JPH07504405A

JPH07504405A - 置換アザスピラン化合物の投与によるｈｉｖ個体ａｉｄｓの遅延方法

Info

Publication number: JPH07504405A
Application number: JP5514099A
Authority: JP
Inventors: バッジャー，アリソン・メアリー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1992-01-28
Filing date: 1993-01-27
Publication date: 1995-05-18
Also published as: EP0727993A4; GB9201804D0; EP0727993A1; WO1993015735A1; AU3594293A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換アザスピラン化合物の投与によるＨＩＶ個体ＡＩＤＳの遅延方法本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）血清反応陽性のヒトに有効量の置換アザスピランを投与することを特徴とするヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）血清反応陽性のヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）発生の予防または遅延方法に関する。

発明の背景免疫抑制／免疫調節剤の使用がウィルスの複製を抑制することは判明している。

特に、免疫調節ＣＤ８リンパ球が末梢血管単核細胞においてＨＩＶの複製を抑制することは判明しており［ウエイラー（Ｗａｌｅｒ）ら、サイエンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、２４３　：１５６３−６　（１９８６）］、活性ＣＤ８＋Ｔ細胞が無症候性ＨＩｖ血清反応陽性個体由来のＣＤ４＋細胞の培養物においてＨＩＶの複製を阻害することは判明している［ブリンチマン（Ｂ　ｒｉｎｃｈｍａｎｎ）ら、ＣＤ８＋　Ｔ細胞、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ　、　Ｉ　ａ＋ｍｕｎｏ１．　）、１４４．２９６１−２９６６　（１９９０）］。さらに、免疫抑制性化合物サイクロスポリンＡ　（ＣｓＡ）は、いくつかのウィルス感染の動物モデルにおいて保護効果を示した。特に、ＬＰ−ＢＭ５ネズミ白血病ウィルス感染前後のＣｓＡによる慢性治療は、免疫不全疾患の発生に対する有効性を証明した［サーニイ、エイ（Ｃｅｒｎｙ、Ａ、）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅ　ｕｒ、　Ｊ　、　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、　）、２１　：１７４７−５０（１９９１）］。ＣｓＡに、Ｊ−るＡＩＤＳおよびＨＩｖ−血清反応陽性非ＡＩＤＳ患者の治療がＴ４細胞を増加させ、リンパ節疾患を阻害する証拠も報告された［アンドリュ（Ａｎｄｒｉｅｕ）ら、クリニカル・イムノロジー・アンド・イムツノ（ソロジ（Ｃ１ｉｎ、　Ｉ　ａｕｅｕｎｏｌ、　ａｎｄ　Ｉ　ｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ、　）、４６：１８１−１９８　（１９８８）］。

１９９１年６月７日に出願されたバラジャー（Ｂ　ａｄｇｅｒ）らのＵ、Ｓ、特許出願番号第０７／７１２．３２５号（バラジャーＩ）には、式［式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１およびＲ１は、同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルから選択され、ただし　Ｒ１およびＲ２１；よって含有される炭素原子の総数は合わせて４〜１０であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−緒に、炭素原子３〜７個を含有する環状アルキル基を形成し、Ａは、不在またはＣ３〜Ｃ７アルキルとして存在し、Ｒ３は、複素環式環または複素二環式環であり、該複素環式環または複素二環式環は、炭素原子１０個まで、および式／ＮＲ４（式中、Ｒ４は、不在または水素もしくは炭素原子１〜３個を含有する直鎮状アルキルとして存在する）で示されるヘテロ原子１〜３個を含有する］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物が開示されている。

バラジャーＩには、サプレッサー細胞活性の刺激によって特徴例けられる免疫調節効果を誘発する化合物の新規なりラスとして式１の化合物が開示されている。

バッジャーエには、ＨＩＶ血清反応陽性のヒトにおいてＡＩＤＳの発生を予防または遅延させるための薬剤としての式（Ｉ）の化合物は開示されていない。

本発明は、ＨＩＶ血清反応陽性の哺乳動物に、有効量の式：［式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルから選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２によって含まれる炭素原子の総数が合わせて４〜１０であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−緒になって炭素原子３〜７個を含有する環状アルキル基を形成し、Ａは、結合またはＣ１〜Ｃ，アルキレン基であり、Ｒ３は、複素環式環または複素二環式環であり、該複素環式環または複素二環式環は、炭素原子および１〜３個の窒素原子を含有する５〜１３員理系であり、該窒素原子は、水素またはＣｌ−３アルキル基で置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を投与することを特徴とするＨＩＶ血清反応陽性のヒトにおけるＡＩＤＳ発生の予防または遅延方法に関する。

発明の詳細な説明式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物ならびにその製剤の調製は、１９９１年６月７日に出願されたＵ、Ｓ、特許出願番号第０７／７１２，３２５号（出典明示により本明細書の一部とする）°に開示されている。

本発明の複素環式環および複素二環式環の例としては、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾールおよびキヌクリジンが挙げられる。

本発明化合物は、本明細書において以下に記載され、実施例によって説明される方法によって製造される。試薬、保護基および分子の官能性は、提案された化学的変換と一致しなければならない。合成における段階は、官能基および保護基と適合しなければならない。

式（Ｉ）化合物は、スキームエ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは、式Ｉにおける定義と同じであり、Ｒ４の定義は、さらに、解離させて、式（Ｉ）における定義と同じＲ３の置換基を製造するか、または、解離させ、さらに反応させて、式（Ｉ）における定義と同じＲ３の置換基を製造する保護基、好ましくは、ベンジル保護基からなる）における記載に従うて製造される。

スキームＩスキームＩは、式（Ｉ）化合物の形成を記載している。出発の無水化合物は、公知であり、公知の方法を使用して、入手可能な前駆体から合成される。スキームエに従って、無水化合物（ａ）の溶液および置換第１級アミン化合物を適切な有機溶媒、好ましくは、キシレンまたはトルエンに添加して、反応混合物を形成させる。この反応混合物を、一定の水除去を伴って、還流させながら撹拌し、蒸発させて、式（ｂ）化合物を形成させる。

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な有機溶媒に溶かした式（ｂ）化合物に好適な還元剤、好まし７くは水素化アルミニウムリチウムを添加することによって、式（Ｃ）化合物を製造する。

医薬的に許容される塩およびそれらの製造方法は、当業者に良く知られている。

式（Ｉ）の塩基性化合物についての好ましい医薬的に許容される塩としては、限定されないが、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩が挙げられる。

式（１）の化合物は、水和物または溶媒和物であってもよい。充填しこ化合物が、水と一緒に凍結乾燥させられると水和化された種類を形成したり、または、適切な有機溶媒と一緒に溶液中で濃縮すると溶媒和化された種類を形成することは、当業者に公知である。

好ましい式（１）の化合物は、Ｒ’およびＲ１がプロピルであり、ｍが１であり、Ａが結合であり、Ｒ３が４−ピペリジンである化合物、すなわち、８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−（４−ピペリジン）である。

本発明は、ＨＩＶ血清反応陽性のヒトにおいてＡＩＤＳ発生を予防または遅延させるのに有用な式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物を記載する。

本発明は、ＨＩＶ血清反応陽性のヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物を投与することを特徴とするＡＩＤＳ発生の予防または遅延方法に関する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物は、バラジャ−（’Ｉ）、１９９１年６月７日に出願されたＵ、　Ｓ、出願番号第０７／７１２．３２５号に開示されている方法などの公知の技術に従って、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物を慣用的な医薬的に許容される担体または希釈剤と合わせることによって調製された慣用の投与形態でかかるヒトに投与されつる。

医薬的に許容される担体または希釈剤の形態および特徴は、合わせる有効成分の量、投与経路および他の良（知られている変化しつるものによって指示されることは、当業者によって認識される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物は、ＡＩＤＳの発生を予防または遅延させるのに充分な量でＨＩＶ血清反応陽性のヒトに投与される。

式（Ｉ）ｆｆ有効成分」）化合物の投与経路は、限定されないが、通常、経口または非経口、好ましくは、経口である。

本明細書で使用される場合、非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、経皮、膣内または腹腔内投与を含む。一般に、皮下および筋肉内用の非経口投与形態が好ましい。非経口日用量方針は、好ましくは、全体重１ｋｇ当たり約００１富す〜約１０薦９、最も好ましくは、約０．１１／ｋｔｉ〜約１１９／ｋｇである。

好ましくは、各非経口投与単位は、約０．１１１９〜約１００１９の量の有効成分を含有する。経口投与する場合に有効な式（１）の化合物は、液剤、例えば、シロップ剤、懸濁液剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化されつる。

液体製剤は、一般に、懸濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含む好適な担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中の化合物またはその医薬的に許容される塩の懸濁液または溶液からなる。

錠剤形態の組成物は、固体製剤を調製するために慣用的に使用される好適な医薬担体を使用して調製されうる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ンユークロースおよびセルロースが挙げられる。

カプセル形態の組成物は、慣用の被包方法を使用してＷ製されつる。例えば、有効成分を含有するペレットを、標準的な担体を使用して調製し、″次いで、ゼラチン硬カプセル中に充填するか、別法としては、好適な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ノリケートまたは油を使用して分散物または懸濁液を調製し、次いで、該分散物または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充填することかで赤る。

経口日用量方針は、好ましくは、全体重ＩＪ１ｇ当たり約０．０１ｕ〜約１０１９である。好ましくは、各経口投与単位は、約０．１１１９〜約１００吋の量の有効成分を含有する。

有効成分は、単独で投与することができるが、医薬組成物として投与することが好ましい。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物の個々の最適な投与量および投与間隔は、治療される症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される個々の患者によって決定され、かかる最適条件が慣用技術によって決定されることは、当業者に認識される。最適な治療単位、すなわち、式０）の化合物またはその医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物の１日当たりの投与回数、および治療期間は、慣用の治療単位決定試験を使用して、当業者によって確定されうることも、当業者によって理解される。

さらに、本発明の化合物は、レトロヴイア（ｒｅｔｒｏｖｉｒ）　（以前、アジドチミジン（ＡＺＴ）と称されていたシトプシンの商標名）などの、ＨＩＶ血清反応陽性のヒトにおいてＡＩＤＳ発生を予防または遅延させることが知られている他の化合物などのさらなる有効成分と一緒に投与することができる。

さらに詳ｌｌ１ｌに説明しなくとも、当業者は、前記説明を使用して、本発明を充分に利用することができると思われる。したがって、下記実施例は、単なる説明と解釈され、如何なる場合も本発明を限定するものではない。

１０合成実施例以下の実施例では、温度は、摂氏（’Ｃ）である。

４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４．４ −ジエチルシクロヘキサン−１−カルボキシ−】−酢酸無水物、４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１，１−二酢酸無水物、および４．４−ジエチルシクロヘキサン−１，１−二酢酸無水物は、Ｕ、Ｓ、特許第４゜９６３．５５７号における記載に従って合成した。４−アミノ−１−ベンジルピペリジン、水素化アルミニウムリチウムおよびトロビノンは、商業的に入手可能である。３Ｒ−ピロリジンおよび３Ｓ−ピロリジンは、シーティシー・オーガニクス（ＣＴＣＯｒｇａｎｊｃｓ）　（ジョーシア州アトランタ）から購入した。

実施例１２−［４−ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］− デカザスピロ［４，５］−デカン−１，３−デカン４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１〜酢酸無水物（１モル当量）のキシレン中溶液に４ −アミノ−１−ベンジルピペリジン（１モル当量）を添加した。反応混合物をディーシースターク・トラップを用いて還流させながら、１当量の水がトラップ中に回収されるまで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。粗製イミドを過剰の酢酸エチルに溶かし、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄して、生成物から残留酸アミドを除去した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として所望のイミドを得た。融点１４８〜１４９℃：収率９０〜９５％。

水素化アルミニウムリチウム（３２モル当量）のテトラヒドロフラン中混合物に２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５１−デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のテトラヒドロフラン中溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を２〜６時間撹拌した。過剰の水素化物を硫酸ナトリウム・土水和物と一緒にクエンチし、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粘性無色油として所望のジアミンを得た。該油をさらに精製せずにそのまま使用した。収率９０〜９５％。

メタノール溶液中７．５％ギ酸中の１０％パラジウム−炭（０，１モル当量）の懸濁液に２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２ −アザスピロ［４，５］−デカン（１モル当量）を添加した。反応混合物を、室温で、バール水素添加装置中、５Ｑｓｐｉ水素圧で、水素摂取が止むまで（４８〜９６時間）水素添加した。セライトを通して濾過することによって触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶かし、次いで、１０％ＮａＯＨで塩基性化した。得られた水性エマルジョンをエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として脱ベンジル化ジアミン生成物を得た。収率９０〜９５％。

２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］− デカンを最少量の無水エタノールに溶かし、塩化水素のエタノール中冷却溶液に添加した。多量のエーテルを添加した後、白色沈殿物が形成され、これを、濾過によって単離した。白色固体をエタノールまたはメタノールから再結晶させた。

融点２９８〜３００℃。収率８５〜９０に。

２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５コープカン（実施例１（ｆｆｌ）に従つて製造した１モル当量）のアセトニトリル中溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（５モル当量）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１，６モル当量）を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。

２ＮＫＯＨを添加し、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色粘性油を得た。該残留物を、溶離液としてＭｅＯＨ／酢酸エチル／濃水酸化アンモニウム（７４／２４／１．５）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を無色油として単離した。収率６０％。

２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］− デカンを２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５１−デカンに代えることによって、実施例１（■）に従って標記化合物を製造した。融点３３２〜３３４℃。

実施例３２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジエチル−２−アザスピロ［４５］−デカン・二塩酸塩４．４−ジブロピルンクロヘキサンー１−カルボキン−１−酢酸無水物を４．４ −ジエチルフクロヘキサン−１−カルボキシ−１＝酢酸無水物に代えることによって、実施例１（１〜■）に従って標記化合物を製造した。融点３３１〜３３２ ℃。

２−（２−（４−−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ４−アミノ−１−ベンジルピペリジンをヒスタミンに代えることによって、実施例１（ｉ−ｔｉｉ）に従って標記化合物を製造した。

２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカンを最少量のエタノールに溶かし、ＨＣＬ、＋／ＥｔＯＨの溶液を添加した。二塩酸塩は、沈殿しなかった。該溶液を濃縮乾固し、６０’１５．１で、真空オーブン中に一晩放置して、白色固体として所望の二塩酸塩を得た。収率７２％。融点２５８〜２６２℃。

実施例５２−（３Ｒ−ビロリジニノリニ３ユ旦−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］ −デ４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モル当量）のキシレン中溶液に３Ｒ−アミノピロリジン（１モル当量）を添加した。

反応混合物をディーシースターク・トラップを用いて還流させながら、水１当量がトラップ中に回収されるまで、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、暗褐色の粘性油を得た。粗製生成物をメタノールに溶かし、マレイン酸（１モル当量）を含有するメタノール溶液を添加した。揮発成分を減圧下で生成物・マレイン酸塩溶液からストリップして暗褐色固体を得た。該固体をンクロロメタン／酢酸エチルから再結晶させて、白色結晶固体として純粋な塩を得た。

生成物塩を最少量の水に溶かし、得られた溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘性油として所望のイミドを得た。収率７０〜７５％。

水素化アルミニウムリチウム（３，２モル当量）のエチルエーテル中混合物に２ −（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］− デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のエチルエーテル中溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を２〜６時間撹拌した。過剰の水素化物を硫酸ナトリウム・土水和物と一緒にクエンチし、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の粘性油としてジアミンを得た。収率８０〜８５％。

２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］ −デカンをメタノールに溶かし、マレイン酸（２モル当量）を含有するメタノール溶液を添加した。溶媒の体積を真空下で減少させた。生成物−メタノール溶液に酢酸エチル溶液中１０％ヘキサンを注意して添加して、白色沈殿物を形成させ、これを濾過によって単離した。白色固体生成物は、さらなる精製を必要としなかった。融点１６８．５〜１７０℃。収率７０〜８０％。

実施例６２−（３Ｓ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］ −デカン・ニマレイン酸３Ｒ−アミノピロリジンを３８−アミノピロリジンに代えることによって、実施例５（ｉ−迅）に従って標記化合物を製造した。融点１６９．５〜１７０５℃。

実施例７２−（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］−４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モル当量）のトルエン中溶液に３−アミノキヌクリジン（１モル当量）を添加した。

反応混合物をディーシースターク・トラップを使用して撹拌しつつ、回収される水の体積が変化しなくなるまで（約５時間）加熱還流させ、次いで、冷却した。

トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびＩＮ水酸化ナトリウム溶液間で分配させた。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯａ）、蒸発させて、黄色油として２−（３−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン（９４％）を得、これは、放置すると固化した。これをさらに精製せずに使用した。

アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３，５モル当量）のＴＨＦ（８０ｍＪ）中撹拌懸濁液に２−（３°−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のＴＨＦ中溶液を４５分間かけて滴下した。反応混合物を室温に加温し、次いで、−晩撹拌した。

硫酸ナトリウム・土水和物を複数に分けてゆっくりと添加して、未反応ＬＡＨをクエンチし、得られた固体懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、残留した無電池を得た。

２−（３°−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカンを少量のエタノールに溶かし、飽和した塩化水素のエタノール中溶液を添加した。多量のエーテルを添加した後、白色沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させて、白色アモルファス固体として標記化合物を得た（収率７０％）。

融点２７７〜２７８℃。元素分析は、標記化合物が一水和物として単離されたことを示した。

実施例８２−（３°−α−（８゛−メチル−８−アザビンクロ（３，２，１，）−８，８ −ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン・二塩酸塩０℃で、パラジウム −活性炭（１０％、２．０９）を含有するトロピノン（５゜０９）のエタノール中溶液をアンモニアで飽和させ、次いで、５０ｐｓｉでパール装置で２４時間水素添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。無色の残留油をさらに精製せずに使用した。

メタノール（５＠ｌ）中の前記アミン（０，５ｇ）をイソチオシアン酸フェニル１ｍｌで処理した。３０分間撹拌し、エーテルと一緒に粉砕した後、結晶固体が沈殿し、これを濾去し、酢酸エチルから再結晶させた。該チオウレイドは、１５６〜１５７℃で溶融した［エイ・ストール（Ａ、　５ｔｏｌｌ）、イー・タッカ −（Ｅ。

Ｔｕｃｋｅｒ）およびエイ・エブノザ−（Ａ、　Ｅ　ｂｎｏｔｈｅｒ）、ヘルベチカ＝シミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｅ＋ｍ、　Ａｃｔａ）、３８．５５９　（１９５５）ならびにニス・アーチャー（Ｓ、Ａ　ｒｃｈｅｒ）、ティ・アール・ルイス（Ｔ、　Ｒ，Ｌｅｖｉｓ）およびエム・ジェイ・アンサ−（Ｍ、　Ｊ　、　Ｕｎｓｅｒ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、７９．４１９４　（１９５７）には、各々、１５３〜１５４℃および１６０〜１６１℃としてエンドチオウレイドの融点が報告さトロピノンオキシムのナトリウム／アミルアルコール還元によって調製した［正確な方法については、エム・ニス・ハドリイ（Ｍ、　Ｓ　、　Ｈａｄｌｅｙ）およびエフ・ディ・キング（Ｆ、　Ｄ、　Ｋｉｎｇ）、Ｕ、Ｓ、４，２７３，７７８］。

対応するβ−アミノトロパンチオウレイドは、１７８〜１７９℃で溶融した［アールメウィルスタットラー（Ｒ，Ｗｉｌｌｓｔａｔｌｅｒ）およびダブリュ・モラー（Ｗ、　Ｍｏ１１ｅｒ）、Ｂ　ｅｒ、、３１．１２０２　（１８９８）およびニス・アーサー（Ｓ、Ａｒｔｈｅｒ）、ティ・アール・ルイス（Ｔ、　Ｒ，Ｌｅｗｉｓ）およびエムルジェイ・アンサ−（Ｍ。

Ｊ　、　Ｕ　ｎ５ｅｒ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）、７９．４１９４　（１９５７）には、各々、１７１−１７２℃および１７３〜１７５℃の融点を報告している］。

（ｉｉ）　２−（３°−α−（８′−メチル−８°−アザビシクロ（３，２，１）−オクタン）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５コデカン・二塩酸塩３−アミノキヌクリジンを３−β−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン（３β−アミノトロパン）に代えることによって、実施例７（ｉ−ｆＨ）に従って標記化合物を製造する。実施例７（ｉ）の記載に従って、二塩酸塩を白色固体として単離した。収率６０％。融点２３４〜２３５℃。

元素分析は、標記化合物が一水和物として単離されたことを示す。

実施例９２−（３’β−８゛−メチル−８′−アザビンクロ（３，２，１）オクタン）− ８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン・二塩酸塩　。

３−α−アミノトロパンを３−β−アミノトロパンに代える以外は、実施例１（ｉ＝ｆｖ）に従って標記化合物を製造する。二塩酸塩を白色のアモルファス固体として単離した。融点２４５〜２４７℃。元素分析は、標記化合物が一水和物として単離されたことを示す。

実施例ｉ。

２−（４−ピペリジニル）−９，９−ジプロピル−３−アザスピロ［４，５１− デカン・二塩酸塩４．４−ジブロビルノクロヘキサンー１−カルボキシ−１−酢酸無水物を４．４ −ジブロビルンクロヘキサン−１，１−二酢酸無水物に代えることによって、実施例１　（ｉ　＝ｔｖ）に従って標記化合物を製造する。

■　組成物実施例実施例１　カプセル組成物標準的なツーピース型ゼラチン硬カプセルに下記第１表に示す割合で成分を充填することによって、式（１）化合物を投与するための経口投与形態を調製する。

！１嚢ラクトース　５５．リタルク　１６即ステアリン酸マグネシウム　４腸９実施例２　非経口注射４ｍｔｗ水中１０容量％プロピレングリコール中で８．８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−（４−ピペリジン）・二塩酸塩１．５重量％を撹拌することによって、式（１）化合物を投与するための注射可能な形態を調製する。湿潤顆粒をスクーニングし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクーニングし、次いで、錠剤に圧縮した。

硫酸カルシウム・二水和物　３０ａｖステアリン酸　０・５ｕ前記説明および実施例は、本発明を充分に記載したが、本発明が以下の請求の範囲の範囲内になるならば個々の記載した具体例に限定されないと理解される。

ＦＩ：Ｔ／Ｉに３：ｌ：／（＋＋）７に！、＋：ｌａｘ伯ｓ１，３−７．９−１３ａｎｄ１５−１８．ｄｒａｗｒｌｔｏｖａｒｈ−＞ｕｓａｎｔムｖｘｒａｌ　ａｚａｓｐｉｒａｎｅ−ｐ＋１ａｒ＋＋＋ａｃ會ｕｔｚ＋：ａｌ　１：ｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ、（ＯｎｔＪ１＋１１{＋９　ａ　Ｓｍｅｍｂｅｒ　ｈ舎ｔ＊ｒＯａｒｅ＞ｕｐ　＋−＋ｉｔ１％　ｌ：１ｎ会　ｈｏｔ会ｒｏ　ａｋ◇輪　１−　部会ｔｈｏｄｓ　Ｌ＞〆　リ１c９ｓｕ１：ｈ　ｃｃ＝ＩＩＩｐ＊５ｉｔｉｏｎｓ、＋＝ｌａｓｓｉｆｉ舎ｄ　ｉｎ　Ｃ１ａｓｓ　！＋１４．　５ｕｂｃｌａｓｓ　４０（３＋B ＩＣ−二ｌａｎｍｓ１．３−７．９−１３ａｎｄ１コー１８．ｄｒａｗｎｔｏ、ｖａｒｔ−ｘｔｓａｎｔｉｖｘｒａｌ　ａｚａｓｐｉｒａｎｅ　ｐｈａｒｂ＋ａｃ軸ｔｉｃａｌ　ｃｏ■ｏｓｉｔｉｏｎｓ、　（Ｏｔ１ｔ＃１１１１＋’＋９@ ａ　５ｓｅｒ＊ｅａｂ會ｒ　ｈ会を會ｒｏ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｔｌｌ　二　ｈ会を會ｒｏ　ａｔｏｍｓ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｈ＞ｒ　ｕｉｌ撃m９ｓｕｃｈ　Ｉ：０ｑｃｓｘｔｘｏｎｓ、・＝ｌａｓｍｉｆＬｅｄ　ｉｎ　Ｃ１ａｓｓ　５１４．　５ｕｂｃｌａｓｓ　３６五◆。

Ｉｔｌ、　Ｃ１ａｘｒ＋ｉｓ　１．３−７．９−１３　ａｎｄ　１５−ＩＥ３．　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｖａｒｘｃ＋ｕｓａｎｔｉｖｉｒａｌａｚａｓｐｉｒａｎｅｐｂａｒｍａｃ命ｕＨｃａｌｃｏ論ｐｏｓｉＨｏｎｓ、ｃｏｎｔａｕｕｎｇａ５＋ｍφｍｅｒ　ｈ会を會ｒｏ　ｇｒｏｕｐ　ｗｉ七ｈ　３　ｈ會を昏ｒｏ　ａｔｏｍｓ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｌｙ　ｕｓｉｎｇｓｕｃｈ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｎｏｎｓ、ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　Ｃ１ａｓｓ　５１４．　ｍｕｂｃｌａｓｓ　３日３◆。

！ν、　Ｃ１ａｘｒ＊ｓ　１−ＬＪ　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｖａｒｉｏｕｓ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａ：ａｓｐｔｒａｎ舎ｐｈａｒｍａ＋＝ｅｕｔｉｃａｌ　ｃｇｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ａ　６　ｍｅｍｂｅｒ　ｈ骨を舎ｒｏ　９ｒＯｕｇP ｗｉｔｈ　１　１１会を會ｒｏ　ａｔｏｍ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｕｌｌｉｎ９　＠ｕ（）’＋　ｃｏｍｐｏｓｉｔｔｏｎｓ。

ｃｌａｓｓｉ　ｆｉｎｄ　ｉｎ　Ｃ１ａｓｓ　５ｔ４．　５ｕｂｃｌａｓｓ　２７７”−Ｖ、　Ｃｌａｉｍｓ　１＠　３−７．９−１３　ａｎｄ　ｔｓ−ｔｏ、ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｖａｒｉｏｕｓａｎｔｘｖｓｒａｌ　ａｚａｓｐｉｒａｎｅ　ｐｈａｒａ＋ａｃ＊ｕｔｉｃａｌ　ｃｏｑｏｓ五ｔｉｏｎｓ、ｃｏｎｔａｔｍｎｇ　ａ　Ｓｍ会ｍ壷ｒ　）ｓｅｔ会ｒｏ　ｇｒｏｕｐ　＋、ｎｔｈ　ｌ　ｈｅｔｅｒｏ　ａｔｏ輸　ａｎｄ　ｒ＊ｅｔｈｏｄｓ　ずｏｒ　ｕｓｓｎｇ　Tｕｃｌ＊ｃｏｍｐｏ＋＋ｕｔｉｏｎｓ、　ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　Ｃ１ａｓｓ　５１４．５ｕｂｃｌａｓｓ　２４１＋。

ν１．　Ｃｌａｉｍｓ　１．　３−７．　９−１３　ａｎｄ　１５−１日、ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｖａｒｉｏｕｓａｎｔｉｖｚｒａｌ　ａｚａｓｐｉｒａｎｅ　ｐｈａｒｍａｃ＊ｕｔｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ａ　６ｍ会＋ｅｂｅｒ　ｌｔ会を会ｒｏ　ｇｒｏｕｐ　ｗｉｔｈ　２　ｈ會ｔ＊ｒｏ　ａｔｏｍｓ　ａｎｄ　ｍ＊ｔｌｔｏｄｓ　ｆｏｒ　ｕｓｔｎ■ ｓｕｃｈ　（Ｏ１＋＋ｐＯ１！１ｔｉｏｎｌｌ、　ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　Ｃ１ａｓｓ　５１４．５ｕｂｃｌａｓｓ　２４７４゜Ｐ（Ｔ／ｕｓ’ｉｌ：ｉｉ／ｌ：１０７に°〕Ｉ１．＋：１ａｔｈ＋ｓｌ、３−７．’″ｌ−１３ａｎｄ１５−１日、ｄｒａｗｎｔｏＶＪｌｒｌＯｕｉｌａ１１ヒ５ｖｓｒａｌ　ａ：ａｓｐｔｒａｎ會　ｐｈａｒｍａζ会ｕｔｉζａｌ　＋：ｏｍｐｏｓｔｔｉｏｎｓ、−：ｃｎｔａｕｌｃｎｇ　■@７Ｉｎ会Ｔｕｂ壷ｒ　＋＋舎を會ｒ・コ　ｇｒｏｕｐ　ｗｉｔｈ　ｌ　ｈ会を会ｒｏ　ａｔｏｍ　ａｎｄ　ｍ舎ｔｈｏｄｓ　＋＋：＋ｒ　ｕｓ撃獅■@％ｕ曙：１１ −：Ｏ１＋＋１）ＯｊｌｔＬＯＩＩＪζ１ａｓｓｘｆｉ壷ｄｉｎＣ１ａｓｓ５１４，５ｕｂｃｌａｓｓ二に十。

−’ｌＩ１．　Ｃ１ａｘｈ＋ｓ　ｌ、３７７、　９−１３　ａｎｄ　！！−１日、ｄｒＪｋｗｎ　ｔｏ　ＶａｒＬＣＡＪ％ａｎｔｓｒｔｒａｌａ：ａｓｐｚｒａｎｅｐｈａｒ＋ｎａｃ＊ｕｔｉｃａｌｑｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ、＋：＋＞ｎｔａｉｎｓｎｇａ７ｈｌ會ｋｂｅ＋’ｈ舎を会ｒ−：＋ｇｒＯｕｐＷｌｔｈ二）１會ｔｅｒｏａｔｏｍｓａｎｄｍ＊ｔ１１ｏｄｓＬニーｒｕｓｕ１ｇ１ｕ、：ｉｌ、：、：、ｈｌｐＯＳｌｔｌ＋）ｌｖｓ、ｅ：１ａｓｓｉｆｉｅｄ　１１１Ｃ１ａｓｓ　！＋１４．　ＩＩＬＪＩ）Ｉ：１４１高Pｍ！　２１日＋。

ＩＸ、　Ｃｌａｘｍ％　１．　３−７．　ター１３ａｎｄ１５−１日、ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｖａｒｓｏｕ％ｍｎｔｓｗｘｒａｌ　ＪＩＺＪＩＳｐｉｒＪｌｌｌｅ　ｐｈａｒｍａｃ費ｕｔｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ、（Ｏ１１ｔ！１ｌｌｌ獅X　Ｊｌ　７Ｔ＋＋ｅｈ＋１）會ｒ　ｈ会を壷ｒ＋）ｇｒｏｕｐ　ｗｉｔｈ　３　ｈｅｔ費ｒｏ　ａｔｏｍｓ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｕｓｉ{１９１１ｕ（）１　（Ｏ１’Ｔ＋ｐＯ％１ｔ　Ｌ　＋＝＋　ｎ　％　＋　ＣＩ　Ｊｌ　％　％　Ｌ　ｆ　Ｌ　＊　ｄ　１　ｎ　Ｃｌ　＆　％　＠@５１４　ｖ　＠　ｕ　ｂ　（ｌ蟲１鶴　ラ１！會Ｔｈ・　ａｂｏｖｅ　ｄ壷Ｌｘｎｅａｚｅｏ　ｔｎｖｅｎｔＬｏｎｓ　ａｒｍ　１ｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｎｄｐａｔ会ｎｔａｂｌｙ　ｄｚｓｔｚｎｃｔ　ｅａｃｈ　ｆｒｏ−七り會　ｏｔｈｅｒ　、Ｔｈｅ　ｇｒｏｕｐｅｄ　ｉｎｖ舎ｎｔｘｏｎｓｄｘｆｆ費ｒ　ｂｏｔｈ　ｃｈｅＩＩＩｉｃａｌｌｙ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇＬｃａｌｌｙ、ａ　ｒｅｆ會ｒ＊ｎζ會　ｗｈｉｃ■ ｗ＋：＋ｕｌｄ　ａｎｔｘζ１ｐａｔ会　ｔｈｅ　１ｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｎｅ　ｇｒｏｕｐ　ｗｏｕｌｄ　ｎ会ｉｔｈ・７ａｎｔ１＜ｘｐａｔ＊、ｎｏｒｓａｋｅｏｂｖｉｏｕｓｔｈｅｉｎｖｅｎｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｏｔｈｅｒｇｒｏｕｐｓ。

Ｔｈ・　慢舎ａｒｃｈ會ｓ　ａｒｅ　ｎｏｔ　ｃｏ−４ｎｃｌｕｓｉｖｅ　ａｓ　ｔｎｄｉｃａｔ会ｄ　ｂｙ　Ｔｈ会　ｄｉｖｅｒｓｅＣ１ａ＠５ｚｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｎａｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｕｂｊｅｃｔ　＋ｎａｔｔｅｒ、Ｏｎｅ　５ｋｉｌｌｅｄ　１１P ｔｈ・　蟲ｒｔ　＋＋ＩＯ１，Ｉｌｄ　ｒｅａｄｉｌｙ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｔｈｅ　１ｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　≠ｂ盾迄■ ｇｒｏｕｐｓ　ｗｉｔｈ　ｏｕｔ　ｉｎｆｒＬｎｇｉｎｇ　ａｎｄ　ｏｒ　ｐｒａｃＨｃｉｎｇ　ｔｈｅ　１ｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆａｎｏｔｈ費ｒ　ｇｒｏｕｐ、Ｔｈｅ　ｓｕｂ％ｃｔ　ｍａｔｔｅｒ　ｉｓ　ｕｎｉｑｕｅ　ａｎｄ　ｈａｓ　ａｃｑｕｉｒｅｄ　ａ協会ｐａｒａｌｅ　％ｔａｔｕｓ　ｚｎ　ｔｈｅ　ａｒｔ　ａｎｄ　ｉｓ　ｆｕｌｌｙ　ｃａｐａｂｌｅ　ｏｆ　ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇＦ−ＣＴ／ＬＩＳ’：１３／ｌ）ｌ’Ｊ７　に鳴舎ｐａｒａｔ會　１）Ｊｌｔｅｌｌｔｔｉ、ｒ−：ｖ　Ｔｈ舎　ｆｏｒ費ｇｏｕｎｇ　ｒ舎−１１０ｎｌｌ　ｒ會５ｔｒｉｄｔト＞ｎ　ｌI　＋＋ｘ−ｇ＊ｒｆｏｒ（ｒ％Ｊ１１＋＋ｌｎＪ＠ｔしンｎｐｕｌ”ｐｌ：ＩＩｉ会１１゜フロントベージの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４５３１０２　７６０２−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清反応陽性のヒトに有効量の式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルから選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２によって含有される炭素原子の総数は合わせて４〜１０であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって炭素原子３〜７個を含有する環状アルキル基を形成し、Ａは、結合またはＣ１〜Ｃ７アルキレン基であり、Ｒ３は、複素環式環または複素二環式環であり、該複素環式環または複素二環式環は、炭素原子および１〜３個の窒素原子を含有する５〜１３員環系であり、該窒素原子は、水素またはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を投与することを特徴とするＨＩＶ血清反応陽性のヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）発生の予防または遅延方法。
２．化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−（４ −ピペリジン）またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項１記載の方法。
３．化合物が経口投与される請求項１記載の方法。
４．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与される請求項３記載の方法。
５．化合物が非経口投与される請求項１記載の方法。
６．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与される請求項５記載の方法。
７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清反応陽性のヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）発生の予防または遅延のため医薬の製造における式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルから選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２によって含有される炭素原子の総数は合わせて４〜１０であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって炭素原子３〜７個を含有する環状アルキル基を形成し、Ａは、結合またはＣ１〜Ｃ７アルキレン基であり、Ｒ３は、複素環式環または複素二環式環であり、該複素環式環または複素二環式環は、炭素原子および１〜３個の窒素原子を含有する５〜１３員環系であり、該窒素原子は、水素またはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物の使用。
８．化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−（４ −ピペリジン）またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項７記載の使用。
９．化合物が経口投与される請求項７記載の使用。
１０．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与される請求項９記載の使用。
１１．化合物が非経口投与される請求項１記載の使用。
１２．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与される請求項１１記載の使用。
１３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルから選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２によって含有される炭素原子の総数は合わせて４〜１０であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって炭素原子３〜７個を含有する環状アルキル基を形成し、Ａは、結合またはＣ１〜Ｃ７アルキレン基であり、Ｒ３は、複素環式環または複素二環式環であり、該複素環式環または複素二環式環は、炭素原子および１〜３個の窒素原子を含有する５〜１３員環系であり、害窒素原子は、水素またはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物からなることを特徴とする、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清反応陽性のヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）発生の予防または遅延用医薬組成物。
１４．化合物が８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−（４−ピペリジン）またはその医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項１３記載の組成物。
１５．化合物が経口投与される請求項１３記載の組成物。
１６．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与される請求項１５記載の組成物。
１７．化合物が非経口投与される請求項１３記載の組成物。
１８．１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの化合物が投与される請求項１７記載の組成物。