KR20000062260A

KR20000062260A - 캄프토테신의 전구약 및 유사체, 그의 의약으로서의 용도

Info

Publication number: KR20000062260A
Application number: KR1019997005604A
Authority: KR
Inventors: 데니 빅; 올리비에 라베르뉴; 제리 아르네트; 알랭 롤랑; 안느-마리 리베라또르; 크리스토프 랑코
Original assignee: 앙드레 부귄; 소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스세.에르.아.에스.)
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2000-10-25
Also published as: AU5326498A; CN1090634C; ES2206760T3; DE69726007T2; BR9713977A; NO324973B1; IL129892A0; EP0946566B1; AU734512B2; TW410224B; PT946566E; UA57757C2; MY122042A; CN1241192A; NZ335938A; IL129892A; PL334092A1; KR100516873B1; HK1024694A1; CZ209299A3

Abstract

본 발명은 캄프토테신의 신규한 유사체 및 더 구체적으로는 8-에틸-8,9-디히드로-8-히드록시-1-벤질-2H,10H,12H-[1,3]옥사지노[5,6-f]옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온; 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-(2-아미노-1-옥소에톡시)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온; 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-(2-아미노-1-옥소프로폭시)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 그의 의약으로서의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 항종양약, 항바이러스약 및 항기생충약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.

Description

캄프토테신의 전구약 및 유사체, 그의 의약으로서의 용도{Pro-drugs and Counterparts of Camptothecin, Their Application as Medicines}

캄프토테신은 처음에 캄프토테카 아쿠미나타 (camptotheca acuminata)로 불리는 중국 식물의 잎과 나무 껍질에서 단리된 천연 화합물이다 (Wall 등의 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888 (1966)] 참조). 캄프토테신은 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린 단편 (고리 A, B, C 및 D)이 6원의 α-히드록시락톤 (고리 E)과 융합되어 구성된 펜타시클릭 화합물이다. α-히드록시기를 포함하는 20 위치의 탄소는 비대칭이어서 이 분자에 광회전력을 부여한다. 천연 형태의 캄프토테신은 탄소 20에서 절대적으로 "S"배열을 가지며 하기 화학식에 해당한다.

캄프토테신 및 그의 유사체는 사람의 결장, 폐 및 유방 종양의 세포주를 비롯한 여러 암 세포주에서 항증식 활성을 나타낸다 (Suffness, M 등의 문헌 [The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A. 편집, 제25권 73페이지, Academic Press, 1985]). 캄프토테신의 항증식 활성은 DNA 토포이소머라제 I에 대한 그의 억제 활성과 관련이 있다는 것이 제안되었다.

또한 캄프토테신 및 그의 특정 유사체는 물에 용해되지 않는데, 이로 인해 비경구 경로를 통한 투여가 어렵다. 고리 A 및 고리 B에 염형성 가능한 치환기가 존재하는 캄프토테신의 수용성 유도체가 제조되었다 (예를 들어 미국 특허 제4,981,968호, 동 제5,049,668호, 유럽 특허 제540,099호 참조). 그러나, 상기 화합물은 그의 수용성이 아닌 유도체와 비교하여 감소된 항종양 활성을 나타내었다. 예를 들어 글리신 등의 염형성 가능한 기를 포함하는 산으로 20 위치의 히드록실기가 에스테르화된 캄프토테신의 다른 수용성 유도체도 제조되었다 (예를 들어 미국 특허 제4,943,579호 및 국제 특허 출원 공개 제WO 96/02546호 참조). 상기 유도체는 당 업계의 숙련자에 의해 "전구약 형태"로 나타내어지는데, 이는 이들 유도체가 그 자체로는 생물학적 활성이 없는 반면 환자에게 일단 투여되어 제1 물질대사 기간이 지난 후에만 활성을 갖기 때문이다. 캄프토테신의 α-히드록시락톤 유사체의 전구약 형태는 동물에서, 그리고 임상적으로 우수한 항종양 효과를 나타내지만, 환자의 생명을 위태롭게 할 수 있는 심각한 설사가 나타나는 등의 해로운 부작용이 수반된다. 따라서 더 효과적이고 환자가 더 잘 견뎌낼 수 있는 캄프토테신의 수용성 유사체를 개발하는 것이 필요하다.

또한 α-히드록시락톤이 캄프토테신의 생체내 및 생체외 활성 모두에 절대적으로 필요하다는 것이 밝혀졌다 ([Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M 등 편집, 27페이지 (CRC 프레스 (1995)]; Wall M 등의 문헌 [Cancer Res. 55: 753 (1995)]; Hertzberg 등의 문헌 [J. Med. Chem. 32: 715 (1982)] 및 Crow 등의 문헌 [J. Med. Chem. 35: 4160 (1992)] 참조). 그러나, 본 발명자는 7원의 β-히드록시락톤이 α-히드록시락톤과 비슷하거나 더 우수한 생물학적 활성을 가진다는 것을 발견하였다 (공개되지 않은 국제 특허 출원 제FR 96/00980호). 본 발명은 7원의 β-히드록시락톤으로 캄프토테신의 천연 α-히드록시락톤이 대체된 상기 캄프토테신의 유사체류의 새로운 유도체에 관한 것이다. β-히드록시락톤은 α-히드록시락톤에서 카르복실의 탄소와 히드록실을 포함하는 α-탄소 사이에 추가의 탄소 원자를 포함하는 락톤을 의미한다.

캄프토테신 유사체의 수 용해도를 증가시키기 위하여 두가지 해법이 선택되었다. 첫번째는 이 분자의 A 고리에 옥사진을 그래프팅시키는 것이고 두번째는 β-히드록시락톤의 히드록시 관능기를 아세틸화함으로써 전구약 형태를 고안하는 것이다.

더 구체적으로는 캄프토테신 유사체의 이들 새로운 부류 중에서 본 발명에 따른 화합물은 탄소 10 및 11에 옥사진 고리를 고정화하여 변형시킨 유사체이거나 β-히드록시락톤으로 캄프토테신의 천연 α-히드록시락톤이 대체된 전구약 형태이다. 따라서 본 발명의 화합물은 옥사진 고리 또는 수용성 전구약이 그래프팅되어 선행 기술에서는 예상할 수 없는 강력한 생물학적 활성을 나타내는 캄프토테신 유사체인 β-히드록시락톤이다.

본 발명의 더 구체적인 목적은 라세미 또는 거울상 이성질체 형태 또는 이들 형태가 배합된 하기 화학식 I 및 II의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염이다.

상기 식 중,

R₁은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬을 나타내고;

R₂, R₃및 R₄는 독립적으로 H, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노, 저급 시아노알킬, 니트로, 저급 니트로알킬, 아미도, 저급 아미도알킬, 히드라지노, 저급 히드라지노알킬, 아지도, 저급 아지도알킬, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mSR₆, (CH₂)_mCO₂R₆, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)R₈, O(CH₂)_mNR₆R₇, OC(O)NR₆R₇, OC(O)(CH₂)_mCO₂R₆또는 (CH₂)_n[N=X], OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC(O)[N=X] (여기서, [N=X]는 질소 원자 N을 포함하는 4 내지 7원의 헤테로시클릭 기를 나타내고, X는 O, S, CH₂, CH, N, NR₉및 COR₁₀으로 구성된 군으로부터 선택된, 헤테로시클릭 기를 완성하는데 필요한 나머지 구성원을 나타냄), 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기 또는 헤테로고리가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬이거나 R₂와 R₃또는 R₃와 R₄가 합쳐서 사슬의 구성 요소가 CH, CH₂, O, S, N 또는 NR₉로부터 선택되는 3 또는 4원의 사슬을 형성하고;

R₅은 H, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 시아노, 시아노알킬, 저급 알킬 저급 술포닐알킬, 저급 히드록시알킬, 니트로, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mN(CH₃)(CH₂)_nNR₆R₇, (CH₂)_mOC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)NR₆R₇, (CH₂)_mS(O)_qR₁₁, (CH₂)_mP(O)R₁₂R₁₃, (CH₂)₂P(S)R₁₂R₁₃, 또는 (CH₂)_n[N=X], OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC(O)[N=X], 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴 또는 헤테로아릴기가 1 내지 4회 치환됨)치환되지 않은 아릴 또는 저급 알킬 아릴을 나타내고;

R₆및 R₇은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내고;

R₈은 H, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬기를 나타내고;

R₉는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 아릴, 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴을 나타내고;

R₁₀은 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아릴, 또는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴 (즉 아릴기 상에 1 내지 4개의 치환기를 가짐)을 나타내고;

R₁₁은 저급 알킬, 아릴, (CH₂)_mOR₁₄, (CH₂)_mSR₁₄, (CH₂)₂NR₁₄R₁₅또는 (CH₂)_m[N=X]를 나타내고;

R₁₂및 R₁₃은 독립적으로 저급 알킬, 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시 또는 아미노를 나타내고;

R₁₄및 R₁₅는 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 아릴을 나타내고;

R₁₆은 H 또는 OR₂₁을 나타내고;

R₁₇은 OR₆또는 NR₆R₇을 나타내고;

R₁₈및 R₁₉는 독립적으로 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시를 나타내고;

R₂₀은 H 또는 할로를 나타내고;

R₂₁은 H, 저급 알킬, CHO 또는 C(O)(CH₂)_mCH₃을 나타내고;

Rp는 H 또는 바람직하게는 식 -C(O)-A-NR₂₂R₂₃(여기서, A는 경우에 따라 유리, 에스테르화 또는 염 형태의 히드록시, 할로겐, 유리, 에스테르화 또는 염 형태의 카르복시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노기로부터 선택된 기로 치환된 직쇄 또는 분지 알킬렌기를 나타내고, R₂₂및 R₂₃은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬, 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬임)의 기로부터 선택된 쉽게 절단될 수 있는 기를 나타내고;

m은 0 내지 6의 정수이고;

n은 1 또는 2이고;

q는 0 내지 2의 정수이고;

[N=X]는 4 내지 7원의 헤테로시클릭 기를 나타내는데, X는 상기 헤테로시클릭 기를 완성하는 데 필요한 사슬을 나타내고 O,S, CH₂, CH, N, NR₉및 COR₁₀으로 구성된 군으로부터 선택되고;

Rp가 수소 원자일 경우 R₃과 R₄는 합쳐서 3 또는 4원의 사슬을 형성한다는 것을 알아야 할 것이다.

본 명세서에서 사용되는 알킬, 알킬티오 및 알콕시기와 관련된 저급이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지 포화 지방족 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메틸티오, 에틸티오, 메톡시 및 에톡시를 나타낸다. 알케닐 또는 알키닐 기와 관련된 저급이라는 용어는 탄소 원자수 2 내지 6의 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기, 예를 들어 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥사닐, 에티닐 프로페닐, 프로피닐 및 부티닐기를 나타낸다. 시클로알킬이라는 용어는 탄소 원자수 3 내지 7의 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타낸다. 아릴이라는 용어는 각각의 고리가 최대 7개의 구성원을 포함하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모노-, 디- 또는 트리시클릭 탄화수소 화합물, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안쓰라실, 비페닐 또는 인데닐을 나타낸다. 할로라는 용어는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 나타낸다. 저급 할로알킬, 저급 시아노알킬, 저급 니트로알킬, 저급 아미도알킬, 저급 히드라지노알킬, 저급 아지도알킬, 저급 아릴알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 및 저급 알킬 저급 술포닐알킬기는 각각 1 내지 3개의 할로, 시아노, 니트로, 아미도, 히드라지노, 아지도, 아릴, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 저급 술포닐알킬기로 치환되어 있다. 저급 알킬아미노기는 1개 또는 2개의 저급 알킬기를 포함할 수 있고 예를 들어 NHCH₃, NHCH₂CH₃, N(CH₃)₂또는 N(CH₃)(CH₂CH₃)을 나타낸다. 유리, 에스테르화, 에테르화 또는 염 형태의 히드록시라는 용어는 OH, OCOR₂₆, OR₂₇기 및 알콜레이트 염을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물은 두 가지의 가능한 거울상 이성질체 형태, 즉 "R"및 "S"배열을 가진다. 본 발명은 두 가지 거울상 이성질체 형태 및 "RS"라세미 혼합물 등의 이들 형태의 배합체를 포함한다. 간단하게는 구조식에 특정 배열을 나타내지 않으면 두 가지 거울상 이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 나타낸다는 것을 알아야 한다.

본 발명의 전구약 형태 (Rp가 수소 원자가 아닌 형태)와 관련하여 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

출발 물질로 사용되는 치환된 캄프토테신의 예는 미국 특허 제4,473,692호, 동 제4,604,463호, 동 제4,894,956호, 동 제5,162,532호, 동 제5,395,939호, 동 제5,315,007호, 동 제5,264,579호, 동 제5,258,516호, 동 제5,254,690호, 동 제5,212,317호 및 동 제5,341,745호, 국제 특허 출원 제US91/08028호, 동 제US94/06451호, 동 제US90/05172호, 동 제US92/04611호, 동 제US93/10987호, 동 제US91/09598호, 동 제EP94/03058호, 동 제EP95/00393호, 및 유럽 특허 출원 제325 247호, 동 제495 432호, 동 제321 122호 및 동 제540 099호에서 찾아질 수 있다.

옥사진 고리를 포함하는 화합물의 경우:

-하기 화학식 D의 β-히드록시락톤 화합물을 만니히 (Mannich) 조건 하에서 1급 아민으로 처리하여 하기 화학식 Ia의 β-히드록시락톤 화합물을 얻는다.

상기 식 중, R₃은 히드록실기이고, R₄는 H이고, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 상기에 나타낸 바와 같다.

이 방법은 1급 아민, 예를 들어 벤질아민, 산 용매, 예를 들어 아세트산 또는 프로피온산 중 포름알데히드의 존재 하에 출발 물질을 30 내지 80℃에서 0.5 내지 5시간 동안 가열하는 것으로 이루어진다. 별법으로, 트리-N-치환 헥사히드로트리아진, 예를 들어 헥사히드로-1,3,5-트리메틸 트리아진, 1,3,5-트리에틸헥사히드로트리아진 또는 1,3,5-트리벤질 헥사히드로트리아진을 포함하는 아세트산 중 출발 물질의 현탁액을 30 내지 80℃에서 0.5 내지 5시간 동안 가열할 수 있다.

-하기 화학식 Ia의 락톤을 경우에 따라 염기성 매질 중에서 개환하고 중화 후에 하기 화학식 IIa의 화합물을 생성시킨다.

상기 식 중, R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₇, R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 상기한 바와 같고; R₁₆은 OR₂₁(여기서, R₂₁은 H 또는 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고; R₁₇은 OR₆또는 NHR₆(여기서, R₆은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬 저급 알콕시, 또는 아릴 또는 저급 알킬 아릴을 나타냄)을 나타낸다.

-상기한 화학식 D 또는 Ia의 화합물을 경우에 따라 바람직하게는 상기에 정의된 식 C(O)-A-N-R₂₂R₂₃기의 유도체로 아실화하여 화학식 Ib의 β-히드록시락톤 화합물 (즉 화학식 I에서 R_P가 H가 아닌 화합물)을 생성시킨다 (본 발명의 전구약 형태).

-화학식 Ia의 락톤과 동일한 방식으로 화학식 Ib의 락톤을 개환하여 화학식 IIb의 히드록시산을 생성시킬 수 있다.

상기 방법에서 R₂, R₃, R₄및 R₅기는 필요할 경우 표준 보호 방법에 따라 보호할 수 있다 (그린, 티. (Greene, T.)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley ＆ Sons사 (1981))]). R₂₂또는 R₂₃기 중 적어도 하나가 H이거나 아실화 공정과 화학적으로 양립할 수 없는 관능기, 예를 들어 1급 또는 2급 아민을 하나 이상 포함한다면, 아실화 조건을 견딜 수 있는 보호기를 사용하는 것이 필요하다. 통상 사용되는 아민의 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)이다. 그 후 아실화 반응을 상기한 바와 같이 수행하고, 이어서 보호기를 예를 들어 BOC의 경우 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 절단하여 화학식 I 또는 II의 화합물을 생성시킨다. 보호기의 사용은 당 업계의 숙련자에게 공지되어 있다 (다른 예는 그린, 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley ＆ Sons사 (1981))]을 참고할 수 있음).

화학식 D의 화합물은 하기와 같이 제조된다:

-하기 화학식 M의 화합물을 하기 화학식 N의 2-할로-3-퀴놀린-메탄올과 커플링시켜 하기 화학식 O의 화합물을 생성시키고;

-이어서 화학식 O의 화합물을 고리화하여 상기에 정의된 화학식 D의 화합물을 얻는다.

상기 식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₈및 R₁₉는 상기한 바와 같고 R₂₀은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.

상기 방법에서 R₁, R₂, R₃및 R₄기는 필요할 경우 표준 보호 방법에 따라 보호할 수 있다 (그린, 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley ＆ Sons사 (1981))]). 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응법이라는 이름 하에 당 업계에 공지된 처리 방법으로 처리하여 화학식 M 및 N의 화합물로부터 출발하여 화학식 O의 화합물을 형성시킨다 (미쯔노부, 오. 등의 문헌 [Synthesis, 1페이지 (1981)] 참고). 화학식 N의 화합물의 히드록실 관능기를 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀, 및 아조디카르복실레이트 유도체, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리함으로써 친핵체, 예를 들어 화학식 M의 화합물 또는 그의 탈양성자화 유도체로 치환한다. 화학식 O의 화합물은 바람직하게는 50 내지 120℃에서 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기성 조건 (예를 들어 경우에 따라 상 전이제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드와 배합된 염기성 아세테이트에 의해 제공됨) 하에서 팔라듐 촉매 (예를 들어 팔라듐 디아세테이트)의 존재 하에 고리화한다 (R. Grigg 등의 문헌 [Tetrahedron 46, 4003페이지 (1990)]).

하기 화학식 M의 화합물은

-하기 식

(여기서, R₁및 R₂₀은 상기한 바와 같고 R₂₄는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시를 나타냄)의 피리딘 카르보닐을 아세탈 관능기로 보호하여 하기 화학식 F의 화합물을 생성시키고;

-히드록시메틸 관능기를 화학식 F의 화합물 내로 도입하여 하기 화학식 G의 화합물을 얻고;

-이어서 화학식 G의 화합물의 알콜 관능기를 보호하여 하기 화학식 H의 화합물을 생성시키고;

-화학식 H의 화합물의 아세탈을 탈보호하여 하기 화학식 I'의 화합물을 생성시키고;

-화학식 I'의 화합물을 관능화된 알킬화제로 처리하여 하기 화학식 J의 β-히드록시에스테르를 생성시키고;

-화학식 J의 화합물의 보호기 R₂₅를 절단하여 하기 화학식 K의 화합물을 생성시키고;

-화학식 K의 화합물을 고리화하여 하기 화학식 L의 화합물을 얻고; 최종적으로

-화학식 L의 R₂₄기를 카르보닐로 전환시켜 하기 화학식 M의 화합물을 얻는 것

을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기 식 중, R₁및 R₂₀은 상기한 바와 같고 R₁₇, R₁₈및 R₁₉는 화학식 II에서 정의된 바와 같고 R₂₄는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시를 나타내고 R₂₅는 알콜 관능기의 보호기를 나타내고, Z 및 Z'기는 독립적으로 저급 알킬을 나타내거나 합쳐서 2 내지 4원의 포화 탄화수소 사슬을 형성한다.

〈화학식 M〉

상기 식 중, R₁, R₁₈, R₁₉, R₂₀및 R₂₄는 상기한 바와 같고, R₁₇은 OR₆또는 NHR₆(여기서, R₆은 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬 저급 알콕시 또는 아릴 또는 저급 알킬 아릴을 나타냄)을 나타낸다.

4-아실-2-할로 피리딘 (예를 들어 Lammattina J.L.의 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 20, 553페이지 (1983)]의 방법에 따라 수득됨)의 카르보닐 관능기는 당 업계의 숙련자에게 공지된 표준 조건 (그린, 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley ＆ Sons사 (1981))])에 따라 아세탈 관능기, 바람직하게는 시클릭 아세탈로 보호하는 것이 바람직하다. 이와 같이 수득된 중간체를 0 내지 100℃에서 비양성자성 용매 (예를 들어 아세토니트릴) 중 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트 또는 알콜레이트가 유래되는 알콜로 처리하여 화학식 F의 화합물을 생성시킨다. 화학식 F의 화합물의 3 위치는 -100 내지 0℃에서 에테르성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 아릴-리튬 또는 알킬-리튬 (예를 들어 메시틸-리튬)으로 처리하여 리튬화할 수 있다. 포르밀화 친전자체, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드를 상기와 같이 수득된 리튬화된 중간체에 첨가하고, 이와 같이 수득된 알데히드를 가수분해 후에 환원제, 예를 들어 수소화붕소 나트륨으로 처리하여 화학식 G의 화합물을 생성시킨다. 화학식 G의 화합물의 알콜 관능기를 당 업계의 숙련자에게 공지된 표준 조건에 따라 보호하여 화학식 H의 화합물을 얻는다. 알콜 관능기의 보호기의 예로는 에테르를 형성하는 것 (즉, 메틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 2-메톡시에톡시 메틸, 벤질옥시메틸, t-부틸 및 벤질 (치환 또는 비치환), 및 에스테르를 형성하는 것 (즉, 포르메이트, 아세테이트 및 이소부티레이트)이 있다. 1급 히드록실 보호기의 다른 예는 그린. 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley ＆ Sons사 (1981))])에 언급되어 있다. 화학식 H의 화합물은 R₂₅기를 완전하게 유지하는 선택적인 조건 하에서, 예를 들어 산 조건 하에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호하여 화학식 I'의 화합물을 생성시킨다. 관능기의 보호 및 탈보호를 위한 선택적인 조건은 당 업계의 숙련자에게 공지되어 있다 (그린. 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley ＆ Sons사 (1981))]). 관능화된 알킬화제로 화학식 I'의 화합물을 처리함으로써 화학식 J의 β-히드록시 에스테르를 생성시키는 것은 비양성자성 무수 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 리튬 에놀레이트 또는 카르복실산 에스테르의 아연 유도체를 사용하여 수행할 수 있다. 당 업계의 숙련자에게 공지된 탈보호 조건 하에서 화학식 J의 화합물의 보호기 R₂₅를 절단하여 화학식 K의 화합물을 생성시킨다. 예를 들어 R₂₅가 벤질기일 경우 팔라듐 촉매가 첨가된 화학식 J의 화합물의 알콜 용액에 0.5 내지 10 바의 압력 하의 수소 대기를 가할 수 있다. 상기와 같이 수득된 화학식 K의 화합물을 산 조건 하에서 (예를 들어 트리플루오로아세트산, 또는 무수 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 디옥산 중에 용해된 염화수소산 기체로 처리함으로써) 고리화하여 화학식 L의 화합물에서와 같은 7원의 β-히드록시락톤 고리를 생성시킬 수 있다. 화학식 L의 화합물을 예를 들어 가온된 염산 또는 요오드화 트리메틸실릴로 처리함으로써 화학식 M의 피리돈으로 전환시킬 수 있다.

화학식 N의 2-할로-3-퀴놀린 메탄올을 하기 화학식 P의 아세트아닐리드로부터 출발하여 수득할 수 있다.

상기 식 중, R₂, R₃및 R₄는 화학식 I 및 II의 화합물에서 기술한 바와 같다. 하기 방법에서 R₂, R₃및 R₄기는 필요할 경우 표준 보호 방법에 따라 보호할 수 있다 (그린, 티.의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley ＆ Sons사 (1981))]).

따라서 화학식 N의 화합물을 하기 방법에 따라 수득할 수 있다: 화학식 P의 상기 아닐린을 아세틸화제, 예를 들어 무수 아세트산으로 처리함으로써 N-아세틸화한다. 상기와 같이 수득된 아세트아닐리드를 50 내지 100℃, 바람직하게는 75℃에서 당 업계의 숙련자에게 빌스마이어 (Vilsmeyer) 시약이라는 이름으로 공지된 시약 (0 내지 10℃에서 N,N-디메틸포름아미드 상에 포스포릴 옥시클로라이드를 작용시킴으로써 수득됨)으로 처리함으로써 상응하는 2-클로로-3-퀴놀린카르브알데히드를 생성시킨다 (예를 들어 메트-콘 (Meth-Cohn) 등의 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1520 페이지 (1981); 메트-콘 등의 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2509 페이지 (1981); 및 나카시만 (Nakasimhan) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 112, 4431페이지 (1990)] 참고). 2-클로로-3-퀴놀린카르브알데히드의 2 위치의 염소는 이 화합물을 요오드 또는 브롬 염 (예를 들어 요오드화 나트륨 또는 브롬화테트라부틸암모늄)의 존재 하에 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 가열함으로써 요오드 또는 브롬으로 치환할 수 있다. 미량의 산, 예를 들어 농 염산이 상기 전환을 촉매하는 데 필요할 수 있다. 2-할로-3-퀴놀린카르브알데히드는 0 내지 40℃에서 알콜 용매 중에서 수소화붕소 나트륨으로 처리하는 등의 당 업계의 숙련자에게 공지된 표준 조건 하에서 화학식 N의 상응하는 2-할로-3-퀴놀린메탄올로 쉽게 환원된다.

화학식 N의 화합물을 하기 방법에 따라 수득할 수도 있다: 상기에 정의된 화학식 P의 아닐린을 비양성자성 용매 또는 비양성자성 용매의 혼합물 중에서 삼염화 붕소 및 다른 루이스 산, 예를 들어 삼염화 알루미늄, 사염화 티탄 또는 염화 디에틸알루미늄의 존재 하에 니트릴 (예를 들어 클로로아세토니트릴 또는 프로피오니트릴)과 반응시킴으로써 아실화하고 이어서 가수분해시킨다 (스가사와 티. 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 100 4842페이지 (1978)] 참조). 이어서 상기와 같이 수득된 중간체를 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 에틸말로닐 클로라이드로 처리하고 이어서 염기성 알콜, 예를 들어 메탄올 중 메틸산 나트륨으로 처리하여 4 위치가 치환된 에틸 2-히드록시-3-퀴놀린카르복실레이트를 생성시킨다. 이 생성물을 포스포릴 옥시클로라이드로 처리함으로써 에틸 2-클로로-3-퀴놀린카르복실레이트로 전환시킨다. 퀴놀린의 4 위치가 클로로메틸기를 가질 경우 2급 아민, 예를 들어 디메틸아민, N-메틸피페라진, 모르폴린 또는 피페리딘으로 처리하여 친핵적으로 치환시킬 수 있다. 이어서 에틸-2-클로로-3-퀴놀린카르복실레이트를 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원시켜 화학식 N의 2-클로로-3-퀴놀린메탄올을 생성시킨다. 화학식 N의 중간체 화합물의 유사체가 문헌, 특히 국제 특허 출원 제95/05427호에 기술되어 있다.

본 발명의 특정 화합물을 통상의 방법에 따라 제약적으로 허용가능한 염의 형태로 제조할 수 있다. 허용가능한 염의 비제한적인 예로는 무기 산 부가 염, 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소산염, 및 질산염 또는 유기 산 부가염, 예를 들어 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 주석산염, 숙신산염, 시트르산염, 락트산염, 메탄 술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 파모산염, 살리실산염, 옥살산염 및 스테아르산염이 있다. 염기, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로부터 형성된 염도 사용할 수만 있다면 본 발명의 응용 분야의 일부일 수 있다. 다른 제약적으로 허용가능한 염의 예는 문헌 [J. Pharm. Sci. 66:1 (1977), "Pharmaceutical Salts"]의 것이 언급될 수 있다.

본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가진다. 따라서 본 발명의 화합물은 토포이소머라제 I 및(또는) II에 대한 억제 효과와 항종양 활성을 가진다. 본 기술 상태에서 본 발명에 따른 화합물이 항기생충 및(또는) 항바이러스 활성을 가진다는 것이 나타났다. 본 발명에 따른 화합물은 다른 치료에도 응용되어 사용될 수 있다.

하기 실험 단락에 본 발명의 화합물의 약리학적 특성이 예시되어 있다.

본 화합물은 환자, 예를 들어 사람 등의 포유 동물에서 상기 환자에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 치료적 유효량으로 투여함으로써 토포이소머라제, 예를 들어 제I형 및(또는) 제II형의 토포이소머라제를 억제시킬 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 항종양 활성도 가진다. 본 발명의 화합물은 환자에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 치료적 유효량으로 투여함으로써 종양, 예를 들어 토포이소머라제를 발현하는 종양을 치료하는 데 사용할 수 있다. 종양 또는 암의 예로는 식도암, 위암, 장암, 직장암, 구강암, 인두암, 후두암, 폐암,결장암, 유방암, 자궁 경부암, 자궁내막체암, 난소암, 전립선암, 고환암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 뼈의 암, 결합 조직암, 피부암, 눈의 암, 뇌암, 및 중추신경계의 암과, 갑상선암, 백혈병, 호지킨병, 호지킨병과 관련된 것 이외의 림프종, 다발성 골육종 등이 있다.

본 발명의 화합물은 또한 주혈편모충류 (예를 들어 트리파노소마 또는 리쉬마니아 감염증에서)를 억제하거나 플라스모디아 (plasmodia, 예를 들어 말라리아에서)를 억제함으로써 기생충 감염증을 치료하는 데 사용될 뿐만 아니라 바이러스 감염증 및 바이러스성 질환을 치료하는 데도 사용될 수 있다.

화학식 I 또는 II의 화합물의 이러한 특성으로 인해 이들 화합물은 제약적 용도에 적합하다. 본 발명의 목적은 또한 의약으로서 상기 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물 및 상기 화합물의 제약적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 부가염과, 활성 성분으로서 상기에 정의된 1종 이상의 의약을 함유하는 제약 조성물이다.

따라서 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 산 부가염을, 선택되는 투여 방법 (예를 들어 경구, 정맥내, 복막내, 근육내, 경피 또는 피하)에 따라 제약적으로 허용가능한 지지체와 함께 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물 (예를 들어 치료 조성물)은 고체, 액체, 리포좀 또는 지질성 교질 입자의 형태일 수 있다.

제약 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말, 환제, 과립제, 정제, 리포좀, 젤라틴 캡슐 또는 좌약제일 수 있다. 환제, 정제 또는 젤라틴 캡슐은 상기 조성물이 소화되지 않은 형태로 환자의 소장 내로 통과되게 하기 위한 충분한 시간을 확보하기 위하여 환자 위의 위산 또는 효소 작용으로부터 이 조성물을 보호할 수 있는 물질로 차폐될 수 있다. 본 화합물은 또한 국소적으로, 예를 들어 종양의 위치와 동일한 위치에 투여될 수 있다. 본 화합물은 지속 방출 방법 (예를 들어 지속 방출 조성물 또는 주입 펌프)에 따라 투여될 수도 있다. 적절한 고형 지지체는 예를 들어 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 지속 방출 조성물로 제공될 수 있다. 적절한 액체 지지체는 예를 들어 물, 유기 용매, 예를 들어 글리세롤 또는 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜이 있으며, 유사하게는 다양한 비율의 물 중 이들의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 목적은 또한 토포이소머라제, 더 구체적으로는 제I형 또는 제II형 토포이소머라제 억제용 의약, 종양 치료용 의약, 기생충 감염증 치료용 의약 및 바이러스성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 상기에 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도이다.

상기한 질환 또는 질병의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중과 환자의 상태에 따라 달라지며 주치의 또는 수의사에 의해 최종적으로 결정될 것이다. 본 명세서에서는 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 양을 "치료 유효량"이라 한다.

본 명세서에 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 다르게 정의되지 않는 한 당 업계의 숙련자가 통상 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게는 본 명세서에서 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 모든 특허 및 모든 다른 참고 문헌들은 참고를 목적으로 인용된다.

하기 실시예는 상기 방법을 예시하기 위한 것이며 어떤 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.

실험부

제법 1: 5-에틸-4,5-디히드로-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

1.a. 4-에틸-3,4-디히드록시-1H-피라노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-14 (4H,12H)-온

750 ml의 메탄올 중 (S)-(+)-캄프토테신 (14 g, 40 mmol, Aldrich Chemicla Co.사 (미국 위스콘신주 밀워키 소재) 등의 상이한 구매원으로부터 입수할 수 있음)의 현탁액에 수소화붕소나트륨 (14 g, 370 mmol)을 소량씩 첨가하여 생성된 혼합물을 55℃로 온화하게 가열하여 투명한 용액을 얻었고 그 후 이 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 감압 하에서 증발 제거시켰고 잔류물을 250 ml의 물에 용해시켰고 21 ml의 아세트산을 첨가하여 중화시켰고 4℃에서 2시간 동안 정치하였다. 생성된 현탁물을 여과하였고 냉수, 아세톤 및 디에틸 에테르로 차례로 세척하였고 감압 하에 건조시킨 후 원하는 생성물을 융점이 280℃인 백색 고체의 형태로 수득하였다.

1.b. 8-포르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-9-(11H)-온

720 ml의 빙초산 중 4-에틸-3,4-디히드록시-1H-피라노 [3',4':6,7] 인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-14 (4H,12H)-온 (13.4 g, 38 mmol)의 현탁액에 140 ml의 물 중 나트륨 메타퍼요오데이트 (14 g, 65 mmol)의 용액을 적가하여 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 650 ml의 얼음/물 혼합물에 부었고 이어서 생성된 현탁물을 30분 동안 교반시킨 후 여과하였고 물, 이소프로필 알콜 및 디에틸 에테르로 차례로 세척하였고 감압 하에 건조시킨 후 원하는 생성물 11.5 g을 융점이 〉200℃ (d)인 담황색 고체로 수득하였다.

1.c. tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-β-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트

아르곤 하에서 자성 교반기로 교반되는 50 ml의 무수 디에틸 에테르 중 아연 (6.5 g, 100 mmol)의 현탁물을 클로로트리메틸실란 (0.75 ml, 5.7 mmol)을 적가하여 활성화시켰다. 주위 온도에서 15분 동안 교반을 계속한 후 반응 매질을 가열 환류시켰다. 이어서 가열 조를 제거하였고 환류를 유지시키는 속도로 tert-부틸 브로모아세테이트 (15 ml, 100 mmol)를 적가하였다. 외부 가열을 다시 시작하여 1시간 동안 계속하였다. 아르곤 하에서 생성된 레포르마츠키 (Reformatsky) 시약의 에테르 용액을 실온으로 냉각시킨 후 캐뉼러를 사용하여 40 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 8-포르밀옥시메틸-7-프로피오닐인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-9(11H)-온 (1.6 g, 4.7 mmol)의 현탁액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반시킨 후 주위 온도로 냉각시켰고 100 ml의 포화 염화 나트륨을 첨가하여 반응을 중단시켰고 100 ml의 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켰고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (1 내지 2%의 MeOH/CH₂Cl₂) 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 원하는 생성물 0.64 g (31%)을 융점이 146 내지 149℃인 담황색 고체의 형태로 수득하였다.

1.d. 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-β-(8-히드록시메틸-9-옥소 (11H)-인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-7-일)-프로피오네이트 (1.45 g, 3.32 mmol)을 25 ml의 무수 디클로로메탄 중에 용해시켜 100 ml의 디클로로메탄 중 포화 염화 수소 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 16시간 동안 유지하였다. 침전물을 여과시켰고 메탄올로 세척시켰고 감압 하에서 건조시켜 원하는 생성물 662 mg (55%)을 융점이 〉300℃인 황색 고체의 형태로 수득하였다.

제법 2: 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온의 분리

1ℓ의 무수 에탄올 중 β-에틸-β-히드록시-(8-히드록시메틸인돌리지노-[1,2-b] 퀴놀린-9-(11H-온-7-일)-프로피온산 (19.5 g, 51 mmol)와 L-(-)-α-메틸벤질아민 (12.12 g, 100 mmol)의 혼합물을 가열하여 비등시킨 후 가온하는 동안 여과하였고 68시간동안 정치하였다. 침전물을 여과시켰고 에탄올 및 에테르로 세척하여 백색 고체 9.8 g을 수득하였다. 키랄 고정상 상에서의 고압 액체 크로마토그래피 (100 x 4 mm의 키랄-AGP 칼럼 (스웨덴 스톡홀름 소재의 Chromtech사 제품) 상에서의 "키랄 HPLC", 용출제는 pH가 6.9인 10 mM 인산 완충액 중 2% 아세토니트릴이었고 피크는 4.5 및 7.5분에 용출되었음)로 분석에의하면 두 개의 피크가 각각 피크 전체 면적의 24% 및 76%임이 나타났다. 고체를 환류 하에서 350 ml의 93% 에탄올에 용해시킨 후 48시간 동안 정치시켰다. 침전물을 여과 제거하였고 이어서 에탄올 및 에테르로 세척하여 키랄 HPLC를 사용하여 분석했을 때 각각 피크의 전체 면적의 9% 및 91%인 두 개의 피크가 나타나는 백색 고체 4.8 g을 수득하였다. 이 고체를 환류 하에 48 ml의 50% 에탄올 중에 용해시킨 후 48시간 동안 정치시켰다. 이어서 침전물을 여과하였고 에탄올 및 에테르로 세척하였고 키랄 HPLC를 사용하여 분석했을 때 각각 피크의 전체 면적의 3% 및 97%인 두 개의 피크를 나타내는 백색 고체 2.7 g을 수득하였다. 이 고체를 환류 하에 22 ml의 50% 에탄올에 용해시킨 후 48시간 동안 정치시켰다. 침전물을 여과한 후 에탄올 및 에테르로 세척하여 키랄 HPLC를 사용하여 분석했을 때 각각 피크의 전체 면적의 1% 및 99%인 두 개의 피크를 나타내는 백색 고체 1.6 g을 수득하였다. 20 ml의 증류수에 용해된 부분 입체 이성질체가 풍부한 생성된 염을 아세트산 (0.35 ml, 6.45 mmol)으로 15분 동안 처리하였다. 생성된 침전물을 여과시켰고 물, 아세톤 및 에테르로 세척시켰고, 이어서 80℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체 1.1 g을 수득하였다. 이 고체를 11 ml의 농 염산 (11.5 N)이 첨가된 55 ml의 무수 에탄올에 용해하여 황색 용액을 수득하였고 이 용액을 주위 온도에서 68시간 동안 교반시켰다. 상기와 같이 수득된 침전물을 여과시켰고 물, 에탄올 및 에테르로 세척하였고 이어서 진공 하 80℃에서 건조시켜 거울상 이성질체가 풍부한 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 770 mg을 수득하였다. 키랄 HPLC (키랄-AGP 칼럼, pH가 6.9인 10 mM 인산염 완충제 중 2 내지 5% 구배의 아세토니트릴로 용출, 피크는 15 및 20분에 용출됨)로 분석해 보았더니 거울상 이성질체가 98%를 초과한다는 것이 나타났다. 상기한 방법에서 L-(-)-α-메틸벤질아민을 D-(+)-α-메틸벤질아민으로 대체하여 다시 수행하였다. 상기 방법으로 다른 거울상 이성질체인 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리진 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온을 수득하였다.

제법 3: 5,12-디에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

표제 화합물은 단계 1.a.에서 캄프토테신 대신 7-에틸 캄프토테신 (Sawada 등의 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 39: 2574 (1991)]을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 원하는 화합물을 밝은 황색의 고체 형태로 수득하였다. 융점〉270℃.

제법 4: 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온

4.a. 2-에틸-2-(2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란

딘 스탁 장치를 사용하여 공비적인 방식으로 150 ml 중 Lamattina, J.L.의 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 20, 553페이지 (1983)]의 방법으로 수득된 2-클로로-4-프로피오닐피리딘 (10 g, 59 mmol), 20 ml의 에틸렌 글리콜 및 p-톨루엔술폰산 (250 mg)의 혼합물로부터 (밤새) 물을 증류시켰다. 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였고 산을 100 ml의 포화 중탄산 수용액으로 중화시켰고 생성물을 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하였고 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켜 카르보닐기로 보호된 조 생성물 13.3 g (96%)을 수득하였고 이 조 생성물을 박막 크로마토그래피 (SiO2, 50:50의 tert-부틸 메틸 옥시드/헥산 (TBMO/HX))로 점검했을 때 반응이 종료되었음이 나타날 때까지 아세토니트릴 중 나트륨 메톡시드 3 당량과 함께 가열 환류시켰다. 이어서 아세토니트릴 용액을 여과시켰고 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시켰고 물 및 염수로 세척하였고 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고 이것을 0.04 밀리바에서 70 내지 75℃에서 증류시켜 생성물 (F) 10.7 g (전체 수율 81%)을 투명한 오일의 형태로 수집하였다.

4.b. 2-에틸-2-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란

아르곤 하 -78℃에서 캐뉼러를 사용하여 300 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 브로모메시틸렌 (13 ml, 85 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7 M, 100 ml, 170 mmol)을 적가하였다. 생성된 백색 침전물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰고 이어서 2-에틸-2-(2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란 (10 g, 44.8 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 -78℃에서 15분, 0℃에서 1시간, 그리고 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 다시 -78℃로 냉각시킨 후 무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 주위 온도로 가열되게 하였고 이어서 16시간 동안 교반시킨 후 박막 크로마토그래피 (SiO₂, 50/50의 TBMO/HX)로 분석하였더니 출발 물질이 완전히 소비되었음이 나타났다. 반응을 포화 염화 암모늄으로 중단시켰고 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 ml, 50 ml, 50 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켜 황색 오일을 수득하였고 이것을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 0/100 내지 5/95의 TBMO/HX로 메스틸렌 유도체를 용출시킨 후 20/80 내지 50/50의 TBMO/HX로 생성물을 용출시킴)로 정제하여 중간체 알데히드 7 g을 수득하였다. 알데히드를 100 ml의 메탄올에 용해시켰고 수소화붕소 나트륨 (5 g, 132 mmol)으로 처리하였고 생성된 혼합물은 박막 크로마토그래피로 분석적으로 조절하면서 중간체 알데히드가 완전히 소비될 때까지 교반시켰다 (약 1시간). 이어서 용매를 증발시켰고 잔류물을 에테르에 용해하였고 물 및 염수로 세척하였고 건조시켰고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 10/90 내지 50/50의 TBMO/HX)하여 생성물 (G) 7 g (전체 수율 62%)을 황색 오일의 형태로 수득하였다.

4.c. 2-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-2-에틸-1,3-디옥솔란

100 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 수소화 나트륨 (광 산 중 80%, 1.85 g, 61 mmol)의 현탁액에 50 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 2-에틸-2-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-1,3-디옥솔란 (7 g, 30 mmol)의 용액을 적가하였고 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하였고 50 ml의 물로 반응을 중단시켰고 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 150 ml의 디에틸 에테르에 용해시켰고 물 및 염수로 세척시켰고 건조 및 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 5/95 내지 20/80의 TBMO/HX)로 정제하여 벤질 (H)로 보호된 생성물 9 g (87%)을 투명한 오일의 형태로 수득하였다.

4.d. 1-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로판-1-온

120℃의 조 온도에서 2-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-2-에틸-1,3-디옥솔란 (9 g, 27 mmol)을 10 ml의 트리플루오로아세트산 및 5 ml의 물로 3시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰고 잔여량의 산을 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 에테르로 추출한 후 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 10/90의 TBMO/HX)하여 생성물 (I) 5.5 g (70%)을 수득하였다.

4.e. tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-β-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트

환류 하에서 60 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 아연 현탁액 (5.3 g, 80 mmol, 10초에 걸쳐 6 N HCl로 활성화하고 이어서 중성 pH가 될 때까지 물로, 아세톤으로, 그리고 디에틸 에테르로 차례로 세척함)에 tert-부틸 브로모아세테이트 (13 ml, 80 mmol)를 적가하였다. 첨가가 종료된 후 반응 매질을 추가로 10분 동안 환류 하에 유지하였다. 이어서 20 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 1-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로판-1-온 (5.8 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하였고 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류 하에서 교반시켰다. 100 ml의 염화 암모늄 포화 수용액으로 0℃에서 중단시켰고 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켜 황색 오일을 수득하였고 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 5/95 내지 10/90의 TBMO/HX)로 정제하여 tert-부틸 에스테르 (J) (7 g, 95%)를 투명한 오일의 형태로 수득하였다.

4.f. tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-β-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트

촉매로서 5% 탄소 상 팔라듐 (50 mg)을 사용하고 용매로서 무수 에탄올 (10 ml)을 사용하여 대기압 및 주위 온도에서 tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-β-(3-벤질옥시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트 (1 g, 2.5 mmol)를 가수소분해시켰다. 일단 반응이 종료되면 (6시간) 촉매를 여과로 분리시키고 용매를 증발시켰더니 이후의 합성에 사용될 만큼 충분한 순도를 갖는 생성물 (K) 0.7 g (90%)이 남았다.

4.g. 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-9-메톡시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3(4H)-온

tert-부틸 β-에틸-β-히드록시-β-(3-히드록시메틸-2-메톡시-4-피리딜)-프로피오네이트 (8.8 g, 28 mmol)을 주위 온도에서 3시간 동안 30 ml의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 휘발성 성분을 증발시켰고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 100/0 내지 98/2의 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 투명한 오일을 생성시켰고 톨루엔으로 처리한 후 생성물 (L) 5.9 g (89%)을 융점이 97 내지 98℃인 백색 결정체의 형태로 수득하였다.

4.h. 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3,9(4H,8H)-디온

5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-9-메톡시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3(4H)-온 (0.5 g, 2.1 mmol)을 20 ml의 1 N 염산 중에서 9시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰고 잔류물을 톨루엔의 첨가 및 증발을 2회 실시하여 다시 건조시켰고 이어서 감압 하에 5산화 인의 존재 하에 밤새 방치하였다. 생성된 오일을 5 ml의 무수 아세토니트릴 중에 용해시켰고 24시간 동안 아르곤 하에서 교반시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 융점이 118 내지 119℃인 백색 고체 (M) 0.23 g (49%)을 수득하였다.

4.i. 2-클로로-6,7-디플루오로-3-퀴놀린-메탄올

메트-콘과 협력자의 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1520페니지 (1981)]; 메트-콘의 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2509 페이지 (1981)]에 기술돈 방법을 사용하였다. 무수 디메틸포름아미드 (34 ml, 44 mmol)에 포스포릴 옥시클로라이드 (103 ml, 1.1 몰)를 적가함으로써 수득된 빌스마이어 시약에 3,4-디플루오로아세트아닐리드 (38 g, 22 mmol)을 첨가하였고 물/얼음 조를 사용하여 냉각시켰고 아르곤 대기 하에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 400 ml의 얼음과 물의 혼합물에 첨가하였고 이것을 2시간 동안 계속하여 교반시킨 후 여과시켰고 물, 에탄올 및 에테르로 연속적으로 세척하여 2-클로로-6,7-디클루오로퀴놀린-3-카르브알데히드 9 g을 융점이 222 내지 224℃인 황색 고체의 형태로 수득하였다. 상기 중간체를 400 ml의 메탄올 중 수소화붕소 나트륨 (2 g, 52 mmol)으로 주위 온도에서 0.5 시간 동안 처리하고 이어서 2 ml의 아세트산을 첨가함으로써 과량의 시약을 제거하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였고 잔류물을 에틸 아세테이트 중 용액으로 만들었고 희석 중탄산 나트륨, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척시켰다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 여과 농축시켰다. 생성된 고체를 1,2-디클로로에탄으로부터 재결정화하여 2-클로로-6,7-디플루오로-3-퀴놀린-메탄올 8 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.

4.j. 5-에틸-8-(2-클로로-6,7-디플루오로-3-퀴놀린메틸)-1,5-디히드로-5-히드록시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3,9(4H,8H)-디온

45 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 상기 4.i. 단계에서 수득된 화합물인 5-에틸-1,5-디히드로-5-히드록시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3,9(4H,8H)-디온 (770 mg, 2.23 mmol) 및 트리페닐포스핀 (934 mg, 3.58 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (570 ℓ, 3.6 mmol)를 적가하였고 생성된 혼합물을 아르곤 하, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼하물을 감압 하에 농축시켰고 잔류물을 100 ml의 에테르 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 50 ml의 염수로 4회 세척하였고 황산 나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 99/1 내지 98/2의 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제하여 생성물 (O) 650 mg (66%)을 융점이 165 내지 167℃인 백색 고체의 형태로 수득하였다.

4.k. 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

5-에틸-8-(2-클로로-6,7-디플루오로-3-쾨놀린메틸)-1,5-디히드로-5-히드록시-옥세피노[3,4-c] 피리딘-3,9 (4H,8H)-디온 (600 mg, 1.1 mmol), 테트라부틸-브롬화 암모늄 (352 mg, 1.1 mmol), 아세트산 나트륨 (359 mg, 4.4 mmol) 및 팔라듐 II 아세테이트 (98 mg, 0.43 mmol)을 40 ml의 무수 아세토니트릴 중에 용해시켰고 아르곤 하, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 백색 침전물을 적색 용액으로부터 분리하였다. 이 침전물을 여과시켰고 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 물에 현탁시켰고 여과시켰으며 감압 하에 5산화 인 상에서 건조시켜 원하는 화합물 250 mg을 융점이 〉250℃인 베이지색 고체 형태로 수득하였다.

제법 5: 5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

대기압 및 주위 온도에서 촉매로서 10% 탄소 상 팔라듐 (60 mg)을 사용하고 용매로서 트리플루오로아세트산 (15 ml)을 사용하여 10-벤질옥시-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]-인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (370 mg, 0.79 mmol)을 수소로 처리하였다. 일단 반응이 완료되면 (16시간) 디클로로메탄 (50 ml) 및 메탄올 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였고 촉매를 여과 제거하였고 휘발성 성분을 감압 하에 증발 제거하여 미량의 트리플루오로아세트산을 포함하는 원하는 조 생성물을 수득하였다. 상기 미량의 트리플루오로아세트산을 1,4-디옥산과 함께 증류시킴으로써 제거하였다. 생성물이 이후의 합성에 사용하기에 충분한 순도를 갖는 융점이 150℃ (d)인 오렌지색 고체 형태로 수득되었다.

제법 6: 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 3-플루오로-4-메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체, 융점〉250℃.

제법 7: 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 3-클로로-4-메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체, 융점〉250℃.

제법 8: 8-에틸-2,3,8,9-테트라히드로-8-히드록시-10H,12H-[1,4]디옥시노 [2,3-g] 옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13 (15H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 3,4-체틸렌디옥시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체, 융점〉250℃.

제법 9: 7-에틸-7,8-디히드로-7-히드록시-9H,11H-[1,3]디옥솔로[4,5-g] 옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12 (14H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 3,4-메틸렌디옥시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 크림색 고체, 융점〉250℃.

제법 10: 9-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 3-클로로-4-메톡시아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, 융점〉250℃.

제법 11:5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 12: 9,11-디클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 3,5-디ㅡㄹ로로아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체, 융점〉250℃.

제법 13: 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 3-플루오로-4-메틸아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체, 융점〉250℃.

제법 14: 5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 4-플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, 융점〉250℃.

제법 15:10-클로로-5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 4-클로로아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체, 융점〉250℃.

제법 16: 9-클로로-5-에틸-10-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 4의 4i, 4j 및 4k 단계에 예시된 방법에 따라 4-클로로-3-플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체, 융점〉250℃.

제법 17: 5,12-디에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

17.a. 5-플루오로-4-메톡시-2-프로피오닐아닐린

상기 화합물은 Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), 4842-4852페이지]에 따른 방법으로 수득하였다. 아르곤 대기 하, 0℃에서 200 ml의 무수 디클로로메탄 중 3-플루오로-4-메톡시-아닐린 (20 g, 142 mmol)의 용액에 삼염화 붕소 (헵탄 중 1 M, 156 ml, 156 mmol)를 적가하였다. 상기와 같이 수득된 분홍색 현탁액을 5분 동안 계속하여 교반시키고 이어서 프로피오니트릴 (33 ml, 420 mmol)을 적가한 후 삼염화 알루미늄 (20.8 g, 156 mmol)을 소량씩 적가하였다. 반응 매질을 환류 하에서 3시간 동안 가열하였고 0℃로 냉각시켰고 조심스럽게 100 ml의 2 N 염산을 첨가하여 가수분해시켰고 이어서 45분 동안 환류 하에 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후 침전물을 수득하였고 이것을 여과시켰고 디클로로메탄으로 세척하였고 이어서 300 ml의 물에 용해하였다. 수성상을 알칼리성 pH로 염기화하였고 디클로로메탄, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄상에서 건조시켰고 이어서 증발시켜 조 생성물을 수득하였고 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, 1/99 내지 20/80의 AcOEt/Hpt). 황색 고체 15.3 g을 수득하였다.

17.b. 에틸 4-에틸-7-플루오로-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트

아르곤 하, 0℃에서 110 ml의 무수 아세토니트릴 중 5-플루오로-4-메톡시-2-프로피오닐아닐린 (15.3 g, 77.5 mmol) 및 트리에틸아민 (13.9 ml, 100 mmol)의 용액에 30 ml의 무수 아세토니트릴 중 에틸말로닐 클로라이드 (12.9 ml, 100 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 매질이 주위 온도가 되게 하였고 아르곤 하에서 나트륨 에틸레이트의 용액 (80 ml의 에탄올 중 1.8 g (78 mmol)의 나트륨으로 수득됨)을 캐뉼러를 통하여 적가하였고, 이어서 반응 매질을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 100 ml의 얼음 냉각수에 쏟아 부었고 2시간 동안 교반시켰고 이어서 침전물을 여과시켰고 물, 에탄올 및 에테르로 세척하였다. 백색 고체 19.4 g을 수득하였다.

17.c. 에틸 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트

243 ml의 포스포릴 클로라이드 중 에틸 4-에틸-7-플루오로-2-히드록시-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 (19.4 g, 0.066 mol)의 현탁액을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 포스포릴 클로라이드를 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각수에 가만히 따르고 이어서 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기상을 물, 이어서 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시켰고 전환되지 않은 출발 화합물 (4 g)을 여과시켰다. 여과액을 증발시켰고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO₂, 5/95 내지 20/80의 AcOEt/Hpt). 백색 고체 10.9 g을 수득하였다.

17.d. 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린메탄올

불활성 대기 하, 주위 온도에서 200 ml의 무수 디클로로메탄 중 에틸 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린카르복실레이트 (10.8 g, 35 mmol)의 용액을 수소화 디이소부틸알루미늄 (디클로로메탄 중 1 M, 65 ml, 65 mmol)으로 처리하였고 이어서 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후 105 ml의 20% Rochelle 염 수용액 및 200 ml의 디클로로메탄을 조심스럽게 첨가하였고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 가만히 따랐고 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂, 5/95 내지 50/50의 AcOEt/Hpt)로 정제하였다. 백색 고체 6 g을 수득하였다.

17.e. 5,12-디에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-10-메톡시-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

제법 4의 4.j. 단계에 기술된 바와 같이 2-클로로-4-에틸-7-플루오로-6-메톡시-3-퀴놀린메탄올을 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링 화합물을 단계 4.k.에 기술된 방법에 따라 고리화하였다. 융점이 〉275℃인 황색 고체를 수득하였다.

제법 18: 5-에틸-4,5-디히드로-5-히드록시-12-메틸-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

실시예 17.b., 17.c. 및 17.d.에 기술된 방법을 2-아세틸아닐린에 적용하여 2-클로로-4-메틸-3-퀴놀린메탄올을 생성시켰다. 2-클로로-4-메틸-3-퀴놀린메탄올을 제법 4의 단계 4.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링 화합물을 단계 4.k.에 기술된 방법에 따라 고리화하였다. 융점이 〉260℃인 황색 고체를 수득하였다.

제법 19: 10-벤질옥시-5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

단계 4.i.에 예시된 방법을 3-플루오로-4-메톡시-아세트아닐리드에 적용하여 2-클로로-7-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-3-카르브알데히드를 생성시켰고 이것을 주위 온도에서 24시간 동안 과량의 디클로로메탄 중 삼브롬화 붕소로 처리하였다. 2-클로로-7-플루오로-6-히드록시-퀴놀린-3-카르브알데히드를 수득하였고 이것을 브롬화 벤질 및 탄산 칼륨의 존재 하에 디메틸포름아미드 중에서 O-벤질화하였고 이것을 메탄올 중 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜 상응하는 퀴놀린메탄올을 수득하였다. 이 퀴놀린메탄올을 제법 4의 단계 4.j.에 기술된 바와 같이 화합물 (M)과 커플링시켰다. 생성된 커플링 화합물을 단계 4.k.에 기술된 방법에 따라 고리화하였다. 융점이 〉275℃인 황색 고체를 수득하였다.

제법 20: 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

15 ml의 트리플루오로아세트산에 용해시킨 제법 19의 화합물 (0.79 mmol)을 10% 탄소 상 팔라듐 (60 mg)을 사용하여 수소로 처리하였다. 융점이 〉275℃인 황색 고체를 수득하였다.

상기 제법들은 하기 실시예로 본 발명을 예시하기 위한 기초로서의 구실을 할 것이다.

〈실시예 1〉

5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-(2-아미노-1-옥소에톡시)-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

a. 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-(2-t-부틸옥시카르보닐-아미노)-1-옥소에톡시)-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온, 염산염

아르곤 하, 0℃에서 10 ml의 무수 피리딘 중 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온 (200 mg, 0.526 mmol, 제법 4에 따라 수득됨), N-Boc-글리신 (185 mg, 1.051 mmol) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg)을 디시클로헥실카르보디이미드 (239 mg, 1.16 mmol)로 처리하였고 이어서 주위 온도에서 48시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂, 클로로포름 중 1% 메탄올)하여 원하는 중간체 40 mg (14%)을 황색 고체로 수득하였다.

b. 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-(2-아미노-1-옥소에톡시)-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온, 염산염

10 ml의 디클로로메탄 중 상기 중간체 (40 mg, 0.072 mmol)의 용액을 0℃에서 유지하였고 염화 수소로 포화된 디옥산 (8 ml)을 적가하였다. 상기와 같이 형성된 황색 현탁액을 2시간 동안 교반시키고, 이어서 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 5 ml의 물에 용해시킨 잔류물을 30 ml의 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 수성 상을 동결 건조시켜 원하는 염 20 mg (50%)을 황색의 흡습성 고체로 수득하였다.

〈실시예 2〉

5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-(2-아미노-1-옥소프로폭시)-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온

N-Boc-글리신 대신에 N-Boc-b-알라닌을 사용하여 실시예 1의 방법을 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-히드록시-1H-옥세피노 [3',4:6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온에 적용하였고, 이어서 상기와 같이 수득된 중간체의 Boc 보호기를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 처리하여 절단시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 증발 제거시켰고 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해하였다. 생성된 용액을 희석 중탄산염으로 세척시켰고 증발 건조시켰다. 황색 고체를 수득하였다.

실시예 1 및 2의 방법을 다른 화합물에 적용하여 유사한 결과를 얻었다. 이러한 방식으로 전체 캄프토테신 유사체류를 "전구약"형태로 얻을 수 있었다.

〈실시예 3〉

1,8-디에틸-8,9-디히드로-8-히드록시-2H,10H,12H-[1,3]옥사지노[5,6-f] 옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-10,13 (15H)-디온

2.5 ml의 아세트산 중 5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (84 mg, 제법 5에 따라 수득됨)의 현탁액을 0.5 ml의 1,3,5-트리에틸헥사히드로트리아진으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시켰고 이어서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해하였고 여과하였고 물로 세척시켰다. 융점이 〉275℃인 고체를 수득하였다.

〈실시예 4〉

8-에틸-8,9-디히드로-8-히드록시-1-메틸-2H,10H,12H-[1,3]옥사지노[5,6-f] 옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-10,13 (15H)-디온

5 ml의 아세트산 중 5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (200 mg, 제법 5에 따라 수득됨)의 현탁액을 110 mg의 헥사히드로-1,3,5-트리메틸트리아진으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시켰고 이어서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해하였고 여과하였고 물로 세척시켰다. 융점이 〉275℃인 고체를 수득하였다.

〈실시예 5〉

8-에틸-8,9-디히드로-8-히드록시-1-벤질-2H,10H,12H-[1,3]옥사지노[5,6-f] 옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-10,13 (15H)-디온

5 ml의 아세트산 중 5-에틸-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (200 mg, 제법 5에 따라 수득됨)의 현탁액을 285 mg의 1,3,5-트리벤질헥사히드로트리아진으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시켰고 이어서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해하였고 여과하였고 물로 세척시켰다. 융점이 〉275℃인 고체를 수득하였다.

〈실시예 6〉

8-에틸-8,9-디히드로-4-플루오로-8-히드록시-1-벤질-2H,10H,12H-[1,3]옥사지노[5,6-f] 옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-10,13 (15H)-디온

5 ml의 아세트산 중 5-에틸-9-플루오로-4,5-디히드로-5,10-디히드록시-1H-옥세피노 [3',4':6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,15 (4H,13H)-디온 (200 mg, 제법 20에 따라 수득됨)의 현탁액을 285 mg의 1,3,5-트리벤질헥사히드로트리아진으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시켰고 이어서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해하였고 여과하였고 물로 세척시켰다. 융점이 〉250℃인 고체를 수득하였다.

본 발명에 따른 화합물의 약리학적 연구

토포이소머라제 I에 의해 유발되는 DNA 이완 활성에 대한 시험

모든 반응은 소정량의 시험 화합물의 존재 하에 또는 부재 하에 50 mM의 트리스 (Tris)-HCl (pH 7.5), 50 mM의 KCl, 0.5 mM의 디티오트레이톨, 10 mM의 MgCl₂, 0.1 mM의 에틸디아민 테트라아세트산 (EDTA), 30 μg/ml의 소 혈청 알부민 및 300 ng의 수퍼코일링된 (supercoiled) pUC19 (프랑스 오르세이 소재의 파마시아 바이오테크 (Pharmacia Biotech)사 제품)로 구성된 20 ㎕의 반응 완충제 중에서 수행하였다. 모든 시험 화합물을 먼저 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 수용성 화합물의 경우 물에 용해시켰으며 다른 희석은 증류수로 수행하였다. DMSO의 최종 농도는 1% (v/v)를 초과하지 않았다. 반응은 송아지 흉선으로부터 정제된 DNA 토포이소머라제 1 (영국 페이슬리 소재의 Life Technologies/Gibco-BRL사 제품) 1 단위를 첨가함으로써 시작하였고 37℃에서 15분 후에 완료하였다. 1%의 20 mM EDTA를 포함하는 1% 도데실 나트륨 술페이트 및 500 ㎍/ml의 K 프로티나제 (프랑스 메이랑 소재의 Boehringer Mannheim사 제품)를 포함하는 혼합물 3 ㎕를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 추가로 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후 10 mM의 Na₂HPO₄, 16% 피콜 (Ficoll) 중 0.3%의 브로모페놀 블루를 함유하는 로딩 완충제 2 ㎕를 시료에 첨가하여 pH가 7.8인 36 mM의 트리스-HCl, 30 mM의 Na₂HPO₄, 1 mM의 EDTA 및 2 ㎍/ml의 클로로퀸을 함유하는 완충제 중에서 1 V/cm에서 1.2%의 아가로스 겔에서 20시간 동안 전기영동을 실시하였다. 겔을 2 ㎍/ml의 브롬화 에티듐으로 착색시키고 312 nm의 UV 광선 하에서 전하 커플링 장치 (charge-coupled device, ccd) 카메라로 촬영하였고 형광 강도를 바이오프로필 (bioProfil) 영상 분석기 (프랑스 리옹 소재의 Vilber Lourmat사 제품)로 측정하여 이완된 DNA의 퍼센트를 측정하였다.

각 실험에서 수퍼코일링된 플라스미드 DNA를 단독으로 또는 토포이소머라제 1과 함께 인큐베이션시켰다. 반응은 15분 내에 완료하였다. 각각의 시험 화합물 또는 대조구 (비히클만 존재하는 것을 대조구라고 함)에 있어서, 효소의 부재 하에 시험 화합물 또는 대조구의 실험을 위하여 선택된 최대 농도에서, 또는 효소의 존재 하에 1 내지 200 μM 농도의 시험 화합물 또는 대조구의 존재 하에서 수퍼코일링된 플라스미드 DNA를 인큐베이션시켰다. 표 I에 나타낸 바와 같이 실시예 3 내지 6의 화합물은 농도에 의존적인 방식으로 토포이소머라제 1에 의한 이완 활성을 억제하였다.

	마이크로몰 농도
	10	50	100	200
실시예
캄프토테신	88.7	62.4	52.9	46.9
3	79.7	46.9	33.5	23.2
4	86.2	32.7	35.1	32.1
5	56.2	30.4	28.0	24.2
6	55.6	39.9	38.9	30.0

Claims

캄프토테신의 히드록시 락톤이 β-히드록시 락톤이거나 이 락톤의 개환으로 생성되는 상응하는 β-히드록시 산이며, 고리 A의 10 및 11 위치에 그래프팅된 치환되거나 치환되지 않은 옥사진 고리를 포함하는 것을 특징으로 하는 캄프토테신 유사체.
캄프토테신의 히드록시 락톤이 쉽게 절단될 수 있는 기로 보호된 β-히드록시 락톤 또는 이 락톤이 개환으로 생성되는 상응하는 β-히드록시 산으로 대체된 것을 특징으로 하는 캄프토테신 유사체.
라세미 또는 거울상 이성질체 형태 또는 이들 형태들의 혼합물 형태의 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.

〈화학식 I〉

〈화학식 II〉

상기 식 중,

R₁은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 저급 알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬티오 저급 알킬을 나타내고;

R₂, R₃및 R₄는 독립적으로 H, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시아노, 저급 시아노알킬, 니트로, 저급 니트로알킬, 아미도, 저급 아미도알킬, 히드라지노, 저급 히드라지노알킬, 아지도, 저급 아지도알킬, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mSR₆, (CH₂)_mCO₂R₆, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)R₈, O(CH₂)_mNR₆R₇, OC(O)NR₆R₇, OC(O)(CH₂)_mCO₂R₆또는 (CH₂)_n[N=X], OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC(O)[N=X] (여기서, [N=X]는 질소 원자 N을 포함하는 4 내지 7원의 헤테로시클릭 기를 나타내고, X는 O, S, CH₂, CH, N, NR₉및 COR₁₀으로 구성된 군으로부터 선택된, 헤테로시클릭 기를 완성하는 데 필요한 나머지 구성원을 나타냄); 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기 또는 헤테로고리가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬이거나, R₃와 R₄가 합쳐서 구성 요소가 CH, CH₂, O, S, N 또는 NR₉로부터 선택되는 3 또는 4원의 사슬을 형성하고;

R₅은 H, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 시아노, 시아노알킬, 저급 알킬 저급 술포닐알킬, 저급 히드록시알킬, 니트로, (CH₂)_mC(O)R₈, (CH₂)_mNR₆C(O)R₈, (CH₂)_mNR₆R₇, (CH₂)_mN(CH₃)(CH₂)_nNR₆R₇, (CH₂)_mOC(O)R₈, (CH₂)_mOC(O)NR₆R₇, (CH₂)_mS(O)_qR₁₁, (CH₂)_mP(O)R₁₂R₁₃, (CH₂)₂P(S)R₁₂R₁₃, 또는 (CH₂)_n[N=X], OC(O)[N=X], (CH₂)_mOC(O)[N=X]; 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴 또는 헤테로고리가 1 내지 4회 치환됨)치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬기를 나타내고;

R₆및 R₇은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬; 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내고;

R₈은 H, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬; 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬기를 나타내고;

R₉는 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 아릴; 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴을 나타내고;

R₁₀은 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 아릴; 또는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬 또는 저급 알콕시 저급 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴 (즉, 아릴기 상에 1 내지 4개의 치환기를 가짐)을 나타내고;

R₁₁은 저급 알킬, 아릴, (CH₂)_mOR₁₄, (CH₂)_mSR₁₄, (CH₂)₂NR₁₄R₁₅또는 (CH₂)_m[N=X]를 나타내고;

R₁₂및 R₁₃은 독립적으로 저급 알킬, 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시 또는 아미노를 나타내고;

R₁₄및 R₁₅는 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 아릴을 나타내고;

R₁₆은 H 또는 OR₂₁을 나타내고;

R₁₇은 OR₆또는 NR₆R₇을 나타내고;

R₁₈및 R₁₉는 독립적으로 H, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시를 나타내고;

R₂₀은 H 또는 할로를 나타내고;

R₂₁은 H, 저급 알킬, CHO 또는 C(O)(CH₂)_mCH₃을 나타내고;

Rp는 H를 나타내거나, 바람직하게는 식 -C(O)-A-NR₂₂R₂₃(여기서, A는 유리, 에스테르화 또는 염 형태의 히드록시, 할로겐, 유리, 에스테르화 또는 염 형태의 카르복시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노기로부터 선택된 기로 경우에 따라 치환된 직쇄 또는 분지 알킬렌기를 나타내고, R₂₂및 R₂₃은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 할로알킬; 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시 저급 알킬로 치환되거나 (즉, 아릴기가 1 내지 4회 치환됨) 치환되지 않은 아릴 또는 저급 아릴알킬을 나타내거나, R₂₂와 R₂₃이 합쳐서 경우에 따라 치환되고 경우에 따라 O, N, S에서 선택된 또다른 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 고리를 형성함)의 기로부터 선택된 쉽게 절단될 수 있는 기를 나타내고;

m은 0 내지 6의 정수이고;

n은 1 또는 2이고;

q는 0 내지 2의 정수를 나타내고;

[N=X]는 4 내지 7원의 헤테로시클릭 기를 나타내는데, X는 상기 헤테로시클릭 기를 완성하는 데 필요한 사슬을 나타내며 O, S, CH₂, CH, N, NR₉및 COR₁₀으로 구성된 군으로부터 선택되며;

Rp가 수소 원자일 경우 R₃과 R₄는 합쳐서 3 또는 4원의 사슬을 형성한다.
제3항에 있어서, R₁이 에틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서, R₅가 H, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 (CH₂)_mNR₆R₇또는 (CH₂)_n[N=X]인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서, R₃및 R₄가 경우에 따라 치환된 옥사진 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서, Rp가 쉽게 절단될 수 있는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
제7항에 있어서, Rp가 C(O)-(A₁)-N-R₂₂-R₂₃기이며, 이 때 A₁은 (CH₂)_m또는 분지 저급 알킬렌기이고 m은 0 내지 6의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
제6항에 있어서,

- 1,8-디에틸-8,9-디히드로-8-히드록시-2H,10H,12H-[1,3]옥사지노[5,6-f]옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온

- 8-에틸-8,9-디히드로-8-히드록시-1-메틸-2H,10H,12H-[1,3]옥사지노[5,6-f]옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온

- 8-에틸-8,9-디히드로-8-히드록시-1-벤질-2H,10H,12H-[1,3]옥사지노[5,6-f]옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온

- 8-에틸-8,9-디히드로-4-플루오로-8-히드록시-1-벤질-2H,10H,12H-[1,3]옥사지노[5,6-f]옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(15H)-디온

으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
제7항에 있어서,

- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-(2-아미노-1-옥소에톡시)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온;

- 5-에틸-9,10-디플루오로-4,5-디히드로-5-(2-아미노-1-옥소프로폭시)-1H-옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(4H,13H)-디온

으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 활성 성분으로 함유하는 제약 조성물.
항종양약의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
만니히 (Mannich) 조건 하에서 하기 화학식 D의 β-히드록시락톤 화합물을 1급 아민으로 처리하여 하기 화학식 Ia의 β-히드록시락톤 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항, 제6항 또는 제9항 중 어느 한 항에 따른, R₃과 R₄가 옥사진 고리를 형성한 화학식 I의 화합물에 해당하는 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.

〈화학식 D〉

〈화학식 Ia〉

상기 식 중,

R₃은 히드록실기이고;

R₄는 H이고;

R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 제3항에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 D 또는 Ia의 화합물을 바람직하게는 제3항에 정의된 바와 같은 C(O)-A-N-R₂₂R₂₃기의 유도체로 아실화하여 Rp가 H가 아닌 화학식 I의 β-히드록시락톤 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는, 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 Rp가 수소 원자가 아닌 화학식 I의 화합물에 해당하는 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.

〈화학식 D〉

〈화학식 Ia〉

상기 식 중,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₉, R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 제3항에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 락톤을 염기성 매질 중에서 개환하여 중화 후 하기 화학식 II의 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법.

〈화학식 II〉

상기 식 중,

R₁, R₂, R₅, R₉, R₁₈, R₁₉및 R₂₀은 제3항에서 정의한 바와 같고,

R₁₆은 R₂₁이 H 또는 저급 알킬인 OR₂₁을 나타내고,

R₁₇은 OR₆또는 NHR₆을 나타내고,

R₆는 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬 저급 알콕시 또는 아릴 또는 저급 알킬 아릴을 나타낸다.