）モノ又はジ置換フェニル｛置換基は、（27）水素、（28）ハロ、（29）C_1-6アルコキシ、（30）C_1-6アルキルチオ、（31）CN、（32）CF₃、（33）C_1-6アルキル、（34）N₃、（35）-CO₂H、（36）-CO₂-C_1-4アルキル、（37）-C（R⁵）（R⁶）-OH、（38）-C（R⁵）（R⁶）-O-C_1-4アルキル、及び（39）-C_1-6アルキル-CO₂R⁵からなる群から選ばれる｝
からなる群から選ばれ；R⁵、R⁵及びR⁶は、それぞれ独立
して、（e）水素、（f）C_1-6アルキル、からなる群から選ばれるか、又はR⁵及びR⁶はそれらが結
合している炭素と一緒になって、3、4、5、6又は7個の
原子の飽和単環式炭素環を形成する］の化合物又はその
医薬として許容しうる塩；及び医薬として許容しうる担
体；と共に含む、片頭痛処置のための医薬組成物。
【請求項２】 5HT₁受容体アゴニストが、エレトリプタ
ン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタ
ン及びナラトリプタンから選ばれる、請求項1に記載の
医薬組成物。
【請求項３】シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬がビオッ
クスである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬が、エチル（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-イ
ル）アセテート；（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インド
ール-3-イル）酢酸；（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-イン
ドール-3-イル）酢酸、ナトリウム塩；［6-クロロ-2-
（2-メチルベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［6-クロロ-2-（3-メチルベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（4-メチルベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（3-
クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メ
チル［6-クロロ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-クロロベ
ンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-
2-（3-フルオロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；［6-クロロ-2-（4-フルオロベンゾイル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；［2-（3-ブロモベンゾイル）-
6-クロロ-1H-インドール-3-イル］酢酸；［2-（4-ブロ
モベンゾイル）-6-クロロ-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［6-クロロ-2-（3-トリフルオロメチルベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（4-
トリフルオロメチルベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［6-クロロ-2-（3，4-ジクロロベンゾイル）
-1H-インドール-3-イル］酢酸；（2-ベンゾイル-4-クロ
ロ-1H-インドール-3-イル）酢酸；［5-クロロ-2-（3-メ
チルベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［5-
クロロ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［5-クロロ-2-（3-クロロベンゾイル）-1H-
インドール-3-イル］酢酸；［2-（4-クロロベンゾイ
ル）-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル］酢酸；［2-
（3-クロロベンゾイル）-5-フルオロ-1H-インドール-3-
イル］酢酸；［5-メトキシ-2-（3-メチルベンゾイル）-
1H-インドール-3-イル］酢酸；（2-ベンゾイル-7-クロ
ロ-1H-インドール-3-イル）酢酸；（2-ベンゾイル-4，5
-ジクロロ-1H-インドール-3-イル）酢酸；（2-ベンゾイ
ル-4，6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル）酢酸；（2-
ベンゾイル-5，6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル）酢
酸；dl-2-（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-
イル）プロピオン酸；低極性対掌体、2-（2-ベンゾイル
-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）プロピオン酸；高極
性対掌体、2-（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-
3-イル）プロピオン酸；［6-クロロ-2-（4-メチルピリ
ジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；
［6-クロロ-2-（5-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-
インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-ク
ロロピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［6-クロロ-2-（4-クロロピリジン-2-カル
ボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-
（ピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［5-クロロ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）
-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-
（6-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-
イル］アセテート；［5-クロロ-2-（6-メチルピリジン-
2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-ク
ロロ-2-（1-メチルイミダゾール-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（チアゾ
ール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［5-クロロ-2-（チアゾール-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル（2-ベンゾイル-6-クロ
ロ-1H-インドール-3-イル）アセテート；（2-ベンゾイ
ル-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）-N，N-ジメチルア
セトアミド；（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-
3-イル）-N-メチルアセトアミド；（2-ベンゾイル-6-ク
ロロ-1H-インドール-3-イル）アセトアミド；（2-ベン
ゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）-N-メトキシ-
N-メチルアセトアミド；2-（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H
-インドール-3-イル）-1-ピペリジノ-1-エタノン；2-
（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）-1-
（4-メチル-1-ピペラジニル）-1-エタノン；（2-ベンゾ
イル-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）-N-（2-シアノ
エチル）アセトアミド；（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-
インドール-3-イル）-N-（2-ヒドロキシエチル）アセト
アミド；2-（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-
イル）-1-モルホリノ-1-エタノン；［2-（4-クロロベン
ゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-
（2-フリルカルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［6-クロロ-2-（シクロヘキサンカルボニル）-1H-
インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-メ
トキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（4-メトキシベンゾイル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-エチル
ピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセ
テート；［6-クロロ-2-（4-エチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-
2-（4-エチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-
3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4-エチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［6-クロロ-2-（4-イソプロピルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（4-イソプロピルピリジン-2-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-イソプ
ロピルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［5-クロロ-2-（4-イソプロピルピリ
ジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メ
チル［6-クロロ-2-（4-プロピルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（4-プロピルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-プロピルピ
リジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［5-クロロ-2-（4-プロピルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-ter
t-ブチルピリジン-2-カルボニル）-6-クロロ-1H-インド
ール-3-イル］アセテート；［2-（4-tert-ブチルピリジ
ン-2-カルボニル）-6-クロロ-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［2-（4-tert-ブチルピリジン-2-カルボニ
ル）-5-クロロ-1H-インドール-3-イル］アセテート；
［2-（4-tert-ブチルピリジン-2-カルボニル）-5-クロ
ロ-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-
（3-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-
イル］アセテート；［6-クロロ-2-（3-メチルピリジン-
2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル
［5-クロロ-2-（3-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-
インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（3-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［6-クロロ-2-（6-メチルピリジン-2-カル
ボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-ク
ロロ-2-（6-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（5-メチルピ
リジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［5-クロロ-2-（5-メチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-
2-［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-カルボニ
ル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-カルボニ
ル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-
2-［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-カルボニ
ル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-
2-［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-カルボニ
ル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-
2-（5-クロロピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-
3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（5-クロロピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［6-クロロ-2-（5-クロロピリジン-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-（5-
クロロピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-クロロピリジン-2-
カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5
-クロロ-2-（4-クロロピリジン-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（ピリジ
ン-3-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（ピリジン-3-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（ピリジン
-4-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；
［6-クロロ-2-（ピリジン-4-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-［4-（ヒドロキ
シメチル）ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-
イル］アセテート；［6-クロロ-2-［4-（ヒドロキシメ
チル）ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-［4-（ヒドロキシメチ
ル）ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［5-クロロ-2-［4-（ヒドロキシメチル）
ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［5-クロロ-2-（3，4-ジメチルピリジン-2-
カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5
-クロロ-2-（3，4-ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-
（4，5-ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4，5-ジメチ
ルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-（4，5-ジメチルピリジン-2-
カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6
-クロロ-2-（4，5-ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-
メトキシピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-メトキシピリジン-
2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル
［5-クロロ-2-（4-メトキシピリジン-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4-
メトキシピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3，5-ジメチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（3，5-ジメチルピリジン-2-カルボ
ニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロ
ロ-2-（4-エチル-3-フルオロピリジン-2-カルボニル）-
1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4
-エチル-3-フルオロピリジン-2-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-エチル
-3-フルオロピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3
-イル］アセテート；［6-クロロ-2-（3-エトキシ-4-エ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3-クロロ-4-エチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（3-クロロ-4-エチルピリジン-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-
クロロ-2-（3-クロロ-4-エチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-
2-（3-クロロ-4-エチルピリジン-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4，6-
ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［5-クロロ-2-（4，6-ジメチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［6-クロロ-2-（4，6-ジメチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（4，6-ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［5，6-ジクロロ-2-（4-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［5，6-ジクロロ-2-（4-メチルピリジン-2
-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル
［5-メチル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-
インドール-3-イル］アセテート；［5-メチル-2-（4-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［5-フルオロ-2-（4-メチルピリジン-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-
フルオロ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［5-メトキシ-2-（4-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［5-メトキシ-2-（4-メチルピリジン-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-
メトキシ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］アセテート；［6-メトキシ-2-（4-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［5-エチル-2-（4-メチルピリジン-2-カル
ボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-エ
チル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［5-エチル-2-（4-エチルピ
リジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［5-エチル-2-（4-エチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-エチル-
2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-
3-イル］アセテート；［6-エチル-2-（4-メチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［5-イソプロピル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-イソプ
ロピル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-メチルピリジン-
2-カルボニル）-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-
3-イル］アセテート；［2-（4-メチルピリジン-2-カル
ボニル）-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［5-tert-ブチル-2-（4-メチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［5-tert-ブチル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボ
ニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-
メチルピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメトキ
シ-1H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-メチ
ル-2-ピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメトキ
シ-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-エチ
ルピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメトキシ-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-エチルピ
リジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメトキシ-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［6-メチル-2-（4-メチ
ルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］ア
セテート；［6-メチル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボ
ニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-
メチルピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメチル
-1H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-メチル
ピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメチル-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-エチルピリジ
ン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメチル-1H-インドー
ル-3-イル］アセテート；［2-（4-エチルピリジン-2-カ
ルボニル）-5-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル（2-ベンゾイル-1H-インドール-3-イ
ル）アセテート；（2-ベンゾイル-1H-インドール-3-イ
ル）酢酸；メチル［2-（4-クロロベンゾイル）-6-メチ
ル-1H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-クロ
ロベンゾイル）-6-メチル-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-メチル-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［6-メトキシ-2-（4-クロロ
ベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6
-メトキシ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3
-イル］酢酸；［2-（4-クロロベンゾイル）-6-トリフル
オロメチル-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-
（4-クロロベンゾイル）-5-エチル-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-エチ
ル-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-クロ
ロベンゾイル）-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル］ア
セテート；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-メトキシ-1H
-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-クロロベン
ゾイル）-5-イソプロピル-1H-インドール-3-イル］アセ
テート；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-イソプロピル-
1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-クロロベ
ンゾイル）-5-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-トリ
フルオロメチル-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル
［2-（4-クロロベンゾイル）-5-トリフルオロメトキシ-
1H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-クロロベ
ンゾイル）-5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-3-
イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（2-メトキシベンゾ
イル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロ
ロ-2-（2-メトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3-メトキシベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（3-メトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3-ベンジルオキシベンゾ
イル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロ
ロ-2-（3-ベンジルオキシベンゾイル）-1H-インドール-
3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3-ヒドロキシベ
ンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-
クロロ-2-（3-ヒドロキシベンゾイル）-1H-インドール-
3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-ベンゾキシベ
ンジロイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6
-クロロ-2-（4-ベンジルオキシベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-ヒドロキ
シベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；
［6-クロロ-2-（4-ヒドロキシベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-イソプロ
ポキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（4-イソプロポキシベンゾイル）-1H
-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-
フェニルベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［6-クロロ-2-（4-フェニルベンゾイル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-トリ
フルオロメトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-トリフルオロメト
キシベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［5-クロロ-2-（4-トリフルオロメトキシベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-
2-（4-トリフルオロメトキシベンゾイル）-1H-インドー
ル-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-メトキシベ
ンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-
クロロ-2-（4-メトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-
イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-ニトロベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（4-ニトロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-［（4-メチルスルホニル）ベ
ンゾイル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-
クロロ-2-［（4-メチルスルホニル）ベンゾイル］-1H-
インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-［（4-
メチルスルホニルアミノ）ベンゾイル］-1H-インドール
-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-［（4-メチルスル
ホニルアミノ）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］
酢酸；［6-クロロ-2-（2-クロロベンゾイル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（2，4-ジクロロ
ベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6
-クロロ-2-（4-クロロ-3-フルオロベンゾイル）-1H-イ
ンドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-クロ
ロ-3-フルオロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-（4-シアノベンゾイル）-1H-
インドール-3-イル］アセテート；メチル［6-クロロ-2-
（4-ブロモベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセ
テート；メチル［6-クロロ-2-［4-（2-チエニル）ベン
ゾイル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-ク
ロロ-2-［4-（2-チエニル）ベンゾイル］-1H-インドー
ル-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-［4-（2-フリ
ル）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-［4-（2-フリル）ベンゾイル］-1H-
インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-［4-
（3-ピリジル）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［6-クロロ-2-［4-（3-ピリジル）ベンゾ
イル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロ
ロ-2-［4-（2-チアゾリル）ベンゾイル］-1H-インドー
ル-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-［4-（2-チアゾ
リル）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メ
チル［6-クロロ-2-（3-ブロモベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］アセテート；メチル［6-クロロ-2-［3-
（2-フリル）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］ア
セテート；［6-クロロ-2-［3-（2-フリル）ベンゾイ
ル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチルdl-2-［6-ク
ロロ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］プロピオネート；dl-2-［2-（4-クロロベンゾイ
ル）-6-クロロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸；
メチル［5-クロロ-2-（イソキノリン-3-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（イ
ソキノリン-3-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-（イソキノリン-3-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（イソキノリン-3-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（5-メチルイソオキサ
ゾール-3-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［5-クロロ-2-（5-メチルイソオキサゾール-3-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-
クロロ-2-（5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル）
-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-
（5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-メチル
-1，2，3-チアジアゾール-5-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4-メチル-1，
2，3-チアジアゾール-5-カルボニル）-1H-インドール-3
-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-メチル-1，2，3
-チアジアゾール-5-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-メチル-1，2，3-チ
アジアゾール-5-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［5-クロロ-2-（5-メチルチアゾール-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-
クロロ-2-（5-メチルチアゾール-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（5-メチ
ルチアゾール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［6-クロロ-2-（5-メチルチアゾール-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-
2-（2-チエニル）カルボニルインドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-［3-（1-ヒドロキシ-1-メチル
エチル）-2-フロイル］-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［6-クロロ-2-［3-（1-ヒドロキシ-1-メチルエチ
ル）-2-フロイル］-1H-インドール-3-イル］酢酸メチル
［6-クロロ-2-［3-メトキシメチル-2-フロイル］-1H-イ
ンドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-［3-メト
キシメチル-2-フロイル］-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［6-クロロ-2-（1-メチルイミダゾール-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-
2-（1-メチルイミダゾール-2-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］アセテート；メチル［5-クロロ-2-（1-メ
チルイミダゾール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［5-クロロ-2-（1-メチルイミダゾー
ル-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［5-クロロ-2-（イミダゾール-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（イミダ
ゾール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；
メチル［6-クロロ-2-（イミダゾール-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-（イ
ミダゾール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［5-クロロ-2-（4-メチルチアゾール-2-カル
ボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-ク
ロロ-2-（4-メチルチアゾール-2-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（1-メチル
ピロール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセ
テート；［5-クロロ-2-（1-メチルピロール-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-
2-（2-メチルイミダゾール-4-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（2-メチルイ
ミダゾール-4-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［5-クロロ-2-（チアゾール-5-カルボニル）
-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-
（チアゾール-5-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-メチルチアゾール-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-
クロロ-2-（4-メチルチアゾール-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-［3-（エ
トキシカルボニル）イソオキサゾール-5-カルボニル］-
1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-［3
-（カルボキシ）イソオキサゾール-5-カルボニル］-1H-
インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-シクロ
プロパンカルボニル-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-シクロプロパンカルボニル-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-シクロブタ
ンカルボニル-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6
-クロロ-2-シクロブタンカルボニル-1H-インドール-3-
イル］酢酸；メチル［5-（tert-ブチル）-2-（4-クロロ
ベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5
-（tert-ブチル）-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（4-メチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］-N，N-ジメ
チルアセトアミド；［6-クロロ-2-（4-メチルピリジン-
2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］-N-メチルアセ
トアミド；［5-クロロ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボ
ニル）-1H-インドール-3-イル］-N-（2-ヒドロキシエチ
ル）アセトアミド；［5-クロロ-2-（4-メチルピリジン-
2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］-N-メトキシア
セトアミド；2-［5-クロロ-2-（4-メチルピリジン-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］-1-ピペラジニル-1
-エタノン；［5-クロロ-2-（4-メチルピリジン-2-カル
ボニル）-1H-インドール-3-イル］-N-（2-アミノエチ
ル）アセトアミド；2-［5-クロロ-2-（4-メチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］-1-（3-ア
ミノ-1-ピロリジニル）-1-エタノン；［6-クロロ-2-（4
-クロロベンゾイル）-5-フルオロ-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［6-クロロ-5-フルオロ-2-（4-メチル
ピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセ
テート；［6-クロロ-5-フルオロ-2-（4-メチルピリジン
-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル
［6-クロロ-2-［4-（1-ヒドロキシエチル）ピリジン-2-
カルボニル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6
-クロロ-2-［4-（1-ヒドロキシエチル）ピリジン-2-カ
ルボニル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-
2-（4-エチル-3-フルオロピリジン-2-カルボニル）-1H-
インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（2-ニトロベ
ンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-
2-（2，4-ジメトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［6-クロロ-2-（4-ジフルオロメトキシベン
ゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-
（2，5-ジメトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［5-アセチル-2-（4-クロロベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-アセチ
ル-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-クロロベンゾイル）-5-
フルオロ-1H-インドール-3-イル］アセテート；メチル
［6-フルオロ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［6-フルオロ-2-
（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-
イル］酢酸；メチル［6-フルオロ-2-（4-クロロベンゾ
イル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-フル
オロ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-5-
メチルチオ-1H-インドール-3-イル］酢酸；［2-（4-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-5-メチルチオ-1H-インド
ール-3-イル］酢酸、及びそれらの塩からなる群から選
ばれる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】哺乳動物における片頭痛の処置法であっ
て、前記哺乳動物に、抗片頭痛有効量の請求項1の医薬
組成物を投与することを含む方法。
【請求項６】哺乳動物における片頭痛の処置法であっ
て、前記哺乳動物に、5HT₁受容体アゴニスト又はその医
薬として許容しうる塩を、（a）式：【化９】［式中、R¹は水素又はC_1-4アルキルであり；R²はC（＝
L’）R³又はSO₂R⁴であり；Yは直接結合又はC_1-4アルキ
レンであり；L及びL’は独立して酸素又は硫黄であり；
Qは、（Q-a）C_1-6アルキル、（Q-b）ハロ置換C_1-4アルキル、（Q-c）所望により、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アル
キル、C_1-4アルコキシ、ヒドロキシ及びハロから独立し
て選ばれた1又は2個の置換基で置換されているC_3-7シク
ロアルキル、（Q-d）フェニル又はナフチル｛前記フェニル及びナフ
チルは、所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ニトロ、
ハロ置換C_1-4アルコキシ、S（O）_mR⁵、SO₂NH₂、SO₂N（C
_1-4アルキル）₂、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ-（C
_1-4アルキル）アミノ、NR¹C（O）R⁵、CN、C_1-4アルキル
-OH及びC_1-4アルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又
は3個の置換基で置換されている｝、（Q-e）O、S及びNから選ばれた1個のヘテロ原子を含
む、また、所望により前記へテロ原子のほかに、1、2又
は3個の窒素原子を含む、5員単環式芳香族基｛前記単環
式芳香族基は、所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ
置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ハロ
置換C_1-4アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、ジ
-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキル-OH及びC_1-4ア
ルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又は3個の置換基
で置換されている｝、及び（Q-f）1個の窒素原子を含む、また、所望により1、2又
は3個の追加の窒素原子を含む、6員単環式芳香族基｛前
記単環式芳香族基は、所望により、ハロ、C_1- ₄アルキ
ル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキ
シ、ハロ置換C_1- ₄アルコキシ、アミノ、C_1-4アルキルア
ミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキル-OH及
びC_1-4アルキル-OR⁵から独立して選ばれた1、2又は3個
の置換基で置換されている｝から選ばれ；R³は、-OR⁶、
-NR⁷R⁸、N（OR¹）R⁷又は式：【化１０】の基であり；Zは、直接結合、酸素、硫黄又はNR⁵であ
り；R⁴は、C_1-6アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4
アルキル-OH、-NR⁷R⁸、フェニル又はナフチルで、前記
フェニル及びナフチルは、所望により、ハロ、C_1-4アル
キル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコ
キシ及びハロ置換C₁ _-4アルコキシから独立して選ばれた
1、2又は3個の置換基で置換されており；R⁵は、C_1-4ア
ルキル又はハロ置換C_1-4アルキルであり；R⁶は、C_1-4ア
ルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アルキル-C_3-7シク
ロアルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4アルキル-フ
ェニル又はフェニルで、前記フェニル部分は、所望によ
り、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒド
ロキシ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、アミノ、
ジ-（C_1-4アルキル）アミノ及びニトロから独立して選
ばれた1又は2個の置換基で置換されており；R⁷及びR
⁸は、（a）水素、（b）所望により、ハロ、ヒドロキシ、C_1-4アルコキ
シ、アミノ、C_1-4アルキルアミノ及びジ-（C_1-4アルキ
ル）アミノから独立して選ばれた置換基で置換されてい
るC_1-6アルキル、（c）所望により、ヒドロキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4
アルコキシから独立して選ばれた置換基で置換されてい
るC_3-7シクロアルキル、（d）所望により、ヒドロキシ、C_1-4アルキル及びC_1-4
アルコキシから独立して選ばれた置換基で置換されてい
るC_1-4アルキル-C_3-7シクロアルキル、及び（f）C_1-4アルキル-フェニル又はフェニル｛前記フェニ
ル部分は、所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換
C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アル
キルチオ、ニトロ、アミノ、ジ-（C_1-4アルキル）アミ
ノ及びCNから独立して選ばれた1又は2個の置換基で置換
されている｝、から独立して選ばれ；Xは、ハロ、C_1-4
アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4ア
ルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチ
オ、ニトロ、アミノ、ジ-（C_1- ₄アルキル）アミノ及びC
Nから独立して選ばれ；mは、0、1又は2であり；nは、
0、1、2又は3であり；rは、1、2又は3である］の化合物
又はその医薬として許容しうる塩；又は（b）式：【化１１】［式XXの変数の定義：Aは、部分不飽和もしくは不飽和
の5員ヘテロ環、又は部分不飽和もしくは不飽和の5員炭
素環で、式（I）の4-（スルホニル）フェニル及び4-置
換フェニルが、互いに隣接した環Aの環原子に結合して
おり；R¹は、アリール又はヘテロアリールで、前記アリ
ール又はヘテロアリールは、所望により、ハロ、C_1-4ア
ルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C₁ _-4
アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及び
アミノから選ばれた1〜4個の置換基によって置換されて
おり（ただし、Aがピラゾールの場合、R¹はヘテロアリ
ール）；R²は、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、
C_1-4アルキルアミノ、C_1-4ジアルキルアミノ又はアミノ
であり；R³、R⁴及びR⁵は、独立して、水素、ハロ、C_1-4
アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_2-5アルケニル、C
_2-5アルキニル、C_1-4アルコキシ、ヒドロキシC_1-4アル
キル、C_1-4アルコキシC_1-4アルキル、C_1-4アルカノイ
ル、シアノ、ニトロ、シアノC_1-4アルキル、カルボキ
シ、C_1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N-
C_1-4アルキルアミノカルボニル、N，N-ジ-C_1-4アルキル
アミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N，N
-ジアリールアミノカルボニル、N-C_1-4アルキル-N-アリ
ールアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ア
リールオキシ-C_1- ₄アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ-C₁ _-4アルキ
ル、モルホリノ-カルボニル、C_1-4アルコキシアミノカ
ルボニル又はC_1- ₄アルキル-カルボニルアミノである
か、又はR³、R⁴及びR⁵のうちの二つはそれらが結合して
いる原子と一緒になって4〜7員環を形成し；R⁶及びR
⁷は、独立して、水素、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C
_1-4アルキルアミノ、N，N-ジC_1-4アルキルアミノ、ヒド
ロキシ-C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、
C_1-4アルキル-C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルアミノ-C
_1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ-C_1-4アルキル及び
N，N-ジC_1-4アルキルアミノ-C_1-4アルキルであり；m及
びnは、独立して、1、2、3又は4であり；ただし、Aが酸
素又は硫黄のヘテロ原子を含む場合、R³、R⁴又はR⁵のう
ちの一つは存在しない］の化合物又はその医薬として許
容しうる塩；又は（c）式：【化１２】［式XXXの変数の定義：Arは、O、S及びNから選ばれた1
個のヘテロ原子を有する、また所望により前記へテロ原
子のほかに1〜3個のN原子を含む5員単環式芳香環、又は
1個のN原子を有する、また所望により前記N原子のほか
に1〜4個のN原子を含む6員単環式芳香環から選ばれたヘ
テロアリールで、前記へテロアリールは、ヘテロアリー
ル環上の炭素原子を通してベンズイミダゾール上の窒素
原子と結合しており；X¹は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒ
ドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜C₄アルキ
ル、ヒドロキシ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄アルコキ
シ）C₁〜C₄アルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキシ、アミ
ノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C₁〜C₄ア
ルキル）アミノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜
C₄アルキル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁
〜C₄アルキル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-
（C₁〜C₄アルキル）-N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミ
ノ、N-［（C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、N-
［（ハロ置換C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、C₁
〜C₄アルカノイル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキシ）
カルボニル、カルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキル）ア
ミノ］カルボニル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミ
ノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（C ₁〜
C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）スルフィニル、
（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、
［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニル及び［N，N
-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニルから独立し
て選ばれ；X²は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、
C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜C₄アルキル、ヒドロキ
シ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄アルコキシ）C₁〜C₄ア
ルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜
C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミ
ノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄アルキル、
［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］C₁〜C₄アルキ
ル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-（C₁〜C₄アル
キル）-N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミノ、N-［（C₁〜C
₄アルキル）スルホニル］アミノ、N-［（ハロ置換C₁〜C
₄アルキル）スルホニル］アミノ、C₁〜C₄アルカノイ
ル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニル、カ
ルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カルボニ
ル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］カルボニ
ル、N-カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプ
ト、（C₁〜C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）スル
フィニル、（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノスル
ホニル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニル及
び［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニルか
ら独立して選ばれ；R¹は、水素；所望により、1〜3個の置換基で置換されている鎖
状又は分枝C₁〜C₄アルキル｛前記置換基は、ハロ、ヒド
ロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ及びN，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノから
独立して選ばれる｝；所望により、1〜3個の置換基で置
換されているC₃〜C₈シクロアルキル｛前記置換基は、ハ
ロ、C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、
アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ及びN，N-ジ（C₁
〜C₄アルキル）アミノから独立して選ばれる｝；所望に
より、1〜3個の置換基で置換されているC₄〜C₈シクロア
ルケニル｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄アルキル、ヒド
ロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ及びN，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノから
独立して選ばれる｝；所望により、1〜3個の置換基で置
換されているフェニル｛前記置換基は、ハロ、C₁〜C₄ア
ルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、ハロ置換C₁〜
C₄アルキル、ヒドロキシ置換C₁〜C₄アルキル、（C₁〜C₄
アルコキシ）C₁〜C₄アルキル、ハロ置換C₁〜C₄アルコキ
シ、アミノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ、N，N-ジ（C
₁〜C₄アルキル）アミノ、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミ
ノ］C₁〜C₄アルキル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）ア
ミノ］C₁〜C₄アルキル、N-（C₁〜C₄アルカノイル）アミ
ノ、N-［（C₁〜C₄アルキル）（C₁〜C₄アルカノイル）］
アミノ、N-［（C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、
N-［（ハロ置換C₁〜C₄アルキル）スルホニル］アミノ、
C₁〜C₄アルカノイル、カルボキシ、（C₁〜C₄アルコキ
シ）カルボニル、カルバモイル、［N-（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ］カルボニル、［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキ
ル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプ
ト、（C₁〜C₄アルキル）チオ、（C₁〜C₄アルキル）スル
フィニル、（C₁〜C₄アルキル）スルホニル、アミノスル
ホニル、［N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニル及
び［N，N-ジ（C₁〜C₄アルキル）アミノ］スルホニルか
ら独立して選ばれる｝；及びヘテロアリール｛O、S及び
Nから選ばれた1個のヘテロ原子を有する、また所望によ
り前記へテロ原子のほかに1〜3個のN原子を含む5員単環
式芳香環、又は1個のN原子を有する、また所望により前
記N原子のほかに1〜4個のN原子を含む6員単環式芳香環
から選ばれ、前記へテロアリールは、所望によりX¹から
選ばれた1〜3個の置換基で置換されている｝；から選ば
れ；R²及びR³は、水素；ハロ；C₁〜C₄アルキル；所望により、1〜3個の置
換基で置換されているフェニル｛前記置換基は、ハロ、
C₁〜C₄アルキル、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、アミ
ノ、N-（C₁〜C₄アルキル）アミノ及びN，N-ジ（C₁〜C₄
アルキル）アミノから独立して選ばれる｝；から独立し
て選ばれ；又は、R¹及びR²は、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、C₃〜C₇シクロアルキル環を形成
することができ；mは、0、1、2、3、4又は5であり；n
は、0、1、2、3又は4である］の化合物又はその医薬と
して許容しうる塩；又は（d）式：【化１３】［式XLの変数の定義：Zは、OH、C_1-6アルコキシ、-NR²R
³又は式（II）もしくは（III）：【化１４】（式中、rは、1、2、3又は4、Yは、直接結合、O、S又は
NR⁴、及びWは、OH又は-NR²R³）の基であり；Qは、（a）所望により、1、2又は3個の置換基で置換されてい
るフェニル｛前記置換基は、（a-1）ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、O
H、C_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4ア
ルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C
_1-4アルキルアミノ、CN、HO-（C_1-4）アルキル、C_1-4ア
ルコキシ-C₁ _-4アルキル、C_1-4アルキルスルホニル、ア
ミノスルホニル、-NH₂S（O）₂NR²R³、アセチル、-COO
H、-C（O）O-C_1-4アルキル、C_1-4アルキルスルホニルア
ミノ及びC_3-7シクロアルキル、（a-2）アリール又は-O-（CH₂）n-アリール（前記アリ
ール及びアリール部分は、所望により、ハロ、C_1-4アル
キル、ハロ置換C_1-4アルキル、OH、C_1-4アルコキシ、ハ
ロ置換C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、
ジ-（C_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキルアミノ及びC
Nから独立して選ばれた1、2又は3個の置換基で置換され
ている）、（a-3）所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、OH、C_1- ₄アルコキシ、ハロ置換C_1-4アル
コキシ、C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C₁ _-4アル
キル）アミノ、C_1-4アルキルアミノ及びCNから独立して
選ばれた1、2又は3個の置換基で置換されている5員単環
式芳香族基、（a-4）所望により、ハロ、C_1-4アルキル、ハロ置換C
_1-4アルキル、OH、C_1- ₄アルコキシ、ハロ置換C_1-4アル
コキシ、C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C₁ _-4アル
キル）アミノ、C_1-4アルキルアミノ及びCNから独立して
選ばれた1、2又は3個の置換基で置換されている6員単環
式芳香族基、から独立して選ばれる｝、（b）1、2、3又は4個の窒素原子を含む6員単環式芳香族
基｛前記単環式芳香族基は、所望により、上記（a-
1）、（a-2）、（a-3）及び（a-4）の群から独立して選
ばれた1、2又は3個の置換基で置換されている｝、（c）O、S及びNから選ばれた1個のヘテロ原子を含む、
また所望により前記へテロ原子のほかに1、2又は3個の
窒素原子を含む5員単環式芳香族基｛前記単環式芳香族
基は、所望により、上記（a-1）、（a-2）、（a-3）及
び（a-4）の群から独立して選ばれた1、2又は3個の置換
基で置換されている｝、（d）所望により、OH、C_1-4アルキル、ハロ及びハロ置
換C_1-4アルキルから独立して選ばれた1又は2個の置換
基で置換されているC_3-7シクロアルキル、及び（e）所望により、（a-1）の群から独立して選ばれた
1、2又は3個の置換基で置換されているベンゾ縮合へテ
ロ環、から選ばれ；R¹は、水素、C_1-4アルキル又はハロ
であり；R²及びR³は、独立して、H、OH、C_1-4アルコキ
シ、C_1-4アルキル又はハロ、OH、C_1-4アルコキシ、NH₂
又はCNで置換されたC_1-4アルキルであり；R⁴は、水素又
はC_1-4アルキルであり；Xは、ハロ、C_1-4アルキル、ハ
ロ置換C_1-4アルキル、OH、C_1-4アルコキシ、ハロ置換C
_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、NO₂、NH₂、ジ-（C
_1-4アルキル）アミノ、C_1-4アルキルアミノ、CN、HO-
（C_1-4）アルキル、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、C
_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニル、-NH₂S
（O）₂NR²NR³、アセチル、-COOH、-C（O）O-C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルキルスルホニルアミノ及びC₃ _-7シクロアル
キルから独立して選ばれ；nは、0、1、2、3又は4であ
る］の化合物又はその医薬として許容しうる塩；又は
（e）式：【化１５】［式Lの化合物の定義：Arは、フェニル、C_3-8シクロア
ルキル、C_4-8シクロアルケニル又はヘテロアリールで、
炭素原子を通してYに結合しており、前記へテロアリー
ルは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル
及びテトラゾリルから選ばれ；X¹は、H、ハロ、C_1-4ア
ルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ハロ置換C_1-4ア
ルキル、ヒドロキシ置換C_1-4アルキル、（C_1-4）アルコ
キシ（C_1-4）アルキル、アミノ、C_1-4アルキルアミノ、
ジ-（C_1-4）アルキルアミノ、アミノC_1-4アルキル、（C
_1-4）アルキルアミノ（C_1-4）アルキル、ジ（C_1-4）ア
ルキルアミノ（C_1-4）アルキル、C_1-4アルカノイルアミ
ノ、ジ（C_1-4）アルカノイルアミノ、（C_1-4）アルキル
（C_1-4アルカノイル）アミノ、C_1-4アルキルスルホニル
アミノ、C_1-4アルカノイル、カルボキシル、（C_1-4）ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（C_1-4）アル
キルアミノカルボニル、ジ（C_1-4）アルキルアミノカル
ボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、C_1-4アルキルチ
オ、C_1-4アルキルスルフィニル、C_1-4アルキルスルホニ
ル、アミノスルホニル、C_1-4アルキルアミノスルホニル
又はジ（C_1-4）アルキルアミノスルホニルであり；X²及
びX³は、独立して、C_1-4アルキル、ハロ、ハロ置換C_1-4
アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、メルカプト、
C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、C_1-4ア
ルキルスルホニル、C_1-4アルカノイル、カルボキシル、
（C_1-4）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C
_1-4アルキルアミノカルボニル、ジ（C_1-4）アルキルア
ミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、C_1-4アルキ
ルアミノ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ又はC_1-4アルキル
スルホニルアミノであり；Yは、-CR¹＝CR²-又は-C≡C-
で、R¹及びR²は、独立して、H、メチル、エチル又はハ
ロであり；lは、0、1、2、3又は4であり；m及びnは、独
立して、0、1、2又は3であり；ただし、Arがフェニル
で、l、m及びnが0の場合、Yは-CH＝CH-ではなく；Arが
フェニル、l及びmが0、nが1で、Yが-CH＝CH-の場合、X³
はArの2位に結合したC_1- ₄アルコキシではなく、Arの4位
に結合したアミノでも、C_1-4アルキルアミノでも、ジ
（C_1-4）アルキルアミノでもない］の化合物及びその医
薬として許容しうる塩；又は（f）式：【化１６】［式中、 X-Y-Zは、辺bが二重結合で、辺a及びcが単結合の場合、
-C（O）-O-CR⁵（R⁵）-からなる基から選ばれ；R¹は、（g）S（O）₂CH₃、（h）S（O）₂NH₂、からなる群から選ばれ；R²は、（m）C_1-6アルキル、（n）C₃、C₄、C₅、C₆及びC₇シクロアルキル、（o）へテロアリール、（p）ベンゾへテロアリール、（e）モノ又はジ置換フェニル｛置換基は、（40）水素、（41）ハロ、（42）C_1-6アルコキシ、（43）C_1-6アルキルチオ、（44）CN、（45）CF₃、（46）C_1-6アルキル、（47）N₃、（48）-CO₂H、（49）-CO₂-C_1-4アルキル、（50）-C（R⁵）（R⁶）-OH、（51）-C（R⁵）（R⁶）-O-C_1-4アルキル、及び（52）-C_1-6アルキル-CO₂R⁵からなる群から選ばれる｝
からなる群から選ばれ；R⁵、R⁵及びR⁶は、それぞれ独立
して、（g）水素、（h）C_1-6アルキル、からなる群から選ばれるか、又はR⁵及びR⁶はそれらが結
合している炭素と一緒になって、3、4、5、6又は7個の
原子の飽和単環式炭素環を形成する］の化合物又はその
医薬として許容しうる塩；と共に、これらの二つの活性
薬剤の組合せが片頭痛の処置において有効となるような
量投与することを含む処置法。
【請求項７】 5HT₁受容体アゴニストが、エレトリプタ
ン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタ
ン及びナラトリプタンから選ばれる、請求項5に記載の
方法。
【請求項８】シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬がビオッ
クスである、請求項5に記載の方法。
【請求項９】シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬が、エチル（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-イ
ル）アセテート；（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インド
ール-3-イル）酢酸；（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-イン
ドール-3-イル）酢酸、ナトリウム塩；［6-クロロ-2-
（2-メチルベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［6-クロロ-2-（3-メチルベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（4-メチルベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（3-
クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メ
チル［6-クロロ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-クロロベ
ンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-
2-（3-フルオロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；［6-クロロ-2-（4-フルオロベンゾイル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；［2-（3-ブロモベンゾイル）-
6-クロロ-1H-インドール-3-イル］酢酸；［2-（4-ブロ
モベンゾイル）-6-クロロ-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［6-クロロ-2-（3-トリフルオロメチルベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（4-
トリフルオロメチルベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［6-クロロ-2-（3，4-ジクロロベンゾイル）
-1H-インドール-3-イル］酢酸；（2-ベンゾイル-4-クロ
ロ-1H-インドール-3-イル）酢酸；［5-クロロ-2-（3-メ
チルベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［5-
クロロ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［5-クロロ-2-（3-クロロベンゾイル）-1H-
インドール-3-イル］酢酸；［2-（4-クロロベンゾイ
ル）-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル］酢酸；［2-
（3-クロロベンゾイル）-5-フルオロ-1H-インドール-3-
イル］酢酸；［5-メトキシ-2-（3-メチルベンゾイル）-
1H-インドール-3-イル］酢酸；（2-ベンゾイル-7-クロ
ロ-1H-インドール-3-イル）酢酸；（2-ベンゾイル-4，5
-ジクロロ-1H-インドール-3-イル）酢酸；（2-ベンゾイ
ル-4，6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル）酢酸；（2-
ベンゾイル-5，6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル）酢
酸；dl-2-（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-
イル）プロピオン酸；低極性対掌体、2-（2-ベンゾイル
-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）プロピオン酸；高極
性対掌体、2-（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-
3-イル）プロピオン酸；［6-クロロ-2-（4-メチルピリ
ジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；
［6-クロロ-2-（5-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-
インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-ク
ロロピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［6-クロロ-2-（4-クロロピリジン-2-カル
ボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-
（ピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［5-クロロ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）
-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-
（6-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-
イル］アセテート；［5-クロロ-2-（6-メチルピリジン-
2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-ク
ロロ-2-（1-メチルイミダゾール-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（チアゾ
ール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［5-クロロ-2-（チアゾール-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル（2-ベンゾイル-6-クロ
ロ-1H-インドール-3-イル）アセテート；（2-ベンゾイ
ル-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）-N，N-ジメチルア
セトアミド；（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-
3-イル）-N-メチルアセトアミド；（2-ベンゾイル-6-ク
ロロ-1H-インドール-3-イル）アセトアミド；（2-ベン
ゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）-N-メトキシ-
N-メチルアセトアミド；2-（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H
-インドール-3-イル）-1-ピペリジノ-1-エタノン；2-
（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）-1-
（4-メチル-1-ピペラジニル）-1-エタノン；（2-ベンゾ
イル-6-クロロ-1H-インドール-3-イル）-N-（2-シアノ
エチル）アセトアミド；（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-
インドール-3-イル）-N-（2-ヒドロキシエチル）アセト
アミド；2-（2-ベンゾイル-6-クロロ-1H-インドール-3-
イル）-1-モルホリノ-1-エタノン；［2-（4-クロロベン
ゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-
（2-フリルカルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［6-クロロ-2-（シクロヘキサンカルボニル）-1H-
インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-メ
トキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（4-メトキシベンゾイル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-エチル
ピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセ
テート；［6-クロロ-2-（4-エチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-
2-（4-エチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-
3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4-エチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［6-クロロ-2-（4-イソプロピルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（4-イソプロピルピリジン-2-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-イソプ
ロピルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［5-クロロ-2-（4-イソプロピルピリ
ジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メ
チル［6-クロロ-2-（4-プロピルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（4-プロピルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-プロピルピ
リジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［5-クロロ-2-（4-プロピルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-ter
t-ブチルピリジン-2-カルボニル）-6-クロロ-1H-インド
ール-3-イル］アセテート；［2-（4-tert-ブチルピリジ
ン-2-カルボニル）-6-クロロ-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［2-（4-tert-ブチルピリジン-2-カルボニ
ル）-5-クロロ-1H-インドール-3-イル］アセテート；
［2-（4-tert-ブチルピリジン-2-カルボニル）-5-クロ
ロ-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-
（3-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-
イル］アセテート；［6-クロロ-2-（3-メチルピリジン-
2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル
［5-クロロ-2-（3-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-
インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（3-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［6-クロロ-2-（6-メチルピリジン-2-カル
ボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-ク
ロロ-2-（6-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（5-メチルピ
リジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［5-クロロ-2-（5-メチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-
2-［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-カルボニ
ル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-カルボニ
ル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-
2-［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-カルボニ
ル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-
2-［5-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-カルボニ
ル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-
2-（5-クロロピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-
3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（5-クロロピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［6-クロロ-2-（5-クロロピリジン-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-（5-
クロロピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-クロロピリジン-2-
カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5
-クロロ-2-（4-クロロピリジン-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（ピリジ
ン-3-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（ピリジン-3-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（ピリジン
-4-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；
［6-クロロ-2-（ピリジン-4-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-［4-（ヒドロキ
シメチル）ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-
イル］アセテート；［6-クロロ-2-［4-（ヒドロキシメ
チル）ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-［4-（ヒドロキシメチ
ル）ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［5-クロロ-2-［4-（ヒドロキシメチル）
ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［5-クロロ-2-（3，4-ジメチルピリジン-2-
カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5
-クロロ-2-（3，4-ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-
（4，5-ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4，5-ジメチ
ルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-（4，5-ジメチルピリジン-2-
カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6
-クロロ-2-（4，5-ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-
メトキシピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-メトキシピリジン-
2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル
［5-クロロ-2-（4-メトキシピリジン-2-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4-
メトキシピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3，5-ジメチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（3，5-ジメチルピリジン-2-カルボ
ニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロ
ロ-2-（4-エチル-3-フルオロピリジン-2-カルボニル）-
1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4
-エチル-3-フルオロピリジン-2-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-エチル
-3-フルオロピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3
-イル］アセテート；［6-クロロ-2-（3-エトキシ-4-エ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3-クロロ-4-エチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（3-クロロ-4-エチルピリジン-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-
クロロ-2-（3-クロロ-4-エチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-
2-（3-クロロ-4-エチルピリジン-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4，6-
ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［5-クロロ-2-（4，6-ジメチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［6-クロロ-2-（4，6-ジメチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（4，6-ジメチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［5，6-ジクロロ-2-（4-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［5，6-ジクロロ-2-（4-メチルピリジン-2
-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル
［5-メチル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-
インドール-3-イル］アセテート；［5-メチル-2-（4-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［5-フルオロ-2-（4-メチルピリジン-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-
フルオロ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［5-メトキシ-2-（4-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［5-メトキシ-2-（4-メチルピリジン-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-
メトキシ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］アセテート；［6-メトキシ-2-（4-メ
チルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［5-エチル-2-（4-メチルピリジン-2-カル
ボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-エ
チル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［5-エチル-2-（4-エチルピ
リジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［5-エチル-2-（4-エチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-エチル-
2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-
3-イル］アセテート；［6-エチル-2-（4-メチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［5-イソプロピル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-イソプ
ロピル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-メチルピリジン-
2-カルボニル）-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-
3-イル］アセテート；［2-（4-メチルピリジン-2-カル
ボニル）-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［5-tert-ブチル-2-（4-メチルピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［5-tert-ブチル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボ
ニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-
メチルピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメトキ
シ-1H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-メチ
ル-2-ピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメトキ
シ-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-エチ
ルピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメトキシ-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-エチルピ
リジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメトキシ-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［6-メチル-2-（4-メチ
ルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］ア
セテート；［6-メチル-2-（4-メチルピリジン-2-カルボ
ニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-
メチルピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメチル
-1H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-メチル
ピリジン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメチル-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-エチルピリジ
ン-2-カルボニル）-5-トリフルオロメチル-1H-インドー
ル-3-イル］アセテート；［2-（4-エチルピリジン-2-カ
ルボニル）-5-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル（2-ベンゾイル-1H-インドール-3-イ
ル）アセテート；（2-ベンゾイル-1H-インドール-3-イ
ル）酢酸；メチル［2-（4-クロロベンゾイル）-6-メチ
ル-1H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-クロ
ロベンゾイル）-6-メチル-1H-インドール-3-イル］酢
酸；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-メチル-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［6-メトキシ-2-（4-クロロ
ベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6
-メトキシ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3
-イル］酢酸；［2-（4-クロロベンゾイル）-6-トリフル
オロメチル-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-
（4-クロロベンゾイル）-5-エチル-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-エチ
ル-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-クロ
ロベンゾイル）-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル］ア
セテート；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-メトキシ-1H
-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-クロロベン
ゾイル）-5-イソプロピル-1H-インドール-3-イル］アセ
テート；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-イソプロピル-
1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［2-（4-クロロベ
ンゾイル）-5-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［2-（4-クロロベンゾイル）-5-トリ
フルオロメチル-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル
［2-（4-クロロベンゾイル）-5-トリフルオロメトキシ-
1H-インドール-3-イル］アセテート；［2-（4-クロロベ
ンゾイル）-5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-3-
イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（2-メトキシベンゾ
イル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロ
ロ-2-（2-メトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3-メトキシベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（3-メトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3-ベンジルオキシベンゾ
イル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロ
ロ-2-（3-ベンジルオキシベンゾイル）-1H-インドール-
3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（3-ヒドロキシベ
ンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-
クロロ-2-（3-ヒドロキシベンゾイル）-1H-インドール-
3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-ベンゾキシベ
ンジロイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6
-クロロ-2-（4-ベンジルオキシベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-ヒドロキ
シベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；
［6-クロロ-2-（4-ヒドロキシベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-イソプロ
ポキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-（4-イソプロポキシベンゾイル）-1H
-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-
フェニルベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［6-クロロ-2-（4-フェニルベンゾイル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-トリ
フルオロメトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-トリフルオロメト
キシベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［5-クロロ-2-（4-トリフルオロメトキシベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-
2-（4-トリフルオロメトキシベンゾイル）-1H-インドー
ル-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-メトキシベ
ンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-
クロロ-2-（4-メトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-
イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-ニトロベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（4-ニトロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-［（4-メチルスルホニル）ベ
ンゾイル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-
クロロ-2-［（4-メチルスルホニル）ベンゾイル］-1H-
インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-［（4-
メチルスルホニルアミノ）ベンゾイル］-1H-インドール
-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-［（4-メチルスル
ホニルアミノ）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］
酢酸；［6-クロロ-2-（2-クロロベンゾイル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（2，4-ジクロロ
ベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6
-クロロ-2-（4-クロロ-3-フルオロベンゾイル）-1H-イ
ンドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-クロ
ロ-3-フルオロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-（4-シアノベンゾイル）-1H-
インドール-3-イル］アセテート；メチル［6-クロロ-2-
（4-ブロモベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］アセ
テート；メチル［6-クロロ-2-［4-（2-チエニル）ベン
ゾイル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-ク
ロロ-2-［4-（2-チエニル）ベンゾイル］-1H-インドー
ル-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-［4-（2-フリ
ル）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［6-クロロ-2-［4-（2-フリル）ベンゾイル］-1H-
インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-［4-
（3-ピリジル）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［6-クロロ-2-［4-（3-ピリジル）ベンゾ
イル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロ
ロ-2-［4-（2-チアゾリル）ベンゾイル］-1H-インドー
ル-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-［4-（2-チアゾ
リル）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メ
チル［6-クロロ-2-（3-ブロモベンゾイル）-1H-インド
ール-3-イル］アセテート；メチル［6-クロロ-2-［3-
（2-フリル）ベンゾイル］-1H-インドール-3-イル］ア
セテート；［6-クロロ-2-［3-（2-フリル）ベンゾイ
ル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチルdl-2-［6-ク
ロロ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］プロピオネート；dl-2-［2-（4-クロロベンゾイ
ル）-6-クロロ-1H-インドール-3-イル］プロピオン酸；
メチル［5-クロロ-2-（イソキノリン-3-カルボニル）-1
H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（イ
ソキノリン-3-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-（イソキノリン-3-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-
2-（イソキノリン-3-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（5-メチルイソオキサ
ゾール-3-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［5-クロロ-2-（5-メチルイソオキサゾール-3-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-
クロロ-2-（5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル）
-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-
（5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-メチル
-1，2，3-チアジアゾール-5-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（4-メチル-1，
2，3-チアジアゾール-5-カルボニル）-1H-インドール-3
-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-メチル-1，2，3
-チアジアゾール-5-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［6-クロロ-2-（4-メチル-1，2，3-チ
アジアゾール-5-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
酢酸；メチル［5-クロロ-2-（5-メチルチアゾール-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-
クロロ-2-（5-メチルチアゾール-2-カルボニル）-1H-イ
ンドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（5-メチ
ルチアゾール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［6-クロロ-2-（5-メチルチアゾール-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-
2-（2-チエニル）カルボニルインドール-3-イル］酢
酸；メチル［6-クロロ-2-［3-（1-ヒドロキシ-1-メチル
エチル）-2-フロイル］-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［6-クロロ-2-［3-（1-ヒドロキシ-1-メチルエチ
ル）-2-フロイル］-1H-インドール-3-イル］酢酸メチル［6-クロロ-2-［3-メトキシメチル-2-フロイル］
-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-2-
［3-メトキシメチル-2-フロイル］-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［6-クロロ-2-（1-メチルイミダゾール-2-カ
ルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-
クロロ-2-（1-メチルイミダゾール-2-カルボニル）-1H-
インドール-3-イル］アセテート；メチル［5-クロロ-2-
（1-メチルイミダゾール-2-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（1-メチルイミ
ダゾール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢
酸；メチル［5-クロロ-2-（イミダゾール-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-
2-（イミダゾール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（イミダゾール-2-カル
ボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［6-ク
ロロ-2-（イミダゾール-2-カルボニル）-1H-インドール
-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（4-メチルチアゾ
ール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテー
ト；［5-クロロ-2-（4-メチルチアゾール-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-
2-（1-メチルピロール-2-カルボニル）-1H-インドール-
3-イル］アセテート；［5-クロロ-2-（1-メチルピロー
ル-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチ
ル［5-クロロ-2-（2-メチルイミダゾール-4-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5-クロロ-
2-（2-メチルイミダゾール-4-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロロ-2-（チアゾール
-5-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテート；
［5-クロロ-2-（チアゾール-5-カルボニル）-1H-インド
ール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4-メチルチ
アゾール-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセ
テート；［6-クロロ-2-（4-メチルチアゾール-2-カルボ
ニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-クロ
ロ-2-［3-（エトキシカルボニル）イソオキサゾール-5-
カルボニル］-1H-インドール-3-イル］アセテート；［5
-クロロ-2-［3-（カルボキシ）イソオキサゾール-5-カ
ルボニル］-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-
クロロ-2-シクロプロパンカルボニル-1H-インドール-3-
イル］アセテート；［6-クロロ-2-シクロプロパンカル
ボニル-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロ
ロ-2-シクロブタンカルボニル-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［6-クロロ-2-シクロブタンカルボニル-1H
-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-（tert-ブチ
ル）-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［5-（tert-ブチル）-2-（4-クロロベ
ンゾイル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-
2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-
3-イル］-N，N-ジメチルアセトアミド；［6-クロロ-2-
（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-
イル］-N-メチルアセトアミド；［5-クロロ-2-（4-メチ
ルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］-N
-（2-ヒドロキシエチル）アセトアミド；［5-クロロ-2-
（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-
イル］-N-メトキシアセトアミド；2-［5-クロロ-2-（4-
メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］-1-ピペラジニル-1-エタノン；［5-クロロ-2-（4-
メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イ
ル］-N-（2-アミノエチル）アセトアミド；2-［5-クロ
ロ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドー
ル-3-イル］-1-（3-アミノ-1-ピロリジニル）-1-エタノ
ン；［6-クロロ-2-（4-クロロベンゾイル）-5-フルオロ
-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-5-フ
ルオロ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-イン
ドール-3-イル］アセテート；［6-クロロ-5-フルオロ-2
-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3
-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-［4-（1-ヒドロキシ
エチル）ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；［6-クロロ-2-［4-（1-ヒドロキシエ
チル）ピリジン-2-カルボニル］-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［6-クロロ-2-（4-エチル-3-フルオロピリジ
ン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-
クロロ-2-（2-ニトロベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［6-クロロ-2-（2，4-ジメトキシベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；［6-クロロ-2-（4-
ジフルオロメトキシベンゾイル）-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［6-クロロ-2-（2，5-ジメトキシベンゾイ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［5-アセチ
ル-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［5-アセチル-2-（4-クロロベンゾイル）-
1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-クロロ-2-（4
-クロロベンゾイル）-5-フルオロ-1H-インドール-3-イ
ル］アセテート；メチル［6-フルオロ-2-（4-メチルピ
リジン-2-カルボニル）-1H-インドール-3-イル］アセテ
ート；［6-フルオロ-2-（4-メチルピリジン-2-カルボニ
ル）-1H-インドール-3-イル］酢酸；メチル［6-フルオ
ロ-2-（4-クロロベンゾイル）-1H-インドール-3-イル］
アセテート；［6-フルオロ-2-（4-クロロベンゾイル）-
1H-インドール-3-イル］酢酸；［2-（4-メチルピリジン
-2-カルボニル）-5-メチルチオ-1H-インドール-3-イ
ル］酢酸；［2-（4-メチルピリジン-2-カルボニル）-5-
メチルチオ-1H-インドール-3-イル］酢酸、及びそれら
の塩からなる群から選ばれる、請求項5に記載の方法。
【請求項１０】 5HT₁受容体アゴニストとシクロオキシ
ゲナーゼ-2阻害薬を、別個に投与された活性薬剤の組合
せが片頭痛の処置に有効となるような投与計画に従って
別々に投与する、請求項5に記載の方法。
【請求項１１】 5HT₁受容体アゴニストとシクロオキシ
ゲナーゼ-2阻害薬を、投与された活性薬剤の組合せが片
頭痛の処置に有効となるような投与計画に従って一緒に
投与する、請求項5に記載の方法。
【請求項１２】 5HT₁受容体アゴニストを1日約0．05mg
〜約100mgの量投与し、シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬
を1日約10mg〜約300mgの量投与する、請求項5に記載の
方法。