SK4332000A3 - Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides - Google Patents

Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides Download PDF

Info

Publication number
SK4332000A3
SK4332000A3 SK433-2000A SK4332000A SK4332000A3 SK 4332000 A3 SK4332000 A3 SK 4332000A3 SK 4332000 A SK4332000 A SK 4332000A SK 4332000 A3 SK4332000 A3 SK 4332000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
protecting group
group
mixture
alkyl
Prior art date
Application number
SK433-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
James J Mencel
Robert Stammler
Christophe Daubie
Michel Lavigne
Benoit J Vanasse
Robert C Liu
Patrick Leon
Netto Geoffrey A D
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Pharma filed Critical Rhone Poulenc Rorer Pharma
Priority claimed from PCT/US1998/021326 external-priority patent/WO1999019294A1/en
Publication of SK4332000A3 publication Critical patent/SK4332000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy azacykloalkylalkanoylpseudotetrapeptidov, pri ktorom sa kopuluje dipeptid s pseudodipeptidom. Vynález sa týka taktiež medziproduktov a spôsobu prípravy medziproduktov vhodných na prípravu pseudotetrapeptidu.
Doterajší stav techniky
Azacykloalkylalkanoylpseudotetrapeptidy, ktorých príkladom je N-[N-[N-(4piperidín-4-yl)butanoyl)-N-etylglycyl]-(L)-aspartyl]-(L)-p-cyklohexylalanínamid, majú antitrombotické účinky, vrátane inhibície zhlukovania doštičiek a vytvárania trombu u cicavcov a sú vhodné na prevenciu a liečenie trombózy, spojenej s chorobnými stavmi, ako je infarkt myokardu, mŕtvica, ochorenia periférnych tepien a roztrúsená intravaskuláma koagulácia (zverejnená svetová prihláška vynálezu číslo W095/10295).
Tieto pseudotetrapeptidy sa doteraz pripravovali sekvenčnou syntézou vychádzajúcou z C-koncovej aminokyseliny štandardnými spôsobmi syntézy peptidov v pevnej fáze alebo v roztoku. Avšak sekvenčná kopulácia aminokyselín je menej vhodná na prevádzkovú výrobu drogy, pretože bráni plynulej pásovej výrobe.
Preto je úlohou vynálezu vyvinúť alternatívny prístup prípravy pseudotetrapeptidov. Takýto prístup má podstatne zvýšiť mnohostrannosť a účinnosť výroby. Konvergentný prístup má poskytovať špecifikované modifikácie pseudotetrapeptidov uskutočnením špecializovaného chemického pôsobenia na jednu zo zložiek skôr ako na pseudotetrapeptid ako celok a má slúžiť na simultánnu prípravu rady pseudotetrapeptidových analógov.
Podstata vynálezu
V-62/00/TŠ-I 10 7 2000
Spôsob prípravy pseudotetrapeptidu všeobecného vzorca I
kde znamená
A í prípadne na atóme dusíka chránenú azaheterocyklylovú skupinu,
...... jednoduchú alebo dvojitú väzbu, q číslo 1 až 5,
B skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, arylovú, aralkylovú, alkylarylovú alebo alkylaralkylovú,
Q atóm vodíka alebo skupinu chrániacu skupinu karboxylovej kyseliny,
J atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, arylovú, substituovanú arylovú, aralkylovú alebo substituovanú aralkylovú,
L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, arylovú, aralkylovú, alkylarylovú alebo alkylaralkylovú a p číslo 1 alebo 2,
V-62.00/TŠ-I 10 7 2000 jeho soli alebo prodrogy, spočívajúci podľa vynálezu v tom, že (a) sa kopuluje azaheterocyklylpseudodipeptid vzorca
alebo jeho soľ, kde znamená K skupinu hydroxylovú alebo skupinu aktivujúcu acylovú skupinu, s karboxylovou kyselinou substituovaným dipeptidom všeobecného vzorca
alebo s jeho soľou, (b) prípadne sa oddelí skupina chrániaca dusík alebo skupina chrániaca karboxylovú kyselinu pri získaní pseudotetrapeptidu a (c) prípadne sa prevádza pseudotetrapeptid na soľ alebo prodrogu.
Jednotlivé používané výrazy majú vždy, ak nie je uvedené inak, nasledujúci význam:
V-62/OO7TŠ-I 10.7 2000
Výraz azaheterocyklyľ označuje štvorčlenný až osemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený alebo aromatický karbocyklický systém, v ktorom jeden z atómov uhlíka, iný ako je uhlík podielu
je nahradený atómom dusíka. Ak je atóm dusíka začlenený do kruhového systému dvoma jednoduchými väzbami, je zvyčajne substituovaný skupinou Pí chrániacou atóm dusíka. Ako príklad azaheterocyklylovej skupiny sa uvádzajú skupina piperidinylová, N-ŕerc-butoxykarbonylpiperidinylová, Nbenzyloxykarbonylpiperidinylová, pyrolidinylová, N-tercbutoxykarbonylpyrolidinylová, N-benzyloxykarbonylpyrolidinylová, pyrolylová a pyridinylová skupina. Výhodnými azaheterocyklylovými skupinami sú skupiny pyridylová, N-ŕerc-butoxykarbonylpiperidín-4-ylová a N-benzyloxykarbonylpiperidín4-ylová skupina.
Výraz ”alkyľ označuje nasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až približne 20 atómami uhlíka v reťazci. Výraz rozvetvený” znamená, že k nižšej alkylovej skupine, ako je metylová, etylová alebo propylová, je pripojený lineárny alkylový reťazec. Ako výhodné alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom sa uvádzajú nižšie alkylové skupiny, čo sú skupiny s 1 až približne 10 atómami uhlíka. Výhodnejšími sú nižšie alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výraz cykloalkyl označuje nasýtenú karbocyklickú skupinu s jedným alebo » viacerými kruhmi, majúcu približne 3 až 10 atómov uhlíka. Ako výhodné cykloalkylové skupiny sa uvádzajú skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a dehydronaftylová skupina.
Výraz cykloalkylalkyľ označuje alkylovú skupinu substituovanú cykloalkylovou skupinou. Ako výhodné cykloalkylové skupiny sa uvádzajú skupina cyklopentylmetylová, cyklohexylmetylová, cyklohexyletylová, dekahydronaft-1 ylmetylová a dekahydronaft-2-ylmetylová skupina.
V-62/00/TS-I 10 7.2000
Výraz alkylcykloalkyľ označuje cykloalkylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou. Ako príklady alkylcykloalkylovej skupiny sa uvádzajú skupina 1-, 2-, 3- a 4-metylcyklohexylová alebo 1-, 2-, 3- a 4-etylcyklohexylová.
Výraz alkylcykloalkylalkyľ označuje alkylovú skupinu substituovanú alkylcykloalkylovou skupinou. Ako príklady alkylcykloalkylovej skupiny sa uvádzajú skupina 1-, 2-, 3- a 4-metylcyklohexylmetylová alebo 1-, 2-, 3- a 4etylcyklohexyletylová.
Výraz ”aryľ označuje fenylovú alebo naftylovú skupinu.
Výraz substituovaný aryl” označuje fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, substituovanú jedným alebo viacerými arylovým skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom sa ako substituenty arylovej skupiny” uvádzajú skupina alkylová, alkenylová, alkinylová, arylová, aralkylová, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, skupina hydroxyalkylová, acylová, formylová, karboxyskupina, skupina alkenoylová, aroylová, atóm halogénu, nitroskupina, skupina trihalometylová, kyanoskupina, skupina alkoxykarbonylová, aryloxykarbonylová, aralkoxykarbonyl, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, skupina karbamoylová, alkylkarbamoylová, dialkylkarbamoylová, arylkarbamoylová, aralkylkarbamoylová, alkylsulfonylová, alkylsulfinylová, arylsulfonylová, arylsulfinylová aralkylsulfonylová, aralkylsulfinylová, skupina -NRaRb, kde Ra a Rb sú nezávisle od seba atóm vodíka, skupina alkylová, arylová alebo aralkylová skupina. Výhodnými substituentami arylovej skupiny sú skupina alkylová, hydroxylová, alkoxyskupina, atóm halogénu a trihalometylová skupina.
Výraz aralkyl” označuje alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou. Ako výhodné aralkylová skupiny sa uvádzajú skupina benzylová, naft-1-ylmetylová, naft-2-ylmetylová a fenetylová skupina.
Výraz substituovaný aralkyl označuje aralkylovú skupinu substituovanú na arylovej časti aspoň jednou skupinou pre arylovú skupinu.
V-62/OO/Tš-I 10.7.2000
Výraz alkohol” označuje alkylovú skupinu tu definovanú s 1 až približne 10 atómami uhlíka, substituovanú jednou alebo niekoľkými hydroxylovými skupinami. Výraz nižší alkohol označuje alkylovú skupinu s 1 až približne 4 atómami uhlíka, substituovanú jednou hydroxylovou skupinou. Ako výhodné nižšie alkoholy sa uvádzajú metanol, etanol, 2-propanol a 1-butanol. Výraz glykol” označuje alkylovú skupinu substituovanú dvoma alebo viacerými hydroxylovými skupinami. Ako výhodné glykoly sa uvádzajú etylénglykol a propylénglykol.
Výraz éter označuje zlúčeninu všeobecného vzorca R-O-R', kde R a R' označujú nižšiu alkylovú skupinu. Skupiny symbolu R a R' môžu byť spojené jednou alebo viacerými metylénovými skupinami alebo prídavným atómom kyslíka. Ako výhodné étery sa uvádzajú dietyléter, metyl-ŕerc-butyléter, tetrahydrofurán a dioxán.
Výraz polárne aprotické označuje rozpúšťadlá, ktoré neobsahujú hydroxylové skupiny, majú však pomerne vysoký dipólový moment. Ako výhodné polárne aprotické rozpúšťadlá sa uvádzajú acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), 1,1-dimetoxýetán (DME) a triamid hexametylfosforečné kyseliny.
Výraz ”M-OH označuje zásadu, pričom M znamená alkalický kov zo súboru zahŕňajúceho sodík, vápnik, lítium a draslík.
Výraz uhličitan alebo karbonát označuje zásadu všeobecného vzorca M2CO3, kde M označuje horčík, sodík, vápnik, lítium a draslík.
Výraz hydrogenuhličitan” označuje zásadu všeobecného vzorca MHCO3, kde M označuje sodík, vápnik, lítium a draslík.
Výraz prírodná aminokyselina označuje karboxylovú kyselinu majúcu aminoskupinu v a polohe ku karboxylátovej skupine, to je zlúčenina všeobecného vzorca H2N-CHR-CO2H, kde R označuje skupinu alkylovú, cykloalkylovú, aralkylovú alebo všeobecného vzorca -CH2CO2Q, kde Q má vyššie uvedený význam. Ako
V-62/00/TŠ-I 10.7.2000 výhodné prírodné aminokyseliny sa uvádzajú aminokyseliny vyššie uvedeného všeobecného vzorca, kde R označuje skupinu cyklohexylmetylovú. Výhodné aminokyseliny majú L stereochémiu na a atóme uhlíka.
Výraz peptid a polypeptid” označuje polymér, ktorého monoméry sú prírodné alebo neprírodné aminokyselinové zvyšky spojené navzájom amidovými väzbami. Výraz peptidový skelet” označuje rad peptidových väzieb, ktorými sú aminokyselinové zvyšky spojené.
Výraz aminokyselinový zvyšok označuje jednotlivé aminokyselinové jednotky včlenené do peptidu podľa vynálezu.
Výraz pseudopeptiď označuje peptid, ktorý začleňuje jednu alebo viacej neprírodných aminokyselinových monomérov do peptidového skeletu. Ako výhodné neaminokyselinové monoméry sa uvádzajú 1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidínbutánová kyselina a 4-pyridínmaslová kyselina.
Výraz neprírodná aminokyselina označuje karboxylovú kyselinu, obsahujúcu aminoskupinu v inej polohe ako a ku karboxylátovej skupine. Výhodnými neprírodnými aminokyselinami sú zlúčeniny všeobecného vzorca
NH;(CH.);CO;H a ^CO-H
kde aminokyseliny znamená skupinu azaheterocyklylovú. Ako výhodné neprírodné sa uvádzajú kyselina 4-piperidínbutánová, 3-(4piperidinylmetylén)propiónová a 4-piperidínmaslová.
Výraz ”N-chrániaca skupina” a skupina chrániaca atóm dusíka označuje ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je v odbore známe, že chráni aminoskupiny proti nežiaducim reakciám počas spôsobu prípravy žiadanej zlúčeniny, a ktorú je možné selektívne odstrániť. Použitie skupín chrániacich dusík je v odbore dobre
V-62/00/Tä-I 10 7 2000 známe na ochranu skupín proti nežiaducim reakciám počas spôsobu prípravy žiadanej zlúčeniny a mnohé z týchto skupín sú opísané v literatúre (napríklad T. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley & Sons, New York, 1991). Ako výhodné skupiny chrániace atóm dusíka sa uvádzajú skupina acylová vrátane skupiny formylovej, acetylovej, chlóracetylovej, trichlóracetylovej, o-nitrofenylacetylovej, o-nitrofenoxyacetylovej, trifluóracetylovej, acetoacetylovej, 4-chlórbutyrylovej, izobutyrylovej, o-nitrocinamoylovej, pikolinoylovej, acylizotiokyanátovej, aminokaproylovej, benzoylovej a acyloxyskupina vrátane skupiny metoxykarbonylovej, 9-fluórenylmetoxykarbonylovej, 2,2,2trifluóretoxykarbonylovej, 2-trimetylsilyletoxy-karbonylovej, vinyloxykarbonylovej, alyloxykarbonylovej, ŕerc-butyloxykarbonylovej (BOC), 1,1dimetylpropinyloxykarbonylovej, benzyloxykarbonylovej (CBZ), pnitrobenzyloxykarbonylovej, 2,4-dichlórbenzyloxykarbonylovej a alyloxykarbonylovej (Alloc) skupiny.
Výraz kyslá labilná N-chrániaca skupina” a kyslá labilná skupina chrániaca atóm dusíka“ označuje dusík chrániacu skupinu, ako je definované vyššie, ktorú je možné ľahko odstrániť spracovaním kyselinou, pričom je pomerne odolná voči pôsobeniu iných činidiel. Ako výhodná kyslá labilná skupina chrániaca atóm dusíka sa uvádza skupina ŕerc-butoxykarbonylová (BOC).
Výraz pri hydrogenácii labilná N-chrániaca skupina” a atóm dusíka chrániaca pri hydrogenácii labilná skupina” označuje dusík chrániacu skupinu, ako je definované vyššie, ktorú je možné ľahko odstrániť hydrogenáciou a pritom je pomerne odolná voči pôsobeniu iných činidiel. Ako výhodná pri hydrogenácii labilná skupina chrániaca atóm dusíka sa uvádza skupina benzyloxykarbonylová (CBZ).
Výraz na pôsobenie kovu labilná N-chrániaca skupina” a atóm dusíka chrániaca na pôsobenie kovu labilná skupina označuje dusík chrániacu skupinu, ako je uvedené vyššie, ktorú je možné ľahko odstrániť pôsobením kovu. Ako výhodná na pôsobenie kovu labilná skupina chrániaca atóm dusíka sa uvádza skupina alylová, ktorá je odstrániteľná spracovaním Pd(0).
V-62/OO/Tš-I 10 7 2000
Výraz ”N-chrániace činidlo” označuje činidlo používané na zavedenie skupiny chrániacej dusík do molekulovej jednotky. Takéto chrániace skupiny sa všeobecne zavádzajú náhradou uvoľňovanej skupiny z N-chrániaceho činidla nukleofilným atómom dusíka, ktorý sa má chrániť. Ako výhodné N-chrániace činidlá sa uvádzajú acylhalogenidy a arylhalogenidy vrátane napríklad acetylchloridu a benzoylchloridu; acylanhydridy a arylanhydridy vrátane napríklad acetanhydridu, anhydridu kyseliny trifluóroctovej a anhydridu kyseliny benzoovej; mravčany vrátane benzylmravčanu; a karbonáty napríklad di-ŕerc-butyldikarbonát a benzyl-N-sukcínimidylkarbonát.
Výraz skupina chrániaca karboxylovú kyselinu” a skupina chrániaca kyselinu” označuje ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je v odbore známe, že chráni karboxylové kyseliny (-CO2H) proti nežiaducim reakciám v priebehu prípravy žiadanej zlúčeniny, a ktorú je možné selektívne odstrániť. Použitie skupín chrániacich skupinu karboxylovej kyseliny je v odbore dobre známe a mnohé tieto skupiny sú opísané v literatúre (napríklad v T. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley & Sons, New York, 1991). Ako príklady skupín chrániacich skupinu karboxylovej kyseliny sa uvádzajú skupiny esterové, napríklad skupina metoxymetylová, metyltiometylová, tetrahydropyranylová, benzyloxymetylová, substituovaná a nesubstituovaná skupina fenacylová, 2,2,2trichlóretylová, ŕerc-butylová, cinamylová, substituovaná a nesubstituovaná skupina benzylové, trimetylsilylová a alylová, amidové a hydrazidové skupiny vrátane skupiny Ν,Ν-dimetylovej, 7-nitroindolylovej, hydrazidovej a N-fenylhydrazidovej skupiny. Obzvlášť výhodnými skupinami, chrániacimi karboxylovú skupinu sú skupina ŕercbutylová a benzylová.
Výraz pri hydrogenácii labilná skupina chrániaca karboxylovú kyselinu” a pri hydrogenácii labilná skupina chrániaca kyselinu” označuje skupinu chrániacu kyselinu, ako je definované vyššie, ktorú je možné odstrániť hydrogenáciou a pritom je relatívne odolná proti pôsobeniu iných činidiel. Ako výhodná pri hydrogenácii labilná skupina chrániaca karboxylovú kyselinu sa uvádza skupina benzylová.
Výraz kyslá labilná skupina chrániaca karboxylovú kyselinu” a kyslá labilná skupina chrániaca kyselinu” označuje skupinu chrániacu kyselinu, ako je definované
V-62/OO/Tš-I 10 7.2000 vyššie, ľahko odstrániteľnú spracovaním kyselinou a pritom je relatívne odolná proti pôsobeniu iných činidiel. Ako výhodná kyslá labilná skupina chrániaca kyselinu sa uvádza skupina ŕerc-butylová.
Výraz na pôsobenie kovu labilná skupina chrániaca karboxylovú kyselinu” a na pôsobenie kovu labilná skupina chrániaca kyselinu ” označuje skupinu chrániacu kyselinu, ako je definované vyššie, ľahko odstrániteľnú pôsobením kovu. Ako výhodná na pôsobenie kovu labilná skupina chrániaca kyselinu sa uvádza skupina fenacylová a alylová, ktoré sú odstrániteľné spracovaním zinkom alebo Pd(0).
Výraz acyl aktivačná skupina označuje skupinu, ktorá pri náhrade hydroxylovej skupiny v karboxylovej kyseline spôsobuje väčšiu citlivosť karbonylovej skupiny na nukleofilnú reakciu, a tým uľahčuje náhradu hydroxylovej skupiny nukleofilnými skupinami. Ako výhodné acyl aktivačné skupiny sa uvádzajú atómy halogénu (sú acylhalogenidy); estery karboxylovej kyseliny s hydroxybenzotriazolom, N-hydroxysukcínimid, pentafluórfenol a p-nitrofenol; asymetrické anhydridy; asymetrické anhydridy pripravené napríklad reakciou karboxylovej kyseliny s izopropylchlórmravčanom, s etylchlóŕmravčanom a s izobutylchlórmravčanom; Nkarboxyanhydridy; produkty získané reakciou karboxylovej kyseliny s karbodiimidmi, ako je napríklad dicyklohexyldiizopropylkarbodiimid a N,Ndimetylpropyletylkarbodiimid; a deriváty získané reakciou karboxylovej kyseliny s (benozotriazol-1 -yloxy)tris-(pyrolidino)fosforóniumhexafluórfosfátom, s 2-(1 Hbenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyl-uróniumtetrafluórborátom, s 2-(1 H-benzotriazol1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexa-fluórfosfátom a s difenylfosforazidátom.
Výraz soľ’ označuje v spojení s pseudotetrapeptidom, s pseudodipeptidom a dipeptidom adičnú soľ s kyselinou alebo zásadou.
Ak sa zásaditá skupina pseudotetrapeptidu, pseudodipeptidu a dipeptídu nechá reagovať s kyselinou, vytvoria sa adičné soli s kyselinou, ktoré môžu byť pre použitie výhodnejšie. Kyselinami, ktoré sa používajú na vytváranie adičnej soli s kyselinou, majú byť kyseliny, ktoré pri reakcii s voľnou zásadou vytvárajú farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých anióny sú pre pacienta
V-62/00/TŠ-I 10.7.2000 netoxické vo farmaceutických dávkach, takže ich priaznivé pôsobenie zlúčeniny vo forme voľnej zásady nie je narušované vedľajšími účinkami, ktoré by sa pripisovali aniónu. Akokoľvek sú farmaceutický prijateľné soli zásaditých zlúčenín podľa vynálezu výhodné, sú všetky kyslé adičné soli užitočné zdroje formy voľnej zásady, a to obzvlášť určitej soli, pokiaľ predstavujú medziprodukty, napríklad v prípadoch, keď sa soli vytvárajú len kvôli čisteniu a identifikácii alebo keď sa používajú ako medziprodukty pri príprave farmaceutický prijateľných solí použitím ionexov. Farmaceutický prijateľnými soľami podľa vynálezu sú soli odvodené od kyselín ako sú: minerálne kyseliny napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfámová; a organické kyseliny napríklad kyselina octová, citrónová, mliečna, vínna, malónová, metánsulfónová, etánsuifónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklohexylsulfámová a chinová. Zodpovedajúcimi adičnými soľami s kyselinou sú hydrohaiogenidy, napríklad hydrochlorid a hydrobromid, sulfát, fosfát, nitrát, sulfamát, acetát, trifluóracetát, citrát, laktát, tartrát, malonát, oxalát, salicylát, propionát, sukcinát, fumarát, maleát, metylén-bis-p-hydroxynaftoát, gentisát, mesylát, isetionát, di-p-toluoyltartrát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, ptoluénsulfonát, cyklohexylsulfamát a chinát.
Podľa vynálezu sa adičné soli s kyselinou pseudotetrapeptidu, pseudodipeptidu a dipeptidu pripravujú reakciou voľnej zásady s vhodnou kyselinou, použitím alebo prispôsobením známych spôsobov. Napríklad sa adičné soli s kyselinou peptidov podľa vynálezu pripravujú buď rozpustením voľnej zásady vo vodnom alebo vo vodno-alkoholovom roztoku alebo v inej vhodnej vodnej rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej vhodnú kyselinu a soľ sa izoluje odparením roztoku alebo reakciou voľnej zásady a kyseliny v organickom rozpúšťadle, pričom sa soľ oddeľuje priamo alebo sa môže získať skoncentrovaním roztoku. Pseudotetrapeptid, pseudodipeptid alebo dipeptid sa môže regenerovať zo svojich solí použitím alebo prispôsobením známych spôsobov. Napríklad sa pseudotetrapeptid, pseudodipeptid alebo dipeptid môžu regenerovať zo svojich adičných solí s kyselinou spracovaním s alkáliami, napríklad vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného alebo vodným roztokom amoniaku.
V-62/OOZTä-1 10 72000
Ak je pseudotetrapeptid, pseudodipeptid alebo dipeptid substituovaný kyslím podielom, môžu sa pripravovať adičné soli so zásadou a môžu byť vhodnejšou formou na použitie. Zásadami, ktoré sa používajú na vytvorenie adičnej soli so zásadou, majú byť zásady, ktoré pri reakcii s voľnou kyselinou vytvárajú farmaceutický prijateľné soli, to znamená soli, ktorých katióny sú pre pacienta netoxické vo farmaceutických dávkach, takže priaznivé pôsobenie zlúčeniny vo forme voľnej kyseliny nie je narušované vedľajšími účinkami, ktoré by sa pripisovali katiónu. Farmaceutický prijateľnými soľami podľa vynálezu vrátane napríklad solí alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo amínových solí sú podľa vynálezu soli odvodené od týchto zásad: hydrid sodný, hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hlinitý, lítny, horečnatý a zinočnatý, amoniak, trimetylamónium, trietylamónium, etyléndiamín, n-metylglukamín, lyzín, arginín, ornitín, cholín, N,N'dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, n-benzylfenetylamín, dietylamín, dicyklohexylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán a tetrametylamóniumhydroxid.
Kovové soli pseudotetrapeptidov, pseudodipeptidov alebo dipeptidov sa môžu pripravovať uvádzaním do styku hydridu, hydroxidu, uhličitanu alebo podobných reaktívnych zlúčenín zvoleného kovu vo vodnom alebo v organickom rozpúšťadle s pseudotetrapeptidom, s pseudodipeptidom alebo s dipeptidom vo forme voľnej kyseliny. Vodným rozpúšťadlom môže byť voda alebo to môže byť zmes vody s organickým rozpúšťadlom, výhodne alkohol ako metanol alebo etanol, ketón ako acetón, alifatický éter ako tetrahydrofurán alebo ester ako etylacetát. Takéto reakcie sa spravidla uskutočňujú pri teplote miestnosti, prípadne sa však môžu uskutočňovať pri zahrievaní alebo pri chladení.
Amínové soli sa môžu získať uvádzaním do styku amínu vo vodnom alebo v organickom rozpúšťadle s pseudotetrapeptidom, s pseudodipeptidom alebo s dipeptidom vo forme voľnej kyseliny. Ako vhodné vodné rozpúšťadlá sa uvádzajú voda a zmesi vody s alkoholmi ako s metanolom alebo s etanolom, s étermi ako s tetrahydrofuránom, s nitrilmi ako s acetonitrilom alebo s ketónmi ako s acetónom. Soli aminokyselín sa môžu pripravovať podobne.
V-62/00/TS-I 10.7.2000
Pseudotetrapeptid, pseudodipeptid alebo dipeptid sa môžu regenerovať zo svojich adičných solí so zásadou použitím alebo prispôsobením známych spôsobov, napríklad spracovaním adičnej soli so zásadou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou.
Soli pseudotetrapeptidu, pseudodipeptidu alebo dipeptidu sú taktiež užitočné na čistenie napríklad využitím rozdielu ich rozpustností a materských peptidov, vedľajších produktov a/alebo východiskových látok známymi spôsobmi pre pracovníkov v odbore.
Výraz farmaceutický prijateľný ester’ označuje estery, ktorá sa hydrolyzujú in vivo, takže sa ochotne štepia v ľudskom tele pri uvoľnení materského azacykloalkylalkanoylpseudotetrapeptidu alebo jeho soli. Vhodné esterové skupiny sú odvodené napríklad od farmaceutický vhodných alifatických karboxylových kyselín, obzvlášť od kyselín alkánových, alkénových, cykloalkánových a alkéndikyselín, pričom alkylový alebo alkenylový podiel má výhodne najviac 6 atómov uhlíka. Ako príklady obzvlášť vhodných esterov sa uvádzajú mravčany, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.
Výraz farmaceutický prijateľná prodroga” označuje peptid vhodný na farmaceutické účely bez napríklad nežiaducej toxicity, dráždivosti a alergickej odozvy a účinný pre účely použitia, pričom je zahrnutý farmaceutický prijateľný ester, prípadne forma podvojného iónu peptidu podľa vynálezu. Prodrogou” označujeme peptid, ktorý sa rýchlo prevádza in vivo na materský peptid, napríklad hydrolýzou v krvi. Farmaceutický vhodné prodrogy podľa vynálezu sú v literatúre opísané (T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, zv. 14, A.C.S. Symposium Šerieš, a Edward B. Roche, vyd. Bioreversible Carriers in Druh Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
Pseudotetrapeptidy, pseudodipeptidy a dipeptidy môžu obsahovať asymetrické centrá okrem chirálnych centier v kostre peptidu. Tieto asymetrické centrá môžu byť od seba nezávislé buď v R alebo v S konfigurácii. Pracovníkom v odbore je zrejmé, že určité peptidy všeobecného vzorca I môžu vykazovať optický
V-62/OO/Tš-I 10 7.2000 izomerizmus. Geometrické izoméry zahŕňajú cis a trans formy tých peptidov podľa vynálezu, ktoré majú alkenylové podiely. Vynález zahŕňa prípravu jednotlivých geometrických izomérov a stereoizomérov a ich zmesí.
Takéto izoméry sa môžu oddeľovať zo svojich zmesí použitím alebo prispôsobením známych spôsobov, napríklad chromatograficky a rekryštalizáciou alebo sa môžu pripravovať oddelene z vhodných izomérov svojich medziproduktov napríklad použitím alebo prispôsobením ďalej opísaných spôsobov.
Pre spôsob podľa vynálezu sú výhodné pseudotetrapeptidy všeobecného vzorca II
kde znamená
Pi skupinu chrániacu atóm dusíka,
B skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú alebo alkylcykloalkylalkylovú,
Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu P2l
J atóm vodíka skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú alebo alkylcykloalkylalkylovú,
L skupinu OR1 alebo NR1R2, kde R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, arylovú, aralkylovú, alkylarylovú alebo alkylaralkylovú,
V-62/00/TŠ-I 10.7 2000 m číslo 3 a n číslo 3 alebo 4.
Pre spôsob podľa vynálezu sú výhodnejšie pseudotetrapeptidy všeobecného vzorca II, kde znamená B skupinu alkylovú, J skupinu alkylovú alebo cykloalkylalkylovú, L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, m číslo 3, n číslo 3 alebo 4 a p číslo 1.
Pre spôsob podľa vynálezu sú taktiež výhodnejšie pseudotetrapeptidy všeobecného vzorca III
kde znamená P! skupinu chrániacu atóm dusíka, B skupinu alkylovú, Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu P2, J skupinu alkylovú, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú a L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú alebo alkylcykloalkylalkylovú.
Pre spôsob podľa vynálezu sú najvýhodnejšie pseudotetrapeptidy všeobecného vzorca III, kde znamená B skupinu alkylovú, J skupinu cykloalkylalkylovú a L skupinu NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka alebo skupinu alkylovú.
Spôsob podľa vynálezu sa týka pseudotetrapeptidov, kde znamená Q2 skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
V-62/00/TŠ-I 10.7 2000
Spôsob podľa vynálezu sa týka pseudotetrapeptidov, kde znamená P, benzyloxykarbonylovú skupinu a Q2 benzylovú skupinu.
Spôsob podľa vynálezu sa týka pseudotetrapeptidov, kde znamená Pt benzyloxykarbonylovú skupinu a Q2 atóm vodíka.
Spôsob podľa vynálezu sa týka pseudotetrapeptidov, kde znamená Pi benzyloxykarbonylovú skupinu, Q2 skupinu benzylovú a L skupinu NR1 R2.
Spôsob podľa vynálezu sa týka pseudotetrapeptidov, kde znamená P, benzyloxykarbonylovú skupinu, Q2 atóm vodíka a L skupinu NR1 R2.
Vynález sa taktiež týka spôsobu, keď sa soľ azaheterocyklylpseudodipeptidu kopuluje so soľou karboxylovej kyseliny substituovaného dipeptidu.
Vynález sa taktiež týka spôsobu, keď sa adičná soľ azaheterocyklylpseudodipeptidu so zásadou kopuluje s adičnou soľou karboxylovej kyseliny substituovaného dipeptidu.
Vynález sa taktiež týka spôsobu, keď sa dicyklohexylamínová soľ azaheterocyklylpseudodipeptidu kopuluje s trifluóracetátovou soľou karboxylovej kyseliny dipeptidu.
Vynález sa taktiež týka spôsobu, pri ktorom sa
a) kopuluje azaheterocyklylpseudodipeptid všeobecného vzorca
OH
V-62 00/Tš-l 10 7 200(1 alebo jeho adičná soľ so zásadou, kde znamená P! skupinu chrániacu atóm dusíka a B skupinu alkylovú, s karboxylovou kyselinou substituovaným dipeptidom všeobecného vzorca ffY co2q2 alebo s jeho adičnou soľou s kyselinou, kde znamená Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu, J skupinu alkylovú, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú a L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú alebo aralkylovú, pre prípravu pseudotetrapeptidu všeobecného vzorca
b) prípadne sa odstraňuje skupina chrániaca atóm dusíka alebo karboxylovú kyselinu a
c) prípadne sa prevádza pseudotetrapeptid na svoju soľ alebo proďrogu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom znamená P! benzyloxykarbonylovú skupinu a Q2 benzylovú skupinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom znamená P! benzyloxykarbonylovú skupinu a Q2 atóm vodíka.
V-62/00/TS-I 10.7 2000
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom znamená Pi benzyloxykarbonylovú skupinu a Q2 benzylovú skupinu, B etylovú skupinu, J cyklohexylmetylovú skupinu a L aminoskupinu NH2.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom znamená Pi benzyloxykarbonylovú skupinu, Q2 atóm vodíka, B etylovú skupinu, J cyklohexylmetylovú skupinu a L aminoskupinu NH2.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy cyklohexylmetylovou skupinou substituovaného dipeptidu všeobecného vzorca
kde znamená Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu a Q3 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka, pri ktorom sa
a) redukuje fenylmetylovou skupinou substituovaný peptid všeobecného vzorca
a
b) prípadne sa odstraňuje skupina chrániaca atóm dusíka alebo karboxylovú kyselinu.
V-62/00/TŠ-I 10 7.2000
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom sa redukcia uskutočňuje katalytickou hydrogenáciou.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje v prítomnosti platinového katalyzátora.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom sa ako platinový katalyzátor používa oxid platiny alebo platina na oxide hlinitom.
*
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy amidodipeptidu všeobecného vzorca
kde znamená Q2 atóm vodíka alebo skupinu adičnej soli so zásadou alebo skupinu chrániacu karboxylovú skupinu a Q3 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka, pri ktorom sa
a) amiduje ester peptidu všeobecného vzorca
kde znamená R3 nižšiu alkylovú skupinu.
V-fi2/00/Tš-[ 10 7.2000
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorcr sa amidácia uskutočňuje použitím amoniaku v alkohole.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom = ako alkohol používa nižší alkohol.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorcr sa amidácia uskutočňuje použitím amoniaku vo zmesi nižšieho alkoholu a glykolu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom s používa ako zmes nižšieho alkoholu a glykolu zmes metanolu a etylénglykolu.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy aspartámce zlúčeniny všeobecného vzorca r n ^CO2Q2 kde znamená Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú .selinu a Q3 skupinu chrániacu atóm dusíka a R3 nižšiu alkylovú skupinu, pri ktorr sa zavádza skupina chrániaca atóm dusíka do aspartámovej zlúčeniny všeobecnér /zorca
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom znamená Q3 benzyloxykarbonylovú alebo terc-butyloxykarbonylovú skupinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom zn£-=ná Q2 atóm vodíka.
-100/Tä-I 10.7 2000
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy amidodipeptidu všeobecného vzorca
kde znamená Q3 skupinu chrániacu atóm dusíka a Q2 atóm vodíka, pri ktorom sa
a) zavádza zásada a činidlo na chránenie atómu dusíka do roztoku aspartámu v rozpúšťadle pri vytvorení roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca
kde znamená Q2 atóm vodíka alebo skupinu adičnej soli so zásadou a
b) do získaného roztoku sa zavádza amoniak.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom· znamená Q3 tercbutyloxykarbonylovú alebo benzyloxykarbonylovú skupinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom znamená Q3 tercbutyloxykarbonylovú skupinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom sa ako rozpúšťadlo používa alkohol.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom sa ako alkohol používa nižší alkohol alebo zmes nižšieho alkoholu a glykolu.
V-62/00/T5-I 10 7 2000
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom sa ako alkohol používa metanol alebo zmes metanolu a etylénglykolu.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy cyklohexylmetylovou skupinou substituovaného dipeptidu vzorca
alebo jeho adičnej soli s kyselinou pri ktorom sa
a) pripravuje v rozpúšťadle zmes katalyzátora a fenylmetylovou skupinou substituovaného peptidu všeobecného vzorca
kde znamená Q3 ferc-butyloxykarbonylovú skupinu,
b) zmes sa spracováva vodíkom,
c) katalyzátor sa zo zmesi odstráni a
d) do zmesi sa zavádza plynný chlorovodík.
V-62/00/T5-I 10.7.2000
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom sa ako rozpúšťadlo používa octová kyselina.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy azaheterocyklylovou skupinou substituovanej kyslej zlúčeniny vzorca
kde znamená R4 atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a Pi skupinu chrániacu atóm dusíka, pri ktorom sa
a) dekarboxyluje 2-pyridyletyl-di(nižší alkyl)malonát všeobecného vzorca
kde znamená R5 nižšiu alkylovú skupinu pri získaní pyridylovej kyseliny vzorca
b) hydrogenizuje sa pyridylová kyselina vodíkom v prítomnosti katalyzátora pri získaní piperidínovej kyseliny vzorca
V-62/00/TŠ-1 10.7.2000
c) prípadne sa odstraňuje katalyzátor
d) piperidínová kyselina sa chráni na atóme dusíka pri získaní na atóme dusíka chránenej piperidínovej kyseliny vzorca
e) kopuluje sa na atóme dusíka chránená piperidínová kyselina s N-etylglycínom všeobecného vzorca h3c ηΓυ > o
0R4 pri získaní azaheterocyklylovou skupinou substituovanej kyslej zlúčeniny a
f) prípadne sa deesterifikuje azaheterocyklylovou skupinou substituovaná kyslá zlúčenina, kde znamená R4 nižšiu alkylovú skupinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom znamená P, benzyloxykarbonylovú skupinu a R4 atóm vodíka.
V-62/OO/Tä-I 10.7 2000
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom sa dekarboxylácia uskutočňuje zahrievaním 2-pyridyletyl-di(nižšieho alkyl)malonátu vo vodnom roztoku kyseliny.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom sa ako vodný roztok kyseliny používa vodná kyselina chlorovodíková.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom sa hydrogenácia uskutočňuje vo vodnom roztoku kyseliny.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom sa ako vodný roztok kyseliny používa vodná chlorovodíková kyselina.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom sa zavádzanie chrániacej skupiny na atóm dusíka uskutočňuje vo vodnom roztoku zásady.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom Pi znamená benzyloxykarbonylovú skupinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pri ktorom
a) sa roztok 2-pyridyletyl-di(nižší alkyl)malonátu vo vodnom roztoku kyseliny zahrieva pri získaní roztoku pyridylovej kyseliny vo vodnej kyseline,
b) do roztoku pyridylovej kyseliny sa pridáva katalyzátor a zmes sa spracúva vodíkom pri získaní zmesi katalyzátora a piperidínovej kyseliny,
c) katalyzátor sa zo zmesi oddelí pri získaní vodného roztoku piperidínovej kyseliny,
d) zásada a činidlo chrániace atóm dusíka sa pridá do vodného roztoku pri získaní na atóme dusíka chránenej piperidínovej kyseliny.
V-62/00/TŠ-I 10.7.2000
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom sa ako vodný roztok kyseliny používa vodná chlorovodíková kyselina.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom R4 znamená atóm vodíka.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom Pi znamená benzyloxykarbonylovú skupinu.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy pseudotetrapeptidu všeobecného vzorca
ch2co2h kde znamená m 3, n 2 až 6, B skupinu alkylovú, p 1 alebo 2, J skupinu cyklohexylmetylovú a L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, jeho soli alebo prodrogy, pri ktorom sa
a) redukuje zlúčenina všeobecného vzorca
O
kde znamená skupinu pyridylovú alebo
V-62/00/TŠ-I 10 7 2000 kde znamená m 3 a P( atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka, Q2 atóm vodníka alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu a J fenylmetylovú skupinu,
b) prípadne sa odstraňuje skupina chrániaca atóm dusíka alebo skupina chrániaca karboxylovú kyselinu,
c) prípadne sa prevádza pseudotetrapeptid na svoju soľ alebo prodrogu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom sa redukcia uskutočňuje katalytickou hydrogenáciou.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom znamená skupinu
kde znamená m číslo 3, Ρϊ skupinu chrániacu atóm dusíka, n 3, p 1 a Q2 skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom znamená P1 pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu atóm dusíka a Q2 pri hydrogénácii labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu, pričom sa katalytická redukcia uskutočňuje súčasne s redukciou a s odstránením skupiny P1 a Q2.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu pričom znamená skupinu pyridylovú a Q2 skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
V-62/OO/Tä-I 10 7.2000
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu pričom Q2 znamená pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného spôsobu pričom sa katalytická redukcia uskutočňuje súčasne s redukciou a s odstránením skupiny Q2.
Vynález sa taktiež týka pseudotetrapeptidu všeobecného vzorca
kde znamená
skupinu pyridylovú alebo
kde znamená m 3 a Pí atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka, n 2 až 6, B alkylovú skupinu, p 1 alebo 2, Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu, J fenylmetylovú skupinu a L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, jeho soli alebo prodrogy.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného pseudotetrapeptidu, pričom znamená
V-62/OO/Tš-I 10.7.2000
kde znamená m 3, Ρί skupinu chrániacu atóm dusíka, n 3, p 1 a Q2 skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného pseudotetrapeptidu, pričom znamená Pí pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu atóm dusíka a Q2 pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
Vynález sa taktiež týka pseudotetrapeptidu všeobecného vzorca
P?
kde znamená Ρί atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka, B skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, arylovú, aralkylovú, alkylarylovú alebo alkylaralkylovú a R4 atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo jeho soli.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného pseudotetrapeptidu, pričom znamená P í skupinu chrániacu atóm dusíka, B alkylovú skupinu a R4 atóm vodíka.
Vynález sa taktiež týka vyššie uvedeného pseudotetrapeptidu, pričom znamená Pt benzyloxykarbonylovú skupinu a B etylovú skupinu.
V-62/00/TS-I 10 7 2000
Spôsob podľa vynález bližšie objasňujú nasledujúce schémy a príklady realizácie, ktorých účelom však nie je vynález akokoľvek obmedzovať.
Jednotlivé používané skratky majú nasledujúci význam:
BOC (ŕerc-butyloxykarbonyl), CBZ alebo Z (benzyloxykarbonyl), Gly (glycín), Asp (kyselina asparágová), Obzl (benzyloxy), TFA (kyselina trifluóroctová), Cha (βcyklohexylalanín), EtOAc (etylacetát), DMF (dimetylformamid), DCC (dicyklohexylkarbodiimid), HOBT (hydroxybenzotriazol), TBTU (2-(1H-benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórborát), Dl (deionizovaná voda), PNP (pnitrofenol), PFP (pentafluórfenol), DCU (dicyklohexylmočovina), NMM (Nmetylmorfolín) a MTBE (metyl-ŕerc-butyléter).
Ako je jasné zo schémy 1, zahŕňa spôsob podľa vynálezu kopuláciu azaheterocyklylpseudodipeptidu všeobecného vzorca IV s karboxylovou kyselinou substituovaným dipeptidom všeobecného vzorca V pri získaní pseudotetrapeptidu všeobecného vzorca I. Jednotlivé symboly B, J, K, L, m, p, q a Q2 v schéme 1 majú vyššie uvedený význam.
Pri príprave azaheterocyklylpseudotetrapeptidov všeobecného vzorca I alebo medziproduktov na ich prípravu, môže byť žiaduce alebo nutné predchádzať zosieťujúcim reakciám medzi chemicky aktívnymi substituentami na prírodných aminokyselinách alebo peptidoch alebo na pseudoaminokyselinách alebo pseudopeptidoch. Substituenty sa môžu chrániť známymi chrániacimi skupinami, ktoré sa následne môžu prípadne odstraňovať alebo ponechávať pri použití známych spôsobov na tento účel na získanie žiadaných produktov alebo medziproduktov (napríklad Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981). Môže byť taktiež nutná alebo žiaduca selektívna ochrana alebo selektívne odstraňovanie chrániacich skupín na umožnenie konverzie alebo odstraňovanie existujúcich substituentov alebo na umožnenie následnej reakcie na získanie žiaduceho konečného produktu.
V-62/OO/Tš-I 10.7 2000
Schéma 1
o
O J
L
Kopulácia azaheterocyklylpseudodipeptidov všeobecného vzorca IV s karboxylovou kyselinou substituovaným dipeptidom všeobecného vzorca V, vyššie opísaná, sa uskutočňuje v prítomnosti organickej 'zásady, ako je napríklad N-metylmorfolín, diizopropyletylamín alebo trietylamín. Ako vhodné rozpúšťadlá na túto kopulačnú reakciu sa uvádzajú dichlórmetán, toluén, Ν,Ν-dimetylformamid, etylacetát, acetonitril, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a voda a ich zmesi. Kopulácia sa uskutočňuje počas približne 30 minút až približne 24 hodín v závislosti od dipeptidu a pseudodipeptidu, ktorý sa má kopulovať, od aktivačného činidla, od použitého rozpúšťadla a od teploty. Kopulácia sa uskutočňuje pri teplote približne -10 °C až približne 50 °C, výhodne približne pri teplote miestnosti. Podiel karboxylovej kyseliny v zlúčenine všeobecného vzorca IV sa výhodne aktivuje vhodným aktivačným činidlom. Ako reprezentatívne aktivačné činidlá sa uvádzajú napríklad izopropylchlórmravčan v prítomnosti N-metylpiperidínu, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (EDC) v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfónovej kyseliny (ΒΟΡ-Cl) v prítomnosti trietylamínu,2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórborát (TBTU) v prítomnosti diizopropyletylamínu, N-hydroxysukcínimid v prítomnosti N,N'dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Aktivácia sa výhodne uskutočňuje pri teplote
V-62.O0/TŠ-I 10 7.2000 približne O °C až približne 10 °C počas približne piatich minút až približne piatich hodín.
V prípade, keď je acylový aktivovaný podiel stabilný, môže sa pripravovať a izolovať vopred na použitie pri kopulačnej reakcii. Ako acyl aktivačnej skupiny, vhodnej na prípravu izolovateľných pseudopetidov všeobecného vzorca IV, kde znamená K acyl aktivačnej skupiny sa ako príklad uvádzajú estery s hydroxybenzotriazolom, N-hydroxysukcínimid, pentafluórfenol, p-nitrofenol, symetrické anhydridy a acylhalogenidy.
Pri vyššie opísanej kopulačnej reakcii, kde znamená K hydroxylovú skupinu, sa môže azaheterocyklylpseudodipeptid všeobecného vzorca IV používať vo forme voľnej karboxylovej kyseliny alebo vo forme adičnej soli karboxylovej kyseliny so zásadou. Ako výhodné adičné soli so zásadou sa uvádzajú soli s amínmi, ako je napríklad dicyklohexylamín a trietylamín a soli kovu, ako je napríklad sodík a draslík. Obzvlášť výhodné ako adičné soli so zásadou sú soli s dicyklohexylamínom. Ak sa použije adičná soľ so zásadou, uvoľňuje sa voľná kyselina in situ pred kopulačnou reakciou použitím vhodnej kyseliny.
Podobne sa môže použiť dipeptid všeobecného vzorca V vo forme voľnej zásady, adičnej soli s kyselinou alebo adičnej soli so zásadou. Výhodná je adičná soľ s kyselinou. Ako vhodné adičné soli s kyselinou sa ako príklad uvádzajú hydrochlorid, hydrobromid, trifluóracetát, äcetát a tosylát. Ako obzvlášť výhodné adičné soli s kyselinou sa uvádzajú hydrochlorid a trifluóracetát.
Použitie adičných solí s kyselinou a so zásadou je zvlášť výhodné, pretože umožňuje čistenie stavebného bloku azaheterocyklylpseudodipeptidu a karboxylovou kyselinou substituovaných dipeptidov všeobecného vzorca IV a V extrakčnou technikou kyselina-zásada ako takej rekryštalizáciou solí, čím sa eliminuje potreba čistenia napríklad chromatografiou a je možné používať medziprodukty vo forme vodných roztokov, čím sa izolácia jednotlivých medziproduktov stáva nenutnou.
V-62/00/TŠ-I 10 7 2000
Obzvlášť výhodné sú kopulačné reakcie, keď Q2 znamená atóm vodíka. Neočakávaná skutočnosť, že kopulácia prebieha čisto bez chránenia vedľajšieho reťazca podielu karboxylovej kyseliny, prispieva k prednostiam spôsobu. Celkový počet stupňov sa znižuje, pretože sa eliminujú reakcie na zavádzanie chrániacej skupiny a na odstraňovanie chrániacej skupiny a okrem toho nechránená kyselina umožňuje izoláciu a čistenie dipeptidu všeobecného vzorca V a kopuláciu produktu I extrakčnou technikou kyselina-zásada alebo rekryštalizáciou adičnej soli so zásadou, ako bolo vyššie uvedené.
Pseudotetrapeptid všeobecného vzorca I, v ktorom je kruh A nenasýtený, sa môže prevádzať na nasýtený derivát selektívnou redukciou dvojitých väzieb v kruhu, napríklad katalytickou hydrogenáciou s použitím oxidu platiny. Akákoľvek skupina P1t chrániaca atóm dusíka, a P2, chrániaca karboxylovú kyselinu, v pseudotetrapeptide všeobecného vzorca I sa taktiež môže odstrániť nižšie opísaným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa výhodne pripravujú spôsobom podľa schémy 2. V schéme 2 majú m, n, B, K, J a L vyššie uvedený význam. Symbol P! znamená na pôsobenie kyseliny labilnú skupinu chrániacu atóm dusíka, ako je skupina ŕerc-butyloxykarbonylová alebo pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu atóm dusíka, ako je skupina benzyloxykarbonylová, a Q2 znamená atóm vodíka, na pôsobenie kyseliny labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu, ako je skupina ŕerc-butylová alebo pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu, ako je skupina metylová alebo etylová, pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu, ako je skupina benzylová alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu, ktorá sa ľahko odstraňuje pôsobením kovu, ako je napríklad zinok alebo Pd(0), ako je napríklad skupina fenacylová.
V-62/00/TŠ-I 10.7.2000
Schéma 2
Podľa schémy 2 sa pseudodipeptid všeobecného vzorca VI kopuluje s dipeptidom všeobecného vzorca V spôsobom podľa schémy 1. Kopulačný produkt všeobecného vzorca II sa čistí rekryštalizáciou z organického rozpúšťadla alebo zo zmesi organických rozpúšťadiel, výhodne zo systému etylacetát/heptán alebo vyzrážaním adičnej soli so zásadou. Výhodnou adičnou soľou so zásadou je dicyklohexylamínová soľ. Vytváranie soli sa spravidla uskutočňuje pri teplote od teploty miestnosti po približne 75 °C. Ako vhodné rozpúšťadlá na vytváranie solí sa uvádzajú alkoholy, estery, étery a polárne aprotické rozpúšťadlá s prímesou alebo bez prímesi vody. Výhodným rozpúšťadlovým systémom na vytváranie soli je zmes acetonitrilu a vody.
Po kopulácii zlúčeniny všeobecného vzorca VI a V na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca II sa prípadne obsiahnutá skupina P^ chrániaca atóm dusíka a prípadne obsiahnutá skupina P2, chrániaca karboxylovú kyselinu, postupne odstraňujú alebo sa odstraňujú naraz pri získaní tetrapeptidu alebo pseudopeptidu všeobecného vzorca VII. Na kyselinu labilná chrániaca skupina sa výhodne odstraňuje trifluóroctovou kyselinou. Pri hydrogenácii labilná chrániaca skupina sa
V-62 00/Tš-l 10 7.2000 výhodne odstraňuje hydrogenáciou v prítomnosti paládia na uhlí. Na kov labilná chrániaca skupina sa výhodne odstraňuje spracovaním zinkom alebo Pd(0). Ako výhodné rozpúšťadlá pre hydrogenačnú reakciu sa uvádzajú nižšie alkoholy, napríklad metanol, etanol alebo propanol alebo zmesi alkoholu s vodou, ako je zmes etanolu a vody alebo propanolu a vody. Pseudotetrapeptid všeobecného vzorca VII sa čistí rekryštalizáciou z nižších alkoholov alebo zo zmesi nižších alkoholov a vody, výhodne zo zmesi metanolu a vody alebo etanolu a vody.
Spôsob prípravy pseudotetrapeptidov všeobecného vzorca III podľa vynálezu je uvedený v schéme 3. V schéme 3 znamená Pj na hydrogenáciu labilnú skupinu chrániacu atóm dusíka, Q2 atóm vodíka alebo pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu, B skupinu alkylovú, J skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú.
Schéma 3
V-62/00/Tä-I 10.7.2000
Podľa schémy 3 sa pseudodipeptid všeobecného vzorca VIII aktivuje a kopuluje s dipeptidom všeobecného vzorca IX spôsobom podľa schémy 1. Ako výhodné aktivačné činidlá sa uvádzajú napríklad 2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3tetrametylurónium-tetrafluórborát (TBTU) v prítomnosti diizopropyletylamínu a Nhydroxysukcínimid v prítomnosti Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Aktivácia sa výhodne uskutočňuje pri teplote približne 0 až približne 10 °C počas približne piatich minút až približne piatich hodín.
Pri kopulačnej reakcii, opísanej v schéme 3, sa pseudodipeptid všeobecného vzorca VIII výhodne používa vo forme adičnej soli so zásadou. Ako výhodné adičné soli so zásadou sa uvádzajú soli s amínmi, napríklad s dicyklohexylamínom a s trietylamínom a soli a kovy, ako sú sodík a draslík. Obzvlášť sú výhodné adičné soli so zásadou, ktorou je dicyklohexylamín.
Dipeptid všeobecného vzorca IX sa výhodne používa vo forme adičnej soli s kyselinou. Ako vhodné adičné soli s kyselinou sa uvádzajú hydrochlorid, hydrobromid, trifluóracetát, acetát a tosylát. Obzvlášť výhodnými adičnými soľami s kyselinou je hydrochlorid a trifluóracetát.
Kopulačný produkt všeobecného vzorca III sa čistí rekryštalizáciou z organického rozpúšťadla alebo zo zmesi organických rozpúšťadiel, výhodne zo zmesi etylacetátu a heptánu alebo vyzrážaním adičnej soli so zásadou. Výhodnou adičnou soľou so zásadou je dicyklohexylamínová soľ. Vytváranie soli sa spravidla uskutočňuje pri teplote od približne teploty miestnosti po približné 75 °C. Vhodnými rozpúšťadlami na vytváranie soli sú alkoholy, étery, estery a polárne aprotické rozpúšťadlá s primiešaním alebo bez primiešania vody. Výhodným rozpúšťadlovým systémom na vytváranie soli je zmes acetonitrilu a vody.
Je obzvlášť výhodné pre kopulačnú reakciu podľa schémy 3, aby Q2 znamenal atóm vodíka.
Po kopulácii pseudodipeptidu všeobecného vzorca VIII a dipeptidu všeobecného vzorca IX na získanie produktu všeobecného vzorca III sa pri
V-62/00/TŠ-I 10.7 2000 hydrogenácii labilnej chrániacej skupiny Pi a Q2 odstraňujú spoločne hydrogenáciou v prítomnosti paládia na uhlí. Ako výhodné rozpúšťadlá pre hydrogenačnú reakciu sa uvádzajú nižšie alkoholy, napríklad metanol alebo etanol alebo zmesi alkoholu s vodou, ako je zmes etanolu a vody. Tetrapeptid alebo pseudopeptid všeobecného vzorca X sa čistí rekryštalizáciou z nižších alkoholov alebo zo zmesi nižších alkoholov a vody, výhodne z metanolu alebo z etanolu alebo zo zmesi metanolu a vody alebo etanolu a vody.
Spôsob prípravy reprezentatívnych pseudodipeptidov všeobecného vzorca VIII, kde znamená Pi benzyloxykarbonylovú skupinu a B etylovú skupinu, je objasnený v schéme 4. Metodika, objasnená v schéme 4 sa môže ľahko využiť taktiež na prípravu pseudodipeptidov všeobecného vzorca VIII, kde znamená Pi a B inú skupinu ako benzyloxykarbonylovú a etylovú skupinu.
Schéma 4
Z= benzyloxykarbonyl
V-62/00/Tä-I10.7.2000
Podľa schémy 4 sa dietylester kyseliny 2-(4-pyridyl)etylmalónovej (zlúčenina všeobecného vzorca XI, pripravená napríklad kondenzáciou dietylmalonátu s 4vinylpyridínom) dekarboxyluje zahrievaním vo vodnej kyseline pri získaní 4-(4pyridyl)butánovej kyseliny všeobecného vzorca XII. Pyridínový kruh sa potom redukuje katalytickou hydrogenáciou pri získaní 4-(piperidín-4-yl)butánovej kyseliny všeobecného vzorca XIII. Výhodné sú platinové katalyzátory, napríklad platina na uhlí, oxid platičitý a platina na oxide hlinitom. Obzvlášť výhodná je platina na oxide hlinitom, pretože sa ľahko regeneruje. Hydrogenácia sa uskutočňuje v alkohole, vo vodnom alkohole alebo vo vode pri tlaku vodíka od približne tlaku okolia po približne 0,5 MPa pri teplote od približne teploty miestnosti po približne 70 °C. Nižšie teploty sa môžu použiť, pokiaľ sa zvýši tlak vodíka. Potom sa atóm dusíka piperidylového podielu chráni napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII s vodnou zásadou a s benzylchlórmravčanom alebo s benzyl-N-sukcínimidylkarbonátom pri získaní zlúčeniny všeobecného vzorca XIV. Kopulácia zlúčeniny všeobecného vzorca XIV s N-etylglycínom alebo s N-etylglycínetylesterom nasledovaná zmydelnením esteru vodným roztokom alkoxidu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca VIII. Kopulácia sa výhodne uskutočňuje aktiváciou podielu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca XIV konverziou na chlorid kyseliny s pridaním Netylglycínu alebo N-etylglycínetylesteru v prítomnosti zásady. Môžu sa taktiež použiť adičné soli N-etylglycínu alebo N-etylglycínetylesteru s kyselinami, výhodne trifluóracetát. Ako vhodné zásady sa uvádzajú amíny, napríklad diizopropyletylamín alebo vodný alkoxid.
Podľa obzvlášť výhodného uskutočnenia prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa dietylester 2-(4-pyridyl)etylmalónovej kyseliny vyberie do vodnej kyseliny, výhodne do vodnej chlorovodíkovej kyseliny, a dekarboxyluje sa udržiavaním na teplote spätného toku. Do získaného roztoku 2-(4pyridyl)etylmalónovej kyseliny všeobecného vzorca XIII sa pridá vyššie uvedený katalyzátor a reakčná zmes sa katalytický hydrogenuje pri získaní vodného roztoku 4-(4-piperidyl)butánovej kyseliny všeobecného vzorca XIV. Katalyzátor sa odfiltruje, kyslý roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sa alkalizuje vodným roztokom alkoxidu a vyššie opísaným spôsobom sa zavedie benzyloxykarbonylová chrániaca skupina. 1-[(Fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidínbutánová kyselina sa extrahuje do
V-62/00/TŠ-1 10.7 2000 organického rozpúšťadla a kondenzuje sa s N-etylglycínom vyššie opísaným spôsobom pri získaní zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
Tento spôsob je obzvlášť užitočný, pretože sa nemusia izolovať medziprodukty a zahŕňa len jeden stupeň čistenia. Rôzne medziprodukty sa používajú v podobe vodných alebo organických roztokov, čím sa znižujú náklady a zvyšuje sa výrobná účinnosť.
Spôsob prípravy dipeptidu všeobecného vzorca IX, kde znamená Q2 atóm vodíka, J cyklohexylmetylovú skupinu a L aminoskupinu NH2, objasňuje schéma 5. Kľúčovou charakteristikou spôsobu podľa schémy 5 je doteraz neopísané chránenie aspartámu chrániacou skupinou Q3 labilnou na kyselinu alebo pri hydrogenácii a následná mierna amidácia amoniakom, ktorá prebieha pri zachovaní stereochémie. Dochádza ku neočakávanému urýchleniu amidačnej reakcie, pokiaľ sa reakcia uskutočňuje v rozpúšťadlovej zmesi metanolu a etylénglykolu.
Schéma 5
^COjH Aspartám
V-62-OO/Ti-I 10 7 2000
Prí spôsobe podľa schémy 5 sa aspartám chráni na kyselinu labilnou skupinou chrániacou atóm dusíka, výhodne ferc-butyloxykarbonylovou skupinou alebo pri hydrogenácii labilnou skupinou, výhodne benzyloxykarbonylovou skupinou. Tercbutyloxykarbonylová chrániaca skupina sa zavádza reakciou aspartámu sdi-fercbutyldikarbonátom v prítomnosti amínu, výhodne trietylamínu, alkoxidu, výhodne hydroxidu lítneho alebo uhličitanu. Chrániaca skupina sa zavádza výhodne pri teplote od približne teploty miestnosti po približne 50 °C v nižšom alkohole, napríklad v metanole ako rozpúšťadle alebo v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej nižší alkohol a glykol, napríklad metanol a etylénglykol.
Chránený aspartám sa amiduje spracovaním roztoku chráneného aspartámu plynným amoniakom v alkohole pri získaní zlúčeniny všeobecného vzorca XVI. Ako vhodné rozpúšťadlá pre amidačnú reakciu sa uvádzajú nižšie alkoholy, glykoly alebo ich zmesi. Výhodnými alkoholmi sú metanol, etylénglykol a zmesi metanolu a etylénglykolu. Amidácia sa uskutočňuje pri teplote od teploty miestnosti po približne 65 °C počas približne šiestich hodín až približne dvoch dní. Chránený aspartám sa môže izolovať a čistiť pred amidáciou alebo sa výhodne môže amidovať zavádzaním plynného amoniaku do reakčnej zmesi v stupni zavádzania chrániacej skupiny.
Benzénové jadro zlúčeniny všeobecného vzorca XVI sa redukuje katalytickou hydrogenáciou pri získaní zlúčeniny všeobecného vzorca XVII. Výhodné sú platinové katalyzátory napríklad oxid platičitý a platina na oxide hlinitom. Platina na oxide hlinitom je obzvlášť výhodná ako katalyzátor, pretože sa dá ľahko regenerovať. Hydrogenácia sa uskutočňuje v nižšom alkohole, výhodne v butanole alebo v nasýtenej organickej kyseline s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne v kyseline octovej. Hydrogenácia sa uskutočňuje pri tlaku vodíka približne 0,2 až približne 0,5 MPa pri teplote približne 40 až približne 80 °C. Nižšia teplota sa môže použiť, ak sa zvýši tlak vodíka.
Ak znamená Q3 pri hydrogenácii labilnú chrániacu skupinu, odstraňuje sa chrániaca skupina na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca IX zároveň s redukciou vyššie opísaného benzénového jadra. Ak znamená Q3 na kyselinu labilnú chrániacu skupinu, napríklad skupinu ferc-butyloxykarbonylovú, odstraňuje sa chrániaca
V-62/00/TŠ-I 10.7.2000 skupina spracovaním roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII plynným chlorovodíkom. Je obzvlášť výhodné odstraňovať na kyselinu labilnú chrániacu skupinu zavádzaním plynného chlorovodíka do reakčnej zmesi pri hydrogenácii.
Pracovníkom v odbore je jasné, že spôsob podľa vynálezu je dobre prispôsobivý a výhodný. Opísané možnosti sú len na objasnenie a nie na obmedzenie spôsobu.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočňovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl(L)-alanínamidu
Spôsob A
Stupeň 1
N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-aaspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidfenylmetylester
Pri teplote 0 až 5 °C sa do magneticky miešaného roztoku 25,9 g (66,4 mmol) N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycínu v 70 ml dimetylformamidu pridá 20,9 g (65 mmol) 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3tetrametyluróniumtetrafluórborátu a následne sa prikvapká 17,6 g (130 mmol) diizopropyletylamínu. Výsledný homogénny roztok sa vleje do miešanej zmesi 31,8 g (65 mmol) (L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidfenylmetylestertrifluóracetátu v 30 ml dimetylformamidu pri teplote 0 až 5 °C. Pridá sa diizopropyletylamín na dosiahnutie neutrálnej alebo mierne alkalickej hodnoty pH. Výsledná zmes sa vyberie
V-62/OO/Tä-I 10.7.2000 zo studeného kúpeľa a mieša sa cez noc pri teplote 23 °C. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa štyrmi dielmi etylacetátu. Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú 0,5 N vodnou kyselinou citrónovou (3x), soľankou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3x) a soľankou (2x), vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý počas státia stuhne, čím sa získa svetlo trieslovito zafarbená pevná látka (50,97 g) s čistotou 90,9 %. Časť 36 g pevnej látky sa rekryštalizuje zo systému etylacetát/heptán, čím sa získa žiadaná zlúčenina (24 g, 95 % výťažok, analyticky čistá).
MS (FAB) m/z 748, (M+Na)+ 771.
Stupeň 2
N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)alanínamid
N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-aaspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidfenylmetylester, pripravený vstupní 1, sa rozpustí v metanole a pridá sa 10 % paládium na uhlí. Zmes sa pretrepáva 18 hodín pri tlaku vodíka 345 Pa. Zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí vo vákuu, čim sa získa N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3cyklohexyl-(L)-alanínamid. MS(FAB) m/z 524 (M+H)+.
NMR (300 MHz, D2O) δ 8,4 (1 H,d), 8,1 (1 H,d), 4,2 (2H,q), 4,1 (1 H.s), 3,9 (4H,q), 3,4 (2H, q), 3,3 (4H,d), 2,8-3,0 (6H,m), 2,4 (2H,t), 2,2 (1H,m), 1,8 (4H,d), 1,4-1,7 (7H,m), 0,7-1,3(1 OH,m).
Spôsob B
Stupeň 1
N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-aaspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamid
V-62/00/TŠ-I 10.7 2000
Do suspenzie N-ety l-N-[1 -oxo-4-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycíndicyklohexylamínu (112,5 kg) v toluéne (550 kg) a vody (570 kg) sa pridá vodná kyselina sírová (210 kg) pri teplote približne 30 °C v reaktore s obsahom 2300 I vyloženým sklom. Po dekantácii sa toluénový roztok premyje vodným roztokom kyseliny sírovej (210 kg) a vodou (390 kg). Zmes sa dekantuje a organická fáza sa premyje vodou (390 kg) a suší sa destiláciou pokiaľ sa obsah vody nezníži pod 0,5 %. Do toluénového roztoku sa pridá acetonitril (220 kg) a N-hydroxysukcínimid (27 kg). Suspenzia sa ochladí na približne 5 °C v prostredí dusíka a v priebehu jednej hodiny sa pridá roztok dicyklohexylkarbodiimidu (45 kg) v toluéne (35 kg) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších piatich až šiestich hodín. Pridá sa (L)-a-aspartyl-3cyklohexyl-(L)-alanínamidhydrochlorid (75 kg) a trietylamín (80 kg) a v miešaní zmesi sa pokračuje počas približne dvoch hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou (370 kg). Suspenzia sa prefiltruje, filtračný koláč sa premyje vodou (30 kg) a spojené filtráty sa prevedú do reaktora z nehrdzavejúcej ocele s obsahom 2300 litrov. Do roztoku sa pridá etylacetát (347 kg). Po dekantácii organickej fázy sa vodná fáza okyslí kyselinou chlorovodíkovou (515 kg) a extrahuje sa etylacetátom (347 kg). Organická fáza sa premyje dvakrát 20 % vodným roztokom chloridu amónneho (109 kg) a skoncentruje sa vo vákuu. Pridá sa acetonitril (1560 kg) a voda (45 kg), roztok sa zahreje na približne 75 °C a počas jednej hodiny sa pridá dicyklohexylamín (35 kg). Roztok sa naočkuje N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidom a udržuje sa počas jednej hodiny na teplote 75 °C. Suspenzia sa potom ochladí na teplotu 20 °C počas šiestich hodín a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje trikrát acetonitrilom (100 kg) a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote približne 40 °C, čím sa získa žiadaná zlúčenina (125 kg) v podobe dicyklohexylamínovej soli.
Stupeň 2
N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)alanínamid
Po dôkladnom prepláchnutí hydrogenátora dusíkom sa hydrogenuje suspenzia N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-aV-62/00/TŠ-I 10 7.2000 aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamiddicyklohexylamínu (124 kg) v prítomnosti vlhkého paládia na uhlí (2 kg, 50 % vlhkosti, 5 %) v zmesi absolútneho etanolu (440 kg) a vyčistenej vody (42 kg) pri teplote približne 25 °C pri tlaku vodíka 0,2 MPa počas jednej hodiny. Po prepláchnutí dusíkom sa katalyzátor odfiltruje a premyje sa zmesou absolútneho etanolu (65 kg) a vyčistenej vody (5 kg). Filtrát sa zahreje na teplotu približne 60 °C, pridá sa acetón (425 kg) a zmes a naočkuje N-[N-etyl-N-[1oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidom (1,1 kg). Suspenzia sa ochladí na teplotu 20 °C a filtruje sa na pretrepávanom filtračnom sušiči. Filtračný koláč sa premyje absolútnym etanolom (100 kg) a suší sa vo vákuu pri teplote približne 40 °C, čím sa získa žiadaná zlúčenina (61 kg) v podobe bielej kryštalickej pevnej látky.
Spôsob C
Stupeň 1
N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-pyridinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylester
V prostredí dusíka sa pripraví do banky s obsahom 1 liter roztok 15,1 g (0,06 mol) N-etyl-N-[1 -oxo-4-(4-pyridinyl)butyl]glycínu v 200 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 1 °C. Pripraví sa roztok 6,95 ml (0,055 mol) ŕerc-butylchlórmravčanu v 25 ml dichlórmetánu, ochladí sa na teplotu 1 °C a počas 45 minút sa prikvapká do reakčnej zmesi udržiavanej na teplote 1 °C. Zmes sa mieša počas troch hodín pri teplote 1 °C. V oddelenej 800 ml nádobe sa rozpustí 20 g (0,0498 mol) L-a-aspartyl(L)-fenylalanínamidfenylmetylestermono(hydrochloridu) v 200 ml dichlórmetánu a zmes sa spracuje prikvapkaním 15,8 ml (0,11 mol) trietylamínu a vzniknutý roztok sa pridá počas jednej hodiny do vyššie uvedeného anhydridu pri teplote 1 °C. Zmes sa mieša pri teplote -2 °C počas jednej hodiny, premyje sa 250 ml vody, 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 250 ml 0,14 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 250 ml vody. V organickej fáze sa chromatografiou HPLC zisťuje prítomnosť nezreagovaného východiskového materiálu a premývací cyklus sa opakuje tak dlho, až už zodpovedajúce vrcholy HPLC nevykazujú žiadne zmeny.
V-62/00/TŠ-I 10 7 2000
Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa, skoncentrujú sa vo vákuu a zo zvyšku oleja sa vo vákuu odstránia rozpúšťadlá v maximálnej možnej miere, čím sa získa 23,5 g (výťažok 79,3 %, analytická čistota 96,8 %) N-[N-etyl-N-[1 oxo-4-(4-pyridinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylesteru.
Stupeň 2
N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)alanínamid
Do roztoku 76 mg N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-pyridinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-(L)fenylalanínamidfenylmetylesteru (0,126 mmol) v 1 ml systému izopropanol/voda (9 : 1) sa pridá 6 mg systému oxid platiny Pt2O-H2O (79-84 % Pt), 1,6 μΙ 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša a nechá sa na ňu pôsobiť vodík pri tlaku 0,4 MPa počas 5 hodín 40 minút pri teplote 23 °C, potom počas jednej hodiny pri teplote 60 °C. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa analyzuje chromatografiou HPLC na zistenie 100 % spotrebovania východiskového materiálu, čím sa získa N-etyl-N-[1-oxo-4-(4piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamid so stopami N-etylN-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-(L)-alanínamidcyklohexylmetylesteru.
Spôsob D
Stupeň 1
N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl(L)-fenylalanínamidfenylmetylester
Do roztoku 11,1 g (28,4 mmol) N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidinyljbutyljglycíriu v 44 ml etylacetátu sa pridá 6,13 g (28,7 mmol) pevného dicyklohexylkarbodiimidu pri udržiavaní teploty 25 až 33 °C, pričom sa vytvorí zrazenina (dicyklohexylmočovina).
V-62/00/TŠ-I 10.7.2000
V oddelenej nádobe sa spracuje suspenzia 10,97 g (27 mmol) ) L-a-aspartyl(L)-fenylalanínamidfenylmetylestermono(hydrochloridu) v 88 ml etylacetátu 4,2 ml (29,7 mmol) trietylamínu. Zmes sa mieša počas 15 minút, pričom sa súčasne rozpustí dipeptid a vyzráža sa trietylamínhydrochlorid. Suspenzia sa pridá do suspenzie vyššie pripraveného aktivovaného N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidinyljbutyljglycínu pri udržiavaní teploty 27 až 29 °C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny, pričom suspenzia zhustne. Pridá sa ďalších 100 ml etylacetátu a zmes sa mieša počas ďalšej jednej hodiny. Pridá sa 60 ml vody, čím vznikne zmes dvoch ľahko miešateľných kvapalných fáz a suspendovanej pevnej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltruje. Filtrát sa premyje 60 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 60 ml 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 60 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa organická fáza vysuší síranom sodným. Zmes sa prefiltruje a skoncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa zahreje na teplotu 50 °C pri tlaku 0,13 kPa, čím sa získa 17,6 g N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylesteru.
Vzorka s hmotnosťou 400 mg sa vnesie do vopred vymytého Dowex 50WX2 (10 g) (2 N vodná kyselina chlorovodíková, voda, potom 1 : 1 voda/etanol) a zhromaždí sa elúciou 50 ml systému 70/30 etanol/voda, potom na vopred vymytý (2 N roztok hydroxidu sodného, voda, potom 1 : 1 etanol/voda) Amberlyst A26 (10 g) pri eluovaní 50 ml 70 : 30 etanol/voda. Elučné činidlo, obsahujúce produkt sa skoncentruje vo vákuu, potom nasleduje ďalšie odstránenie rozpúšťadla vo vákuu pri teplote 50 °C (0,6665 kPa), čím sa získa 350 mg N-etyl-N-[1-oxo-4-[1[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-(L)fenylalanínamidfenylmetylesteru.
Stupeň 2
N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)alanínamid
Do suchej zafírovej skúmavky NMR s obsahom 2 ml sa vnesie 25 mg (0,03 mmol) N-ety l-N-[1 -oxo-4-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-aV-62/00/TS-I 10.7 2000 aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylesteru, 12 mg PtO2-H2O (79 až 84 % Pt) a 1 ml systému objemovo 85/12 octová kyselina/2 N vodná kyselina chlorovodíková. Zmes sa mieša pri tlaku vodíka 0,4 MPa počas piatich hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje pri použití filtrátu Millipore Milex. Chromatografická analýza HPLC filtrátu dokladá 100 % N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3cyklohexyl-(L)-alanínamid.
Spôsob E
Do kadičky s obsahom 100 ml, opatrenej magnetickým miešadlom, sa vnesie 1,12 g (1,51 mmol) N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylesteru, 107 mg 5 % paládia na uhlí a 10 ml systému 9:1 2-propán/voda. Nádoba sa prepláchne argónom pri teplote 40 0 C, potom sa zmes zahreje na teplotu 50 °C pri intenzívnom miešaní a nádoba sa prepláchne niekoľkokrát vodíkom. Zmes sa mieša počas piatich hodín v prostredí vodíka s tlakom 0,1 MPa pri teplote 50 °C a nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentrujte vo vákuu, čim sa získa 713 mg (90 % výťažok N-ety l-N-[1 -oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-(L)fenylalanínamidu. Vnesie sa 50 mg spolu s 50 mg rénia na oxide hlinitom (Engelhard) a 1 ml kyseliny octovej do sklenenej ampulky a zmes sa mieša počas 17 hodín pri teplote 80 °C v prostredí vodíka s tlakom 0,4 MPa. Podľa chromatografickej analýzy HPLC ide o 100 % N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-aaspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamid.
Spôsob F
N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)alanínamid sa pripraví vyššie opísaným spôsobom A, pričom sa však použije N-etylN-[1 -oxo-3-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinylmetylén]propyl]glycín namiesto Netyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycínu.
Príklad 2
V-62/OO/Tä-I 10.7.2000
Príprava N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl· (L)-alanínu
Stupeň 1
N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-aaspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínbisfenylmetylester
Do miešanej suspenzie N-ety l-N-[1 -oxo-4-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidinyljbutyljglycínu (0,858 g, 1,5 mmol) v 4 g dimetylformamidu sa pri teplote 5 0 C pridá naraz 2-(1 H-benzotriazol-1 -y l)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórborát (0,482 g, 1,5 mmol) zmes sa mieša počas troch minút pri teplote 5 °C. Pridá sa diizopropyletylamín (0,482 g, 1,5 mmol) a výsledná heterogénna zmes sa Pasteurovou pipetou pridá do roztoku 0,755 g (1,5 mmol) (L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl(L)-alanínbisfenylmetylestermono(hydrochloridu) v 4 g dimetylformamidu. Na premytie sa použije ďalší 1 g dimetylformamidu a pridá sa ďalšia dávka 0,16 g (0,5 mmol) diizopropyletylamínu, čím sa zmes stane mierne zásaditou. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a suspenzia sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná oranžová heterogénna zmes sa rozdelí medzi metyl-ŕerc-butyléter a vodu. Vodná fáza sa extrahuje metyl-ŕerc-butyléterom. Spojené organické fázy sa premyjú postupne 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-[1[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(l_)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)alanínbisfenylmetylester (1,21 g) v podobe jantárovo sfarbenej živice.
MS (iónový sprej) m/z 839 (M+H*).
Stupeň 2
N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanín
Roztok 10,23 g (12,2 g, 12,2 mmol) N-[N-etyl-N-[1 -oxo-4-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)V-62/00/TŠ-I 10 7 2000 alanínbisfenylmetyl-esteru v 200 ml objemovo 90 % 2-propanolu vo vode sa vleje na 2 g 5 % paládia na uhlí (Degusa typ E101 NO/W, hmotnostné 50 % vody) v Parrovej trepačke s obsahom 500 ml. Zmes sa pretrepáva cez noc pri tlaku vodíka 276 až 345 kPa a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa N-[N-etyl-N-[1-oxo-4piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanín (6,47 g) v podobe sklovitej pevnej látky.
MS (iónový sprej) m/z 525 (M+H*).
Príklad 3
Príprava N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2(L)-aminobutánovej kyseliny
Stupeň 1
Bisfenylmetylester N-[N-etyl-N-[1 -oxo-4-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidinyljbutyl]- glycyl-(L)-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny
Do magneticky miešaného roztoku 26,38 g (44,4 mmol) N-etyl-N-[1-oxo-4-[1[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl)butyl]glycínu v 70 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 až 5 °C pridá 15,7 g (48,8 mmol) 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3tetrametylurónium-tetrafluórborátu a prikvapká sa 12,9 g (99,6 mmol) diizopropyletylamínu. Výsledný roztok sa vleje do suspenzie 19 g (48,4 mmol) mono(trifluóracetátu)bisfenylmetylesteru L-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny v 20 ml dimetylformamidu pri teplote 0 až 5 °C. Výsledná zmes sa odstaví z chladenia a nechá sa miešať pri teplote 23 °C cez noc, čím sa získa homogénny roztok. Zmes sa zriedi vodou, pričom sa oddelí oranžový olej. Pridá sa metyl-ŕerc-butyléter a voda, organická vrstva sa odstráni a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát metyl-ŕerc-butyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú dvakrát 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného a dvakrát soľankou, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý sa ponechá počas dvoch dní pod pôsobením vysokého vákua. Olej (33,4 g) sa čistí na silikagéli (80 % etylacetátu/heptán), čím sa
V-62/00/TŠ-I 10.7.2000 získa bisfenylmetylester N-[N-ety l-N-[1 -oxo-4-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidinyljbutyl]- glycyl-(L)-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny (27,8 g, 73 % výťažok).
Stupeň 2
N-[N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-piperidinyl)butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)aminobutánová kyselina
Roztok 1,2 g (1,4 mmol) bisfenylmetylesteru N-[N-etyl-N-[1 -oxo-4-[1 [(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycyl-(L)-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)aminobutánovej kyseliny, pripravený v stupni 1, v 12 ml dioxánu sa vleje do Parrovej trepačky s obsahom 500 ml obsahujúci 83 mg 10 % paládia na uhlí v 5 ml vody a 3 ml dioxánu. Reakčná zmes sa pretrepáva cez noc pri teplote miestnosti (približne 23 °C) pri tlaku vodíka 310,5 kPa. Zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu v stredne slinutom sklenenom lieviku a filtračný koláč sa premyje zmesou dioxánu a vody. Roztok sa lyofilizuje a výsledná biela pevná látka sa rozpustí v minimálnom množstve vody a znova sa lyofilizuje, čím sa získa žiadaná zlúčenia v podobe bielej pevnej látky (710 mg, 93 % výťažok). MS(FAB) m/z 539,56 (M+Na)*.
Príklad 4
Príprava N-etylglycínetylestertrifluóracetátu
Stupeň 1
N-[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-N-etylglycínetylester
Do roztoku s teplotou 3 °C 86 g (423 mmol) N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-Netylglycínu, 21,4 g (465 mmol) etanolu a 5,17 g (42,3 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 600 ml dichlórmetánu sa pridá 47 g (46,2 mmol) trietylamínu a následne sa pridá po častiach 89,1 g (46,5 mmol) 3-N,N-dimetylaminopropyletylkarbodiimidhydrochloridu. Miešaná zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa cez noc.
V-62/00/TŠ-I10 7.2000
Reakčná zmes sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu, čím sa získa N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-N-etylglycínetylester (88 g) v podobe oleja MS (FAB) 232 (M+H)+.
Stupeň 2
N-etylglycínetylestertrifluóracetát
Miešaný roztok 30,8 g (113 mmol) N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-Netylglycínetylesteru v 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote 3 °C spracuje 200 ml (objemovo 1:1) trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri zahrievaní na teplotu okolia. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a zvyškový vysoko pohyblivý olej sa vystaví pôsobeniu vákua, čím sa získa žiadaná zlúčenina (55,2 g), ktorá sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.
Príklad 5
Príprava N-etylglycínu
V prostredí dusíka sa do zmesi s teplotou 5 °C etylamínu (25 kg) a izopropanolu (100 kg) v 250 litrovom reaktore vyloženom sklom pridá roztok kyseliny glyoxylovej (25 kg) v izopropanole (25 kg) v priebehu dvoch až troch hodín a roztok sa hydrogenuje v prítomnosti paládia na uhlí (obsah 50 % vlhkosti, 5 %, 2,5 kg) v priebehu troch hodín pod tlakom vodíka 5 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Do suspenzie sa pridá izopropanol (80 kg) a pevná látka sa odfiltruje, premyje sa dvakrát izopropanolom (7 kg) a vysuší sa vo vákuu pri teplote približne 40 °C, čím sa získa N-etylglycín (21 kg) v podobe bielej kryštalickej pevnej látky.
Príklad 6
Príprava N-etyl-N-[1 -oxo-4-[1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycín
V-62/OO/Tš-I 10.7 2000
Spôsob A
Stupeň 1
-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidínbutánová kyselina
Do 100 g (622 mmol) dietylmalonátu s teplotou 25 °C sa pridá v priebehu 20 minút 88 g (272 mmol) hmotnostné 21 % etanolového roztoku etoxidu sodného pri udržiavaní teploty na 23 až 25 °C. Zmes sa mieša počas 10 minút a pridá sa 26,18 g (248 mmol) 4-vinylpyridínu. Zmes sa zahreje na teplotu 85 °C, mieša sa počas troch hodín a potom pri teplote miestnosti počas ďalších 15 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri teplote 44 °C na odstránenie etanolu a výsledný žltý olej sa podrobí vysokému vákuu na odstránenie zvyšku rozpúšťadla. Olej sa rozdelí medzi metylŕerc-butyléter a 2,2 N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Vodná fáza sa upraví 2 N vodným roztokom hydroxidu sodného na hodnotu pH 6. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa premyje dvakrát soľankou. Organická fáza sa extrahuje 2,2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty sa udržujú cez noc na teplote spätného toku. Výsledný roztok (225 ml, predpokladané 248 mmol) sa vleje na 2,5 g hydrátu oxidu platiny v Párovej trepačke s obsahom 500 ml a pretrepáva sa cez noc pri tlaku vodíka 282 až 379,5 kPa. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa ochladí na 10 °C a spracuje sa 417 ml vodného roztoku hydroxidu sodného pri zachovaní teploty najviac 10 °C na dosiahnutie hodnoty pH 14 (v priebehu približne 10 minút). Do miešaného roztoku sa pridá 100 ml tetrahydrofuránu, následne v priebehu 30 minút 68 g (273 mmol) benzyl-N-sukcínimidylkarbonátu v 150 ml tetrahydrofuránu, pri udržiavaní teploty 8 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas noci. Zmes sa extrahuje metyl-ŕerc-butyléterom (3x), etylacetátom, metyl-terc-butyléterom. Vodná fáza sa ochladí na teplotu 5 °C, okyslí sa na hodnotu pH 1,9 pomalým pridávaním 27 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa metyl-ŕerc-butyléterom (3x). Spojené organické vrstvy z extrakcie sa premyjú soľankou, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa 1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidínbutánová kyselina (42 g, 55 % výťažok z vinylpyridínu). MS (FAB) m/z 306.
V-62/OO/Tš-I 10.7.2000
Stupeň 2
N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycínetylester
Do miešaného roztoku 40,7 g (133,3 mmol) 1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidínbutánovej kyseliny v 667 ml dichlórmetánu sa pri teplote 3 °C pridá 0,5 ml dimetylformamidu a po kvapkách 66,8 ml 2 M oxalylchloridu v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa udržuje počas prídavku na teplote 3 až 4 °C a mieša sa pri tejto teplote cez noc. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu. Výsledný medu podobný olej a 133,3 mmol N-etylglycínetylestertrifluóracetátu sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu pri teplote 3 °C. Do miešanej zmesi sa pridá 52,84 g (408 mmol) diizopropyletylamínu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia pri miešaní počas dvoch hodín, až chromatografia HPLC vykáže ukončenú reakciu. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a výsledný olej sa rozpustí v metyl-ŕerc-butyléteri. Metyl-ŕercbutyléterový roztok sa premyje vodou (2x) a spojené vodné vrstvy sa extrahujú metylŕerc-butyléterom. Spojené organické roztoky sa premyjú 1 N vodným roztok hydroxidu sodného (3x), soľankou (2x), vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa vo vákuu, čím sa získa N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]4-piperidinyl]butyl]glycínetylester (46,69 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
MS (FAB) m/z 419 (M+H)+.
Stupeň 3
N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycín
Do roztoku 46,7 g (112 mmol) N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidinyIjbutyljglycínetylesteru v tetrahydrofuráne sa pri teplote okolia pridá 200 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a heterogénna zmes sa mieša intenzívne počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a získaná vodná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa metyl-ŕerc-butyléterom (3x). Vodná vrstva sa okyslí na hodnotu pH 3 hydrogensíranom draselným, čím sa vytvorí olej. Zmes sa extrahuje metyl-ŕerc-butyléterom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú soľankou (2x), vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Výsledný
V-62/OO/Tš-1 10.7.2000 olej sa podrobí vysokému vákuu, čím sa získa N-etyl-N-[1-oxo-4-[1[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycín (35,5 g).
MS (FAB) m/z 391 (M+H)+.
Spôsob B
Do roztoku s teplotou 0 °C 2,1 g (6,88 mmol) ) 1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]-4piperidínbutánovej kyseliny v 36 ml dichlórmetánu sa pridá 3,6 ml 2 M oxalylchloridu v dichlórmetáne a 0,25 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 2,5 hodiny pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropicky destiluje s toluénom.
Vodný roztok 2,06 g (19,9 mmol) N-etylglycínu v 18,7 ml vody sa ochladí na teplotu 5 °C a po častiach sa pridá 3,78 g (35 mmol) pevného uhličitanu sodného, následne roztok 6,88 mmol (podľa predpokladu, surového) ) 1[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidínbutánovej kyseliny v 18 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa ohreje na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom (3x). Vodná fáza sa okyslí na hodnotu pH 2 vodným hydrogensíranom draselným a extrahuje sa metyl-ŕerc-butyléterom. Organická vrstva sa skoncentruje vo vákuu, čím sa získa 2,21 g oleja (MS zodpovedá žiadanému produktu). Olej sa vyčistí preparatívnou reverznou chromatografiou HPLC (C-462,28 mm x 250 cm, veľkosť častíc 15 pm, veľkosť pórov 30 nM) pri použití vodného acetonitrilu dopovaného objemovo 0,1 % trifluóroctovej kyseliny cez gradient 36 až 45 % acetonitrilu. Frakcia, obsahujúca produkt sa zhromaždí, roztok sa zmrazí a lyofilizuje. Výsledný olej sa vyberie do etylacetátu, roztok sa skoncentruje vo vákuu a výsledný roztok sa podrobí vysokému vákuu, čím sa získa N-etyl-N-[1-oxo-4-[1[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl]glycín (1,01 g, 36 % výťažok). MS (FAB) m/z 391 (M+H)+.
Spôsob C
Stupeň 1 ν-62/OO/Tä-I 10 7.2000
Dietylesterhydrochlorid 2-(4-pyridyl)etylmalónovej kyseliny
Zmes 20 % etoxidu sodného v etanole (263,2 kg) a dietylmalonátu (703 kg) v prostredí dusíka sa destiluje v sklom vyloženom reaktore s obsahom 1600 litrov pri tlaku okolia a teplote 108 °C. V priebehu troch hodín sa pridá 4-vinylpyridín (80,5 kg) a reakčná zmes sa mieša počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a počas jednej hodiny sa pridá voda (358 kg). Hodnota pH sa nastaví na 4,5 33 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrstva sa extrahuje metyl-ŕercbutyléterom (216 kg). Pridá sa voda (357,5 kg) a dvojfázová zmes sa okyslí vodnou
16,5 % kyselinou chlorovodíkovou (29,6 kg) na hodnotu pH 1. Vrstvy sa oddelia a roztok dietylesterhydrochloridu 2-(4-pyridyl)etylmalónovej kyseliny sa použije ako taký.
Stupeň 2
Hydrochlorid 4-(4-pyridyl)butánovej kyseliny
Vodný roztok dietylesterhydročhloridu 2-(4-pyridyl)etylmalónovej kyseliny, pripravený vstupní 1, sa destiluje pri tlaku okolia a teplote 105 °C na odstránenie metyl-ŕerc-butyléteru a etanolu a počas 50 minút sa pridá 33 % vodná kyselina chlorovodíková (67 kg). Reakčná zmes sa mieša približne počas šiestich hodín pri teplote 105 °C a skoncentruje sa pri získaní približne 530 kg destilátu. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 60 °C a pridá sa octová kyselina (591 kg). V destilácii sa pokračuje pri zníženom tlaku (1,33 kPa) na dosiahnutie obsahu vody v reakčnej zmesi 6,6 %. Do suspenzie sa pridá acetón (374 kg) a suspenzia sa ochladí počas troch hodín na teplotu 15 °C. Suspenzia sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 15 °C a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dvakrát acetónom (94 kg) a suší sa počas 24 hodín vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa hydrochlorid 4-(4-pyridyl)butánovej kyseliny (126 kg). Pevná látka sa rozpustí vo vode (300 kg), čím sa získa hmotnostné 30 % vodný roztok, ktorý sa použije v stupni 3.
Stupeň 3
V-62/OO/Tä-I 10.7.2000
Hydrochlorid 4-(4-piperidyl)butánovej kyseliny
Do 30 % vodného roztoku hydrochloridu 4-(4-pyridyl)butánovej kyseliny, pripraveného vstupní 2, (208,9 kg) a vody (145 kg) sa pridá platina na uhlí (50 % vlhkosť, 5 %, 2,52 kg). Zmes sa hydrogenuje pri teplote približne 70 °C pri tlaku okolia počas 15 hodín a nechá sa vychladnúť na teplotu okolia. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa vodou (20 kg). Výsledný vodný 16 % roztok hydrochloridu 4piperidínbutánovej kyseliny (388,5 kg) sa použije v stupni 4.
Stupeň 4
-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidínbutánová kyselina
Buď sa rozpustí hydrochlorid 4-(4-piperidyl)maslovej kyseliny (124 kg) vo vode (600 kg) alebo sa 16 % vodný roztok hydrochloridu 4-(4-piperidyl)maslovej kyseliny, pripraveného v stupni 3, (777 kg) zriedi vodným hydroxidom sodným (289 kg) v reaktore vyloženom sklom s obsahom 1600 litrov ochladenom na teplotu 5 °C. V priebehu dvoch až troch hodín sa pridá benzylchlórmravčan (112 kg) a roztok sa zahreje na teplotu približne 25 °C. Reakčná zmes sa extrahuje metyl-ŕerc-butyléterom (476 kg). Vodná vrstva sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou (187 kg) a extrahuje sa toluénom (450 kg). Organická vrstva sa premyje vodou (240 kg) a vysuší sa azeotropickou destiláciou pri tlaku okolia v prostredí dusíka. Získaný roztok 1[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidínbutánovej kyseliny v toluéne sa použije rovnako ako v stupni 5. Hmotnosť produktu v roztoku: 179 kg. Kvalita: približne objemovo 35 % v toluéne.
Stupeň 5
N-etyl-N-[1-oxo-4-[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidinyl]butyl] glycíndicyklohexylamín
Do roztoku 1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-4-piperidínbutánovej kyseliny v toluéne, pripravenej v stupni 4 (253 kg) sa v prostredí dusíka pridá tionylchlorid (42 kg).
V-62/OO/Tš-1 10 7 2000
Reakčná zmes sa zriedi metyl-ŕerc-butyléterom (85 kg) a mieša sa približne počas 24 hodín pri teplote približne 15 °C v reaktore vyloženom sklom s obsahom 630 litrov. Tento roztok sa pridá do dvojfázovej zmesi vody (177 kg), 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného (227 kg), N-etylglycínu (36 kg) a metyl-ŕerc-butyléteru (65 kg) v reaktore vyloženom sklom s obsahom 1600 litrov počas štyroch až piatich hodín a zmes sa mieša počas 30 minút. Dvojfázová zmes sa zriedi vodou (100 kg) a okyslí sa na hodnotu pH 6,5 kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa premyje metyl-ŕercbutyléterom (65 kg) a do vodnej fázy sa pridá etylacetát (157 kg). Táto dvojfázová zmes sa okyslí na hodnotu pH 4 kyselinou chlorovodíkovou (84 kg). Vrstvy sa oddelia a do organickej fázy sa pridá etylacetát (385 kg). Organická fáza sa zahreje na teplotou 60 °C a pridá sa roztok dicyklohexylamínu (63 kg) v etylacetáte (230 kg). Zmes sa naočkuje a ochladí sa na teplotu 10 °C. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa dvakrát etylacetátom (150 kg) a vysuší sa vo vákuu pri teplote približne 40 °C na získanie žiadanej zlúčeniny (139 kg) v podobe bielej kryštalickej pevnej látky.
Príklad 7
Príprava N-etyl-N-[1 -oxo-4-(4-pyridinyl)butyl]glycínu
Stupeň 1
N-etylglycínfenylmetylester mono(hydrochlorid)
Do 250 ml 2 M roztoku etylamínu v tetrahydrofuráne sa pridá 47,2 g (0,2 mol) benzyIbrómacetátu v 50 ml tetrahydrofuránu v priebehu % hodiny pri udržaní reakčnej teploty na 22 až 26 °C. Reakčná zmes sa ochladí na 2 °C, pričom etylamínhydrobromid vykryštalizuje a odfiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu pri teplote 30 °C pri získaní 39,4 g žltého zvyšku. Zvyšok sa vyberie do 350 ml 2propanolu pri miešaní a vylúčená biela pevná látka sa odfiltruje. Pri intenzívnom miešaní sa do filtrátu pridá 59 ml 3,6 N kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanole, zmes sa mieša a výsledná biela pevná látka sa odfiltruje. Zvyšok sa vysuší, čím sa získa
32,5 g pevnej látky. Tento produkt sa trituruje so 100 ml tetrahydrofuránu, potom so
V-62/00/TŠ-I10.7.2000
100 ml 2-propanolu a vysuší sa pri získaní 30 g (0,13 mol, 65 % výťažok, 87 % analytická čistota) N-etylglycínfenylmetylester mono(hydrochloridu).
Stupeň 2
N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-pyridinyl)butyl]glycínfenylmetylester
Roztok 32,5 g (0,16 mol) 4-pyridínmaslovej kyseliny a 17,53 ml (0,174 mol) Nmetylmorfolínu v 300 ml dichlórmetánu sa v prostredí dusíka ochladí na teplotu 0 °C a v priebehu % hodiny sa pridá vopred ochladený (0 °C) roztok 18,75 ml (0,152 mol) pivaloylchloridu v 100 ml dichlórmetánu pri udržiavaní reakčnej zmesi na teplote 0 0 C. V oddelenej kadičke s obsahom 500 ml sa rozpustí 33,5 g (0,145 mol) ) Netylglycínfenylmetylester mono(hydrochloridu) v 400 ml dichlórmetánu a pridá sa 35 ml (0,48 mol) N-metylmorfolínu. Táto zmes sa pridá v priebehu dvoch hodín do roztoku aktivovanej pyridínmaslovej kyseliny pri teplote -0,5 °C. Po jednej hodine sa zmes zriedi vodou, zamieša sa a vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 0,1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší ša síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu, čím sa získa 46,2 g (0,135 mol, 93 % výťažok) N-etyl-N-[1oxo-4-(4-pyridinyl)butyl]glycínfenylmetylesteru v podobe žltého oleja.
Stupeň 3
N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-pyridinyl)butyl]glycín
Roztok 46 g (0,135 mol) N-etyl-N-[1-oxo-4-(4-pyridinyl)butyl]glycínfenylmetylesteru v 300 ml metanolu sa pridá do 4 g 10 % paládia na uhlí (hmotnostné 50 % vody) v autokláve s obsahom 1 liter. Nádoba sa trikrát striedavo evakuuje a plní dusíkom, potom sa taktiež trikrát evakuuje a plní vodíkom pri tlaku okolia. Nádoba sa uzavrie a zahreje sa na teplotu 25 °C pri miešaní počas dvoch hodín. Zmes sa prefiltruje v prostredí dusíka pri získaní bledožltého filtrátu, ktorý sa koncentruje vo vákuu pri teplote 40 °C tak dlho, až sa nezačne objavovať biela pevná látka. Pridá sa 150 ml 2-propanolu, čo spôsobí rýchlu kryštalizáciu produktu. Zmes sa mieša %
V-62/00/TŠ-1 10.7.2000 hodiny a produkt sa odfiltruje. Pevná látka sa premyje 240 ml dávkami 2-propanolu, vysuší sa a získa sa 19 g produktu. Matečný lúh sa skoncentruje a zvyšok sa vyberie do 2-propanolu pri získaní bielej zrazeniny. Zmes sa mieša % hodiny, prefiltruje sa a pevná látka sa premyje 2-propanolom, vysuší sa, čím sa získa 5 g produktu, celkom 24 g (0,095 mol; 70 % výťažok; 99A % čistý) N-etyl-N-[1 -oxo-4-(4pyridinyl)butyl]glycínu.
Príklad 8
Príprava (L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidfenylmetylestertrifluóracetátu
Stupeň 1
N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidfenylmetylester
Do mechanicky miešaného roztoku s teplotou 18 °C 37,5 g (116 mmol) BOC-β -benzyl-(L)-asparágovej kyseliny v 270 ml etylacetátu sa pridá roztok 17,75 g (116 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu v 25 ml dimetylformamidu. Pridá sa v priebehu 30 minút roztok 24,5 g (119 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml etylacetátu pri použití vodného kúpeľa na udržanie teploty maximálne 25 °C. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny, potom sa pridá sirup 33 g (116 mmol) 3-cyklohexyl-(L)alanínamidestermono(trifluóracetátu) v 25 ml dimetylformamidu pri teplote 23 °C, potom sa prikvapká v priebehu dvoch minút čistý N-metylmorfolín. Reakčná zmes sa počas prídavku N-metylmorfolínu nechá ohriať na teplotu 30°C. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa prefiltruje na odstránenie dicyklohexylmočoviny a filtrát sa zriedi etylacetátom, premyje sa dvakrát vodou, jedenkrát soľankou, dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz systémom 1 : 1 0,5 N kyselina citrónová/soľanka. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a zriedi sa heptánom. Zmes sa nechá stáť cez noc a výsledné kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa dvakrát heptánom, vysušia sa vo vákuu, čím sa získa prvý podiel 37,5 g a druhý podiel 9,5 g. Obidva podiely vykazujú prijateľnú čistotu podľa chromatografie HPLC a sú fyzicky kombinované na 47 g NY-62/00/TŠ-1 10 7.2000 [(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)alanínamidfenylmetylester (85 % výťažok). MS (FAB) m/z 476 (M+H)*.
Stupeň 2 (L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidfenylmetylestertrifluóracetát
Do mechanicky miešaného roztoku 45,4 g (95,5 mmol) N-[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidfenylmetylesteru v 350 ml dichlórmetánu pri teplote 20 °C sa pridá v priebehu 15 minút 67 g (590 mmol) trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu pri získaní oranžovo-žltého oleja, ktorý sa azeotropicky destiluje s dichlórmetánom, podrobí sa vysokému vákuu na ďalšie zníženie na minimum obsahu rozpúšťadiel. Koncentrát, olej, sa trituruje so systémom 1 : 1 metylferc-butyléter/heptán, čím sa získa biela pevná látka. Zmes sa mieša počas dvoch hodín v metyl-ŕerc-butyléteri a nechá sa stáť dva dni. Kryštály sa odfiltrujú, vysušia sa vo vákuu, čím sa získa (L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)alanínamidfenylmetylestermono-(trifluóracetát) (43 g, výťažok 92 %). MS (FAB) m/z 376 (M+H)*.
Príklad 9
Príprava bisfenylmetylestertrifluóracetátu (L)-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)aminobutánovej kyseliny
Stupeň 1
Fenylmetylester N-[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-4-cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny
Roztok 30 g (107,5 mmol) N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-homofenylalanínu a 2 ml octovej kyseliny v 100 ml metanolu sa vleje na 3 g systému 5 % ródia/oxid hlinitý v Parrovej trepačke s obsahom 500 ml. Reakčná zmes sa pretrepáva cez noc
V-62/00/TŠ-I 10.7.2000 pri tlaku vodíka 317,4 až 324,3 kPa, prefiltruje sa v prostredí dusíka cez Celit 545 na sklenom slinutom lieviku. Celitová vrstva sa premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu pri teplote 30 °C. Výsledný olej sa vyberie do metyl-ŕercbutyléteru, premyje sa dvakrát vodou a raz soľankou a vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok (predpokladané 107,5 mmol) sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a roztok sa spracuje 12 g (118,5 mmol) trietylamínu a následne 18,4 g (107,5 mmol) benzylchlórmravčanu pri vytvorení bielej pevnej látky. Po pridaní benzylchlórmravčanu sa pridá naraz 1,3 g (10,75 mmol) 4dimetylaminopyridínu. Zmes sa nechá miešať počas dvoch hodín pri teplote 0 °C. Zmes sa skoncentruje vo vákuu, zvyšok sa vyberie do etylacetátu a roztok sa premyje dvakrát vodou, dvakrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát 1 N roztokom hydroxidu sodného a raz soľankou, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje, čím sa získa fenylmetylester N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-4cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny (33,8 g) v podobe oleja. MS (FAB) m/z 748 (M+Na)‘.
Stupeň 2
Fenylmetylestermono(trifluóracetát)-4-cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny
Do roztoku 33 g (88 mmol) fenylmetylesteru N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-4cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny v 136 ml dichlórmetánu sa v priebehu 30 minút pridá 136 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná teplota sa udržuje pod 23 °C. Zmes sa mieša počas troch hodín pri teplote okolia a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa znovu rozpustí v dichlórmetáne a znovu sa skoncentruje. Výsledný pohyblivý olej sa vyberie do 50 ml metyl-ŕerc-butyléteru a 350 ml heptánu, roztok sa naočkuje, ochladí sa na -10 °C a udržuje sa počas 24 hodín na teplote -10 °C. Prvá dávka sa odfiltruje, premyje sa heptánom, vysuší sa vo vákuu (20,1 g). Matečný lúh sa skoncentruje vo vákuu, znovu sa rozpustí vo 12 ml metyl-ŕerc-butyléteru a 84 ml heptánu. Po naočkovaní a ochladení na teplotu -10 °C sa získa druhá dávka 5,2 g. Obidve dávky majú porovnateľnú čistotu podľa chromatografie HPLC a fyzicky sa zmiešajú, čím sa získa fenylmetylestermono-(trifluóracetát)-4-cyklohexyl-2-(L)aminobutánovej kyseliny (25,7 g, 75 % výťažok).
V-62/00/TS-I 10 7.2000
MS (FAB) m/z 276 (M+H)+
Stupeň 3
Bisfenylmetylester N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)aminobutánovej kyseliny
Do mechanicky miešaného roztoku s teplotou 18 °C 20,4 g (63 mmol) BOC-βbenzyl-(L)-asparágovej kyseliny v 154 ml etylacetátu sa pridá roztok 9,65 g (63 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu v 12 ml dimetylformamidu. Roztok 13,3 g (64,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 25 ml etylacetátu sa pridá v priebehu 15 minút pri zachovaní teploty reakčnej zmesi maximálne 25 °C. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny, pridá sa sirup 24,5 g (63 mmol) trifluóracetátu-4-cyklohexyl-2-(L)aminobutánovej kyseliny v 15 ml dimetylformamidu pri teplote 18 °C a prikvapká sa N-metylmorfolín v priebehu piatich minút. Počas prídavku N-metylmorfolínu sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu 25 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa prefiltruje na odstránenie dicyklohexylmočoviny a filtrát sa premyje dvakrát vodou, dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, dvakrát 0,5 N vodnou kyselinou citrónovou a raz soľankou, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Výsledná voskovitá pevná látka sa rozpustí v metyl-ŕerc-butyléteri pri teplote 50 °C a roztok sa prefiltruje za tepla na odstránenie malého množstva jemného bieleho nerozpustného materiálu, zriedi sa heptánom s teplotou 50 °C. Roztok sa ochladí na teplotu okolia a uloží sa cez noc do mrazničky pri teplote -10 °C. Výsledná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa heptánom a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa bisfenylmetylester N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-<x-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)aminobutánovej kyseliny (29,8 g, 81 % výťažok). MS (FAB) m/z 581.
Stupeň 4
Bisfenylmetylestermono(trifluóracetát) (l_)-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny
V-62/00/TŠ-I 10 7.2000
Do mechanicky miešaného roztoku 28,8 g (49,5 mmol) bisfenylmetylesteru N[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-4-cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny v 300 ml dichlórmetánu sa pri teplote 20 °C pridá v priebehu 30 minút 222 g (1,94 mol) trifluóroctovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša počas troch hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý sa znovu rozpustí v dichlórmetáne a znovu sa skoncentruje. Zvyšok sa trituruje so systémom 1 : 1 metyl-ŕerc-butyléter/heptán, čím sa získa biela pevná látka. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa bisfenylmetylestertrifluóracetát (L)-a-aspartyl-4cyklohexyl-2-(L)-aminobutánovej kyseliny (27,4 g, 46 mmol, 92,9 % výťažok) s teplotou topenia 143 až 144 °C.
Príklad 10
Príprava (L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-2-(L)-alanínbisfenylmetylesterhydrochloridu
Stupeň 1
N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-3-cyklohexyl-(L)-alanínfenylmetylester
Miešaný mliečny roztok 25,6 g (94,5 mmol) N-[(1,1-dímetyletoxy)karbonyl]-3cyklohexyl-(L)-alanínu, 11,2 g (104 mmol) benzylalkoholu a 1,15 g (9,45 mmol) 4dimetylaminopyridínu v zmesi 210 ml dimetylformamidu a 150 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 5 °C a v priebehu piatich minút sa pridá 19,2 g 3-N,Ndimetylaminopropyletylkarbodiimidhydrochloridu. Zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje na odstránenie jemnej zrazeniny a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do vody a extrahuje sa (3x) etylacetátom. Spojené organické roztoky sa premyjú 0,5 N vodnou kyselinou citrónovou a dvakrát vodou, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a skoncentrujú sa vo vákuu. Výsledný olej sa podrobí vysokému vákuu na minimalizáciu nestálych zložiek, čím sa získa N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-3cyklohexyl-(L)-alanínfenylmetylester (35,3 g).
MS (iónový sprej) m/z 362 (M+H)+.
V-62/00/TŠ-I 10.7.2000
Stupeň 2
3-cyklohexyl-(L)-alanínfenylmetylestermono(trifluóracetát)
Do miešaného roztoku N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-3-cyklohexyl-(L)alanínfenylmetylesteru v 100 ml dichlórmetánu sa pri teplote 17 °C pridá v priebehu 15 minút 100 ml trifluóroctovej kyseliny, pričom sa teplota zmesi zvýši na 21 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa destiluje azeotropicky s dichlórmetánom, toluénom a metyl-terc-butyléterom. Výsledný olej sa podrobí vysokému vákuu, čím sa získa 3-cyklohexyl-(L)alanínfenylmetylestertrifluóracetát (32,6 g) MS (iónový sprej) m/z 262 (M+H)+.
Stupeň 3
N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-bisfenylmetylester
Do mechanicky miešaného roztoku 27,6 g (85,5 mmol) BOC-p-benzyl-(L)asparágovej kyseliny v 110 ml etylacetátu sa pridá roztok 13,1 g (85,5 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu v 21,4 ml dimetylformamidu. Počas 15 minút sa pridá roztok 18,15 g (88 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 80 ml etylacetátu pri zachovaní teploty reakčnej zmesi najviac 25 °C. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny a pri teplote 20 °C sa pridá roztok 32 g (85,5 mmol) 3-cyklohexyl-(L)alanínfenylmetylestertrifluóracetátu v 120 ml etylacetátu, prikvapká sa počas piatich minút 14,6 g N-metylmorfolínu (konečná hodnota pH 4 až 5). Reakčná zmes sa počas prídavku N-metylmorfolínu nechá zohriať na 25 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa prefiltruje na odstránenie dicyklohexylmočoviny a filtrát sa premyje dvakrát vodou, raz 0,5 N kyselinou citrónovou a dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a skoncentruje sa vo vákuu. Výsledný olej sa rozpustí v metyl-ŕerc-butyléteri a roztok sa prefiltruje na odstránenie malého množstva jemného bieleho nerozpustného materiálu. Filtrát sa skoncentruje vo vákuu a výsledný olej sa podrobí vysokému vákuu, čím sa získa N-[(1,1V-62/00/TŠ-1 10.7.2000 dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-bisfenylmetylester (32,9 g). MS (iónový sprej) m/z 566 (M+H)', 584 (M+Na)+.
Stupeň 4 (L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínbisfenylmetylestermono(hydrochlorid)
Kyselina chlorovodíková sa nechá prebublávať pri teplote 0 °C približne počas piatich minút magneticky miešaným roztokom 17 g (30 mmol) N-[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínbisfenylmetylesteru v 60 g etylacetátu. V priebehu tohto času sa teplota roztoku zvýši z 5 °C na 20 °C, potom začne klesať. Ľadový kúpeľ sa odstaví a roztok sa mieša 90 minút pri teplote okolia. Prebytok chlorovodíka sa vypudí prebublávaním dusíka roztokom, potom zmes stuhne. Pridá sa etylacetát (100 g) na uľahčenie miešania (tixotropný) a dusík sa nechá prebublávať zmesou počas ďalších troch minút. Pevný materiál sa odfiltruje na Buchnerovom lieviku. Filtračný koláč sa premyje etylacetátom a vysuší sa cez noc vo vákuu (2 kPa) so zmesou dusíka, čím sa získa (L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)alanínbisfenylmetylestermonohydrochlorid (10,7 g) v podobe bielej pevnej látky. MS (iónový sprej) m/z 467 (M+H)+.
Príklad11
Príprava N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-fenyl-(L)-alanínamidu
Spôsob A
Do mechanicky miešanej zmesi s teplotou 38 °C etylénglykolu (140 g) a metanolu (35 g) sa pridá di-ŕerc-butyldikarbonát (45 g) a aspartám (5 g). Injekčnou striekačkou rýchlosťou 0,2 ml/min sa pridá trietylamín (17,5 g). Potom sa v deviatich dávkach pridá aspartám v 12-minútových intervaloch. Reakčná teplota sa udržuje počas 30 minút na 38 °C. Reakčná zmes sa odplyňuje vo vákuu 45 minút až po ukončenie viditeľného vývoja plynu (približne 20 minút). Pipetou sa zavádza amoniak (19 g) pod povrch reakčnej zmesi počas 45 minút a reakčná zmes sa zahrievaním
V-62/OO/Tš-1 10.7.2000 cez noc udržuje na teplote približne 60 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou (280 g) a reakčná teplota sa nastaví na približne 45 °C. Pridá sa kyselina octová (55 g) na nastavenie hodnoty pH približne 5,9. Zmes sa ochladí na 40 °C, pričom sa začne tvoriť pevná látka. Zmes sa ochladí v priebehu dvoch hodín na teplotu 20 °C a pridá sa kyselina octová (250 g) na nastavenie hodnoty pH približne 5 a zmes sa mieša hodiny. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou (3x) a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C, čím sa získa N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-fenyl-(L)alanínamid (53 g) v podobe bielej kryštalickej pevnej látky.
Spôsob B
Zmes aspartámu (25 kg) a di-ŕerc-butylbikarbonátu (22 kg) v metanole (250 kg) v reaktore vyloženom sklom s obsahom 400 litrov sa zahreje na približne 30 °C a v priebehu 30 minút sa pridá lítiumhydroxid (3,6 kg) v prostredí dusíka. Suspenzia sa mieša približne počas štyroch hodín a v prostredí dusíka sa zavádza plynný amoniak (39 kg). Suspenzia sa mieša dva dni, skoncentruje sa vo vákuu na odstránenie amoniaku a metanolu. Do vzniknutej suspenzie sa pridá voda (170 kg) a kyselina octová (8 kg), zrazenina sa odfiltruje á filtračný koláč sa premyje dvakrát vodou (25 kg) a vysuší sa vo vákuu, pri teplote približne 40 °C, čím sa získa N-[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-fenyl-(L)-alanínamid (29 kg) v podobe bielej kryštalickej pevnej látky.
Príklad 12
Príprava (L)-a-aspartyl-3-cyklohexyl-(L)-alanínamidmono(hydrochloridu)
Zmes N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-3-fenyl-(L)-alanínamidu (129 kg) a oxidu platičitého (5 kg) alebo platiny na oxide hlinitom (vlhkosť 50 %, 5 %, 12 kg) v reaktore s obsahom 1600 litrov vyloženom sklom v kyseline octovej (700 kg) sa hydrogenuje počas troch až piatich hodín pri teplote približne 60 °C pri tlaku vodíka 0,4 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa octovou kyselinou (20 kg). Počas jednej až dvoch hodín sa pridá plynná kyselina chlorovodíková (7,8 kg) do 215 kg roztoku kyseliny octovej v reaktore s obsahom 400 litrov vyloženom sklom
V-62/OO/Tä-I 10 7 2000 v prostredí dusíka. Suspenzia sa mieša počas jednej hodiny a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje dvakrát kyselinou octovou (20 kg) a dvakrát acetónom (20 kg) a vysuší sa vo vákuu pri teplote približne 40 °C, čím sa získa (L)-a-aspartyl-3cyklohexyl-(L)-alanínamidmono(hydrochlorid) (31 kg) v podobe bielej kryštalickej pevnej látky.
Príklad 13
Príprava (l_)-<x-aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylestermono(hydrochlondu)
Stupeň 1
N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínmetylestermono(sodnej) soli
Do kadičky sa vloží 294,4 g (0,68 mol) aspartámu, 2000 ml metanolu, 2000 ml vody a 192,96 g (0,88 mol) di-ŕerc-butyldikarbonátu a zmes sa ochladí na teplotu 0 0 C. V priebehu 15 minút sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (10N, 68,6 ml) pri udržiavaní teploty na 0 až 4 °C. Chladenie sa odstaví a zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa 2 dni. Číry roztok sa skoncentruje vo vákuu, čím sa získa olej, ktorý sa vyberie do 500 ml etylacetátu a znova sa skoncentruje na 297 g oleja. Olej sa rozpustí v 1 I etylacetátu pri teplote 48 °C pri vzniku číreho roztoku. Roztok sa nechá cez noc vychladnúť na teplotu miestnosti. Kryštalický produkt sa odfiltruje, premyje sa 400 ml etylacetátu a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 165 g (0,42 mol, 62 % výťažok) N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-(L)fenylalanínmetylestermono(sodná) soľ. Skoncentrovaním matečného lúhu sa získa ďalších 95,4 g (0,24 mol) pevného produktu (celkový výťažok 97 %).
Stupeň 2
N-[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamid, mono(sodná) soľ.
V-62/OO/Tš-I 10.7.2000
V banke s obsahom 4 litre sa kondenzuje amoniak (255 g, 15 mol). V oddelenej nádobe sa pripraví roztok 260 g (0,659 mol) N-[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínmetylestermono(sodnej) soli v 1300 ml metanolu, ktorý sa pridá v priebehu % hodiny do amoniaku pri teplote -32 až -5 °C. Zmes sa ohreje na teplotu okolia v priebehu troch hodín a mieša sa počas ďalších dvoch hodín. Metanol sa odstráni vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa 501 g pasty. Pasta sa vyberie do 1 litra etylacetátu a vykryštalizuje produkt. Zmes sa zriedi ďalšími 2 litrami etylacetátu a prefiltruje sa. Pevná látka sa vysuší vo vákuu cez noc pri teplote okolia, potom v priebehu 1,5 hodiny vo vákuu pri teplote 50 °C, čím sa získa 243,5 g (0,645 mol) (98 % výťažok) N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-aaspartyl-(L)-fenylalanínamid, mono-(sodnej) soli.
Stupeň 3
N-[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylester
Do banky s guľatým dnom s obsahom 1 liter sa v prostredí dusíka vnesie 241 g (0,635 mol) N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamid, mono(sodnej) soli a 2000 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša až do rozpustenia. V priebehu piatich minút sa pri teplote 23 až 26 °C pridá čistý benzylbromid (75,4 g, 0,635 mol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 21,5 hodiny, zriedi sa pomaly 2500 ml vody, pričom teplota stúpne na 32 °C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri chladnutí na teplotu okolia, pričom pevná látka vykryštalizuje. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa tromi dávkami vody (vždy 1 liter) a suší sa počas dvoch dní pri teplote 50 °C, čím sa získa 232 g (0,495 mmol, 78 % výťažok) N-[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylesteru.
Stupeň 4 (L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylestermono(hydrochloridu)
Roztok N-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-(L)-a-aspartyl-(L)-fenylalanínamidfenylmetylesteru v systéme 4 N chlorovodíková kyselina/etylacetát sa mieša počas jednej
V-62/00/TŠ-1 10.7.2000 hodiny pri teplote okolia. Zmes sa skoncentruje a zvyšok sa vyberie do 1,1 litra etylacetátu a mieša sa cez noc. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a rozpustí sa v 3 litroch vody. Roztok sa premyje tromi 500 ml dávkami dichlórmetánu. Vodný roztok sa odparí čiastočne na rotačnej odparke pri teplote 55 °C. Roztok sa nechá vychladnúť. Pevná látka vykryštalizuje a odfiltruje sa v dvoch dávkach (113,6 g a
34,1 g) s celkovým výťažkom 147,7 g (0,364 mol), (79 % výťažok) ako (L)-oc-aspartyl(L)-fenylalanínamidfenylmetylestermono(hydrochloridu).
Príklad 14
Príprava N-etyl-N-[1 -oxo-3-[1 -(fenylmetoxykarbonyl)-4piperidinylmetylén]propyl]glycínu
Stupeň 1
1-fenylmetoxykarbonyl-4-piperidón
Zmes 40 kg N-benzyloxykarbonylsukcínimidu a 26 kg (175 mol) 4piperidónhydrochloridhydrátu v 38,8 kg vody a 88 kg tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote 15 °C do úplného rozpustenia (približne 15 minút). Do miešanej (exotermickej) zmesi sa pridá N-metylmorfín (22,8 kg) pri udržiavaní teploty pod 20 0 C. Reakčná zmes sa mieša približne 2,5 hodiny pri teplote 20 °C do úplného prebehnutia reakcie podľa chromatografie HPLC. Zmes sa zriedi 115,2 kg metyl-ŕercbutyléteru a mieša sa s 38,8 kg vody približne počas piatich minút pri teplote 20 °C. Miešanie sa ukončí, vrstvy sa nechajú oddeliť a vodná (spodná) vrstva sa odstráni. Organická vrstva sa premyje dvakrát 129,6 kg vody (miešanie počas 5 minút, oddelenie fáz, odstránenie spodnej fázy). Organická fáza sa premyje 5,3 kg chloridu sodného v 46,8 kg vody (miešanie počas 5 minút, oddelenie fáz, odstránenie vodnej (spodnej) vrstvy). Organická vrstva sa spracuje 11,5 kg síranu horečnatého, mieša sa počas jednej hodiny a zmes sa prefiltruje. Reaktor sa vypláchne 8 kg metyl-ŕercbutyléteru (prefiltruje sa, spojí sa s hlavným filtrátom: celkový obsah vody vo filtráte je 0,52 %). Objem filtrátu sa zmenší na polovicu destiláciou pri zníženom tlaku pri teplote 30 °C. Vákuum sa poruší dusíkom a zvyšok sa ochladí na 20 °C (zvyškový
V-62/OO/Tš-I 10.7.2000 obsah vody: 0,43 %). Zvyšok sa zriedi 57,6 kg metyl-ŕerc-butyléteru, potom sa objem zmesi opäť zmenší na polovicu destiláciou vo vákuu pri teplote 30 °C. Vákuum sa uvoľní dusíkom a zmes sa ochladí na teplotu 20 °C (zvyškový obsah vody 0,25 %). Postup sa opakuje päťkrát. Konečný zvyšok sa zriedi 28,8 kg metyl-ŕerc-butyléteru a mieša sa počas piatich minút a skúša sa obsah vody a obsah 1-fény I metoxykarbony I4-piperidónu (hmotnostné 0,05 % vody; hmotnostné 22,66 % 1 -fenylmetoxykarbonyl4-piperidónu; 35,36 kg, 155 mol, 88,6 % výťažok).
Stupeň 2
3-(1-fenylmetoxykarbonyl-4-piperidinylmetylén)propánová kyselina
Do suspenzie 82 g 3-karboxypropyltrifenylfosfóniumbromidu v 407 ml 1,2dietoxyetánu sa pridá pri 14 °C v priebehu 25 minút 220 g hmotnostné 20 % tercbutoxidu draselného v tetrahydrofuráne pri udržiavaní teploty reakčnej zmesi 24 až 28 °C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny, ochladí sa na 10 °C a v priebehu 30 minút sa pridá roztok 52,5 g 1-fenylmetoxykarbonyl-4-piperidónu v 246 ml metyl-ŕercbutyléteru pri stálom chladení. Po ukončení pridávania sa zmes mieša 10 minút pri teplote 12 °C, zahreje sa na teplotu 20 °C a mieša sa počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa v priebehu 10 minút spracuje 410 ml 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej, zriedi sa 328 ml metyl-ŕerc-butyléteru a fáza sa oddelí. Organická fáza sa premyje 205 ml vody, 210 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vrstva hydroxidu sodného, ktorá obsahuje produkt sa oddelí, premyje sa tromi dávkami 189 g etylacetátu, okyslí sa na hodnotu pH 3,48 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa 189 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje sa 211 ml vody, vysuší sa počas 30 minút 10 g síranu horečnatého, prefiltruje sa a skoncentruje vo vákuu. Zvyškový olej (50,7 g) vykryštalizuje zo systému toluén/heptán, čím sa získa celkom 29,46 g (51 % výťažok) 3-(1fenylmetoxykarbonyl-4-piperidinylmetylén)propánovej kyseliny.
Hmotnostné spektrum: 303, M+1zistené 304 1H NMR: (δ TMS, CDCI3) 2,2 (t,2H),
2,25 (t,2H), 2,35 (m,4H), 3,45 (m,4H), 5,15 (s,2H), 5,2 (m,1H), 7,33,2 (5H), 13C NMR (δ vs TMS, CDCI3) 22,43; 28,2; 34,26; 35,66; 44,88; 45,74; 67,20; 122,02; 127,83; 127,95; 128,45; 128,69; 128,90; 136,17; 136,72; 155,34; 178,39.
V-62/00/TS-1 10 7.2000
Stupeň 3
N-etyl-N-[1-oxo-3-[1-(fenylmetoxykarbonyl)-4-piperidinylmetylén]propyl]glycín
N-etyl-N-[1-oxo-3-[1-(fenylmetoxykarbonyl)-4-piperidinylmetylén]propyl]glycín sa pripraví spôsobom podľa príkladu 6, pričom sa 4-(1-fenylmetoxykarbonyl-4piperidinyl)butánová kyselina nahradí 3-(1-fenylmetoxykarbonyl-4piperidinylmetylén)-propánovou kyselinou.
Priemyselná využiteľnosť
Alternatívny prístup prípravy pseudotetrapeptidov zvyšujúci mnohostrannosť a účinnosť výroby. Príprava špecifikovaných modifikácií pseudotetrapeptidov špecializovaným chemickým pôsobením na jednu zo zložiek skôr ako na pseudotetrapeptid ako celok a umožňujúci simultánnu prípravu radu pseudotetrapeptidových analógov.

Claims (63)

  1. v % -h
    1. Spôsob prípravy pseudotetrapeptidu všeobecného vzorca I
    O OJ
    L
    CH2CO2Q2 (D kde znamená r?) v Jc prípadne na atóme dusíka chránenú azaheterocyklylovú skupinu,
    ........ jednoduchú alebo dvojitú väzbu, q číslo 1 až 5,
    B skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, arylovú, aralkylovú, alkylarylovú alebo alkylaralkylovú,
    Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu skupinu karboxylovej kyseliny,
    J atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, arylovú, substituovanú arylovú, aralkylovú alebo substituovanú aralkylovú,
    L skupinu OR1 alebo NR’R2, kde znamená R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú,
    V-62-00/TŠ-I 10.7.2000 alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, arylovú, aralkylovú, alkylarylovú alebo alkylaralkylovú a p číslo 1 alebo 2, jeho soli alebo prodrogy, vyznačujúci sa tým, že (a) sa kopuluje azaheterocyklylpseudodipeptid vzorca
    B O kde znamená K skupinu hydroxylovú alebo skupinu aktivujúcu acylovú skupinu alebo jeho soľ, s karboxylovou kyselinou substituovaným dipeptidom všeobecného vzorca alebo s jeho soľou, (b) prípadne sa oddelí skupina chrániaca dusík alebo skupina chrániaca karboxylovú kyselinu pri získaní pseudotetrapeptidu a (c) prípadne sa prevedie pseudotetrapeptid na soľ alebo prodrogu.
    V-62-00/TŠ-I 10 7.2000
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kde znamená m číslo 1 až 5, n číslo 2 až 6 a P) skupinu chrániacu atóm dusíka.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že Q2 znamená skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že znamená
    B skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú alebo alkylcykloalkylalkylovú,
    J atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú alebo alkylcykloalkylalkylovú, m číslo 3 a n číslo 3 alebo 4.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že znamená
    B skupinu alkylovú,
    J skupinu alkylovú, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú,
    R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú alebo arylovú,
    V-62/00/TŠ-I 10.7.2000 m číslo 3 a n číslo 3 alebo 4 a p číslo 1.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že znamená Pj benzyloxykarbonylovú skupinu a Q2 benzylovú skupinu.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že znamená P1 benzyloxykarbonylovú skupinu a Q2atóm vodíka.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že znamená L skupinu -NR1 R2
  9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že znamená L skupinu -NR1 R2
  10. 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že soľ azaheterocyklylpseudodipeptidu sa kopuluje so soľou karbocyklickou kyselinou substituovaného dipeptidu.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že adičná soľ azaheterocyklylpseudodipeptidu so zásadou sa kopuluje s adičnou soľou karbocyklickou kyselinou substituovaného dipeptidu s kyselinou.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že dicyklohexylamínová soľ azaheterocyklylpseudodipeptidu sa kopuluje s trifluóracetátovou soľou karbocyklickou kyselinou substituovaného dipeptidu.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) kopuluje azaheterocyklylpseudodipeptid všeobecného vzorca
    V-62,00/rš-1 10.7.2000
    -nr0H
    B O kde znamená
    Pi skupinu chrániacu atóm dusíka a
    B skupinu alkylovú, alebo jeho adičnú soľ so zásadou, s karboxylovou kyselinou substituovaným dipeptidom všeobecného vzorca •ySAč co2q2 alebo s jeho adičnou soľou s kyselinou, kde znamená
    Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu,
    J skupinu alkylovú, cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylovú a
    L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú alebo aralkylovú, na prípravu pseudotetrapeptidu všeobecného vzorca
    V-62-OO/Tš-I 10.7.2000
    b) prípadne sa odstraňuje skupina chrániaca atóm dusíka alebo karboxylovú kyselinu a
    c) prípadne sa prevedie pseudotetrapeptid na svoju soľ alebo prodrogu.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že znamená Pi benzyloxykarbonylovú skupinu a Q2 benzylovú skupinu.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že znamená P! benzyloxykarbonylovú skupinu a Q2atóm vodíka.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že znamená B etylovú skupinu, J cyklohexylmetylovú skupinu a L aminoskupinu NH2.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že znamená B etylovú skupinu, J cyklohexylmetylovú skupinu a L aminoskupinu NH2.
  18. 18. Spôsob prípravy cyklohexylmetylovou skupinou substituovaného peptidu všeobecného vzorca kde znamená
    Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú skupinu a
    Q3 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) redukuje fenylmetylovou skupinou substituovaný peptid všeobecného vzorca
    V-62/00/TŠ-1 10.7.2000 a
    b) prípadne sa odstraňuje skupina chrániaca atóm dusíka alebo karboxylovú kyselinu.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje katalytickou hydrogenáciou.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje s použitím platinového katalyzátora.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že sa ako platinový katalyzátor používa oxid platiny alebo platina na oxide hlinitom.
  22. 22. Spôsob prípravy amidopeptidu všeobecného vzorca
    Q3NH kde znamená
    Q2 atóm vodíka, skupinu adičnej soli so zásadou alebo skupinu chrániacu karboxylovú skupinu a
    Q3 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) amiduje ester peptidu všeobecného vzorca
    V-62.00/TŠ-1 10 7.2000 Q3NH^A
    O ί fl cq^ Xco2q2 kde znamená R3 nižšiu alkylovú skupinu.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa amidácia uskutočňuje použitím amoniaku v alkohole.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že sa ako alkohol používa nižší alkohol.
  25. 25. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že sa amidácia uskutočňuje použitím amoniaku v zmesi nižšieho alkoholu a giykolu.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že sa ako zmes nižšieho alkoholu a giykolu používa zmes metanolu a etylénglykolu.
  27. 27. Spôsob prípravy aspartámovej zlúčeniny všeobecného vzorca q3nh.
    N CO : H 3 xco2q2
    V-62/00/TÍ-I 10.7.2000 kde znamená
    Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú skupinu,
    Q3 skupinu chrániacu atóm dusíka a
    R3 nižšiu alkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zavádza skupina chrániaca atóm dusíka do aspartámovej zlúčeniny všeobecného vzorca
  28. 28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že znamená Q3 benzyloxykarbonylovú alebo ŕerc-butylóxykarbonylovú skupinu.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že znamená Q2 atóm vodíka.
  30. 30. Spôsob prípravy amidodipeptidu všeobecného vzorca kde znamená
    Q3 skupinu chrániacu atóm dusíka a Q2 atóm vodíka,
    V-62/00/TŠ-I 10.7 2000 vyznačujúci sa tým, že
    a) sa zavádza zásada a činidlo na chránenie atóm dusíka do roztoku aspartámu v rozpúšťadle za vytvorenia roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca kde znamená
    Q2 atóm vodíka alebo skupinu adičnej soli so zásadou a
    b) do získaného roztoku sa zavádza amoniak.
  31. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že znamená Q3 tercbutyloxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu.
  32. 32. Spôsob podľa nároku 31,-vyznačujúci sa tým, že znamená Q3 tercbutyloxykarbonylovú skupinu.
  33. 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo používa alkohol.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že sa ako alkohol používa nižší alkohol alebo zmes nižšieho alkoholu a glykolu.
  35. 35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že sa ako alkohol používa metanol alebo zmes metanolu a etylénglykolu.
  36. 36. Spôsob prípravy cyklohexylmetylovou skupinou substituovaného dipeptidu vzorca
    V-62/OO/Tä-I 10.7.2000 alebo jeho adičnej soli s kyselinou vyznačujúci sa tým, že sa
    a) pripravuje v rozpúšťadle zmes katalyzátora a fenylmetylovou skupinou substituovaného peptidu všeobecného vzorca kde znamená
    Q3 ŕerc-butyloxykarbonylovú skupinu,'
    b) zmes sa spracúva vodíkom,
    c) katalyzátor sa zo zmesi odstráni a
    d) do zmesi sa zavedie plynný chlorovodík.
  37. 37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo používa kyselina octová.
  38. 38. Spôsob prípravy azaheterocyklylovou skupinou substituovanej kyseliny vzorca
    V-62/OO/Tä-I10.7.2000 kde znamená
    R4 atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu a
    Pi skupinu chrániacu atóm dusíka, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) dekarboxyluje 2-pyridyletyl-di(nižší alkohol)malonát všeobecného vzorca kde znamená
    R5 nižšiu alkylovú skupinu, pri získaní pyridylovej kyseliny vzorca
    b) hydrogenuje sa pyridylová kyselina vodíkom v prítomnosti katalyzátora pri získaní piperidínovej kyseliny vzorca
    V-62/00/TŠ-I 10.7.2000
    c) prípadne sa odstraňuje katalyzátor
    d) piperidínová kyselina sa chráni na atóme dusíka pri získaní na atóme dusíka chránenej piperidínovej kyseliny vzorca
    e) kopuluje sa na atóme dusíka chránená piperidínová kyselina s N-etylglycínom všeobecného vzorca or4 h3c pri získaní azaheterocyklylovou skupinou substituovanej kyseliny a
    f) prípade sa deesterifikuje azaheterocyklylovou skupinou substituovaná kyselina, kde znamená R4 nižšiu alkylovú skupinu.
  39. 39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že znamená Pj benzyloxykarbonylovú skupinu a R4atóm vodíka.
  40. 40. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že sa dekarboxylácia uskutočňuje zahrievaním 2-pyridyletyl-di(nižší alkyl)malonátu vo vodnom roztoku kyseliny.
    V-62/00/TS-I 10.7.2000
  41. 41. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že sa ako vodný roztok kyseliny používa vodná kyselina chlorovodíková.
  42. 42. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že sa hydrogenácia uskutočňuje vo vodnom roztoku kyseliny.
  43. 43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že sa ako vodný roztok kyseliny používa vodná kyselina chlorovodíková.
  44. 44. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že sa zavádzanie chrániacej skupiny na atóm dusíka uskutočňuje vo vodnom roztoku zásady.
  45. 45. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že znamená Pj benzyloxykarbonylovú skupinu.
  46. 46. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) roztok 2-pyridyletyl-di(nižší alkyl)malonátu vo vodnom roztoku kyseliny zohrieva pri získaní roztoku pyridylovej kyseliny vo vodnej kyseline,
    b) do roztoku pyridylovej kyseliny sa pridáva katalyzátor a zmes sa spracováva vodíkom pri získaní zmesi katalyzátora a piperidínovej kyseliny,
    c) katalyzátor sa zo zmesi oddelí pri získaní vodného roztoku piperidínovej kyseliny,
    d) zásada a činidlo chrániace atóm dusíka sa pridá do vodného roztoku pri získaní na atóme dusíka chránenej piperidínovej kyseliny.
    «
  47. 47. Spôsob podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že sa ako vodný roztok kyseliny používa vodná kyselina chlorovodíková.
  48. 48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že R4 znamená atóm vodíka.
  49. 49. Spôsob podľa nároku 48, vyznačujúci sa tým, že P, znamená benzyloxykarbonylovú skupinu.
    V-62.00/TŠ-I 10 7.2000
  50. 50. Spôsob prípravy pseudotetrapeptidu všeobecného vzorca
    O
    L
    CI-^CC^H kde znamená m číslo 3, n číslo 2 až 6,
    B skupinu alkylovú, p číslo 1 alebo 2,
    J skupinu cyklohexylmetylovú a
    L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, jeho soli alebo prodrogy, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) redukuje zlúčenia všeobecného vzorca
    O
    B kde znamená skupinu pyridylovú alebo kde znamená m číslo 3,
    Pi atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka,
    V-62/00/TŠ-I 10.7.2000
    Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu a
    J fenylmetylovú skupinu,
    b) prípadne sa odstraňuje skupina chrániaca atóm dusíka alebo skupina chrániaca karboxylovú kyselinu,
    c) prípadne sa prevedie pseudotetrapeptid na svoju soľ alebo prodrogu.
  51. 51. Spôsob podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje katalytickou hydrogenáciou.
  52. 52. Spôsob podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že kde znamená m číslo 3,
    Pí skupinu chrániacu atóm dusíka, n číslo 3, p číslo 1 a
    Q2 skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
  53. 53. Spôsob podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že znamená Pi pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu atóm dusíka a Q2 pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
  54. 54. Spôsob podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická redukcia uskutočňuje súčasne s redukciou a odstránením skupiny P! a Q2.
  55. 55. Spôsob podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že znamená
    V-62/00/TŠ-I 10.7.2000 skupinu pyridylovú a Q2 skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
  56. 56. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že znamená Q2 pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
  57. 57. Spôsob podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická redukcia uskutočňuje súčasne s redukciou a s odstránením skupiny Q2.
  58. 58. Pseudotetrapeptid všeobecného vzorca (CH θ 0 ch2co2q2 kde znamená i- (CH2) ry skupinu pyridylovú alebo p kde znamená m číslo 3,
    Pi atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka, n číslo 2 až 6,
    B alkylovú skupinu, p číslo 1 alebo 2,
    Q2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu, J fenylmetylovú skupinu a
    V-62/00/TŠ-I 10 7 2000
    L skupinu OR1 alebo NR1 R2, kde znamená R1 a R2 nezávisle od seba atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú alebo alkylcykloalkylalkylovú, jeho soli alebo prodrogy.
  59. 59. Pseudotetrapeptid podľa nároku 58, kde znamená skupinu kde znamená m číslo 3,
    P, skupinu chrániacu atóm dusíka, n číslo 3, p číslo 1 a
    Q2 skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
  60. 60. Pseudotetrapeptid, kde znamená P j pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu atóm dusíka a Q2 pri hydrogenácii labilnú skupinu chrániacu karboxylovú kyselinu.
  61. 61. Pseudotetrapeptid všeobecného vzorca
    OR kde znamená
    Ρί atóm vodíka alebo skupinu chrániacu atóm dusíka
    V-62/00/TŠ-I10.7.2000
    B skupinu alkylovú, cykloalkylovú, cykloalkylalkylovú, alkylcykloalkylovú, alkylcykloalkylalkylovú, arylovú, aralkylovú, alkylarylovú alebo alkylaralkylovú a
    R4 atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo jeho soli.
  62. 62. Pseudotetrapeptid podľa nároku 61, kde znamená Pi skupinu chrániacu atóm dusíka, B alkylovú skupinu a R4 atóm vodíka.
  63. 63. Pseudotetrapeptid podľa nároku 62, kde znamená P! benzyloxykarbonylovú skupinu a B etylovú skupinu.
SK433-2000A 1997-10-10 1998-10-09 Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides SK4332000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6171997P 1997-10-10 1997-10-10
PCT/US1998/021326 WO1999019294A1 (en) 1997-05-14 1998-10-09 Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4332000A3 true SK4332000A3 (en) 2000-12-11

Family

ID=22037674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK433-2000A SK4332000A3 (en) 1997-10-10 1998-10-09 Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6180759B1 (sk)
EP (1) EP1030831A4 (sk)
JP (1) JP2001519411A (sk)
KR (1) KR20010024467A (sk)
CN (1) CN1278791A (sk)
AP (1) AP1057A (sk)
AU (1) AU738114B2 (sk)
BG (1) BG104408A (sk)
BR (1) BR9814068A (sk)
CA (1) CA2306823A1 (sk)
EA (1) EA002724B1 (sk)
HU (1) HUP0003788A3 (sk)
IL (1) IL135553A0 (sk)
NO (1) NO20001793D0 (sk)
OA (1) OA11369A (sk)
PL (1) PL340915A1 (sk)
SK (1) SK4332000A3 (sk)
ZA (1) ZA989241B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9711340A (pt) * 1996-08-21 1999-08-17 Rhone Poulenc Rorer Pharma Composto composi-Æo farmac-utica e processo para preparar um composto
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
CN103254265B (zh) * 2012-02-21 2016-07-13 上海希迈医药科技有限公司 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1042487A (en) * 1964-06-25 1966-09-14 Ici Ltd Polypeptide derivatives
JPS6322081A (ja) * 1986-07-11 1988-01-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
IE902238A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-16 Abbott Lab Tetrapeptide type-b cck receptor ligands
IE914334A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-17 Black James Foundation Tetrapeptide derivatives and analogues
JP3032297B2 (ja) * 1993-10-15 2000-04-10 ローヌ‐プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗血栓性アザシクロアルキルアルカノイルペプチド及びプソイドペプチド
US5780590A (en) * 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
GB9516994D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-18 Iaf Biochem Int Solution synthesis of peripheral acting analgestic opioid tetrapeptides
EP0768384B1 (en) * 1995-10-11 2001-06-13 Holland Sweetener Company V.o.F. Improved enzymatic coupling reaction of N-protected-L-aspartic acid and phenylalanine methyl ester
BR9711340A (pt) * 1996-08-21 1999-08-17 Rhone Poulenc Rorer Pharma Composto composi-Æo farmac-utica e processo para preparar um composto
NL1005808C2 (nl) * 1997-04-14 1998-10-19 Dsm Nv Hexahydro-aspartaamamiden en werkwijze voor de bereiding ervan.

Also Published As

Publication number Publication date
AP2000001781A0 (en) 2000-06-30
US6180759B1 (en) 2001-01-30
EA002724B1 (ru) 2002-08-29
BG104408A (bg) 2000-12-29
NO20001793L (no) 2000-04-06
HUP0003788A2 (hu) 2001-04-28
EP1030831A4 (en) 2003-01-02
EA200000399A1 (ru) 2000-10-30
CA2306823A1 (en) 1999-04-22
HUP0003788A3 (en) 2001-05-28
PL340915A1 (en) 2001-03-12
IL135553A0 (en) 2001-05-20
AU738114B2 (en) 2001-09-06
AU1074699A (en) 1999-05-03
EP1030831A1 (en) 2000-08-30
ZA989241B (en) 1999-06-04
KR20010024467A (ko) 2001-03-26
BR9814068A (pt) 2000-09-26
CN1278791A (zh) 2001-01-03
JP2001519411A (ja) 2001-10-23
OA11369A (en) 2004-01-27
NO20001793D0 (no) 2000-04-06
AP1057A (en) 2002-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2515975C (en) Peptide derivatives having .beta.-secretase inhibitory activity
JP5789260B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスのプロテアーゼ阻害薬の調製方法
CN114685646B (zh) 一种多肽侧链类似物的制备方法及其应用
CA2315222A1 (en) Branched building units for synthesizing cyclic peptides
SK4332000A3 (en) Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides
JPH0647599B2 (ja) ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬
WO1993006127A1 (en) Novel amino acid prodrug renin inhibitors
CA2412787A1 (en) Process for the preparation of 5-phenylpentanoyl-ala-argl-{2-[3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionyl}-ala-arg-ala-4-aminophenylacetamide
KR20160120345A (ko) H-inp-(d)bal-(d)trp-phe-apc-nh2의 액체상 합성을 위한 공정, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들
CZ20001296A3 (cs) Způsob přípravy azacykloalkylalkanoylpseudotetrapeptidů
EP1226158B1 (en) Process for preparing peptide intermediates
JPH049800B2 (sk)
WO1999019294A1 (en) Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides
JP2000044595A (ja) フェネチルアミン誘導体
JPWO2003082819A1 (ja) Ｎ−フェニル−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
JPWO2012108408A1 (ja) ジペプチド及びトリペプチドの製造方法
WO2006104190A1 (ja) Ｐａｒ－２アゴニスト
KR900004648B1 (ko) 펩타이드 유도체의 제조방법
MXPA00003470A (es) Procedimientos para preparar azacicloalquilalcanoil pseudotetrapeptidos
JPH0597789A (ja) α−ヒドロキシグリシンアミド誘導体及びその製造方法
KR820001616B1 (ko) 테트라펩타이드의 제조방법
JPH0339077B2 (sk)
JPH10330399A (ja) 神経伝達ポリペプチド
JPH0339078B2 (sk)