ITMI20000044A1 - Trattamento del mal di testa - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda l'impiego di un inibitore di cicloossigenasi-2 (COX-2) per la fabbricazione di un medicinale per il trattamento del mal di testa, compresa emicrania, in un mammifero, compreso un essere umano. La presente invenzione riguarda inoltre un metodo per il trattamento del mal di testa, compresa l'emicrania, in un mammifero, compreso l'essere umano, che comprende la somministrazione di una quantità efficace di un inibitore della cicloossigenasi-2 (C0X2) ad un mammifero che necessita di tale trattamento. Si deve notare che tale trattamento comprende il trattamento curativo, palliativo e profilattico del mal di testa.
L'utilizzo di un inibitore della COX-2 per il trattamento del mal di testa offre una maggiore efficacia rispetto alle terapie attualmente utilizzate insieme con maggiore sicurezza e tollerabilità.
Un inibitore della COX-2 viene utilizzato preferibilmente nel trattamento preventivo (cioè profilattico) dell'emicrania sia per trattamenti di breve durata (ad esempio per prevenire attacchi prevedibili come ad esempio emicrania da week-end o mestruale) oppure nella profilassi a lungo termine quando la frequenza degli attacchi è elevata o vi è scarsa risposta ad un trattamento acuto ottimale. L'utilizzo profilattico sarebbe vantaggioso per le ragioni che seguono:
(i) gli attuali trattamenti profillatici dell'emicrania non hanno un'efficacia soddisfacente e hanno importanti effetti collaterali;
(ii) gli inibitori della COX-2 possono fornire un effetto sostenuto nel controllo del percorso di dolore e sono ben tollerati;
(iii) gli inibitori della COX-2 possono essere utilizzati da soli o in associazione con altri farmaci per la profilassi dell'emicrania; e
(iv) il trattamento con gli inibitori della COX-2 potrebbe ridurre il ripresentarsi di mal di testa dopo attacchi trattati con successo.
Il termine "mal di testa” come utilizzato qui dovrebbe essere interpretato per comprendere emicrania e in particolare i seguenti tipi specifici di mal di testa:
emicrania senza aura, emicrania con aura, emicrania oftalmoplegica, emicrania retinaie, complicanze dell'emicrania, emicrania mestruale, emicrania da week-end, mal di testa di origine cervicale, mal di testa da tensione (episodico o cronico), mal di testa misto (ad esempio emicrania cronica/episodica di tipo da tensione e interparossismale), mal di testa a grappolo, emicrania parossismale cronico ed episodico, emicrania continua, sunct, mal di testa associato con lesione strutturale (ad esempio mal di testa begnino da esercizio o mal di testa associato con l'attività sessuale), mal di testa associato con trauma alla testa (acuto o cronico), mal di testa associato a sostanze o ad astinenza da esse (ad esempio risultato da uso di una sostanza acuto o cronico, esposizione o astinenza, oppure associato con un meccanismo incerto), mal di testa da abuso di farmaco, mal di testa associato con infezione non cefalica, mal di testa o dolore facciale associato con un disturbo del cranio, collo, orecchie, naso, seno, denti, bocca o altra struttura facciale o cranica (ad esempio osso del cranio, o mascella, o malattia dell'articolazione temporo-mandibolare) nevralgia cranica, dolore del tronco del nervo e dolore di deafferentazione (ad esempio persistente da origine del nervo cranico, nevralgia trigeminale, nevralgia glossofaringeale, nevralgia del nervus intermedius, nevralgia laringeale superiore o nevralgia occipitale).
Il trattamento sintomatico aiuta ad alleviare il dolore associato con l'emicrania. Il trattamento abortivo è diretto alla patofisiologia dell'emicrania ed allevia molti dei sintomi dell'emicrania, compreso dolore, nausea, fotofobia e fonofobia.
Inibendo selettivamente l'isoenzìma COX-2 associato con l'infiammazione e il dolore, un inibitore di COX-2 allevia il dolore del mal di testa con minore o nessun effetto sull'isoenzima COX-1. Questo isoenzima mantiene gli ambienti gastrointestinali e renali. L'effetto dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (NSAID) sull'isoenzima COX-1 si ritiene sia responsabile della grande incidenza di esperienze gastrointestinali e renali negative associate con il trattamento con NSAID. Pertanto, l'impiego degli inibitori della COX-2 è vantaggioso con la sua ulteriore sicurezza e tollerabilità. Questo è particolarmente importante per l'utilizzo profilattico a lungo termine degli agenti di COX-2.
Si è trovato che la caffeina è un coadiuvante analgesico per numerose condizioni compreso mal di testa e dolore (si veda Laska et al, JAMA, Voi. 252, 1711-1718 (1984), qui incorporato nella sua interezza a titolo di riferimento). La presente invenzione comprende inoltre l'utilizzo di caffeina in combinazione con un inibitore della COX-2 per il trattamento del mal di testa.
Di conseguenza la presente invenzione riguarda l'impiego di
(a) un composto di formula:
o dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui
R1 è idrogeno o alchile, è un legame diretto o alchilene; L e L·' sono indipendentemente ossigeno o zolfo;
Q viene scelto fra i seguenti:
alchile,
alchile aio-sostituito,
cicloalchile facoltativamente sostituito con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, idrossi e alo,
(Q-d) fenile o naftile, il fenile e il naftile essendo facoltativamente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, nitro, alcossi aio-sostituito,
ammino, alchilammino, di- -chil-OH e C alchil-OR5.
(Q-e) un gruppo aromatico monociclico a 5 elementi contenente un eteroatomo scelto fra 0, S e N e facoltativamente contenente uno, due o tre atomo (i) di azoto in aggiunta a detto eteroatomo, detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente da alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito, ammino,
alchilammino, di- alchil)ammino, alchil-OH e alchil-OR5, e (Q-f) un gruppo aromatico monociclico a 6 elementi contenente un atomo di azoto e contenente facoltativamente uno, due o tre ulteriori atomo (i) di azoto, detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente da alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito, ammino, alchilammino, di- alchil)ammino, 14 1-4
o un gruppo di formula:
Z è un legame diretto, ossigeno, zolfo o NR3;
alchile, alchile aio-sostituito, alchil-OH, fenile o naftile, il fenile e il naftile essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi e alcossi aio-sostituito;
alchile o alchile aio-sostituito;
alchile, cicloalchile, alchil- cicloalchile, alchile aio-sostituito, alchil-fenile o fenile, la frazione di fenile essendo facoltativamente sostituita con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alchiltio, ammino, di- alchil)ammino e nitro;
sono scelti indipendentemente dai seguenti:
(a) idrogeno;
alchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra alo, idrossi, alcossi, ammino, alchilammino e di- alchil)ammino,
(c) cicloalchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra idrossi, C alchile e alcossi,
(d) alchil cicloalchile, facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra idrossi, alchile e alcossi, e
(f) alchil-fenile o fenile, la frazione di fenile essendo facoltativamente sostituita con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alchiltio, nitro, ammino, di-( alchil)ammino e CN;
X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, alchile aiosostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito,
chiltio, nitro, ammino, di-(C1-4 alchiljammino e CN;
(b) un composto di formula:
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in cui le variabili di formula XX sono definite come segue:
A è un eterociclico a cinque elementi parzialmente insaturo o insaturo, oppure un carbociclico a cinque elementi parzialmente insaturo o insaturo, in cui il 4-(solfonil)fenile e il fenil 4-sostituito in formula (I) sono attaccati agli atomi dell'anello dell'Anello A adiacenti fra di loro;
R1 è arile o eteroarile, e l'arile o eteroarile essendo facoltativamente sostituiti da 1-4 sostituenti scelti fra alo, alchile,
alchile aio-sostituito, alcossi, alchilcarbonile, idrossi, nitro, ciano, ammino, a condizione che quando A è pirazolo, sia eteroarile;
alchile aio-sostituito, alchilamnu.no, dialchilammino o ammino;
R3, R4 e R5 sono indipendentemente idrogeno, alo, alchile,
alchile aio-sostituito, alchenile, alchinile, alcossi, idrossi alchile, alcossi alchile, alcanoile, ciano, nitro, ciano alchile, carbossi, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, alchilamminocarbonile, N-arilamminocarbonile, Ν,Ν-diariléimminocarbonile, alchil-N-arilamminocarbonile, arile, arilossi, arilossi- alchile, eteroarile, eteroarilossi, eteroarilossi alchile, morfolino-carbonile, alcossiamminocarbonile o alchil-carbonilammino; oppure due fra sono presi assieme con atomi ai quali sono attaccati e formano un anello con 4-7 elementi;
R® e R^ sono idipendentemente idrogeno, alo, alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, alchiltio, alchilammino, alchilammino, ossidril- alchile, alcossi- alchile, alchile- alcossi, alchilammino- alchile, idrossi, ammino alchile e N,N-di- alchilammino- alchile; e
m e n sono indipendentemente 1, 2, 3 o 4,
a condizione che quando A contiene un ossigeno o un eteroatomo di zolfo, uno fra R3, o sia assente; oppure
(c) un composto di formula:
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in cui le variabili di formula XXX sono definite come segue:
Ar è eteroarile scelto fra un anello aromatico monociclico a cinque elementi avente un eteroatomo scelto fra 0, S e N o contenente facoltativamente da uno a tre atomo (i) N in aggiunta a detto eteroatomo, oppure un anello aromatico monociclico a sei elementi avente un atomo N e contenente facoltativamente da uno a quattro atomo (i) N in aggiunta a detto atomo N; e detto eteroarile essendo collegato all'atomo di azoto sul benzimmidazolo attraverso un atomo di carbonio sull'anello dell'eteroarile;
X1 è indipendentemente scelto fra alo, alchile, idrossi,
alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi alchile, alcossi aio-sostituito, ammino, N- alchil)ammino, alchil)ammino, alchil)ammino] alchile, alchil)ammino]C1-C4 alchile, alcanoil)ammino, alchil) alcanoil)amino, alchil)solforililaminino, alchile alo- sostituito)solfonil]ammino, alcanoile, carbossi, alcossi)carbonile, carbammoile,
alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, ciano,
nitro, mercapto, alchil)tio, alchil)solfinile, alchilsolfonile, amminosolfonile, alchil)ammino]solfonile e [N,N-di- alchil)ammino]solfonile;
2
X e scelto indipendentemente fra alo, alchile, idrossi,
alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi) alchile, alcossi aio-sostituito, ammino,
alchil)ammino, alchil)ammino, alchil)ammino ]
alchile, alchil)ammino alchile, alcanoil)ammino, alchilJ- alcanoil)amino, alchil)solfonil]ammino, alchile aio-sostituito)solfonil]ammino, alcanoile, carbossi, alcossi)carbonile, carbammoile,
alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, N-carbammoilammino, ciano, nitro, mercapto, alchil)tio, alchil)solfinile, alchilsolfonile, amminosolfonile, alchil)ammino]solfonile e alchil)ammino]solfonile;
R1 è scelto da
idrogeno;
alchile linerare o ramificato facoltativmente sostituito con da uno a tre sostituente (i) in cui detti sostituenti sono indipendentemente scelti fra alo, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e alchilJammino;
cicloalchile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente (i), in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino alchil)animino e N alchil)ammino;
cicloalchenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente (i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e N alchil)ammino;
fenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente (i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi) alchile, alcossi aio-sostituito, ammino, alchil)ammino, alchil)ammino,
alchil)ammino] alchile, alchil)ammino alchile, alcanoil)ammino, N lchil( alcanoil)]ammino,
alchilJsolfonil]ammino, alchile aio-sostituito)solfonil]ammino, alcanoile, carbossi, alcossi)carbonile, carbammoile, [N- alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, ciano, nitro, mercapto, ( alchil)tio, alchil)solfinile,
alchilsolfonile, amminosolfonile, alchil)ammino]solfonile e alchil)ammino]solfonile; e
eteroarile scelto da
un anello aromatico monociclico a cinque elementi avente un eteroatomo scelto fra 0, S e N e contenente facoltativamente da uno a tre atomo (i) N in aggiunta a detto eteroatomo; o
un anello aromatico monociclico a sei elementi avente un atomo di N e contenente facoltativamente da uno a quattro atomo (i) N in aggiunta a detto atomo di N; e
detto eteroarile essendo facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente ( i) scelti fra X1;
sono scelti indipendentemente fra:
idrogeno;
alo;
alchile;
fenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente (i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e
alchil)ammino;
o R1 e R2 possono formare insieme all'atomo di carbonio al quale sono fissati un anello cicloalchile;
mèO, 1, 2, 3, 4o5;e
nèO, 1, 2, 3o4;o
(d) un composto di formula:
o i suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui le variabili di formula XL sono come definite nel seguito:
Z è OH, alcossi, oppure un gruppo di formula (II) (III)
in cui r è 1 , 2 , 3 o 4 , Y è un legame diretto, 0, S o NR4 , e W è OH o
Q è scelto fra quanto segue:
(a) fenile facoltativemnte sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra
(a-1) alo, alchile, alchile aio-sostituito, OH, C
alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio,
NH2, di-( alchil)ammino, alchilammino,
alchile, alcossi- alchile, alchilsolfonile, amminosolfonile, acetile, -C00H, alchile, alchilsolfonilammino e c^-cloalchile,
(a-2) arile o arile e l'arile o la frazione di arile essendo facoltativmente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra lo, alchile, C alchile aio-sostituito, OH alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, ^^- a^“
chil)ammino, alchilammino e CN,
(a-3) un gruppo aromatico monociclico a cinque elementi facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aiosostituito, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, alchil)ammino, alchilammino e CN;
(a-4) un gruppo aromatico monociclico a sei elementi facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, di- alchil)ammino, alchilammino e CN;
(b) un gruppo aromatico monociclico a sei elementi contenente uno, due, tre o quattro atomo (i) di azoto, detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra il gruppo di cui sopra (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4);
(c) un gruppo aromatico monociclico a cinque elementi contenente un eteroatomo scelto fra 0, S e N e contenente facoltativamente uno, due o tre atomo (i) di azoto in aggiunta a detto eteroatomo, e detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scleti indipendentemente fra il gruppo di cui sopra (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4),
(d) cicloalchile facoltativamente sostituito con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra OH, alchile, alo e alchile aio-sostituito; e
(e) un eterociclo benzo-fuso facoltativemnte sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo (a—1);
R1 è idrogeno, alchile o alo;
R2 e R3 sono indipendentemente alcossi, alchile o alchile sostituito con alo, OH, alcossi
4
R e idrogeno o alchile;
X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, alchile aiosostituito, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, alchil)ammino, alchilammino, alchile, alcossi- alchile, alchilsolfonile, amminosolfonile, acetile, alchile, alchilsolfonilammino e cicloalchile; e
nèO, 1, 2, 3o4;o
(e) un composto di formula:
e suoi sali farmaceuticamente accettabili in cui i composti di formula L sono definiti come segue:
Ar è fenile, cicloalchile, cicloalchenile o eteroarile che è collegato a Y attraverso un atomo di carbonio, l'eteroarile essendo scelto fra piridile, piridazinile, pirimidinile, pirazinile, pirrolile, furile, tienile, ossazolile, tiazolile, isoossazolile, isotiazolile, immidazolile, pirazolile, ossadiazolile, triazolile e tetrazolile;
alchile, idrossi, alcossi, alchile aiosostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi( alchile, animino, alchilammino, di )alchilammino, animino alchile,
4)alchilammino( alchile, di( alchilammino alchile, alcanoilammino, di )alcanoilammino, ( alchil alcanoil)animino,
4 alchilsolfonilammino, alcanoile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile, )alchilamminocarbonile, di )alchilamminocarbonile, ciano, nitro, mercapto, alchiltio, alchilsolfinile,
alchilsolfonile, amminosolfonile alchilamminosolfonile o di( alchilamminosolfonile;
X2 e x3 sono indipendentemente alchile, alo, alchile aiosostituito, idrossi, alcossi, mercapto, alchiltio, alchilsolfinile, alchilsolfonile, alcanoile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile alchilamminocarbonile, di alchilamminocarbonile, ciano, nitro, animino, alchilammino, di( alchilammino o alchilsolfonilammino;
sono indipendentemente H, metile, etile o alo;
lèO, 1, 2, 3o4; e
m e n sono indipendentemente 0, 1, 2 o 3,
a condizione che quando Ar è fenile; e 1, m e n sono 0, Y non sia e quando Ar è fenile; lem sono 0; n è 1; e Y è non sia alcossi attaccato alla posizione 2 di Ar, e neppure ammino,
alchilammino o di alchilammino attaccato alla posizione 4 di Ar; o (f) un composto di formula
(LX)
o suoi sali farmaceuticamente accettabili in cui:
è scelto dal gruppo che consiste di - quando il lato b è un doppio legame, e i lati a e c sono legami singoli; e
R^ è scelto fra il gruppo che consiste di
2
R è scelto dal gruppo che consiste di
alchile,
cicloalchile,
(c) eteroarile,
(d) benzoeteroarile,
(e) fenile mono- o di-sostituito in cui il sostituente è scelto fra il gruppo che consiste di
(1) idrogeno,
(2) alo,
alcossi,
alchiltio
(5) CN,
(6) CF3,
(7 alchile,
R5, R5 e R® sono ciascuno scelto indipendentemente dal gruppo che consiste di
(a) idrogeno,
(b) alchile,
o R5 e R6 assieme all'atomo di carbonio al quale sono fissati formano un anello di carbonio monociclico saturo con 3, 4, 5 e 6 o 7 atomi;
per la produzione di un medicinale per il trattamento del mal di testa, compresa, emicarnia, in un mammifero, compreso un essere umano.
Come usato qui, il termine "alo" è fluoro, cromo, bromo o iodio. Come usato qui, il termine alchile indica radicali saturi a catena lineare o ramificata compresi, senza limitazione a, metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec-butile, terz-butile, e simili.
Come usato qui, un esempio di "propile" è n-propile e isopropile. Come usato qui, un esempio di "butile" è n-butile, isobutile, secbutile e terz-butile.
Come usato qui, un esempio di "alcossi" è metossi, etossi, n-propossi, isopropossi, n-butossi, isobutossi, sec-butossi, terz-butossi, e simili.
Come usato qui, un esempio di "alchiltio" è metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terz-butiltio, e simili.
Come usato qui, un esempio di "di-f alchil)animino” è dimetilammino, dietilammino, t-propilammino, N-metil-N-etilammino, N-metil-N-propilammino, N-metil-N-butilammino, N-etil-N-propilammino, e simili.
Come usato qui, un esempio di alchilammino" è metilammino, etilammino, n-propilammino, isopropilammino, n-butilammino, isobutilammino, sec-butilammino, terz-butilammino, e simili.
Come usato qui, un esempio di alchile" è idrossimetile, idrossietile (per esempio 1-idrossietile e 2-idrossietile), idrossipropile (ad esempio 1-idrossipropile, 2-idrossipropile e 3-idrossipropile).
Come usato qui, un esempio di alcossi alchile" è metossimetile, metossietile, metossipropile, metossibutile, etossimetile, etossietile, etossipropile e simili.
Come usato qui, il termine "alchile aio-sostituito" si riferisce ad un radicale alchile come descritto sopra sostituito con uno o più alogeni, compresi, senza limitazione, clorometile, diclorometile, fluorometile, difluorometile, trifluorometile, 2,2,2-tricloroetile, e simili.
Come usato qui, un esempio di "alcossi aio-sostituito" è clorometossi, diclorometossi, fluorometossi, difluorometossi, trifluorometossi, 2,2,2,-tricloroetossi e simili.
Come usato qui, il termine cicloalchile" significa radicali carbociclici di 3-7 atomi di carbonio compresi, senza essere limitati a, ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, ciclopetile e simili.
Come usato qui, un esempio di "arile" è fenile e naftile.
Come usato qui, un gruppo aromatico monociclico a 5 elementi ha solitamente un ete'roatomo scelto fra 0, S e N nell'anello. In aggiunta a detto eteroatomo, il gruppo aromatico monociclico può facoltativamente avere fino a tre atomi di N nell'anello. Ad esempio, il gruppo aromatico monociclico a 5 elementi comprende tienile, furile, tiazolile (ad esempio 1,3-tiazolile, 1,2-tiazolile), immidazolile, pirrolie, ossazolile (ad esempio 1,3-ossazolile, 1,2-ossazolile, isossazolile), pirazolile, tetrazolile, triazolile (ad esempio 1,2,3-triazolile, 1,2,4-triazolile), osssadiazolile (ad esempio 1,2,3-ossadiazolile), tiadiazolile (ad esempio 1,3,4-tiadiazolile, 1,2,3-tiadiazolile), e simili.
Come usato qui, un esempio di gruppo aromatico monociclico a 6 elementi comprende piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, triazinile (ad esempio 1,3,5-triazinile), tetrazinile e simili.
Come usato qui, un esempio di eterociclo benzo-fuso comprende chinolile, isochinolile, cinnolinile, chinossalinile, benzoimmidazolile, benzotiazolile, benzossazolile, benzofuranile, benzotiofenile, indolile, isoindolile, lH-indazolile, chinazolinile, ftalazinile e simili.
Come usato qui, un esempio di (etil)(etossi)piridile comprende 3-etossi-4-etil-2-piridile, 4-etossi-3-etil-2-piridile e simili.
Come usato qui, un esempio di (cloro)(etil)piridile comprende 3-cloro-4-etil-2-piridile, 4-cloro-3-etil-2-piridile e simili.
Come usato qui, un esempio di (fluoro)(etil)fenile comprende 3-fluoro-4-etil-2-piridile, 4-f luoro-3-etil-2-piridile e simili.
La presente invenzione riguarda inoltre un procedimento per il trattamento del mal di testa, compresa emicrania, in un mammifero compreso l'essere umano, che comprende la somministrazione di una quantità efficace di
(a) un composto di formula:
o i suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui
R1 è idrogeno o alchile, è un legame diretto o alchilene; L e L1 sono indipendentemente ossigeno o zolfo;
Q è scelto fra i seguenti:
(Q-a) alchile,
(Q-b) alchile aio-sostituito,
(Q-c) cicloalchile facoltativamente sostituito con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, idrossi e alo,
(Q-d) fenile o naftile, il fenile e il naftile essendo facoltativamente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, nitro, alcossi aio-sostituito alchile)2, ammi.no, alchilammino, di- alchil)ammino alchil-OH e alchil-OR5.
(Q-e) un gruppo aromatico monociclico a 5 elementi contenente un eteroatomo scelto fra 0, S e N e facoltativamente contenente uno, due o tre atomo (i) di azoto in aggiunta a detto eteroatomo, detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aiosostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito, ammino, alchilammino, di- alchil)ammino, alchil-OH e alchil-OR5, e
(Q-f) un gruppo aromatico monociclico a 6 elementi contenente un atomo di azoto e contenente facoltativamente uno, due o tre ulteriori atomo (i) di azoto, detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi alcossi,
4 alcossi aio-sostituito, ammino, alchilammino, di- alchil)ammino' alchil- alchil-
o un gruppo di formula:
Z è un legame diretto, ossigeno, zolfo o NR3;
_4 è alchile, alchile aio-sostituito, alchil-OH, fenile o naftile, il fenile e il naftile essendo facoltativamente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi e alcossi aio-sostituito;
5 alchile o alchile aio-sostituito;
R° è alchile, cicloalchile, alchil- cicloalchile£3⁄4 alchile aio-sostituito, alchil-fenile o fenile, la frazione di fenile essendo facoltativamente sostituita con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alchiltio, ammino, di- alchil)ammino e nitro;
R7 e R8 sono scelti indipendentemente dai seguenti:
(a) idrogeno;
(b) alchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra alo, idrossi, alcossi, ammino, alchilammino e di- alchil)ammino,
(c cicloalchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra idrossi, alchile e alcossi,
(d) alchil- cicloalchile, facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra idrossi, C alchile e C
alcossi, e
(f) alchil-fenile o fenile, la frazione di fenile essendo facoltativamente sostituita con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alchiltio, nitro, ammino, di- alchil)ammino e CN;
X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, alchile aiosostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, nitro, ammino, di-( alchil)ammino e CN;
(b) un composto di formula:
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in cui le variabili di formula XX sono definite come segue:
A è un eterociclico a cinque elementi parzialmente insaturo o insaturo, oppure un carbociclico a cinque elementi parzialmente insaturo o insaturo, in cui il 4-(solfonil)fenile e il fenile 4-sostituito in formula (I) sono fissati agli atomi dell'anello dell'Anello A adiacenti fra di loro;
R1 è arile o eteroarile, e l'arile o eteroarile essendo facoltativamente sostituiti da 1-4 sostituenti scelti fra alo, alchile,
alchile aio-sostituito, alcossi, alchilcarbonile, idrossi, nitro, ciano e ammino, a condizione che quando A è pirazolo, R^ sia eteroarile;
R2 è alchile, alchile aio-sostituito, alchilaminino, dialchilammino o animino;
3 4 5
R , R e R sono indipendentemente idrogeno, alo, alchile,
alchile aio-sostituito, alchenile, alchinile, alcossi, idrossi- alchile, alcossi alchile, alcanoile, ciano, nitro, ciano alchile, carbossi, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, alchilamminocarbonile, N-arilamminocarbonile, Ν,Ν-diarilamminocarbonile, alchil-N-arilamminocarbonile, arile, arilossi, arilossi- alchile, eteroarile, eteroarilossi, eteroarilossi- alchile, morfolino-carbonile, alcossiamminocarbonile o C alchil-carbonilammino; oppure due fra R R e R sono presi assieme agli atomi ai quali sono fissati e formano un anello con 4-7 elementi;
R® e R7 sono idipendentemente idrogeno, alo, alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, alchiltio, alchilammino, N,N-di- alchilammino, ossidril- alchile, alcossi- alchile, alchile- alcossi, alchilammino- alchile, idrossi, ammino- 14 alchile e N,N-di- alchilammino- alchile; e
m e n sono indipendentemente 1, 2, 3 o 4,
a condizione che quando A contiene un eteroatomo di ossigeno o zol-3 4 c
fo, uno fra R , R o R sia assente; oppure
(c) un composto di formula:
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in cui le variabili di formula XXX sono definite come segue:
Ar è eteroarile scelto fra un anello aromatico monociclico a cinque elementi avente un eteroatomo scelto fra 0, S e N e contenente facoltativamente da uno a tre atomo(i) N in aggiunta a detto eteroatomo, oppure un anello aromatico monociclico a sei elementi avente un atomo N e contenente facoltativamente da uno a quattro atomo(i) N in aggiunta a detto atomo N; e detto eteroarile essendo collegato all'atomo di azoto sul benzimmidazolo attraverso un atomo di carbonio sull'anello dell'eteroarile;
X1 è indipendentemente scelto fra alo, alchile, idrossi, alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, lcossi alchile, alcossi aio-sostituito, ammino, N- alchil)ammino, N,N-di( alchil)ammino, alchil)ammino] alchile, alchil)ammino] alchile, alcanoil)ammino, alchil) alcanoil)amino, alchil)solfonil]ammino, alchile aio-sostituito)solfonil]ammino, alcanoile, carbossi, alcossi)carbonile, carbammoile, ~ C alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, ciano, nitro, mercapto, alchil)tio, alchil)solfinile, alchilsolfonile, amminosolfonile, alchil)ammino]solfonile e [
di- alchil)ammino]solfonile;
2
X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, idrossi,
alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi alchile, alcossi aio-sostituito, ammino, N-(C^-alchil)ammino, alchil)ammino, alchil)amminoJC^- alchile, alchil)ammino] alchile, alcanoil)ammino, alchil)- alcanoil)amino, alchil)solfonil]ammino, alchile aio-sostituito)solfonil]ammino, alcanoile, carbossi, alcossi)carbonile, carbammoile,
alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, N-carbammoilammino, ciano, nitro, mercapto, alchiljtio, ^ 4 alchil)solfinile, alchilsolfonile, amminosolfonile, alchil)ammino]solfonile e alchil)ammino]solfonile;
R1 è scelto da
idrogeno;
alchile lineare o ramificato facoltativmente sostituito con da uno a tre sostituente{i) in cui detti sostituenti sono indipendentemente scelti fra alo, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e alchil)ammino;
cicloalchile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i), in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e alchil)ammino;
cicloalchenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente^) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e alchil)ammino;
fenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi) alchile, alcossi aio-sostituito, ammino, alchil)ammino, alchil)ammino,
alchil)ammino alchile, alchil)ammino] alchile, alcanoil)ammino, alchil( alcanoil)]ammino,
alchil)solfonil]ammino, alchile aio-sostituito)solfonil]ammino, alcanoile, carbossi, alcossi)carbonile, carbammoile, [N- alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, ciano, nitro, mercapto, alchil)tio, alchil)solfinile,
alchil)solfonile, amminosolfonile, alchil)ammino]solfonile e alchil)ammino]solfonile; e
eteroarile scelto da
un anello aromatico monociclico a cinque elementi avente un eteroatomo scelto fra 0, S e N e contenente facoltativamente da uno a tre atomo(i) di N in aggiunta a detto eteroatomo; o
un anello aromatico monociclico a sei elementi avente un atomo di N e contenente facoltativamente da uno a quattro atomo(i) di N in aggiunta a detto atomo di N; e
detto eteroarile essendo facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente (i) scelti fra X1;
R2 e R3 sono scelti indipendentemente fra:
idrogeno;
alo;
alchile;
fenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e N,N-di
C4 alchil)ammino;
OR 1 e R2 possono formare insieme all'atomo di carbonio al quale sono fissati un anello d cicloalchile;
mèO, 1, 2, 3, 4o5; e
nèO, 1, 2, 3 o 4; o
(d) un composto di formula:
(XL)
o i suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui le variabili di formula XL sono come definite nel seguito:
Z è OH, C^_g alcossi, -NR^R^ oppure un gruppo di formula (II) o (III)
in cui rèi, 2, 3o4, Yèun legame diretto, 0, So NR4, e W è OH o -NR2^R3J;
Q è scelto fra quanto segue:
(a) fenile facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra
(a-1) alo, alchile, alchile aio-sostituito,
alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, N02, di-( alchil)ammino, alchilammino,
alchile, alcossi- alchile, alchilsolfonile, amminosolfonile, - , acetile, -C00H, alchile, alchilsolfonilammino e cicloalchile,
(a-2) arile o -0-(CH2)n-arile e l'arile o la frazione di arile essendo facoltativmente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra lo, alchile, alchile aio-sostituito, OH, alcossi, alcossi alo-sostituito, alchiltio, di- al-
chil)ammino, alchilammino e CN,
(a-3) un gruppo aromatico monociclico a cinque elementi facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aiosostituito, OH, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, alchil)ammino, alchilammino e CN;
(a-4) un gruppo aromatico monociclico a sei elementi facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile alo-sostituito, OH, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, alchil)ammino, alchilammino e CN;
(b) un gruppo aromatico monociclico a sei elementi contenente uno, due, tre o quattro atomo (i) di azoto, detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra il gruppo di cui sopra (a-1}, (a-2), (a-3) e (a-4);
(c) un gruppo aromatico monociclico a cinque elementi contenente un eteroatomo scelto fra 0, S e N e contenente facoltativamente uno, due o tre atomo (i) di azoto in aggiunta a detto eteroatomo, e detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente so¬
stituito con uno, due o tre sostituenti scleti indipendentemente
fra il gruppo di cui sopra (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4),
(d) cicloalchile facoltativamente sostituito con uno o due so¬
stituenti scelti indipendentemente fra OH, alchile, alo e
alchile aio-sostituito; e
(e) un eterociclo benzo-fuso facoltativemnte sostituito con uno, due
o tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo (a-1);
R1 è idrogeno, alchile o alo;
2 3
R e R sono indipendentemente alcossi, alchile o
alchile sostituito con alo, OH, alcossi,
4
R è idrogeno o alchile;
X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-
sostituito, OH, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio,
di- alchil)ammino, alchilammino, alchi¬
le, alcossi- alchile, alchilsolfonile, amminosolfonile,
acetile, alchile, alchilsolfonil-
ammino e cicloalchile; e
n è O, 1, 2, 3 o 4;o
(e) un composto di formula:
(L)
e suoi sali farmaceuticamente accettabili in cui i composti di formula L sono definiti come segue:
Ar è fenile, cicloalchile, cicloalchenile o eteroarile che è collegato a Y attraverso un atomo di carbonio, 1'eteroarile essendo scelto fra piridile, piridazinile, pirimidinile, pirazinile, pirrolile, furile, tienile, ossazolile, tiazolile, isoossazolile, isotiazolile, immidazolile, pirazolile, ossadiazolile, triazolile e tetrazolile;
X1 è H, alo, alchile, idrossi, alcossi, alchile aiosostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi( alchile, ammino, alchilammino, di( alchilammino, ammino alchile,
4)alchilammino )alchile, di )alchilammino )alchile, alcanoiléunmino, di( )alcanoilammino, alchil alcanoil)ammino,
4 alchilsolfonilammino, alcanoile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, di )alchilamminocarbonile, ciano, nitro, mercapto, alchiltio, alchilsolfinile, ^4 alchilsolfonile, amminosolfonile, alchilamminosolfonile o di( alchilamminosolfonile;
X2 e x3 sono indipendentemente alchile, alo, alchile aiosostituito, idrossi, alcossi, mercapto, alchiltio, alchilsolfinile, alchilsolfonile, alcanoile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, di( alchilamminocarbonile, ciano, nitro, ammino, alchilammino, di( alchilammino o alchilsolfonilammino;
Y è -, in cui R e R sono indipendentemente H, metile, etile o alo;
1 è 0, 1, 2, 3 o 4; e
m e n sono indipendentemente 0, l, 2 o 3,
a condizione che quando Ar è fenile; e 1, m e n sono 0, Y non sia e quando Ar è fenile; lem sono 0; nè 1; e Y è non sia alcossi attaccato alla posizione 2 di Ar, e neppure ammino,
alchilammino o di( alchilammino attaccato alla posizione 4 di Ar; o (f) un composto di formula
(LX)
o suoi sali farmaceuticamente accettabili in cui:
X-Y-Z è scelto dal gruppo che consiste di quando il lato b è un doppio legame, e i lati a e c sono legami singoli; e
R1 è scelto fra il gruppo che consiste di
R2 e- scelto dal gruppo che consiste di
alchile.
cicloalchile,
(g) eteroarile,
(h) benzoeteroarile,
(e) fenile mono- o di-sostituito in cui il sostituente è scelto fra l gruppo che consiste di
(14) idrogeno,
(15) alo,
(16) alcossi,
(17) alchiltio,
(18)
(19)
(20) alchile,
(21)
(22)
(23) alchile,
(24)—
(25)- alchile, e
(26)C ;
R5, R5 e R6 sono ciascuno scelto indipendentemente dal gruppo che consiste di
(c) idrogeno,
(d) alchile,
0 R5 e R6 assieme all'atomo di carbonio al quale sono fissati formano un anello di carbonio monociclico saturo con 3, 4, 5 e 6 o 7 atomi;
ad un mammifero che necessita di tale trattamento.
Tali inibitori possono essere facoltativamente utilizzati in combinazione con caffeina.
1 seguenti brevetti e le segueti domande di brevetto descrivono ulteriori inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) che possono essere utilizzati per il trattamento del mal di testa, facoltativamente in combinazione con caffeina, e riferiscono procedimenti per preparare i medesimi: US 5.817.700, concesso il 6 ottobre 1998; W097/28121, pubblicata il 7 agosto 1997; US 5.767.291, concesso il 16 giugno 1998; US 5.436.265 concesso il 25 luglio 1995; US 5.474.995, concesso il 12 dicembre 1995; US 5.536.752, concesso il 16 luglio 1996; US 5.550.142, concesso il 27 agosto 1996; US 5.604.260, concesso il 18 febbraio 1997, US 5.698.584, concesso il 16 dicembre 1997; US 5.710.140, concesso il 20 gennaio 1998; US 5.840.746, concesso il 24 novembre 1998; domanda di brevetto GB 986430, depositata il 25 marzo 1998; WO97/28120, pubblicata il 7 agosto 1997; domanda di brevetto GB 9800689, depositata il 14 gennaio 1998; domanda di brevetto GB 9800688 depositata il 14 gennaio 1998; W094/14977 pubblicata il 7 luglio 1994; W098/43966, pubblicata l'8 ottobre 1998; WO98/03484, pubblicata il 29 gennaio 1998; W098/41516 pubblicata il 24 settembre 1998; W098/41511 pubblicata il 24 settembre 1998; GB 2.319.032, rilasciato il 13 maggio 1998; W096/37467, pubblicata il 28 novembre 1996; W096/37469 pubblicata il 28 novembre 1996; wo96/36623 pubblicata il 21 novembre 1996; W098/00416 pubblicata l'8 gennaio 1998; WO97/44027 pubblicata il 27 novembre 1997; WO97/44028 pubblicata il 27 novembre 1997; W096/23786 pubblicata l'8 agosto 1996; W097/40012 pubblicata il 30 ottobre 1997; W096/19469, pubblicata il 27 giugno 1996; W097/36863 pubblicata il 9 ottobre 1997; W097/14691 pubblicata il 24 aprile 1997; WO97/11701 pubblicata il 3 aprile 1997; W096/13483 pubblicata il 9 maggio 1996; W096/37468, pubblicata il 28 novembre 1996; W096/06840 pubblicata il 7 marzo 1996; W094/26731 pubblicata il 24 novembre 1994; W094/20480, pubblicata il 15 settembre 1994; US 5.006.549, rilasciato il 9 aprile 1991; US 4.800.211, rilasciato il 24 gennaio 1989; US 4.782.080, rilasciato il 1° novembre 1988; US 4.720.503, rilasciato il 19 gennaio 1988; US 4.760.086, rilasciato il 26 luglio 1988; US 5.068.248, rilasciato il 26 novembre 1991; US 5.859.257, rilasciato il 12 gennaio 1999; W098/47509, pubblicata il 29 ottobre 1998; WO98/47890 pubblicata il 29 ottobre 1998; W098/43648 pubblicata 1'8 ottobre 1998; W098/25896 pubblicata il 18 giugno 1998; WO98/22101 pubblicata il 28 maggio 1998; W098/16227 pubblicata il 23 aprile 1998; W098/06708 pubblicata il 19 febbraio 1998; W097/38986 pubblicata il 23 ottobre 1997; US 5.663.180, rilasciato il 2 settembre 1997; W097/29776 pubblicata il 21 agosto 1997; W097/29775 pubblicata il 21 agosto 1997; W097/29774 pubblicata il 21 agosto 1997; W097/27181 pubblicata il 31 luglio 1997; W095/11883 pubblicata il 4 maggio 1995; W097/14679 pubblicata il 24 aprile 1997; WO97/11704 pubblicata il 3 aprile 1997; W096/41645 pubblicata il 27 dicembre 1996; W096/41626 pubblicata il 27 dicembre 1996; W096/41652 pubblicata il 27 dicembre 1996; W096/38442 pubblicata il 5 dicembre 1996; W096/38418 pubblicata il 5 dicembre 1996; W096/36617 pubblicata il 21 novembre 1996; W096/24585 pubblicata il 15 agosto 1996; W096/24584 pubblicata il 15 agosto 1996; W096/16934 pubblicata il 6 giugno 1996; WO96/03385 pubblicata l'8 febbraio 1996; WO96/12703 pubblicata il 2 maggio 1996; W096/09304 pubblicata il 28 marzo 1996; WO96/09293 pubblicata il 28 marzo 1996; WO96/03392 pubblicata l'8 febbraio 1996; WO96/03388 pubblicata l'8 febbraio 1996; WO96/03387 pubblicata l'8 febbraio 1996; WO96/02515 pubblicata il 1° febbraio 1996; WO96/02486 pubblicata il 1° febbraio 1996; US 5.476.944 rilasciato il 19 dicembre 1995; WO95/30652 pubblicata il 16 novembre 1995; US 5.451.604 rilasciato il 19 settembre 1995; W095/21817 pubblicata il 17 agosto 1995; W095/21197 pubblicata il 10 agosto 1995; W095/15315 pubblicata 1'8 giugno 1995; US 5.504.215 rilasciato il 2 aprile 1996; US 5.508.426 rilasciato il 16 aprile 1996; US.
5.516.907 rilasciato il 14 maggio 1996; US 5.521.207 rilasciato il 28 maggio 1998; US 5.753.688 rilasciato il 19 maggio 1998; US 5.760.068 rilasciato il 2 giugno 1998; US 5.420.343 rilasciato il 30 maggio 1995; WO95/30656 pubblicata il 16 novembre 1995; US 5.393.790 rilasciato il 28 febbraio 1995; WO94/27980 pubblicata 118 febbraio 1994.
I precedenti brevetti e domande di brevetto sono qui incorporati nella loro interezza a titolo di riferimento.
Un composto di formula generale (I) può essere preparato mediante una qualsiasi procedura di sintesi applicabile a composti correlati a strutture note agli esperti del ramo. I seguenti esempi rappresentativi sono descritti nel seguito come illustrativi dell'invenzione in cui, a meno che indicato diversamente, L, Q, X, Y, R1, R2 e n sono come definiti qui in precedenza.
(I)
In una forma di realizzazione, un composto di formula (IV) viene preparato secondo le fasi di reazione indicate nello Schema 1.
PROCEDIMENTO A
SCHEMA 1
Nello Schema 1, B è idrogeno o un gruppo di protezione adatto, per esempio metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile (Boc), benzilossicarbonile, fenilsolfonile o p-toluensolfonile o simili. Il gruppo R^, R®, X, Y, Q e n sono come definiti qui in precedenza.
Per esempio, il Procedimento A o nella fase 1 del Procedimento B, un composto di formula (II) viene fatto reagire con un composto di
R®0C(0)-A in cui A è definito in modo tale che il composto di R^0C(0)-A sia ad esempio un cloruro dell'acido carbossilico, un acido carbossilico, un estere dell'acido carbossilico, un'anidride dell'acido carbossilico o simili. Nel presente esempio, quando un composto di formula R®0C(0)-A è, ad esempio, un cloruro dell'acido carbossilico o un'anidride dell'acido carbossilico, i reagenti possono essere riscaldati insieme in assenza o in presenza di un solvente di reazione inerte. I solventi di reazione inerti preferiti comprendono, senza essere limitati a, benzene, toluene, xilene, o-diclorobenzene, nitrobenzene, 1,2-dicloroetano o simili. Preferibilmente, la reazione viene condotta in presenza di base. La base preferita è scelta ad esempio, ma senza limitazione, da idrossido, alcossido, carbonato o idruro di metallo alcalino o alcalino terroso, come ad esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio, metossido di sodio, etossido di sodio, terz-butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, idruro di sodio o idruro di potassio o un'ammina come trietilammina, tributilammina, diisopropiletilammina, piridina o dimetilamminopiridina in presenza o in assenza di un solvente di reazione inerte. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono, senza limitazione, benzene, toluene, xilene, o-diclorobenzene, nitrobenzene, piridinam diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano o loro miscele. Le temperature di reazione sono tipicamente nell'intervallo compreso fra -100 e 250°C, preferibilmente nell'intervallo fra 0 e 150°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra diversi minuti e un giorno, preferibilmente fra 20 minuti e 5 ore, tuttavia si possono impiegare se necessario tempi di reazione brevi o più lunghi.
In alternativa, quando un composto di formula R60C(0)-A è ad esempio un acido carbossilico, 1'ammide intermedia ottenuta o dal Procedimento A o dalla fase 1 del Procedimento B può essere facilmente preparata trattando l'acido carbossilico richiesto con un composto di formula (II) in presenza di un reagente di accoppiamento come ad esempio, ma senza limitazione, 1-(dimetilamminopropil)-3-etilcarbodiimmide (WSC), Ν,Ν'-dicicloesilcarbodiimmidazolo (DCC), carbonildiimmidazolo, dietil estere dell'acido cianofosfonico o simili. I solventi di reazione inerti comprendono, ma senza limitazione, acetone, acetonitrile, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformammide, Ν,Ν-dimetilacetammide, dimetilsolfossido, diossano, tetraidrofurano o piridina. Oppure, ad esempio, in condizioni di reazione tipo Mitsunobu. Un reagente di condensazione adatto nella reazione Mitsunobu è un di-(C1-4)alchil azodicarbossilato in presenza di una triarilfosfina, ad esempio dietilazodicarbossilato in presenza di difenilfosfina. Solventi inerti di reazione di scelta comprendono tetraidrofurano, diclorometano, dimetilformammide, benzene, toluene o simili. La temperatura di reazione è preferibilmente nell'intervallo compreso fra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, ad esempio 0-100°C, ma se necessario si possono adottare temperature minori o maggiori. I tempi direazione vanno in generale da diversi minuti a un giorno, preferibilmente da 20 minuti a 5 ore, tuttavia si possono impiegare se necessario tempi di reazione maggiori o minori.
Nella fase 2 del Procedimento B, 1'ammide intermedia (il gruppo B è un gruppo di protezione adatto come definito qui in precedenza) viene fatta reagire con un composto di formula R1-D in cui D viene scelto fra un gruppo amovibile adatto, ad esempio un gruppo alo o solfonilossi, ad esempio un gruppo fluoro, cloro, bromo, idio, trifluorometansolfonilossi, metansolfonilossi, benzensolfonilossi o p-toluensolfonilossi. Preferibilmente, la presente reazione viene condotta in presenza di una base adatta, ad esempio alcossido, carbonato o idruro di metallo alcalino o alcalino terroso, come ad esempio ma senza limitazione metossido di sodio, etossido di sodio, terz-butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, idruro di sodio o idruro di potassio. I solventi di reazione inerti preferiti comprendono, ma senza limitazione, acetone, acetonitrile, Ν,Ν-dimetilformammide, Ν,Ν-dimetilacetammide, dimetilsolfossido, diossano, tetraidrofurano o piridina. Le temperature di reazione sono preferibilmente nell'intervallo compreso fra -100 e 250°C, solitamente nell'intervallo da 0°C alla temperatura di riflusso del solvente, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione vanno in generale da diversi minuti a un giorno, preferibilmente da 30 minuti a 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione minori o maggiori.
Quando il gruppo B è un gruppo di protezione adatto come definito qui sopra, il gruppo B può essere rimosso mediante una pluralità di procedure standard note agli esperti nel ramo (si veda ad esempio "Protection of thè Amino Group”, in Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edizione, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Ine. 1991, pp. 309-405).
Un composto di formula (IV) può pure essere preparato secondo la fase di reazione indicata ne]lo Schema 2.
SCHEMA 2
Nello Schema 2, X, Y, Q, R1, R6 e n sono come definiti qui in precedenza. Il composto di formula (V) (ammide) viene utilizzato per scopi solamente illustrativi e non intende limitare l'ambito di protezione della presente invenzione. Pertanto, ad esempio un composto di formula (V) viene trattato con un composto di formula M-Y-Q in un solvente di reazione inerte. In un composto di formula M-Y-Q, M è definito in modo tale che il composto di formula M-Y-Q sia ad esempio il corrispondente reagente Grignard o reagente di metallo alcalino, ad esempio, M può essere cloruro di magnesio (Q-Y-MgCl), bromuro di magnesio (Q-Y-MgBr) o ioduro di magnesio (Q-Y-Mgl), litio (Q-Y-Li), potassio (Q-Y-K) o sodio (Q-Y-Na). I reagenti di Grignard o di metalli alcalini adatti possono essere facilmente preparati, in situ, prima dell'uso dai materiali di partenza appropriati mediante convenzionali procedimenti noti agli esperti del ramo. I solventi di reazione inerti preferiti comprendono, senza limitazione, dietil etere, tetraidrofurano, dimetossietano, diossano, benzene, toluene, esano o cicloesano o loro miscele. Le temperature di reazione sono preferibilmente nell'intervallo compreso fra -100 e 150°C, solitamente nell'intervallo compreso fra -70°c e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente fra -40°C e la temperatura ambiente, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. Il tempo di reazione va in generale da diversi minuti a un giorno, preferibilmente da 30 minuti a 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione minori o maggiori.
Il composto di formula (V) è facilmente accessibile mediante procedimenti di sintesi convenzionali noti agli esperti del ramo i quali sono adeguatamente descritti negli esempi non limitativi acclusi.
In un'altra forma di realizzazione, i composti di formula (VI), i composti di formula (VII) e i composti di formula (IX), in cui R1, R6, R7, g
R / X/ Q, n e r sono come definiti qui in precedenza, B è un gruppo di protezione adatto come spiegato qui in precedenza, sono preparati secondo le fasi di reazione spiegate nello Schema 3.
(IN) SCHEMA 3 (IX)
Per esempio, un composto di formula (III) viene fatto reagire con un composto di formula HNR R , un composto di formula NH(OR )R , oppure un composto di formula (Vili), i reagenti possono essere scaldati insieme in assenza o in presenza di un solvente di reazione inerte. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono senza limitazione, benzene, toluene, xilene, o-diclorobenzene, nitrobenzene, piridina, 1,2-dicloroetano, diclorometano, acetonitrile, diossano, Ν,Ν-dimetilformammide, o simili. Se necessario, la reazione viene condotta in presenza di una base. Una base preferita viene scelta ad esempio, ma senza limitazione, fra un idrossido o un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso come ad esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio o un'ammina come ad esempio trietilammina, tributilammina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilamminopiridina in presenza o in assenza di un solvente di reazione inerte. Solventi di reazione inerte preferiti comprendono, ma senza limitazione benzene, toluene, xilene, o-diclorobenzene, nitrobenzene, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano o loro miscele. Le temperature di reazione sono in generale comprese nell'intervallo fra -100 e 250°C, preferibilmente nell'intervallo compreso fra 0 e 150°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra diversi minuti e un giorno, preferibilmente fra 20 minuti e 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione minori o maggiori.
Quando il gruppo B è un gruppo di protezione adatto come definito sopra, se necessario, il gruppo B può essere rimosso mediante una pluralità di procedure standard note agli esperti del ramo (si veda ad esempio "Protection of thè Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edizione, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Ine. 1991, pp. 309-405).
In un'altra forma di realizzazione, i composti di formula (X) e i composti di formula (XI), in cui R , X, Y, Q e n sono come definiti qui in precedenza, B è un gruppo di protezione adatto come spiegato sopra, vengono preparati secondo le fasi di reazione indicate nello Schema 4.
Per esempio, un composto di formula (II) viene fatto reagire con un composto di formula M-OCN, oppure un composto di formula R NCO. In un composto di formula M-OCN, M è definito in modo tale che il composto di formula M-OCN sia ad esempio il corrispondente reagente di metallo alcalino o alcalino terroso, M può essere ad esempio sodio, potassio.
I reagenti possono essere riscaldati insieme in assenza o in presenza di un solvente di reazione inerte. Solventi di reazione inerti comprendono, senza limitazione, benzene, toluene, xilene, o-diclorobenzene, nitrobenzene, 1,2-dicloroetano, diclorometano o simili. Le temperature di reazione sono in generale comprese nell'intervallo fra -100 e 250°C, preferibilmente nell'intervallo fra 0 e 150°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono, in generale, compresi fra diversi minuti e un griono, preferibilmente fra 20 minuti e 5 ore, tuttavia se encessario si possono impiegare tempi di reazione più brevi o più lunghi.
Quando il gruppo B è un gruppo di protezione adatto come definito qui sopra, il gruppo B può essere rimosso con una pluralità di procedure standard note agli esperti del ramo (si veda ad esempio "Protection of thè Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edizione, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Ed., John wiley and Sons, Ine. 1991, PP- 309-405).
In un'altra forma di realizzazione, un composto della formula (XIII) viene preparato secondo le fasi di reazione indicate nello Schema 5.
PROCEDIMENTO A
SCHEMA 5
Nello schema 5, B è idrogeno o un gruppo di protezione adatto, ad esempio metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile (Boc), o benzilossicarbonile o simile. Il gruppo Q, X, R1 e n sono definiti come qui in precedenza.
Ad esempio, il procedimento A oppure nella fase 1 del procedimento B, un composto di formula (II) viene fatto reagire con un composto di formula in cui A è definito in modo tale che il composto di sia, ad esempio, un cloruro dell'acido solfonico, un'anidride dell'acido solfonico o simile. Nel presente caso, quando un composto di formula è ad esempio un cloruro dell'acido solfonico, i reagenti possono essere riscaldati insieme in assenza o in presenza di un solvente di reazione inerte. I solventi di reazioni inerti preferiti comprendono, senza limitazione, benzene, toluene, xilene, o-dilorobenzene, nitrobenzene, 1,2-dicloroetano o simili. Preferibilmente, la reazione viene condotta in presenza di una base. Una base preferita viene scelta ad esempio, ma senza limitazioni, fra un idrossido alcossido carbonato o idruro di metallo alcalino o alcalino terroso come ad esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio, metossido di sodio, etossido di sodio, terz-butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, idruro di sodio o idruro di potassio, o una ammina come ad esempio trietilammina, tributilammina, disopropiletilammina, piridina o dimetilaminopiridina in presenza o in assenza di un solvente di reazione inerte, solventi di reazione inerti preferiti comprendono senza limitazione toluene, xilene, o-diclorobenzene, nitrobenzene, piridina, diclorometano, 1,2-diclorometano, tetrairofurano o loro miscele. I tempi di reazione sono in generale compresi nell'intervallo fra - 100 e 250°C, preferibilmente nell'intervallo fra 0 e 150°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra diversi minuti e un giorno, preferibilmente fra 20 minuto e 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più corti o più lunghi. Nelle condizioni di reazione descritte qui in precedenza, si può isolare 1'indolo intermedio o come solfonil ammino-intermedio mono sostituito oppure come solfonil ammino-intermedio disostituito, e in quanto tale viene usato preferibilmente nella successiva fase senza isolamento.
Nella fase 2 del procedimento B, 1'ammide intermedia (il gruppo B e un gruppo di protezione adatto come definito qui sopra) viene fatta reagire con un composto di formula R'-D in cui D è un gruppo scelto fra un gruppo amovibile adatto ad esempio un gruppo alo o solfonilossi, ad esempio fluoro cloro bromo idodio, tifluoro metano solfonilossi, metano solfonilossi, benzene solfonilossi, o p-toluene solfonilossi. Preferibilmente la presente reazione viene condotta in presenza di una base adatta, ad esempio un alcossido carbonato o idruro di metallo alcalino o alcalino terroso come ad esmepio, ma senza limitazione, metossido di sodio, etossido di sodio, terz-butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, idruro di sodio o idruro di potassio. I solventi di reazioine inerti preferito comprendono senza limitazione acetone, acetonitrile, Ν,Ν-dimetilformammide, Ν,Ν-dimetilacetammide, dimetilsulfossido, diossano, tetraidrofurano o piridina. Le temperature di reazione sono preferibilmente comprese nell'intervallo fra -100 e 250°C, solitamente nell'intervallo fra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazioine sono in generale compresi fra diversi minuti e un giorno, preferibilmente fra 30 minuti e 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più lunghi e più corti.
Quando il gruppo B è un gruppo di protezione adatto come definito qui sopra, il gruppo B può essere rimosso mediante una pluralità di procedure standard note agli esperti del ramo (si veda ad esempio "Protection of thè Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, seconda edizione, T.W. Greene e P.G. M. Wuts, Ed., John Wiley e Sons, Ine. 1991, pp. 309-405). In queste condizionni di reazione, una scissione facile di uno dei gruppi solfonile dell'intermedio solfonil ammino di sostituito di verifica in modo concomitante.
Un composto di formula (XIII) può anche essere preparato secondo la fase di reazione indicata nello schema 6.
SCHEMA 6
Nello schema 6, χ, Q, R 1, R 4 e n sono come definiti qui sopra. Un composto di formula (Xiv) (ammide) ha scopo solamente illustrativo e non intende limitare l'ambito di protezione della presente invenzione. Pertanto, ad esempio, un composto di formula (XIII) viene trattato con un composto di formula M-Y-Q in un solvente di reazione inerte. In un composto di formula M-Y-Q, M è definita in modo tale che il composto di formula M-Y-Q sia ad esempio il reagente di Grignard corrispondente o reagenti di metallo alcalino, ad esempio M può essere cloruro di magnesio (Q-Y-MgCl), bromuro di magnesio (Q-Y-MgBr) o ioduro di magnesio (Q-Y-Mgl), litio (Q-Y-Li), potassio (Q-Y-K) o sodio (Q-Y-Na). I reagenti di Grignard o di metalli alcalini adatti possono essere facilmente preparati, in sito, prima dell'uso dei materiali di partenza appropriati mediante procedimenti convenzionali noti agli esperti del ramo. I solventi di reazione inerti preferiti comprendono, senza limitazione, dietil etere, tetraidrofurano, dimetossietano, diossano, benzene, toluene, esano o cicloesano, o loro miscele. Le temperature di reazione sono preferibilmente comprese nell'intervallo fra - 100 e 150°C, solitamente nell'intervallo fra - 70°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente fra - 40°C e la temperatura ambiente, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra diversi minuti e un giorno, preferibilmente fra 30 minuti e 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione minori o maggiori.
Il composto di formula (XIV) è facilmente accessibile mediante procedimenti di sintesi convenzionali noti agli esperti del ramo i quali sono adeguatamente descritti negli esempi non limitativi acclusi.
Un esempio di formula (II) può essere preparato mediante uan pluralità di procedure e di sintesi note egli esperti del ramo, i seguenti esempi rappresentativi sono descritto nel seguito come illustrativi e non intendono limitare l'ambito di protezione dell'invenzione in alcun modo.
Ad esempio, un composto di formula (II) in cui B, X, Y, Q e n sono come definiti sopra, è facilmente accessibile dall'appropriato 2-amminobenzonitrile (XV) come è mostrato nello schema 7 (si veda ad esmpio E. E. Garcia, L. E. Benjamin e R. ian Fryer, J. Heterocycl. Chem., 10, 51 (1973)).
SCHEMA 7
Peranto, il 2-amminobenzonitrile (XV) richiesto viene fatto reagire con un composto di formula (XVI) in cui Y e Q sono come definiti qui sopra e E è alo, preferibilmente iodo, bromo o cloro, in presenza di una base adatta. Una base adatta è ad esempio un alcossido carbonato o idruro di metallo alcalino o alcalino terroso come ad esempio, ma senza limitazione, terz butossido di sodio, terz butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, idruro di sodio o idruro di potassio. I solventi di reazione inerti preferiti comprendono ma senza limitazione acetonitrile, N, N-dimetilf ormammide , Ν,Ν-dimetilacetammide, dimetilsulfossido, diossano o tetraidrofurano. Le temperature di reazione sono comprese preferibilmente nell'intervallo fra - 40 e 250°C, solitamente nell'intervallo fra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra diversi minuti e un giorno, preferibilmente fra 30 minuti e 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più corti o più lunghi.
In alternativa, un composto di formula (II), in cui X, Y, Q e n sono come definite qui in precedenza e B è idrogeno, possono essere preparati secondo le fasi di reazione illustrate nello schema 8.
SCHEMA 8
Ad esempio, composto di formula (II) può essere praparata dal composto nidro richiesto di formula (XVIII) per riduzione in presenza di un agente riducente adatto mediante procedimenti convenzionali noti agli esperti del ramo. Ad esempio, cloruro di stagno (II) in etanolo (F. D. Bellamy e K. Ou, Tetrahedron Lett., 25, 839 (1984)), cloruro di ferro -ammonio in etanolo acquoso, (K. Ramadas e N. Srinivasan, Synth. Commun., 22, 3189 (1992)), o polvere di zinco o ferro in acido acetico (E. Wertheim, Org. Synth. Coll Voi. 2., 160 (1943)), o mediante idrogeno liso catalitica. Catalizzatori preferiti sono ad esempio palladio-su-carbone o Raney-Nickel (C.F.H. Alien e J. Vanallan, Org. Synth. Coll. Voi. 3., 63 (1955)). Il composto nitro di formula (XVIII) è facilmente accessibile mediante precedimenti di sintesi convenzionali noti agli esperti del ramo i quali sono adeguatamente descritti negli esempi non limitativi acclusi.
Il materiale di partenza delle formule nelle sintesi generali menzionate sopra possono essere ottenuti mediante procedimenti convenzionali noti all'esperto del ramo. La preparazione di tali materiali di partenza è descritta negli esempi non limitativi acclusi che sono previsti per scopi solamente illustrativi. In alternativa, i materiali di partenza richiesti possono essere ottenuti medinte procedure analoghe, o loro varianti, a quelle descritte nel seguito.
I prodotti che sono trattati nelle sintesi generali menzionate sopra possono essere isolati mediante procedimenti standard e la purificazione può essere ottenuta mediante mezzi convenzionali noti agli esperti del ramo come ad esempio tecniche di distillazione, cristallizzazione o cromatografia.
Certi composti qui descritti contengono uno o più centri asimmetrici che sono in grado di esistere in varie forme stereoisomeriche. La presente invenzione contempla tutti i tari possibili stereomeri nonché le loro forme racemiche e enantiomericamente pura risolta e loro sali farmaceuticamente accettabili.
Certi composti della presente invenzione sono in grado di formare sali di addizione con acidi inorganici o organici. I sali acidi farmaceuticamente accettabili dei composti della formula (I) sono quelli che formano sali di addizione non tossici come ad esempio, senza essere limitati a idrocloruro, idrobromuro, solfato o bisolfato, acetato, benzoato, besilato, citrato, fumarato, glucoronato, ippurato, lattato, tartrato, saccarato, succinato, maleato, metansolfonato, p-toluenesolfonato, fosfato e pamoato (cioè 4,4'-metilene-bis-(3-idrossi-2-naftoato)). I sali di acidi farmaceuticamente accettabili possono essere preparati mediante tecniche convenzionali.
Certi composti della presente invenzione sono in grado di formare sali di basi farmaceuticamente accettabili. Sali di basi farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I) possono essere preparati mediante tecniche convenzionali ad esempio ponendo a contatto detto composto con una quantità stecchiometrica di un appropriato idrossido o alcossido di metallo alcalino o alcalino terroso (sodio, potassio, calcio e magnesio) in acqua o un solvente organico appropriato come ad esempio etanolo, isopropanolo, loro miscele o simili.
Pure inclusi nell'ambito della presente invenzione vi sono i bioprecursori (pure chiamati pro-farmaci) dei composti di formula (I). Un bioprecursore di formula (I) è un suo derivato chimico che può essere facilmente convertito indietro nel composto genitore della formula (I) in sistemi biologici. In particolare, un bioprecursore di un composto di formula (I) viene convertito di nuovo nel composto genitore di formula (I) dopo che il bioprecursore è stato somministrato e assorbito da un mammifero, ad esempio un soggetto umano. Quando i composti della formula (I) della presente invenzione possono formare solvati come ad esempio idrati, tali solvati sono inclusi nell'ambito di protezione della presente invenzione.
Un esempio di profarmaco di composti di formula (I) e un composto di formula (I) in cui la prima posizione dell'anello di indolo è sostituita con un gruppo scelto fra idrossimetile, -
Un altro esempio di profarmavo di composti di formula (I) è un composto di formula (I) in cui il gruppo carbossile è sostituito con un gruppo scelto fra
I composti di formula generale (XX) possono essere preparati mediante una varietà di procedimenti di sintesi. I seguenti esempi rappresentativi come descritti nel seguito sono illustrativi e non intendono limitare l'ambito di protezione dell'invenzione in alcun modo. A meno che indicato diversamente, sono come definiti in precedenza.
1) sintesi del composto (XX) mediante formazione di anello A.
Il composto (I) può essere sintetizzato mediante una varietà di procedimenti di formazione dell'anello A.
Pirazolo :
Quando A è un anello di pirazolo, il pirazolo (la) può essere preparato da un 1,3-dichetone appropriato o suoi equivalenti (2 o 3) e fenilidrazina (4) come mostrato nello schema 9.
SCHEMA 9
Nella fase 1, chetone (1) viene trattato con una base (ad esempio NaOMe, NaH e Me-jSijNLi, preferibilmente NaOMe, in cui Me rappresenta metil) e un reagente acilante (ad esempio estere o un equivalente dell'estere come ad esempio aclimidazolo, dialchilammide e dialchilacetale) in un solvente come ad esempio dietiletere, tetraidrofurano, metanolo, diclorometano e metil terz-butil etere per formare 1'1,3-dichetone (2) o 1,3-dichetone equivalente (3) (G1 è OH o NR2: R = c^_4 alchile). X nello schema I è R1, cloro, bromo o OH.
Nella fase 2, il 1.3-dichetone (2) o 1,3-dichetone equivalente (3) viene trattato con un sale (come ad esempio cloro idrato, bromo idrato, solfato e eusalato) o la base libera del derivato di idrazina 4 in un solvente protico o anidro come ad esempio etanolo o acido acetico a temperatura di riflusso per un periodo compreso fra due ore e venti ore per dare al composto pirazolo (XXa).
I materiali di partenza (1) o sono disponibili in commercio oppure possono essere preparati medinte procedimento descritto in Aust. J. Chem.
1977, 30, 229 e Heterocycles, 1990, 31, 1951 e che sono incorporati a titolo di riferimento. Il pirazolo isomerico regio (XXa1) può pure essere preparato dal corrispondente 1,3-dichetone (5) oppure da 1,3-dichetone equivalente (6) e fenidrazina (7) che è ben noto nella tecnica.
Furanone:
Furanone (XXb) può essere preparato da un arii bromometil chetone (8) e acido arilacetico (9).
SCHEMA 10
7
Come si mostra nello schema 10, un arii bromometil chetone appropriatamente sostituito (8) viene fatto reagire con un acido arii acetico opportunamente sostituito (9) in un solvente quale acetonitrile, dimetil solfossido, dimetossi etano e dietil etere in presenza di una base come trietil ammina e diisopropil etil ammina e quindi trattato con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) per dare il furanone (XXb). L'a-bromometilchetone (8) può essere facilmente ottenuto per alogenazione dell'aceto fenone corrispondente, che è ben noto nella tecnica.
Il furanone (XXb) può pure essere preparato per reazione dell'aidrossi chetone (10) con (11) (X=OH) in presenza di un reagente di accoppiamento come ad esempio l-cicloessil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimmide, e meto-p-toluenesulfonato, e ulteriore trattamento con una base come ad esempio DBU-Imidazolo:
Imidazolo (XXc) può essere preparato mediante
(14) e α-alochetone (15) seguito da deidratazione come si mostra nello Schema 11.
SCHEMA 11
Nella fase 1, la reazione del nitrii sostituito (12) con fenil ammina primaria (13) in presenza di reagenti di alchil alluminio quali trimetil alluminio, trietil alluminio, dietil alluminio cloruro, dietil alluminio cloruro in presenza di solventi inerti quali toluene, benzene e xilene, da ammidina (14).
Nella fase 2 la reazione di ammidina (14) con α-alochetone (15) (ove X è bromo o cloro) in presenza di una base quale bicarbonato di sodio, carbonato di potassio, carbonato di sodio e bicarbonato di potassio, o animine terziarie impedite come ad esempio Ν,Ν'-diisopropiletilammina in presenza di solventi inerti come isopropanolo, acetone e dimetilformammide ad una temperatura compresa fra circa 0°C e circa 120°C per un periodo compreso fra 30 min. e 2 giorni, preferibilmente ad una temperatura compresa fra circa 20°C e circa 100°C per un periodo compreso fra 30 min. e 8 ore, dà il 4,5-diidroimmidazolo (16).
Il 4,5-diidroimmidazolo (16) ottenuto può essere disidratato in presenza di un catalizzatore acido come acido 4-toluensolfonico,
acido trifluoroacetico e acidi minerali (quali acido cloridrico) per formare immidazolo 1,2 disostituito (XXc) della presente invenzione (fase 3). Un solvente adatto per questa fase di deidratazione è ad esempio toluene, xilene o benzene. Un composto di (XXc) in cui R è ammino, può essere preparato utilizzando un composto di (XXc) in cui R è metile, ad esempio mediante procedimento di Huang (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201).
In alcuni casi, l'intermedio (16) può non essere facilmente isolato. La reazione nelle condizioni descritte sopra procede dando direttamente 1'immidazolo (XXc).
Pirrolo:
Il pirrolo può essere preparato mediante il procedimento di Paal-Knorr che è ben noto nella tecnica (schema 12).
SCHEMA 12
La preparazione dell11,4-dichetone (19) adatto mediante reazione Stetter (per una rassegna della reazione Stetter, si veda Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1976, 15, 639) con successivo riscaldamento con ammine appropriate (20) nella condensazione Paal-Knorr dà il pirrolo (XXd). La reazione Stetter della benzaldeide sostituita (17) con il chetone a,fl-insaturo (18) utilizando il catalizzatore di sale di tiaziolio in presenza di basi quali trietilammina, diisopropiletilammina e piridina dà l’I,4-dichetone (19). Solventi adatti per questa reazione sono metanolo, etanolo o isopropanolo. La reazione può essere condotta a temperature comprese fra circa 0°C e 120°C per un periodo di tempo compreso fra 15 min. e 2 giorni, preferibilmente a temperature comprese fra circa 20°C e 90°C per un periodo compreso fra 30 min. e 1 giorno. La condensazione di 1,4-dichetone (19) con arilammina (20) in presenza di un catalizzatore acido come ad esempio acido 4-toluensolfonico dà il pirrolo (Id). Solventi adatti per questa fase di condensazione sono ad esempio toluene, xilene o benzene. Un composto di (XXd) in cui R è ammino può essere preparato utilizzando un composto di (XXd) in cui R è metile, ad esempio mediante il procedimento di Huang (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7201).
In alternativa, il pirrolo (XXd) può essere preparato come mostrato nello schema V.
SCHEMA 13
Nella fase 1, una aldimina (23) può essere preparata mediante la condensazione per disidratazione di una benzaldeide (21) con una anilina (22) in un solvente inerte. La reazione viene condotta normalmente e preferibilmente in presenza di un solvente. Esempi di solventi adatti comprendono idrocarburi alifatici quali esano ed eptano, idrocarburi aromatici quali benzene e toluente, idrocarburi alogenati come ad esempio metilencloruro e cloroformio; etere quale dietiletere, tetraidrofurano, e diossano, alcol come metanolo, etanolo e isopropanolo. Tra tali solventi è preferibile l'alcol. Questa reazione può essere compiuta ad una temperatura compresa fra 5°C e 200°C, preferibilmente fra la temperatura ambiente e 150°C per un periodo compreso fra 10 min. e 20 ore, più preferibilmente fra 1 ora e 15 ore.
Nella fase 2, un anilonitrile (24) può essere preparato mediante addizione di cianuro di idrogeno alla aldimina (23) preparata come descritto nella fase 1. La reazione può essere condotta facendo reagire 1'aldimina (23) con trimetilsililcianuro (TMS-CN) in presenza di un acido di Lewis, per esempio, cloruro di alluminio, cloruro di stagno, cloruro di zinco in un solvente inerte quale dietìl etere, tetraidrofurano, diossano, benzene e metilencloruro, preferibilmente dietiletere e tetraidrofurano. Questa reazione può essere condotta ad una temperatura compresa fra 5°C e 200°C, preferibilmente fra la temperatura ambiente e 150°C per un periodo che va fra 10 min. e 50 ore, più preferibilmente per un periodo compreso fra 1 ora e 20 ore.
Nelle fasi 3 e 4, il pirrolo (XXd) può essere preparato facendo reagire 1'anilinonitrile (24) preparato come descritto nella fase 2, con un aldeide o chetone α,β-insaturo (25) per ottenere un composto di pirrolidina (26) che può quindi essere disidratato e deidrogenocianatato.
Nella fase 3, la reazione può essere compiuta facendo reagire anilinonitrile (24) con una aldeide o chetone α,β-insatura (25) in presenza di una base come ad esempio ammide di litio, ammide di sodio, ammide di potassio, bis(trimetilsilil)- ammide di litio e metossido di sodio, preferibilmente bis-(trimetilsilil) ammide di litio in un solvente inerte quale dietiletere, tetraidrofurano, diossano, benzene e metilencloruro, preferibilmente dietiletere e tetraidrofurano. Questa reazione può essere compiuta ad una temperatura compresa fra circa -78°C e 100°C, preferibilmente fra -78°C e la temperatura ambiente per un periodo compreso fra 10 min. e 30 ore, preferibilmente fra 1 ora e 15 ore.
Nella fase 4, i pirroli (XXd) possono essere preparati per disidratazione e deidrogenocianazione del composto di pirrolidina (26). Ciò può essere ottenuto riscaldando il prodotto grezzo ottenuto per evaporazione del solvente dal prodotto della fase 3, oppure per riscaldamento del materiale grezzo ottenuto dall'estrazione, ad una temperatura compresa fra 80°C e 250°C, in presenza o in assenza di un solvente, dopo il completamento della reazione della fase 3. Un solvente adatto sarebbe toluene, xilene, diglima, difeniletere, dimetilformammide o simili.
Ossazolo;
Ossazolo (XXe) può essere preparato secondo le procedure che
seguono nello schema 14.
SCHEMA 14
Nella fase 1, il chetone (29) può essere preparato mediante reazione di un alogenuro acido (27) con 4-solfonilbenzilalogenuro (preferibilmente X=C1 o Br) (28) in presenza di metallo quale zinco e magnesio, preferibilmente zinco, in un solvente inerte come ad esempio 1,2-dimetilossietano, diossano, dietil etere, tetraidrofurano, metilencloruro, benzene e toluene, ad una temperatura compresa fra 0°C e 150°C, preferibilmente fra la temperatura ambiente e 50°C per un periodo compreso fra 10 min. e 30 ore, preferibilmente fra 1 ora e 15 ore. Un catalizzatore adatto, ad esempio tetrakis(trifenilfosfina)palladio può essere utilizzato in questa reazione. Nella fase 2, 1'α-carbonilossichetone (31) può essere preparato per reazione del chetone (29), preparato come descritto sopra, con un appropriato acido carbossilico (30) in presenza di acetato di piombo (IV) e acetato di manganese (III) in presenza o in assenza di un solvente, ma quando si utilizza un solvente, un solvente adatto è benzene, toluene e xilene. Questa reazione può essere condotta ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e 150°C, preferibilmente fra 50°C e 120°C per un periodo compreso fra 10 min. e 30 ore, più preferibilmente fra 1 ora e 15 ore.
L'ossazolo (XXe) può essere preparato riscaldando 1'a-carbonilossi chetone (31) in un acido alchilcarbossilico inferiore quale acido acetico, acido formico e acido propionico in presenza di acetato di ammonio, formiato di ammonio e carbonato di ammonio, preferibilmente acetato di ammonio.
In alternativa, 1'α-carbonilossi chetone (31) può essere preparato dal corrispondente α-idrossi chetone (32) o a-alo chetone (33) mediante reazione con un appropriato alogenuro acido o acido carbossilico in presenza di una base quale piridina e trietilammina in un solvente inerte, come ad esempio metilencloruro e cloroformio ad una temperatura compresa fra -10°C e 100°C. Il corrispondente α-idrossi chetone (32) o a-alo chetone (33) può essere preparato per ossidazione del chetone (29) utilizzando iodobenzene diacetato, oppure per alogenazione del chetone utilizzando bromo, cloro e N-bromosuccinimmide in presenza di un solvente inerte quale 1,2-dimetossietano, diossano, dietil etilene, tetraidrofurano, benzene e toluene. Un composto di (XXe) in cui R è ammino, può essere preparato utilizzando un composto di (XXe) in cui cui R è metile, ad esempio mediante procedimento di Huang (Tetrahedron Lett. 1994, 34, 7201).
L'ossazolo regioisomerico può essere preparato dal corrispondente alogenuro dell'acido solfonilbenzoico e benzìl alogenuro.
Tiofene:
Analoghi del tiofene possono essere preparati come si mostra nello schema 15.
SCHEMA 15
L'accoppiamento Suzuki di 2,3-dialotiofene (VII-1) con acido 4-(aril o eteroaril)fenilboronico, con successivo secondo accoppiamento con acido 4-(R -tio)fenilboronico fornisce 2-[4-aril o eteroaril)fenil]-3-[4-(metiltio)fenil]tiofene. Il tiofene ottenuto (Vli-3) può essere ossidato mediante procedimenti noti nella tecnica per dare gli analoghi di metilsolfonile (VII-4).
In alternativa, gli altri reagenti di arilmetallo come reagente di arii Grignard, reagente di arilzinco, reagente di arilstagno o reagente di arilsilil, e invece di acido arilboronico possono essere utilizzati in questa reazione.
La reazione dell'acido arilboronico con 2,3-dialotiofene può essere compiuta in un solvente quale benzene, toluene, dimetossietano, dimetilformammide, preferibilmente dimetossietano, tipicamente in presenza di una base quale idrossido di potassio, idrossido di tallio, trietilammina, bicarbonato di sodio, oppure una combinazione di acqua e un solvente da solo, preferibilmente acqua e dimetossietano. Il catalizzatore può essere scelto fra quelli impiegati tipicamente per la cosiddetta reazione Suzuki (ad esempio tetrakis(trifenilfosfina)palladio e dicloro bis(trifenilfosfina) palladio. La reazione viene condotta ad una temperatura nell'intervallo compreso fra 20 e 160°C, solitamente fra 60 e 130°C per un periodo compreso fra 10 min. e 5 giorni, solitamente fra 30 min. e 15 ore.
Isossazoli:
Quando A è un anello di isossazolo, i derivati di isossazolo (XXf), (XXg) e (XXg') possono essere preparati da ossimi appropriati (40) e (47) come mostrato negli schemi 16 e 17.
3,4-Difenilisossazolo;
Sintesi di 3,4-difenilisossazolo è mostrata nello schema 16.
SCHEMA 16
(42b)
Nella fase 1, il chetone (39) può essere preparato dal benzil alogenuro (37) e dall'alogenuro acido (38) secondo la procedura descritta nella fase 1, nella sintesi dell'ossazolo (schema 14).
Nella fase 2, l'ossima (40) può essere ottenuto mediante trattamento del chetone (39) con cloroidrato di idrossilammina in presenza di una base quale acetato di sodio, in un solvente inerte come acqua, metanolo, etanolo, i-propanolo, tetraidrofurano, 1,4-diossano, dietiletere, o una miscela c i dei solventi descritti sopra, preferibilmente una miscela di acqua ed etanolo. Questa reazione può essere condotta ad una temperatura compresa fra 0°C e la temperatura di riflusso, preferibilmente fra 50°C e la temperatura di riflusso, per un periodo compreso fra 15 min. e 24 ore, preferibilmente fra 1 ora e 15 ore.
Nella fase 3, il 4,5-diidroisossazolo (41) può essere preparato attraverso C-acilazione dell'ossima (40) seguita da ciclizzazione spontanea. Questa reazione può essere condotta facendo reagire l'ossima (40) con un acil alogenuro, anidride acida, N-acilimidazolo, e carbossilammide in presenza di una base quale ammide di litio, ammide di sodio, ammide di potassio, diisopropilammide di litio, bis(trimetilsilil)ammide di litio, bis(trimetilsilil)ammide di sodio e bis(trimetilsilil)ammide di potassio, preferibilmente diisopropilammide di litio, in un solvente inerte quale tetraidrofurano, dietil etere, 1,2-dimetossietano, diossano, benzene e metilencloruro, preferibilmente dietiletere e tetraidrofurano, ad una temperatura compresa fra -78°C e 100°C, preferibilmente fra -78°C e la temperatura ambiente, per un periodo compreso fra 10 min. e 30 ore, preferibilmente fra 30 min. e 10 ore.
Nella fase 4, l'isossazolo (43) può essere ottenuto per disidratazione del diidroisossazolo (41) utilizzando acido. Ciò può essere ottenuto riscaldando il diidroisossazolo (41) con acido quale acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico e acido polifosforico, in un solvente inerte come ad esempio metanolo, etanolo, 2-propanolo, tetraidrofurano, dietiletere, 1,4-diossano, benzene, toluene, xilene, diglime, dimetilformammide, dimetilsolfossido e simili ad una temperatura compresa fra 40°C e la temperatura di riflusso, preferibilmente fra 50°C e 100°C per un periodo compreso fra 10 min. e 30 ore, preferibilmente fra 30 min. e 15 ore.
Nella fase 5, il solfone (43a) può essere preparato per ossidazione del solfuro (42a). Questa reazione può essere condotta con un ossidante quale mCPBA, acido peracetico, perossido di idrogeno e oxone in un solvente inerte quale cloroformio, tetraclorocarbonio, diclorometano, acido acetico, preferibilmente diclorometano, ad una temperatura compresa fra -20°C e la temperatura di riflusso, preferibilmente fra 0°C e 50°C per un periodo compreso fra 15 min. e 30 ore, preferibilmente fra 30 min. e 15 ore.
Nella fase 6, la solfonammide (43b) può essere preparata, dopo aver fatto reagire l'isossazolo (42b) con acido clorosolfonico ad una temperatura compresa fra -78°C e 100°C, preferibilmente fra -78°C e 70°C, per un periodo di tempo compreso fra 15 min. e 30 ore, preferibilmente fra 30 min. e 15 ore, versando quindi la miscela di reazione di una miscela di ghiaccio e ammoniaca concentrata.
Nella fase 7, l'isossazolo (XXf) può essere ottenuto mediante una reazione di accoppiamento incrociato dell'isossazolo (43) come descritto nel seguito.
L'isossazolo regioisomerico può essere preparato dal corrispondente alogenuro di 4-metiltiobenzoile e alogenuro 4-bromobenzile.
4,5-Difenilisossazoli;
La sintesi del 4,5-difenilisossazolo è mostrata nello schema 17.
SCHEMA 17
-.*c3⁄4ί3⁄4*„.!3⁄4·»'*
Nella fase 1, il chetone a,fi-insaturo (46) può essere preparato mediante reazione aldolica della benzaldeide (44) con il chetone (45) seguita da fi-eliminazione, in presenza di una base, come ad esempio carbonato
di potassio, carbonato di sodio, idruro di sodio, idruro di potassio, ammide di litio, ammide di sodio, ammide di potassio, diisopropilammide di
litio, bis(trimetilsilil)ammide di litio, bis(trimetilsilil)ammide di potassio, bis(trimetilsilil)ammide di sodio, piperidina, e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), preferibilmente piperidina, in un solvente inerte quale dietil etere, tetraidrofurano, 1,2-dimetossietano, 1,4-diossano, benzene, toluene, xilene e dimetil solfossido, preferibilmente benzene e toluene. Tale reazione può essere condotta ad una temperatura compresa fra -78°C e la temperatura di riflusso, preferibilmente fra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso per un periodo compreso fra 15 min. e 50 ore, preferibilmente fra 1 ora e 30 ore.
Nella fase 2, l'ossima (47) può essere ottenuto dal chetone (46) secondo la procedura descritta nella fase 2, nella sezione del 3,4-difenilisossazolo.
Nella fase 3, 1'isossazolo (48) può essere preparato trattando l'ossime (47) con una miscela di iodio e ioduro di potassio in presenza di una base come trietilammina, Ν,Ν-diisopropiletilammina, DBU, carbonato di potassio, carbonato di sodio, idrogeno carbonato di sodio, idrogeno carbonato di potassio, e la loro soluzione acquosa, in un solvente appropriato quale dietiletere, tetraidrofurano, 1,4-diossano, 1,2-dimetossietano, benzene, toluene, xilene, dimetilsolfossido e Ν,Ν-dimetilformammide, preferibilmente tetraidrofurano. Questa reazione può essere condotta ad una temperatura compresa fra 0°C e la temperatura di riflusso, preferibilmente fra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso per un periodo compreso fra 15 min. e 30 ore, preferibilmente fra 30 min. e 15 ore.
Nella fase 4, il solfone (49a) può essere ottenuto dal solfuro (48a) secondo la procedura descritta nella fase 5, nella sezione 3,4-difenilisossazolo.
Nella fase 5, la solfonammide (49b) può essere ottenuta dall'isossazolo (48b) secondo la procedura descritta nella fase 6, nella sezione 3,4-difenilisossazolo.
Nella fase 6, gli isossazoli (XXg) e (XXg') possono essere ottenuti rispettivamente dagli isossazoli (49a) e (49b) attraverso la reazione di accoppiamento incrociato descritto nel seguito.
Tiazolo:
SCHEMA 18
Il tiazolo può essere preparato secondo le seguenti procedure dello schema X. Nella fase 18, il chetone (52) può essere preparato mediante acilazione Friedel Craft. L'alogenuro acido (50) (preferibilmente X=C1 o Br) viene trattato e fatto reagire con R2-tiobenzene (51) e acido di Lewis come ad esempio cloruro di alluminio, cloruro di titanio (IV), e cloruro di stagno (IV) in un solvente inerte come ad esempio metilencloruro, cloroformio, nitrobenzene, diclorobenzene, clorobenzene, e disolfuro di carbonio ad una temperatura compresa fra 0°C e la temperatura di riflusso, preferibilmente fra la temperatura ambiente e 50°C per un periodo compreso fra 10 min. e 30 ore, preferibilmente fra 1 ora e 20 ore. Nella fase 2, 1 1a-bromochetone (53) può essere preparato mediante la reazione del chetone (52) con bromo in un solvente inerte quale acido acetico, metilencloruro, cloroformio, tetrafluoruro di carbonio, diossano, dietiletere. Questa reazione può essere condotta ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e 150°C preferibilmente fra 0°C e 100°C per un periodo compreso fra 10 min. e 30 ore, preferibilmente fra 1 ora e 5 ore. Nella fase 3, l'anello di tiazolo può essere preparato mediante reazione del a- bromochetone (53) con la tioammide (54) in un solvente inerte quale etanolo, metanolo, diossano, toluene, ad una temperatura compresa fra 0°C e la temperatura di riflusso, preferibilmente fra 50°C e la temperatura di riflusso per un periodo di tempo compreso fra 10 min. e 30 ore, preferibilmente fra 1 ora e 20 ore. Nella fase 4, il Sulfonilbenzene (XXh) può essere preparato mediante l'ossidazione del composto di solfuro (55). Questa reazione può essere condotta con un agente ossidante quale mCPBA, acido peracetico, perossido di idrogeno e oxone , preferibilmente mCPBA, in un solvente inerte come ad esempio tetraclorocarbonio, diclorometano, cloroformio e acido acetico ad una temperatura compresa fra -20°C e la temperatura di riflusso, preferibilmente fra 0°c e 50°C per un periodo compreso fra 10 min. e 30 ore, preferibilmente fra 1 ora e 20 ore.
I composti di formula (XX) in cui A è diverso dall'eterociclico o carbociclico menzionati sopra, possono essere preparati secondo procedimenti noti.
2) Sintesi del composto (XX) mediante reazione di accoppiamento incrociato
I composti di formula (XX) possono essere sintetizzati utilizzando il procedimento di Kharash, Negishi, Stille, Suzuki et al., e sono ben noti nella tecnica. In generale, i composti di biarile vengono sintetizzati con una pluralità di reazioni catalitiche di accoppiamento incrociato da arilalogenuro o triflati e reagenti di arilmetallo [per esempio reagente di Grignard (la cosiddetta reazione Kharasch), reagente di arilzinco (la cosiddetta reazione Negishi), reagente di arilstagno (la cosiddetta reazione di Stille), reagente di arilboro (la cosiddetta reazione Suzuki), reagente di arilsilile, ecc., (l'articolo di rassegna mostrato si è citato qui; S.P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303]. Questi procedimenti possono essere applicabili alla preparazione del composto (XX). Il composto (XX) può essere preparato dai corrispondenti arilalogenuri o triflati (XXI) e reagente di arilmetallo (34) come mostrato nello schema 19.
SCHEMA XI
(in cui X è alogenuro o triflato e M è acido boronico, estere boronico, alogenuro di zinco, alogenuro di magnesio o gruppi di trialchilstagno).
La reazione di arile o acido eteroarilboronico (34) con arilalogenuro o triflato (XXI) può essere compiuta in un solvente quale benzene, toluene, dimetossietano, dimetilformammide, preferibilmente dimetossietano, tipicamente in presenza di una base quale idrossido di potassio, idrossido di tallio, trietilammina, bicarbonato di sodio o la combinazione di acqua e solvente da solo, preferibilmente acqua e dimetossietano. Il catalizzatore può essere scelto da quelli impiegati tipicamente per la cosiddetta reazione Suzuki (ad esempio, tetrakis (trifenilfosfina)palladio e dicloro bis(trifenilfosfina)palladio. La reazione viene compiuta ad una temperatura compresa nell'intervallo fra 20 e 160°C, solitamente fra 60 e 130°C per un periodo di tempo compreso fra 10 min. e 5 giorni, solitamente fra 30 min. e 15 ore.
La reazione di arii o eteroarilzincoalogenuro (34) con arilalogenuro o triflato (II) può essere compiuta in un solvente quale tetraidrofurano, dietiletere e dimetossietano, preferibilmente tetraidrofurano. Il catalizzatore può essere scelto fra quelli tipicamente impiegati per la cosiddetta reazione Negishi (per esempio tetrakis(trifenilfosfina)palladio, tetrachis(trifenilfosfina)nichel, diclorobis(trifenilfosfina) palladio, diclorobis(trifenilfosfina)palladio / n-BuLi, dicloro-bis(1,l-bis(difenilfosfina)ferrocene)palladio e diclorobis(1,4-bis(difeniliosfina)butano)palladio). La reazione viene condotta ad una temperatura compresa nell'intervallo fra 20 e 160°C, solitamente fra 20 e 130°C per un tempo compreso fra 10 min. e 5 giorni, solitamente fra 30 min. e 15 ore.
La reazione di reagente di arii o eteroarilstagno (34) con arilalogenuro o triflato (II) può essere compiuta in un solvente quale dimetilformammide, tetraidrofurano, 1,4-diossano, benzene, toluene e dimetossietano, preferibilmente tetraidrofurano e 1,4-diossano, se necessario, si utilizza un sale quale cloruro di litio, idrossido di ammonio, bromuro di rame (I). Il catalizzatore può essere scelto fra quelli tipicamente impiegati per la cosiddetta reazione Stille (per esempio tetrakis(trifenilfosfina)palladio e diclorobis(trifenilfosfina) palladio). La reazione viene condotta ad una temperatura compresa nell'intervallo fra 20 e 160°C, solitamente fra 20 e 130°C, per un periodo di tempo compreso fra 10 min. e 5 giorni, solitamente fra 30 min. e 15 ore.
La reazione di reagente di Grignard (34) di arile o eteroarile (34) con arilalogenuro o triflato (XXI) può essere compiuta in un solvente quale tetraidrofurano, 1,4-diossano, benzene, toluene e dimetossietano, preferibilmente tetraidrofurano, 1,4-diossano. Il catalizzatore può essere scelto fra quelli tipicamente impiegati per la cosiddetta reazione Kharasch (ad esempio diclorobis(trifenilfosfina)nichel, diclorobis(1,4-bis(difenilfosfina)butano)nichel e diclorobis(1,2- bis(difenilfosfina)etano)nichel. La reazione viene compiuta ad una temperatura nell'intervallo compreso fra 20 e 160°C, solitamente fra 20 e 130°C per un periodo di tempo compreso fra 10 min. e 5 giorni, solitamente fra 10 min. e 15 ore.
Come evidente agli esperti del ramo, il composto (I) può essere ottenuto dalla reazione del composto (XXII) o (XXIII) e il composto (36) come mostrato nello schema (20).
SCHEMA XTT
Nella fase 1, la reazione di arii alogenuro (XXI) e il reagente di boro (35) (G è H o B(C1-4 alchil)2) in un solvente appropriato quali dimetossietano e tetraidrofurano in presenza di un catalizzatore come ad esempio tetrakis(trifenilfosfina) palladio, diclorobis(trifenilfosfina)palladio e una base come ad esempio acetato di potassio, trietilammina in condizioni di riscaldamento (ad esempio 80°C-100°C) per un periodo di tempo compreso fra 2 ore e 20 ore, dà il prodotto dell'estere dell'acido boronico (III).
L'estere dell'acido boronico (XXII) può essere idrolizzato mediante un catalizzatore acido quale acido 4-toluensolfonico, acido trifluoroacetico o acidi minerali (quale acido cloridrico), in un solvente come ad esempio tetraidrofuran toluene, dietiletere, benzene o una combinazione di acqua e solvente da solo a formare acido boronico (XXIII).
Il composto di biarile (XX) può essere preparato da estere dell'acido boronico (XXII) o acido boronico (XXIII) e arilalogenuri o triflati (36) in presenza di un catalizzatore come ad esempio tetrachis(trifenilfosfinajpalladio, diclorobis (trifenilfosfina)palladio e una base come ad esempio fosfato di potassio, trietilammina, bicarbonato di sodio e carbonato di sodio ad una condizione di riscaldamento (ad esempio 60°C-150°C) per un tempo compreso fra 2 ore e 20 ore. Solventi adatti per questa reazione di accoppiamento sono ad esempio benzene, toluene, dimetossietano, dimetilformammide, tetraidrofurano, 1,4-diossano o una combinazione di acqua e solvente da solo, preferibilmente acqua e dimetossietano. Il materiale di partenza (XXI), in cui X è alogenuro o triflato può essere preparato secondo i procedimenti descritti nella sintesi generale 1) come evidente agli esperti del ramo.
I materiali di partenza delle sintesi generali menzionate sopra possono essere ottenuti mediante procedimenti convenzionali noti agli esperti del ramo. La preparazione di tali materiali di partenza è descritta negli esempi non limitativi acclusi che sono forniti per scopi solamente illustrativi. In alternativa, i materiali di partenza richiesti possono essere ottenuti mediante procedure analoghe, o loro modifiche, quali descritte nel seguito.
Un composto di formula (XXX) può essere preparato mediante una qualsiasi procedura di sintesi applicabile a composti correlati a struttura noti agli esperti del ramo. I seguenti esempi rappresentativi come descritti negli schemi A-F sono illustrativi dell'invenzione, in cui a meno che indicato diversamente, Ar, R1, R2, R3, X1, X2, m e n sono come qui definiti in precedenza. Per la sintesi di composti con struttura correlata ai composti della presente invenzione si veda "Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds" in Heterocyclic Compounds, Voi. 40, Preson, P.N. Ed., John Wiley & Sons, NY 1981.
SCHEMA A
Ad esempio, il composto di formula XXX può essere preparato secondo la reazione indicata nello schema A. Nel presente esempio, un composto di fenilendiammina di formula 1 viene fatto reagire con un composto di formula 2, in cui il gruppo Q è definito in modo tale che il composto di formula 2 sia, senza limitazione, un acido carbossilico, un estere dell'acido carbossilico, una carbossammide, una anidride dell'acido carbossilico, un cloruro dell'acido carbossilico, un ortoestere, un imminoetere o una carbossaldeide. La reazione può essere condotta in presenza o in assenza di un solvente di reazione inerte. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono senza limitazione benzene, toluene, xilene, piridina, 1,2-dicloroetano, o-diclorobenzene, nitrobenzene, diclorometano e simili. Preferibilmente, la reazione è condotta in presenza di un promotore come ad esempio acido cloridrico, acido polifosforico, pentossido fosforoso, ossicloruro fosforoso, etil etere dell'acido polifosforico, trimetilsililetere dell'acido polifosforico, acido p-toluensolfonico, cloruro di zinco (II) e simili. Quando un composto di formula 2 è carbossaldeide, la reazione può essere condotta in presenza di un ossidante quale acetato cuprico, cloranile e simili. Le temperature di reazione sono preferibilmente nell'intervallo fra -40°C e 250°C, preferibilmente fra 10°C e 200°C, solitamente nell'intervallo compreso fra la temperatura ambiente (ad esempio 25°C) e 200°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra 1 minuto e diversi giorni, preferibilmente fra 20 minuti e 1 giorno. In alternativa, la reazione può essere condotta in una provetta sigillata o in un autoclave a pressione fra media ed elevata per accelerarla, preferibilmente nell'intervallo di 2-150 kg/cm2.
SCHEMA B
In alternativa, i composti di formula XXX possono essere preparati mediante una procedura a due fasi dei composti di fenilendiammina della formula 1 attraverso i composti (N-acilammino)fenilammina di formula 4 come mostrato nello schema B. Nella prima fase, un composto di fenilendiammina di formula 1 viene fatto reagire con un composto di formula 3, in Z viene scelto fra alo, alchile), NH2 o
R1, mediante procedimenti convenzionali noti agli esperti del ramo per formare ammidi di formula 4. Ad esempio, quando un composto di formula 3 è acido carbossilico (ad esempio Z è OH), la reazione viene preferibilmente condotta in presenza di un agente di accoppiamento come ad esempio l-(dimetilammino- propil)-3-etilcarbodiimmide (WSC), Ν,Ν'-dicicloesilcarbodiimmide (DCC), carbonildiimmidazolo, dietil estere dell'acido cianofosfonico o simile. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono senza limitazione acetone, acetonitrile, diclorometano, Ν,Ν-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, dimetilsolfossido, diossano, tetraidrofurano e piridina. Le temperature di reazione sono preferibilmente nell'intervallo fra -40°C e 250°C, più preferibilmente fra 10°C e 200°C, usualmente nell'intervallo fra la temperatura ambiente (ad esempio 25°C) e 200°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori.
Nella successiva fase, i composti di formula XXX sono forniti mediante ciclizzazione nei composti di formula 4. La reazione può essere condotta in presenza o in assenza di un solvente di reazione inerte. I solventi di reazione inerti comprendono senza limitazione benzene, toluene, xilene, piridina, 1,2-dicloroetano, o-diclorobenzene, nitrobenzene, diclorometano e etanolo. Preferibilmente, la reazione viene condotta in presenza di un promotore quale acido cloridrico, acido polifosforico, pentossido fosforoso, ossicloruro fosforoso, etil etere dell'acido polifosforico, trimetilsilil etere dell'acido polifosforico, tionil cloruro e acido p-toluensolfonico. In alternativa, la reazione di ciclizzazione può essere compiuta in condizioni di reazione tipo Mitsunobu, ad esempio in presenza di trifenilfosfina e dietil azodicarbossilato (DEAD). Le temperature di reazione sono preferibilmente nell'intervallo compreso fra -40°C e 250°C, più preferibilmente fra 10°C e 200°C, solitamente nell'intervallo fra la tempertura ambiente (ad esempio 25°C) e 200°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale fra 1 minuto e diversi giorni, preferibilmente fra 20 minuti e 1 giorno.
SCHEMA C
In un'altra forma di realizzazione i composti di formula XXX' possono essere preparati come mostrato nello schema C. Pertanto, i composti di 2-metilbenzimmidazolo di formula 5 vengono fatti reagire con aldeidi di formula 6 in presenza o in assenza di una base (Sanfilippo, P.J.: Urbanski, M.; Press, J. B.; Hajos, Z.G.; Shriver, D.A.; Scott, C.K. J.
Med. Chem., 1988, 31, 1778). Quando detta reazione viene condotta in assenza di una base, la reazione viene compiuta preferibilmente in una provetta sigillata o in un autoclave con pressione compresa fra media ed eievata, preferibilmente nell'intervallo di 2-150 kg/cm . La reazione può essere condotta in presenza o in assenza di un solvente di reazione inerte. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono senza limitazione benzene, toluene, xilene, clorobenzene, nitrobenzene, acido acetico, anidride acetica. Le temperature di reazione sono generalmente nell'intervallo compreso fra -100 "C e 250°C, preferibilmente nell'intervallo fra la temperatura ambiente (ad esempio 25°C) e 200°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra 1 minuto e un giorno, preferibilmente fra 20 min. e 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più corti o più lunghi. Quando detta reazione viene condotta in presenza di una base, le temperature di reazione sono generalmente nell'intervallo compreso fra -100°C e 250°C, preferibilmente nell'intervallo compreso fra -80°C e la temperatura ambiente (ad esempio 25°C), ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono senza limitazione THF, benzene, toluene, xilene. I tempi di reazione sono in generale compresi fra diversi minuti e un giorno, preferibilmente fra 20 minuti e 5 ore. Tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più brevi o più lunghi. Una base preferita è scelta ad esempio, ma senza limitazione, un idrossido, alcossido, carbonato o idruro di metallo alcalino o alcalino terroso, come ad esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio, metossido di sodio, etossido di sodio, terz.-butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio o una ammina quale trietilammina, diisopropilammina, diisopropiletilammina, piperidina o dimetilamminopiridina, o un alchil litio come n-butil litio, sec-butil litio, t-butil litio, metil litio o litio diisopropilammide.
SCHEMA P
I composti di formula XXX possono anche essere preparati facendo reagire un composto di formula 7 con un composto di formula 8 secondo la procedura indicata nello schema D. Nello schema D i composti di formula 7 possono essere sintetizzati mediante uno qualsiasi dei procedimenti descritti negli schemi da A a C che precedono. Il gruppo L dei composti di formula 8 viene scelto da un gruppo amovibile adatto, ad esempio un gruppo alo o solfonilossi, quale un gruppo fluoro, cloro, bromo, iodio, trifluorometansolfonilossi, metansolfonilossi, o p-toluene solfonilossi, tutti facilmente accessibili mediante procedimenti convenzionali noti agli esperti del ramo. Preferibilmente, la presente invenzione viene condotta in presenza di una base adatta, come ad esempio un idrossido, alcossido, carbonato o idruro di metallo alcalino o alcalino terroso, come ad esempio ma senza limitazione idrossido di sodio, idrossido di potassio, metossido di sodio, etossido di sodio, terz-butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, idruro di sodio o idruro di potassio, oppure in presenza di una base organica, una ammina come ad esempio, ma senza limitazione trietilammina, diisopropiletilammina, diisopropilammina, o dimetilamminopiridina. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono senza limitazione acetone, acetonitrile, diclorometano, N,N-dimetilformammide, Ν,Ν-dimetilacetammide, dimetilsulfossido (DMSO), diossano, tetraidrofurano e piridina. Le temperature di reazione sono preferibilmente comprese nell'intervallo fra -40°C e 200°C, solitamente nell'intervallo fra la temperatura ambiente (ad esempio 25°C) e la temperatura di riflusso del solvente, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra 1 minuto e diversi giorni, preferibilmente fra 30 minuti e 5 giorni. Convenientemente la reazione può essere condotta in presenza di un catalizzatore adatto, ad esempio tetrakis(trifenilfosfina)-palladio (0), dicloro bis(trifenilfosfinajpalladio (II), rame (0), ossido cuproso, ioduro cuproso, bromuro cuproso o cloruro cuproso.
SCHEMA E
XXX
In alternativa, i composti di formula I possono essere preparati mediante la reazione di una aldeide adatta con un fosfonio adatto (Maryanoff, B.E.: Reitz, A.B. Chem. Rev. 1989, 89, 863) oppure un sale di dialchilfosfonato (Seguineau,; villieras, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477) come mostrato negli schemi E ed F, in cui P è un fosfonio o sale di dialchilsolfonato adatto. Per appropriati riferimenti si veda DE 1939809A.
Il materiale di partenza delle formule 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, P, 9, 10 11 e 12 può essere ottenuto mediante procedure convenzionali note agli esperti del ramo. La preparazione di tali materiali di partenza è descritta negli esempi non limitativi acclusi qui incorporati a titolo solamente illustrativo. In alternativa, i materiali di partenza necessari possono essere ottenuti mediante procedure analoghe a quelle descritte nel seguito o loro varianti.
Un composto di formula generale (XL) può essere preparato mediante una qualsiasi procedura di sintesi applicabile ai composti correlati a struttura noti agli esperti del ramo. I seguenti esempi rappresentativi descritti nel seguito sono illustrativi e non intendono limitare l'ambito di protezione dell'invenzione in alcun modo. A meno che indicato diversamente Q, X, Z, RI e n sono come definiti sopra.
SCHEMA 21
In una forma di realizzazione ad esempio un composto di formula (XLVI) può essere preparato secondo le sequenze di reazione indicate nello schema 21. (Il composto XLVI corrisponde ad un composto (XL) in cui RI è H, e Z è OH).
SCHEMA 21
In breve, un composto di formula (XLIII) viene sottoposto a malonilazione omolitica ossidativa (per riferimenti si veda J. M. Muchowski et al.; Can. J. Chem., 70, 1838, 1992 e E. Baciocchi et al; J. Org. Chem., 58, 7610, 1993). In un esempio, un composto di formula (XLIII) viene fatto reagire con un radicale malonile adatto generato da un composto di formula in cui R è idrogeno o alogeno, preferibilmente cloro e R è alchile, e un agente manganese (III) preferibilmente triacetato di manganese (III). Un agente di manganese (III) viene solitamente utilizzato in quantità stechiometriche ma in alternativa può essere reso catalitico mediante impiego di un agente reossidante adatto come ad esempio persolfato di sodio, solitamente in presenza di un co-catalizzatore come ad esempio un sale di argento (I) come ad esempio nitrato di argento. Un solvente di reazione preferito è acido acetico; tuttavia si possono utilizzare acido acetico-anidride acetica o altri solventi protici come acido propionico. La reazione viene condotta preferibilmente in presenza di acetato di sodio o acetato di potassio ma può essere condotta in solvente da solo. Le temperature di reazione sono solitamente comprese nell'intervallo fra temperatura ambiente (ad esempio a 25°C) la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente fra 60 e 100°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra un'ora e un giorno preferibilmente fra 4 e 16 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più brevi o più lunghi. In questo caso, i composti acetossidi di formula (XLIV) sono solitamente ottenuti come prodotto principale o maggiore. I composti di formula (XLIV) possono essere facilmente trasformati a composti di formula (XLV) per riduzione con un agente riducente adatto, ad esempio trialchilsilano, sodio (dimetilammino)naftalenide, litio in ammoniaca liquida, sodio naftalinide, preferibilmente trietilsilano in un solvente protico adatto, notevolmente acido trifluoroacetico. In alternativa la reazione può essere condotta in un co-solvente di reazione inerte quale diclorometano o 1,2-dicloroetano. Le temperatura di reazione sono in generale nell'intervallo compreso fra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente fra 15 e 100°C ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra diversi minuti e un giorno, preferibilmente fra 20 minuti e 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più corti o più lunghi. In alternativa, un composto di formula (XLV) può essere ottenuto direttamente da un composto di formula (XLIII) da un radicale malonile generato da (i) un monoalomalonato adatto, preferibilmente bromomalonato, mediato da ossidazione in aria di trialchilborano quale trietilborano (si veda B. Giese; In Radicale in organic synthesis: formation of carbon-carbon bonds. Pergamon Press, Oxford, pp. 86-89, 1986, e P.G. Allies e P.B. Brindley; J. Chem. Soc. (B), 1126, 1960) o, (ii) un acido maionico in presenza di un sale di cerio (V) quale nitrato di cerio (IV) ammonio (si veda ad esempio E. Baciocchi et al; Tetrahedron Lett, 2763, 1986). Un composto di formula (XLV) può essere facilmente trasformato in un composto di formula (XLVI) assoggettandolo a condizioni standard di saponificazione/decarbonilazione.
SCHEMA 22
In alternativa, come è illustrato nello Schema 22, un composto di formula (XLVIII) (un composto (XL) in cui Z è OH), in cui RI è alchile, pùò essere preparato in modo analogo a quello di un composto di formula (XLVI) impiegando condizioni di reazione appropriate come è descritto per illustrazione qui in precedenza da un monoalchilmalonato adatto, in cui RI è alchile, W è idrogeno o alogeno, preferibilmente bromuro, e R5 è alchile da un composto di formula (XLIII).
SCHEMA 22
Nello Schema 22, l'ossidazione è un agente di manganese (III) come ad esempio triacetato di manganese (III), oppure un agente di cerio (IV) come ad esempio nitrato di ammonio cerio (IV) e solfato di cerio (IV).
SCHEMA 23
In un'altra forma di realizzazione, un composto di formula (XLVIII) è facilmente accessibile dall'appropriato estere dell'acido 2-amminocinnammico (XLIX) in cui B è un gruppo di protezione adatto, ad esempio metossicarbonile, etossicarbonile, terz-butossicarbonile (Boc), benzilossicarbonile, fenilsolfonile, p-toluensolfonile, metansolfonile, trifluorometansolfonile, metansolfonile o trifluorometansolfonile (preferibilmente fenilsolfonile, p-toluensolfonile, metansolfonile o trifluorometansolfonile).
SCHEMA 23
Nello Schema 23, l'estere dell'acido 2-amminocinnammico (XLIX) necessario viene fatto reagire con un composto di formula (XLXI), in cui Q è come definito sopra e E è alogeno, preferibilmente iodo, bromo o cloro in presenza di una base adatta. Una base adatta è ad esempio un alcossido carbonato fluoruro o idruro di metallo alcalino o alcalino terroso quale terz-butossido di sodio, terz-butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, carbonato di cesio, idrossido di sodio, fluoruro di potassio o idruro di potassio. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono, senza essere limitati a, acetone metiletilchetone acetonitrile Ν,Ν-dimetilformammide (DMF), Ν,Ν-dimetilacetammide (DMA), dimetilsolfossido (DMSO), diossano o tetraidrofurano (THF). Le temperature di reazione sono preferibilmente nell'intervallo compreso fra -40°C e la temperatura di riflusso del solvente (ad esempio 200°C), solitamente nell'intervallo fra 0°C e 100°C ma se necessario, si possono impiegare temperature maggiori o minori. Il tempo di reazione in generale è compreso fra 2 minuti e un giorno, preferibilmente fra 30 minuti e 8 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più corti e più lunghi. Quando la reazione è condotta ad esempio a temperatura ambiente (ad esempio 25°C) si può isolare l'indolina intermedia (XLX). La reazione a temperature maggiori (ad esempio 40-100°C)può avere come risultato la formazione di indolo (XLXII). Solitamente l'indolina intermedia (XLX) non viene isolata ma o (i) idrolizzata con formazione concomitante dell'anello indolo direttamente ad un composto di formula (XLVIII) nelle condizioni standard ben note agli esperti nel ramo, oppure (ii) trasformata ad un composto di formula (XLXII) utilizzando una base adatta come ad esempio un carbonato di metallo alcalino o alcalino terroso come ad esempio carbonato di sodio carbonato di potassio o carbonato di cesio, oppure una base organica quale 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2lottano (DABCO), piridina, pirrolidina, trietilammina, diisopropilammina, diisopropiletilammina, dietilisopropilammina, base di Hunig, terz-butossido di potassio, terz-butossido di sodio o simili, un ossidante adatto quale nitrato cerio (IV) ammonio (CAN), ossido di manganese (IV) triacetato di manganese (III) acetato di rame (II)/aria, cloranile, 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzochinone (DDQ), N-metilmorfolina-N-ossido o simili (ad esempio si veda H. Dumoulin et al; J. Heterocycl. Chem., 32, 1703, 1995; H. Rapoport et al; Tetrahedron Lett., 5053, 1991; P. Martin et al; Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994; Y. Kikugawa et al, J. Chem. Soc. Perkins Trans 1, 7, 1401, 1984; A. Goti et al; Tetrahedron Lett., 6567, 1996; L. S. Liebeskind et al; J. Org. Chem, 61, 2594, 1996). Solventi di reazione inerti preferiti comprendono senza limitazione acetone, metil etil chetone, acetonitrile, diossano o tetraidrofurano (THF). Le temperature di reazione sono preferibilmente comprese nell'intervallo fra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente solitamente nell'intervallo fra 15-60°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. Il tempo di reazione in generale è compreso fra diversi minuti o un giorno preferibilmente fra 30 minuti e 8 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più corti o più lunghi. Un composto di formula (XLXII) può essere facilmente idrolizzato ad un composto di formula (XLVIII) in condizioni standard.
SCHEMA 24;
In un'altra forma di realizzazione, un composto di formula (XLVIII), in cui Q, X, RI e n sono come definito sopra può essere preparato come è illustrato nello Schema 24.
SCHEMA 24
Ad esempio, il trattamento di un composto di formula (XLXIII), in cui RI, R5, X e n sono come definito sopra, con un idruro di trialchilstagno, ad esempio idruro di tributilstagno solitamente in presenza di un iniziatore radicale quale 2,2'-azabisisobutirronitrile (AIBN), da l'intermedio 2-stannilindolo (XIV) attraverso una ciclizzazione radicale intramolecolare come descritto in J. Am. Chem. Soc., 116, 3127, (1994); T. Fukuyama et al. L'intermedio (XLXIV) generato in situ viene successivamente trattato con un alogenuro di acile in cui Q e E sono come definito sopra in presenza di un catalizzatore di palladio adatto secondo la procedura Stille (si veda ad esempio J. K. Stille et al; J. Am. Chem. Soc., 109, 813, 5478, (1987) e J. Am. Chem. Soc., 106, 4833, (1984)) per dare indolo (XLXII) che può essere idrolizzato ad un composto di formula (XLVIII) mediante una procedura convenzionale.
Esempi di catalizzatore del palladio sono tetrachis(trifenilfosfina)palladio(O), diclorobis(trifenilfosfina)palladio (II), bis(dibenzilidenacetone)palladio(O), benzil(cloro)bis(trifenilfosfina)palladio (II), bis(acetonitrile)dicloropalladio(II).
SCHEMA 25:
In un'altra forma di realizzazione, un composto di formula (XLVIII), in cui Q, X, RI e n sono come definito sopra, può essere preparato come illustrato nello Schema 25.
SCHEMA 25
Ad esempio, al trattamento di un composto (XLXV) in cui Ri, X e n sono come definiti sopra, che è fatto reagire con un composto di formula QC (O)-A dà un composto di formula (XLVIII), o un composto di formula (XLXVI) (si veda ad esempio U. Pindur et al., Liebigs Ann. Chem., 601 (1991) e C. J. Moody et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3249 (1988)) che può essere idrolizzata ad un composto di formula (XLVIII) mediante procedura convenzionale (si veda ad esempio E.B. Fray et al., Tetrahedron, 49, 439 (1993) e U. Pindur et al., J. Heterocycl. Chem., 29, 145 (1992)). In un composto di formula A-C(0)-Q, A è definito in modo tale che il composto di A-C(0)-Q sia ad esempio un acil alogenuro, acido carbossilico, anidride dell'acido carbossilico un anidride carbossilica solfonica mista o simile. La reazione può essere condotta in presenza o in assenza di un catalizzatore, preferibilmente in presenza di un catalizzatore come ad esempio dietil etere di trifluoruro di boro, cloruro di stagno (IV), cloruro di alluminio, cloruro ferrico, cloruro di zinco, iodio, ferro o simile. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono senza limitazione dietil etere, diclorometano, 1,2-dicloroetano, disolfuro di carbonio nitrobenzene o nitrometano. Le temperature di reazione sono preferibilmente comprese nell'intervallo di -78 a 210°C, solitamente nell'intervallo compreso fra -10°C e la temperatura di riflusso del solvente, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori.
I tempi di reazione sono in generale compresi fra diversi minuti e un giorno preferibilmente fra 30 minuti e 8 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più lunghi o più corti.
SCHEMA 26:
I composti dell'acido acetico con le formule (XLVI) e (XLVIII) come descritti negli schemi menzionati sopra possono essere facilmente trasformati nei composti ammidici corrispondenti di formule (XLXVII) e (XLXVIII), o estere, composto di formula (XII), mediante uno qualsiasi dei procedimenti convenzionali noti agli esperti del ramo.
SCHEMA 26
Come è illustrato nello Schema 26, i composti di formula (XLXVII) e (XLXVIII) possono essere preparati facilmente trattando i composti dell'acido acetico necessari di formula (XLVI) e (XLVIII) con un'ammina appropriata, in cui R2, R3, Y e r sono come descritti qui in precedenza, in presenza di un agente di accoppiamento adatto come ad esempio, ma senza limitazione, l-(dimetilamminopropil)-3-etilcarbodiimmide (WSC), Ν,Ν'-dici-3⁄4\: cloesilcarbodiimmidazolo (DCC), carbonildiimmidazolo, dietilfosforocianidato (DEPC), o simili. I solventi di reazione inerti preferiti comprendono, ma senza limitazione acetone, acetonitrile, diclorometano, 1,2-dicloroetano, Ν,Ν-dimetilformammide (DMF), Ν,Ν-dimetilacetammìde (DMA), dimetilsolfosside (DMSO), diossano, tetraidrofurano (THF) o piridina. Le temperature di reazione sono preferibilmente nell'intervallo di -40 e 150°C, direttamente nell'intervallo compreso fra 15°C e la temperatura di riflusso del solvente ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. Il tempo di reazione in generale è compreso fra diversi minuti e un giorno, preferibilmente fra 30 minuti e 8 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione più corti o più lunghi. I composti di formula (XLXV) e (XLVIII) possono anche essere facilmente trasformati nel corrispondente estere mediante procedimenti convenzionali.
SCHEMA 27
(in cui B è un gruppo di protezione adatto, alchile, E è alo, Q, X e n è come definito sopra).
Nello Schema 7, il materiale di partenza della formula 7-1 può essere preparato secondo i procedimenti famigliari agli esperti del ramo, compreso uno o più procedure di sintesi descritte in R. W. Carling, P. D. Leeson, K. Moore, J. D. Smith, C. R. Moyes, J. Med. Chem., 1993, pagg.
3397-3408.
Il composto di formula 7-II viene preparato da un composto di formula 7-1 mediante trattamento con una base e un elettrofilo in un solvente adatto. Basi adatte comprendono trietilammina, diisopropiletilammina o piridina facoltativamente sostituita con da 1 a 3 gruppi alchile, preferibilmente piridina. Elettrofili adatti comprendono cloruro o anidride di metansolfonile, cloruro di fenilsolfonile in cui la frazione di fenile di detto fenilsolfonile facoltativamente comprende uno o due sostituenti scelti fra alo nitro e alchile. Solventi adatti comprendono diclorometano, dicloroetano, metil-t-butil etere, diisopropil etere o toluene, preferibilmente diclorometano. La temperatura nella reazione menzionata sopra può essere compresa fra circa 0°C e circa 50°C, preferibilmente la temperatura ambiente (20-25°C) per un periodo di tempo compreso fra 1 e 30 ore, preferibilmente circa 18 ore.
Il composto di formula 7-IV viene preparato da un composto di formula 7-II mediante trattamento con una prima base e un agente alchilante di formula 7-III in presenza di un solvente, seguito da reazione con una seconda base seguita da reazione con un acido. Prime basi adatte comprendono carbonato di potassio, bicarbonato di potassio, bicarbonato di sodio, carbonato di sodio o carbonato di cesio, preferibilmente carbonato di potassio. Solventi adatti comprendono carbonato di potassio, bicarbonato di potassio, bicarbonato di sodio, carbonato di sodio o carbonato di cesio, preferibilmente carbonato di potassio. Solventi adatti comprendono N,N-dimetilacetammide, Ν,Ν-dimetilformammide, metil etil chetone, acetone o tetraidrofurano, preferibilmente Ν,Ν-dimetilacetammide. La reazione menzionata sopra viene condotta ad una temperatura compresa fra circa 0°C e circa 100°C, preferibilmente temperatura ambiente (20-25°C) per un periodo di tempo compreso fra circa 10 minuti e 5 ore, tipicamente 15 minuti. Seconde basi adatte comprendono una soluzione acquosa di una base quale idrossido di sodio, idrossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, t-pentossido di sodio (seguito da acqua), metossido di sodio (seguito da acqua) o t-butossido di potassio (seguito da acqua), preferibilmente idrossido di sodio. La reazione con la seconda base viene compiuta ad una temperatura compresa fra circa 20°C e circa 120°C, preferibilmente 100°C per un periodo di tempo compreso fra un'ora circa e 24 ore, tipicamente 8 ore. Acidi adatti comprendono acido cloridrico acquoso, acido bromidrico, acido solforico o cloruro di ammonio, preferibilmente acido cloridrico. La reazione con l'acido viene compiuta ad una temperatura compresa fra circa 0°C e circa 50°C, preferibilmente fra circa 20°C e circa 25°C per un periodo di tempo compreso fra circa mezz'ora e circa 6 ore, tipicamente circa un'ora.
In alternativa, la conversione del composto di formula 7-II ad un composto di formula 7-1V può essere compiuta a passi. Il composto di formula 7-V può essere preparato da un composto di formula 7-II mediante trattamento con una base e un agente alchilante di formula 7-III in presenza di un solvente. Basi adatte comprendono carbonato di potassio bicarbonato di potassio, bicarbonato di sodio, carbonato di sodio o carbonato di cesio, preferibilmente carbonato di potassio. Solventi adatti comprendono Ν,Ν-dimetilacetammide, Ν,Ν-dimetilformammide, metil etil chetone, acetone o tetraidrofurano, preferibilmente Ν,Ν-dimetilacetammide. La temperatura per detta reazione può variare fra circa 0°C e circa 50°C, preferibilmente fra la temperatura ambiente (20-25°C) per un periodo di tempo compreso fra circa 10 minuti e 40 minuti, tipicamente 30 minuti.
Il composto di formula 7-VI viene preparato da un composto di formula 7-V mediante reazione con una base in presenza di un solvente. Basi adatte comprendono carbonato di potassio, bicarbonato di potassio, bicarbonato di sodio, carbonato di sodio o carbonato di cesio, preferibilmente carbonato di potassio. Solventi adatti comprendono Ν,Ν-dimetilacetammide, N,N-dimetilformammide, metil etil chetone, acetone o tetraidrofurano, preferibilmente Ν,Ν-dimetilacetammide. La temperatura per la reazione menzionata sopra può essere compresa fra circa 0°C e circa 50°C, preferibilmente a temperatura ambiente (20-25°C) per un periodo di tempo compreso fra un'ora e 6 ore, preferibilmente fra 4 ore.
Il composto di formula 7-VII viene preparato da un composto di formula 7-VI mediante reazione con una base in un solvente adatto. Basi adatte comprendono 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, t-petossido di sodio, metossido di sodio, o t-butossido di potassio, preferibilmente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene metossido o t-butossido di potassio. Solventi adatti comprendono Ν,Ν-dimetilacetammide, Ν,Ν-dimetilformammide, metil etil chetone, acetone o tetraidrofurano, preferibilmente Ν,Ν-dimetilacetammide. La temperatura per la reazione menzionata sopra può essere compresa nell'intervallo fra circa 0°C e 100°C, preferibilmente a temperatura ambiente (20-25°C), per un periodo compreso tra 30 minuti e 5 ore, preferibilmente un'ora.
Il composto di formula 7-IV viene preparato da un composto di formula 7-VII mediante trattamento con una base in un solvente adatto. Basi adatte comprendono idrossido di sodio, idrossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, bicarbonato di sodio, bicarbonato di potassio, tpentossido di sodio, metossido di sodio ed etossido di sodio o t-butossido di potassio, preferibilmente idrossido di sodio. Solventi adatti comprendono una miscela acquosa di metanolo, etanolo, isopropilalcool, o tetraidrofurano, preferibilmente metanolo contenente acqua. La temperatura di detta reazione può essere compresa fra circa 10°c e 100°C, preferibilmente a temperatura ambiente (20-25°C) per un periodo di 12-48 ore, preferibilmente 24 ore per fornire il sale carbossilato di composto di formula 7-IV che può poi essere trattato con un acido per fornire il composto di formula 7-IV.
Il composto di formula 7-VI ha atomi asimmetrici e quindi esiste in diverse forme enantiomeriche e diastereomeriche. Le miscele diastereomeriche possono essere separate e i singoli diastereomeri sulla base delle loro differenze fisiche o chimiche mediante procedimenti noti agli esperti del ramo, ad esempio mediante cromatografia o cristallizzazione frazionata. L'utilizzo di tutti tali isomeri, comprese miscele di diastereoisomeri ed enantiomeri puri, sono considerati parti della presente invenzione.
Un composto di formula (L) può essere preparato mediante una qualsia si procedura di sintesi applicabile ai composti correlati a struttura nota all'esperto del ramo. I seguenti esempi rappresentativi descritti negli Schemi 28-34 sono illustrativi dell'invenzione, e in cui a meno che indicato diversamente, Ar, XI, X2, X3 e Y sono come definiti qui in precedenza. Per la sintesi dei composti con struttura correlata ai composti della presente invenzione si veda "Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds" in Heterocyclic Compounds, Voi. 40, Preson, P. N. Ed., John Wiley & Sons, NY, 1981.
SCHEMA 28
Ad esempio, il composto di formula (L) può essere preparato secondo la reazione indicata nello Schema I. Un composto di fenilendiammina di formula 1 viene fatto reagire con un composto di formula 2 in cui il gruppo Q è un residuo di un acido carbossilico estere di acido carbossilico carbossammide anidride dell'acido carbossilico, cloruro dell'acido carbossilico ortoestere, immino etere, una carbaldeide o simili. La reazione può essere condotta in presenza oppure in assenza di un solvente di reazione inerte. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono benzene, toluene, xilene, piridina, 1,2-dicloroetano, o-diclorobenzene, nitrobenzene e dicloroetano. Preferibilmente la reazione viene condotta in presenza di un promotore quale acido cloridrico, acido polifosforico, pentossido fosforoso, ossicloruro fosforoso, etiletere dell'acido polifosforico, trimetilsilil etere dell'acido polifosforico, acido p-toluensolfonico, cloruro di zinco (II) o simili. Quando un composto di formula 2 è carbossaldeide la reazione può essere condotta in presenza di un ossidante quale acetato cuprico, cloranile o simili. Le temperature di reazione sono preferibilmente nell'intervallo compreso fra -40°C e 250°C, solitamente nell'intervallo compreso fra 20°C e 200°C, ma se necessario si possono impiegare temperature maggiori o minori. I tempi di reazione possono variare in generale fra 5 minuti e 6 giorni, preferibilmente fra 20 minuti e un giorno. In alternativa la reazione può essere condotta in una provetta sigillata o in un'autoclave con temperatura compresa fra media (1-10 kg/cm ) ed elevata (20-200 kg/cm ) per accelerarla, preferibilmente nell'intervallo di 2-150 kg/cm2.
SCHEMA 29
In alternativa, i composti di formula (L) possono essere preparati mediante una procedura a due fasi da composti di fenilendiammina di formula 1 attraverso i composti (N-acilammino)fenilammina di formula 4 come si mostra nello Schema 29. Nella prima fase, un composto di fenildiammina di formula 1 viene fatto reagire con un composto di fenilendiammina di formula 1 viene fatto reagire con un composto di formula 3, in cui Z viene scelto fra alo, -OH, -OR(R è C1-4 alchile), -NH2, e -0C(0)Y-Ar-(X3)n mediante procedimenti convenzionali note agli esperti nel ramo per formare ammidi di formula 4. Ad esempio, quando un composto di formula 3 è acido carbossilico (cioè Z è OH), la reazione viene condotta preferibilmente in presenza di un agente di accoppiamento come ad esempio 1-(dimetilamminopropil)-3-etilcarbodiimmide (WSC), Ν,Ν'-dicicloesilcarbodiimmidazolo (DCC), carbonildiimmidazolo, dietil estere dell'acido cianofosfonico o simili. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono acetone, acetonitrile, diclorometano, Ν,Ν-dimetilformammide, Ν,Ν-dimetilacetammide, dimetilsolfossido, diossano, tetraidrofurano e piridina.
Nella successiva fase, i composti di formula (L) sono forniti mediante ciclizzazione dei composti di formula 4. La reazione può essere condotta in presenza oppure in assenza di un solvente di reazione inerte. Solvente di reazione inerti preferiti comprendono benzene, toluene, xilene, piridina, 1,2-dicloroetano, o-diclorobenzene, nitrobenzene, diclorometano ed etanolo. Preferibilmente la reazione viene condotta in presenza di un promotore quale acido cloridrico, acido polifosforico, pentossido fosforoso, ossicloruro fosforoso, etil etere dell'acido polifosforico, trimetilsililetere dell'acido polifosforico, tionilcloruro, acido p-toluensolfonico o simili. In alternativa, la reazione di ciclizzazione potrebbe essere compiuta in condizioni di reazione tipo Mitsunobu, ad esempio in presenza di trifenilfosfina e dietil azodicarbossilato. Le temperature di reazione sono preferibilmente comprese nell'intervallo fra -40°C e 250°C, solitamente nell'intervallo compreso fra 20°C e 200°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione possono variare in generale fra 5 minuti e 6 giorni, preferibilmente fra 20 minuti e 1 giorno.
SCHEMA 30
(L)
In un'altra forma di realizzazione, i composti di formula (L) in cui Y è C(H)=C(H) possono essere preparati come è mostrato nello Schema 30. Pertanto, i composti di 2-metilbenzimnvidazolo di formula 5 vengono fatti reagire con aldeidi di formula 6 in presenza oppure in assenza di base. Quando detta reazione viene condotta in assenza di una base, la reazione viene condotta preferibilmente in una provetta sigillata o in un'autoclave ad una pressione compresa fra media (1-10 kg/cm ) ed elevata (20-200 kg/cm ), preferibilmente nell'intervallo di 2-150 kg/cm . La reazione può essere condotta in presenza o in assenza di un solvente di reazione inerte. Solventi di reazione inerte preferiti comprendono benzene, toluene, xilene, clorobenzene, nitrobenzene acido acetico anidride acetica e simile. Le temperature di reazione sono in generale nell'intervallo compreso fra -100°C e 250°C, preferibilmente nell'intervallo fra 20°C e 200°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione possono variare in generale fra 5 minuti e 1 giorno, preferibilmente fra 20 minuti e 5 ore, tuttavia se necessario si possono impiegare tempi di reazione minori o maggiori. Quando detta reazione viene condotta in presenza di una base, le temperature di reazione sono preferibilmente comprese nell'intervallo fra -100°C e 250°C, preferibilmente fra -80°C e 20°C, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono THF, benzene, toluene e xileni. I tempi di reazione possono variare fra 5 minuti e un giorno, preferibilmente fra 20 minuti e 5 ore, tuttavia se necessario si possono utilizzare tempi di reazione più corti o più lunghi. Basi preferite comprendono ad esempio un idrossido, alcossido, carbonato o idruro di metallo alcalino, alcalino terroso, come ad esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio, metossido di sodio, etossido di sodio, terz-butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, idruro di sodio, o idruro di potassio; una ammina come ad esempio trietilammina, diisopropilammina, diisopropiletilammina, piperidina o dimetilamminopiridina; e un alchil litio quale n-butil litio, sec-butil litio, terz-butil litio, metil litio o diisopropilammide di litio.
SCHEMA 31
In un'altra forma di realizzazione?, i composti di formula (L) in cui Y è C(H)=C(H) possono essere preparati per idrogenazione parziale di un composto di formula (L) in cui Y è C-≡-C come è illustrato nello Schema 31. Catalizzatori preferiti comprendono ad esempio un catalizzatore a base di nichel quali P-2 nichel, boruro di nichel (Choi, J; Yoon, N, M. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1057) e catalizzatori a base di palladio come ad esempio un catalizzatore Lindlar e Pd/w. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono ad esempio acqua, metanolo, etanolo, acetone, acetonitrile, etil acetato, diclorometano, diossano, tetraidrofurano, dietil etere, e diisopropil etere. Le temperature di reazione sono preferibilmente comprese nell'intervallo tra -40°C e 200°C, solitamente nell'intervallo fra 20°C e la temperatura di riflusso del solvente, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. I tempi di reazione sono in generale compresi fra 5 minuti e 6 giorni, preferibilmente fra 100 minuti e 5 giorni.
SCHEMA 32
(L)
I composti di formula (L) possono essere preparati facendo reagire un composto di formula 8 con un composto di formula 9 secondo la procedura indicata nello Schema 32. Nello Schema 32, il composto di formula 8 può essere sintetizzato mediante uno qualsiasi dei procedimenti descritti negli Schemi da 28 a 31 menzionati sopra. Il gruppo L dei composti di formula 9 viene scelto da gruppi amovibili adatti, ad esempio alo quale fluoro, cloro, bromo o iodo, e solfonilossi quali trifluorometansolfonilossi, metansolfonilossi, o p-toluensolfonilossi, tutti facilmente accessibili mediante procedimenti convenzionali noti agli esperti del ramo. Preferibilmente, la presente reazione viene condotta in presenza di una base adatta, ad esempio un idrossido, alcossido, carbonato o idruro di metallo alcalino o alcalino terroso quale idrossido di sodio, idrossido di potassio, metossido di sodio, etossido di sodio, terz-butossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, idruro di sodio o idruro di potassio, oppure in presenza di una base organica, un'ammina, quale trietilammina, diisopropiletilammina, diisopropilammina oppure dimetilamminopiridina. Solventi di reazione inerti preferiti comprendono acetone, acetonitrile, diclorometano, Ν,Ν-dimetilformammide, Ν,Ν-dimetilacetammide, dimetilsolfossido, diossano, tetraidrofurano e piridina. Le temperature di reazione sono preferibilmente nell'intervallo di -40°C e 200°C, preferibilmente nell'intervallo compreso fra 20°C e la temperatura di riflusso del solvente, ma se necessario si possono impiegare temperature minori o maggiori. Il tempo di reazione in generale compreso fra 5 minuti e 6 giorni, preferibilmente fra 30 minuti e 5 giorni. Convenientemente la reazione può essere condotta in presenza di un catalizzatore adatto come ad esempio tetrachis(trifenilfosfina)-palladio, cloruro di bis(trifenilfosfina)palladio (II)/ rame (0), cloruro cuproso, ossido cuproso, ioduro cuproso, bromuro cuproso o cloruro cuproso.
SCHEMA 331
(L)
In alternativa, i composti di formula (L) in cui Y è C(H)=C(H) possono essere preparati mediante la reazione di un aldeide adatta con un fosfonio adatto (Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863) oppure un sale di dialchilfosfonato (Seguineau,; Villieras, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477) come è mostrato negli Schemi 33 e 33, in cui P è un fosfonio o sale di dialchil fosfonato adatto. Per riferimenti appropriati si veda DE1939809A.
Il termine "trattamento" come usato qui, si riferisce al, ritardare o invertire il progredire del, o alleviare o impedire o il disturbo o la condizione al quale si applica il termine "trattamento", o uno o più sintomi di tale disturbo o condizione.
L'invenzione riguarda sia il trattamento dell'emicrania in cui si somministrano insieme 1'inibitore della COX-2 e caffeina, come parte della medesima composizione farmaceutica, che ha procedimenti in cui tali agenti vengono somministrati separatamente, come parte di un regime di dosi appropriato, volto ad ottenere i vantaggi della terapia di combinazione.
Il regime di dose appropriato per la somministrazione di un inibitore della COX-2, la quantità di ciascuna dose somministrata e gli intervalli fra le dose dipendono dall'inibitore della COX-2 utilizzato, dal tipo di formulazioni farmaceutiche impiegate, dalle caratteristiche del soggetto che viene trattato e dalla gravità del mal di testa. In generale, nella realizzazione della presente invenzione, un inibitore della COX-2 sarà somministrato in quantità comprese fra 10 e 300 mg al giorno, a seconda dell'inibitore della COX-2, della gravità del mal di testa e della sia somministrazione. La caffeina sarà somministrata in quantità comprese fra 15 mg e 200 mg al giorno, preferibilmente fra 30 mg e 100 mg al giorno, a seconda della gravità del mal di testa e della via di somministrazione. L·'inibitore della COX-2 può essere somministrato per via orale, intranasale, endovenosa, come supposta rettale o utilizzando una formulazione "flash" (che consente che il medicamento si sciolga in bocca senza la necessità di utilizzare acqua).
Un intervallo di dosaggio che può essere impiegato per un inibitore della COX-2 preferito è mostrato nella seguente tabella 1.
TABELLA 1
INIBITORI DELLA COX-2 INTERVALLO DI DOSAGGIO (mg) P.O.
VIOXX™ 10 - 100
Un inibitore della COX-2 può essere somministrato da solo oppure sotto forma di una composizione farmaceutica in combinazione con un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile. Una composizione farmaceutica può essere formulata in un modo convenzionale utilizzando uno o più veicoli o diluenti farmaceuticamente accettabili. Il composto o composizione può essere somministrata per via orale, boccale, intranasale, parenterale (ad esempio per via endovenosa, intramuscolare o sotto cutanea) o per via rettale, oppure in una forma adatta per la somministrazione e per inalazione o insufflazione.
Per la somministrazione orale, le composizioni farmaceutiche possono assumere la forma ad esempio di compresse o capsule preparate con mezzi convenzionali con eccipienti farmaceuticamente accettabili come ad esempio agenti leganti (ad esempio amido di mais pregelatinizzato, polivinilpirrolidone o idrossipropilmetilcellulosa); i riempitivi (ad esempio lattosio, cellulosa microcristallina o fosfato di calcio), lubrificanti (ad esempio stearato di magnesio, talco o silice); disintegranti (amido di patata o glicolato di amido di sodio); o agenti inumidenti (ad esempio lauril solfato di sodio). Le compresse possono essere rivestite mediante procedimenti ben noti nella tecnica. Le preparazioni liquide per la somministrazione orale possono assumere la forma ad esempio di soluzioni, sciroppi o sospensioni oppure possono essere presentate come prodotto secco per la costituzione con acqua o altro veicolo adatto prima dell'uso. Tali preparazioni liquide possono essere preparate mediante mezzi convenzionali con additivi farmaceuticamente accettabili come ad esempio agenti di sospensione (ad esempio sciroppo di sorbitolo, metilcellulosa, o grassi commestibili idrogenati); agenti emulsionanti (ad esempio lecitina o acacia); veicoli non acquosi (ad esempio olio di mandorla, esteri oleosi o alcol etilico; e conservanti (ad esempio metil o propil p-idrossibenzoato o acido sorbico).
Per la somministrazione boccale o per bocca la composizione può assumere la forma di compresse o pasticche formulate in un modo convenzionale.
L'inibitore della COX-2 può essere formulato per la somministrazione parenterale per iniezione, comprese le convenzionali tecniche di cateterizzazione o per infusione. Le formulazioni per iniezione possono essere presentati in forme di dosi unitarie, ad esempio in ampolle o contenitori o multidosi con conservante aggiunto. Le composizioni possono assumere forme quali sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli oleosi o acquosi e possono contenere agenti di formulazione quali agenti di sospensione, stabilizzazione e/o dispersione.
In alternativa, la composizione può essere in forma di polvere per la ricostituzione con un veicolo adatto, ad esempio acqua sterile priva di pirogeni, prima dell'uso.
L'inibitore della COX-2 può anche essere formulato in una composizione rettale come ad esempio una supposta o enema da ritenzione, ad esempio contiene le convenzionali basi per supposte come ad esempio burro di cacao o altri gliceridi.
Per la somministrazione intranasale o la somministrazione mediante inalazione, 1'inibitore della COX-2 viene erogato convenientemente in forma di soluzione o sospensione da un contenitore di spray a pompa che viene schiacciato o pompato dal paziente oppure come una presentazione spray aerosol da un contenitore pressurizzato o un nebulizzatore, con l'impiego di un propellente adatto, ad esempio diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, biossido di carbonio o altro gas adatto. Nel caso di un aerosol pressurizzato, l’unità della dose può essere determinata fornendo una valvola per erogare una quantità dosata. Il contenitore pressurizzato o nebulizzatore può contenere una soluzione o sospensione del composto attivo. Capsule e cartucce (fatte ad esempio da gelatina) da utilizzare in un inalatore o insufflatore possono essere formulate che contengono una miscela di polvere del composto attivo e di una base di polvere adatta come ad esempio lattosio o amido.
Le formulazioni di aerosol nell'essere umano adulto o medio sono preferibilmente fatte in modo tale che ciascuna dose misurata o "soffio o puff" di aerosol contenga da 20 g a 1000 g del composto attivo. La dose complessiva giornaliera con un aerosol sarà in generale nell'intervallo compreso fra 100 g e 10 mg. La somministrazione può avvenire diverse volte al giorno, ad esempio 2, 3, 4 o 8 volte, dando ad esempio 1, 2 o 3 dosi per volta.
L'attività di un inibitore della COX-2 può essere dimostrato con gli esempi che seguono.
Analisi di COX-1 sulla base di cellule umane.
Sangue periferico umano è stato ottenuto da volontari sani e diluito fino ad un volume di 1/10 con una soluzione di citrato di sodio a 3,8%. Il plasma ricco di piastrine è stato immediatamente ottenuto e lavato con cloruro di sodio 0,14 M che conteneva 12 mM di tris-HCI (pH 7,4) e 1,2 mM di EDTA. Le piastrine sono state quindi lavate con un tampone per piastrine (tampone Hanks (privo di Ca) contenente lo 0,2% di BSA e 20 mM di Hepes). Infine, le piastrine umane lavate (HWP) sono state sospese in un tampone di piastrine ad una concentrazione di 2,85 x 10 cellule/ml e conservate a temperatura ambiente fino all'utilizzo. La sospensione di HWP (aliquote da 701, 2,0 x IO7 cellule/ml finali) è stata posta in una piastra con fondo da 96 pozzetti e sono state aggiunte aliquote da 101 di CaCl2 12,6 mM. Le piastrine sono state incubate con A23187 (10 M finale, Sigma) con un composto di prova (0,1 - 100 M) sciolto in DMSO (concentrazione finale, minore dello 0,01%) a 37°C per 15 minuti. La reazione è stata arrestata mediante addizione di EDTA (7,7 mM finali) e TxB2 nel surnatante è stato quantificato utilizzando un kit per analisi radio immunologica (Amersham) secondo la procedura del fabbricante.
Analisi di COX-2 sulla base di cellule umane.
Inibizione dell'attività di COX-2 dopo l'induzione di COX-2 mediante hIL-1 L'analisi di COX-2 basata su cellule umane è stata compiuta come descritto da Moore et al., Inflam. Res. 45, 54, 1996. Cellule endoteliali della vena ombelicale umana confluente (HUVEC, Morigana) in una piastra a fondo ad U con 96 pozzetti sono state lavate con 1001 di RPMI1640 contenente il 2% di FCS e incubate con hIL-1 (concentrazione finale 300 U/ml, R & D Systems) a 37°C per 24 ore. Dopo il lavaggio, le HUVEC attivate sono state stimolate con A23187 (concentrazione finale 30 M) in tampone Hanks, contenente lo 0,2% di BSA, 20 mM di Hepes, e il composto di prova (0,1 nM - 100 M) sciolto in DMSO (concentrazione finale; minore dello 0,01%) a 37°C per 15 minuti. 6-Keto-PGFl, metabolita stabile del PG12, nel surnatante è stato quantificato dopo diluizione adeguata utilizzando un kit per analisi radioimmunologica (Amersham) secondo la procedura del fabbricante.
Inibizione della COX-2 durante la fase di induzione.
Cellule endoteliali della vena ombelicale umana confluente (HUVEC, Morinaga) in una piastra con fondo ad U a 96 pozzetti sono state lavate con 1001 di RPMI1640 contenente il 2% di FCS e il composto di prova (0,1 nM - 100 M) sciolto in DMSO (concentrazione finale; minore dello 0,01%), e incubate con hIL-1 (concentrazione finale 300 U/ml, R & D Systems) a 37°C per 24 ore. Dopo il lavaggio, le HUVEC sono state stimolate con A23187 (concentrazione finale 30 M) in tampone Hanks, contenente lo 0,2% di BSA e 20 mM di Hepes a 37°C per 15 minuti. 6-Keto-PGFl, un metabolita stabile di PG12, nel surnatante è stato quantificato dopo diluizione adeguata utilizzando un kit per analisi radioimmunologiche (Amersham) secondo la procedura del fabbricante.
Analisi in vivo
Edema del piede indotto da carragenano nei ratti .
Ratti maschio Sprague-Dawley (di 5 settimane, Charles River, Giappone) sono stati fatti digiunare durante la notte. Una linea è stata tracciata utilizzando un marcatore sulla caviglia della zampa posteriore destra e il volume della zampa (VO) è stato misurato mediante spostamento d'acqua utilizzando un fletismometro (Muromachi). Agli animali è stato somministrato per via orale o un veicolo (metil cellulosa 0,1% o Tween 80 al 5%) oppure un composto di prova (2,5 mi per 100 grammi di peso corporeo). Un'ora dopo, agli animali è stato iniettato per via intradermica carragenano (0,1 mi di sospensione 1% p/v in soluzione salina, Zushikagaku), nella zampa posteriore destra (Winter et al.,Proc.Soc.Exp.Biol. Med., Ili, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) e tre ore dopo il volume della zampa (V3) è stato misurato e si è calcolato l'aumento di volume (V3-V0). Poiché l'inibizione massima ottenibile con NSAID classici è del 60-70%, sono stati calcolati i valori ED30.
Ulcerazione gastrica nei ratti .
L'ulcerogenicità gastrica del composto di prova è stata valutata mediante una modifica di un procedimento convenzionale (Ezer et al., J. Pharm.Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pham. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). Ratti maschio Sprague-Dawley (di 5 settimane, Charles River, Giappone) sono stati fatti digiunare durante la notte ed è stato somministrato loro per via orale o veicolo (metil cellulosa 0,1% o Tween 80 5%), oppure un composto di prova (1 mi per 100 grammi di peso corporeo). Sei ore dopo gli animali sono stati sacrificati mediante dislocazione cervicale. Gli stomaci sono stati rimossi e gonfiati con soluzioni di formalina all'1% (10 mi). Gli stomaci sono stati aperti mediante taglio lungo la curvatura maggiore. Dal numero di ratti che presentavano almeno un'ulcera gastrica o erosione emorragica (compresa ecchimosi), si è calcolata l'incidenza dell'ulcerazione. Nel corso dell'esperimento gli animali non avevano accesso ad acqua o cibo.
Analisi dei dati.
Si sono utilizzati i pacchetti di programmi statistici SYSTAT (SYSTAT, INC) e StatView (Abacus Cencepts, Ine.) per Macintosh. Le differenze fra il gruppo trattato con il composto di prova e il gruppo di controllo sono state esaminate per quanto riguarda l'uso di ANOVA. I valori IC50 (ED30) sono stati calcolati dall'equazione per la linea di regressione log-lineare della concentrazione (dose) in funzione dell'inibizione percentuale.
La selettività della COX-2 può essere determinata mediante rapporti in termini di valori IC50 di inibizione della COX-1 rispetto all'inibizione della COX-2. Si può dire in generale che un composto che mostra un rapporto di inibizione di COX-1/COX-2 maggiore di 2 ha una buona selettività per COX-2.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Impiego di (a) un composto di formulao dei suo sali farmaceuticamente accettabili in cui R1 è idrogeno o C1-4 alchile Y è un legame diretto o C^_4 alchilene; L ed L' sono indipendentemente ossigeno o zolfo; Q è scelto fra i seguenti: alchile; alchile aio-sostituito, cicloalchile facoltativamente sostituito con uno o due sostituenti indipendentemente scelti fra alchile, alchile aiosostituito alcossi, idrossi e alo, (Q-d) fenile o naftile, il fenile e naftile essendo facoltativamente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, C1-4 alcossi, nitro, alcossi aio-sostituito, alchile)2, ammino, alchilammino, di- alchil)ammino, alchil-OH e alchil-OR5, (Q-e) un gruppo aromatico monociclico a 5 elementi contenente un eteroatomo scelto fra 0, S ed N e contenente facoltativamente uno, due o tre atomo(i) di azoto in addizione a detto eteroatomo, e detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito, ammino, alchilammino, di-( alchil)ammino, alchil-OH e alchil-OR5, e (Q-f) un gruppo aromatico monociclico a 6 elementi contenente un atomo di azoto e contenente facoltativamente uno, due o tre ulteriori atomo(i) di azoto, e detto gruppo aromatico monociclico essendo sostituito facoltativamente con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi alcossi, alcossi aio-sostituito, ammino, alchilammino , di-(4 alchil)ammino, alchil-OH e alchil-OR5; oppure un gruppo di formula: (CH^)r N Z Z è un legame diretto, ossigeno, zolfo o NR ; R4 è alchile, alchile aio-sostituito, alchile-OH, -NR7R8, fenile o naftile, il fenile e naftile essendo facoltativamente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi ealcossi aio-sostituito; R3 è alchile o alchile aio-sostituito; R6 è C alchile, cicloalchile, alchile- cicloalchile, alchil alo sostituito, alchil-fenile o fenile, la frazione di fenile essendo facoltativamente sostituita con uno, o due sostituenti, scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alchiltio, ammino, di- alchilJammino e nitro; R7 ed R8 sono scelti indipendentemente fra i seguenti: (a) idrogeno, (b) alchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra alo, idrossi, alcossi, ammino, alchilammino e di-( alchil)ammino, (c) cicloalchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra idrossi alchile e alcossi, (d) alchil- cicloalchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra idrossi, alchile ealcossi, e alchil-fenile o fenile, la frazione di fenile essendo facoltativamente sostituita con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi,alcossi, alchiltio, nitro, ammino, di- alchil)ammino e CN; X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito,alchiltio, nitro, ammino, di- alchil)ammino e CN; mèo, lo2; nèO, 1, 2o3; ed rèi, 2o3; o (b) un composto di formula:oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile in cui le variabili di formula XX sono definite come segue: A è un eterociclico a cinque elementi parzialmente insaturo o insaturo, oppure un carbociclico a cinque elementi parzialmente insaturo o insaturo, in cui il 4-(solfonil)fenile ed il fenile 4-sostituito nella formula (I) sono attaccati agli atomi dell'anello dell'Anello A in posizione adiacente fra di loro; R* è arile o eteroarile, e l'arile o eteroarile essendo facoltativamente sostituiti con da uno a quattro sostituenti scelti fra alo, ; alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, alchil carbonile, idrossi, nitro, ciano ed ammino, a condizione che quando A è pirazolo, R1 sia eteroarile; R2 è alchile, alchile aio-sostituito, alchilammino, C^_4 dialchilammino o ammino; R3, R4 e R5 sono indipendentemente idrogeno, alo, alchile, alchile aio-sostituito, alchenile, alchinile, alcossi, idrossi- alchile, alcossi alchile, alcanoile, ciano, nitro, ciano alchile, carbossi, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, alchilamminocarbonile, N-arilamminocarbonile, Ν,Ν-diarilamminocarbonile, alchil-N-arilamminocarbonile, arile, arilossi, arilossi alchile, eteroarile, eteroarilossi, eteroarilossi alchile, morfolino-carbonile, alcossiamminocarbomle o alchil-carbonilammino; oppure due fra R3, R4 e R5 sono presi insieme con gli atomi ai quali sono attaccati e formano un anello a 4-7 elementi; Rfi ed R7 sono indipendentemente idrogeno, alo, alchile, C1-4 alchile aio-sostituito, alcossi, alchiltio, alchilammino, alchilammino, ossidrile- alchile, alcossi- alchile, alchile- alcossi, alchilammino- alchile, idrossi, ammino alchile ed N,N-di alchilammino alchile; e m ed n sono indipendentemente 1, 2, 3 o 4, a condizione che quando A contiene un eteroatomo di ossigeno od zolfo, uno fra R3, R4 o R5 è assente; o (c) un composto di formula: ;o un suo sale farmaceuticamente accettabile in cui le variabili di formula XXX sono definite come segue; Ar è un eteroarile scelto fra un anello aromatico monociclico a 5 elementi avente un eteroatomo scelto fra 0, S ed N e contenente facoltativamente da uno a tre atomo(i) di N in aggiunta a detto eteroatomo, oppure un anello aromatico monociclico a 6 elementi avente un atomo di N e contenente facoltativamente da uno a quattro atomo(i) di N in aggiunta a detto atomo di N; e detto eteroarile essendo collegato all'atomo di azoto sul benzimmidazolo attraverso un atomo di carbonio sull'anello di eteroarile; X1 è scelto indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, ;alcossi, alchile aio-sostituito, C alchile idrossi-sostituito, alcossi alchile, alcossi aio-sostituito, ammino, N ;alchil)ammino, alchil)ammino, alchil)ammino] ;alchile, alchil )ammino] alchile, alcanoil)ammino, alchil) alcanoil)ammino, ; alchil)solfonil]ammino, alchil aio-sostituito)solfonillaminino, alcanoile, carbossi, alcossijcarbonile, carbammoile, [N- alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, ciano, nitro, mercapto, alchil)tio, alchil)solfinile, ( ; 4 alchil)solfonile, amminosolfonile, alchil)ammino]solfonile e alchil)ammino]solfonile, X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, ; alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi) alchile, alcossi aio-sostituito, ammino, N- alchil)ammino, alchil)ammino, alchil)ammino alchile, alchil)ammino] alchile, alcanoil)ammino, alcanoil)ammino, alchil)solfonil]ammino, alchil aio-sostituito)solfonil]ammino, ;alcanoile, carbossi, alcossijcarbonile, carbammoile, ; alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, N-carbammoilammino, ciano, nitro, marcapto, alchil)tio, alchil)solfinile, alchil)solfonile, amminosolfonile, alchiljammino]solfonile e alchil)animino]solfonile, R* è scelto fra idrogeno; alchile lineare o ramificato facoltativamente sostituito con fra uno e tre sostituente(i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e alchil)ammino; cicloalchile facoltativamente sostituito con fra uno e tre sostituente(i), in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, N- alchil)-ammino e alchil)ammino; cicloachenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino ed alchil)ammino; fenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i), in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo,alchile, idrossi, alcossi, alchile aio-sostituito,alchile idrossi-sostituito, alcossi) alchile, i 4 alcossi aio-sostituito, ammino, N alchil)ammino, alchil)ammino, alchil)ammino] alchile, alchil)ammino]- alchile, alcanoil)ammino, alchil) alcanoil)]ammino, alchil)solfonil]ammino, alchil aio-sostituito)solfonil]ammino, alcanoile, carbossi, alcossiJcarbonile, carbammoile, alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, ciano, nitro, mercapto, ( alchil)tio,alchil)solfinole, alchil)solfonile, amminosolfonile, alchil)animinojsolfonile e alchil)ammino]solfonile, e eteroarile scelto fra un anello aromatico monociclico a 5 elementi avente un eteroatomo scelto fra 0, S ed N e contenente facoltativamente da uno a tre atomo(i) di N in aggiunta a detto eteroatomo; o un anello aromatico monociclico a 6 elementi avente un atomo N e contenente facoltativamente da uno a quattro atomo(i) N in aggiunta a detto atomo N; e detto eteroarile essendo facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i) scelti fra X^; R2 e R3 sono indipendentemente fra: idrogeno; alo; alchile; fenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino eC4 alchil)ammino; o R1 e R2 possono formare, insieme all'atomo di carbonio al quale sono fissati un anello di cicloalchile; mèO, 1, 2, 3, 4o5; e nè=, 1, 2, 3o4; o (d) un composto di formula:oppure i suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui le variabili di formula XL sono come definite nel seguito; Z è OH, alcossi, o un gruppo di formula (II) o (III):in cui r è i , 2 , 3 o 4 , Y è un legame diretto e W èQ è scelto fra i seguenti: (a) fenile facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra (a-1) alo, alchile, alchile aio-sostituito,alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, di- alchil)ammino, alchilammino, CN, H alchile, alcossi- alchile, alchilsolfonile, amminosolfonile, 2 3 acetile, -COOH, alchile, alchilsolfonilammino e cicloalchile {a-2) arile o -0-(CH2)n-ariie e l'arile o frazione di arile essendo facoltativamente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio,di-( alchil)ammino, alchilammino e , (a—3) un gruppo aromatico monociclico a 5 elementi facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, alchil)am¬ mino, alchilammino e CN, (a—4) un gruppo aromatico monociclico a 6 elementi facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchil aio-sostituito, OH, alcossi, alcossi alo-sostituito, alchiltio, alchil)am- mino, alchilammino e CN, (b) un gruppo aromatico monociclico a 6 elementi contenente uno, due, tre o quattro atomo(i) di azoto, e detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo indicato sopra (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4), (c) un gruppo aromatico monociclico a 5 elementi contenente un eteroatomo scelto fra 0, S ed N e contenente facoltativamente uno, due o tre atomo(i) di azoto in aggiunta a detto eteroatomo, e detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo indicato sopra (a-1), (a-2), (a—3) e (a-4); (d) cicloalchile facoltativamente sostituito con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra OH, alchile, alo e alchile aio-sostituito; e (e) un eterociclo benzo-fuso sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo (a—1); R1 è idrogeno, alchile o alo; R2 ed R3 sono indipendentemente H, OH, alcossi, alchile o alchile sostituito con alo, OH, alcossi,4 R è idrogeno o alchile; X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, alchil)ammino, alchilammino, CN, HO-(alchile, alcossi alchile, alchilsolfonile, amminosolfonile,, acetile, alchile, alchilsolfonil- ammino e C cicloalchile; e nèO, 1, 2, 3o4; o (e) un composto di formula:e i suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui i composti di formula L sono definiti come segue; Ar è fenile, cicloalchile, cicloalchenile o eteroarile che è collegato ad Y attraverso un atomo di carbonio, 1'eteroarile essendo scelto fra piridile, piridazinile, pirimidile, pirazinile, pirrolile, furile, tienile, ossazolile, tiazolile, isossazolile, isotiazolile, immidazolile, pirazolile, ossadiazolile, triazolile e tetrazolile, X1 è H, alo, alchile, idrossi, alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi alchile, ammino, alchilammino, di alchilammino, animino alchile, )alchilammino )alchile, di( lchilammino alchile,alcanoilammino, di alcanoilammino, alchil( alcanoil)ammino, -alchilsolfonilammino, alcanoile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, di( alchilamminocarbonile, ciano, nitro, mercapto, alchiltio, alchilsolfinile, C alchilsolfonile, amminosolfonile, alchilamminosolfonile o di( alchilamminosolfonile; X2 e X3 sono indipendentemente alchile, alo, alchil aiosostituito, idrossi, alcossi, mercapto, alchiltio, alchilsolfinile, alchilsolfonile alcanoile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, di )alchilamminocarbonile, ciano, nitro, ammino, alchilammino, di )alchilammino o C^_4 alchilsolfonilammino; Y è o -C=C-, in cui R1 e R2 sono indipendentemente H, metile, etile o alo; I è 0, 1, 2, 3 o 4; e m ed n sono indipendentemente 0, 1, 2 o 3, a condizione che quando Ar è fenile; ed 1, m ed n sono 0, Y non sia e quando Ar è fenile; 1 ed m sono 0; nè 1; ed Y ènon è alcossi fissato nella posizione 2 di Ar, e neppure ammino, alchilammino o di alchilammino fissato alla posizione 4 di Ar; o (f) un composto di formula (LX) oppure suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui: X-Y-Z è scelto dal gruppo che consiste di quando il lato b è un legame doppio, ed i lati a e c sono legami singoli; e R^ è scelto dal gruppo che consiste di (e) (f)R^ è scelto dal gruppo che consiste di (i) alchile, (j) cicloalchile, (k) eteroarile (l) benzoeteroarile (e) fenile mono- o disostituito in cui il sostituente è scelto dal gruppo che consiste di (27) idrogeno, (28) alo, (29) alcossi, (30) alchiltio, (31) CN, (32) (33) alchile, (34) (35)(36) alchile, (37) (38) alchile, e (39)R^, R^ e R® sono ciascuno indipendentemente scelti fra il gruppo che consiste di (e) idrogeno, (f) alchile, o R5 e R6 insieme al carbonio al quale sono fissati formano un anello di carbonio monociclico saturo con 3, 4, 5, 6 o 7 atomi; per la preparazione di un medicinale per il trattamento del mal di testa, compresa emicrania, in un mammifero, compreso un essere umano. TM 2. Impiego secondo la rivendicazione 1 in cui il composto è Vioxx 3. Impiego secondo la rivendicazione 1 in cui il composto è scelto dal gruppo che consiste di: etil (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetato; acido (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetico; sale di sodio dell'acido (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetico; acido [6-cloro-2-(2-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(4-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(4-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-bromobenzoil)-6-cloro-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3-trifluorometilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(4-trifluorometilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3,4-diclorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido (2-benzoil-4-cloro-lH-indol-3-il)acetico; acido [5-cloro-2-(3-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [5-cloro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-fluoro-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(3-clorobenzoil)-5-fluoro-lH-indol-3-il]acetico; acido [5-metossi-2-(3-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido (2-benzoil-7-cloro-lH-indol-3-il)acetico; acido (2-benzoil-4,5-dicloro-lH-indol-3-il)acetico; acido (2-benzoil-4,6-dicloro-lH-indol-3-il)acetico; acido (2-benzoil-5,6-dicloro-lH-indol-3-il)acetico; acido dl-2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)propanoico; acido 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)propanoico, antipodo meno polare; acido 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-ilJpropanoico, antipodo più polare; acido [6-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(5-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(piridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(6-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(6-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetato; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N,N-dimetilacetammide; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N-metilacetammide; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetammide; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N-metossi-N-metilacetammide; 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-1-piperidino-l-etanone; 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-1-etanone; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N-{2-cianoetil)acetammide; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N-(2-idrossietil)acetammide; 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-1-morfolino-1-etanone; acido [2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2-furilcarbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(cicloesancarbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il ]acetato; acido [6-cloro-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-isopropilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-isopropilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-isopropilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-isopropilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-propilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-propilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-propilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato acido [5-cloro-2-(4-propilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-t.-butilpiridin-2-carbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-t.-butilpiridin-2-carbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-t.-butilpiridin-2-carbonil)-5-cloro-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-t.-butilpiridin-2-carbonil)-5-cloro-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-{3-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(3-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(3-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(6-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(6-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(5-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(5-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(5-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(5-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-{5-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(5-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico . metil [5-cloro-2-(4-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(piridin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(piridin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-{piridin-4-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(piridin-4-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(idrossimetil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-[4-(idrossimetil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-cloro-2-[4-(idrossimetil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetato; acido [5-cloro-2-[4-(idrossimetil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-cloro-2-(3,4-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(3,4-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]aceti 'IJ co metil [6-cloro-2-(4-metossipiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-metossipiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-metossipiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-metossipiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]aceti co metil [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-{4-etil-3-fluoropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-(3-etossi-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-(3-cloro-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-(3-cloro-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-cloro-2-(3-cloro-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [5-cloro-2-(3-cloro-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico metil [5-cloro-2-(4,6-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4,6-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4,6-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4,6-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5,6-dicloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5,6-dicloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-metil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-metil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-metossi-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-metossi-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-metossi-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-metossi-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-etil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-etil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-etil-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-etil-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-etil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato acido [6-etil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-isopropil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-isopropil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-6-trifluorometil-lH-indol-3-il]-acetato; acido [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-6-trifluorometil-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-t.-butil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-t.-butil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]-acetato; acido [2-(4-metil-2-piridin-2-carbonil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]-acetato; acido [2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-metil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-metil-2-{4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]-acetato; acido [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]-acetato; acido [2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]-acetico; metil (2-benzoil-lH-indol-3-il)acetato; acido (2-benzoil-lH-indol-3-il)acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-6-metil-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-6-metil-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-metil-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-metossi-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-metossi-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-clorobenzoil)-6-trifluorometil-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-etil-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-etil-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-metossi-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-metossi-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-isopropil-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-isopropil-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(2-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(2-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-{3-benzilossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3-benzilossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3-idrossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3-idrossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-benzossibenziloil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-benzilossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-idrossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-idrossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-isopropossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-isopropossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-fenilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-fenilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-trifluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-trifluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-trifluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-trifluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-{4-nitrobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-nitrobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[(4-metilsolfonil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[(4-metilsolfonil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(metilsolfonilammino)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acida [6-cloro-2-[4-(metilsolfonilammino)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2,4-diclorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-cloro-3-fluorobenzoìl)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-cloro-3-fluorobenzoìl)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-cianobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; metil [6-cloro-2-[4-bromobenzoil]-lH-indol-3-il]acetato; metil [6-cloro-2-[4-(2-tienil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[4-(2-tienil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(2-furil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[4-(2-furil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(3-piridil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[4-(3-piridil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3-bromobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; metil [6-cloro-2-[3-(2-furil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3-(2-furil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil dl-2-[6-cloro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]propionato; acido dl-2-[2-(4-clorobenzoil)-6-cloro-lH-indol-3-il]propionico; metil [5-cloro-2-(isochinolin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(isochinolin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(isochinolin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(isochinolin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; .· ') metil [5-cloro-2-(5-metilisossazol-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(5-metilisossazol-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(5-metilisossazol-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(5-metilisossazol-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [5-cloro-2-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-cloro-2-(5-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(5-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(5-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(5-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-{2-tienil)carbonilindol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[3-(1-idrossi-l-metiletil)-2-furoil]-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-[3-(1-idrossi-l-metiletil)-2-furoil]-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-[3-metossimetil-2-furoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[3-metossimetil-2-furoil]-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; metil [5-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(immidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(immidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-{immidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [ 6-cloro-2-( inunidazol-2-carbonil) -lH-indol-3-il ] acetico; metil [ 5-cloro-2- ( 4-metiltiazol-2-carbonil ) -lH-indol-3-il] acetato; acido [5-cloro-2-(4-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(l-metilpirrol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(l-metilpirrol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(2-metilimmidazol-4-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(2-metilimmidazol-4-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido'[5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-[3-(etossicarbonil)isossazol-5-carbonil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-[3-(carbossi)isossazol-5-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-ciclopropancarbonil-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-ciclopropancarbonil-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-ciclobutancarbonil-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-ciclobutancarbonil-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-(t.-butil)-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-(t.-butil)-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; [6-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-N,N-dimetilacetammide; [6-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-N-metilacetammide; [5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-N-(2-idrossietil)acetammide; [5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-N-metossiacetammide; 2-[5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-1-piperazinil-l-etanone; [5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbon.il)-lH-indol-3-il]-N-(2-amminoetil)acetammide; 2-[5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-1-(3-animino-1-pirrolidinil)-1-etanone; acido [6-cloro-2-(4-clorobenzoil)-5-fluoro-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-[4-(1-idrossietil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-[4-(1-idrossietil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetico; acido [6-cloro-2-(4-etil-3-fluoropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il] acetico; acido [6-cloro-2-(2-nitrobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2,4-dimetossibenzoil)-lH-ìndol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(4-difluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2,5-dimetossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-acetil-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-acetil-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-clorobenzoil)-5-fluoro-lH-indol-3-il]acetato; metil [6-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-fluoro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-fluoro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-metiltio-lH-indol-3-il]acetico; e acido [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-metiltio-lH-indol-3-il]acetico; e loro sali farmaceuticamente accettabili. 4. Impiego secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il composto serve alla somministrazione simultaneamente, separatamente o in sequenza, in combinazione con caffeina. j 5. Metodo per il trattamento di mal di testa, compresa emicrania, in un mammifero, compreso l'essere umano, comprendente la somministrazione di una quantità efficace di (a) un composto di formula:o dei suo sali farmaceuticamente accettabili in cui 1 R è idrogeno o alchile; Y è un legame diretto o C^_4 alchilene; L ed L' sono indipendentemente ossigeno o zolfo; Q è scelto fra i seguenti: (Q-a) alchile; (Q-b) alchile aio-sostituito (Q-c) cicloalchile facoltativamente sostituito con uno o due sostituenti indipendentemente scelti fra alchile, alchile aiosostituito alcossi, idrossi e alo, (Q-d) fenile o naftile, il fenile e naftile essendo facoltativamente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, nitro, alcossi aio-sostituito, alchile)2, ammino, alchilammino, di- alchil)ammino, N alchil-OH e alchil-(Q-e) un gruppo aromatico monociclico a 5 elementi contenente un eteroatomo scelto fra 0, S ed N e contenente facoltativamente uno, due o tre atomo(i) di azoto in addizione a detto eteroatomo, e detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito, ammino' alchilammino, di- alchil)ammino, alchil-OH e alchil-OR5, e (Q-f) un gruppo aromatico monociclico a 6 elementi contenente un atomo di azoto e contenente facoltativamente uno, due o tre ulteriori atomo(i) di azoto, e detto gruppo aromatico monociclico essendo sostituito facoltativamente con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito, ammino, alchilammino, di-(4 alchil)ammino, alchil-OH e alchil-oppure un gruppo di formula:Z è un legame diretto, ossigeno, zolfo o NR3; R4 alchile, alchile aio-sostituito, alchile-OH fenile o naftile, il fenile e naftile essendo facoltativamente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi ealcossi aio-sostituito; R^ è alchile o alchile aio-sostituito; R® è alchile, cicloalchile, alchile- cicloalchile, alchil alo sostituito, alchil-fenile o fenile, la frazione di fenile essendo facoltativamente sostituita con uno, o due sostituenti, scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile alo-sostituito, idrossi, alcossi, alchiltio, ammino, di- alchil)ammino e nitro; R 7 ed R8 sono scelti indipendentemente fra i seguenti: (a) idrogeno, (b) alchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra alo, idrossi, alcossi, ammino, alchilammino e di-( alchil)ammino, (c) cicloalchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra idrossi, alchile e alcossi, (d) alchil- cicloalchile facoltativamente sostituito con un sostituente scelto indipendentemente fra idrossi, alchile e Calcossi, e (f) alchil-fenile o fenile, la frazione di fenile essendo facoltativamente sostituita con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi,alcossi, alchiltio, nitro, ammino, di- alchil)ammino e CN; X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, idrossi, alcossi, alcossi aio-sostituito,alchiltio, nitro, ammino, di- alchil)ammino e CN; mèo, lo2; nèO, 1, 2o3; ed rèi, 2o3; o (b) un composto di formula:oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile in cui le variabili di formula XX sono definite come segue: A è un eterociclico a cinque elementi parzialmente insaturo o insaturo, oppure un carbociclico a cinque elementi parzialmente insaturo o insaturo, in cui il 4-(solfonil)fenile ed il fenile 4-sostituito nella formula (I) sono attaccati agli atomi dell'anello dell'Anello A in posizione adiacente fra di loro; R1 è arile o eteroarile, e l'arile o eteroarile essendo facoltativamente sostituiti con da uno a quattro sostituenti scelti fra alo, _ alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, alchil carbonile, idrossi, nitro, ciano ed ammino, a condizione che quando A è pirazolo, R1 sia eteroarile; 2 R è alchile, alchile aio-sostituito, alchilammino, dialchilammino o ammino; R^, R^ e R^ sono indipendentemente idrogeno, alo, alchile, alchile aio-sostituito, alchenile alchinile, alcossi, idrossi- alchile, alcossi alchile, alcanoile, ciano, nitro, ciano alchile, carbossi, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, alchilamminocarbonile, N-arilamminocarbonile, Ν,Ν-diarilamminocarbonile, alchil-N-arilamminocarbonile, arile, arilossi, arilossi- alchile, eteroarile, eteroarilossi, eteroarilossi- alchile, morfolino-carbonile, alcossiamminocarbonile o alchil-carbonilammino; oppure due fra sono presi insieme con gli atomi ai quali sono attaccati e formano un anello a 4-7 elementi R® ed R2 sono indipendentemente idrogeno, alo, alchile,alchile aio-sostituito, alcossi, alchiltio, alchilammino, N,N-di- alchilammino, ossidrile- alchile, alcossi- alchile, alchile- alcossi, alchilammino- alchile, idrossi, cimmino- alchile ed alchilcunmino- alchile; e m ed n sono indipendentemente 1, 2, 3 o 4, a condizione che quando A contiene un eteroatomo di ossigeno od zolfo, uno fra R^, R4 o R5 è assente; o (c) un composto di formula:o un suo sale farmaceuticamente accettabile in cui le variabili di formula XXX sono definite come segue; Ar è un eteroarile scelto fra un anello aromatico monociclico a 5 elementi avente un eteroatomo scelto fra 0, S ed N e contenente facoltativamente da uno a tre atomo(i) di N in aggiunta a detto eteroatomo, oppure un anello aromatico monociclico a 6 elementi avente un atomo di N e contenente facoltativamente da uno a quattro atomo(i) di N in aggiunta a detto atomo di N; e detto eteroarile essendo collegato all'atomo di azoto sul benzimmidazolo attraverso un atomo di carbonio sull'anello di eteroarile; X3·è scelto indipendentemente fra alo, alchile, idrossi,alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi)C alchile, alcossi aio-sostituito, ammino,alchil)ammino, alchil)ammino, [N- alchil)amminoJC^-alchile, alchil )ammino] alchile, alcanoil)ammino, alchil alcanoil)ammino,alchil)solfonil]ammino, alchil aio-sostituitoJsolfonil]ammino, alcanoile, carbossi, alcossi)carbonile, carbammoile, [N- alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, ciano, nitro, mercapto, alchiljtio, alchil)solfinile, (alchilJsolfonile, amminosolfonile, alchil)ammino]solfonile e alchil)amminoJsolfonile, 2 X è scelto indipendentemente fra alo, C alchile, idrossi, C^- alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, ( alcossi) 1 4 alchile, alcossi aio-sostituito, ammino, N- alchil)ammino, alchil)ammino, alchil)ammino alchile, alchil)ammino] alchile, alcanoil)ammino, alchil) alcanoil)ammino, alchil)solfonil]ammino, N alchil aio-sostituito)solfonil]ammino,alcanoile, carbossi, alcossi)carbonile, carbammoile, ~ alchil)ammino]carbonile, alchil)ammino]carbonile, N-carbammoilammino, ciano, nitro, marcapto, ^ 4 alchiljtio, alchil)-solfinile, alchil)solfonile, amminosolfonile, alchil)amminoJsolfonile e alchil)ammino]solfonile, R1 è scelto fra idrogeno; alchile lineare o ramificato facoltativamente sostituito cori fra uno e tre sostituente(i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e alchil)ammino; cicloalchile facoltativamente sostituito con fra uno e tre sostituente(i), in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)-ammino e alchil)ammino; cicloachenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino ed alchil)ammino; fenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i), in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo,alchile, idrossi, alcossi, alchile aio-sostituito,alchile idrossi-sostituito, alcossi) alchile, alcossi aio-sostituito, ammino, alchil)ammino, alchil)ammino, alchil)ammino alchile, alchil)ammino]- alchile, alcanoil)ammino, alchil) alcanoil)]ammino, N alchil)solionil]aunmino, alchil alo-sostituito)solfonil]ammino, ^ 4 alcanoile, carbossi, alcossi)carbonile, carbammoile, alchil)ammino]carbonile, [N,N-di( alchil)ammino]carbonile, ciano, nitro, mercapto, ( alchil)tio, (alchiljsolfinile, alchil)solfonile, amminosolfonile, alchil)ammino]solfonile e alchil)ammino]solfonile, e eteroarile scelto fra un anello aromatico monociclico a 5 elementi avente un eteroatomo scelto fra 0, S ed N e contenente facoltativamente da uno a tre atomo(i) di N in aggiunta a detto eteroatomo; o un anello aromatico monociclico a 6 elementi avente un atomo N e contenente facoltativamente da uno a quattro atomo(i) N in aggiunta a detto atomo N; e detto eteroarile essendo facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i) scelti fra X1; R2 e R3 sono indipendentemente fra: idrogeno; alo; alchile; fenile facoltativamente sostituito con da uno a tre sostituente(i) in cui detti sostituenti sono scelti indipendentemente fra alo, 1 4 alchile, idrossi, alcossi, ammino, alchil)ammino e NC4 alchil)ammino; oR 1 e R2 possono formare, insieme all'atomo di carbonio al quale sono fissati un anello di cicloalchile; m è 0, 1, 2, 3, 4 o 5; e nè=, 1, 2, 3o4; o (d) un composto di formula:(XL) oppure i suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui le variabili di formula XL sono come definite nel seguito; Z è OH, alcossi, o un gruppo di formula (II) o (III):in cui rè i, 2, 3o4, Yèun legame diretto, 0, S, o NR , e W è OH o -Q è scelto fra i seguenti: (a) fenile facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra (a-1) alo, alchile alchile aio-sostituito, OH,alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, di- alchil)ammino, 4 alchilammino, CN, alchile, alcossi- alchile, al_ chilsolfonile, amminosolfonile, - acetile, alchile, alchilsolfonilammino e cicloalchile (a-2) arile o n-arile e l'arile o frazione di arile essendo facoltativamente sostituiti con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, OH, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio,di- alchil)ammino alchilammino e CN, (a-3) un gruppo aromatico monociclico a 5 elementi facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, N 4 alchil)am- mino, alchilammino e CN, (a—4) un gruppo aromatico monociclico a 6 elementi facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente fra alo, alchile, alchil aio-sostituito, OH, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, alchil)am- mino, alchilammino e(b) un gruppo aromatico monociclico a 6 elementi contenente uno, due, tre o quattro atomo(i) di azoto, e detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo indicato sopra (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4), (c) un gruppo aromatico monociclico a 5 elementi contenente un eteroatomo scelto fra 0, S ed N e contenente facoltativamente uno, due o tre atomo(i) di azoto in aggiunta a detto eteroatomo, e detto gruppo aromatico monociclico essendo facoltativamente sostituito con uno, due o tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo indicato sopra (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4); (d) cicloalchile facoltativamente sostituito con uno o due sostituenti scelti indipendentemente fra OH, alchile, alo e alchile aio-sostituito; e (e) un eterociclo benzo-fuso sostituito con uno, due o tre sosti¬ tuenti scelti indipendentemente dal gruppo ; R1 è idrogeno, alchile o alo; R2 ed R3 sono indipendentemente H, OH, alcossi, alchile ° alchile sostituito con alo, OH, alcossi,4 R è idrogeno o alchile; X è scelto indipendentemente fra alo, alchile, alchile aio-sostituito, OH, alcossi, alcossi aio-sostituito, alchiltio, alchiljammino, alchilammino,alchile, alcossi- alchile, alchilsolfonile, amminosolfonile, acetile, alchile, alchilsolfonilammino e cicloalchile; e n è 0, 1, 2, 3 o 4; o (e) un composto di formula:(L) e i suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui i composti di formula L sono definiti come segue; Ar è fenile cicloalchile cicloalchenile o eteroarile che è collegato ad Y attraverso un atomo di carbonio, 1'eteroarile essendo scelto fra piridile, piridazinile, pirimidile, pirazinile, pirrolile, furile, tienile, ossazolile, tiazolile, isossazolile, isotiazolile, immidazolile, pirazolile, ossadiazolile, triazolile e tetrazolile, X1-è H, alo alchile, idrossi, alcossi, alchile aio-sostituito, alchile idrossi-sostituito, alcossi( alchile, ammino, alchilammino, di )alchilammino, ammino alchile, alchilammino alchile, di alchilammino alchile,alcanoilammino, di alcanoilammino, )alchil -alcanoil)ammino, -alchilsolfonilammino, alcanoile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, di alchilamminocarbonile, ciano, nitro, mercapto, alchiltio, alchilsolfinile, alchilsolfonile, amminosolfonile, alchilamminosolfonile o di( alchilamminosolfonile; X2 eX3 sono indipendentemente lchile, alo, alchil aiosostituito, idrossi, alcossi, mercapto, lchiltio, alchilsolfinole, alchilsolfonile, alcanoile, carbossile, alcossicarbonile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile, di Jalchilamminocarbonile, ciano, nitro, ammino, alchilammino, di )alchilammino o C^_4 alchilsolfonilammino; in cui R1 e R2 sono indipendentemente H, metile, etile o alo; IèO, 1, 2, 3o4; e m ed n sono indipendentemente 0, 1, 2 o 3, a condizione che quando Ar è fenile; ed 1, m ed n sono 0, Y non sia e quando Ar è fenile; 1 ed m sono 0; nè 1; ed Y èX3 non è lcossi fissato nella posizione 2 di Ar, e neppure ammino, alchilammino o di alchilammino fissato alla posizione 4 di Ar; o (f) un composto di formula (LX) oppure suoi sali farmaceuticamente accettabili, in cui: X-Y-Z è scelto dal gruppo che consiste di - quando il lato b è un legame doppio, ed i lati a e c sono legami singoli; e R1 è scelto dal gruppo che consiste di (g) (h)R è scelto dal gruppo che consiste di (m) alchilef (n) cicloalchile, (o) eteroarile (p) benzoeteroarile (e) fenile mono- o disostituito in cui il sostituente è scelto dal gruppo che consiste di (40) idrogeno, (41) (42) alcossi, (43) alchiltio, (44) (45) (46) alchile, (47) (48)(49) alenile, (50) -OH, (51) alchile, e (52)sono ciascuno indipendentemente scelti dal gruppo che consiste di (g) idrogeno, (h) alchile, o R5 e R6 insieme al carbonio al quale sono attaccati formano un anello di carbonio monociclico saturo con 3, 4, 5, 6 o 7 atomi; ad un mammifero che necessita di tale trattamento. 6. Metodo secondo la rivendicazione 5 in cui il composto è VioxxTM 7. Metodo secondo la rivendicazione 5, in cui il composto è scelto dal gruppo che consiste di: etil (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetato; acido (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetico; sale di sodio dell'acido (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetico; acido [6-cloro-2-(2-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(4-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(4-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(3-bromobenzoil)-6-cloro-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-bromobenzoil)-6-cloro-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3-trifluorometilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(4-trifluorometilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(3,4-diclorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido (2-benzoil-4-cloro-lH-indol-3-il)acetico; acido [5-cloro-2-(3-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [5-cloro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [5-cloro-2-(3-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-fluoro-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(3-clorobenzoil)-5-fluoro-lH-indol-3-il]acetico; acido [5-metossi-2-(3-metilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido (2-benzoil-7-cloro-lH-indol-3-il)acetico; acido (2-benzoil-4,5-dicloro-lH-indol-3-il)acetico; acido (2-benzoil-4,6-dicloro-lH-indol-3-il)acetico; acido (2-benzoil-5,6-dicloro-lH-indol-3-il)acetico; acido dl-2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)propanoico; acido 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-ilJpropanoico, antipode meno polare; acido 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)propanoico, antipodo più polare; acido [6-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(5-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil (6-cloro-2-(4-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(piridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(6-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(6-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(tiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetato; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N,N-dimetilacetammide; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N-metilacetammide; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)acetammide; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N-metossi-N-metilacetammide; 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-1-piperidino-l-etanone; 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-1-(4-metil-l-piperazinil)-1-etanone; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N-(2-cianoetil)acetammide; (2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-N-(2-idrossietil)acetammide; 2-(2-benzoil-6-cloro-lH-indol-3-il)-1-morfolino-1-etanone; acido [2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2-furilcarbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(cicloesancarbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-isopropilpìridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-isopropilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-isopropilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-isopropilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-propilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-propilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-propilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-propilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]aceticoi;· metil [2-(4-t.-butilpiridin-2-carbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-t.-butilpiridin-2-carbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-t.-butilpiridin-2-carbonil)-5-cloro-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-t.-butilpiridin-2-carbonil)-5-cloro-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(3-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(3-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(6-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(6-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(5-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(5-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(5-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(5-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(5-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(5-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-cloropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(piridin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(piridin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(piridin-4-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(piridin-4-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(idrossimetil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-[4-(idrossimetil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-cloro-2-[4-(idrossimetil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetato; acido [5-cloro-2-[4-(idrossimetil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-cloro-2-(3,4-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(3,4-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-metossipiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-metossipiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-metossipiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-metossipiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3,5-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [5-cloro-2-(4-etil-3-fluoropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-(4-etil-3-fluoropiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-(3-etossi-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-(3-cloro-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-(3-cloro-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-cloro-2-(3-cloro-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [5-cloro-2-(3-cloro-4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-cloro-2-(4,6-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4,6-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4,6-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4,6-dimetilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5,6-dicloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5,6-dicloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-metil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-metil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-metossi-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-metossi-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-metossi-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-metossi-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-etil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-etil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-etil-2-{4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-etil-2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-etil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido 16-etil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-isopropil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-isopropil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-6-trifluorometil-lH-indol-3-il]-acetato; acido [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-6-trifluorometil-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-t.-butil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-t.-butil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]-acetato; acido [2-(4-metil-2-piridin-2-carbonil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]-acetato; acido [2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-metil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-metil-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]-acetato; acido [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]-acetico; metil [2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il] » acetato; acido [2-(4-etilpiridin-2-carbonil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il] acetico; metil (2-benzoil-lH-indol-3-il)acetato; acido (2-benzoil-lH-indol-3-il)acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-6-metil-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-6-metil-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-metil-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-metossi-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-metossi-2-{4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-clorobenzoil)-6-trifluorometil-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-etil-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-etil-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-metossi-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-metossi-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-isopropil-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-isopropil-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-trifluorometil-lH-indol-3-il]acetico; metil [2-(4-clorobenzoil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]acetato; acido [2-(4-clorobenzoil)-5-trifluorometossi-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(2-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(2-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3-benzilossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3-benzilossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-{3-idrossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(3-idrossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-benzossibenziloil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-benzilossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-idrossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-idrossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-isopropossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-isopropossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-fenilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-fenilbenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-trifluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-trifluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-{4-trifluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-trifluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-metossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-nitrobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-nitrobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[(4-metilsolfonil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[(4-metilsolfonil)benzoli]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(metilsolfonilammino)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[4-(metilsolfonilammino)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2,4-diclorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-cloro-3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-cloro-3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-cianobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; metil [6-cloro-2-[4-bromobenzoil]-lH-indol-3-il]acetato; metil [6-cloro-2-[4-(2-tienil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[4-(2-tienil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(2-furil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[4-(2-furil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(3-piridil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[4-(3-piridil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[4-(2-tiazolil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(3-bromobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; metil [6-cloro-2-[3-(2-furil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[3-(2-furil)benzoil]-lH-indol-3-il]acetico; metil dl-2-[6-cloro-2-{4-clorobenzoil)-lH-indol-3-ilJpropionato; acido dl-2-(2-(4-clorobenzoil)-6-cloro-lH-indol-3-il]propionico; metil [5-cloro-2-(isochinolin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(isochinolin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(isochinolin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(isochinolin-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(5-metilisossazol-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(5-metilisossazol-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(5-metilisossazol-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(5-metilisossazol-3-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [5-cloro-2-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [5-cloro-2-(5-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(5-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(5-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(5-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2-tienil)carbonilindol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-[3-(1-idrossi-l-metiletil)-2-furoil]-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-[3-(1-idrossi-l-metiletil)-2-furoil]-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-[3-metossimetil-2-furoil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-[3-metossimetil-2-furoil]-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; metil [5-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato acido [5-cloro-2-(l-metilimmidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(immidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(immidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(immidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(immidazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(4-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(4-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(l-metilpirrol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(l-metilpirrol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(2-metilimmidazol-4-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(2-metilimmidazol-4-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-(tiazol-5-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-(4-metiltiazol-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-cloro-2-[3-(etossicarbonil)isossazol-5-carbonil]-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-cloro-2-[3-(carbossi)isossazol-5-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-ciclopropancarbonil-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-ciclopropancarbonil-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-ciclobutancarbonil-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-cloro-2-ciclobutancarbonil-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-(t.-butil)-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-(t.-butil)-2-(4-clorobenzoìl)-lH-indol-3-il]acetico; [6-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-N,N-dimetilacetammide; [6-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-N-metilacetammide; [5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-N-(2-idrossietil)acetammide; [5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-N-metossiacetammide; 2-[5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-1-piperazinil-l-etanone; [5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-N-(2-amminoetil)acetammide; 2-[5-cloro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-1-(3-ammino-1-pirrolidinil)-1-etanone; acido [6-cloro-2-(4-clorobenzoil)-5-fluoro-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]-acetico; metil [6-cloro-2-[4-(1-idrossietil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetato; acido [6-cloro-2-[4-(1-idrossietil)piridin-2-carbonil]-lH-indol-3-il]-acetico; acido [6-cloro-2-(4-etil-3-fluoropìridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2-nitrobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-{2,4-dimetossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(4-difluorometossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [6-cloro-2-(2,5-dimetossibenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [5-acetil-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [5-acetil-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-cloro-2-(4-clorobenzoil)-5-fluoro-lH-indol-3-il]acetato; metil [6-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-lH-indol-3-il]acetico; metil [6-fluoro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetato; acido [6-fluoro-2-(4-clorobenzoil)-lH-indol-3-il]acetico; acido [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-metiltio-lH-indol-3-il]acetico; e acido [2-(4-metilpiridin-2-carbonil)-5-metiltio-lH-indol-3-il]acetico; e loro sali farmaceuticamente accettabili. 8. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 7, in cui il composto serve per la somministrazione simultaneamente, separatamente o sequenziale, in combinazione con caffeina.
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