KR20010024467A - 아자사이클로알킬알카노일 슈도테트라펩티드의 제조 방법 - Google Patents

아자사이클로알킬알카노일 슈도테트라펩티드의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010024467A
KR20010024467A KR1020007003829A KR20007003829A KR20010024467A KR 20010024467 A KR20010024467 A KR 20010024467A KR 1020007003829 A KR1020007003829 A KR 1020007003829A KR 20007003829 A KR20007003829 A KR 20007003829A KR 20010024467 A KR20010024467 A KR 20010024467A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
protecting group
acid
alkyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
KR1020007003829A
Other languages
English (en)
Inventor
멘셀제임스제이
스탕레로베르
도비크리스또쁘
라빈미셀
바나쎄베노이트제이
리우로버트씨
레옹빠뜨리끄
드네토게오프레이에이
Original Assignee
아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드
Priority claimed from PCT/US1998/021326 external-priority patent/WO1999019294A1/en
Publication of KR20010024467A publication Critical patent/KR20010024467A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 두 개의 디펩티드 또는 슈도디펩티드의 커플링을 포함하는, 하기 화학식 I의 슈도테트라펩티드 또는 이의 염이나 프로드럭의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서,
는 질소 보호되거나 비보호된 아자헤테로사이클릴이고,
는 단일 또는 이중 결합이며,
q는 1 내지 5이고,
B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴 또는 알킬아르알킬이며,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
J는 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이며,
L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴 또는 알킬아르알킬이다)이고,
p는 1 또는 2이다.

Description

아자사이클로알킬알카노일 슈도테트라펩티드의 제조 방법{Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides}
N-[N-[N-(4-피페르딘-4-일)부타노일)-N-에틸글리실]-(L)-아스파르틸]-(L)-β-사이클로헥실-알라닌 아미드로 예시되는, 아자사이클로알킬알카노일 슈도테트라펩티드는 포유동물에서 혈소판 응집 및 혈전 형성의 억제를 포함하는 항트롬빈 활성을 가지며, 심근 경색, 졸증, 말초 동맥 질환 및 파종성혈관내응고와 같은 질환 상태와 관련된 혈전증의 예방 및 치료에 유용하다(참조: PCT 특허 공보 제WO95/10295호).
지금까지, 이들 슈도테트라펩티드는 표준 고상 또는 액상 펩티드 합성법을 사용하여 C-말단 아미노산으로부터 순차적 합성법으로 제조되어 왔다. 그러나, 아미노산의 순차적 커플링은 제조과정을 선형 순서로 제한하기 때문에, 대형 약제의 제조에는 덜 바람직하다.
따라서, 슈도테트라펩티드에 대한 또 다른 제조적 시도가 요구된다. 이러한 시도는 실질적으로 제조 유용성 및 효율성을 증가시킨다. 수렴적 방법은 전체 슈도테트라펩티드에 대해서 보다는 오히려 신톤(synthon) 중 하나에 대한 특정한 화학 반응을 수행하여 슈도테트라펩티드의 특수한 변형을 제공하여야 하고, 수많은 슈도테트라펩티드 동족체의 동시 제조를 제공해야 한다.
발명의 요약
본 발명은 (a) 하기 화학식 1의 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드 또는 이의 염을 하기 화학식 2의 카복실산 치환된 디펩티드 또는 이의 염과 커플링시키고, (b) 임의로 질소 보호 그룹 또는 카복실산 보호 그룹을 제거하여 슈도테트라펩티드를 제조한 다음, (c) 임의로 슈도테트라펩티드를 염 또는 프로드럭으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 슈도테트라펩티드 또는 이의 염이나 프로드럭의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
는 N 보호되거나 비보호된 아자헤테로사이클릴이고,
는 단일 또는 이중 결합이며,
q는 1 내지 5이고,
B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴 또는 알킬아르알킬이며,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
J는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이며,
L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴 또는 알킬아르알킬이다)이고,
p는 1 또는 2이며,
K는 OH 또는 아실 활성화 그룹이다.
본 발명은 디펩티드와 슈도디펩티드를 커플링시키는 단계를 포함하는 아자사이클로알카노일 슈도테트라펩티드의 수렴적 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 슈도테트라펩티드의 제조에 유용한 중간체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
용어의 정의
상기 및 본 발명의 기술을 통하여 사용된 바와 같이, 다음의 용어는 달리 제시되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"아자헤테로사이클릴"은 4 내지 8원의 포화, 불포화 또는 방향족 카복실산 환 시스템(여기서,잔기의 탄소 이외의 다른 탄소 원자중 하나가 질소 원자에 의해 치환된다)을 의미한다. 질소 원자가 두개의 단일 결합을 통하여 환 시스템으로 도입되는 경우에, 질소 보호 그룹 P1에 의해 치환되거나 비치환 된다. 대표적인 아자헤테로사이클릴 그룹에는 피페리디닐, N-3급 부톡시카보닐피페리디닐, N-벤질옥시카보닐피페리디닐, 피롤리디닐, N-3급 부톡시카보닐피롤리디닐, N-벤질옥시카보닐피롤리디닐, 피롤릴 및 피리디닐 등이 포함된다. 바람직한 아자헤테로사이클릴 그룹은 피리딜, N-3급 부톡시카보닐피페리딘-4-일 및 N-벤질옥시카보닐피페리딘-4-일이다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 쇄의 탄소수가 약 1 내지 약 20인 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 측쇄는 저급 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸 또는 프로필)이 직쇄형 알킬에 결합된 것을 의미한다. 바람직한 직쇄 또는 측쇄형 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 약 10의 알킬 그룹인 "저급 알킬 그룹"이다. 보다 바람직한 저급 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 약 6이다.
"사이클로알킬"은 하나 이상의 환을 갖고, 탄소수가 약 3 내지 약 10인 포화 카복실산 그룹을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 데카하이드로나프틸이 포함된다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬알킬 그룹에는 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 데카하이드로나프트-1-일메틸 및 데카하이드로나프트-2-일메틸이 포함된다.
"알킬사이클로알킬"은 알킬 그룹에 의해 치환된 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 알킬사이클로알킬 그룹의 예로는 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸 또는 에틸 사이클로헥실이 포함된다.
"알킬사이클로알킬알킬"은 알킬사이클로알킬 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬사이클로알킬 그룹의 예로는 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸 또는 에틸 사이클로헥실메틸 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸 또는 에틸 사이클로헥실에틸이 포함된다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미한다.
"치환된 아릴"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미하며, 이때 "아릴 그룹 치환체"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 하이드록시알킬, 아실, 포밀, 카복시, 알케노일, 아로일, 할로, 니트로, 트리할로메틸, 시아노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알킬카바모일, 아실아미노, 아로일아미노, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 아릴카바모일, 아르알킬카바모일, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아르알킬설포닐, 아르알킬설피닐 또는 -NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)가 포함된다. 바람직한 아릴 그룹 치환체는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로 및 트리할로메틸이다.
"아르알킬"은 아릴 라디칼에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬 그룹에는 벤질, 나프틸-1-일메틸, 나프틸-2-일메틸 및 펜에틸이 포함된다.
"치환된 아르알킬"은 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 아릴 부분에서 치환된 아르알킬 그룹을 의미한다.
"알콜"은 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 탄소수가 1 내지 약 10인 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "저급 알콜"은 1개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 약 4의 알콜을 의미한다. 대표적인 저급 알콜에는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 1-부탄올 등이 포함된다. "글리콜"은 두 개 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 대표적인 글리콜에는 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 등이 포함된다.
용어 "에테르"는 화학식 R-O-R'의 화합물(여기서, R 및 R'는 저급 알킬이다)을 의미한다. R 및 R'는 하나 이상의 메틸렌 그룹을 통하거나, 부가의 산소 원자를 통하여 결합될 수 있다. 대표적인 에테르에는 디에틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 등이 포함된다.
"극성 비양성자성"은 하이드록시 그룹은 함유하지 않지만, 비교적 높은 쌍극자 모우먼트를 갖는 용매를 의미한다. 대표적인 극성 비양성자성 용매에는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1-디메톡시에탄(DME) 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA) 등이 포함된다.
"알콕시드"는 화학식 M-OH의 염기(여기서, M은 나트륨, 칼슘, 리튬 및 칼륨으로부터 선택되는 알칼리 금속이다)를 의미한다.
"카보네이트"는 화학식 M2CO3의 염기(여기서, M은 마그네슘, 나트륨, 칼슘, 리튬 및 칼륨으로부터 선택된다)를 의미한다.
"비카보네이트"는 화학식 MHCO3의 염기(여기서, M은 나트륨, 칼륨, 리튬 및 칼륨으로부터 선택된다)를 의미한다.
"천연 아미노산"은 카복실레이트 그룹에 대하여 아미노 그룹 α를 갖는 카복실산 화합물, 즉 화학식 H2N-CHR-CO2H의 화합물(여기서, R은 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬 또는 -CH2CO2Q(여기서, Q는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)을 의미한다. 바람직한 천연 아미노산은 R이 사이클로헥실메틸인 화합물이다. 바람직한 아미노산은 α-탄소에서 L 입체화학을 갖는다.
"펩티드" 및 "폴리펩티드"는 단량체가 아미드 결합을 통하여 함께 결합된 천연 또는 비천연 아미노산 잔기인 중합체를 의미한다. "펩티드 골격"은 아미노산 잔기가 결합되는 일련의 아미드 결합을 의미한다.
"아미노산 잔기"는 본 발명의 펩티드로 도입되는 개개 아미노산 단위를 의미한다.
"슈도펩티드(pseudopeptide)"는 펩티드 골격에 하나 이상의 비천연 아미노산 단량체가 도입된 펩티드를 의미한다. 대표적인 비-아미노산 단량체에는 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산 및 4-피르딘부티르산이 포함된다.
"비천연 아미노산"은 카복실레이트 그룹에 대하여 α이외의 다른 위치에 아미노 그룹을 갖는 카복실산 화합물을 의미한다. 본 발명에서 바람직한 비천연 아미노산에는 NH2(CH2)2CO2H 및 화학식의 그룹(여기서,은 아자헤테로사이클릴이다)이 포함된다. 대표적인 바람직한 비천연 아미노산에는 4-피페리딘부타노산, 3-(4-피페리디닐메틸렌)프로피온산 및 4-피리딘부티르산이 포함된다.
"N-보호 그룹" 및 "질소 보호 그룹"은 합성 과정 도중에 바람직하지 못한 반응으로 부터 아미노 그룹을 보호하고, 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 당해 분야에 공지된 용이하게 제거 가능한 그룹을 의미한다. N-보호 그룹은 합성 과정 도중에 바람직하지 못한 반응으로 부터 그룹을 보호하기 위하여 사용되는 것으로 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 많은 이러한 보호 그룹이 공지되어 있다[참조예: T.H.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York (1991); 본 명세서에 참조로 인용됨]. 바람직한 N-보호 그룹은 포밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로펜옥시아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일 및 벤조일 등을 포함한 아실, 및 메톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 3급 부틸옥시카보닐(BOC), 1,1-디메틸프로피닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(CBZ), p-니트로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐 및 알릴옥시카보닐(Alloc) 등을 포함한 아실옥시이다.
"산 불안정한 N-보호 그룹" 및 "산 불안정한 질소 보호 그룹"은 다른 시약에 대하여 비교적 안정하게 유지되면서 산에 의한 처리로 용이하게 제거되는 상기 정의한 바와 같은 N-보호 그룹을 의미한다. 바람직한 산 불안정한 N-보호 그룹은 3급 부톡시카보닐(BOC)이다.
"수소화 불안정한 N-보호 그룹" 및 "수소 불안정한 질소 보호 그룹"은 다른 시약에 대하여 비교적 안정하게 유지되면서 수소화에 의해 용이하게 제거되는 상기 정의한 바와 같은 N-보호 그룹을 의미한다. 바람직한 수소화 불안정한 N-보호 그룹은 벤질옥시카보닐(CBZ)이다.
"금속 불안정한 질소 보호 그룹"은 금속에 의해 용이하게 제거되는 상기 정의한 바와 같은 질소 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 금속 불안정한 질소 보호 그룹은 알릴이며, 이는 Pd(O)로 처리함으로써 제거된다.
"N-보호제"는 N-보호 그룹을 분자내로 도입시키는데 사용되는 시약을 의미한다. 일반적으로, 이러한 보호 그룹은 보호되는 친핵성 질소 원자에 의해 N-보호제로부터 이탈 그룹을 치환시킴으로써 도입된다. 대표적인 N-보호 그룹에는 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드 등을 포함한 아실 및 아릴 할라이드; 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 및 벤조산 무수물 등을 포함한 아실 및 아릴 무수물; 벤질 클로로포르메이트를 포함한 포르메이트; 및 디-3급 부틸디카보네이트 및 벤질-N-석신이미딜 카보네이트를 포함한 카보네이트가 포함된다.
"카복실산 보호 그룹" 및 "산 보호 그룹"은 합성 과정 도중에 바람직하지 못한 반응으로 부터 카복실산(-CO2H)을 보호하고, 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 당해 분야에 공지된 용이하게 제거 가능한 그룹을 의미한다. 카복실산 보호 그룹의 사용은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 이러한 많은 보호 그룹이 공지되어 있다[참조예: T.H.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York (1991); 본 명세서에 참조로 인용됨]. 카복실산 보호 그룹의 예로는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 벤질옥시메틸, 치환 및 비치환된 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, 3급 부틸, 신나밀, 치환 및 비치환된 벤질, 트리메틸실릴 및 알릴 등과 같은 에스테르; N,N-디메틸, 7-니트로인돌릴, 히드라지드, N-페닐히드라지드 등을 포함한 히드라지드 및 아미드가 포함된다. 특히 바람직한 카복실산 보호 그룹은 3급 부틸 및 벤질이다.
"수소화 불안정한 카복실산 보호 그룹" 및 "수소화 불안정한 산 보호 그룹"은 다른 시약에 대하여 비교적 안정하게 유지되면서 수소화에 의해 용이하게 제거되는 상기 정의한 바와 같은 산 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 수소화 불안정한 산 보호 그룹은 벤질이다.
"산 불안정한 카복실산 보호 그룹" 및 "산 불안정한 보호 그룹"은 다른 시약에 대하여 비교적 안정하게 유지되면서 산에 의한 처리로 용이하게 제거되는 상기 정의한 바와 같은 산 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 산 불안정한 산 보호 그룹은 3급 부틸이다.
"금속 불안정한 카복실산 보호 그룹" 및 "금속 불안정한 산 보호 그룹"은 금속에 의한 처리로 용이하게 제거되는 상기 정의한 바와 같은 산 보호 그룹을 의미한다. 바람직한 금속 불안정한 산 보호 그룹은 펜아실 및 알릴이며, 이는 Zn 또는 Pd(O)에 의한 처리로 제거된다.
"아실 활성화 그룹"은, 카복실산의 하이드록시 그룹을 치환하는 경우에, 카보닐 그룹을 친핵성 공격에 더욱 민감하게 하여, 당해 하이드록시 그룹이 친핵체로 치환되는 것을 용이하게 하는 그룹을 의미한다. 대표적인 아실 활성화 그룹에는 할로겐(즉, 아실 할라이드); 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드, 펜타플루오로페놀 및 p-니트로페놀 등과 카복실산과의 에스테르; 대칭 무수물; 예를 들면, 카복실산과 이소프로필 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트 및 이소부틸 클로로포르메이트 등과 카복실산과의 반응에 의해 제조되는 비대칭 무수물; N-카복시 무수물; 카보디이미드(예: 디사이클로헥실디이소프로필- 및 N,N-디메틸프로필에틸카보디이미드)와 카복실산과의 반응으로부터 생성되는 생성물; (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)포스포로늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(피롤리디노)포스포로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 디페닐포스포르아지데이트와 카복실산과의 반응으로부터 생성되는 유도체가 포함된다.
본 명세서에서 슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 및 디펩티드와 관련하여 사용되는 "염"은 산 및 염기 부가염을 포함한다.
슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 및 디펩티드가 염기성 잔기에 의해 치환되는 경우에, 산 부가염이 임의로 형성되며, 사용하기에 보다 용이한 형태일 수 있다. 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산에는 바람직하게는, 유리 염기와 결합되는 경우에 약제학적으로 허용되는 염, 즉 이의 음이온이 약제학적 용량의 염상태에서는 환자에 비독성인 염을 생성하여, 유리 염기 고유의 유용한 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않도록 하는 산이 포함된다. 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 심지어 특정 염 자체가, 예를 들면, 염이 정제 및 확인의 목적으로만 형성되는 경우 또는 이온 교환법에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 중간체로서 사용되는 경우에, 중간 생성물로서만 요구될지라도, 모든 산 부가염이 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염은 다음의 산으로부터 유도되는 것이다: 무기산(예: 염산, 황산, 인산 및 설팜산) 및 유기산(예: 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산 및 퀸산 등). 상응하는 산 부가염은 각각 다음을 포함한다: 하이드로할라이드(예: 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드), 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석신네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 메실레이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트.
본 발명의 특별한 양태에 따르면, 슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드의 산 부가염은 공지된 방법의 적용 또는 변형에 의해 유리 염기와 적절한 산과의 반응에 의해 제조된다. 예를 들면, 본 발명의 펩티드의 산 부가염은, 유리 염기를 수성 또는 수성 알콜 용액 또는 적절한 산을 함유하는 다른 적절한 수성 용매 혼합물에 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 분리하는 방법에 의해 제조하거나, 또는 유기 용매 속에서 유리 염기와 산을 반응시키고, 염을 직접 분리하거나 용액의 농축에 의해 수득하는 방법에 의해 제조한다.
슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드는 공지된 방법의 적용 또는 변형에 의해 염으로부터 재생성될 수 있다. 예를 들면, 슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드는 알칼리, 예를 들면, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 이들의 산 부가염으로부터 재생성될 수 있다.
슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드가 산성 잔기에 의해 치환되는 경우에, 염기 부가염이 형성될 수 있으며, 사용하기에 보다 용이한 형태일 수 있다. 염기 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기에는 바람직하게는, 유리 산과 결합되는 경우에 약제학적으로 허용되는 염, 즉 이의 양이온이 약제학적 용량의 염 상태에서는 동물 유기체에 비독성인 염을 생성하여 유리 산 고유의 유용한 효과가 양이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않도록 하는 염기가 포함된다. 예를 들면, 알칼리 및 알칼리 토금속 염 또는 아민 염을 포함한, 본 발명의 범위내의 약제학적으로 허용되는 염은 다음의 염기로부터 유도되는 것이다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 트리메틸암모니아, 트리에틸암모니아, 에틸렌디아민, n-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, n-벤질페닐에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등.
슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드의 금속 염은 선택된 금속의 하이드라이드, 하이드록사이드, 카보네이트 또는 유사한 반응성 화합물을 수성 또는 유기 용매 속에서 슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드의 유리 산 형태와 접촉시켜 수득할 수 있다. 사용되는 수성 용매는 물이거나, 물과 유기 용매, 바람직하게는 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 케톤(예: 아세톤), 지방족 에테르(예: 테트라하이드로푸란) 또는 에스테르(예: 에틸 아세테이트)와의 혼합물일 수 있다. 이러한 반응은 통상 주위 온도에서 수행하지만, 이들은, 경우에 따라, 가열 또는 냉각하에 수행할 수 있다.
아민 염은 아민을 수성 또는 유기 용매 속에서 슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드의 유리 산 형태와 접촉시켜 수득할 수 있다. 적절한 수성 용매에는 물 및 물과 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예: 테트라하이드로푸란), 니트릴(예: 아세토니트릴) 또는 케톤(예: 아세톤)과의 혼합물이 포함된다. 아미노산 염이 유사하게 제조될 수 있다.
슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드는 공지된 방법의 적용 또는 변형에 의해, 예를 들면, 염기 부가염을 산(예: 염산)으로 처리하여 이들의 염기 부가염으로부터 재생성될 수 있다.
슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드의 염은 또한, 예를 들면, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 기술에 의해 염과 모 펩티드, 부산물 및/또는 출발 물질 사이의 용해도 차이를 이용한 슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드의 정제에 유용하다.
"약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며, 인체내에서 용이하게 분해되어 모 아자사이클로알킬알카노일 슈도테트라펩티드 또는 이의 염을 이탈시키는 것을 포함한다. 적절한 에스테르 그룹에는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알카노산, 알케노산, 사이클로알카노산 및 알카네디오산(여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유용하게는 탄소수가 6개 이하이다)으로부터 유도되는 것이 포함된다. 특별한 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트가 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 적정한 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극 및 알러지성 반응 등을 수반함이 없이 환자에 약제학적으로 사용하기에 적합하며, 의도하는 용도에 효과적인 펩티드(약제학적으로 허용되는 에스테르 포함)는 물론, 경우에 따라 본 발명의 펩티드의 양쪽성 이온 형태를 의미한다. 용어 "프로드럭"은, 예를 들면, 혈액내에서의 가수분해에 의해 생체내에서 신속히 변환되어 모 펩티드를 생성하는 펩티드를 의미한다. 본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; 이들 모두는 본 명세서에 참조로 인용됨]에 기술되어 있다.
슈도테트라펩티드, 슈도디펩티드 또는 디펩티드는 펩티드 골격에 키랄성 중심 이외에 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위일 수 있다. 화학식 I의 특정 펩티드가 기하 이성체성을 나타낼 수 있는 것은 당해 분야의 숙련가에게 또한 명백하다. 기하 이성체에는 알케닐 잔기를 갖는 본 발명의 펩티드의 시스 및 트랜스 형태가 포함된다. 본 발명은 각각의 기하 이성체와 입체 이성체 및 이들의 혼합물의 제조 방법을 포함한다.
이러한 이성체는 이들의 혼합물로부터 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술의 적용 또는 변형에 의해 분리되거나, 또는 이들은 이들의 중간체의 적절한 이성체로부터, 예를 들면, 본 명세서에 기술된 방법의 적용 또는 변형에 의해 별도로 제조될 수 있다.
바람직한 양태
본 발명의 방법을 사용하여 제조하기 위한 바람직한 슈도테트라펩티드는 하기 화학식 II의 화합물이다.
상기 화학식 II에서,
P1은 질소 보호 그룹이고,
B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬이며,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹 P2이고,
J는 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬알킬이며,
L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로, -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴 또는 알킬아르알킬이다)이고,
m은 3이며,
n은 3 또는 4이다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조하기 위한 보다 바람직한 슈도테트라펩티드는 B가 알킬이고, J가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로, -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬알킬이다)이고, m은 3이며, n은 3 또는 4이고, p는 1인 화학식 II의 화합물이다.
또한, 본 발명의 방법을 사용하여 제조하기 위한 보다 바람직한 슈도테트라펩티드는 하기 화학식 III의 화합물이다.
상기 화학식 III에서,
P1은 질소 보호 그룹이고,
B는 알킬이며,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹 P2이고,
J는 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며,
L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로, -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬알킬이다)이다.
본 발명에 따라 제조하기 위한 가장 바람직한 화합물은 B가 알킬이고, J가 사이클로알킬알킬이며, L은 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 H 또는 알킬이다)인 화학식 III의 화합물이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 Q2가 카복실산 보호 그룹인 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 P1이 벤질옥시카보닐이고, Q2가 벤질인 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 P1이 벤질옥시카보닐이고, Q2가 H인 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 P1이 벤질옥시카보닐이고, Q2가 벤질이며, L은 -NR1R2인 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 P1이 벤질옥시카보닐이고, Q2가 H이며, L은 -NR1R2인 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드의 염이 카복실산 치환된 디펩티드의 염과 커플링되는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드의 염기 부가염이 카복실산 디펩티드의 산 부가염과 커플링되는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드의 디사이클로헥실아민 염이 카복실산 디펩티드의 트리플루오로아세테이트 염과 커플링되는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식 3의 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드 또는 이의 염기 부가염을 하기 화학식 4의 카복실산 치환된 디펩티드 또는 이의 산 부가염과 커플링시켜 화학식 5의 슈도테트라펩티드를 제조하고,
(b) 임의로, 질소 보호 그룹 또는 카복실산 보호 그룹을 제거한 다음,
(c) 임의로, 슈도테트라펩티드를 이의 염 또는 프로드럭로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
P1은 질소 보호 그룹이고,
B는 알킬이며,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
J는 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며,
L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬 또는 아르알킬이다)이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, P1은 벤질옥시카보닐이고, Q2가 벤질이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, P1은 벤질옥시카보닐이고, Q2가 H이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, P1은 벤질옥시카보닐이고, Q2가 벤질이며, B는 에틸이고, J는 사이클로헥실메틸이며, L은 NH2이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, P1은 벤질옥시카보닐이고, Q2가 H이며, B는 에틸이고, J는 사이클로헥실메틸이며, L은 NH2이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식 7의 페닐메틸 치환된 펩티드를 환원시키고,
(b) 임의로, 질소 보호 그룹 또는 카복실산 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6의 사이클로헥실메틸 치환된 디펩티드의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
Q3은 H 또는 질소 보호 그룹이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 환원은 촉매적 수소화에 의해 수행한다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 촉매적 수소화는 백금 촉매를 사용하여 수행한다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 백금 촉매는 산화백금 또는 알루미나상 백금이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 8의 펩티드 에스테르를 아미드화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 7의 아미도 디펩티드 또는 염기 부가염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 7
상기 화학식에서,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
Q3은 H 또는 질소 보호 그룹이며,
R3은 저급 알킬이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 아미드화는 알콜 중 암모니아를 사용하여 수행한다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 알콜은 저급 알콜이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 아미드화는 저급 알콜-글리콜 용매 혼합물 중 암모니아를 사용하여 수행한다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 저급 알콜-글리콜 용매 혼합물은 메탄올 및 에틸렌 글리콜을 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 9의 아스파르탐 화합물에 N-보호 그룹을 도입시키는 단계를 포함하는, 화학식 8의 보호된 아스파르탐 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 8
상기 화학식에서,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
Q3은 질소 보호 그룹이며,
R3은 저급 알킬이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, Q3은 벤질옥시카보닐 또는 3급 부틸옥시카보닐이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, Q2는 H이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은,
(a) 염기 및 N-보호제를 용매중의 아스파르탐 용액에 가하여 하기 화학식 10의 화합물 또는 염기 부가염의 용액을 형성하고,
(b) 암모니아를 단계 (a)의 생성된 용액으로 도입시키는 단계를 포함하는, 화학식 7의 아미도 디펩티드의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 7
상기 화학식에서,
Q2는 H이며,
Q3은 질소 보호 그룹이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, Q3은 3급 부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, Q3은 3급 부틸옥시카보닐이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 용매는 알콜이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 알콜은 저급 알콜 또는 저급 알콜-글리콜 혼합물이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 알콜은 메탄올 또는 메탄올-에틸렌 글리콜 혼합물이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은,
(a) 용매중 하기 화학식 12의 페닐메틸 치환된 펩티드 및 촉매의 혼합물을 제조하고,
(b) 혼합물을 수소로 처리하여,
(c) 촉매를 혼합물로부터 제거한 다음,
(d) 기체상 HCl을 혼합물로 도입시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 11의 사이클로헥실메틸 치환된 디펩티드 또는 이의 산 부가염의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
Q3은 3급 부틸옥시카보닐이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 용매는 아세트산이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식 14의 2-피리딜에틸-디-(저급 알킬)말로네이트를 탈카복실화시켜 하기 화학식 15의 피리딜산을 제조하고,
(b) 촉매의 존재하에 피리딜산을 수소로 수소화시켜 하기 화학식 16의 피페리딘산을 제조하여,
(c) 임의로, 촉매를 제거하고,
(d) 피페리딘산을 N-보호시켜 하기 화학식 17의 질소 보호된 피페리딘산을 제조하며,
(e) 질소 보호된 피페리딘산과 화학식 18의 N-에틸글리신 화합물을 커플링시켜 아자헤테로사이클릴 치환된 산 화합물을 제조한 다음,
(f) 임의로, R4가 저급 알킬인 아자헤테로사이클릴 치환된 화합물을 탈에스테르화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 13의 아자헤테로사이클릴 치환된 산 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R4는 H 또는 저급 알킬이고,
P1은 질소 보호 그룹이며,
R5는 저급 알킬이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, P1은 벤질옥시카보닐이고, R4는 H이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 탈카복실화는 2-피리딜에틸-디(저급 알킬)말로네이트를 산 수용액 중에서 가열하여 수행한다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 수성 산은 수성 HCl이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 수소화는 산 수용액 중에서 수행한다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 수성 산은 수성 HCl이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, N-보호는 염기 수용액에서 수행한다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, P1은 벤질옥시카보닐이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서,
(a) 2-피리딜에틸-디(저급 알킬)말로네이트의 수성산중 용액을 가열하여 수성산중 피리딜 산의 용액을 제조하고,
(b) 촉매를 피리딜산의 용액에 가하고, 혼합물을 수소로 처리하여 촉매와 페리딘산의 혼합물을 형성하고,
(c) 촉매를 혼합물로부터 분리하여 피페리딘산 수용액을 제조한 다음,
(d) 염기 및 N-보호제를 수용액에 가하여 N-보호된 피페리딘산을 제조한다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 수성 산이 수성 HCl이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, R4는 H이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, P1은 벤질옥시카보닐이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은,
(a) 하기 화학식 20의 화합물을 환원시키고,
(b) 임의로, 질소 보호 그룹 또는 카복실산 보호 그룹을 제거한 다음,
(c) 임의로, 슈도테트라펩티드를 염 또는 프로드럭으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 19의 슈도테트라펩티드 또는 이의 염이나 프로드럭의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
m은 3이고,
n은 2 내지 6이며,
B는 알킬이고,
p는 1 또는 2이며,
J는 사이클로헥실메틸이고, 단 화학식 20에서는 J는 페닐메틸이고,
L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬이다)이며,
은 피리딜 또는(여기서, m은 3이고, P1은 H 또는 질소 보호 그룹이다)이고,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 환원을 촉매적 수소화로 수행한다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서,은(여기서, m은 3이고, P1은 질소 보호 그룹이다)이고, n은 3이며, p는 1이고, Q2는 카복실산 보호 그룹이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, P1은 수소화 불안정한 질소 보호 그룹이고, Q2는 수소화 불안정한 카복실산 보호 그룹이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 촉매적 환원에 의해 P1및 Q2가 동시에 환원 및 제거된다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서,은 피리딜이고, Q2는 카복실산 보호 그룹이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, Q2는 수소화 불안정한 카복실산 보호 그룹이다.
상기 방법의 다른 측면에 있어서, 촉매적 수소화에 의해 Q2가 동시에 환원 및 제거된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 20의 슈도테트라펩티드 또는 이의 염이나 프로드럭에 관한 것이다.
화학식 20
상기 화학식에서,
은 피리딜 또는(여기서, m은 3이고, P1은 H 또는 질소 보호 그룹이다)이고,
n은 2 내지 6이며,
B는 알킬이고,
p는 1 또는 2이며,
Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
J는 페닐메틸이며,
L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬이다)이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은가(여기서, m은 3이고, P1은 질소 보호 그룹이다)이고, n은 3이며, p가 1이고, Q2는 카복실산 보호 그룹인 상기 정의한 바와 같은 슈도테트라펩티드에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 P1이 수소화 불안정한 질소 보호 그룹이고, Q2가 수소화 불안정한 카복실산 보호 그룹인 상기 정의한 바와 같은 슈도테트라펩티드에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 21의 슈도디펩티드 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
P1은 H 또는 질소 보호 그룹이고,
B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴 또는 알킬아르알킬이며,
R4는 H 또는 저급 알킬이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 P1이 질소 보호 그룹이고, B는 알킬이며, R4는 H인 상기 정의한 바와 같은 슈도디펩티드에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 P1이 벤질옥시카보닐이고, B는 에틸인 슈도디펩티드에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 반응식 및 예시적 실시예에 의해 기술하며, 이는 설명을 목적으로 나타낸 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
하기에 사용되는 바와 같이, 다음의 약어가 다음의 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다: BOC(3급 부틸옥시카보닐), CBZ 또는 Z(벤질옥시카보닐), Gly(글리신), Asp(아스파르트산), Obzl(벤질옥시), TFA(트리플루오로아세트산), Cha(β-사이클로헥실알라닌), EtOAc(에틸 아세테이트), DMF(디메틸 포름아미드), DCC(디사이클로헥실카보디이미드), HOBT(하이드록시벤조트리아졸), TBTU(2-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), DI(탈이온수), PNP(p-니트로페놀), PFP(펜타플루오로페놀), DCU(디사이클로헥실 우레아), NMM(N-메틸모르폴린) 및 MTBE(메틸 3급 부틸 에테르).
반응식 1에 제시된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 IV의 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드를 화학식 V의 카복실산 치환된 디펩티드와 커플링시켜 화학식 I의 슈도테트라펩티드를 형성시키는 단계를 포함한다. 반응식 1에서, B, J, K, L, m, p, q 및 Q2는 상기 정의한 바와 같은 것으로 이해한다.
화학식 I의 아자헤테로사이클릴 슈도테트라펩티드 또는 이에 대한 중간체의 제조 도중에, 천연으로 존재하거나 슈도 아미노산 또는 펩티드에 존재하는 화학적으로 활성인 치환체 사이의 가교 반응을 방지하는 것이 또한 바람직하거나 필요할 수 있다. 치환체는 표준 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 이를 필요에 따라 후속으로 공지된 방법으로 제거하거나 유지하여 목적 생성물 또는 중간체를 수득할 수 있다[참조예: Green. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981]. 선택적인 보호 또는 탈보호가 또한 존재하는 치환체를 전환시키거나 제거하는데, 또는 최종 목적 생성물을 수득하기 위한 후속 반응에 필요하거나 바람직할 수 있다.
상기 기술한 화학식 IV의 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드와 화학식 V의 카복실산 치환된 디펩티드와의 커플링을 유기 염기(예: N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하에 수행한다. 커플링 반응에 적절한 용매에는 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 물과 이들의 혼합물이 포함된다. 커플링 시간은 커플링되는 디펩티드 및 슈도디펩티드, 활성화제, 용매 및 온도에 따라 약 30분 내지 약 24시간의 범위이다. 커플링을 약 -10 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 대략 주위 온도에서 수행한다. 화학식 IV의 카복실산 잔기를 바람직하게는 적절한 활성화제로 활성화시킨다. 대표적인 활성화제에는 N-메틸피페리딘 존재하의 이소프로필 클로로포르메이트, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 존재하의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 트리에틸아민 존재하의 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스폰 클로라이드(BOP-Cl), 디이소프로필에틸아민 존재하의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 존재하의 N-하이드록시석신이미드 등이 포함된다. 이러한 활성화를 바람직하게는 약 0 내지 약 10 ℃의 온도에서 약 5분 내지 약 5시간 동안 수행한다.
아실 활성화 잔기가 안정한 경우에, 커플링 반응에 사용하기 위하여 미리 제조하여 분리시킬 수 있다. 분리 가능한 화학식 IV의 슈도디펩티드(여기서, K는 아실 활성화 그룹이다)의 제조에 적합한 아실 활성화 그룹에는 하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드, 펜타플루오로페놀, p-니트로페놀, 대칭 무수물 및 아실 할라이드 등이 포함된다.
상기 기술한 커플링 반응에서(여기서, K는 OH임), 화학식 IV의 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드는 유리 카복실산으로서 또는 카복실산의 염기 부가염으로서 사용될 수 있다. 바람직한 염기 부가염에는 아민(예: 디사이클로헥실아민 및 트리에틸아민)과의 염 및 금속(예: 나트륨 및 칼륨)과의 염이 포함된다. 디사이클로헥실아민과의 염기 부가염이 특히 바람직하다. 염기 부가염이 사용되는 경우에, 유리산은 동일 반응계 내에서 적절한 산과의 반응에 의한 커플링 전에 유리된다.
마찬가지로, 디펩티드(V)는 유리 염기, 산 부가염 또는 염기 부가염으로서 사용될 수 있다. 산 부가염이 바람직하다. 적절한 산 부가염에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트 및 토실레이트가 포함된다. 특히 바람직한 산 부가염에는 하이드로클로라이드 및 트리플루오로아세테이트가 포함된다.
산 및 염기 부가염의 사용은, 특히 염의 재결정화에 의해 뿐만 아니라, 산-염기 추출 기술에 의해 빌딩 블록 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드 및 카복실산 치환된 디펩티드(IV 및 V)를 정제할 수 있음으로써, 예를 들면, 크로마토그래피에 의한 정제의 필요성을 제거하고, 중간체를 수용액으로서 사용할 수 있음으로써, 개개 중간체의 분리가 불필요해지므로 특히 유용하다.
커플링 반응의 특히 바람직한 측면에 있어서, Q2는 H이다. 커플링이 측쇄 카복실산 잔기의 보호없이도 명확히 진행된다는 예상밖의 발견은 공정에 몇몇 이점을 부여한다. 전체 단계수는 보호 및 탈보호 반응이 제거됨에 따라 감소되고, 더욱이 보호되지 않은 산은 상기 기술한 바와 같은 산-염기 추출 기술 또는 염기 부가염의 재결정화에 의해 디펩티드(V) 및 커플링 생성물(I)의 분리 및 정제를 가능하게 한다.
화학식 I의 슈도테트라펩티드(여기서, 환 A는 불포화됨)는 환의 이중 결합의 선택적 환원에 의해, 예를 들면, 산화백금을 사용한 촉매적 수소화에 의해 포화 유도체로 전환될 수 있다. 슈도테트라펩티드(I)에 존재하는 질소 보호 그룹 P1및 카복실산 보호 그룹 P2는 또한 하기 기술되는 바와 같이 제거될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 바람직하게는 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조된다. 반응식 2에서, m, n, B, K, J 및 L은 상기 정의한 바와 같은 값을 가지며, P1은 산 불안정한 N-보호 그룹(예: 3급 부틸옥시카보닐) 또는 수소화 불안정한 N-보호 그룹(예: 벤질옥시카보닐)이고, Q2는 H, 산 불안정한 카복실산 보호 그룹(예: 3급 부틸), 염기 불안정한 카복실산 보호 그룹(예: 메틸 또는 에틸), 수소화 불안정한 카복실산 보호 그룹(예: 벤질), 또는 금속(예: Zn 또는 Pd(O))에 의해 용이하게 분해되는 카복실산 보호 그룹(예: 펜아실)이다.
상기 반응식 2에 따르면, 슈도디펩티드(VI)는 상기 반응식 1에 기술한 바와 같이 디펩티드(V)와 커플링된다. 커플링 생성물(II)은 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물, 바람직하게는 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 재결정화에 의해, 또는 염기 부가염의 침전에 의해 정제된다. 바람직한 염기 부가염은 디사이클로헥실아민 염이다. 염 형성은 통상 대략 주위 온도 내지 약 75 ℃의 온도에서 수행된다. 염 형성에 적절한 용매에는 물과 혼합되거나 되지 않은 알콜, 에테르, 에스테르 및 극성 비양성자성 용매가 포함된다. 염 형성에 바람직한 용매 시스템은 아세토니트릴-물이다.
화합물 II를 제조하기 위하여 화합물 VI와 V를 커플링 후에, 질소 보호 그룹 P1및, 존재하는 경우에, 카복실산 보호 그룹 P2를 순차적으로 또는 단일 작업으로 제거하여 테트라펩티드 또는 슈도펩티드(VII)를 제조한다. 산 불안정한 보호 그룹을 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 제거한다. 수소화 불안정한 보호 그룹을 바람직하게는 탄소상 팔라듐 위에서의 수소화에 의해 제거한다. 금속 불안정한 보호 그룹을 Zn 또는 Pd(O)로 처리하여 제거한다. 수소화 반응을 위한 용매는 바람직하게는 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 프로판올) 또는 알콜-물 혼합물(예: 에탄올-물 또는 프로판올-물)이다. 슈도테트라펩티드(VII)는 저급 알콜 또는 저급 알콜-물 혼합물로부터, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이나, 메탄올과 물 또는 에탄올과 물의 혼합물로부터 재결정화에 의해 정제된다.
본 발명의 방법에 따르는 화학식 III의 슈도테트라펩티드의 제조는 반응식 3에 제시되어 있다. 반응식 3에서, P1은 수소화 불안정한 N-보호 그룹이고, Q2는 H 또는 수소화 불안정한 카복실산 보호 그룹이며, B는 알킬이고, J는 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬알킬이다)이다.
상기 반응식 3에 따르면, 슈도디펩티드(VIII)는 상기 반응식 1에 기술한 바와 같이 활성화되고, 디펩티드(IX)와 커플링된다. 바람직한 활성화제에는 디이소프로필에틸 아민 존재하의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 존재하의 N-하이드록시석신이미드가 포함된다. 활성화는 바람직하게는 약 0 내지 약 10 ℃의 온도에서 약 5분내지 약 5시간 동안 수행된다.
상기 반응식 3에 기술된 커플링 반응에서, 슈도디펩티드(VIII)는 바람직하게는 염기 부가염으로서 사용된다. 바람직한 염기 부가염에는 아민(예: 디사이클로헥실아민 및 트리에틸아민)과의 염 및 금속(예: 나트륨 및 칼륨)과의 염이 포함된다. 디사이클로헥실아민과의 염기 부가염이 특히 바람직하다.
디펩티드(IX)는 바람직하게는 산 부가염으로서 사용된다. 적절한 산 부가염에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트 및 토실레이트가 포함된다. 특히 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드 및 트리플루오로아세테이트이다.
커플링 생성물(III)은 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물, 바람직하게는 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 재결정화에 의해, 또는 염기 부가염의 침전에 의해 정제된다. 바람직한 염기 부가염은 디사이클로헥실아민 염이다. 염 형성은 통상 대략 주위 온도 내지 약 75 ℃의 온도에서 수행된다. 염 형성에 적절한 용매에는 물과 혼합되거나 되지 않은 알콜, 에테르, 에스테르 및 극성 비양성자성 용매가 포함된다. 염 형성에 바람직한 용매 시스템은 아세토니트릴-물이다.
반응식 3의 커플링 반응의 특히 바람직한 측면에 있어서, Q2는 H이다.
화합물 III을 제조하기 위하여 슈도디펩티드(VIII)와 디펩티드(IX)를 커플링한 후에, 수소화 불안정한 보호 그룹 P1및 Q2를 탄소상 팔라듐 위에서의 수소화에 의한 단일 작업으로 제거한다. 수소화 반응을 위한 용매는 바람직하게는 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 알콜-물 혼합물(예: 에탄올-물)이다. 테트라펩티드 또는 슈도펩티드(X)는 저급 알콜 또는 저급 알콜-물 혼합물로부터, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이나, 메탄올과 물 또는 에탄올과 물의 혼합물로부터 재결정화에 의해 정제된다.
대표적인 슈도디펩티드(VIII)(여기서, P1은 벤질옥시카보닐이고, B는 에틸이다)의 제조는 반응식 4에 제시되어 있다. 반응식 4에 기술된 합성 방법은 화학식 VIII의 슈도디펩티드(여기서, P1및 B는 각각 벤질옥시카보닐 및 에틸이외의 다른 그룹이다)로 용이하게 연장됨을 알 수 있다.
상기 반응식 4에 따르면, 2-(4-피리딜)에틸말론산 디에틸 에테르(XI, 예를 들면, 디에틸 말로네이트와 4-비닐피리딘과의 축합에 의해 제조됨)를 수성 산 중에서 가열하여 탈카복실화시켜 4-(4-피리딜)부타노산(XII)을 수득한다. 이어서, 피리딘 환을 촉매적 수소화로 환원시켜 4-(피페리딘-4-일)부타노산(XIII)을 수득한다. 백금 촉매(예: 탄소상 팔라듐, 산화백금(IV) 및 알루미나상 백금)가 바람직하다. 알루미나상 백금은 촉매가 용이하게 재생성될 수 있으므로 특히 바람직하다. 수소화를 약 대기압 내지 약 5 바아(bar)의 수소압하에 주위 온도 내지 약 70 ℃의 온도에서 알콜, 수성 알콜 또는 물에서 수행한다. 수소압이 증가된다면 저온이 사용될 수 있다. 이어서, 피페리딜 N 원자를, 예를 들면, 화합물 XIII과 수성 염기 및 벤질 클로로포르메이트 또는 벤질-N-석신이미딜 카보네이트와의 반응에 의해 보호하여 화합물 XIV를 형성시킨다. 화합물 XIV와 N-에틸글리신 또는 N-에틸글리신 에틸 에스테르와의 커플링에 이어지는 에스테르와 수성 알콕시드의 비누화로 화합물 VIII이 제공된다. 커플링은 바람직하게는 화합물 XIV의 카복실산 잔기를 산 할라이드로 전환시켜 활성화시킨 다음, 염기의 존재하에 N-에틸글리신 또는 N-에틸글리신 에틸 에스테르를 가하여 수행한다. N-에틸글리신 또는 N-에틸글리신 에틸 에스테르의 산 부가염, 바람직하게는 트리플루오로아세테이트가 또한 사용될 수 있다. 적절한 염기에는 아민(예: 디이소프로필에틸아민) 또는 수성 알콕시드가 포함된다.
화합물 VIII의 특히 바람직한 제조에 있어서, 2-(4-피리딜)에틸말론산 디에틸 에스테르를 수성 산, 바람직하게는 수성 HCl에 용해시키고, 환류하에 가열하여 탈카복실화시킨다. 이어서, 상기 기술한 바와 같은 촉매를 생성된 4-(4-피리딜)부타노산(XIII)의 용액에 가하고, 혼합물을 촉매적으로 수소화시켜 4-(4-피페리딜)부타노산(XIV)의 수용액을 수득한다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 화합물 XIV의 산성 용액을 수성 알콕시드를 사용하여 염기성으로 만든 다음, 벤질옥시카보닐 보호 그룹를 상기 기술한 바와 같이 도입시킨다. 이어서, 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산을 유기 용매로 추출하고, 상기 기술한 바와 같이 N-에틸글리신과 축합시켜 화합물 VIII을 수득한다.
전술한 방법은 중간체의 분리를 배제하고, 단지 단일 정제 단계만을 포함하기 때문에 특히 유용하다. 다양한 중간체가 수용액 또는 유기 용액으로서 수반되므로 경비가 감소되고, 생산 효율이 증가된다.
화학식 IX의 디펩티드(여기서, Q2는 H이고, J는 사이클로헥실메틸이며, L은 NH2이다)의 제조는 반응식 5에 제시되어 있다. 반응식 5에 기술된 방법의 주요 특징은, 지금까지 기술되지 않은 산 불안정하거나 수소화 불안정한 보호 그룹 Q3에 의한 아스파르탐의 보호에 이어지는, 입체화학을 유지하면서 진행되는 암모니아에 의한 온화한 아미드화를 포함한다. 아미드화 반응의 예상밖의 가속화는 반응이 메탄올-에틸렌 글리콜 용매 혼합물에서 수행되는 경우에 발생된다.
상기 반응식 5에 따르면, 아스파르탐은 산 불안정한 N-보호 그룹, 바람직하게는 3급 부틸옥시카보닐 또는 수소화 불안정한 보호 그룹, 바람직하게는 벤질옥시카보닐로 보호된다. 3급 부틸옥시카보닐 보호 그룹은 아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 알콕시드, 바람직하게는 수산화리튬 또는 탄산리튬의 존재하에 아스파르탐과 디-3급 부틸 카보네이트와의 반응에 의해 도입된다. 보호는 바람직하게는 대략 주위 온도 내지 약 50 ℃의 온도에서 저급 알콜 용매(예: 메탄올) 또는 저급 알콜-글리콜 용매 혼합물(예: 메탄올-에틸렌 글리콜) 중에서 수행된다.
그 다음에, 보호된 아스파르탐을, 보호된 아스파르탐 용액을 알콜중 암모니아 기체로 처리하여 아미드화시켜 화합물 XVI를 수득한다. 아미드화에 적절한 알콜에는 저급 알콜, 글리콜 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 아미드화는 대략 주위 온도 내지 약 65 ℃의 온도에서 약 6시간 내지 약 2일 동안 수행된다. 보호된 아스파르탐을 아미드화 전에 분리하여 정제하거나, 바람직하게는 보호 단계의 반응 혼합물로 암모니아 기체를 도입시켜 아미드화시킬 수 있다.
그 다음에, 화합물 XVI의 벤젠 환을 촉매적 수소화로 환원시켜 화합물 XVII을 수득한다. 산화백금(IV) 및 알루미나상 백금과 같은 백금 촉매가 바람직하다. 알루미나상 백금은 촉매가 용이하게 재생성될 수 있기 때문에 특히 바람직하다. 수소화를 저급 알콜, 바람직하게는 부탄올 또는 C1내지 C10포화 유기산, 바람직하게는 아세트산에서 수행한다. 수소화를 약 2 내지 약 5바아의 수소압하에 약 40 내지 약 80 ℃의 온도에서 수행한다. 수소압이 증가된다면, 저온이 사용될 수 있다.
Q3이 수소화 불안정한 보호 그룹인 경우에, 화합물 IX를 제공하기 위한 탈보호는 상기 기술한 벤젠 환의 환원과 동시에 달성된다. Q3이 산 불안정한 보호 그룹(예: 3급 부틸옥시카보닐)인 경우에, 탈보호는 화합물 XVII의 용액을 기체상 HCl로 처리하여 수행한다. 특히 바람직한 측면에 있어서, 산 불안정한 보호 그룹은 기체상 HCl을 수소화 단계의 반응 혼합물에 도입시킴으로써 제거된다.
당해 분야의 숙련가는 본 발명의 고유한 것 뿐만 아니라, 본 발명의 목적을 수행하고 언급한 최종 목적 및 이점을 수득하기 위하여 본 발명이 적절히 변형됨을 용이하게 알 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 화합물, 조성물 및 방법은 바람직한 양태의 예로서 제시되나, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드
방법 A:
단계1: N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 페닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 70 ㎖ 중의 N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신 25.9 g(66.4 mmole)의 자기적으로 교반된 0 내지 5 ℃ 용액에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 20.9 g(65 mmole)을 가한 다음, 디이소프로필에틸아민 17.6 g(130 mmole)을 적가한다. 생성된 균질한 용액을 0 내지 5 ℃에서 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중의 (L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 31.8 g(65 mmole)의 교반된 혼합물에 붓는다. 디이소프로필에틸 아민을 가하여 중성 내지 다소 염기성인 pH를 수득한다. 생성된 혼합물을 냉욕에서 제거하고, 23 ℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 4분획으로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 0.5N 수성 시트르산(3회), 염수, 포화 수성 중탄산나트륨(3회) 및 염수(2회)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시키면, 오일이 수득되며, 이는 방치시 밝은 갈색 고체(50.97 g, 90.9% 순도)로 고형화된다. 고체 36 g의 분획을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물(24 g, 95% 분석적 순도)을 수득한다. MS(FAB) m/z 748, (M+Na)+771.
단계 2: N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드
단계 1에서 제조한 N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 페닐메틸 에스테르를 메탄올에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소를 가한다. 혼합물을 50 psi의 수소하에 약 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켜 N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐) 부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드를 수득한다. MS(FAB) m/z 524 (M+H)+. NMR(300 ㎒, D2O)δ 8.4(1H, d), 8.1(1H, d), 4.2(2H, q), 4.1(1H, s), 3.9(4H, q), 3.4(2H, q), 3.3(4H, d), 2.8-3.0(6H, m), 2.4(2H, t), 2.2(1H, m), 1.8(4H, d), 1.4-1.7(7H, m), 0.7-1.3(10H, m).
방법 B:
단계 1: N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드
톨루엔(550 ㎏) 및 물(570 ㎏) 중의 N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신 디사이클로헥실아민(112.5 ㎏)의 현탁액에 2300 ℓ의 유리 내장된 반응기에서 약 30 ℃에서 수성 황산(210 ㎏)을 가한다. 경사 분리 후에, 톨루엔 용액을 수성 황산(210 ㎏) 및 물(390 ㎏)의 용액으로 세척한다. 혼합물을 경사 분리하고, 유기상을 물(390 ㎏)로 세척하여, 잔류 함수량이 0.5% 미만이 될 때까지 증류하여 건조시킨다. 아세토니트릴(220 ㎏) 및 N-하이드록시석신이미드(27 ㎏)를 톨루엔 용액에 가한다. 생성된 현탁액을 질소하에 약 5 ℃로 냉각시키고, 톨루엔(35 ㎏) 중의 디사이클로헥실카보디이미드(45 ㎏)의 용액을 1시간 동안 가하고, 반응 혼합물을 다시 5 내지 6시간 동안 교반한다. (L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 하이드로클로라이드(75 ㎏) 및 트리에틸아민(80 ㎏)을 혼합물에 가하고, 약 2시간 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 물(370 ㎏)로 희석시킨다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물(30 ㎏)로 세척하여, 합한 여액을 2300 ℓ의 스테인레스강 반응기로 옮긴다. 에틸 아세테이트(347 ㎏)를 용액에 가한다. 유기상의 경사 분리 후에, 수성상을 염산(515 ㎏)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(347 ㎏)로 추출한다. 유기상을 20% 수성 염화암모늄(109 ㎏)으로 2회 세척하고, 진공하에 농축시킨다. 아세토니트릴(1560 ㎏) 및 물(45 ㎏)을 가하고, 용액을 약 75 ℃로 가열하여, 디사이클로헥실아민(35 ㎏)을 1시간 동안 가한다. 용액을 N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드와 함께 씨딩시키고, 약 75 ℃에서 1시간 동안 유지한다. 그 다음에, 현탁액을 6시간 동안 20 ℃로 냉각시키고 여과한다. 필터 케이크를 아세토니트릴(100 ㎏)로 3회 세척하고, 감압하에 약 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물(125 ㎏)을 디사이클로헥실아민 염으로서 수득한다.
단계 2: N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드
수소화기의 질소 퍼어징 후에, 무수 에탄올(440 ㎏) 및 정제수(42 ㎏)의 혼혼합물중 N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 디사이클로헥실아민(124 ㎏) 및 목탄상 습윤 팔라듐(2 ㎏, 50% 습윤, 5%)의 현탁액을 약 25 ℃에서 2바아의 수소압하에서 1시간 동안 수소화시킨다. 질소 퍼어징 후에, 촉매를 여과하고, 무수 에탄올(65 ㎏) 및 정제수(5 ㎏)의 혼합물로 세척한다. 여액을 약 60 ℃로 가열하고, 아세톤(425 ㎏)을 가한 다음, 혼합물을 N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드(1.1 ㎏)과 함께 씨딩시킨다. 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고, 교반되는 여과 건조기에서 여과한다. 필터 케이크를 무수 에탄올(100 ㎏)로 세척하고, 진공하에 약 40 ℃에서 건조시켜, 표제 화합물(61 ㎏)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.
방법 C:
단계 1: N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르
N2하에 1 ℓ 플라스크에서, 디클로로메탄 200 ㎖ 중의 N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리신 15.1 g(0.06 mole)의 용액을 제조하고, 1 ℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄 25 ㎖ 중의 3급 부틸 클로로포르메이트 6.95 ㎖(0.055 mole)의 용액을 제조하고, 1 ℃로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 1 ℃로 유지하면서 45분 동안 적가한다. 혼합물을 1 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 별도의 800 ㎖ 용기에, L-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 모노(하이드로클로라이드) 20 g(0.0498 mole)을 디클로로메탄 200 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 트리에틸아민 15.8 ㎖(0.11 mole)를 적가하여 처리함으로써 용액을 수득한 다음, 이를 1 ℃ 보다 높은 온도에서 제조된 무수물에 1시간 동안 가한다. 혼합물을 -2 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 250 ㎖, 포화 수성 중탄산나트륨 250 ㎖, 0.14M 수성 염산 250 ㎖에 이어서, 물 250 ㎖로 세척한다. 유기상은 반응하지 않은 출발 물질의 존재에 대하여 HPLC로 체크하고, 세척 사이클을 상응하는 HPLC 피크에서 추가의 반응이 관찰되지 않을 때 까지 반복한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 농축시켜, 잔류 오일을 진공하에 방치시켜 용매의 제거를 최대화하여, N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 23.5 g(79.3% 수율; 96.8% 분석적 순도)을 수득한다.
단계 2: N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드
9:1 이소프로판올/물 1 ㎖ 중의 N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 76 ㎎(0.126 mmole)의 용액에 Pt2O-H2O(79-84% Pt) 6 ㎎에 이어서, 1N 수성 염산 1.6 ㎕를 가한다. 혼합물을 교반하고, 4바아, 23 ℃에서 5시간 40분 동안, 이어서 60 ℃에서 1시간 45분 동안 수소에 노출시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 HPLC로 분석하여 출발 물질의 100% 소비를 알아본 다음, 미량의 N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 사이클로헥실메틸 에스테르와 함께, N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드를 수득한다.
방법 D:
단계 1: N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르
온도를 25 내지 33℃로 유지하면서, 에틸 아세테이트 44 ㎖ 중의 N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신 11.1 g(28.4 mmolee)의 용액에 고체 디사이클로헥실카보디이미드 6.13 g(28.7 mmole)을 가하면, 이 동안에 침전물이 형성된다(디사이클로헥실 우레아).
별도의 용기에서, 에틸 아세테이트 88 ㎖ 중의 L-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 모노(하이드로클로라이드) 10.97 g(27 mmole)의 현탁액을 트리에틸아민 4.2 ㎖(29.7 mmolee)로 처리한다. 혼합물을 15분 동안 교반하여, 디펩티드의 용해 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드의 침전을 동시에 이룬다. 현탁액을 상기에서 제조된 활성화된 N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신의 현탁액에 가하면서, 온도를 27 내지 29 ℃로 유지한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면, 이 동안에 현탁액은 농후해진다. 추가로 에틸 아세테이트 100 ㎖를 가하고, 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한다. 물 60 ㎖ 분획을 가하여, 두 개의 용이하게 교반 가능한 액체상 및 현탁된 고체 디사이클로헥실 우레아의 혼합물을 수득하고, 이를 여과한다. 여액을 포화 수성 중탄산나트륨 60 ㎖, 1N 수성 염산 60 ㎖ 및 포화 수성 염화나트륨 60 ㎖로 세척한 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜, 잔사는 1 ㎜Hg하에 50 ℃에서 가열하여 N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 17.6 g을 수득한다. 샘플 400 ㎎을 미리 세척(2N 수성 염산, 물에 이어서, 1:1 물/에탄올)한 Dowex 50WX2(10 g)에 가하고, 70/30 에탄올/물 50 ㎖로 용출시켜 수거한 다음, 미리 세척(2N 수산화나트륨, 물에 이어서, 1:1 에탄올/물)한 Amberlyst A26(10 g)에 가하고 70:30 에탄올/물 50 ㎖로 용출시킨다. 생성물 함유 용출물은 진공하에 농축시킨 다음, 진공하에 50 ℃(5 ㎜Hg)에서 용매를 다시 제거하여, N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 350 ㎎을 수득한다.
단계 2: N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드
건조한 2 ㎖ 사파이어 NMR 튜브에, N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 25 ㎎(0.03 mmole), PtO2-H2O(79-84% Pt) 12 ㎎에 이어서, 85/12 v/v 아세트산/2N 수성 염산 1 ㎖를 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 4바아의 수소하에 5시간 동안 교반한다. 그 다음에, 혼합물을 Millipore Milex 필터를 사용하여 여과한다. 여액을 HPLC로 분석하면, 100%의 N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드가 확인된다.
방법 E:
자기 교반기가 장착된 100 ㎖ 플라스크에, N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 1.12 g(1.51 mmolee), 5% Pd/C 107 ㎎에 이어서, 9:1의 2-프로판올/물 10 ㎖를 가한다. 용기를 40 ℃에서 아르곤으로 퍼어징시킨 다음, 혼합물을 강력한 교반하에 50 ℃로 가열하고, 용기를 수소로 수회 퍼어징시킨다. 혼합물을 1바아의 수소압하에 50 ℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 여과하여, 여액을 진공하에 농축시켜, N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 713 ㎎(수율 90%)을 수득한다. 50 ㎎ 분획을 유리 앰풀에 Rh/Al2O3(Engelhard) 50 ㎎ 및 아세트산 1 ㎖와 함께 가하고, 혼합물을 4바아의 수소압하에 80 ℃에서 17시간 동안 교반한다. HPLC 분석으로 100%의 N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드가 확인된다.
방법 F:
N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드는 상기 방법 A의 방법을 사용하여 제조하되, 단 N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신을 N-에틸-N-[1-옥소-3-[1-[(페닐메톡시카보닐)-4-피페리디닐메틸렌]프로필]글리신으로 대체한다.
실시예 2
N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌의 제조
단계 1: N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르
5 ℃에서 디메틸포름아미드 4 g 중의 N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신(0.858g, 1.5mmol)의 교반된 현탁액에 단일 분획으로 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.482 g, 1.5 mmole)를 가한 다음, 혼합물을 5 ℃에서 3분 동안 교반한다. 디이소프로필에틸아민 (0.482 g, 1.5 mmole)을 가하고, 생성된 균질한 혼합물은 파스테르 피펫을 통하여 디메틸포름아미드 4 g 중의 (L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르 모노(하이드로클로라이드) 0.755 g(1.5 mmole)의 용액에 가한다. 추가로 디메틸포름아미드 1 g을 세정하는데 사용하고, 추가로 디이소프로필에틸아민 0.16 g(0.5 mmole)의 분획을 가하여 혼합물을 다소 염기성으로 만든다. 냉각욕을 제거하고, 현탁액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 생성된 오렌지색의 비균질 혼합물을 메틸 3급 부틸 에테르와 물 사이로 분배시킨다. 수성상을 메틸 3급 부틸 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 1N 수성 HCl, 물, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켜, N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르(1.21 g)를 호박색 수지로서 수득한다. MS(이온 스프레이) m/z 839 (M+H)+.
단계 2: N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌
90% v/v 2-프로판올/물 200 ㎖ 중의 N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르 10.23 g(12.2 mmole)의 용액을 500 ㎖ 파르 교반기 병의 5% 팔라듐/탄소(Degussa type E101 NO/W, 50 중량%의 물) 2 g에 붓는다. 혼합물을 40 내지 50 psi의 수소하에 밤새 교반한 다음 여과한다. 여액을 농축시켜 N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌(6.47 g)을 유리질 고체로서 수득한다. MS(이온 스프레이) m/z 525 (M+H)+.
실시예 3
N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산의 제조
방법 A:
단계 1: N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 70 ㎖ 중의 N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신 26.38 g(44.4 mmole)의 자기적으로 교반된 0 내지 5 ℃ 용액에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,63-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 15.7 g(48.8 mmole)을 가한 다음, 디이소프로필에틸아민 12.9 g(99.6 mmole)을 적가한다. 생성된 용액을 0 내지 5 ℃에서 디메틸포름아미드 20 ㎖ 중의 L-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르 모노(트리플루오로아세테이트) 19 g(48.4 mmole)의 현탁액에 붓는다. 생성된 혼합물을 냉욕에서 제거하고, 23 ℃에서 밤새 교반하여 균질한 용액을 수득한다. 혼합물을 물로 희석시키면, 오렌지색 오일이 분리된다. 메틸 3급 부틸 에테르 및 물을 가하고, 유기층을 제거한 다음, 수성층을 메틸 3급 부틸 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기층을 1N 수성 염산으로 2회, 1N 수성 수산화나트륨으로 2회 및 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 고진공하에 2일 동안 방치시킨다. 오일(33.4 g)을 실리카 겔(80% 에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하여, N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르(27.8 g, 73%)를 수득한다.
단계 2: N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피페리디닐)부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산
디옥산 12 ㎖ 중의 단계 1에서 제조한 N-[N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리실-(L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르 1.2 g((1.4 mmole)의 용액을 물 5 ㎖ 및 디옥산 3 ㎖ 중의 10% Pd/C 83 ㎎을 함유하는 500 ㎖ 파르 교반기 병에 붓는다. 반응 혼합물을 45 psi의 수소하에 주위 온도(약 23 ℃)에서 밤새 교반한다. 혼합물을 매질 소결된 유리 깔때기의 셀라이트 층을 통하여 여과하고, 필터 케이크를 디옥산 및 물의 혼합물로 세척한다. 용액을 동결건조시키고, 생성된 솜털같은 백색 고체를 최소량의 물에 다시 용해시켜 다시 동결시켜 솜털같은 백색 고체로서 표제 화합물(710 ㎎, 93%)을 수득한다. MS(FAB) m/z 539, 561 (M+Na)+.
실시예 4
N-에틸글리신 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트의 제조
단계 1: N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N-에틸글리신 에틸 에스테르
디클로로메탄 600 ㎖ 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N-에틸글리신 86 g(423 mmole), 에탄올 21.4 g(465 mmole) 및 4-디메틸아미노피리딘 5.17 g(42.3 mmole)의 3 ℃ 용액에 트리에틸아민 47 g(46.2 mmole)을 가한 다음, 3-N,N-디메틸아미노프로필에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 81.9 g(46.5 mmole)을 분획으로 가한다. 교반된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시켜, N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N-에틸글리신 에틸 에스테르(88 g)를 오일로서 수득한다. MS(FAB) 232(M+H)+.
단계 2: N-에틸글리신 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
3 ℃에서 디클로로메탄 50 ㎖ 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-N-에틸글리신 에틸 에스테르 30.8 g(113 mmole)의 교반된 용액을 1:1(용적/용적) 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 200 ㎖로 처리한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, 주위 온도로 가온한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류하는 상당히 이동성인 오일을 고진공하에 적용시켜 표제 화합물(55.2 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
실시예 5
N-에틸글리신의 제조
250 ℓ 유리 내장된 반응기 중의 에틸아민(25 ㎏) 및 이소프로판올(100 ㎏)의 질소하의 5 ℃ 혼합물에 이소프로판올(25 ㎏) 중의 글리옥실산(25 ㎏)의 용액을 2 내지 3시간 동안 가하고, 용액을 목탄상 팔라듐(50% 습윤, 5%, 2.5 ㎏)으로 50밀리바아의 수소하에 3시간 동안 수소화한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 이소프로판올(80 ㎏)을 슬러리에 가하고, 고체를 여과하여, 이소프로판올(7 ㎏)로 2회 세척하고, 진공하에 약 40 ℃에서 건조시켜 N-에틸글리신(21 ㎏)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.
실시예 6
N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신의 제조
방법 A
단계 1: 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산
25 ℃에서 디에틸 말로네이트 100 g(622 mmole)에 21%(w/w) 에탄올성 나트륨 에톡시드 88 g(272 mmole)을 20분 동안 가하면서, 온도를 23 내지 25 ℃로 유지한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 4-비닐피리딘 26.18 g(248 mmole)을 가한다. 혼합물을 85 ℃로 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 44 ℃에서 농축시켜 에탄올을 제거하고, 생성된 황색 오일을 고진공하에 적용시켜 잔류 용매를 제거한다. 오일을 메틸 3급 부틸 에테르와 2.2N 수성 HCl 사이에 분배시킨다. 수성상을 2N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 6으로 조절한다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 2회 세척한다. 그 다음에, 유기상을 2.2N 수성 HCl(3회)로 추출한다. 합한 수성 추출물을 밤새 환류하에 가열한다. 생성된 용액(225 ㎖, 248 mmole로 예상됨)을 500 ㎖ 파르 교반기 병의 산화백금 수화물 2.5 g에 붓고, 47 내지 55 psi의 수소하에 밤새 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 10 ℃로 냉각시킨 다음, 수성 수산화나트륨 417 ㎖로 처리하면서 반응 온도를 10 ℃ 이하로 유지하여, pH 14(약 40분이 소요됨)를 수득한다. 교반된 혼합물에 테트라하이드로푸란 100 ㎖를 가한 후, 테트라하이드로푸란 150 ㎖ 중의 벤질-N-석신이미딜 카보네이트 68 g(273 mmole)을 30분 동안 가하면서, 온도를 8 ℃로 유지한다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반한다. 혼합물을 메틸 3급 부틸 에테르(3회), 에틸 아세테이트, 메틸 3급 부틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 메틸 3급 부틸 에테르로 추출한다. 수성상을 5 ℃로 냉각시키고, 진한 염산 27 ㎖를 서서히 가하여 pH 1.9로 산성화시키며, 메틸 3급 부틸 에테르로 3회 추출한다. 추출로부터 수득한 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산(42 g, 비닐 피리딘으로부터 55% 수율)을 수득한다. MS(FAB) m/ 306.
단계 2: N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신 에틸 에스테르
디클로로메탄 667㎖ 중의 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산 40.7 g(133.3 mmole)의 교반된 3 ℃ 용액에 디메틸포름아미드 0.5 ㎖를 가하고, 디클로로메탄 중의 2M 옥살릴 클로라이드 66.8 ㎖를 적가한다. 반응 혼합물을 부가동안 3 내지 4 ℃에서 유지한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 생성된 벌꿀색 오일 및 N-에틸글리신 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 133.3 mmole을 3 ℃에서 디클로로메탄 250 ㎖에 용해시킨다. 교반된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 52.84 g(408 mmole)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온하면, 이때 HPLC로 완결된 반응을 알 수 있다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 메틸 3급 부틸 에테르에 용해시킨다. 메틸 3급 부틸 에테르 용액을 물로 2회 세척하고, 합한 수층을 메틸 3급 부틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 용액을 1N 수성 수산화나트륨(3회), 염수(2회)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신 에틸 에스테르(46.69 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. MS(FAB) m/z 419(M+H)+.
단계 3: N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신
주위 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신 에틸 에스테르 46.7 g(112 mmole)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨 200 ㎖를 가하고, 비균질 혼합물을 강력하게 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류하는 수성 혼합물은 물로 희석하여 메틸 3급 부틸 에테르(3회)로 추출한다. 수성층을 중황산칼륨을 사용하여 pH 3으로 산성화시켜 오일을 형성시킨다. 혼합물을 메틸 3급 부틸 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 고진공하에 적용시켜, N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신(35.5 g)을 수득한다. MS(FAB) 391(M+H)+.
방법 B
디클로로메탄 36 ㎖ 중의 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산 2.1 g(6.88 mmole)의 0 ℃ 용액에 디클로로메탄중 2M 옥살릴 클로라이드 3.6 ㎖ 및 디메틸포름아미드 0.25 ㎖를 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 진공하에 농축시키고, 잔사를 톨루엔과 함께 2회 공비시킨다.
물 18.7 ㎖ 중의 N-에틸글리신 2.06 g(19.9 mmole)의 수용액을 5 ℃로 냉각시키고, 고체 탄산나트륨 3.78 g(35 mmole)을 분획으로 가한 다음, 테트라하이드로푸란 8 ㎖ 중의 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산 클로라이드 6.88 mmole(조질, 예상)의 용액을 가한다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석시켜, 에틸 아세테이트(3회)로 추출한다. 수성상은 수성 중황산칼륨을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 메틸 3급 부틸 에테르로 추출한다. 유기층을 진공하에 농축시켜 오일 2.21 g을 수득한다(목적 생성물을 위한 MS 보정). 오일을, 36 내지 45% 아세토니트릴의 구배로, 0.1% v/v 트리플루오로아세트산으로 도핑된 수성 아세토니트릴을 사용하는 예비 역상 HPLC(C-18.3' X 250 ㎝, 입자 크기 15 ㎛, 기공 크기 300 Å)를 사용하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 용액을 동결건조시킨다. 생성된 오일은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 진공하에 농축시킨 후, 생성된 오일을 고진공하에 적용시켜, N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신(1.01g, 36% 수율)을 수득한다. MS(FAB) m/z 391(M+H)+.
방법 C
단계 1: 2-(4-피리딜)에틸말론산 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드
1600 ℓ의 유리 내장된 반응기중 에탄올 중의 20% 나트륨 에톡시드(263.2 ㎏) 및 디에틸 말로네이트(703 ㎏)의 질소하 혼합물을 대기 온도 내지 108 ℃의 온도에서 증류한다. 4-비닐피리딘(80.5 ㎏)을 3시간 동안 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(358 ㎏)을 약 1시간 동안 가한다. pH를 33% 수성 염산을 사용하여 4.5로 조절하고, 수성층을 메틸 3급 부틸 에테르(216 ㎏)로 추출한다. 그 다음에, 물(357.5 ㎏)을 가하고, 2상 혼합물을 16.5%의 수성 염산(29.6 ㎏)을 사용하여 pH 1로 산성화시킨다. 층을 분리하고, 2-(4-피리딜)에틸말론산 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 수용액을 사용한다.
단계 2: 4-(4-피리딜)부타노산 하이드로클로라이드
단계 1에서 제조한 2-(4-피리딜)에틸말론산 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 수용액을 대기압에서 105 ℃의 온도로 증류시켜 메틸 3급 부틸 에테르 및 에탄올을 제거하고, 33% 수성 염산(67 ㎏)을 50분 동안 가한다. 반응 혼합물을 약 105 ℃에서 약 6시간 동안 교반한 다음 농축시켜 증류물 약 530 ㎏을 수득한다. 혼합물을 60 ℃로 냉각시키고, 아세트산(591 ㎏)을 가한다. 감압(10 ㎜Hg)하에 계속해서 증류시켜 반응 혼합물중 6.6%의 물 수준을 수득한다. 슬러리에 아세톤(374 ㎏)을 가하고, 현탁액을 3시간 동안 15 ℃로 냉각시킨다. 슬러리를 15 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하여 아세톤(94 ㎏)으로 2회 세척하고, 진공하에 24시간 동안 40 ℃에서 건조시켜, 4-(4-피리딜)부타노산 하이드로클로라이드(126 ㎏)를 수득한다. 그 다음에, 고체를 물(300 ㎏)에 용해시켜 30% w/w 수용액을 수득하고, 이를 단계 3에서 사용한다.
단계 3: 4-(4-피페리딜)부타노산 하이드로클로라이드
단계 2에서 제조한 4-(4-피리딜)부타노산 하이드로클로라이드(208.9 ㎏) 및 물(145 ㎏)의 30% 수용액에 목탄상 백금(50% 습윤, 5%, 2.52 ㎏)을 가한다. 혼합물을 대기압하에 약 70 ℃에서 15시간 동안 수소화시키고, 주위 온도로 냉각시킨다. 촉매를 여과하고, 물(20 ㎏)로 세척한다. 생성된 4-피페리딘부타노산 하이드로클로라이드(388.5 ㎏)의 16% 수용액을 단계 4에서 사용한다.
단계 4: 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산
고체 4-(4-피페리딜)부티르산 하이드로클로라이드(124 ㎏)를 물(600 ㎏)에 용해시키거나, 단계 3에서 제조한 4-(4-피페리딜)부티르산 하이드로클로라이드의 16% 수용액(777 ㎏)을 5 ℃로 냉각된 1600 ℓ 유리 내장된 반응기내에서 수성 수산화나트륨(289 ㎏)으로 희석시킨다. 벤질클로로포르메이트(112 ㎏)를 2 내지 3시간 동안 가하고, 용액을 약 25 ℃로 가열한다. 반응 혼합물은 메틸 3급 부틸 에테르(476 ㎏)로 추출한다. 그 다음에, 수성층을 염산(187 ㎏)으로 산성화시키고, 톨루엔(450 ㎏)으로 추출한다. 유기층을 물(240 ㎏)로 세척하여, 질소하에 대기압에서 공비증류로 건조시킨다. 생성된 톨루엔중 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산의 용액을 단계 5에 사용한다. 용액중 생성물 중량은 179 ㎏이다. 특성: 톨루엔중 약 35% w/w.
단계 5: N-에틸-N-[1-옥소-4-[1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리디닐]부틸]글리신 디사이클로헥실아민
질소하에 단계 4에서 제조한 톨루엔중 1-[(페닐메톡시)카보닐]-4-피페리딘부타노산(253 ㎏)의 용액에 티오닐 클로라이드(42 ㎏)를 가한다. 반응 혼합물을 메틸 3급 부틸 에테르(85 ㎏)로 희석시키고, 630 ℓ 유리 내장된 반응기에서 대략 15 ℃에서 약 24시간 동안 교반한다. 이 용액을 1600 ℓ 유리 내장된 반응기 중의 물(177 ㎏), 30% 수성 수산화나트륨(227 ㎏), N-에틸 글리신(36 ㎏) 및 메틸 3급 부틸 에테르(65 ㎏)의 2상 혼합물에 4 내지 5시간 동안 가하고, 혼합물을 약 30분 동안 교반한다. 그 다음에, 2상 혼합물을 물(100 ㎏)로 희석시키고, 염산을 사용하여 pH 6.5로 산성화시킨다. 수성상을 메틸 3급 부틸 에테르(65 ㎏)로 세척하고, 에틸 아세테이트(157 ㎏)를 수성상에 가한다. 2상 혼합물을 염산(84 ㎏)을 사용하여 pH 4로 산성화시킨다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(385 ㎏)를 유기상에 가한다. 유기상을 약 60 ℃로 가열하고, 에틸 아세테이트(230 ㎏) 중의 디사이클로헥실아민(63 ㎏)의 용액을 가한다. 혼합물을 씨딩시키고, 약 10 ℃로 냉각시킨다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(150 ㎏)로 2회 세척한 다음, 약 40 ℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물(139 ㎏)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.
실시예 7
N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리신의 제조
단계 1: N-에틸 글리신 페닐메틸 에스테르 모노(하이드로클로라이드)
테트라하이드로푸란 중의 에틸아민의 2M 용액 250 ㎖에 테트라하이드로푸란 50 ㎖ 중의 벤질브로모아세테이트 47.2 g(0.2 mole)을 0.5시간 동안 가하면서, 반응 온도를 22 내지 26 ℃로 유지한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 2 ℃로 냉각시키며, 이때 에틸아민 하이드로브로마이드가 결정화되면, 여과에 의해 수거한다. 여액을 진공하에 30 ℃에서 농축시키고, 황색 잔사 39.4 g을 수득한다. 잔사를 교반하에 2-프로판올 350 ㎖에 용해시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하여 수거한다. 여액에 2-프로판올중 3.6N 염산 59 ㎖를 강력한 교반하에 가하고, 혼합물을 교반하고, 생성된 백색 고체를 여과하여 수거한다. 잔사를 건조시켜 고체 32.5 g을 수득한다. 이 물질을 테트라하이드로푸란 100 ㎖에 이어서, 2-프로판올 100 ㎖로 연마하고 건조시켜 N-에틸 글리신 페닐메틸 에스테르 모노(하이드로클로라이드) 30 g(0.13 mole, 65% 수율, 87% 분석적 순도)을 수득한다.
단계 2: N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리신 페닐메틸 에스테르
질소하에 디클로로메탄 300 ㎖ 중의 4-피리딘 부티르산 32.5 g(0.16 mole) 및 N-메틸 모르폴린 17.53 ㎖(0.174 mole)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 미리 냉각(0 ℃)시킨 디클로로메탄 100 ㎖ 중의 피발로일 클로라이드 18.75 ㎖(0.152 mole)의 용액을 0.5시간 동안 가하면서, 반응 온도를 0 ℃로 유지한다. 별도의 500 ㎖ 플라스크에서, N-에틸 글리신 페닐메틸 에스테르 모노(하이드로브로마이드) 33.5 g(0.145 mole)을 디클로로메탄 400 ㎖에 용해시키고, N-메틸 모르폴린 35 ㎖(0.48 mole)를 가한다. 혼합물을 -0.5 ℃에서 활성화된 피리딘부티르산 용액에 2시간 동안 가한다. 1시간 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 교반하여 층을 분리시킨다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨, 0.1M 수성 염산 및 물로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켜, N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리신 페닐 메틸 에스테르 46.2 g(0.135 mole, 93% 수율)을 황색 오일로서 수득한다.
단계 3: N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리신
메탄올 300 ㎖ 중의 N-에틸-N-[1-옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리신 페닐 메틸 에스테르 46 g(0.135 mole)의 용액을 1L 오토클레이브의 10% Pd/C(50 중량% 물) 4 g에 가한다. 용기를 진공하 질소로 3회 배기시키고, 진공하 수소로 다시 3회 배기시킨다. 용기를 밀봉하고, 2시간 동안 교반하면서 25 ℃로 가열한다. 혼합물을 질소하에 여과하여 엷은 황색 여액을 수득하고, 이를 백색 고체가 나타나기 시작할 때 까지 40 ℃에서 진공하에 농축시킨다. 2-프로판올 150 ㎖ 분획을 가하여 생성물의 신속한 결정화를 유발한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 생성물을 여과하여 수거한다. 고체를 2-프로판올 240 ㎖ 분획으로 세척한 다음 건조시켜, 생성물 19 g을 수득한다. 모액을 농축시키고, 잔사를 2-프로판올에 용해시켜 백색 침전물을 형성시킨다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음 여과하고, 고체를 2-프로판올로 세척하여 건조시켜, 생성물인 N-에틸-N-[1- 옥소-4-(4-피리디닐)부틸]글리신 5 g, 전체 수율의 경우 24 g(0.095 mole, 70% 수율; 99A% 순도)을 수득한다.
실시예 8
(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트의 제조
단계 1: N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 페닐메틸 에스테르
에틸 아세테이트 270 ㎖ 중의 BOC-β-벤질-(L)-아스파르트산 37.5 g(116 mmole)의 기계적으로 교반된 18 ℃ 용액에 디메틸포름아미드 25 ㎖ 중의 하이드록시벤조트리아졸 수화물 17.75 g(116 mmole)의 용액을 가한다. 그 다음에, 에틸 아세테이트 50 ㎖ 중의 디사이클로헥실카보디이미드 24.5 g(119 mmole)의 용액을 30분 동안 가하고, 수욕을 사용하여 반응 온도를 25 ℃ 이하로 유지한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드 25 ㎖ 중의 3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 에스테르 모노(트리플루오로아세테이트) 33 g(116 mmole)의 시럽을 23 ℃에서 가한 다음, 순수한 N-메틸모르폴린을 2분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 N-메틸모르폴린 부가 도중에 30 ℃로 가온한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 디사이클로헥실 우레아를 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시켜, 물로 2회, 염수로 1회, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 및 1:1 0.5 N 시트르산/염수로 1회 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 헵탄으로 희석시킨다. 혼합물을 밤새 방치시키고, 생성된 결정을 여과하여 수거한 다음, 헵탄으로 2회 세척하고, 진공하에 건조시켜 제1 수득물 37.5 g 및 제2 수득물 9.5 g을 수득한다. 두 수득물은 모두 허용가능한 HPLC 순도를 나타내며, 물리적으로 합하여 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 47 g(85% 수율)을 수득한다. MS(FAB) m/z 476 (M+H)+.
단계 2: (L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
20 ℃에서 디클로로메탄 350 ㎖ 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 45.4 g(95.5 mmole)의 기계적으로 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 67 g(590 mmole)을 15분 동안 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오렌지색-황색 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄과 함께 공비시킨 다음, 고진공하에 적용시켜 더욱 잔류 용매를 최소화한다. 농축물인 오일을 1:1 메틸 3급 부틸 에테르/헵탄으로 연마하여 백색 고체를 수득한다. 혼합물을 메틸 3급 부틸 에테르에서 2시간 동안 교반한 다음, 2일 동안 방치시킨다. 결정을 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켜 (L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 모노(트리플루오로아세테이트)(43 g, 92% 수율). MS(FAB) m/z 376(M+H)+.
실시예 9
(L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트의 제조
단계 1: N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 페닐메틸 에스테르
메탄올 100 ㎖ 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-호모페닐 알라닌 30 g(107.5 mmole) 및 아세트산 2 ㎖의 용액을 500 ㎖ 파르 교반기 병의 5% 로듐/알루미나 3 g 위로 붓는다. 반응 혼합물을 46 내지 47 psi 수소하에 밤새 진탕시키고, 소결된 유리 깔때기의 셀라이트 545를 통하여 질소 블랭킷하에 여과한다. 셀라이트 패드를 메탄올로 세척한다. 여액을 30 ℃에서 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 메틸 3급 부틸 에테르에 용해시키고, 물로 2회 및 염수로 1회 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시킨다. 잔사(107.5 mmole로 예상됨)를 디클로로메탄 250 ㎖에 용해시키고, 용액을 트리에틸아민 12 g(118.5 mmole)에 이어서, 벤질클로로포르메이트 18.4 g(107.5 mmole)로 처리하면, 이때 백색 고체가 형성된다. 벤질클로로포르메이트의 부가 후, 4-디메틸아미노피리딘 1.3 g(10.75 mmole)을 단일 분획으로 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 그 다음에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜, 용액을 물로 2회, 1N 수성 염산으로 2회, 1N 수성 수산화나트륨으로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 농축시켜, N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 페닐메틸 에스테르(33.8 g)를 오일로서 수득한다. MS(FAB) m/z 748(M+Na)+.
단계 2: 4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 페닐메틸 에스테르 모노(트리플루오로아세테이트)
디클로로메탄 136 ㎖ 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 페닐메틸 에스테르 33 g(88 mmole)의 용액에 트리플루오로아세트산 136 ㎖를 30분 동안 가한다. 반응 온도를 23 ℃ 미만으로 유지한다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 다시 용해시키고, 다시 농축시킨다. 생성된 이동성 오일은 메틸 3급 부틸 에테르 50 ㎖ 및 헵탄 350 ㎖에 용해시키고, 용액을 씨딩시킨 다음, -10 ℃에서 24시간 동안 냉각시킨다. 제1 수득물을 여과하여 수거하고, 헵탄으로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다(20.1 g). 모액을 진공하에 농축시킨 다음, 메틸 3급 부틸 에테르 12 ㎖ 및 헵탄 84 ㎖에 다시 용해시킨다. 씨딩 및 -10 ℃의 냉각에 의해, 제2 수득물 5.2 g이 수득된다. 두 수득물은 견줄만한 HPLC 순도를 가지며, 물리적으로 혼합하여 4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 페닐메틸 에스테르 모노(트리플루오로아세테이트)(25.7 g, 75% 수율)를 수득한다. MS(FAB) 276 (M+H)+.
단계 3: N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르
에틸 아세테이트 154 ㎖ 중의 BOC-β-벤질-(L)-아스파르트산 20.4 g(63 mmole)의 기계적으로 교반된 18 ℃ 용액에 디메틸포름아미드 12 ㎖ 중의 하이드록시벤조트리아졸 수화물 9.65 g(63 mmole)의 용액을 가한다. 그 다음에, 에틸 아세테이트 25 ㎖ 중의 디사이클로헥실카보디이미드 13.3 g(64.5 mmole)의 용액을 15분 동안 가하면서, 반응 혼합물 온도를 25 ℃ 이하로 유지한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드 15 ㎖ 중의 4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 트리플루오로아세테이트 24.5 g(63 mmole)의 시럽을 18 ℃에서 가한 다음, N-메틸모르폴린을 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 N-메틸모르폴린 부가 도중에 25 ℃로 가온한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 디사이클로헥실 우레아를 제거하고, 여액을 물로 2회, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회, 0.5 N 수성 시트르산으로 2회 및 염수로 1회 세척한다. 이를 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 왁스상 고체를 50 ℃에서 메틸 3급 부틸 에테르에 용해시키고, 용액을 고온으로 여과하여 소량의 미세한 백색 불용성 물질을 제거한 다음, 50 ℃에서 헵탄으로 희석시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, -10 ℃의 동결기에 밤새 넣어둔다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 헵탄으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르(29 g, 81% 수율)를 수득한다. MS(FAB) m/z 581.
단계 4: (L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르 모노(트리플루오로아세테이트)
20 ℃에서 디클로로메탄 300 ㎖ 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실--2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르 28.8 g(49.5 mmole)의 기계적으로 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 222 g(1.94 mole)을 30분 동안 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄에 다시 용해시켜 다시 농축시킨다. 잔사를 1:1 메틸 3급 부틸 에테르/헵탄으로 연마하여 백색 고체를 수득한다. 고체를 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켜 (L)-α-아스파르틸-4-사이클로헥실-2-(L)-아미노부타노산 비스페닐메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(27.4 g, 92.9% 수율)를 수득한다. 융점 143 내지 144 ℃.
실시예 10
(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 페닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 210 ㎖와 디클로로메탄 150 ㎖의 혼합물 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 25.6 g(94.5 mmole), 벤질 알콜 11.2 g(104 mmole) 및 4-디메틸아미노피리딘 1.15 g(9.45 mmole)의 교반된 유백색 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 3-N,N-디메틸아미노프로필에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 19.2 g을 5분 동안 가한다. 그 다음에, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 미세한 침전물을 제거하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출한다. 합한 유기 용액을 0.5N 수성 시트르산 및 물(2회)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 고진공하에 적용시켜 휘발성 물질을 최소화하고, N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 페닐메틸 에스테르(35.3 g)를 수득한다. MS(이온 스프레이) m/z 362(M+H)+.
단계 2: 3-사이클로헥실-(L)-알라닌 페닐메틸 에스테르 모노(트리플루오로아세테이트)
17 ℃에서 디클로로메탄 100 ㎖ 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 페닐메틸 에스테르 35.3 g(94.5 mmole)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 100 ㎖를 15분 동안 가하고, 이 동안에 반응 혼합물 온도를 21 ℃로 상승시킨다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄, 톨루엔 및 메틸 3급 부틸 에테르와 함께 공비시킨다. 생성된 오일을 고진공하에 적용시켜 3-사이클로헥실-(L)-알라닌 페닐메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(32.6 g)를 수득한다. MS(이온 스프페이) m/z 262(M+H)+.
단계 3: N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르
에틸 아세테이트 110 ㎖ 중의 BOC-β-벤질-(L)-아스파르트산 27.6 g(85.5 mmole)의 기계적으로 교반된 용액에 디메틸포름아미드 21.4 ㎖ 중의 하이드록벤조트리아졸 수화물 13.1 g(85.5 mmole)의 용액을 가한다. 에틸 아세테이트 80 ㎖ 중의 디사이클로헥실카보디이미드 18.15 g(88 mmole)의 용액을 15분 동안 가하면서, 반응 혼합물 온도를 25 ℃ 이하로 유지한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 120 ㎖ 중의 3-사이클로헥실-(L)-알라닌 페닐메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 32 g(85.5 mmole)의 용액을 20 ℃에서 가한 다음, N-메틸모르폴린 14.6 g을 5분 동안 적가한다(최종 pH 4 내지 5). 반응 혼합물을 N-메틸모르폴린 부가 도중에 25 ℃로 가온한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 디사이클로헥실 우레아를 제거하고, 여액을 물로 2회, 0.5 N 수성 시트르산으로 1회 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 생성된 오일을 메틸 3급 부틸 에테르에 용해시키고, 용액을 여과하여 소량의 미세한 백색 불용성 물질을 제거한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 생성된 오일을 고진공하에 적용시켜 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르(32.9 g)를 수득한다. MS(이온 스프레이) m/z 566 (M+H)+. 584(M+Na)+.
단계 4: (L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르 모노(하이드로클로라이드)
염산을 0 ℃에서, 에틸 아세테이트 60 g 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르 17 g(30 mmole)의 기계적으로 교반된 용액을 통하여 약 5분 동안 버블링시킨다. 이 기간 동안 용액의 온도는 5 ℃에서 20 ℃로 상승시킨 다음, 다시 냉각시키기 시작한다. 빙욕을 제거하고, 용액을 주위 온도에서 90분 동안 교반한다. 과량의 HCl을 용액을 통하여 질소를 버블링하여 배출시킨 후에, 혼합물을 고형화한다. 에틸 아세테이트(100 g)를 가하여 교반을 용이하게 하고(틱소트로픽), 질소를 다시 3분 동안 혼합물을 통하여 버블링시킨다. 고체 물질을 부흐너(Buchner) 깔때기상에서 여과하여 분리한다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하고, N2제거된 진공(20 mbar)하에 밤새 건조시켜, (L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌 비스페닐메틸 에스테르 모노 하이드로클로라이드(10.7 g)를 백색 고체로서 수득한다. MS(이온 스프레이) m/z 467(M+H)+.
실시예 11
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-페닐-(L)-알라닌아미드의 제조
방법 A
에틸렌 글리콜(140 g) 및 메탄올(35 g) 중의 기계적으로 교반된 38 ℃ 용액에 디-3급 부틸 디카보네이트(45 g) 및 아스파르탐(5 g)을 가한다. 그 다음에, 트리에틸아민(17.5 g)을 0.2 ㎖/min으로 시린지 펌프로 가한다. 이어서, 아스파르탐(5 g)을 12분 간격으로 9개의 분획으로 가한다. 반응 온도는 약 38 ℃에서 30분 동안 유지한다. 반응 혼합물을, 기체 방출이 더 이상 관찰되지 않을 때 까지(약 20분) 진공하에 탈기시킨다. 그 다음에, 암모니아(19 g)를 딥튜브를 통하여 45분 동안 반응 혼합물의 표면 아래로 가하고, 반응 혼합물을 약 60 ℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 물(280 g)로 희석시키고, 반응 온도를 약 45 ℃로 조절한다. 아세트산(55 g)을 가하여 pH를 약 5.9로 조절한다. 혼합물을 40 ℃로 냉각시키면, 이때 고체가 형성되기 시작한다. 혼합물을 2시간 동안 20 ℃로 냉각시키고, 아세트산(250 g)을 가하여 pH를 약 5로 조절하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 물로 3회 세척하여, 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-페닐-(L)-알라닌아미드(53 g)를 백색 결정성 고체로서 수득한다.
방법 B
400 ℓ 유리 내장된 반응기내의 메탄올(250 ㎏) 중 아스파르탐(25 ㎏) 및 디-3급 부틸 디카보네이트(22 ㎏)의 혼합물을 약 30 ℃로 가열하고, 수산화리튬(3.6 ㎏)을 30분 동안 가한다. 현탁액을 약 4시간 동안 교반하고, 암모니아 기체(39 ㎏)를 질소하에 가한다. 슬러리를 2일 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜 암모니아 및 메탄올을 제거한다. 물(170 ㎏) 및 아세트산(8 ㎏)을 생성된 현탁액에 가하고, 침전물을 여과한 후, 필터 케이크를 물(25 ㎏)로 2회 세척하고, 약 40 ℃에서 진공하에 건조시켜, N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-페닐-(L)-알라닌아미드(29 ㎏)를 백색 결정성 고체로서 수득한다.
실시예 12
(L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 모노(하이드로클로라이드)의 제조
1600 ℓ 유리 내장된 반응기내의 아세트산(700 ㎏)중 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-3-페닐-(L)-알라닌아미드(129 ㎏) 및 산화백금(IV)(5 ㎏) 또는 알루미나상 백금(습윤 50%, 5%, 12 ㎏)의 혼합물을 약 60 ℃에서 4바아의 수소하에 3 내지 5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 아세트산(20 ㎏)으로 세척한다. 질소하에 400 ℓ 유리 내장된 반응기에서 기체상 염산(7.8 ㎏)을 아세트산 용액 215 ㎏에 1 내지 2시간 동안 가한다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고 여과한다. 필터 케이크를 아세트산(20 ㎏)으로 2회 및 아세톤(20 ㎏)으로 2회 세척하고, 진공하에 약 40 ℃에서 건조시켜, (L)-α-아스파르틸-3-사이클로헥실-(L)-알라닌아미드 모노(하이드로클로라이드)(31 ㎏)를 백색 결정성 고체로서 수득한다.
실시예 13
(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 모노(하이드로클로라이드)의 제조
단계 1: N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌 메틸 에스테르 모노(나트륨) 염
6 ℓ 플라스크에, 아스파르탐 294.4 g(0.68 mole), 메탄올 2000 ㎖, 물 2000 ㎖ 및 디-3급 부틸 디카보네이트 192.96 g(0.88 mole)을 가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨다. 수성 수산화나트륨(10N, 68.6 ㎖)을 15분 동안 가하면서, 온도를 0 내지 4 ℃로 유지한다. 그 다음에, 냉각을 멈추고, 혼합물을 주위 온도로 가온하여, 2일 동안 교반한다. 청명한 용액을 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 500 ㎖에 용해시켜 다시 농축시켜, 오일 297 g을 수득한다. 이를 48 ℃에서 에틸 아세테이트 1 ℓ에 용해시켜 청명한 용액을 수득한다. 용액을 실온으로 밤새 냉각시킨다. 결정화된 생성물을 여과하여 수거하고, 에틸 아세테이트 400 ㎖로 세척하여, 진공하에 건조시켜 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌 모노(나트륨) 염 165 g(0.42 mole, 62% 수율)을 수득한다. 모액의 용적을 감소시키면, 고체 생성물 95.4 g(0.24 mole)이 추가로 수득된다(전체 수율:97%).
단계 2: N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 모노(나트륨) 염
암모니아(255 g, 15 mole)를 4 ℓ 플라스크에서 축합시킨다. 별도의 용기에, 메탄올 1300 ㎖ 중의 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌 메틸 에스테르 모노(나트륨) 염 260 g(0.659 mole)의 용액을 준비하고, 이를 -32 내지 -5 ℃에서 0.5시간 동안 암모니아에 가한다. 혼합물을 주위 온도로 3시간 동안 가온하고, 다시 2시간 동안 교반한다. 메탄올을 40 ℃에서 진공하에 제거하여 페이스트 501 g을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트 1 ℓ에 용해시키고, 이로부터 생성물을 결정화시킨다. 혼합물을 추가의 에틸 아세테이트 2 ℓ로 희석시켜 여과한다. 고체를 진공하에 주위 온도에서 밤새 건조시킨 다음, 50 ℃에서 진공하에 1.5시간 동안 건조시켜, N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 모노(나트륨) 염 243.5 g(0.645 mole)을 수득한다.
단계 3: N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르
질소하 1 ℓ 환저 플라스크에, N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 모노(나트륨) 염 241 g(0.635 mole) 및 디메틸포름아미드 2500 ㎖를 가하고, 혼합물을 용액이 수득될 때 까지 교반한다. 순수한 벤질 브로마이드 75.4 g(0.635 mole)을 23 내지 26 ℃에서 5분 동안 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 21.5시간 동안 교반한 다음, 물 2500 ㎖로 서서히 희석시켜 온도를 32 ℃로 상승시킨다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면서, 주위 온도로 냉각시키면, 이때 고체가 결정화된다. 고체를 여과하여 수거하고, 물 1 ℓ 분획으로 3회 세척하여, 50 ℃에서 2일 동안 건조시켜, N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 232 g(0.495 mmole, 78% 수율)을 수득한다.
단계 4: L-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 모노(하이드로클로라이드)
4N 염화수소/에틸 아세테이트중 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-(L)-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음에, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 1.1 ℓ의에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 밤새 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 물 3 ℓ에 용해시킨다. 용액을 디클로로메탄 500 ㎖ 분획으로 3회 세척한다. 수용액을 55 ℃에서 회전식 증발기로 부분적으로 증발시킨다. 용액을 냉각시킨다. 고체가 결정화된 후, 여과하면 두 수득물(113.6g 및 34.1g)이 수거되며, L-α-아스파르틸-(L)-페닐알라닌아미드 페닐메틸 에스테르 모노(하이드로클로라이드) 147.7 g(0.364 mole, 79% 수율)의 최종 수율이 수득된다.
실시예 14
N-에틸-N-[1-옥소-3-[1-(페닐메톡시카보닐)-4-피페리디닐메틸렌]프로필]글리신의 제조
단계 1: 1-페닐메톡시카보닐-4-피페리돈
약 15 ℃에서 물 38.8 ㎏ 및 테트라하이드로푸란 88 ㎏ 중의 N-(벤질옥시카보닐)석신이미드 40 ㎏ 및 4-피페리돈 하이드로클로라이드 수화물 26 ㎏(175 mol)의 혼합물을 용해가 완결될 때 까지(약 15분간) 교반한다. N-메틸모르폴린(22.8 ㎏)을 교반된 혼합물(발열성)에 가하면서, 온도를 20 ℃ 이하로 유지한다. 반응 혼합물을 약 20 ℃에서 2.5시간 동안 교반하면, 이때 HPLC로 완결된 반응이 확인된다. 혼합물을 메틸 3급 부틸 에테르 115.2 ㎏ 및 물 38.8 ㎏으로 희석시키고, 약 20 ℃에서 5분 동안 교반한다. 교반을 멈추고, 층을 분리하여, 수성(하부)층을 제거하여 폐기한다. 유기층을 물 129.6 ㎏으로 2회 세척한다(5분간 교반하고, 상을 분리하여, 수성[하부]상을 제거/폐기시킴). 유기층을 물 46.8 ㎏ 중의 NaCl 5.2 ㎏으로 세척한다(5분간 교반하고, 상을 분리하여, 수성[하부]상을 제거/폐기시킴). 유기층을 1시간 동안 교반하면서 MgSO411.5 ㎏으로 처리한 다음, 혼합물을 여과한다. 반응기를 메틸 3급 부틸 에테르 8 ㎏으로 세정한다(여과하여, 주요 여액과 합함; 전체 여액의 함수량: 0.52%). 여액 용적을 30 ℃에서 감압하에 증류시켜 반으로 감소시킨다. 진공을 질소로 퍼어징시키고, 잔사를 20 ℃로 냉각시킨다(포트 잔사의 함수량: 0.43%). 잔사를 메틸 3급 부틸 에테르 57.6 ㎏으로 희석시킨 다음, 혼합물 용적을 30 ℃에서 진공하에 증류시켜 다시 반으로 감소시킨다. 진공을 질소로 방출시키고, 혼합물을 20 ℃로 냉각시킨다(포트 잔사의 함수량: 0.25%). 이를 다시 5회 반복한다. 최종적인 포트 잔사를 메틸 3급 부틸 에테르 28.8 ㎏으로 희석시키고, 5분 동안 혼합한 다음, 함수량 및 1-페닐메톡시카보닐-4-피페리돈의 함량을 분석한다(물: 0.05%; wt/wt 분석 1-페닐메톡시카보닐-4-피페리돈: 22.66 중량%, 35.36 ㎏, 155 mole, 88.6% 수율).
단계 2: 3-(1-페닐메톡시카보닐-4-피페리디닐메틸렌)프로파노산
14 ℃에서 1,2-디에톡시에탄 407 ㎖ 중의 3-카복시프로필 트리페닐포스포늄 브로마이드 82 g의 현탁액에 테트라하이드로푸란 중의 20 중량% 칼륨 3급 부톡시드 220 g을 25분 동안 가하면서, 반응 혼합물 온도를 24 내지 28 ℃로 유지한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 10 ℃로 냉각시켜, 메틸 3급 부틸 에테르 246 ㎖ 중의 1-페닐메톡시카보닐-4-피페리돈 52.5 g의 용액을 30분 동안 가하면서, 냉각 상태를 유지한다. 부가를 마친 후에, 혼합물을 12 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, 20 ℃로 가온하고, 다시 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl 410 ㎖로 10분 동안 처리하고, 메틸 3급 부틸 에테르 328 ㎖로 희석시킨 다음, 상을 분리한다. 유기상을 물 205 ㎖로 세척한 다음, 1N 수성 NaOH 210 ㎖로 세척한다. 생성물을 함유하는 NaOH 층을 별도로 수거하고, 에틸 아세테이트 189 g의 분획으로 3회 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 3.48로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 189 ㎖로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 211 ㎖로 세척한 다음, MgSO410g으로 30분 동안 건조시켜, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 오일성 잔사(50.7 g)를 톨루엔/헵탄으로부터 결정화하여 3-(1-페닐메톡시카보닐-4-피페리디닐메틸렌)프로파노산 총 29.46 g(51% 수율)을 수득한다. 질량 스펙트럼: M계산치: 303, M+1실측치: 304.1H NMR:(δvs TMS, CDCl3) 2.2, t(2H); 2.25, t(2H); 2.35, m(4H); 3.45, m(4H), 5.15, s(2H); 5.2, m(1H); 7.33, 2(5H).13C NMR(δvs TMS, CDCl3) 22.43, 28.2, 34.26, 35.66, 44.88, 45.74, 67.20, 122.02, 127.83, 127.95, 128.45, 128.69, 128.90, 136.17, 136.72, 155.34, 178.39.
단계 3: N-에틸-N-[1-옥소-3-[1-(페닐메톡시카보닐)-4-피페리디닐메틸렌]프로필]글리신
N-에틸-N-[1-옥소-3-[1-(페닐메톡시카보닐)-4-피페리디닐메틸렌]프로필]글리신은 실시예 6의 방법을 사용하되, 단 4-(1-페닐메톡시카보닐-4-피페리디닐)부타노산을 3-(1-페닐메톡시카보닐-4-피페리디닐메틸렌)프로파노산으로 대체한다.

Claims (63)

  1. (a) 하기 화학식 1의 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드 또는 이의 염을 하기 화학식 2의 카복실산 치환된 디펩티드 또는 이의 염과 커플링시키고,
    (b) 임의로 질소 보호 그룹 또는 카복실산 보호 그룹을 제거한 다음,
    (c) 임의로 슈도테트라펩티드를 염 또는 프로드럭으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 슈도테트라펩티드 화합물 또는 이의 염이나 프로드럭의 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 1
    화학식 2
    상기 화학식에서,
    는 질소 보호되거나 비보호된 아자헤테로사이클릴이고,
    는 단일 또는 이중 결합이며,
    q는 1 내지 5이고,
    B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴 또는 알킬아르알킬이며,
    Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
    J는 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이며,
    L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴 또는 알킬아르알킬이다)이고,
    p는 1 또는 2이며,
    K는 OH 또는 아실 활성화 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,이 화학식의 그룹(여기서, m은 1 내지 5이며, n은 2 내지 6이고, P1은 질소 보호 그룹 이다)인 방법.
  3. 제2항에 있어서, Q2가 카복실산 보호 그룹인 방법.
  4. 제2항에 있어서, B가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬알킬이며; J가 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬 또는 알킬사이클로알킬알킬이고; m이 3이며; n이 3 또는 4인 방법.
  5. 제2항에 있어서, B가 알킬이고, J가 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, R1및 R2가 독립적으로 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬 또는 아르알킬이고, m이 3이며, n이 3 또는 4이고, p가 1인 방법.
  6. 제3항에 있어서, P1이 벤질옥시카보닐이고, Q2가 벤질인 방법.
  7. 제2항에 있어서, P1이 벤질옥시카보닐이고, Q2가 H인 방법.
  8. 제6항에 있어서, L이 -NR1R2인 방법.
  9. 제7항에 있어서, L이 -NR1R2인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드의 염을 카복실산 치환된 디펩티드의 염과 커플링시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드의 염기 부가염을 카복실산 치환된 디펩티드의 산 부가염과 커플링시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드의 디사이클로헥실아민 염을 카복실산 치환된 디펩티드의 트리플루오로아세테이트 염과 커플링시키는 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 3의 아자헤테로사이클릴 슈도디펩티드 또는 이의 염기 부가염을 하기 화학식 4의 카복실산 치환된 디펩티드 또는 이의 산 부가염과 커플링시켜 화학식 5의 슈도테트라펩티드를 제조하고,
    (b) 임의로 질소 보호 그룹 또는 카복실산 보호 그룹을 제거한 다음,
    (c) 임의로 슈도테트라펩티드를 이의 염 또는 프로드럭으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기 화학식에서,
    P1은 질소 보호 그룹이고,
    B는 알킬이며,
    Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
    J는 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며,
    L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬 또는 아르알킬이다)이다.
  14. 제13항에 있어서, P1이 벤질옥시카보닐이고, Q2가 벤질인 방법.
  15. 제13항에 있어서, P1이 벤질옥시카보닐이고, Q2가 H인 방법.
  16. 제14항에 있어서, B가 에틸이고, J는 사이클로헥실메틸이며, L이 NH2인 방법.
  17. 제15항에 있어서, B가 에틸이고, J가 사이클로헥실메틸이며, L이 NH2인 방법.
  18. (a) 하기 화학식 7의 페닐메틸 치환된 펩티드를 환원시키고,
    (b) 임의로 질소 보호 그룹 또는 카복실산 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6의 사이클로헥실메틸 치환된 펩티드의 제조 방법.
    화학식 6
    화학식 7
    상기 화학식에서,
    Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
    Q3는 H 또는 질소 보호 그룹이다.
  19. 제18항에 있어서, 환원을 촉매적 수소화에 의해 수행하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 촉매적 수소화를 백금 촉매를 사용하여 수행하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 백금 촉매가 산화백금 또는 알루미나상 백금인 방법.
  22. 하기 화학식 8의 펩티드 에스테르를 아미드화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 7의 아미도 디펩티드 또는 염기 부가염의 제조 방법.
    화학식 7
    화학식 8
    상기 화학식에서,
    Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
    Q3는 H 또는 질소 보호 그룹이며,
    R3은 저급 알킬이다.
  23. 제22항에 있어서, 아미드화를 알콜 중 암모니아를 사용하여 수행하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 알콜이 저급 알콜인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 아미드화를 저급 알콜-글리콜 용매 혼합물 중 암모니아를 사용하여 수행하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 저급 알콜-글리콜 용매 혼합물이 메탄올 및 에틸렌 글리콜을 포함하는 방법.
  27. 하기 화학식 9의 아스파르탐 화합물에 N-보호 그룹을 도입시키는 단계를 포함하는, 화학식 8의 보호된 아스파르탐 화합물의 제조 방법.
    화학식 8
    화학식 9
    상기 화학식에서,
    Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
    Q3는 질소 보호 그룹이며,
    R3은 저급 알킬이다.
  28. 제27항에 있어서, Q3가 벤질옥시카보닐 또는 3급 부틸옥시카보닐인 방법.
  29. 제28항에 있어서, Q2가 H인 방법.
  30. (a) 염기 및 N-보호제를 용매중 아스파르탐 용액에 가하여 하기 화학식 10의 화합물 또는 염기 부가염의 용액을 형성하고,
    (b) 암모니아를 단계 (a)의 생성된 용액으로 도입시키는 단계를 포함하는, 화학식 7의 아미도 디펩티드의 제조 방법.
    화학식 7
    화학식 10
    상기 화학식에서,
    Q2는 H이며,
    Q3는 질소 보호 그룹이다.
  31. 제30항에 있어서, Q3가 3급 부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐인 방법.
  32. 제31항에 있어서, Q3가 3급 부틸옥시카보닐인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 용매가 알콜인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 알콜이 저급 알콜 또는 저급 알콜-글리콜 혼합물인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 알콜이 메탄올 또는 메탄올-에틸렌 글리콜 혼합물인 방법.
  36. (a) 용매중 하기 화학식 12의 페닐메틸 치환된 펩티드 및 촉매의 혼합물을 제조하고,
    (b) 혼합물을 수소로 처리하여,
    (c) 촉매를 혼합물로부터 제거한 다음,
    (d) 기체상 HCl을 혼합물로 도입시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 11의 사이클로헥실메틸 치환된 디펩티드 또는 이의 산 부가염의 제조 방법.
    화학식 11
    화학식 12
    상기 화학식에서,
    Q3는 3급 부틸옥시카보닐이다.
  37. 제36항에 있어서, 용매가 아세트산인 방법.
  38. (a) 하기 화학식 14의 2-피리딜에틸-디-(저급 알킬)말로네이트를 탈카복실화시켜 하기 화학식 15의 피리딜산을 제조하고,
    (b) 촉매의 존재하에 피리딜산을 수소로 수소화시켜 하기 화학식 16의 피페리딘산을 제조하며,
    (c) 임의로 촉매를 제거하고,
    (d) 피페리딘산을 N-보호시켜 하기 화학식 17의 질소 보호된 피페리딘산을 제조하며,
    (e) 질소 보호된 피페리딘산과 화학식 18의 N-에틸글리신 화합물을 커플링시켜 아자헤테로사이클릴 치환된 산 화합물을 제조한 다음,
    (f) 임의로 R4가 저급 알킬인 아자헤테로사이클릴 치환된 화합물을 탈에스테르화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 13의 아자헤테로사이클릴 치환된 산 화합물의 제조 방법.
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 15
    화학식 16
    화학식 17
    화학식 18
    상기 화학식에서,
    R4는 H 또는 저급 알킬이고,
    P1은 질소 보호 그룹이며,
    R5는 저급 알킬이다.
  39. 제38항에 있어서, P1이 벤질옥시카보닐이고, R4가 H인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 탈카복실화를 산수용액 중에서 2-피리딜에틸-디(저급 알킬)말로네이트를 가열하여 수행하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 수성 산이 수성 HCl인 방법.
  42. 제39항에 있어서, 수소화를 산 수용액 중에서 수행하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 수성 산이 수성 HCl인 방법.
  44. 제39항에 있어서, N-보호를 염기 수용액 중에서 수행하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, P1이 벤질옥시카보닐인 방법.
  46. 제39항에 있어서,
    (a) 2-피리딜에틸-디(저급 알킬)말로네이트의 수성산중 용액을 가열하여 수성산중 피리딜산의 용액을 제조하고,
    (b) 촉매를 피리딜산의 용액에 가하고, 혼합물을 수소로 처리하여, 촉매와 피페리딘산의 혼합물을 형성하고,
    (c) 촉매를 혼합물로부터 분리하여 피페리딘산 수용액을 제조한 다음,
    (d) 염기 및 N-보호제를 수용액에 가하여 N-보호된 피페리딘산을 제조하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 수성 산이 수성 HCl인 방법.
  48. 제47항에 있어서, R4가 H인 방법.
  49. 제48항에 있어서, P1이 벤질옥시카보닐인 방법.
  50. (a) 하기 화학식 20의 슈도테트라펩티드 화합물을 환원시키고,
    (b) 임의로 질소 보호 그룹 또는 카복실산 보호 그룹을 제거한 다음,
    (c) 임의로 슈도테트라펩티드를 염 또는 프로드럭으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 19의 슈도테트라펩티드 또는 이의 염이나 프로드럭의 제조 방법.
    화학식 19
    화학식 20
    상기 화학식에서,
    m은 3이고,
    n은 2 내지 6이며,
    B는 알킬이고,
    p는 1 또는 2이며,
    J는 사이클로헥실메틸이고, 단 화학식 20에서는 J는 페닐메틸이고,
    L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬이다)이며,
    은 피리딜 또는(여기서, m은 3이고, P1은 H 또는 질소 보호 그룹이다)이고,
    Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이다.
  51. 제50항에 있어서, 환원을 촉매적 수소화로 수행하는 방법.
  52. 제51항에 있어서,이(여기서, m은 3이고, P1은 질소 보호 그룹이다)이고, n이 3이며, p가 1이고, Q2가 카복실산 보호 그룹인 방법.
  53. 제52항에 있어서, P1이 수소화 불안정한 질소 보호 그룹이고, Q2가 수소화 불안정한 카복실산 보호 그룹인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 촉매적 환원에 의해 P1및 Q2가 동시에 환원 및 제거되는 방법.
  55. 제51항에 있어서,이 피리딜이고, Q2가 카복실산 보호 그룹인 방법.
  56. 제55항에 있어서, Q2가 수소화 불안정한 카복실산 보호 그룹인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 촉매적 환원에 의해 Q2가 동시에 환원 및 제거되는 방법.
  58. 하기 화학식 20의 슈도테트라펩티드 화합물 또는 이의 염이나 프로드럭.
    화학식 20
    상기 화학식에서,
    은 피리딜 또는(여기서, m은 3이고, P1은 H 또는 질소 보호 그룹이다)이고,
    n은 2 내지 6이며,
    B는 알킬이고,
    p는 1 또는 2이며,
    Q2는 H 또는 카복실산 보호 그룹이고,
    J는 페닐메틸이며,
    L은 OR1또는 NR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로 -H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬이다)이다.
  59. 제58항에 있어서,가(여기서, m은 3이고, P1은 질소 보호 그룹이다)이고, n이 3이며, p가 1이고, Q2가 카복실산 보호 그룹인 슈도테트라펩티드 화합물.
  60. 제59항에 있어서, P1이 수소화 불안정한 질소 보호 그룹이고, Q2가 수소화 불안정한 카복실산 보호 그룹인 슈도테트라펩티드 화합물.
  61. 하기 화학식 21의 슈도디펩티드 화합물 또는 이의 염.
    화학식 21
    상기 화학식에서,
    P1은 H 또는 질소 보호 그룹이고,
    B는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴 또는 알킬아르알킬이며,
    R4는 H 또는 저급 알킬이다.
  62. 제61항에 있어서, P1이 질소 보호 그룹이고, B는 알킬이며, R4는 H인 슈도디펩티드 화합물.
  63. 제62항에 있어서, P1이 벤질옥시카보닐이고, B는 에틸인 슈도디펩티드 화합물.
KR1020007003829A 1997-10-10 1998-10-09 아자사이클로알킬알카노일 슈도테트라펩티드의 제조 방법 KR20010024467A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6171997P 1997-10-10 1997-10-10
US60/061,719 1997-10-10
PCT/US1998/021326 WO1999019294A1 (en) 1997-05-14 1998-10-09 Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010024467A true KR20010024467A (ko) 2001-03-26

Family

ID=22037674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007003829A KR20010024467A (ko) 1997-10-10 1998-10-09 아자사이클로알킬알카노일 슈도테트라펩티드의 제조 방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6180759B1 (ko)
EP (1) EP1030831A4 (ko)
JP (1) JP2001519411A (ko)
KR (1) KR20010024467A (ko)
CN (1) CN1278791A (ko)
AP (1) AP1057A (ko)
AU (1) AU738114B2 (ko)
BG (1) BG104408A (ko)
BR (1) BR9814068A (ko)
CA (1) CA2306823A1 (ko)
EA (1) EA002724B1 (ko)
HU (1) HUP0003788A3 (ko)
IL (1) IL135553A0 (ko)
NO (1) NO20001793L (ko)
OA (1) OA11369A (ko)
PL (1) PL340915A1 (ko)
SK (1) SK4332000A3 (ko)
ZA (1) ZA989241B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007696A1 (en) * 1996-08-21 1998-02-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stable non-hygroscopic crystalline form of n-[n-n-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-n-ethylglycyl] compounds
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
CN103254265B (zh) * 2012-02-21 2016-07-13 上海希迈医药科技有限公司 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1042487A (en) * 1964-06-25 1966-09-14 Ici Ltd Polypeptide derivatives
JPS6322081A (ja) * 1986-07-11 1988-01-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
IE902238A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-16 Abbott Lab Tetrapeptide type-b cck receptor ligands
IE914334A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-17 Black James Foundation Tetrapeptide derivatives and analogues
US5780590A (en) * 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
EP0812205B1 (en) * 1993-10-15 2001-03-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
GB9516994D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-18 Iaf Biochem Int Solution synthesis of peripheral acting analgestic opioid tetrapeptides
EP0768384B1 (en) * 1995-10-11 2001-06-13 Holland Sweetener Company V.o.F. Improved enzymatic coupling reaction of N-protected-L-aspartic acid and phenylalanine methyl ester
WO1998007696A1 (en) * 1996-08-21 1998-02-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Stable non-hygroscopic crystalline form of n-[n-n-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-n-ethylglycyl] compounds
NL1005808C2 (nl) * 1997-04-14 1998-10-19 Dsm Nv Hexahydro-aspartaamamiden en werkwijze voor de bereiding ervan.

Also Published As

Publication number Publication date
EA002724B1 (ru) 2002-08-29
EA200000399A1 (ru) 2000-10-30
BG104408A (bg) 2000-12-29
EP1030831A1 (en) 2000-08-30
EP1030831A4 (en) 2003-01-02
AP2000001781A0 (en) 2000-06-30
AU738114B2 (en) 2001-09-06
AU1074699A (en) 1999-05-03
CA2306823A1 (en) 1999-04-22
US6180759B1 (en) 2001-01-30
PL340915A1 (en) 2001-03-12
IL135553A0 (en) 2001-05-20
SK4332000A3 (en) 2000-12-11
JP2001519411A (ja) 2001-10-23
HUP0003788A3 (en) 2001-05-28
BR9814068A (pt) 2000-09-26
NO20001793D0 (no) 2000-04-06
OA11369A (en) 2004-01-27
ZA989241B (en) 1999-06-04
AP1057A (en) 2002-04-08
CN1278791A (zh) 2001-01-03
HUP0003788A2 (hu) 2001-04-28
NO20001793L (no) 2000-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198086B (en) Process for producing immunostimulatn acyl-tripeptides
CZ129694A3 (en) Novel peptide derivatives
CA2170158A1 (en) Inhibitors of tnf-alpha secretion
CA2210989A1 (en) Thrombin inhibitors
BG60739B2 (bg) Трипептиди,влияещи върху централната нервна система и метод за тяхното получаване
US6180759B1 (en) Process for the preparation of azacycloalkylakanoyl pseudotetrapeptides
KR900003515B1 (ko) 헵타노일-glu-asp-ala-아미노산 면역자극물질
HU200783B (en) Process for producing peptide-substituted heterocyclic compounds having immunostimulating action and pharmaceutical compositions comprising same
EP0227306B1 (en) Peptide immunostimulants
KR19990035975A (ko) 돌라스타틴 15의 제조 방법 및 그의 중간체
WO1999019294A1 (en) Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides
US20040101864A1 (en) Chemical process
EP0832879A1 (en) Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
MXPA00003470A (es) Procedimientos para preparar azacicloalquilalcanoil pseudotetrapeptidos
EP1226158B1 (en) Process for preparing peptide intermediates
KR900004648B1 (ko) 펩타이드 유도체의 제조방법
CZ20001296A3 (cs) Způsob přípravy azacykloalkylalkanoylpseudotetrapeptidů
EP1864994A1 (en) Par-2 agonist
JPH0597789A (ja) α−ヒドロキシグリシンアミド誘導体及びその製造方法
KR820001616B1 (ko) 테트라펩타이드의 제조방법
CA2049390A1 (en) Novel peptide derivatives and their pharmaceutical use
JP3554399B2 (ja) ペプチド誘導体
RU2483077C2 (ru) Кристаллический d-изоглутамил-d-триптофан и моноаммонийная соль d-изоглутамил-d-триптофана
IE60041B1 (en) Crystalline n-(s-3-methylheptanoyl)-d-gamma-glutamyl-glycyl-d-alanine, and processes and intermediates therefor
JPH0339077B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid