KR20000075973A - (-)ｅ-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘및 그의 지사제로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산과의 염, 포유류에 있어서 지사제로서의 그의 용도 및 설사 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
위-장관의 분비 이상은 운동부전과 함께, 특히 개발도상국의 소아들에 있어 1990년도 세계 사망률의 두번째 원인으로 평가되는 대다수의 만성 또는 급성 설사를 초래한다.
만성 설사는 일반적으로 2주 이상의 끊임없는 지속 기간으로 정의된다. 이러한 증상에 대해 알려진 메카니즘 및 진단 방법은 문헌[M. CERF - Gastroenterol. Ckin. Biol, 1992, 16, T 12-T 21 참조] 및 보다 최근의 문헌[M.J.G. FARTHING - Eur. J. of Gastroenterol. ＆ Hepatol. 1996, 8:157-167 참조]에 상세히 기재되어 있다. 감염이 원인인 대부분의 급성 설사에 대해서도 마찬가지로 문헌[M. CERF 및 M. HAGIAGE: Diarrhees aigues d'origine infectieuse(감염이 원인인 급성 설사) - 기술 문헌 - Encycl. Med. Chir.(Paris-Frnace), Gastro-enterologie, 9061 A10, 1992, 20pp; H. L. DuPont - 검토 문헌: 감염성 설사 - Aliment. Pharmacol. Ther. 1994, 8: pp. 3-13 참조]에 기재되어 있다. 기타 원인 중으로는, 세균 감염시 독소 생성의 중요한 역할, 특히 수전해질 성분과 함께 분비성 설사를 유발하고, 그 대표적인 병태생리학적 모델이 콜레라인 열불안정성 또는 열안정성 세포독소 및 장독소의 합성에 의한 병인성 수용 능력의 발현에 관해 논의되고 있다. 기타 감염 병원체로는 살모넬라(Salmonella), 에스케리치아 콜리 (Escherichia coli, E. Coli) 및 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile, C. difficile) 균주와 같은 것들이 이러한 형태의 설사를 일으키는 것으로 알려져 있다.
이러한 후자의 감염체, 보다 특별히 클로스트리듐 디피실은 HIV 양성 환자와 같은 강한 항생제 치료를 받는 환자들에 있어 종종 질병발생의 기원인 만성적이고 대량의 분비성 설사를 유발한다. 후자에 있어, 특히 사람을 무기력하게하는 설사는 종종 흡수불량과 관련되며 영양실조의 경고 상태의 급속한 전개에 기여한다.
분비성 설사의 치료에서는 환자의 재수화작용이 권장되고, 때로는 필수적이다. 일부 화합물(페노티아진, 클로니딘, 비스무트염)은 활성을 나타내지만, 그들의 일반적 사용을 어렵게 하는 이차 효과때문에 조심스럽게 사용되어야 한다. 모르핀양 작용성 지사제인 흡착화합물 (Fuller's earth), 장내세균총의 조절자 및 매우 광범위하게는 저지제라 불리는 위-장관의 고유 운동성 및, 실제로는 병인성 세균의 자연적인 방출에 기여하는 지연 시간을 통한 기타 이유 중에서 특정 질환에 대해 권장되지 않는 사용일지라도 논쟁의 여지가 있는 것으로 알려져 있는 억제제인 로페라미드(INN) 및 디페녹실레이트(INN) 같은 화합물을 일반적인 증상 치료에서 요구한다.
보다 최근에는, 일반적으로 그들의 효과를 신속하게 하는 엔케팔리나제에 의해 생체내에서 신속하게 가수분해되는 엔케팔린 및 장벽의 항분비 내생 뉴로펩티드의 효과를 유지하는 항분비 효과를 갖는 합성 엔케팔리나제 억제제 디펩티드인 아세토판(INN)으로 이러한 설사를 치료하는 것이 제안되고 있다.
HIV에 감염된 환자의 설사 치료에 관한 한, 증상 지사 치료 및 가능한 병인성 병원체에 대항하는 항생제 치료와 결합된 장 또는 장관외 통로에 의해 재수화 및 재영양 작용과 같은 입원 환자의 환경에서만 수행될 수 있는 중대한 방법에 의지해야 하는 것이 종종 필요하다. 보통의 지사제는 그 대부분이 종종 상대적이고 일시적인 효능 만을 갖는다. 최근에 이러한 설사 및, 보다 일반적으로는 통상의 치료에 내성을 갖는 경우에, 이동성 및 소마토스타틴에 관련된 위장 분비를 억제하는 펩티드가 제안되었다[참조: M. Camilleri - Digestion 1996; 57 (suppl 1): 90-92 및 M. J. G. Farthing - Digestion 1996; 57 (suppl 1): 107-113]. 이러한 내생 매개체에 대한 치환 합성 화합물은 모두 AIDS의 분비성 설사 치료에 일부 성공이 보고된 옥타펩티드인 옥트레오티드(INN) 및 발트레오티드(INN)이다. 비록 그들의 활동 지속 기간이 소마토스타틴보다 상당히 오래 지속될지라도, 이러한 고가의 화합물은 고가의 치료 비용을 야기하고, 그들의 투여 방식으로 인해 실질적으로 외래 환자에게는 사용이 불가능한 반복되는 경구 투여에 의해서만 활성을 보인다. 또한, 지적되어온 그들의 특이성 부족은 환자의 탈영양화 상태를 극적으로 악화시키는 2차적 효과를 수반할 수 있다(탄화수소 대사의 조정 장애 및 지방설사의 증가).
또한, 시그마 수용체에 대하여 특이적인 리간드로 정의된 화합물은 설사 치료에 그들을 사용할 수 있음을 제시하는 분비 방지 특성을 나타냈다. 따라서, (+)-N-시클로프로필메틸-N-메틸디페닐-1,4-에틸-1-부텐-3-일-1-아민 또는 이그메신(INN), 및 그들의 염산염이 유럽 특허 0 362 001 중의 기타 화합물로 개시되어 있다. 상기 특허의 화합물은 시험관내에서 시그마 수용체의 특이적 리간드로 정의되고 스코폴라민에 의해 야기되는 건망증 현상의 억제제, 시스테아민의 투여에 의해 야기되는 위십이지장 궤양의 억제제로 쥐의 생체내에서 나타나며, 마지막의 활성은 최면된 동물에 있어 알칼리성 십이지장 분비를 증가시키는 그들의 능력과 관련된다. 넓은 의미에서, 상기 특허의 화합물은 연동운동, 자동성의 장애, 위식도 및 위십이지장의 환류화 현상 뿐만 아니라 위 및 위십이지장 궤양화와 같은 위장관의 기능장애 치료에 유용함이 제시되고 있다.
이러한 연구의 결과로서, 중추 신경계 및 면역계 중에 편재하는 것으로 알려진 시그마 수용체는 로만(F. Roman) 등에 의해 기니아-피그의 위장관[참조: Life Science 1988, 42, 2217-2222] 및 사람의 위장관[참조: Gastroenterology 1991, 100, A662]에 대하여 증명되어 왔다.
이러한 편재성과 연관하여 다양한 실험, 그 중에서도 사람의 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH 또는 CRF)을 통한 스트레스에 의해 유도되는 결장의 운동과잉에 대한 이그메신의 활성을 억제함이 쥬니언(J. L. Junien) 등에 의해 증명되었다[참조: Neuropharmacology, Volume 30, No. 10, October 1991, pp. 1119-1124]. 또한, 리비에르(P. riviere) 등은 시험관내에서 이그메신이 마우스의 비어있는 장의 부분을 통하여 막횡단 이온 수송을 개질함을 나타내고 있다[참조: Gastroenerol. Clin. Biol. 1991, 15 (2B), A70]. 할로페리돌에 의해 상쇄되는 이 효과는 시그마 수용체의 참여를 수반한다. 칼리시(V. J. Carlisi) 등은 마우스의 생체내에서 이그메신 효과를 PGE2에 의한 염증성 설사 모델로 연구했다[참조: FASEB J. 1992, 6 (4), A1287] : 30 mg/kg의 투여량으로, PGE2와 함께 i.p. 경로로 공동 투여된 이그메신은 설사의 발생 및 할로페리돌에 의해 상쇄되는 억제 효과를 대략 15분 정도 지연시키고, 경구 경로에 대한 시험의 60 mg/kg의 투여량에서는 0인 것으로 판명되었다. 보다 최근에는, 쉬(G. Shi) 등이 PGE2에 의해 유도된 장의 과도분비에 대한 경구 복용량 200 mg에서 이그메신의 효과를 나타냈다.
이에 반하여, WO 95/15948 출원에서는 시그마 수용체의 리간드로서 2-아릴알케닐아자시클로알칸의 유도체, 그들의 제조 방법 및 치료상의 적용을 개시하고 있다. 화합물, 그들의 이성체 및 부가염들이 향정신성 약물의 제조에 제안되며 위장병학에 있어 유용하다. 실험 부분은 실시예 2E에서 라세믹 E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 및 그의 염산염을 기재하고, 또한 다양한 병인의 분비성 설사의 치료에 대한 그들의 사용을 제안한 본 발명의 화합물이 살모넬라 리포다당류(LPS)에 의해서 마우스에게 유도된 분비성 설사에 활성을 나타낸다는 사실을 특정한 실험 결과 없이 언급한다.
제시된 바와 같이 선행 기술의 문제점과 불확실성을 극복하기 위해, 본 발명은 시그마 수용체의 리간드이고 지사 특성의 스펙트럼이 특히 현저하고 선행 기술과 형식적으로 구별되는 신규 광학적 활성 화합물을 적절한 의약 형태로 사용하여 분비성 설사의 총체적 증상을 치료하는 목적을 제안한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 신규 화합물로서 광학적으로 순수한 하기 화학식 (I)의 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염, 그들의 제조 방법을 제공한다.
의약으로서 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I) 및 그의 부가염 뿐만 아니라 설사를 치료하기 위한 의도로서의 약제학적 조성물의 제조에 있어 그들의 용도에 관한 것이다. 또한 활성 주성분으로서 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I) 또는 그의 부가염의 치료상 유효량을 함유하는 의약 조성물을 포함한다,
본 발명은 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸-피페리딘 또는 그의 염, 사람의 지사 약물로서의 그의 용도에 관한 것이다.
우선, 본 발명은 광학적으로 순수한 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I) 및 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염에 관한 것이다.
광학적으로 순수하다는 것은 생성물이 그의 광학 거울상 이성질체를 실질적으로 포함하지 않고, 광학 순도가 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상인 것을 의미하고, 이와 같은 것은 적합한 분석 방법에 의해 결정된다.
약제학적으로 허용가능한 부가염은, 예를 들면, 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, Volume 66, pp 1-19 참조]에 나타낸 목록의 치료상 통상적인 복용량에서 비독성인 것으로 밝혀진 무기 또는 유기산염, 및 그들의 가능한 이성체를 의미한다. 제한없는 예로는 아세트산, 벤젠술폰산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 브롬화수소산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 뮤식산, 질산, 파모산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 황산 또는 타르타르산 및 염산이 바람직하다. 다른 관점에서, 광학적으로 순수한 본 발명은 WO 95/15948의 실시예 2E에 기재된 상응하는 라세미 화합물을 분해하거나, WO 95/15948에 따라서 동일한 특허 출원의 실시예 2E에 기재된 상응하는 라세미 화합물을 분해하여 얻은 (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)피페리딘 (III)으로부터 출발하는 화학적 합성을 수행하는 것으로 구성된 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I) 의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 생성물에 상응하는 라세미 화합물의 분해는 결정화에 의해 분리되는 디아스테레오머 부가염을 라세메이트와 함께 얻기 위하여 광학적으로 활성인 산을 이용하고 그것으로부터 적절한 처리에 의해 2종의 분해된 에난티오머가 형성된다. 그러한 염을 제조하는데 현재 사용되는 산은, 제한 없는 예로서, α-페닐글리신, α-페닐알라닌, 말산, 만델산 및 타르타르산의 에난티오머, 캄판산 에난티오머 또는 달리는 α-메톡시-α-트리플루오로메틸아세트산 에난티오머가 있다. 다른 분해 방법은, 예를 들면, 키라셀 OD(Chiracel OD, Daicel) 상과 같은 분지된 카바메이트기로 분지된 셀룰로오스 중합체를 정지상으로서 포함하는 컬럼에, 소량의 트리에틸아민을 함유하는 헥산으로 용출하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 라세미 화합물의 직접 분해이다.
그러나, 바람직한 방법은 WO 95/15498에 기재된 방법론의 수용이며, N-아세틸-L-페닐알라닌과의 디아스테레오머 염을 통해 정제, 처리되어, (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)피페리딘 (III)을 생성하는 (+/-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)피페리딘의 분해가 수행되고, 이어서 (III)을 시클로프로판카르복실산으로 아실화시켜 (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로판카르보닐피페리딘 (II)을 얻고, 이어서 (II)를 금속 또는 유기 금속 수소화물로 환원시켜 적절한 광학 순도의 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I) 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 염을 제조한다.
분해 단계에서, 중간체 화합물 (III)의 (-) 거울상체의 복구 및 정제는 동일한 방법에 따라서 본 발명 화합물의 디스토머(distomer)가 제조될 수 있도록, 즉 (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘이 비교 생성물로 합성되도록 한다.
본 발명의 주제 화합물 및 그의 염은 현저한 약제학적 특성을 가지며, 사람의 분비성 설사의 치료에 의약의 형태로서 그들의 유용성을 나타내고 있다. 비록 시험관 내에서 시그마 수용체에 대한 친화도가 입체특이적이지 않고 그의 거울상체의 친화도와 유사한 세기를 갖을지라도, 아주 예상외로 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 유토머 (I)는 생체내, 독소를 생성하는 다양한 분비성 설사의 대표적인 형태에 있어 매우 강력하고 입체선택적인 지사 활성을 나타낸다.
따라서, 좌회전성 유토머는 살모넬라 리포다당류(LPS), 에스케리치아 콜리 열안정 독소 및 클로스트리듐 디피실의 A 및 B 독소에 의해 일어나는 분비성 설사의 모델에서 경구 투여한 마우스에 의하면 운송에 작용하지 않고도 모체 라세메이트 보다 4 내지 50 배 이상 더 좋은 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 유토머는 콜레라 독소에 의해 일어나는 장의 분비의 억제에 대해서도 쥐의 경구 투여에 의하면 라세메이트 보다 50 배 가까이 더 좋은 활성을 갖는 것으로 판명된다.
상기 독소를 생성하는 분비성 설사의 모델의 경구 투여한 마우스에 있어, 기존의 화합물 또는 분비성 설사를 치료할 가능성이 있는 화합물과 비교할 때, 본 발명의 유토머는 로페라미드 보다 활성이 66 내지 4,000 배 이상이고, 이그메신 보다 75 내지 1,400 배 이상이며, LPS에 의해 일어나는 설사에 대해서는 아세토판 보다 6,000 배 이상인 것으로 판명된다.
최종적으로, WO 95/15948에 기재되고 LPS에 의해 일어나는 설사에 있어 생체내에서 동일하게 활성을 갖는 것으로 판명된 에난티오머와 비교해서, 복용량의 함수로서의 연구는 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피롤리딘(WO 95/15948의 실시예 1.3) 및 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘(실시예 2A.3)에 대하여 최대 크기 이후에 점진적인 효과가 현저하게 감소하는 것을 보인 반면에 유토머는 이 활성이 유지되는 단계에서는 점진적인 효과를 나타내며, 이것은 활성 농도 구역 또는 치료상 범위가 협소하고, 다루기 어려운 투여량 및 따라서 비효율성의 위험이 존재하는 비교 생성물과는 대조적으로 의약 용도 및 치료상 보조의 안전성을 나타낸다.
실험 부분으로 확장된 이러한 연구는 특히 관심이 있는 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 및 그의 염의 지사 활성 및 환자의 병인 및 조건에 적절한 경로로 사람을 포함하는 포유류에게 투여될 수 있는 제약 형태의 제제에 있어 그들의 유용성을 설명한다. 따라서, 의약을 통상적으로 알려진 비경구, 경피 및 점액을 통한 경로에 의해 투여할 수 있다. 그러나, 외래 진료 환자들에게 적용된 제약 형태는 경구 투여에 의한 것이 특히 바람직하다.
화합물 (I) 또는 그의 염의 1종의 치료상 유효량을 함유하는 본 발명에 따른 제약 조성물은 소아나 여행자에게서 발생하는 것과 같이 일반적일 수 있고, 급성 및(또는) 끊임이 없으며, 분비 성분이 흡수 감소 뿐만 아니라 장의 과도분비의 결과인 다양한 병인의 설사의 치료에 적합하다.
따라서, 염증이 원인이거나(크론씨 병, 방사선 요법 후 장염), 임파선 비후 또는 항암 화학치료법에 의한 폐색 설사의 치료에 화합물 (I)의 조성물을 사용할 것이 지적된다.
마찬가지로, 이러한 조성물들은 신경내분비 종양 질환(졸링거-엘리슨 증후군, VIPoma, 소마토스타티노마, 카르시노이드 증후군), HIV를 포함하는 바이러스 또는 세균 감염 또는 선천성 기능 장애 또는 설사약에 의해 일어나는 것과 같은 과도분비 설사, 및 과도분비 중 장의 염증성 증후군의 증상 치료에 적합하다.
예비 시험에서 나타난 생성물에 대한 좋은 허용성은 2 내지 3 주의 치료 기간 중 5 내지 50 mg의 일일 투여량이 적합하고, 예외적인 경우 단기간에 100 mg 이하로 점진적 치료가 적합한 것으로 나타났다. 그러나, 치료되는 설사 질환의 대다수가 24시간 당 2회 내지 4회로 분할하여 경구 투여된 생성물 10 내지 30 mg에 의해 개선된다. 생성물은 단위당 화합물 (I) 또는 그의 염, 특히 염산염 1.25 내지 25 mg을 함유하는 제약 형태로 투여된다. 이러한 형태는 제한 없는 예로, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 과립, 분말, 용액, 현탁액 또는 겔일 수 있다.
고체 형태라 불리는 것들에 대해서는, 화합물 (I) 또는 그의 염이 최종 형태의 1 내지 90 중량%를 나타내고, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 99 내지 10%를 나타낸다. 액체 형태 또는 그와 같이 여겨지는 형태는 활성 주성분이 최종 형태의 0.1 내지 10 중량%이고 액상이 99.9 내지 90 중량%를 나타낸다.
실시예 1: (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I) 및 그의 염산염
단계 a): (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)피페리딘 (III)
N-아세틸-L-페닐알라닌으로 얻어진 유토머 디아스테레오머염을 통한 (+/-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)피페리딘의 분해에 의해 화합물을 제조하였다. 교반기 및 환류 콘덴서를 장비한 500 ml의 둥근 바닥 플라스크에 라세미 화합물(WO 95/15948의 E2로 제조됨) 23.00 g 및 N-아세틸-L-페닐알라닌 8.82 g을 아세톤 325 ml에 도입하였다.
혼합물을 교반하면서 환류하고, 점진적으로 냉각시킨 후, 교반하며 16시간 동안 20℃로 유지하여 용액을 얻었다. 유토머염을 여과하고(건조 중량: 15.50 g - m.p. = 134 내지 141℃), 여과액을 알칼리성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하며, 농축물로부터 잔사 오일(13.60 g - 50.2 mmol)을 N-아세틸-D-페닐알라닌 6.25 g(30.1 mmol)을 함유한 아세톤 200 ml 중에서 상기와 같은 방법으로 염화하였다. 디스토머염을 제거하고, 여과액을 알칼리성으로 만들어 N-아세틸-D-페닐알라닌 3.57 g(17.2 mmol)을 함유한 아세톤 150 ml 중에서 염화된 잔사 생성물 7.15 g(26.5 mmol)을 얻었다. 유토머염 2차 분 6.00 g - m.p. = 150 내지 152℃을 여과 후에 얻었다.
정제하기 위해서 비등수 60 ml 중에서 배합된 유토머염(21.50 g)을 재결정하고, 4.30 g의 생성물을 20℃에서 재결정하였다(m.p. = 151 내지 152℃).
비등수 60 ml 중에서 불용성 물질을 재결정하고, 10.9 g의 생성물을 20℃에서 재결정하였다(m.p. = 153 내지 154℃). 염을 물 중에 분산시키고, 수산화 나트륨으로 알칼리성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 진공 중 및 수조에서 증류하여 제거하였다. 옅은 노란색 오일로 생성물 6.10 g을 얻었다.
- 수율 = 53%
- [α]20 D= + 9.60°(c = 0.5; 디클로로메탄)
- TLC 및 NMR 일치(라세미 출발 생성물과 동일함).
단계 b) : (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로판카르보닐피페리딘 (II)
교반기를 장비하고 습기로부터 보호된 250 ml의 둥근 바닥 플라스크 중의 분자체로 건조한 디클로로메탄 100 ml에 이전 단계에서 얻은 (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)피페리딘 (III) 6.00 g(2.2 mmol)을 질소 분위기 하에서 도입하였다. 트리에틸아민 3.40 ml 또는 2.47 g(24.4 mmol)을 옅은 노란색 용액에 가하고, 10℃로 냉각시킨 후, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 2.55 g(24.4 mmol)을 10분 동안 가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반하며 유지하고, 이어서 10% 암모니아 100 ml, 10% 염산 100 ml, 포화된 중탄산 나트륨 용액 100 ml 및 최종적으로 물 100 ml를 이용하여 연속적으로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조한 후, 디클로로메탄을 진공 중 및 수조에서 증류하여 제거하였다. 노란색 오일의 순수한 상태로 잔사 생성물을 얻었다.
- 중량: 7.50 g
- 수율 = 100%
- [α]20 D= + 22.60°(c = 0.5; 디클로로메탄)
- TLC(CH2Cl2/MeOH 10% 암모니아 90/10 v/v): Rf = 0.90 내지 1.00.
단계 c): (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I)
질소 분위기, 습기로부터 보호되고 0℃를 넘지 않는 조건하에서, 한 편에서는 건조한 THF 40 ml에서 리튬 알루미늄 수소화물(LAH) 2.65 g(69.5 mmol)의 현탁액을 제조하고, 다른 한 편에서는 건조한 디에틸 에테르 40 ml 에서 염화 알루미늄 2.99 g의 용액을 제조하였다. 각 제제를 30분 동안 접촉시킨 후, LAH/THF 현탁액을 10분 동안 0℃에서 AlCl3의 에테르성 용액에 도입하고, 이어서 건조한 THF 30 ml 중의 이전 단계에서 얻은 아미드 (II) 7.40 g(21.9 mmol)의 용액을 이 온도에서, 10분 동안 도입하였다. 0℃에서 30분 후, 혼합물을 10분 동안 환류하고, 급속하게 0℃로 냉각시켰다. 15%(w/v) NaOH 용액 4.6 ml 및 이어서 물 4.6 ml를 조심스럽게 적가하였다. 30분 간 접촉시킨 후, 혼합물을 규조토의 베드가 제공된 뷰흐너 상에서 여과하였다. 여과액을 진공 중 및 수조에서 농축하여, TLC에 의해 순수한 것으로 밝혀진 노란색 오일의 형태로 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I)을 얻었다.
- 중량: 3.2 g
- 수율 = 84.6%
- [α]20 D= - 67.2°(MeOH, c = 8.0)
- TLC(CH2Cl2/MeOH 10% 암모니아 90/10 v/v): Rf = 0.65 내지 0.80.
- 1H-NMR(CDI3- TMS): δ(ppm) 0.00 내지 0.20(m, 2H), 0.40 내지 0.70(m, 2H), 0.70 내지 1.10(m, 1H), 1.10 내지 1.80(m, 6H), 2.10 내지 2.80(m, 6H), 2.90 내지 3.20(m, 1H), 6.20 내지 6.40(m, 2H), 7.10 내지 7.50(m, 3H).
- 광학 순도 〉 98%(트리에틸아민 0.1%을 함유하는 헥산으로 용출되는 4.6 X 150 mm 키라셀 ODH 5μm(Daicel) HPLC 컬럼으로 결정됨), t°= 30℃.
염산염: 염기를 디클로로메탄 60 ml에 용해시키고, 5.5 N 염산 에테르 7.0 ml를 가하고, 이어서 증류에 의해 용매를 제거하였다. 고체 잔사를 이소프로판올/디에틸 에테르 혼합물 중에 용해시켜 결정화하였다. 백색의 불용성 고체를 여과하고, 진공에서 일정한 중량으로 건조하였다.
- 중량: 5.40 g
- 수율 = 68% - [α]20 D=
- m. p. = 182 내지 183℃
- 19.20°(c = 0.5; 디클로로메탄)
- 분석(C18H24Cl3N): %C, H, Cl, N 일치,
- IR(KBr): 3400, 2900, 2500, 1450, 1130, 1020, 990, 820, 800 cm-1
본 방법에 따라서, 단계 a)의 분해에서 제거된 디스토머염으로부터 출발하여, 복구 및 정제는 중간체 화합물 (III)에 상응하는 (-) 거울상체를 비교 생성물로서 합성된 본 발명의 화합물의 디스토머를 제조하는, 즉 (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘으로부터 복구할 수 있도록 한다.
실시예 2: 독성 연구
동물(마우스)로 경구 경로에 의한 독성 연구를 수행하였다. 가장 많은 복용량, 즉 300 mg/kg 이하에서는 어떠한 사망도 발생하지 않았다. 100 mg/kg 미만의 복용량에서는 어떠한 독성 증상도 분명히 나타나지 않았다. 이 복용량에서 출발하여, 호흡기능 저하, 진전, 경련, 치료 후 24시간 경과시 가역적인 쇠약 또는 혼수 상태와 같은 증상을 관찰하였다.
실시예 3: 시험관 내에서의 약리학적 연구 : 시그마 수용체에 대한 친화도
본 발명의 주제인 유토머, 그의 거울상체 및 모체 라세미 화합물과 시그마 수용체의 반응에 대한 수용 능력의 연구를 시그마 수용체에 특이적인 표시된 리간드, 이 경우에는 (+)[3H]-SKF 10,047의 이전에 채운 쥐 뇌막 제제에 대한 결합을 측정함으로써 수행하였다. 사용된 기술[참조: Largent, B. L., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, vol. 238, pp. 739-748]은 시험 생성물의 다양한 농도의 용액 중에서 이전에 (+)[3H]-SKF 10,047로 채운 막 제제를 배양하는 것으로 구성된다. 여과 후에 시험 생성물에 의한 리간드의 이동을 나타내는 용액의 방사능이 측정된다. 결과는 막 제제 중의 결합 위치에서 삼중수소화된 리간드를 50% 이동시킬 수 있도록 하는 농도의 시험 생성물의 IC50으로 표현된다.
결과: 얻은 값을 표 1에 나타낸다:
| 시험 화합물 | σ 친화도: IC50(nM) |
| (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘(I) (유토머) | 17.9 |
| (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (거울상체) | 21.8 |
| (+/-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (라세메이트) | 44.1 |
실시예 4: 생체 내 약리학적 연구
4-1) - 실험적인 독소생산 설사의 억제
방법
a) 살모넬라 리포다당류(LPS)에 의해 유도되는 설사:
직장 수준에서 물 및 전해질의 수송에 있어, 엔도톡신에 의해서 변화를 유도한다는 캐니코(M. J. Canico) 등에 조장된 작업 절차에 따라 쥐에서 시험이 수행된다[참조: Gastroenterology Nov. 1992, 103 (5), 1437-43].
-작업 절차: 체중이 20 내지 25 g인 dBA2숫쥐(Iffa-credo, Les Oncins, France)를 개별 우리에 넣는다. 동물을환경에 적응시킨 후, 시험 생성물을 용액 또는 수성 현탁액으로 경구 투여한 후, 1시간 후에(시험의 t0) 살모넬라 엔테리디티스(Sigma ref. L6761)의 리포다당류(LPS)를 15 mg/kg의 비율로 꼬리 정맥에 주사한다. 이어서, 중량을 측정한 여과지를 각 우리 하단에 위치시키고, 2시간(t120) 내에 동물에 의해 배출되는 배설물의 양을 측정한다. 시험 생성물의 효과를 측정하고, 동일 조건 하에서 단지 LPS만을 받은 표준 동물 배치의 배설물의 양에 대하여 고려된 복용량에서 배설물 양의 억제 백분율로서 표현한다. 이러한 결과는 설사제의 투여에 의해 야기된 대변량의 50%를 억제시킬 수 있게 하는 유효 복용량인 화합물의 ED50을 계산할 수 있게 한다.
b) 에스케리치아 콜리의 열안정 독소에 의해 유도되는 설사:
영양분을 공급한 숫놈 NMRI 마우스(30 내지 35 g)를 체중을 측정하고, 배설물의 검토를 위해서 백색 종이로 포장된 개별 우리에 넣는다. 대설물을 배설하는 즉시 회수하며, 120분 동안 30분 간격으로 수집한다. 120℃에서 24시간 동안의 건조 이전(원 중량) 및 이후(건조 중량)에 수집된 배설물의 중량을 측정한다. 대변 중의 수분 존재량을 중량 차이(원 중량 - 건조 중량)로 계산한다. 이 콜라이의(Sigma, E5763) 열안정 독소를 t0에서 600 U/마우스의 복용량으로 경구 투여한다. 표준 배치의 동물도 t0에서 염수를 경구 투여한다. 시험 생성물의 투여를 독소를 투여하기 전 1시간 동안 경구 투여한다. 배설물의 수분의 양의 50%를 시험 생성물의 활성으로 억제시킬 수 있는 유효량인 화합물의 ED50을 계산할 수 있게 하는 120분에서 수집한 배설물의 수분의 양으로 결과를 표현한다.
c) 클로스트리듐 디피실의 A 및 B 독소에 의해 유도되는 설사:
실험적인 프로토콜, 계산 및 결과의 표현은 상기와 동일하다. 클로스트리듐 디피실의 A 및 B 독소를 t0에서 6 ng/마우스의 복용량으로 경구 투여한다.
결과
i) - 좌회전성 유토머 (I)의 억제 활성과 경구 투여 마우스에 있어 (+/-) 모체 라세메이트와의 비교
| 독소 생성 설사 | ED50(mg/kg) | |
| 좌회전성 유토머(I) | (+/-) 모체 라세메이트 | |
| 살모넬라 LPS | 0.0056* | 0.038 |
| 에스케리치아 콜리 | 0.019 | 0.077 |
| 클로스트리듐 디피실 | 〈0.001 | 0.058 |
| *: 날옥손에 의해 반전되지 않는 억제 효과 |
ii) - 좌회전성 유토머 (I)의 억제 활성과 경구 투여 마우스에 있어 로페라미드(INN0, 이그메신(INN) 및 아세토판(INN)과의 비교
| 독소 생성 설사 | 유토머(I) | 로페라미드 | 이그메신 | 아세토판 |
| 살모넬라 LPS | 0.0056 | 0.37 | 0.42 | 34 |
| 에스케리치아 콜리 | 0.019 | 3.92 | 1.72 | N.T. |
| 클로스트리듐 디피실 | 〈0.001 | 4.27 | 1.45 | N.T. |
| N.T. : 시험되지 않음 |
iii) - 살모넬라 LPS에 의해 유도된 설사: 좌회전성 유토머 (I)의 억제 활성과 경구 투여 마우스에 있어 (-) E-2-신나밀-1-시클로프로필메틸피롤리딘(WO 95/15948의 실시예 1.3) 및 (-) E-2-신나밀-1-시클로프로필메틸피페리딘(실시예 2A.3)과의 비교
| 투여된 복용량(mg/kg) | 시험 생성물 | ||
| 좌회전성 유토머(I) | 실시예 1.3 | 실시예 2A.3 | |
| 0.00001 | ↗29 | ||
| 0.00004 | ↗45 | ||
| 0.0001 | 65.8 | ||
| 0.001 | ↗7.1 | ↗27.9 | ↘36.8 |
| 0.003 | ↗46.1 | ↗63.8 | |
| 0.01 | 59.7 | 78.8 | ↘29.5 |
| 0.03 | 59.5 | ↘46.7 | |
| 0.1 | 69.5 | ↘12.7 | |
| ED50(mg/kg) | 0.0056 | 0.002 | 0.00004 |
이러한 결과는 0.003 mg/kg(46.1%)의 복용량에서 현저한 효과를 나타내며 그 효과가 0.1 mg/kg 및 그 이상의 복용량에서도 효과가 나타나는 본 발명의 화합물에 의해 제공되는 치료상 잇점을 설명한다. 별도로, 비교 화합물은 단지 좁은 복용량 제한 내에서만 현저한 활성을 나타낸다:
- 실시예 1.3의 화합물에 대해서는 0.003 내지 0.03 mg/kg(63.8 내지 46.7%)
- 실시예 2A.3의 화합물에 대해서는 0.00003 내지 0.001 mg/kg(45 내지 36.8%)
이러한 2종류 화합물에 대하여 보다 높은 복용량에서 활성은 서서히 감소한다.
4-2) - 콜레라 독소에 의해 유도되는 장 분비의 억제: 일명 엔터풀링(enterpooling) 기술
암놈 위스타(Wistar) 쥐(160 내지 180 g)를 시험 24시간 전부터 고형 사료를 금식시킨다. t0에서, 동물에게 콜레라 독소 0.1 mg/kg(Sigma, C3012)을 경구 투여한다. 3시간 후, 경부 탈구에 의해서 동물을 희생시킨다, 중앙을 개복한 후, 장을 유문 및 회맹부 접점의 수준으로 결찰한다. 이어서 십이지장에서 맹장까지 제거하고 충만한 상태와 빈 상태의 중량을 측정한다.
시험 생성물을 콜레라 독소의 투여 1시간 전에 경구 투여한다. 결과는 장 내용물의 중량에 의해 표현되고 시험 생성물의 활성 하에 장 내용물의 중량을 50%로 억제할 수 있게 하는 유효 복용량인 화합물의 ED50을 계산할 수 있게 한다.
결과
| 좌회전성 유토머 (I) | (+/-) 모체 라세메이트 |
| 0.038 | 1.9 |
실시예 5: 제약 형태
실례로서, 단위 당 활성 주성분 40 mg을 함유하는 캡슐 및 정제의 형태로 본 발명의 좌회전성 유토머 (I)의 염산염의 제형 및 제제를 나타낸다.
5 - 1 - 캡슐의 단위 제형 및 제제:
·유토머 (I)의 염산염 40.0 mg
·락토오스 59.3 mg
·이산화 규소 콜로이드 0.2 mg
·스테아르산 마그네슘 0.5 mg
총 100 mg
분말을 직접적으로 혼합하고 이어서 단위 당 100 mg의 비율로 적절한 크기의 캡슐에 배분한다.
5 - 2 - 정제의 단위 제형 및 제제:
·유토머 (I)의 염산염 40.0 mg
·락토오스 72.0 mg
·히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 3.6 mg
·가교된 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) 3.6 mg
·이산화 규소 콜로이드 0.24 mg
·스테아르산 마그네슘 0.6 mg
총 120 mg
활성 주성분을 락토오스에 혼합하고, 이어서 용액 중에서 HPMC와 과립화한다. 과립을 건조하고 1 mm 메쉬의 격자 상에서 가려낸다. CMC와 이산화 규소를 혼합하고, 과립에 가한다. 혼합물을 스테아르산 마그네슘과 직접적으로 혼합하고, 이어서 기록된 정제 당 120 mg의 비율로 압축한다.
Claims (7)
- 화학식 (I)의 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염.
- (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피레리딘 (I)의 염산염.
- N-아세틸-L-페닐알라닌과의 유토머 디아스테레오머염을 통해 (+/-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)피페리딘을 분할하여 (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)피페리딘 (III)을 얻는 단계,화합물 (III)을 시클로프로판카르보닐 클로라이드로 아실화하여 (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로판카르보닐피페리딘 (II)을 얻는 단계,화합물 (II)를 금속 또는 유기금속 수소화물로 환원시켜 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I)을 얻고, 임의로 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염을 제조하는 단계를 포함하는, (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I)의 제조 방법.
- (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염의 의약으로서의 용도.
- 활성 성분으로 (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산과의 부가염을 함유하는 제약 조성물.
- (-) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로필메틸피페리딘 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 지사용 약물의 제조를 위한 용도.
- 신규 생성물로서 제3항에서 제조된 (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)피페리딘 (III) 및 (+) E-2-(3,4-디클로로신나밀)-1-시클로프로판카르보닐피페리딘 (II).
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