KR20010012228A - 산화질소 신타아제 억제제로서의 아미딘 유도체 - Google Patents
산화질소 신타아제 억제제로서의 아미딘 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 라세미체 및 그의 제약학상 허용되는 염, 뿐만 아니라 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 이들의 치료법에서의 용도에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
상기 식 중,
R1은 2-티에닐 또는 3-티에닐 고리를 나타내고,
R2는 수소 또는 C 1 내지 4 알킬을 나타낸다.
상기 화합물은 산화질소 신타아제의 뉴런 이소형태의 선택적 억제제이다.
Description
산화질소는 포유동물 세포 내에서 L-아르기닌으로부터 특정 산화질소 신타아제(NOSs)의 작용에 의해 생산된다. 이들 효소는 2개의 뚜렷이 구별되는 군- 구성 NOS(cNOS) 및 유도 NOS(iNOS)으로 나눠진다. 현재, 2개의 구성 NOSs 및 1개의 유도 NOS가 동정되어 있다. 구성 NOSs 중에서, 내피 효소(ecNOS)는 평활근 이완 및 혈압 및 혈류의 조절과 관계있는 한편, 뉴런 효소(ncNOS)는 신경 전달물질로서 작용하여 뇌빈혈과 같은 각종 생물학적 기능의 조절에 관여하는 듯하다. 유도 NOS는 염증성 질병의 발병에 관련되어 왔다. 그러므로 이들 효소의 특이적 조절은 광범위의 질병 상태의 치료에 상당한 잠재성을 제공할 것이다.
각종 구조를 갖는 화합물들이 NOS의 억제제로서 기재되어 왔고, 이들의 치료법에서의 용도가 청구되어 왔다 [예, 국제 특허 공보 제95/09619호 (The Wellcome Foundation) 및 동 제95/11231호(G. D. Searle) 참조]. 본 출원인은 이미 국제 특허 공보 제95/05363호 및 동 제96/01817호에서 뉴런 효소인 ncNOS의 억제에 대한 어느 정도의 선택성을 나타내는 NOS 억제제인 아미딘 유도체를 개시하였다.
본 발명자들은 이제 국제 특허 공보 제96/01817호의 포괄적인 영역 내에는 속하지만, 동 제96/01817호에서 구체적으로 예시되지는 않은 일군의 아미딘을 개시하고자 한다. 이들 화합물은 놀라울 정도로 유리한 성질을 나타내며 본 출원의 주제이다.
본 발명은 신규의 아미딘 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그의 치료법에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 라세미체 및 그의 제약학상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식 중,
R1은 2-티에닐 또는 3-티에닐 고리를 나타내고,
R2는 수소 또는 C 1 내지 4 알킬을 나타낸다.
바람직하게는, R1은 2-티에닐을 나타낸다.
바람직하게는, R2는 수소, 메틸 또는 2-프로필을 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물로는
N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,
N-(4-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,
N-(4-프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,
N-(4-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,
N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,
N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-3-티오펜카르복시미다미드,
N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-3-티오펜카르복시미다미드, 및
그의 제약학상 허용되는 염들을 들 수 있다.
본 발명의 특히 더 바람직한 화합물로는
N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,
N-(4-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,
N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드, 및 그의 제약학상 허용되는 염들을 들 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, "C 1 내지 4 알킬"이란 용어는 본 명세서에서 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이들 기의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 들 수 있다.
본 발명은 염, 특히 산 부가염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 적합한 염으로는 유기 및 무기 산으로 형성된 것들을 들 수 있다. 비록 제약학상 허용되지 않는 산의 염이 해당 화합물의 제조 및 정제에 이용될 수 있다 하더라도, 상기 산 부가염은 보통 제약학상 허용될 것이다. 따라서, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성된 것들을 들 수 있다.
본 발명에 따라,
(a) 하기 화학식 (II)의 대응 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 산 부가염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
(상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
(상기 식 중, R1은 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기임)
(b) 하기 화학식 (IV)의 대응 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
(상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같고, HA는 산임)
(상기 식 중, R1은 상기 정의한 바와 같음)
(c) R2가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 대응 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 R2가 C 1 내지 4 알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나, 또는
(상기 식 중, R3은 C 1 내지 4 알킬을 나타내고, L은 이탈기임)
(d) R2가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 대응 화합물을 포름알데히드 및 포름산과 반응시켜 R2가 메틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하고,
바람직하거나 또는 필요한 경우 생성된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약학상 허용되는 염으로 전환시키거나 또는 그 반대로 전환시키고, 바람직한 경우 생성된 화학식 (I)의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 라세미체 및 그의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(a) 방법에서, 반응은 적합한 용매, 예를 들면 N-메틸-2-피롤리디논 또는 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올 또는 3급 부탄올 중의 반응물들의 혼합물을 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 교반시킬 때 발생할 것이다. 반응 시간은 특히 용매 및 이탈기의 성질에 의존하게 되고, 48시간 이하일 수 있지만, 전형적으로는 1 내지 24시간일 것이다. L이 나타낼 수 있는 적합한 이탈기로는 티오알킬, 술포닐, 트리플루오로메틸 술포닐, 할로겐화물, 알킬 알콜, 아릴 알콜 및 토실기를 들 수 있고, 나머지는 문헌 [Advanced Organic Chemistry', J. March (1985) 3rd Edition, page 315]에 인용되어 있으며 당 업계에 공지되어 있다.
(b) 방법에서, 반응은 바람직하게는 2종의 화합물의 혼합물을 적합한 용매 존재 하에 수 시간 동안 환류시켜 반응 온도가 축합이 용이하게 일어나도록 충분히 높지만 형성된 아미딘을 분해시킬 정도로 충분히 높지는 않도록 함으로써 수행된다. 반응 온도는 실온 내지 약 250 ℃로 변할 수 있지만, 약 100 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 o-디클로로벤젠이 특히 적합한 용매임을 알게 되었다. 본 발명자들은 또한 종종 4-디메틸아미노피리딘을 촉매로서 첨가하는 것이 유용함을 알게 되었다. 냉각시, 2개의 층들이 형성되며, 용매는 기울여 따라낼 수 있고, 반응물은 수성 염기를 첨가하여 마무리처리하였다. 별법으로는, 반응물들이 용매 중에 가용성인 경우, 용매를 진공 하에 증발시켜 버릴 수 있고, 반응 혼합물은 물을 첨가하여 마무리처리하였다. 산 HA는 유기 또는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 또는 메탄술폰산일 수 있다. 본 발명자들은 HA가 할로겐화수소산인 것을 선호한다.
(c) 방법에서, 반응은 표준 조건 하에서, 예를 들면 적합한 온도, 전형적으로는 실온에서 72시간 이하 동안 또는 반응이 완료될 때까지 염기성 조건 하에서 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 2개의 화합물을 반응시킴으로써 발생할 것이다. 본 발명자들은 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키기 전에 아민을 NaH로 처리하는 것이 바람직함을 자주 알게 되었다. 적합한 이탈기 L은 상기에서 언급하였다. 본 발명자들은 L이 할로겐화물, 특히 브롬화물을 나타내는 것을 선호한다.
(d) 방법에서, 반응은 전형적으로는 반응 혼합물을 4시간 이하 동안 또는 반응이 완료될 때까지 환류시킬 때 발생할 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 유리 염기 또는 염, 거울상 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 보호된 유도체들을 1 당량 이상의 적합한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 수행되거나 또는 염이 가용성인 용매 중에서 수행한 후 용매를 진공 하에 제거하거나 또는 동결 건조시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물, 디옥산, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 복분해 반응일 수 있거나 또는 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 대응 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
(상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
환원 반응은 다수의 조건, 예를 들면 문헌 [J.March "Advanced Organic Chemistry" page 1103-1104]에 기재되어 있는 조건 하에서 수행될 수 있다. 이들은 촉매 수소첨가, Zn, Sn 또는 Fe 금속, AlH3-AlCl3, 술파이드 등의 사용을 포함한다. 본 발명자들은 대기압에서 팔라듐 및 탄소 촉매 존재하에 반응이 완료될 때까지, 전형적으로는 3 내지 6 시간 동안 수소첨가시키거나 또는 아세트산 및 메탄올 중에서 아연 금속을 사용하여 환원시킴으로써 반응을 수행하는 것을 선호한다.
화학식 (VII)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 고리화시키거나
(상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 플루오로임) 또는
하기 화학식 (IX)의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다.
(상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기임)
화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 환원성 아미노화 반응에 의해 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기 식 중, L은 이탈기, 바람직하게는 플루오로임)
(상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
화학식 (VIII) 및 (IX)의 화합물들의 다른 합성법들은 당 업계의 통상의 숙련인들이 용이하게 알 수 있을 것이다. 화학식 (VIII) 또는 (IX)의 화합물들은 미리 단리시킬 필요 없이 직접적으로 화학식 (VII)의 화합물로 고리화될 수 있다. 고리화 반응은 또한 보호기의 제거시에도 또한 발생할 수 있다. 상기 반응에서는, 화학식 (VIII) 및 (IX)의 화합물에서 친핵성 기 -OH를 염기의 처리에 의해 보다 반응성이도록 만드는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물들은 또한 하기 화학식 (XII)의 화합물의 니트로화 반응에 의해 제조될 수 있다.
(상기 식 중, R2는 상기 정의한 바와 같음)
니트로화 반응은 당 업계의 통상의 숙련인에 공지되어 있는 조건 하에서, 예를 들면 임의적으로는 불활성 유기 용매 중에서 질산 및 황산 또는 질산칼륨 및 황산의 처리시에 발생할 것이다.
화학식 (XII)의 화합물의 카르보닐 또는 디카르보닐 유도체의 니트로화 반응에 의해 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 것이 또한 편리할 수 있으며, 니트로화된 카르보닐 또는 디카르보닐 유도체는 예를 들면 디보란을 사용하여 목적하는 화학식 (VII)의 화합물로 환원될 수 있다.
화학식 (VII) 및 (XII)의 화합물 및 상기 기재한 화학식 (XII)의 화합물의 특정 카르보닐 및 디카르보닐 유도체는 또한 이고리형 헤테로고리형 화합물의 다수의 제조 방법들 중의 하나에 의해 제조될 수도 있다.
R2가 수소를 나타내는 화학식 (XII)의 화합물은 또한 고리형 케톤을 고리형 아미드로 전환시키는 고리 확장 반응에 기초한 합성법에 의해 제조될 수도 있다 [그룬발트(Grunewald) 및 다하누카르(Dahanukar), J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1609-1617].
따라서, 하기 화학식 (XIII)의 화합물은 산 중에서 소듐 아지드의 처리 시에 하기 화학식 (XIV)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응 조건에 대한 추가의 세부사항들은 상기 언급한 그룬발트 및 다하누카르의 논문을 참조로 하여 얻을 수 있다.
화학식 (XIV)의 화합물은 또한 바람직하게는 니트로화된 형태로 제조될 수 있음이 당 업계의 통상의 숙련인들에게 명백할 것이다. 니트로화 반응은 비니트로화 유사체를 표준 조건 하에서 질산 및 황산 또는 질산칼륨 및 황산으로 처리시켜 달성될 수 있다.
중간체 화합물들은 그 자체로서 또는 보호된 형태로 제조될 수 있다. 특히, 아민 및 히드록실기들이 보호될 수 있다. 적합한 보호기들은 표준 문헌 [Greene ＆ Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991)]에 기재되어 있다. 언급할 수 있는 아민 보호기로는 알킬옥시카르보닐, 예를 들면 t-부틸옥시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 또는 트리플루오로아세테이트를 들 수 있다. 탈보호는 통상적으로는 수성 염기 또는 수성 산의 처리시에 발생할 것이다.
R2가 C 1 내지 4 알킬을 나타내는 화학식 (VII), (VIII), (IX), (XI) 및 (XII)의 화합물들은 또한 상기한 (c) 방법에 따라 R2가 수소를 나타내는 대응 화합물을 알킬화시켜 제조할 수도 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물의 제조에 대하여 설명한 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은 염기의 처리에 의해 화학식 (II)의 대응 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (II)의 화합물은 양성자성 산 HA, 예를 들면 상기 열거한 것들 중의 하나의 처리에 의해 화학식 (IV)의 대응 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, L이 티오알킬을 나타내는 화학식 (III)의 화합물은 당 업계의 통상의 숙련인에게 공지되어 있는 조건 하에서 하기 화학식 (XV)의 대응 티오아미드의 알킬할로겐화물의 처리에 의해 제조될 수 있다.
(상기 식 중, R1은 상기에서 정의한 바와 같음)
별법으로는, L이 티오알킬인 화학식 (III)의 화합물의 산 부가염은 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서 화학식 (V)의 니트릴과 알킬 티올 및 산, 예를 들면 염산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (V), (VI), (X), (XI), (XIII), (XIV) 및 (XV)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 그 자체가 공지되어 있는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
표준 문헌 [Greene ＆ Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991)]에 기재되어 있는 보호기를 사용하여 중간체 화합물 내의 아민 또는 기타 반응성 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있음이 당 업계의 통상의 숙련인들에게 명백할 것이다. 적합한 아민 보호기들은 상기에서 언급하였다.
본 발명의 화합물 및 중간체들은 그들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 필요할 경우 표준 기술을 사용하여 추가로 정제될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 호변 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 영역 내에 포함된다. 각종 광학 이성질체는 종래 기술, 예를 들면 분별 결정화 또는 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로는, 개개의 거울상 이성질체는 라세미화를 유발하지 않는 반응 조건 하에서 광학적으로 활성인 적절한 출발 물질의 반응에 의해 제조될 수 있다.
중간체 화합물은 또한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 정제된 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 유용한 산화질소 신타아제 억제 활성을 갖고, 특히, 산화질소 신타아제의 뉴런 이소형태의 억제에 대한 양호한 선택성을 나타낸다. 따라서, 이들은 산화질소 신타아제에 의한 산화질소의 합성 또는 과합성이 공헌하게 되는 사람의 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이들 질병 또는 상태의 예로는 심박동정지, 발작 및 신생아 저산소증의 경우에서와 같은 저산소증, 허혈, 저산소증, 저혈당증, 간질과 같은 장애 및 외상(예를 들면 척수 및 머리 손상)에서의 신경 변성 및(또는) 신경 괴사를 포함하는 신경변성 상태, 고압 산소 경련 및 독성, 치매, 예를 들면 초로기 치매, 알쯔하이머병 및 AIDS 관련 치매, 시데남 무도병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측색 경화증, 코르사코프병, 뇌 혈관 장애, 수면 장애, 정신분열증, 불안증, 억울증, 계절 영향적 질병, 시차증과 관계있는 치우, 생리전증후군(PMS)과 관련된 울병 또는 기타 증상, 불안증 및 패혈증성 쇽을 들 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 급성 또는 존속 염증 또는 신경성 통증 또는 중추 기원의 통증의 치료 및 완화, 및 염증의 치료 또는 예방에 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 아편제 및 디아제핀에 대한 내성의 예방 및 역전, 약제 탐닉의 치료 및 편두통 및 다른 혈관성 두통의 치료에 활성을 나타낼 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물은 또한 유용한 면역억제 활성을 나타낼 수도 있고, 위장 운동성 장애의 치료 및 분만의 유도에도 유용할 수 있다. 본 화합물은 또한 산화질소 신타아제를 발현시키는 암의 치료에도 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 저산소증 또는 발작 또는 허혈 또는 신경변성 상태 또는 정신분열증 또는 편두통의 치료 또는 예방, 또는 아편제 및 디아제핀에 대한 내성의 예방 및 역전, 또는 약제 탐닉의 치료, 또는 통증의 치료, 및 특히 저산소증 또는 발작 또는 허혈 또는 신경변성 장애 또는 정신분열증 또는 통증의 치료 또는 예방에 특히 유용할 것으로 기대된다. 본 발명자들은 저산소증, 허혈, 발작, 통증, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측색 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태에 특히 관심이 있다.
통증 치료의 경우, 화학식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 아편제, 특히 모르핀과 같은 기타 약제와의 혼합물로서 특히 유용할 것으로 기대된다.
파킨슨병 치료의 경우, 화학식 (I)의 화합물은 단독으로 또는 L-도파와 같은 기타 약제와의 혼합물로서 특히 유용할 것으로 기대된다.
예방은 해당 질병 또는 상태의 이전의 증상 발현을 겪거나 또는 다르게는 상기 질병 또는 상태의 위험이 증가되어 있는 것으로 간주되는 사람의 치료에 대하여 특히 두드러진다. 특정 질병 또는 상태 발현의 위험이 있는 사람으로는 일반적으로 그 질병 또는 상태에 대한 가계 병력을 갖는 사람 또는 유전적 검사 또는 선별(screening)에 의해 상기 질병 또는 상태를 발현시키기 특히 쉬운 것으로 확인된 사람을 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 면에 따르면, 본 발명자들은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 일면에 따라, 본 발명자들은 상기한 질병 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염 치료 유효량을 상기 질병 또는 상태를 일으키기 쉽거나 또는 질병을 앓는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기한 질병 또는 상태 중의 어느 하나의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
상기한 치료 적용을 위하여, 투여되는 투여량은 물론 사용된 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료와 함께 변하게 된다. 그러나, 일반적으로 1일 당 0.5 mg 내지 2000 mg(활성 성분으로서 측정함)의 1일 투여량, 특히 2 mg 내지 500 mg의 1일 투여량으로 화합물이 사람에게 투여되는 경우 만족스러운 결과가 얻어진다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 광학 이성질체 및 라세미체 및 그의 제약학상 허용되는 염은 자체로, 적절한 의약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 투여는 장내(경구, 설하 또는 직장내 포함), 비강내 또는 국소 또는 다른 비경구 경로에 의할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 종래의 방법은 예를 들면 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
본 발명에 따르면, 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염 95 중량% 미만, 보다 바람직하게는 50 중량% 미만을 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제가 제공된다. 제제는 또한 임의적으로는 제2의 약물학상 활성 성분, 예를 들면 L-도파, 또는 아편 진통제, 예를 들면 모르핀을 함유할 수도 있다.
본 발명자들은 또한 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 상기 제약 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 희석제 및 담체의 예로는 정제 및 당제의 경우, 락토오스, 전분, 활석, 스테아르산; 캡슐제의 경우, 타르타르산 또는 락토오스; 주사용 용액의 경우, 물, 알콜, 글리세린, 식물성유; 좌약제의 경우, 천연 또는 경화유 또는 왁스를 들 수 있다.
경구, 즉 식도 투여에 적합한 형태의 조성물로는 정제, 캡슐제 및 당제; 활성 성분이 수지의 방출 특성을 개질시키기 위하여 임의적으로 분산 차단층으로 코팅된 이온 교환 수지에 결합되어 있는 서방형 조성물을 들 수 있다.
효소 산화질소 신타아제는 다수의 이소형태를 갖고, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 라세미체 및 그의 제약학상 허용되는 염은 브레트(Bredt) 및 시나이더(Snyder)의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci., 1990, 87, 682-685]에 기초한 방법에 따라 산화질소 신타아제 억제 활성에 대하여 선별될 수 있다. 산화질소 신타아제는3H-L-아르기닌을 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 분리되어 섬광 계수기에 의해 정량화될 수 있는3H-L-시트룰린으로 전환시킨다.
〈뉴런 산화질소 신타아제 억제 활성에 대한 선별〉
효소를 래트 해마 또는 소뇌로부터 단리하였다. 수컷 스프라그-다울리 (Sprague-Dawley) 래트 (250-275 g)의 소뇌 또는 해마를 동물의 CO2마취법 및 단두술 후에 제거하였다. 소뇌 또는 해마 상징액을 1 mM EDTA 완충제(25 ℃에서 pH 7.2)를 갖는 50 mM 트리스(Tris)-HCl 중에서 균질화시키고, 20,000 g에서 15분 동안 원심분리시켜 제조하였다. 잔류 L-아르기닌을 도벡스(Dowex) AG-50W-X8 나트륨 형태 및 수소 형태 컬럼을 통한 연속적 크로마토그래피 및 1000 g에서 30초 동안 추가로 원심분리시켜 상징액으로부터 제거하였다.
분석을 위하여, 최종 상징액 25 μl를 분석 완충제(50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1.5 mM CaCl2, pH 7.4) 25 μl 또는 22 ℃의 완충제 중의 시험 화합물 25 μl 및 완전 분석 완충제(50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1.5 mM CaCl2, 1 mM DTT, 100 μM NADPH, 카모둘린 10 μg/ml, pH 7.4) 25 μl를 함유하는 (96 웰 필터 플레이트의) 96 웰 각각에 첨가하였다. 10분의 평형 기간 후에, (18 μM1H-L-아르기닌, 96 nM3H-L-아르기닌 농도의) L-아르기닌 용액 25 μl를 각 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다. 10분 후에 종료 완충제(20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5.5) 및 도벡스 AG-50W-X8 200-400 메쉬의 슬러리 200 μl를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
표지시킨 L-시트룰린을 표지시킨 L-아르기닌으로부터 각 필터 플레이트를 여과시켜 분리하고, 각각의 종료된 반응물 75 μl를 섬광 칵테일 3 ml에 첨가하였다. 이어서 L-시트룰린을 섬광 계수기로 정량화하였다.
소뇌 상징액을 사용하는 전형적인 실험에서, 기초 활성은 7,000 dpm/ml의 활성을 갖는 시약 블랭크에 대하여 시료 1 ml 당 20,000 dpm만큼 증가되었다. 방법을 검증하기 위하여, 1 μM의 농도에서 산화질소 신타아제의 억제율 80 %를 제공하는 참조 기준인 N-니트로-L-아르기닌을 분석에서 시험하였다.
〈내피 산화질소 신타아제 억제 활성에 대한 선별〉
효소를 문헌 [Pollock 등, Proc. Natl. Acad. Sci., 1991, 88, 10480-10484]에 기초한 방법에 의해 사람의 배꼽 정맥 내피세포(HUVECs)로부터 단리하였다. HUVECs는 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 클로네틱스 코포레이션 (Clonetics Corp.)로부터 구입하여 배양기 바닥이 한 세포로 덮일 때까지 배양시켰다. 세포를 산화질소 신타아제 수율의 상당한 손실없이 계대 35-40으로 유지할 수 있다. 배양기 바닥이 세포로 덮이게 되면, 이들을 둘베코 포스페이트 완충 염수 중에 재현탁시키고, 800 rpm에서 10분 동안 원심분리시킨 후 세포 펠릿을 얼음 냉각된 50 mM 트리스-HCl, 1 mM EDTA, 10% 글리세롤, 1 mM 페닐메틸술포닐플루오라이드, pH 4.2의 2 μM 류펩틴 중에서 균질화시켰다. 34,000 rpm에서 60분 동안 원심분리 후에, 펠릿을 20 mM CHAPS도 또한 함유하는 균질화 완충제 중에서 용해시켰다. 얼음 상에서 30분 동안 배양 후에, 현탁액을 34,000 rpm에서 30분 동안 원심분리시켰다. 생성된 상징액을 사용시까지 -80 ℃에서 저장하였다.
분석을 위하여, 최종 상징액 25 μl를 (12 μM1H-L-아르기닌, 64 nM3H-L-아르기닌 농도의) L-아르기닌 용액 25 μl, 및 분석 완충제(50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1.5 mM CaCl2, pH 7.4) 25 μl 또는 22 ℃의 완충제 중의 시험 화합물 25 μl를 함유하는 12개의 시험관 각각에 첨가하였다. 각 시험관에 완전 분석 완충제(50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1.5 mM CaCl, 1 mM DTT, 100 μM NADPH, 카모둘린 10 μg/ml, pH 7.4) 25 μl를 첨가하여 반응을 개시시키고, 10분 후에 종료 완충제(20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5.5) 2 ml를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
표지시킨 L-시트룰린을 표지시킨 L-아르기닌으로부터 도벡스 AG-50W-X8 200-400 메쉬 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 분리하였다. 종료된 반응 혼합물 각각의 1 ml 분량을 개개의 1 ml 컬럼에 첨가하고, 용출물을 2회의 증류수 1 ml 세척물 및 섬광 칵테일 16 ml로부터의 것과 합하였다. 이어서 L-시트룰린을 섬광 계수기로 정량화하였다.
전형적인 실험에서, 기초 활성은 1500 dpm/ml의 활성을 갖는 시약 블랭크에 대하여 시료 1 ml 당 5,000 dpm만큼 증가되었다. 방법을 검증하기 위하여, 1 μM의 농도에서 산화질소 신타아제의 억제율 70-90 %를 제공하는 참조 기준인 N-니트로-L-아르기닌을 분석에서 시험하였다.
산화질소 신타아제 억제 활성에 대한 선별에서, 화합물 활성은 IC50(분석에서 50% 효소 억제를 가져오는 약제 물질의 농도)으로 표현된다. 시험 화합물에 대한 IC50값은 처음에 화합물의 1, 10 및 100 μM 용액의 억제 활성으로부터 평가하였다. 효소를 10 μM에서 50 % 이상 억제시킨 화합물을 IC50이 측정될 수 있도록 보다 적절한 농도를 사용하여 재시험하였다.
상기 선별에서 시험하였을 때, 하기의 실시예 1 내지 7의 화합물들은 10 μM 미만의 뉴런 산화질소 신타아제의 억제에 대한 IC50값 및 효소의 뉴런 이소형태의 억제에 대한 양호한 선택성을 나타냈으며, 이는 이들이 특히 유용한 치료 활성을 나타내는 것으로 예상됨을 보여준다.
기타 화합물과 비교하였을 때, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 라세미체 및 그의 제약학상 허용되는 염은, 이들이 덜 독성이고, 보다 더 효험이 있고, 보다 더 오래 작용되고, 보다 더 넓은 활성 범위를 갖고, 보다 더 잘듣고, 산화질소 신타아제 효소의 뉴런 이소형태에 대하여 보다 선택적이고, 보다 적은 부작용을 일으키고, 보다 용이하게 흡수되거나 또는 다른 유용한 약물학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
〈실시예 1〉
N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드 디히드로클로라이드
a) 2-[(2-플루오로-5-니트로벤질)(메틸)아미노]에탄올 히드로클로라이드
무수 에탄올 60 ml 중 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 6.0 g (35 mmol)에 2-(메틸아미노)에탄올 2.9 ml (35 mmol) 및 8M 보란-피리딘 착물 4.4 ml (35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반시키고, 농축시키고, 산성 물 중에서 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 50 ml씩으로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 이소프로판올 중에 용해시키고, 이소프로판올-HCl로 처리하였다. 염을 여과시켜 수거하였다 (2.81 g, 30 %). m.p. 163.3-164.8 ℃.
b) 4-메틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 히드로클로라이드
DMF 10 ml 중 2-[(2-플루오로-5-니트로벤질)(메틸)아미노]에탄올 3.3 g (12 mmol)에 60 % 수소화나트륨 1.1 g (27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 100 ℃로 가열시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 50 ml씩으로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 고상화되는 오일을 얻었다. 고상물을 이소프로판올 중에 용해시키고, 이소프로판올-HCl로 처리하였다. 염을 여과시켜 수거하였다 (1.52 g, 52 %). m.p. 233-235 ℃ 분해.
c) 4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일아민
4-메틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 1.52 g (6.0 mmol)을 메탄올 100 ml 중에 용해시키고, 촉매량의 10 % Pd-C 존재하에 50 psi에서 수소첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 유리를 통해 여과시키고, 증발시켜 오일을 얻고, 이 오일을 다음 단계에 바로 사용하였다.
d) N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드 디히드로클로라이드
선행 반응으로부터의 잔류물을 N-메틸-2-피롤리디논 10 ml 중에 용해시키고, 여기에 2-티오펜카르복시미도티오산, 메틸 에스테르, 히드로요오다이드 1.81 g (6.6 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 45 ℃에서 24시간 동안 교반시키고, 염기성 수에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml씩으로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 고상물을 얻어 이것을 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시켰다. 고상물을 에탄올 중에 용해시키고, 이소프로판올-HCl로 처리하고, 에테르로 분쇄시켰다. 염을 여과시켜 수거하였다 (0.58 g, 27 %). m.p. 172-175 ℃.
〈실시예 2〉
N-(4-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드 디히드로클로라이드
2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 6.0 g (35 mmol) 및 2-(에틸아미노)에탄올 3.2 ml (35 mmol)을 출발 물질로하여, 실시예 1에 기재한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m.p. 138-141 ℃.
〈실시예 3〉
N-(4-프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드 헤미푸마레이트
a) 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
아세트산 670 ml 중 4-크로마논 50 g (340 mmol)에 소듐 아지드 66.31 g (1.02 mol) 및 진한 황산 100 ml를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 50 ℃로 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 얼음 1 리터 상에 붓고, 진한 수산화암모늄으로 염기성화시켰다. 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 고상물을 여과시켜 수거하였다 (30.43 g, 55 %). MS m/z 164 [M+H]+.
b) 7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온
진한 황산 600 ml 중 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 30.34 g (190 mmol)에 질산칼륨 20.82 g (206 mmol)을 0 ℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음 2 리터 상에 붓고, 고상물을 여과시켜 수거하였다. 고상물을 고온 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음 냉각시켜 표제 화합물을 얻었다 (8.79 g, 22 %). MS m/z 209 [M+H]+.
c) 7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 히드로클로라이드
THF 100 ml 중 7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-온 8.79 g (40 mmol)에 1 M 보란-THF 착물 130 ml (130 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 질소 하에 가열 환류시켰다. 이어서 0 ℃로 냉각시키고, 4 N HCl 50 ml로 급냉시키고, 추가로 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 물 100 ml로 희석시키고, 2 N NaOH 30 ml로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 100 ml씩으로 3회 추출하였다. 합한 추출물들을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 정치시에 결정화되는 오일을 얻었다. 고상물을 메탄올 중에 용해시키고, 이소프로판올-HCl로 처리하였다. 염을 여과시켜 수거하였다 (7.92 g, 86 %), MS m/z 195 [M+H]+.
d) 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일아민 히드로클로라이드
7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 5 g을 메탄올 250 ml 중에 용해시키고, 촉매량의 10 % Pd-C 존재하에 50 psi에서 수소첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 유리를 통해 여과시키고, 증발시켜 고상물을 얻었다. 고상물을 고온 메탄올 20 ml 중에 용해시키고, 이소프로판올-HCl로 처리한 다음 고상물이 형성될 때까지 에테르를 첨가하였다. 염을 여과시켜 수거하였다 (3.67 g, 85 %). MS m/z 165 [M+H]+.
e) N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드
DMF 60 ml 중의 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일아미드 3.67 g (18 mmol)에 2-티오펜카르복시미도티오산, 메틸 에스테르, 히드로요오다이드 5.52 g (19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 50 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 물 50 ml에 이어, 염기성 수 150 ml에 붓고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 고상물을 여과시켜 수거하였다. 고상물을 고온 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여과시키고, 헥산으로 희석시켰다. 고상물을 여과시켜 수거하였다 (3.13 g, 64 %). MS m/z 274 [M+H]+.
f) N-(4-프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드 헤미푸마레이트
DMF 75 ml 중 N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드 1.57 g (6 mmol)에 탄산칼륨 9 g 및 1-브로모프로판 1.48 g (12 mmol) 및 촉매량의 소듐 요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반시킨 다음 여과시켰다. 고상물을 물 50 ml에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 50 ml 씩으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고상물을 얻었다. 고상물을 고온 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 고상물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이소프로판올-푸마르산으로 처리하고, 에테르로 분쇄시켰다. 헤미푸마레이트염을 여과시켜 수거하였다 (0.86 g, 39 %), m.p. 174 ℃.
〈실시예 4〉
N-(4-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드 헤미푸마레이트
a) 2-[(2-플루오로-5-니트로벤질)(이소프로필)아미노]에탄올 옥살레이트
0 ℃에서 건조 THF 750 ml 중의 아세트산 25.76 ml (450 mmol) 및 2-(이소프로필)아미노)에탄올 51.76 ml (450 mmol)에 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 75.88 g (450 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 141.99 g (670 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 산성 수 중에서 처리하고, 메틸렌 클로라이드 250 ml로 세척하고, 50 % 수산화나트륨 150 ml로 염기성으로 만들고 메틸렌 클로라이드 250 ml씩으로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 95 % 에탄올 중에 용해시키고, 이소프로판올-옥살산으로 처리하였다. 옥살레이트염을 여과시켜 수거하였다 (31.2 g, 20 %). m.p. 106-107 ℃.
b) 4-이소프로필-7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀
DMSO 250 ml 중의 2-[(2-플루오로-5-니트로벤질)(이소프로필)아미노]에탄올 31.2 g (90 mmol)에 25 % 수산화나트륨 용액 43.2 g (270 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응을 물로 그의 부피 2배로 희석시키고, 고상물을 여과시켜 수거하였다. 여액을 메틸렌 클로라이드 150 ml씩으로 3회 추출하고, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 오일을 얻었다. 고상물 및 오일을 고온 95 % 에탄올 중에 용해시킨 다음 냉각시켰다. 고상물을 여과시켜 수거하였다 (17.47 g, 68 %). MS m/z 237 [M+H]+.
c) 4-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일아민
메탄올 1.5 리터 중 4-이소프로필-7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 17.46 g에 아세트산 36 ml 및 아연 분진 36 g을 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 1 리터로 희석시키고, 진한 수산화암모늄 250 ml로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 250 ml씩으로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 오일 11.34 g (74 %)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
d) N-(4-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드 헤미푸마레이트
95 % 에탄올 250 ml 중의 4-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일아미드 11.34 g (50 mmol)에 2-티오펜카르복시미도티오산, 에틸 에스테르, 히드로클로라이드 13.7 g (66 mmol)을 첨가하고 반응을 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 250 ml 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 150 ml로 세척하고, 50 % 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 150 ml씩으로 3회 추출하였다. 추출물들을 여과시켜 고상물을 수거하였다. 이어서 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 고상물을 얻었다. 합한 고상물들을 고온 에틸 아세테이트 150 ml 중에 용해시키고, 고온 여과시켰다. 여과시켜 결정들을 수거하였다(8.26 g). 결정 및 푸마르산 4.2 g을 뜨거운 에틸 아세테이트 750 ml 중에 처리시켰다. 헤미푸마레이트 염을 여과시켜 수거하였다 (8.16 g, 44 %). MS m/z 316 [M+H]+.
〈실시예 5〉
N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-3-티오펜카르복시미다미드
a) 2-[(2-플루오로-5-니트로벤질)아미노]에탄올
무수 에탄올 500 ml 중 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 52.4 g (0.31 mol)에 에탄올아민 18.93 ml (0.31 mol) 및 보란-피리딘 착물 31.31 ml (0.31 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 2.5 N 염산으로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드 150 ml씩으로 3회 추출하였고, 추출물을 기울여 따라냈다. 수성상을 25 % 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드 200 ml씩으로 4회 추출하였다. 이들 추출물들을 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 결정 (37.67 g, 57 %)을 얻었다. m.p. 98.5-99.5 ℃.
b) 7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 히드로클로라이드
DMSO 680 ml 중 2-[(2-플루오로-5-니트로벤질)아미노]에탄올 29.13 g (136 mmol)에 25 % 수성 수산화나트륨 65.28 g (408 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤동안 교반하고, 물 1.5 리터에 붓고, 메틸렌 클로라이드 800 ml씩으로 4회 추출하였다. 합한 추출물들을 물, 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 점성 오일을 얻고, 2.5 N 염산으로 산성화시켜 갈색 고상물을 얻었다 (24.58 g, 80 %). m.p. 274-276 ℃.
c) 2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일아민 히드로클로라이드
상기 7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 히드로클로라이드로부터 실시예 3(d)에 기재되어 있는 바와 같은 촉매 수소첨가반응에 의해 표제 화합물을 얻었다.
d) 3-티오펜카르복시미도티오산, 메틸 에스테르, 히드로요오다이드
3-티오펜카르보티오아미드 및 메틸 요오다이드로부터 국제 특허 공보 제95/05363호 실시예 1(d)에 기재되어 있는 바와 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 얻었다. m.p. 157-158 ℃.
e) N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-3-티오펜카르복시미다미드
2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일아민 히드로클로라이드 1.84 g (8.4 mmol)을 95 % 에탄올 50 ml 중에 용해시키고, 3-티오펜카르복시미도티오산, 메틸 에스테르, 히드로요오다이드 2.85 g (10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음 60 ℃에서 밤동안 가열시키고 냉각시켰다. 고상물 1.02 g을 수거하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하였다. 생성된 결정들을 수거하여 앞에서 얻은 고상물과 합하였다. 이들을 물 20 ml 중에 용해시키고, 진한 수산화암모늄으로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드 30 ml씩으로 3회 추출하였다. 유기 추출물들을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 고상물을 얻었다 (0.508 g). m.p. 150-152 ℃.
〈실시예 6〉
N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-3-티오펜카르복시미다미드
a) 4-메틸-7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 히드로클로라이드
7-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀 히드로클로라이드 11.53 g (50 mmol), 37 % 포름알데히드 25 ml (335 mmol) 및 88 % 포름산 15 ml (340 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 24시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 물 150 ml에 부었다. 현탁액을 25 % 수성 수산화나트륨으로 염기성화시켜 갈색 고상물 7.52 g을 얻었다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 200 ml씩으로 3회 추출하고, 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 황색 결정 1.02 g을 얻었다. 이 시료를 앞에서 얻은 고상물과 합하고, 이소프로판올 750 ml 중에 현탁시키고, 수 시간 동안 환류시킨 다음 여과시켰다. 여액을 산성화시켜 표제 화합물 9.51 g을 얻었다.
b) 4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일아민 히드로클로라이드
상기 (a) 단계에서 얻은 생성물을 실시예 1(c)에 기재한 바와 같은 방법을 사용하여 촉매 수소첨가반응에 의해 환원시켜 표제 화합물을 얻었다. MS m/z 179 [M+H]+.
c) N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-3-티오펜카르복시미다미드
실시예 6(b) 및 5(d)로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 5(e)의 방법을 사용하여 제조하였다. m.p. 255-256 ℃.
〈실시예 7〉
N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드 히드로클로라이드
1-메틸-2-피롤리디논 50 ml 중의 4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일아민 히드로클로라이드 8.7 g (0.052 mmol) 및 2-티오펜카르복시미도티오산, 메틸 에스테르, 히드로요오다이드 18.0 g (0.063 mmol)을 실온에서 78시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물 500 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 20 ml로 추출하였다. 이어서 수성상을 50 % 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트 200 ml씩으로 2회 추출하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 에탄올-HCl을 사용하여 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. m.p. 269-270 ℃.
Claims (33)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 라세미체 및 그의 제약학상 허용되는 염.〈화학식 I〉상기 식 중,R1은 2-티에닐 또는 3-티에닐 고리를 나타내고,R2는 수소 또는 C 1 내지 4 알킬을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, R1이 2-티에닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 수소, 메틸 또는 2-프로필을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 2-티에닐을 나타내고, R2가 수소, 메틸 또는 2-프로필을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,N-(4-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,N-(4-프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,N-(4-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-2-티오펜카르복시미다미드,N-(2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-3-티오펜카르복시미다미드,N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-3-티오펜카르복시미다미드인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들 중 어느 하나의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 이들 중 어느 하나의 제약학상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 임의적으로는 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 L-도파와 함께, 또는 아편 진통제, 특히 모르핀과 함께, 임의적으로는 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 치료 유효량을 산화질소 신타아제 활성의 억제가 유리한 질병 또는 상태를 앓거나 또는 여기에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람의 질병 또는 상태의 치료 또는 상기 사람의 질병 또는 상태의 위험의 감소 방법.
- 제9항에 있어서, 억제되는 것이 주로 산화질소 신타아제의 뉴런 이소형태인 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 치료 유효량을, 저산소증 또는 발작 또는 허혈 또는 신경변성 상태 또는 정신분열증 또는 통증 또는 편두통, 아편제 및 디아제핀에 대한 내성, 또는 약제 탐닉을 앓거나 또는 여기에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 저산소증 또는 발작 또는 허혈 또는 신경변성 상태 또는 정신분열증 또는 통증 또는 편두통의 치료 또는 상기 상태의 위험의 감소, 또는 아편제 및 디아제핀에 대한 내성의 예방 및 역전, 또는 약제 탐닉의 치료 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 상태가 저산소증, 허혈, 발작, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 정신분열증 및 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 상태가 발작인 것인 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 상태가 근위축성 측색 경화증인 것인 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 상태가 통증인 것인 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 상태가 헌팅톤병인 것인 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 상태가 파킨슨병인 것인 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 치료하고자 하는 상태가 정신분열증인 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 치료 유효량을 아편 진통제, 특히 모르핀과 함께, 통증을 앓거나 또는 통증을 앓을 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 또는 통증을 앓을 위험의 감소 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 치료 유효량을 L-도파와 함께, 파킨슨병을 앓거나 또는 파킨슨병을 앓을 위험이 증가되어 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병의 치료 방법.
- 산화질소 신타아제 활성의 억제가 유리한 사람의 질병 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도.
- 제21항에 있어서, 억제되는 것이 주로 산화질소 신타아제의 뉴런 이소형태인 것인 용도.
- 저산소증 또는 발작 또는 허혈 또는 신경변성 상태 또는 정신분열증 또는 통증 또는 편두통의 치료 또는 예방, 아편제 및 디아제핀에 대한 내성의 예방 및 역전 또는 약제 탐닉의 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도.
- 제23항에 있어서, 상기 상태가 저산소증, 허혈, 발작, 근위축성 측색 경화증, 헌팅톤병, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제24항에 있어서, 상기 상태가 발작인 것인 용도.
- 제24항에 있어서, 상기 상태가 근위축성 측색 경화증인 것인 용도.
- 제24항에 있어서, 상기 상태가 통증인 것인 용도.
- 제24항에 있어서, 상기 상태가 헌팅톤병인 것인 용도.
- 제24항에 있어서, 상기 상태가 파킨슨병인 것인 용도.
- 제24항에 있어서, 상기 상태가 정신분열증인 것인 용도.
- 통증의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서, 아편 진통제, 특히 모르핀과 함께 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도.
- 파킨슨병의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서, L-도파와 함께 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 라세미체 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도.
- (a) 하기 화학식 (II)의 대응 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 산 부가염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,〈화학식 II〉(상기 식 중, R2는 제1항에서 정의한 바와 같음)〈화학식 III〉(상기 식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기임)(b) 하기 화학식 (IV)의 대응 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,〈화학식 IV〉(상기 식 중, R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, HA는 산임)〈화학식 V〉(상기 식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같음)(c) R2가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 대응 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 R2가 C 1 내지 4 알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나, 또는〈화학식 VI〉R3- L(상기 식 중, R3은 C 1 내지 4 알킬을 나타내고, L은 이탈기임)(d) R2가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 대응 화합물을 포름알데히드 및 포름산과 반응시켜 R2가 메틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하고,바람직하거나 또는 필요한 경우 생성된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약학상 허용되는 염으로 전환시키거나 또는 그 반대로 전환시키고, 바람직한 경우 생성된 화학식 (I)의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성질체 및 라세미체 및 그의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법.
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