CZ209299A3

CZ209299A3 - Prodrogy a analogy komptothecinu a jejich použití jako léčiv

Info

Publication number: CZ209299A3
Application number: CZ992092A
Authority: CZ
Inventors: Dennis Bigg; Olivier Lavergne; Jerry Harnett; Alain Rolland; Anne-Marie Liberatore; Christophe Lanco
Original assignee: Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifiques (S. C. R. A. S.)
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 1999-09-15
Also published as: KR20000062260A; CA2275345A1; IL129892A; NZ335938A; BR9713977A; JP3576174B2; NO992997L; PL334092A1; NO324973B1; CA2275345C; DE69726007T2; HUP0001385A2; KR100516873B1; CZ299794B6; UA57757C2; CN1090634C; MY122042A; DK0946566T3; AU5326498A; AR005849A1

Description

Prodrogy a analogy kamptot hec inu a jejich použití jako léčiv

Oblast techniky

Vynález se tyká nu a jejich použití jako aktivity pro četné linie prodrog a nových ana logů kamptothec i léčiv, jelikož má antiproliferativní rakovinových buněk.

Dosavadní stav techniky

Kamptothecin je přírodní sloučenina, která se poprvé izolovala u listů a z kůry číské rostliny camptotheca acuminata (Wall a kol.. J. Amer. Chem. Soc. 88, str. 3888. 1966). Kamptothecin je pentacvklická sloučenina konstituovaná indolizino[1,2-b]chi no i i novým fragmentem (kruhy A, B, C a D) konjugovaným s α-hydroxy 1aktonem s šesti členy (kruh E). Atom uhlíku v poloze 20, který nese α-hydroxyskupinu, je asymetrický a dodává rotační schopnost molekule. Přírodní forma kamptothecinu má absolutní S konfiguraci se zřetelem na atom uhlíku 20 a odpovídá vzorci

Kamptothecin a jeho analogy mají antiproliferativní aktivity pro četné linie rakovinových buněk, včetně buněčných linií lidských nádorů střev, plic a prsů (M. Suffness a kol.: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology. Bross A., Svazek 25, str. 73, Acedemic Press, 1985). Je domněka, že protipro 1 iferativní aktivita kamptothec i nu souvisí s jeho inhibiční aktivitou na DNA topoisomerázu I.

• * • · • · c fl • fl fl·

Kamptothecin a jeho určité analogy nejsou rozupusté ve vodě, a proto je jejich podávání parenterální cestou obtížné. Byly připraveny ve vodě rozpustné deriváty kamptothecinu, přičemž kruhy A a B mají solitvorné substituenty (například americké patentové spisy číslo US 4 981968, US 5 049668 a evropský patentový spis číslo EP 540099). Tyto produkty mají však proti nádorovou aktivitu sníženou se zřetelem na své ve vodě nerozpustné deriváty. Byly připraveny také jiné deriváty kamptothecinu rpozpustné ve vodě, přičemž hydroxylová skupina v poloze 20 je esterifi kována kyselinou mající solitvornou skupinu, jako například glvcinem (například americký patentový spis číslo US 4 943579 a spis CPT číslo WO 96/02546). Tyto deriváty označují pracovníci v oboru jako prodrogové formy, jelikož jako takové nejsou biologicky aktivní, stávají se však biologicky aktivními teprve po metabo1 i začni fázi po podání pacientovi. Prodrogové formy cz-hydroxy 1 aktonových analogů kamptothecinu vykazují dobrou proti nádorovou aktivitu v případě zvířat a klinicky, jsou však spojeny se škodlivými vedlejšími účinky, jako je výskyt závažných průjmů, které mohou život pacienta ohrožovat. Je proto důležité vyvinout ve vodě rozpustné analogy kamptothecinu, které by byly účinnější a které by se 1 épe snášely.

Kromě toho se zjistilo, že cz-hydroxy 1 akton splňuje absolutní požadavky jak se zřetelem in vivo tak in vitro na aktivitu kamptothecinu (Camptothec ins: New anticancer Agents, Pulme s i 1 M. a kol., str. 27, CRC Press, 1995: cer Res. 55, str. 753, 1995; Hertzberg a

Wa 11 M. a kol. Carikol., J. Med. Chem.

32, str, 19 9 2) .

715, 1982; a Crow a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4160.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je analog kamptothecinu, přičemž hydroxylaktonem kamptothecinu je |3-hvd roxv I ak ton nebo odpovídající

·* ·· ··9 9 9 9 9 9 • ··· · · · • · ·* ··· ··· • · · ♦ *

99 99 99 β-hydroxykyse1 i na získaná otevřením tohoto laktonu, přičemž analog obsahuje popřípadě substituovaný oxazinový kruh naroubovaný v pozicích 10 a 11 kruhu A.

Vynález se také týká analogu kamptothecinu, přičemž hydroxy lakton kamptothecinu je nahrazen β-hydroxylaktonem chráněným snadno odštěpite1nou skupinou nebo odpovídající β-hydroxykyselinv získané otevřením laktonu.

Nyní se totiž s překvapením zjistilo, že β-hydroxy1 aktony se sedmi členy mají biologickou aktivitu srovnate1nou nebo větší než α-hydroxy 1 akt on (nezveřejněná přihláška vynálezu CCT číslo Fr 96/00980). Vynález se týká nových drivátů této třídy, analogů kamptothecinu, přičemž β-hydroxy1akton se sedmi členy nahrazuje α-hydroxylakton kamptothecinu. β-Hydroxylaktonem se míní lakton obsahující přídavný atom uhlíku mezi atomem uhlíku karboxylové skupiny a α-atomem uhlíku nesoucím hydroxylovou skupinu v α-hydroxylaktonu.

Jsou dva přístupy ke zvýšení rozpustnosti ve vodě kamptothec inových nalogů: první je založen na naroubování oxazinu na A kruh molekuly a druhý v přípravě prodrogových forem acetylací hydroxylové skupiny β-hydroxy1aktonu.

V nové třídě kamptotheci nových analogů jsou sloučeninami podle vynálezu bud analogy modifikované fixací oxazinového kruhu na atomy uhlíku 10 a 11 nebo -prodrogové formy, ve kterých β-hydroxv 1akton nahrazuje přírodní α-hydroxylakton kamptothecinu. Sloučeninami podle vynálezu jsou proto kamptothecinové analogy β-hydroxy1 aktonů , přičemž oxazinový kruh nebo ve vodě rozpustné prodrogy jsou roubovány a mají silnou biologickou aktivitu, která je neočekáváte Irtá se zřetelem na známý stav techniky.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce 1 a II • · ·· · ·

9· ·· • · · • · fe ··· ··· • · «· fefe

v racemické nebo v enantiomerní formě nebo v jakékoliv kombinaci těchto forem, přičemž znamená

Ri skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou. halogenalkylovou. a 1 koxva 1ky1ovou nebo alkvlthioalkvlovou skupinu.

R2 , Rs a R4 pi nu ( CH2 )m NRó R7 ( CH2 )m NR(, C(O )Rs O ( CH2 ) m NRó R7 . (CH2 )n|N=X]· na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou. alkylovou, alkenylovou. kyanoskupinu, kyanoalkýlovou skupinu, nitroskupinu, nitroa1kv1ovou skupinu, amidoskupinu, amidoa1ky1ovou skupinu, h.vd raz i noskup i nu , hydraz i noa 1 ky 1 ovou skupinu. azidoskupi nu. nižší azidoa1ky1ovou skupinu, sku(CHslmORfi. (CH2)mSR6, (CH2 UCO2 Ró , (CH2 )mC(O)R_S , (CH2 )mOC(O)Rs , OC(O)NRóR7. OC(O)(CH2 )mCO2Ró nebo

OC(O)[N=X), (CH2 )mOC(O)[N=X1. kde znamená (N-Xi heterocyklickou skupinu se 4 až 7 členy s atomem dusíku, který je členem heterocyklické skupiny a X znamená zbylé členy, které jsou nutné k doplnění heterocyklické skupiny, volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu CH2, CH, atom dusíku, skupinu NR9 a CORio, nebo R2 , R3 a R4 znamenají na sobě nezávisle arylovou nebo arylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi skupinami na arylovém nebo heterocvk 1 ickčm podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, a 1ky1ami nos kup i nu, halogenalkylovou skupinu, hydroxya1ky1ovou skupinu, alkoxyskupinu a a 1koxya1ky1ovou skupinu nebo R2 a Ra nebo R3 a R4 vytvářejí spolu dohromady řetězec se 3 nebo 4 členy, ve kterém jsou prvky řetězce voleny ze souboru zahrnujícího skupinu CH, CH2 , atom kyslíku, síry a dusíku a skupinu NR9.

Rs atom vodíku, atom halogenu, skupinu ha 1ogena1ky1 Ονου, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkoxyalkylovou, a 1ky1thioaiky1ovou, cyklóalkylovou, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu kvanoalkylovou, a 1ky1su1fony 1 a 1ky1ovou, hydroxya1ky1ovou, nitroskupinu, skupinu ( CH2 )m C ( O ) Rs , ( CH2 )m NRď C ( O ) Rs , (CH2)mNR6R7, (CH2 )mN(CH)a (CH2 InNRóR? , ( CH2 ) m OC ( O ) Rs , (CH2 )m0C(0)NR6 R? , (CH2 )«S(O),Ri 1 , (CH2 )mP(O)Ri 2 Rl 3 , ( CH2 ) 2P ( S)Ri2 Ri 3 nebo (CH2)n[N=X] , OC(O)[N=X], (CH2 )mOC(O)[N=X], popřípadě substituovanou arylovou nebo ary1 a 1ky1ovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém nebo heteroary1ovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, a 1kv1aminoskupi nu, skupinu halogena1ky1 Ονου , hydroxya1ky1ovou , alkoxyskupinu a a 1koxya1ky1ovou skupinu,

Re a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, a IkyIam i noa1kylovou, aminoalkylovou , cykloalkvlovou, cykloalkylalkylovou, nižší alkenylovou, a Ikoxya1ky 1 ovou. ha Iogena1kyIovou , popřípadě substituovanou arylovou nebo arylalkylovou skupinu jednou až čtvr m i skupinami na a r v l o v é m p o cl ί 1 u , p ř i č e m ž j sou substituenty volen y z e s o u b o r u za h rnu«· ·· • · · · . · · · ··· ··· • · . · · · ··· ♦ · jícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupi nu, a 1ky1aminoskupi nu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu.

Rs atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupi nu, a 1ky1aminoa1ky1ovou skupinu, aminoa1ky1ovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, nižší alkenylovou, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou arylovou nebo arylalkyovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnu jícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, a 1ky1aminos kup i nu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a kýlovou skupinu, a 1koxya1

R9 atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, am i noskupinu, a 1ky1aminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu

Ri o atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkoxyskupinu. arylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu. hydroxyalkylovou skupinu a alkoxyalkylovou skupinu, a 1 ky 1 ovou ( CHl )mORl 4 skupí nu , aryI ovou s k u pinu, skupinu ( CH2 .) m SR i 4 , ( CH2 ) 2 NR i 4 R i .s nebo (CH2 )m[N=X] • 9

Rl 2

Rl 4

Rl 6

Rl 7

R 1 8

R2 O

R2 1

Rp

Ri3 na sobě nezávisle alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxyskupinu, ary 1oxyskupi nu nebo aminoskupinu ,

Ri s na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, atom vodíku nebo skupinu OR21, skupinu ORe nebo NR6R7,

R19 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, atom vodíku nebo atom halogenu, atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu CHO nebo C(O) (CH2 ),nCH3 atom vodíku nebo snadno oštěpitelnou skupinu s výhodou volenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce -C(O)-A-NR22R23 , kde znamená A alkylenovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem popřípadě substituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího volnou, estrifi kovanou nebo na sůl převedenou hydroxylovou skupinu, atom halogenu, volnou, estrifikovanou nebo na sůl převedenou karboxylovou skupinu, aminoskupínu, monoa1ky1aminoskupi nu a dialkylaminoskupinu a R22 a R 2 3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, a 1 k ylani i n o a 1 k y I o v o u skupi nu, aminoalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, c y k1 o a Ik y1 a 1k y1 o v o u skupinu, alkenylovou s k u pi n u, alkoxyalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou arylovou nebo arylalkylovou skupinu, to je jedním až flfl ·· • · » • « · ·· · ·· · » · • fl ·.♦ • fl

• · • · ·

čtyřmi substituenty substituovanou arylovou skupinu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupi nu, halogenalkylovou skupinu, hvdroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a a 1koxynižšía 1ky1ovou skupinu nebo R22 a R23 spolu vytváří pětičlenný, šestičlenný nebo kruh popřípadě substituovaný a popřípadě další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kysli ku, dusíku nebo síry, sedmičlenný obsahující celé číslo 0 až 6 nebo 2 celé číslo O až 2 a fN=X] heterocyklickou skupinu se 4 až 7 členy s atomem dusíku, který je členem heterocyklické skupiny a X znamená zbylé členy, které jsou nutné k doplnění heterocyklické skupiny, volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu CH2, CH, atom dusíku, skupinu NRo a COR10, přičemž pokud R_P znamená atom vodíku, vytvářejí R3 a R4 spolu dohromady tříčlenný nebo čtyřčlenný řetězec a alkylovou skupinou nebo podílem a alkoxyskupinou nebo podíleni se vždy míní nižší alkylová skupina nebo podíl, nižší alkoxyskupina nebo podíl nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.

V ý j- a zem nižší v souvislosti s alkylovou s k u p i n o u , s alky 1 t h ioskup i nou a s alkoxyskupinou se vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, propylová.

*· ·· ·· · ·· ··· · ·<

• <

• · »»

Výrazem halogen se Skupiny odpovídajíisopropylová, butylová, terč.-buty1ová, me thy1thioskupi na, ethylskupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina. V spuvislosti s alkenylovou a s alkinylovou skupinou se výrazem nižší míní skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a s alespoň jednou dvojnou nebo trojnou vazbou, jako je například skupina vinylová, allylová, isopropenylová, pentenylová, hexenylová, ethinylová, propinylová a butinylová skupina. Výrazem cyk1oa1ky1ová skupina se vždy míní cyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyk1ohexy1ová skupina. Výrazem arylová skupina se vždy míní monocyk1 ická, dicyklická nebo tricyklická skupina s alespoň jedním aromatickým kruhem, přičemž každý kruh obsahuje maximálně 7 členů, jako je například skupina fenylová, naftylová, antracylová, bifenylová nebo indenylová.

míní atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, cí výrazům halogenalkylová, kyanoa1ky1ová, nitroa1ky1ová, amidoalkylová, hydrazinoa1ky1ová, azidoa1ky1ová, ary 1 a 1ky1ová, hydroxya1ky1ová, a 1koxya1ky1ová, a 1ky11hioa1ky1ová a alkylsulfonyl a 1 ky 1 ová , přičemž se alkylovým nebo a 1 koxypodi 1em vždy míní shora charakterizovaný nižší alkylový nebo alkoxypodíl, jsou popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, amidoskupinu hydrazinoskupinu, azidoskupinu, arylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo sulfonylalkylovou skup i nu,při čemž se alkylovým nebo a 1koxypodí1em vždy míní shora charakterizovaný nižší alkylový nebo alkoxypodíl. Nižší a 1ky1ami nos kup i na může obsahovat jednu nebo dvě nižší alkylové skupiny a jde například o skupinu NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 nebo N(CH3 )(CH2CH3 ) . Výrazem volná, esterifi kovaná nebo na x y 1 o v á sol i .

;ΰ1 převd i t e1ná hydroxylová skupina se vždy míní hydroskupina, skupiny OCOR2ó. OR27 a skupina alkoholátové

Sloučeniny podle vynálezu mají dvě možné enantiomerní formy, to znamená R a S konfiguraci. Vynález zahrnuje tyto ·· *· , · · » · ···

4· ·· • · · «·· ··· • · ♦ · ·« dvě enantiomerní formy a jakékoliv včetně RS racemických směsí. Pro žádná specifická konfigurace vyznačena ve strukturním vzorci se vždy míní se obě enantiomerní formy a jejich směsi.

kombinace těchto forem, zjednodušení, pokud není

Příklady substituovaných výchozí látky jsou popsány v spisy číslo 4 473692, 4 604463, 5 315007. 5 264579, 5 258516,

PCT přihláška vynálezu číslo 05172, US92/O4611, US93/1O987, kamptothec inů, používaných jako literatuře (americké patentové 4 894956. 5 162532. 5 395939.

254690, 5 212317 a 5 341745,

US91/O8O2S. US94/O6451, US9O/ US91/O959S, EP94/O3O58 a EP95/

00393 a evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 325247,

495432. 321122 a 540099.

kde znamená R3 hydroxylovou skupinu. R4 atom vodíku a Ri, R2, Rs , R, x . R1 «j a R20 mají shora uvedený význam, se zpracovává primárním aminem za podmínek Mannichovy reakce k získání βhydroxvlaktonové sloučeniny obecného vzorce I a

la ««i ··

I · · · » · · «

1 • · • · ··· kde Ri , Rž , Rs , Rg , Ris , Ri9 a R20 mají shora uvedený význam.

Tento způsob je založen na udržování výchozí látky v přítomnosti primárního aminu, jako je benzylamin a formaldehydu v kyselém rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo propionová, zahříváním na teplotě 30 až 80 °C po dobu 0,5 až 5 hodin. Nebo se suspenze výchozí látky v kyselině octové s tri-N-substituovaným hexahvdrotriazinem, jako je hexahvdro-1.3,5-trimethyitřiazi η , 1,3,5-1riethy1hexahydrotriazin nebo 1,3,5-tribenzv1hexahvdrotriazin. může zahříváním udržovat na teplotě 30 až 80 C po dobu 0,5 až 5 hodin.

- lakton obecného vzorce la se otvírá popřípadě v zásaditém prostředí k vytvoření po neutralizaci sloučeniny obecného vzorce Ila

na kde R1 , R 2 , Rs . R>> . Ri ? , Ri s , R1 9 a R2 o ma jí shora u vedený význam. Rig znamená skupinu OR21. kde znamená R21 atom vodíku nebo nižší aikylovou skupinu a Ri7 znamená skupinu ORg nebo HNRg a Rt. znamená atom vodíku, nižší aikylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nižší a I k y1c v k1 o a 1k y1 o v o u skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylnižší a 1 koxvskupiknu nebo arylovou skupinu nebo nižšía 1ky1 arv 1ovou skupinu.

- uvedená sloučenina obecného vzorce D nebo la se popřípadě acvluje. s výhodou derivátem skupiny C(O)-A-N-R22R23, shora • 0 • 0 ·· ► · ¢. · · I · ··· ··· definovaným, k získání β-hydroxy]aktonové sloučeniny obecného vzorce lb, to je sloučeniny 1. kde znamená Rp jinou skupinu než atom vodíku (prodrogová forma podle vynálezu),

- stejným způsobem jako Jakton obecného vzorce Ia se lakton obecného vzorce lb může otevřít k získání hydroxvkyse1iny obecného vzorce lib.

Ve shora uvedených procesech se skupiny symbolu R2 , R3 , R4 a Rs mohou popřípadě chránit o sobě známými způsoby (Greene T.. Protéctive Groups in Organic Synthesis, 10 až 86, John Pokud alespoň jeden ze symbolů R2 2 a R2 3 podíl obsahující alespoň jednu skuWi 1ey & Sons . 19S 1 ) zn ame n á a tom vodíku P i n u, která je chemicky nekompatibilní s acvlačním procesem, jako je například primární aminoskupina nebo sekundární aminoskupina, je nutno použít chránící skupiny, která je za acylačnich podmínek odolná. Chránící skupinou, běžně používanou pro aminy, je tercbuty1oxykarbony 1ová skupina (BOC). Acvlační reakce se pak provádí shora uvedeným způsobem, načež se chránící skupina odštěpí, například zpracováním trifluoroctovou kyselinou v případě skupiny BOC. k získání sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Používání chráních skupin je pracovníkům v oboru o sobě známé (jinak se odkazuje na shora uvedenou publikaci (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis, 10 až 86. John Wiley & Sons. 1981).

Sloučeniny obecného způsobeni:

vzorce D se připravují následujícím sloučenina obecného vzorce M

♦ BB

4é 4 4 · • · · ·

Β Β ΒΒΒ

ΒΒΒ Β ·· ΒΒ

Β· • Β Β ΒΒΒ Β Β 4

Β Β 1

ΒΒ kde Ri , Ri s a R19 mají shora uvedený význam a Ra o znamená atom vodíku nebo atom halogenu, se kopuluje s 2-halogen-3-chi nolinmethanolem obecného vzorce N

OH kde Ra . Ra , R4 a Rs mají shora uvedený význam a X znamená atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce O

O

Rs Ris, Riy Rao a X mají shora uvedený výobecného vzorce O se cyklizuje za získání kde Ri , Ra - Rs , R4 znám. a sloučenina sloučeniny obecného vzorce D.

Ve shora uvedených procesech se skupiny symbolu Ri. Ra. Rs a R4 mohou popřípadě chránit o sobě známými způsoby (Greene T., Protec li ve Groups in Organic Synthesis. 10 až S6. John W-i 1-ey & Sons. 1981). Vytváření sloučeniny obecného vzorce O ze sloučenin obecného vzorce M a N se provádí způsobem o sobě známým pracovníkům v oboru pod označením reakce podle Mitsunoba (Mitsunobu O. a kol., Synthesis. str. 1, 1981). Hydroxylové skupina sloučeniny obecného vzorce N se vytěsňuje nuk 1eofi 1em. jako je sloučenina obecného vzorce M nebo jejím deprotonováným derivátem, zpracováním fosfinem, například trifenylfosfinem, a derivátem azodi karboxy 1 átu , například diazodikarboxy1átem, v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo

4« fr 4 4 ί» · · 4 4 * ·4 <

• 4* ’

4 4 4 » 4 4 · •44 444 v Ν.N-dimethy1formamidu. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce O se s výhodou provádí v přítomnosti paladia jakožto katalyzátoru (například v přítomnosti octanu palladnatého) za zásaditých podmínek (například v přítomnosti alkalického octanu popřípadě kombinovaného s činidlem pro říklad tctrabutv 1amoniumbromid), v jako je například acetonitril nebo přenos fáze, jako je napaprotickém rozpouštědle.

N . N-d imet hy 1 f ormaini d , při teplotě 50 až 120 4003. 1990 ) .

Griec a kol.. Tetrahedron 46. str.

Sloučeniny obecného vzorce .M se mohou připravovat způsobem, při kterém se

- karbonylová skupina pyridinu obecného vzorce

kde Ri a R2o mají shora uvedený význam a kde R24 znamená atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu, chrání acetalovou skupinou za vytvoření sloučeniny obecného vzorce F

Z a Z’ s po 1 u až 4 kde Ri , R2 o a R2 4 mají shora uvedený· význam a kde znamenají na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu nebo dohromady vytvářejí nasycený uhlovodíkový řetězec se 2 členy:

·· 99 ·· ·· ·' 9 9 9 9 9 ♦ • · · · ··· · · > * • « · « 9 9 · · 999 99·

9 9 9 9 9 9 ·

99 99 99 99 ··

- zavádí se hydroxymethy 1 ová skupina do sloučeniny obecného vzorce F za získání sloučeniny obecného vzorce G

kde Ri , R20 , R24 , Z a Z’ mají shora uvedený význam:

- alkoholová skupina sloučenin}' obecného vzorce G se chrání za získání sloučeniny obecného vzorce 11

R

H kde Ri, R20, R24 , Z a Z’ mají shora uvedený význam a R25 znamená skupinu chránící alkoholovou skupinu:

- acetalová skupina sloučeniny obecného vzorce H se zbavuje chránící skupiny za získání sloučenin} obecného vzorce I '

R kde Ri , R20 , R24 a R25 mají shora uvedený význam;

Γ ·' fcfc fcfc fcfc • · · • fc fcfc· fc fcfc • fcfc • fc' fcfc • fc fcfc • · fc • fc · •fcfc ··· • · • ♦ fc ·

- sloučenina obecného vzorce I’ se zpracovává fukci ona 1 izovaným alkylačním činidlem za získání β-hydroxyesteru obecného vzorce

kde Ri , R2 o , R2 4 a R2 5 maj í shora uvedený význam, a Ri 7 , Ri s a Ri9 mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce II;

- chránící skupina R25 sloučeniny obecného vzorce J se odštěpí za získání sloučeniny obecného vzorce K

kde R1, znamená nu nižší n i ž š í a v o u n e b o

Ri s , Ri 9 R2o a R24 mají shora uvedený význam, a Ri7 skupinu ORg nebo NHRg a Rg znamená atom vodíku, skupialkylovou, cykloalkylovou, nižší a 1 ky1cykJoa1ky1ovou, 1 kenylovou. nižšíalkylnižší alkoxyskupinu nebo arylomiž š í a 1k ylarylovouskupinu;

- sloučenina obecného vzorce K se cyklizuje za získání sloučeniny obecného vzorce L

L ·· ·· • fl ·· » flfl ’ •fl· ··· • · ·· ·· kde Ri , Ri s , Ri 9, Rzo a R2 4 mají shora uvedený význam a konečně se skupina R2 4 sloučeniny obecného vzorce L převádí na karbonylovou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce M kde Ri , Ris .

Heterocyclic Chem cetalovou skupinou

Karbonvlová skupina 4-acy 1 -2-ha1ogenpyridi nu (připravitelného například způsobm, který popsal Lammattina J.I,., J.

20, str. 553, 1983) se s výhodou chrání as výhodou cyklickou acetalovou skupinou o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis, 10 až 86, John Wiley & Sons, 1981). Takto získaný meziprodukt se zpracovává alkoholátem sodným nebo draselným v aprotickém rozpouštědle (například v acetonitrilu) nebo v alkoholu, od kterého je alkoholát odvozen, při teplotě O až 100 °C za účelem získání sloučeniny obecného vzorce F. Do součeniny obecného vzorce F se zavádí lithium do polohy 3 zpracováním aryllithiem nebo alkyllithiem (například mesity1 1 ithiem) v etherovém rozpouštědle, jako je t e t r ahy d r o f ti ra n ,- při teplotě -100 až O ”C. Formylační .elektrofil, jako je například N,N-dimethy1formamid, se přidává do takto získaného lithiovaného meziproduktu a získaný aldehyd se zpracovává po hydrolýze redukčním činidlem, jako je například borhydrid sodný za získání sloučeniny obecného vzorce G. Chránění alkoholové skupiny sloučeniny obecného vzorce G se provádí za o sobě známých podmínek pracovníkům v oboru za získání sloučenin}⁷ obecného vzorce H. Jakožto příklad skupin, chráních alkoholovou skupinu, se uvádějí skupiny vytvářející ethery

«· ·· • · ··· • · · · • frfr · • fr ·«

(například skupina methylová, methoxymethylová, tetrahydropyranylová, 2-methoxyethoxymethy1ová, benzy1oxymethy1ová, terc.butylová a benzylová, popřípadě substituované) a estery (například formát, acetát a isobutyrát). Další příklady skupin chráních primární hydroxylovou skupinu jsou uvedeny ve shora uvedenou publikaci (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis, 10 až 86, John Wiley & Sons, 1981). Odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce H, pro získání sloučeniny obecného vzorce I’, se provádí za selektivních podmínek, udržujících integritu skupiny R25 například zpracováním za kyselých podmínek (například kyselinou trifluoroctovou). Selektivní podmínky pro zavádění a odstraňování chránící skupiny jsou pracovníkům v oboru známy (Greene T., Protective Groups in Organic Synthesis, 10 až 86, John Wiley & Sons, 1981). Zpracování sloučeniny obecného vzorce I’ funkci ona 1 izovaným alkylačním činidlem pro získání β-hydroxyesteru obecného vzorce J je možné za použití 1 ithiumeno1átu nebo zinkového derivátu esteru karboxylové kyseliny v bezvodém aprotickém rozpouštědle například v tetrahydrofuranu. Chránící skupina R25 sloučeniny obecného vzorce J se odštěpuje pro získání sloučeniny obecného vzorce K za podmínek odstraňování chránící skupiny, známých pracovníkům v oboru. Například jestliže R2s znamená benzylovou skupinu, půspobí se na alkoholový roztok sloučeniny obecného vzorce J po přidání palladiového katalyzátoru vodíkem za tlaku 0,05 až 1 MPa. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce K, takto získané, se může provádět za kyselých podmínek (-například zpracováním trif luoroctovou kyselinou, nebo plynným chlorovodíkem rozpuštěným v bezvodém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo dioxan), čímž se získá β-hydroxylaktonový sedmičlenný k r u h, jako ve sloučenině obecného v zo r ce L. Sloučenina obecného vzorce L se může převádět na pyri dony obecného vzorce M, například zpracováním teplou chlorovodíkovou kyselinou nebo zpracováním.trimethy1sily1jod idem.

-Ha Iogen- 3 -chi ηo I inmethanoly obecného vzorce N se mohou

9 • · • · ··« • · · · • · · ··· • · · · · · • · · · »

získat z acetanilidů obecného vzorce P

NH₂ kde Fb , Rs a R4 mají význam uvedený u sloučenin obecného vzorce I a II. Při způsobu se skupiny symbolu R2, R3 a R4 mohou popřípadě chránit o sobě známými způsob)⁷ (Greene Τ. , Protéct i ve Groups in Organic Synthesis, 10 až 86, John Wiley & Sons, 198 1 ) .

Sloučeniny obecného vzorce N se pak mohou získat následujícími způsoby: aniliny obecného vzorce P se N-acetylují zpracováním acetylačním činidlem, jako je například acetanhydrid. Takto získané acetanilidy se zpracovávají při teplotě 50 až 100 °C, s výhodou při teplotě 75 °C reakčním činidlem známým pracovníkům v oboru pod označením Vilsmeverovo činidlo (získané působením fosfory1oxych1 ořidu na Ν,N-dimethy1 formamid při teplotě O až 10 °C) za získání odpovídajícího 2-chlor-3-chino1 inkarbaldehydu (například podle Meth-Cohn a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, str. 1520. 19S1; Meth-Cohn a kol., J.

Chem. Soc., Perkin Trans. I, str. 2509, 1981: a Nakasimhan a kol.. J.Am. Chem. Soc. 112, str. 4431, 1990). Chlor v poloze 2

2-ch 1 or-3-chi no 1 inkarba1dehydů se může nahradit atomem jodu nebo bromu zahříváním produktu v inertním rozpouštědle, jako je například acetonitril, v přítomnosti soli jodu nebo bromu (například jodidu sodného nebo tetrabuty1amoniumbromidu). Stopa kyseliny, například koncentrované kyseliny chlorovodíkové, může být nutná ke katalyzování této konverze. 2-Ha1ogen-3-Chino 1 i nkarba 1 dehydy se snadno redukují na odpovídající 2-halogen-3-chi no 1 inmethano iy obecného vzorce N za o sobě známých podmínek pracovníkům v oboru, jako je zpracování v alkoholovém rozpouštědle (například v methanolu) borhydridem sodným při teplotě O až 40 C.

• · fl · • · • fl flfl flfl ♦· • · fl · · · • flflfl · · fl · • flfl • flfl · · fl· flfl fl· ··

Sloučeniny obecného vzorce N se také mohou získat následujícím způsobem: Aniliny obecného vzorce P, shora definované, se acylují reakcí s nitrilém (jako je například ch1oraceton itril nebo proionitril) v přítomnosti chloridu boritého a jiné Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý, chlorid titaničitý nebo diethylaluminiumchlorid, v aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi aprotických rozpouštědel a následnou hydrolýzou (Sugasawa T. a kol., J. Am. Chem. Soc. 1OO, str. 4842, 1978). Takto získaný meziprodukt se pak zpracovává ethylmalonylchloridem v aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, v přítomnosti zásady, jako je například triethylamin a následně alkalickým alkoholem, jako je například methylát sodný v methanolu za získání 2-hydroxy-3-chi no 1 inkarboxy1átu substituovaného v poloze 4. Získaný 2-hydroxy-3-chino1inkarboxylát se převádí na 2-chlor-3-chinolinkarboxylát zpracováním fosfory1oxych1oridem. Jestliže poloha 4 chinolinu nese chlormethylovou skupinu, může se provádět nukleofilní substituce zpracováním sekundárním aminem, jako je například dimethylamin, N-methy1piperazin, morfolin nebo piperidin. Ethyl-2ch1or-3-chi no 1 inkarboxy1át se pak redukuje diisobutylaluminiumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid za získání 2-ch1or-3-chi no 1 inmethano 1u obecného vzorce N. Analogy meziproduktové sloučeniny (N) jsou v literatuře popsány (zvláště zveřejněná přihláška vynálezu PCT 95/05427).

Určité sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat ve formě farmaceuticky vhodných solí o sobě známými způsoby. Jakožto vhodné soli se příkladně bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí soli s anorganickými kyselinami, jako jsou hydrochlórid, sulfát, fosfát, difosfát, hydrobromid a nitrát, nebo s organickými kyselinami, jako jsou acetát, maleát, fumarát, tartrát, sukcinát, citrát, laktát, methansu 1fonát, p-toluensulfonát, pamoát, salicylát, oxalát a stearát. Vynález se také týká použitelných solí se zásadami, jako jsou hydroxid sodný «· ·· ·· ·· ’·.

• · .·· · · * · • η » · ··· * · · · • ·«« · · ·· ··· ··* »····· · · ·« .« ·· ·· ·· nebo draselný. Další farmaceuticky vhodné soli jsou známy z literatury (například Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 66, str. 1, 1977).

Sloučeniny podle vynálezu mají užitečné farmako1ogické vlastnosti. Sloučeniny podle vynálezu mají inhibiční působení na topoizomerázu I a/nebo II a antinádorovou účinnost. Ze stavu techniky je známo, že sloučeniny podle vynálezu mají antiparasitické a/nebo antivirové působení. Sloučeniny podle vynálezu mají tedy různé terapeutické využití. Experimentální část objasňuje farmako1ogické vlastnosti sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mají inhibiční působení na topoizomerázu například typu I a/nebo II v případě savců například lidí, přičemž se podává jedincům terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.

Sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové působení. Může se jich proto používat pro ošetřování nádorů, například nádorů expresujících topoizomerázu, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Příklady nádorů nebo rakoviny zahrnují rakovinu jícnu, žaludku, střev, konečníku, ústní dutiny, hltanu, hrtanu, plic, tlustého střeva, prsu, děložního hrdla, děložní sliznice, vaječníků, prostaty, varlat, močového měchýře, ledvin, jater, pankreasu, kostí, pojivových tkání, kůže, očí, mozku a centrálního nervového systému, jakož také rakovinu štítné žlázy, leukémii, Hodginovu nemoc, lymphom a přbuzná onemocnění Hodginovy nemoci a mnoho tný mye1omas.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování parasitických infekcí inhibici hernof1age11 atů (například trypanosomiázové nebo leis hman iázové infekce) nebo inhibici plasmida (například při malárii), může se jich však také používat pro ošetřování virových infekcí a nemocí.

«· * · · • · · • t · · ·* • · «· ··

Pro své vlastnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I a II vhodné pro farmakologické účely. Vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce I a II jakožto léčiv a farmaceuticky vhodných adičnich solí s minerálními nebo s organickými kyselinami sloučenin obecného vzorce I a II, jakož také farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo II.

Vynález se proto také táká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a II nebo její adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič volený podle způsobu podání (jako je například podání orální, intravenózní, intraperitoneá1 ní, intramuskulární, transdermální nebo subkutánní. Faramceutický prostředek (například terapeutický prostředek) může mít formu pevnou, kapalnou, rouzpustnou v tucích nebo formu lipidických micel.

Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, jako jsou například prášky, pilulky, granule, tablety, liposomy, želatinové kapsle nebo čípky. Pilulky, tablety nebo želatinové kapsle se mohou povlékat povlaky, které jsou schopny chránit sloučeninu před působením žaludeční kyseliny nebo enzymů v žaludku po dostatečně dlouhou dobu, aby prostřčedek prošel v nestrávené formě do tenkého střeva. Sloučenina se také může podávat lokálně, například v místě nádoru. Součcenina se také může podávat ve formě s pozdrženým uvolňováním (například prostředek s pozdrženým uvolňováním nebo infuzní pumpa)). Pro výrobu farmaceutických prostředků se může používat vhodných nosičů, jako jsou například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, cukry laktóza, dextrin, škrob, želatina celulóza, methy1ce1u1óza, natriumkarboxymethy1ce1u1óza, polyvinylpyrrolidin nebo vosk. Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny podle vynálezu, mohou mít také kapalnou formu, jako jsou například roztoky, emulze, suspenze nebo prostředky s pozdrženým uvolňováním. Jakožto vhodné kapalné nosiče se pří·»<

• ·· • · · · • » · » · · • · * ·· · ·« • · · • · ··· < · · « • · * 4 ·· kladně uvádějí voda, organická rozpouštědla, lad glycerol nebo glykoly například polyethylenglykol a jejich směsi v různých podílech ve vodě.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo II, shora charakterizovaných, pro přípravu léčiv k inhibiici topoizomerázy a zvláště topoizomerázy typu I nebo typu II, léčiv určených pro ošetřování nádorů, parasitických infekcí a virových onemocnění.

Dávky sloučenin podle vynálezu pro ošetřování zmíněných nemocí a poruch se řídí způsobem podávání, věkem, hmotností a .stavem ošetřovaných jedinců a stanovuje je vždy lékař. Takové množství se označuje jako množství terapeuticky účinné.

Pokud není jinak uvedeno, používají se všechny výrazy ve svém pobvyklém smyslu.

Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak ho však neomezují.

Příklady provedení

Příprava 1

5-Ethy1-4,5-di hydro-5-hydroxy-1H-oxepi no-[3’ ,4’ :6,7]indolizi. no-[l,2-b]chinolin-3, 15-(4H,⁼ 13H)dion . a.

4-Ethyl-3,4-dihydroxy-lH-pyrano-[3’ ,4’ :6,7 ] indolizino-[1,2 — b] — chinolin-14(4H,12H)on

Borhydrid sodný (14 g, 370 mmol) se přidá po částech do suspenze (S)-( + )kamptotheci nu (14 g, 40 mmol, připravite1ného z obchodně dostupných produktů například společnosti Aldrich jako jsou napřík·· ·· • · * • · ·

4·· *·· • · • 4 ·· « ·· ·· · 4 ·· · · < · · • · · · · ··· » · · · · ·· · • · · 4 · · · ·<« ·· ·♦ ··

Chemical Co., (Milwaukee, WI) v methanolu (750 ml) a získaná reakční směs se opatrně zahřeje na teplotu 55 °C za získání Čirého roztoku, který se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do vody (250 ml), neutralizuje se přidáním kyseliny octové (21 ml) a nechá se v kli du po dobu dvou hodin při teplotě 4 °C. Získaná suspenze se zfiltruje, promyje se postupně studenou vodou, acetonem a diethyletherem, čímž se získá žádaný produkt po vysušení za sníženého tlaku v podobě bílé pevné látky o teplotě táná 280 °C.

.bl

8-Formy 1oxymethyl-7-propionylindolizino -[1,2-b]chinoli n9(1 lH)on

Roztok met ajod istanu sodného (14 g, 65 mmol) ve vodě (140 ml) se přidá po kapkách do suspenze 4-ethy 1-3,4-dihydroxy1H-pyrano-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-14(4H,12H)onu (13,4 g, 38 mmol) v ledové kyselině octové (720 ml) a získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody (650 ml) a získaná suspenze se míchá po dobu půl hodiny, zfiltruje se a promyje se postupně vodou, isopropy1 a 1 koho 1em a diethyletherem, čímž se získá žádaný produkt po vysušení za sníženého tlaku v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 200 “C (d) . c . .

terč.-Buty1-β-et hy1-β-hydroxy-p-(8-hydroxymethy1-9-oxo-(11H) — indolizino-[1,2-b]chinolin-7-yl)propionát

Suspenze zinku (6,5 g, 100 mmol) míchaná magnetickým míchadlem v bezvodém diethyletheru (50 ml) v prostředí argonu se aktivuje přidáním po kapkách ch1ortrimethy1si 1anu (0,75 ml, 5,7 mmol). V míchání se pokračuje po dobu 15 minut při teplotě místnosti, načež se reakční směs zahřeje na teplotu zpětného toku. Zahřívací lázeň se odstraní a terc.-buty1bromacetát (15

• · fl • · · ml, 100 mmol) se přidá po kapkách rychlostí, která zajistí udržení teploty zpětného toku. Vrátí se externí zahřívání a v zahřívání se poračuje po dobu jedné hodiny. Získaný etherový roztok činidla Reformatsky se nechá ochladit na teplotu okolí a převede se kanylou do suspenze 8-formyloxymethy1-7-propi ony 1 indo1 i zino-[1,2-b]chi no 1 in-9(1IH)onu (1,6 g, 4,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) v prostředí argonu. Reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, nechá se ochladit na teplotu místnosti a reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml) a extrahuje se chloroformem (3 x 100 ml). Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se čistí chromatografií na si 1 ikage1ovém sloupci za použití jako elučního činidla systému 1 až 2 % methano 1u/methy1ench1orid. čímž se získá 0,64 g žádaného produktu (31 % teorie) v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 146 až 149 °C.

NMR-1H (CDC1₃): 0,93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H);

3,5 (se, IH); 5,10 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7,40 (s,lH); 7,59 (t, IH); 7,83 (t, IH);

7,90 (d, IH); 8,20 (d, IH); 8,34 (s, IH).

NMR-C13 (CDCI3): 8,18; 27,90; 34,59; 45,34; 49,91; 58,55; 77,39; 82,42; 100,52;

127,67; 127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; 130,99; 142,86; 148,69;

152,75; 155,16; 162,38; 172,24.

,d.

5-Et hy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino-(3’,4’ :6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3.15-(4H,13H)dion terc.-Butyl-3-ethyl-P-hvdroxy-3-(8-hydroxyme thyl-9-oxo-(11H) indo1 i z i no-[1,2-b]chi no 1 in-7-y1)propionát (1,45 g, 3,32 mmol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (25 ml) a zpracuje se nasyceným roztokem chlorovodíku v methylenchloridu (100 ml). Získaná reakční směs se udržuje na teplotě -20 °C po dobu 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 662 mg žádaného produktu • 9 fl· ·· • ·

• flfl • fl fl fl' • flfl (55 % teorie) v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 300 °C.

NMR-1H (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,20 (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H);

5,49 (dd, 2H); 7,42 (s, IH); 7,73 (t, IH); 7,90 (t, IH); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, IH).

159,26; 172,08.

IR(KBr): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.

Příprava 2 štěpení 5-Ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-ΙΗ-oxepino-[3’,4’:6,7jindolizino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion

Směs p-ethyl-β-hydroxy-(8-hydroxymethylindolizino[1,2-bJchi no 1 in-9-(1ΙΗ-οη-7-y1)propiononové kyseliny (19,5 g, 51 mmol) a L-(-)-α-methy1benzy1 aminu (12,12 g, 1OO mmol) v absolutním ethanolu (1 litr) se zahřeje k varu, za tepla se zfiltruje a ponechá se v klidu po dobu 68 hodin. Sraženina se odfiltruje a promyje se ethanolem a etherem, čímž se získá 9,8 g bílé pevné látky. Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií na chirální stacionární fázi (Chiral HPLC na sloupci Chiral-AGP společnosti Chromtech, Stockholm švédsko, 100x4 mm. eluční činidlo 2 % acetonitrilu v 10 mM fosfátového pufru za hodnoty pH 6,9, eluční píky v 4,5. a 7,5. minutě) vykazuje dva píky integrující 24 % a 76 % celkové plochy dvou píku. Pevná látka se vyjme do 93% ethanolu (350 ml) za teploty zpětného toku a nechá se v kludu 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem, čímž se získá 4,8 g bílé pevné látky, produkující dva píky integrující 9 % a 91 % celkové plochy dvou píků za použití chirální HPLC. Pevná látka se vyjme do 50% ethanolu (48 ml) za teploty zpětného toku a ponechá se v klidu po dobu 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem, čímž se získá 2,7 g bílé pevné látky produkující dva píky integrující 3 % a 97 % celkové plochy

* ·	• 4 •	4 4 •	•	4 4 •	4 4 4 4	4 4 •	•
• ·	•	4	4	4 4 4	4 4	4 .	4
• ·	•	•	4	4 4	•	• 4	4
4.4	• 4	44		4 ·	4 4

dvou píkfl za použití chirální HPLC. Pevná látka se vyjme do 50% ethanolu (22 ml) za teploty zpětného toku a ponechá se v klidu po dobu 48 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a etherem, čímž se získá 1,6 g bílé pevné látky produkující dva píky integrující 1 % a 99 % celkové plochy dvou píkfl za použití chirální HPLC. Výsledná sůl, di astereomericky obohacená, se vyjme do destilované vody (20 ml) a zpracovává se kyselinou octovou (0,35 ml, 6,4 mmol) po dobu 15 minut. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, acetonem a etherem, vysuší se ve vakuu při teplotě 80 ’C, čímž se získá 1,1 g bílé pevné látky. Tato látka se vyjme do absolutního ethanolu (55 ml), přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (11,5N, 11 ml) za získání žlutého roztoku, který se udržuje za míchání při teplotě okolí po dobu 68 hodin. Takto získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, ethanolem a etherem, vysuší se ve vakuu při teplotě 80 °C, čímž se získá 770 mg 5ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’ ,4’:6,7]indolizino [1,2-b]chi no 1 in-3,15-(4H,13H)di on, který je enanantiomerně obohacený. Analýza chirální HPLC (sloupec Chiral-AGP, eluční činidlo 2 až 5% gradient acetonitrilu v 10 mM fosfátového pufru za hodnoty pH 6,9, eluční píky v 15. a 20. minutě) vykazuje enantiomerní nadbytek 98 %. Shora popsaný způsob se ještě jednou opakuje za náhrady (L)-(-)-α-methy1benzyiaminu D-(+)-amethy1benzy1aminem. Tímto způsobem se získá další enantiomer 5-ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7J-indolizino-[1,2-b]chi no 1 i n-3,15-(4H,13H)d ionu.

Příprava 3

5,12-Diethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indol i z i no-[1,2-b]chinolin-3,15 — (4H,13H)dion

Tato sloučenina se připravuje podobným způsobem jako podle přípravy t.a., používá se však 7-ethy 1 kamptotheci nu (Sawada a kol., Chem. Pharm. Bull. 39, str. 2574, 1991) místo kamptothec i nu. Žádaná sloučenina se získá v podobě živě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 270 °C.

NMR-1H (DMSO): 0_r92 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 1,93 (q, 2H); 3,08 (d, 2H); 3,25 (q,

2H); 3,51 (d, 2H); 5_Z32 (s, 2H); 5,52 (dd, 2H); 7,42 (s, IH); 7,76 (t, IH); 7,89 (t,

IH); 8,18 (d, IH); 8,32 (d, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,46; 14,15; 22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61,45; 73,35; 99,68;

122,61; 124,27; 126,.76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57;

152,15; 155,89; 159,26; 172,08.

Příprava 4

5-Ethyl-9, lO-difluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[ 3 ’ , 4 ’ :6,7]indolizino-f1.2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion . a.

2-Ethyl-2-(2-me thoxy-4-pyridyl )- 1 ,3-dioxolan

Voda se oddesti 1ovává azeotrop ickým způsobem (pres noc) za použití Dean Stárkovy aparatury ze směsi 2-ch1or-4-propiony1pyridinu (10 g, 59 mmol), získaného způsobem, který popsal Lamattina J.L. (J. Heterocyclic Chem. 20, str. 553, 1983), ethylenglykolu (20 ml) a p-1o 1uensu1fonové kyseliny (250 mg) v toluenu (150 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, kyselina se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného (100 ml) a produkt se extrahuje etherem. Spojené ’etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 13,3 g (96 % teorie) surového produktu, chráněného karbonylovou skupinou, který se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku se 3 ekvivalenty methoxidu sodného v acetonitrilu až do ukončení reakce (hodnoceno chrornatografii v tenké vrstv® na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc.-buty1methy1oxid/hexan (TBMO/HX) 50:50): Aceton itri 1ový roztok se zfltruje a odpaří. Zbytek se vyjme do etheru, promyje se vodou a solankou, vysuší » ·· ·« <4 ·· 4· i· · t ··· · · · · · · · 4 4 4 4 · · · ·

4 4 4··· 4 ·

44444 44 44 4 4 44 se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá hnědý olej, který se destiluje (70 až 75 ’C, 4 Pa). Získá se 10,7 g (celkový výtěžek je 81 % teorie) produktu (F) v podobě Čirého oleje.

4.b.

2-Ethyl-2-(3-hydroxyme thyl-2-methoxy-4-pyridyl)-l,3-dioxolan terč.-Butyl1 ithium (1,7M v pentanu, 100 ml, 170 mmol) se přidá po kapkách za použití kanyly do roztoku brommesity1enu (13 ml, 85 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) při teplotě -78 °C v prostředí argonu. Získaná bílá sraženina se míchá při teplotě -78 C po dobu jedné hodiny, přidá se 2-ethyl2-(2-methoxy-4-pyridy1)-l,3-dioxolan (10 g, 44,8 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 °C, po dobu jedné hodiny při teplotě O ’C a po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Po opětném ochlazení na teplotu -78 °C se přidá bezvodý Ν,N-dimethy1formamid (100 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 16 hodin, načež podle chromatografie v tenké vrstvě na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terč.-butylmethyIoxid/hexan (TBMO/HX) 50:50) se zjišfuje dokonalé spotřebování výchozí látky. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se extrahuje diethyletherem (200 ml, 50 ml, 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc .-but y 1 me t hy 1 o'x i d/hexan (TBMO/HX) 0:100 až 5:95 k eluci mesty1enových derivátů pak 20:80 až 50:50 k eluování produktu, čímž se získá jako meziprodukt aldehyd (7 g). Aldehyd se rozpustí v methanolu (100 ml) a zpracuje se borhydridem sodným (5 g, 132 mmol) a získaná směs se míchá až do úplného spotřebování aldehydu jakožto meziproduktu (přibližně jednu hodinu), přičemž se postup reakce sleduje chromatografií v tenké vrstvě. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do etheru, promyje se vodou a solanku, vysuší se a rozpouštědlo se

• ·	• · •	• •	•	•	• »	• · • ·	« · •	•
« ·	•	•	•	•	• ·	• ·	•	•
• ·	«	•	•	•	•	•		•
« ·	« ·	•	•		• ·	• *	« ·

odpaří. Sloupcovou chromatografií zbytku na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc.-buty1methy1oxid/hexan (TBMO/HX) 10:90 až 50:50 se získá 7 g (celkový výtěžek 62 % teorie) produktu (G) v podobě žlutého oleje.

. c.

2-(3-Benzyloxymethy1-2-me thoxy-4-pyr idyl)-2-ethyl-l,3-dioxolan

Roztok 2-ethy1-2-(3-hydroxymethy1-2-methoxy-4-pyridyΟΙ , 3-d i oxo 1 anu (7 g, 30 mmol) a benzy1ch1oridu (5 ml, 45 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách do suspenze hydridu sodného (80% v minerálním oleji, 1,85 g, 61 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) a reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu okolí, reakce sé ukončí přidáním vody (50 ml) a reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (150 ml) a promyje se vodou a solankou, vysuší se a odpaří se. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc.-buty1methy1oxid/hexan (TBMO/HX) 5:95 až 20:80 za získání produktu chráněného benzylovou skupinou (H), 9 g (87 % teorie) v podobě čirého oleje.

4.d.

1-(3-Benzy1oxymethy1-2-methoxy-4-pyridy1)propan-l-on

2-(3-Benzyloxyme thyl-2-methoxy-4-pyridyl)-2-ethyl-l,3-dioxolan (9 g, 27 mmol) se zpracovává kyselinou trifluoroctovou (10 ml) a vodou (5 ml) na lázni o teplotě 120 °C po dobu tří hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytky kyseliny se neutralizují přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného. Reakční směs se extrahuje etherem a produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terč.-butyl • 4 · · ·» · · · · ·· ·«· · 4 · » • 4 4 4444 4 44 4 • 4 4 444* * ·

444 ·· 44 ·4 »4 *· me thy1oxid/hexan (TBMO/HX) 10:90 za získání 5,5 g (70 % teorie) produktu (I).

. e.

terc.-Butyl-β-ethyl-β-hydroxy-β-(3-benzy1oxymethy1-2-methoxy4-pyridyl)propionát terč.-ButyIbromacetát (13 ml, 80 mmol) se přidá po kapkách do suspenze zinku (5,3 g, 80 mmol, aktivováno 6N kyselinou chlorovodíkovou v průběhu 10 sekund, pak promyto postupně vodou do neutrální reakce, acetonem a diethyletherem) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml) za teploty zpětného toku. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dalších 10 minut po ukončeném přidávání. Přidá se roztok 1-(3-benzy1oxyme t hy 1 -2-me t hoxy-4-pyr i dy 1 ) propan- 1 -onu (5,8 g, 20 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs se míchá za teploty zpětného toku po dobu další jedné hodiny. Reakce se ukončí při teplotě O °C přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml) a reakční směs se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému terc.-buty1methy1oxid/hexan (TBMO/HX) 5:95 až 10:90 za získání terc.-buty1 esteru (J) (7 g, 95 % teorie) v podobě čirého oleje . f .

terč.-Butyl-b-ethyl-B-hydroxy-B~(3-hydroxyme thyl-2-methoxy4-pyridyl)propionát terč.-Butyl~B-ethyl-B-hydroxy^-(3-benzyloxymethyl-2-methoxy-4-pyridy1)propionát (1 g, 2,5 mmol) se podrobí hydrogenolýze za tlaku okolí a při teplotě okolí za použití 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru (50 mg) a absolutního ethanoiu jako rozpouštědla (10 ml). Jakmile je reakce ukončena (šest hodin) katalyzátor se oddělí filtrací a rozpouštědlo se odapří, čímž

	• ·	• ·		• ·	• ·	• ·
• ·	•	•	•	•	* ·	• ·
• ·	•	•	•	• · ·	• ·	• ·
• ·	•	•	•	• ·	•	•
• ·	• ·	• ·		• ·	• ·	• ·

se získá 0,7 g (90 % teorie) produktu (K) dostatečně čistého pro následující syntézu.

4.g.

5-Et hy1-1,5-d ihydro-5-hydroxy-9-me thoxyoxep i no-[3,4-c]pyridin3(4H)on terc.-Butyl-p-ethy1-β-hydroxy-β-(3-hydroxymethy1-2-me t hoxy-4-pyridy1)propionát (8,8 g, 28 mmol) se zpraovává kyselinou trifluoroctovou (30 ml) po dobu tří hodin při teplotě okolí. Těkavé složky se odapří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 100:0 až 98:2 za získání čirého oleje, který po zpracování toluenem poskytuje 5,9 g produktu (L) (89 % teorie) v podobě bílých krystalů o teplotě tání 97 až 98 °C.

. h.

5-Ethy 1-1,5-dihydro-5-hydroxy-oxepino-[3,4-c]pyridin-3,9(4H,8H)-dion

5-Ethyl-l,5-di hydro-5-hydroxy-9-met hoxyoxep ino-[3,4-c]pyridin-3(4H)on (0,5 g, 2,1 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 9 hodin v IN kyselině chlorovodíkové (20 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vysuší přidáním a odpařením toluenu dvakrát a nechá se přes noc za sníženého tlaku v přítomnosti oxidu fosforečného. Získaný olej se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (5 ml) a míchá se v prostředí argonu po dobu 24 hodin. Sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 0,23 g (49 % teorie) v podobě bílé pevné látky (M) o teplotě tání 118 až 119 °C.

. i .

2-Chlor-6,7-difluor-3-chinolinmethanol • · • ··· ··

·· • ·' • « φ • · ·

Používá se způsobu popsaného v litratuře (Meth-Cohn a kol., J.Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 1520, 1981; Meth-Cohn a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 2509, 1981). 3,4-Difluoracetani1id (38 g, 22 mmol) se přidá do Vilsmeyerova reakčního činidla, získaného přidáváním po kapkách fosforyloxychloridu (103 ml, 1,1 mol) do bezvodého dimethylformamidu (34 ml, 44 mmol), ochlazeného lázní vody a ledu a reakční směs se míchá po dobu půl hodiny v prostředí argonu. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 70 ’C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se reakční směs přidá do směsi ledu a vody (400 ml), která se míchá po dobu dvou hodin, zfiltruje se a promyje se postupně vodou, ethanolem a etherem, čímž se získá 9 g 2-ch1or-6,7-dif1uorchino1 in-3-karboxaldehydu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 222 až 224 °C. Tento meziprodukt se zpracovává borhydridem sodným (2 g, 52 mmol) v methanolu (400 ml) při teplotě okolí po dobu půl hodiny a nadbytek reakčního činidla se rozruší přidáním kyseliny octové (2 ml). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se postupně zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaná pevná látka se překrystaluje z 1,2-dich1orethanu, čímž se získá 8 g 2-chIor-6,7dif1uor-3-chi no 1 inmethano 1u v podobě béžové pevné látky.

· j .

5'-Ethyl-8-(2-chlor-6,7-difluor-3-chinol i nme t hy 1 ) - 1 ,5-dihydro5-hydroxyoxepino-[3,4-c]pyridin-3,9-(4H,8H)dion

Diethy1azodikarboxy1át (570 ml, 3,6 mmol) se přidá po kapkách v průběhu pěti minut do roztoku 5-ethyl-l,5-dihydro-5hydroxyoxepi no-[3,4-c]pyridin-3,9-(4H,8H)di onu (400 mg, 1,79 mmol), získaného v předchozím stupni 4.i. (770 mg, 2,23 mmol) a trifeny1fosfi nu ( 934 mg, 3,58 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (45 ml). Reakční směs se míchá v prostředí »

• ««	·· • •	• e • • · ·	• «1 • · • ·	·· • · • ·
« · • ·	• •	• •
• · • ·	• • «	•	• « ·	• · 9 ·	9 9 4	• • ·

argonu při teplotě okolí po dobu 16 hodin, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru (100 ml ) . Získaný roztok se promyje solankou (4 x 50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 99:1 až 98:2 za získání 650 mg (66 % teorie) produktu (O) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 165 až 167 °C.

. k.

5-Ethy1-9,10-difluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion

5-Ethyl-8-(2-chlor-6,7-difluor-3-chinolinmethyl)-1,5-dihydro-5-hydroxyoxepino-[3,4-c]pyridin-3,9-(4H,8H)dion (600 mg, 1,1 mmol), tetrabuty1amoniumbromid (352 mg, 1,1 mmol), acetát sodný (359 mg, 4,4 mmol) aacetát palladnatý (98 mg, 0,43 mmol) se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (40 ml) a zahříváníním se udržuje na teplotě 90 °C v prostředí argonu po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se bílá sraženina oddělí od červenavého roztoku. Sraženina se odfiltruje za sníženého tlaku. Surový produkt se suspenduje ve vodě, zfiltruje se a suší se za sníženého tlaku oxidem fosforečným, čímž se získá 250 mg žádaného produktu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 °C.

NMR-1H (DMSO): 0_;91(t, 3H); 1,87 (m, 2H); 3,08 (d, IH); 3,51 (d,4H);

4,45 (s, 4H); 5,19 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 6,02 (se, IH); 7,33 (s, IH);

7,54 (s,lH); 7,55 (s, IH); 8,43 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,47; 42,54; 50,52; 61,43; 64,43 (2C); 73,31; 99,07;

112,27; 113,14; 122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63;

150.88; 155,88; 159,23; 172.07.

99 • ·· ·· ·· «* · · · * *

9 9 9 9 99 9

9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9

Příprava 5

5-Ethyl-4,5-dihydro-5,10-di hydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7 ] indo1 i z ino-[1,2-b]ch ino1in-3,15-(4H,13H)dion

10-Benzyloxy-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’4 ’ : 6,7]indo1 i zino-[1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)dion (370 mg, 0,79 mmol) se zpracovává vodíkem za tlaku okolí a při teplotě okolí za použití 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (60 mg) a trifluoroctové kyseliny jako rozpouštědla (15 ml). Jakmile je reakce ukončena (šestnáct hodin) přidá se methylenchlorid (50 ml) a methanol (50 ml) do reakční směsi, katalyzátor se oddělí filtrací a těkavé složky se odapří za sníženého tlaku, čímž se získá surový žádaný produkt obsahující stopy trif1uoroctové kyseliny. Produkt se získá v podobě oranžové pevné látky o teplotě tání vyšší než 150 °C (d) dostatečně čisté pro následující syntézu.

NMR-1H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,02 (d, IH); 3/5 (d, IH); 5 19 (s, 2H); 5,37 (d, IH); 5,50 (d, IH); 5,98 (se, IH); 7,26 (s IH); 7,31 (s, IH); 7 40 (d, IH); 8,00 (d, IH); 8,42 (s, IH); 10/2(5, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 121,83; 123,18; 129/0; 129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156 82· 159,30; 172,11. ^J '

Příprava 6

5-Ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-1O-methoxy-1H-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion

Tato sloučenina se připravuje ze 3-f1uor-4-methoxyani 1 i nu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

• ·· ·· ·· • · » · · <· · • » · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · ·· ··

NMR-1H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, IH); 3,49 (d, IH); 4,00 (s,

3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5,51 (d,lH); 6,00 (s, IH); 7,32 (s, IH); 7,72 (d, IH); 7,91 (d, IH); 8,58 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36/48; 42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25; 108,68;

113,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 151,18; 153,19;

155,81; 159,20; 172,06.

IR (KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.

Příprava 7

9-Chlor-5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-ΙΟ-methy1-lH-oxepino[ 3 ’ , 4 ’ : 6,7]indo1i z ino-f1.2-b]ch ino1in-3,15-(4H,13H)dion

Tato sloučenina se připravuje ze 3-ch1or-4-methoxyani 1 i nu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,07 (d, IH); 3,45 (d,

IH); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5_Z51 (d, IH); 6,05 (s, IH); 7,39 (s, IH); 8,10 (s,

IH); 8,20 (s, IH); 8,60 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,43; 20,20; 36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87; 122,82;

126,98; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10;

155,85; 159,18; 172,03.

IR (KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.

Příprava 8

8-Ethy1-2,3,8,9-1et rahydro-8-hydroxy-1OH,12H-[1,4]dioxino[2,3-g]oxepino-[3’ ,4’:6,7 ] indo 1 i z i no-[1,2-b]chi no 1 i η-ΙΟ,13(15H)d i on

Tato sloučenina se připravuje ze 3,4-ethy1endioxyani 1 inu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

	• fl		• fl	fl·	fl ·	• fl'
• ·	•	•	fl	«	« ·	fl ·
• ·	•	•	•	• flfl	• ·	• ·
• ·	•	fl	•	• ·	•	•
• *	·'·		flfl	• fl	• ·	• ·

NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3/7 (d, IH);

5.25 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,05 (s, IH); 7,39 (s, IH); 8,15 (q, IH);

8.25 (q, IH); 8,68 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,41; 36,45; 42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,44; 115/2; 115/8; 122,96; 125,52; 130,56; 131/6; 144,21; 145,25; 142,36; 153,41; 155,85; 159,15; 172,00.

IR(KBr): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.

Příprava 9

7-Ethyl-7,8-dihydro-7-hydroxy-9H,1IH-(1,3]dioxolo-[4,5-g]oxepino-[3’ ,4’ :6,7]indo1 i z i no-[1,2-b]ch i no 1in-9,12-(14H)dion

Tato sloučenina se připravuje ze 3,4-methy1endioxyani 1 inu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je krémovitá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

NMR-1H (DMSO): 0.85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H); 3.07 (d, IH); 3.45 (d, IH);

5.20 (s, 2H); 5.39 (d, IH); 5.51 (d, IH); 6.00 <s, IH); 6.30 (s, 2H); 7.30 (s, IH);

7.49 (d, 2H); 8.45 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,49; 42,56; 50,58; 61,42; 73,31; 98,87; 102,75; 103,33;

104,92; 121,76; 125,74; 12^.59; 130,33; 145,08; 146,69; 148,78; 150,19; 151,49;

155,90; 159,24; 172,08.

IR(KBr): 1248; 1459; 1606;1731.

Příprava 10

9-Ch1or-5-ethy1-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-ΙΗ-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion

Tato sloučenina se připravuje ze 3-ch1or-4-methoxyani 1 i nu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

• flfl	• fl • •	• fl • «	flfl fl · • ·	··' • · • ·
fl · fl ·	« •
•	• flfl
• ·	fl	•	fl	• fl	•	fl
• fl	• ·	• fl		• ·	• ·	flfl

NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1.85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,45 (d, IH); 4,01 (s,

3H); 5,22 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,02 (s, IH); 7,31 (s, IH); 7,68 (s,

IH); 8,20 (s, IH); 8,55 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,22; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16; 1Q7,44;

122,16; 127,12; 128,12; 129,25; 130,02; 130,53; 143,29; 144,37; 151,12; 153,29;

155,71; 158,98; 171,84.

IR (KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.

Příprava 11

5-Ethyl-4,5-dihvdro-5-hydroxy-ΙΟ-me thoxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)dion

Tato sloučenina se připravuje ze 4-methoxyani 1 inu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,45 (d, IH); 3,95 (s,

3H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,00 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,51 (d,

2H); 8,07 (d, IH); 8,55 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,45; 36,48; 42,51; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49;

122,02; 123,19; 129,59; 130,20; 130,43; 144,17; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31;

159,26; 172,07.

IR (KBr): 1251; 1604; 1655; 1735.

Příprava 12

9,ll-Dichlor-5-ethy1-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indolizino-[ 1 .2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion

Tato sloučenina se připravuje ze 3,5-dich1 orán i 1 i nu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

'· «« ·· .·· ·· ·· • 0 · · · · · · · · · • · · · · ··· · · · · ······· · · ··· .·· ·· 9 9 ·· 9 9

NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3/5 (d, IH); 5,30 (s,

2H); 5,41 (d, IH); 5,55 (d, IH); 6,08 (s, IH); 7,41 (s, IH); 8,05 (s, IH); 8,21 (s,

IH); 8,91 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,39; 36,45; 42,51; 51,03; 61,39; 73,25; 100,62; 123,55;

124.63; 127,60; 128,08; 128,56; 132,06; 132,19; 134,53; 143,77; 148,80; 154,88;

155.82; 159,13; 171,98.

IR(KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.

Příprava 13

5-Ethyl-9-fluor-4,5-d i hydro-5-hydroxy-ΙΟ-methy1-lH-oxepino[3’,4’:6,7]i ndo1izino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion

Tato sloučenina se připravuje ze 3-f1uor-4-methy1ani 1 i nu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

NMR-1H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2/9 (s, 3H); 3,08 (d, IH); 3/9 (d,

IH); 5,21 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5,51 (d,lH); 6,05 (s, IH); 7,39 (s, IH); 7,87 (d,

IH); 8,05 (d, IH); 8,61 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8/0; 15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00;

122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144/9; 147,88; 152,88; 155,85; 159,18;

163,25; 17^.02.

IR(KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.

Příprava 14

5-Ethyl-lO-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3.15-(4H,13H)d i on

Tato sloučenina se připravuje ze 4-f1uorani 1 i nu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je bílá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

	• 'fefe	• fe	• fe	• fe ··
40 -	•fe ♦ '· ·	•fe ·	•	• fefe ·
• fefe	• ·	fefefe	• fefe ·
	fefefe	• ·	• «	• ·
	fefefe .· fe	• ·	• fe	fefe fefe

NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,45 (d, IH); 5,29 (s,

2H); 5,39 (d, IH); 5,55 (d, IH); 6,30 (s, IH); 7,39 (s, IH); 7,80 (q, IH); 7,99 (q,

IH); 8,23 (q, 1H);8,68 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122.75; 128.93; 130,93; 131,22; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155^9; 159,21; 172,04.

IR (KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.

Příprava 15

10-Chlor-5-ethyl-4,5-di hydro-5-hydroxy-ΙΗ-oxepino-[3’,4’:6,7]indol i z ino-[1,2-b]chino 1 in-3,15-(4H,13H)di on

Tato sloučenina se připravuje ze 4-ch1 orán i 1 i nu způsobem podle stupně 4.i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

NMR-1H (DMSO) : 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,47 (d, IH); 5,25 (s,

2H); 5,39 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,05 (s, IH); 7,39 (s, IH); 7,89 (d, IH); 8,19 (d,

IH); 8,29 (s, IH); 8,67 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,47; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96;

127,31; 127,42; 128,87; 131,11; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159,20;

172.04.

IR (KBr): 1069; 1483; 1606; 1741.

Příprava 16

9-Chlor-5-ethyl-10-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’,4j:6,7]indoI i z ino-[1,2-b Jchinolin-3,15-(4H,13H) d ion

Tato sloučenina se připravuje ze 4-ch1or-3-f1uorani 1 inu způsobem podle stupně 4. i., 4.j. a 4.k. přípravy 4. Produktem je žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 ^OC.

NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, IH); 3,45 (d, IH);

5,25 (s, 2H); 5,39 (d, IH); 5,51 (d, IH); 6,05 (s, IH); 7,40 (s, IH); 8,20 (d, IH);

8/40 (d, IH); 8,68 (s, IH).

'4 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· · · · · • · · · · ··· · · · · ······· · · >··· ·· ·· ·· ·· 44

NMR-C13 (DMSO): 8,38; 36,47; 42,58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 113,59; 123,09; 124,28; 127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61; 159,14; 172,00.

IR (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.

Příprava 17

5,12-Diethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-10-methoxy-1H-oxepino-[3’,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino 1in-3,15-(4H,13H)d ion . a.

5-Fluor-4-methoxy-2-propiony1 anilin

Tento produkt se získá způsobem, který popsal T. Sugasawa, T. Toyoda, M. Adachi a K. Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 100, str. 4842 až 4852, 1978.) Chlorid boritý (ÍM v heptanu, 156 ml, 156 mmol) se přidá po kapkách v prostředí argonu při teplotě O °C do roztoku 3-f1uor-4-methoxyani 1 inu (20 g, 142 mmol) v bezvodém methylenchloridu (200 ml). Získaná růžová suspenze se míchá po dobu pěti minut, přidá se propionitril (33 ml, 420 mmol) po kapkách a následně chlorid hlinitý (20,8 g, 156 mmol) po malých částech. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu tří hodin, ochladí se na O °C, hydrolyzuje se opatrně přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 45 minut. Po ochlazení na teplotu O °C se získá sraženina, která se odfiltruje, promyje se methylenchloridem a vyjme se do vody (300 ml). Vodná fáze se alkalizuje na alkalickou hodnotu pH, extrahuje se methylenchloridem a následně ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému ethy1acetát/heptan 1:99:1 až 20:80 za získání 15,3 g žluté pevné látky.

NMR-IH (CDCI3): 1,20(1, 3H); 2,92 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H)·

6,40 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).

IR (KBr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.

• fr • ·

• fr frfr • fr • · · ·

·· frfr .b.

Ethyl-4-ethyl-7-fluor-2-hydroxy-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát

Roztok ethylmalonylchloridu (12,9 ml, 100 mmo1)v bezvodém acetonitrilu (30 ml) se přidá po kapkách v prostředí argonu a při teplotě O °C do roztoku 5-fluor-4-methoxy-2-propi ony 1ani 1 i nu (15,3 g, 77,5 mmol) a triethyláminu (13,9 ml, 100 mmol) v bezvodém acetonitrilu (110 ml). Reakční směs se nechá vrátit na teplotu okolí a roztok ethylátu sodného (při prav ite1ný z 1,8 g, 78 mmol sodíku v 80 ml ethanolu) se kanylou po kapkách přidá v prostředí argonu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do ledově chladné vody (100 ml) a míchá se po dobu dvou hodin, sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, ethanolem a etherem. Získá se 19,4 g bílé pevné látky.

NMR-1H (DMSO): 1,25 (m, 6H); 2,78 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (q, 2H);

7,15 (d,2H); 7,40 (d, 2H); ll,93(s, IH).

IR(KBr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.

17.c.

Ethyl-2-chlor-4-ethyl-7-fluor-6-methoxy-3-chinolinkarboxylát

Suspenze ethyl-4-ethyl-7-fluor-2-hydroxy-6-methoxy-3chi no 1 inkarboxy1átu (19,4 g, 0,066 mol) ve fosfory1ch1oridu (243 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Fosforylchlorid se oddestiluje. Reakční směs se dekantuje do ledově chladné vody a vyjme se do methylenchloridu k rozpuštění. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštěqd1 o se odpaří. Zbytek se suspenduje v etheru a nepřevedená výchozí látka (4 g) se odfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému

4 4 4 · · 4 · · t 4

4 · · 4 4 4 4 · 4 4 4

4 4 · 4 > 4 4 4

444 44 ·4 44 44 44 ethylacetát/heptan 5:95 až 20:80 za získání 10,9 g bílé pevné látky.

NMR-1H (DMSO): 1,30 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 3,08 (q, 2H); 4,09 (s, 3H);

4,49 (q, 2H); 7,64 (d, 2H); 7/6 (d, 2H).

IR(KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.

.d.

2-Chlor-4-ethyl-7-fluor-6-methoxy-3-chinolinmethanol

Roztok ethyl-2-chlor-4-ethyl-7-fluor-6-methoxy-3-chino1inkarboxy1átu (10,8 g, 35 mmol) v bezvodém methylenchloridu (200 ml) se zpracuje po kapkách při teplotě okolí v inertním prostředí di isobuty1 a 1uminiumhydridem (IM v methylenchloridu 65 ml, 65 mmol) a zahříváním se udržuje na teplotě 40 °C po dobu čtyř hodin. Po ochlazení na teplotu O °C se 20% vodný roztok Rochellovy soli (105 ml) a methylenchloridu (200 ml) opatrně přidá a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, dekantuje se a promyje se třikrát vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/heptan 5:95 až 50:50 za získání 6 g bílé pevné látky.

A __ NMR-1II (DMSO): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s. 3H); 4,77 (d, 2H);

, 5,27 (t, IH); 7,55 (d, 2H); 7,73 (d, 2H).

IR(KBr): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569.

17.e.

5,12-Diethy1-9-f1uor-4,5-dihydro-5-hydroxy-l0-methoxy-lHoxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z i no-[1,2-b ] chi no 1 in-3,15-(4H,13H)di on • «* 4 4 4 4 4'4 '44

4 4 4 4*4 4 4 4 4 * « * 4*44 4 44 4

444 4444 4 4 '4*4 4 ·4 4* 4·4 ·· 4*

2-Chlor-4-ethyl-7-f1uor-6-methoxy-3-chino1inmethanol se kopuluje se sloučeninou (M) podle stupně 4.j. přípravy 4. Získaný kopulační produkt se cyklizuje způsobem podle stupně 4.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.

NMR-1H (CF3COOD): 1/7 (m_v 3H); 1/2 (m, 3H); 2,27 (m,2H); 3,44 (d, IH);

3/4 (m, 2H); 3,91 (d, IH); 4,25 (s, 3H); 5/0 (d, IH); 5,74 (s, 2H); 5,98 (d,

IH); 7,85 (m, IH); 8,16 (m, IH); 8,31 (s, IH).

NMR-C13 (CF3COOD): 9.03; 14,20; 26/8; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64.73;

77,93; 106,85; 109,24; 110,15; 128,99; 129,20; 131/1; 137,32; 141,23; 144,13;

154,79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.

IR (KBr): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.

Pří prava 18

5-Ethyl-4,5-dihydro-5-hydroxy-12-methyl-lH-oxepino[3’ ,4’ :6,7]indoli z i no-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion

Způsobem podle přípravy 17.b., 17.c. a 17.d. se za použití 2-acety1ani 1 inu získá 2-ch1or-4-methy1-3-chi no 1 inmethano 1. 2-Ch1or-4-methy1 -3-chi no 1 i mnethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) podle stupně 4.j. přípravy 4. Získaný kopulační produkt se cyklizuje způsobem podle stupně 4.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 260 °C.

NMR IH (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,80 (d, IH); 3,55 (d,

IH); 5,27 (s, 2H); 5,42 (d, IH); 5,52 (d, IH); 6/4 (s, IH); 7,39 (s, IH); 7,75 (t,

IH); 7,88 (t, IH); 8/3 (d, IH); 8,25 (d, IH).

NMR-C13 (DMSO): 8,23; 36,26; 42,36; 62/0; 73,11; 7^.65; 79,13; 79,25; 99,52;

122/6; 124,30; 127,67; 129/4; 129/5; 129,56; 140,11; 145/6; 148,07; 152,00;

155,79; 159/9; 171,89.

IR (KBr): 1649; 1751; 3404.

Pří prava 1 9

10-Benzyloxy-5-ethyl-9-fluor-4,5-di hydro-5-hydroxy-lH-oxepino-[3’ ,4’ :6,7]indol i z ino-[1,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion

	• 9			• fl		• fl	··	flfl
• «		•	•		fl	•	• ·	•	•
• ·		•	•		fl	flflfl	fl ·	•	•
• ·		•	•		•	« ·	•		fl
• ·	• ·			·«		•	fl·	• ·

Způsobem podle stupně 4.i se nechává reagovat 3-fluor-4methoxyacetani 1 id za získání 2-ch1or-7-f1uor-6-methoxychino1 in-3-karba1dehydu, který se zpracovává nadbytkem bromidu boritého v methylenchloridu při teplotě okolí po dobu hodin. Získá se 2-chlor-7-f1uor-6-hydroxychi no 1 in-3-karba1dehyd, který se O-benzuluje v dimethy1formamidu v přítomnosti benzylbromidu a uhličitanu draselného za získání 6-benzyloxy-2-chlor-7f1uorchino1in-3-karba1dehydu, který se redukuje borhydridem sodným v methanolu, přičemž se získá odpovídající chinolinmethanol. Chi no 1inmethano 1 se kopuluje se sloučeninou (M) podle stupně 4.j. pří pravý 4. Získaný kopulační produkt se cyklizuje způsobem podle stupně 4.k. Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.

NMR-1H (DMSO) : 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, IH); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s,

2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, IH); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,88 (d, IH); 7,95 (d, IH); 8,56 .

(s, IH).

Pří prava 20

5-Ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15-(4H,13H)dion lÓ-Benzyloxy-5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lHoxepino[3’ ,4’:6,7]indolizino-[ 1 ,2-b)ch i no 1in-3,15-(4H,13H)dion podle přípravy 19 (0,79 mmol) se rozpustí ve trif luoroctové kyselině (15 ml) a zpravuje se vodíkem za použití 10% palladia na uhlí (60 mg). Získá se žlutá pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.

NMR-1H (DMSO) : 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, IH); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, IH); 7,8 (d, IH); 7,90 (d, IH); 8,56 (s, lH).

• ·· ·· · • · • · • · ··· ·· ·« ·* • ♦ • ··· • · · • · · ·· »· ·· ·· • · · * • · · ·

«.·· >·· • ·

Uvedené přípravy jsou základem pro objasnění vynálezu pomocí náledujících příkladů.

Příklad 1

5-Ethy1-9,10-difluor-4,5-dihydro-5-(2-amino-l-oxoethoxy)-lHoxepino-[3’ , 4 ’ :6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]ch ino 1in-3,15-(4H,13H)dion a .

5-Ethyl-9,10-difluor-4,5-di hydro-5-(2-(terč.-buty1oxykarbony 1ami no)- 1-oxoe t hoxy)-lH-oxepino-[3’, 4 ’:6,7]indoli z i no-[1,2-b ] chinolin-3,15-(4H,13H)dionhydrochlorid

Směs 5-ethyl-9,1O-difluor-4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino- [ 3 ’ , 4 ’ : 6,7 ]indo1izino-[1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)dionu (200 mg, 0,526 mmol, připraveného způsobem podle přípravy 4), N-Boc-g1vci nu (185 mg, 0,526 mmol)) a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu 20 mg) v bezvodém pyridinu (10 ml) se zpracovává při teplotě O °C a v prostředí argonu dicyk1ohexy1karbodiimidem (239 mg, 1,16 mmol) a míchá se při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Těkavé podíly se odeženou ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 1 % methanolu v chloroformu za získání žádaného meziproduktu (40 mg, 14 % teorie) v podobě žluté pevné látky.

NMR.-1H (CDClg): 1,20 (t, 3H); 1,38 (s, 9H); 1,40-1,70 (m, 2H); 3,10 (d, IH);

4,00 (d, 2H); 4,30 (d, IH); 5,00(1, IH); 5,20 (s, 2H); 5,30-5,90 (dd, 2H);

7,20 (s, IH); 7,50-8,10(01, 2H); 8,30 (s, IH).

b.

5-Ethyl-9, ΙΟ-d i fluor-4,5-dihydro-5-(2-am ino-l-oxoethoxy)-lHoxepino-l3’ ,4’ :6,7]indo 1 i z i no-[1,2-b]chi no 1 in-3,15-(4H,13H)dionhydrochlorid

5-Ethyl-9,10-difluor-4,5-di hydro-5-(2-(terc.-butyloxykarbonylamino)- l-oxoethoxy)-lH-oxepino-[3’,4’: 6,7 ]indolizino[1,2-b]chino1 in-3,15-(4H,13H)dionhydrochlorid, získaný jako meziprodukt podle odstavce a. (40 mg, 0,072 mmol), v methylenchloridu (10 ml) se udržuje na teplotě O °C a po .kapkách se přidá dioxan nasycený chlorovodíkem (8 ml). Vytvořená žlutá sraženina se míchá po dobu dvou hodin a těkavé podíly se odeženou za vakua. Zbytek se vyjme do vody (5 ml) a promyje se methylenchloridem (3 x 30 ml). Vodná fáze se zmrazí a lyofilizuje se za získání žádané soli v podobě hygroskopické žluté pevné látky (20 mg, 50 % teorie).

NMR-1H (CDC1₃): 1,00 (t, 3H); 2,15 (m, IH); 2,30 (m, IH); 3,60 (d, IH);

3,90 (d, IH); 4,15 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 5,40 (d, IH); 5,70 (d, 2H); 7,40 (s, IH);

7,80 (m, 2H); 8,50 (s, IH).

Příklad 2

5-Ethyl-9,10-difluor-4,5-dihydro-5-(2-amino-l-oxoethoxy)-lHoxepino-[3’,4’:6,7]indolizino-[l,2-b]chinolin-3,15 —(4H,13H)d i on

Způsobem podle příkladu 1 za použití 5-ethy1-9,10-dif1uor4,5-dihydro-5-hydroxy-lH-oxepino[3’,4’:6,7]indoli z i no-[1,2-b ] chino1 in-3,15-(4H,13H ) di onu a N-Boc-b-a1ani nu místo N-Boc-glycinu se při praví mez i produkt, ze kterého se chránící skupina Boc odstraní zpracováním trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Získaný roztok se promyje zředěným roztokem hydrogenuhiičitanu, vysuší se a odpaří se. Získá se žlutá pevná látka.

Způsobem podle příkladu 1 a 2 se mohou připravit další sloučeniny s podobnými výsledky. Takovým způsobem je při prav ite1ná celá třída analogů kampothecinu ve formě prodrogy.

• · · · ···· · ·· · • · · · · · · flfl ··· flflfl ······· · · • flfl flfl ·· flfl ·· ··

Příklad 3

1,8-Diethyl-8,9-di hydro-8-hydroxy-2H,10H,12H-[1,3]oxaz i no[ 5,6-f Joxep ino-[3 ’,4’:6,7]indo1 i z ino-[1,2-b]chino1 in-10,13(15H)di on

Suspenze 5-ethyl-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lH-oxepino-[3’,4’:6,7]-indo1 i z ino-[1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)d ionu (84 mg, připraveného způsobem podle přípravy 5) v kyselině octové (2,5 ml) se zpracovává 1 , 3,5-1riethy1hexahydrotriazinem (0,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 30 minut a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethanolu. zfiltruje se a promyje se etherem. Získá se pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.

NMR-1H (DMSO) : 0,87 (t, 3H); 1,50 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,77 (q, 2H); 3,05 (d,

IH); 3,47 (d, IH); 4,37 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 00 (s,

IH); 7,34 (s, IH); 7,36 (d, IH); 7,93 (d, IH); 8,53 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO) : 8,46; 13.48; 36,46; 42,49; 45,49; 46,44; 50,75; 61,43; 73,33;

82,06; 99,02; 112,90; 12^00; 122,98; 125,42; 127.04; 129.04; 130.20; 144.09;

144.97; 149.87; 152.92; 155.98; 172.07.

IR (KBr) : 1045; 1215; 1502; 1604; 1657, 1722.

Příklad 4

8-Ethy1-8,9-dihydro-8-hydroxy-1-methy1-2H, 1OH, 1 2H-[ 1 ,3]oxazino[5,6-f]oxepino-[3’ ,4’ :6,7]indolizino-[1,2-b]ch i no 1 in-10,13(15H)d i on

Suspenze 5-ethy1-4,5-di hydro-5,ΙΟ-dihydroxy-lH-oxePino-[3’,4’ :6,7]-indo1 i z ino-f1,2-b]chino1in-3,15-(4H,13H)dionu (200 mg, připraveného způsobem podle přípravy 5) v kyselině • ·· ·· ·· octové (5 ml) se zpracovává hexahydro-1,3,5-trimethy1 triazinem (110 mg). Reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 30 minut a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethanoiu, zfiltruje se a promyje se etherem. Získá se pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.

NMR-1H (DMSO) : 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,04 (d, IH); 3,48 (d, IH); 4,33 (s, .

2H); 4,93 (s, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,01 (s, IH); 7,35 (s, IH); 7,38 (d,

IH); 7,94 (d, IH); 8,49 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO) : 8,46; 36,43; 37,85; 42,55; 48,68; 50,79; 61,43; 73,35; 83,82;

99,04; 112,49; 122,04; 123,00; 125,46; 127,14; 129,07; 130,27; 144,99; 149,95;

152.46; 155.99; 172,09

IR(KBr) : 1047; 1058; 1219; 1246; 1295, 1439; 1504; 1604, 1655, 1735.

Příklad 5

8-Ethyl-8,9-di hyd ro-8-hyd roxy-l-benzyl-2H,1OH,12H-[1,3]oxazino[5,6-f]oxepino-[3’ .4’ :6.7]indolizino-[l,2-b]-chinolin-10,13(15H)d i on

Suspenze 5-e t hy1-4,5-d i hydro-5,10-dihydroxy-1H-oxepino-[3’ ,4’ :6.7]-indolizino-[1, 2 - b ] c h i η o 1in-3,15-(4 Η,13H)dionu (200 mg, při prav ite1ného způsobem podle přípravy 5) v kyselině octové (5 ml) se zpracovává 1,3,5-tribenzy1hexahydrotriazinem (285 mg). Reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 30 minut a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethanoiu, zfiltruje se a promyje se etherem. Získá se pevná látka o teplotě tání vyšší než 275 °C.

NMR-1H (DMSO) : 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, IH); 3,47 (d, IH); 3,96 (s,

2H); 4,33 (s, 2H); 5,04 (s, 2H); 5,17 (s, 2H); 5,44 (dd, 2H); 6,01 (s, IH); 7,38 (m,

6H); 7,42 (d, IH); 7,97 (d, IH); 8,42 (s, IH).

NMR-C13 (DMSO) : 8,42; 19,96; 36,45; 42,51; 46,36; 50,78; 55,38; 61,39; 73,31;

99,00; 112,55; 122,01; 123,08; 125,38; 127,09; 127/7; 128,70; 129,14; 130,35;

128,40; 139,19; 144,18; 149,99: 152,84; 155,92; 159,24; 172,05.

IR(KBr) : 1056; 1205; 1225; 1248; 1504; 1535; 1599; 1655; 1726.

• 44 44 4 4 44 ·· • · · 4 · · · · · · ·

4 · 4444 4 ·4 ·

444 444· · ·

444 44 44 44 44 44

Příklad 6

8-Ethyl-8,9-dihydro-4-fluor-8-hydroxy-l-benzyl-2H,1OH, 1 2H[l,3]oxazino-[5,6-f]oxepino-[3’,4’:6,7Jindolizino-[l,2-b]chinolin-ΙΟ,13-(15H)dion

Suspenze 5-ethyl-9-fluor-4,5-dihydro-5,10-dihydroxy-lHoxepino- [ 3 ’ ,4’ :6,7]indo1 i z i no- [ 1,2-b]chi no 1 in-3,15-(4H,13H ) dionu (200 mg, připraveného způsobem podle přípravy 20) v kyselině octové (5 ml) se zpracovává 1,3,5-1ribenzy1hexahydrotriazinem (285 mg). Reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 30 minut a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethanolu. zfiltruje se a promyje se etherem. Získá se pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C.

NMR-1H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3/8 (d, 1H); 3,95 (s, 2H); 4/5 (s, 2H); 5/0 (s, 4H); 5/5 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7/0 (s, 7H); 7,90 (d, 1H); 8/5 (s, 1H).

IR(KBr): 1248; 1451; 15001; 1598; 1657; 1727.

Farmako1ogická studie produktů podle vynálezu

Test relaxační aktivity DNA indukované topoisomerázou 1

Všechny reakce se provádějí v 20 μ.1 reakčním pufru, který obsahuje 50 mM Tris-HCl (hodnota pH 7,5), 50 mM chloridu draselného, O.5 mM dithi othre ito 1υ, 10 mM chloridu hořečnatého,

0,1 mM ethy1endiamintetraoctové kyseliny (EDTA), 30 pg/ml albuminu hovězího séra a 300 ng supersvinuté pUC19 (Pharmacia Biotech, Orsay, Francie) s nepřidanou nebo s přidanou testovanou sloučeninou dané koncentrace. Všechny testované sloučeniny se nejdříve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo ve vodě, v případě sloučenin ve vodě rozpustných, přičemž další ředění se provádí destilovanou vodou. Konečná koncentrace DMSO nepřekračuje 1 % (objem/objem). Reakce se iniciuje přidáním jednotky DNA topoi zorné rázy 1 z čištěného telecího brzlíku (Life Technologies/Gibco-BRL, Paisley, Spojené Království) přičemž je reakce ukončena v průběhu 15 minut při teplotě 37 °C. Reakce se ukončí přidáním 3 μΐ směsi obsahující 1 % dodecylnatriumsulfátu při 1 %, 20 mM EDTA a 500 gg/ml K proteinázy (Boehringer Mannheim, Meylan, Francie). Po další inkubaci po dobu 30 minut při teplotě 37 °C se přidá 2 μΐ pufru obsahujícího 1O mM dinatriumhydrogenfosfátu, 0,3 % bromfenolové modře při 16 % Ficoll do vzorků, které se pak podrobují elektroforéze na agarózových gelech při 1,2 % při 1 V/cm po dobu 20 hodin v pufru obsahujícím 36 mM Tris-HCl při hodnotě pH 7,8, 30 mM dinatriumhydrogenfosfátu, 1 mM EDTA a 2 gg/ml chlorochinu. Gely se zabarvují 2 gg/ml ethidiumbromidu a fotografují se pod ultrafialovým světlem při 312 nm zařízením spojeným s nábojem (ccd) kamerou a fluorescenční intenzita se měří za použití bioProfil analyzátoru obrazu (Vilber Lourmat, Lyon, Francie) se zřetelem na stanovení procenta relaxované DNA.

Při každém testu se supersvinutý plasmid DNA inkubuje samotný nebo s topoisomerázou 1. Reakce je ukončena v průběhu υ

minut. Pro každou zkoušenou sloučeninu nebo kontrolu (jako kontrola se označuje samotný nosič) se supersvinutý plasmid DNA inkubuje v přítomnosti maximální zvolené koncentrace pro pokus s testovanou sloučeninou nebo s kontrolou bez enzymu nebo v přítomnosti testované sloučeniny v koncentraci 1 μΜ až 200 μΜ nebo kontroly v přítomnosti enzymu. Jak je zřejmé z tabulky I, příklady 3 až 6 inhibují relaxaci aktivity podpořené topoizomerázou 1 způsobem závislým na koncentraci.

Tabulka I

Mikromolární koncentrace

Příklady	10	50	100	200
Camptothecin	88,7	62,4	52,9	46,9
3	79,7	46,9	33,5	23,2
4	86,2	32,7	35 , 1	32,1
5	56,2	30,4	28,0	24,2
6	55,6	39,9	38,9	30,0

Průmyslová využitelnost

Prodrogy a analogy kamptothecinu vhodné pro výrobu léčiv k inhibiici topoizomerázy zvláště typu I nebo II, pro ošetřování nádorů, parasitických infekcí a virových onemocnění.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Analog kamptothecinu, přičemž hydroxy1aktonem kamptothecinu je β-hydroxylakton nebo odpovídající β-hydroxykyse1ina získaná otevřením tohoto laktonu, přičemž tento analog obsahuje popřípadě substituovaný oxazinový kruh naroubovaný v pozicích 10 a 11 kruhu A.
2. Analog kamptothecinu, přičemž hydroxy1akton kamptothecinu je nahrazen β-hydroxylaktonem chráněným snadno odštěpitelnou skupinou nebo odpovídající β-hydroxykyse1ina získaná otevřením laktonu.

v racemické nebo v enantiomerní formě nebo v jakékoliv kombinaci těchto forem, přičemž znamená

Ri skupinu alkylovou, nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, halogenalkylovou. alkoxyalkylovou nebo alkylthioa1ky1ovou skupinu,

R 2 , R
3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou. alkylovou, alkenylovou, kyanoskupinu, kyarioalky lovou skupinu, nitroskupinu, nitroa1ky1 ovou skupinu, amidoskupi nu, amidoa1ky1ovou skupinu, hvd i a/. i nos ku p i nu , hyd r a z i noa 1 ky 1 ovou skupí• · · ·· ·· ·· ·· ···· · · · * · · • · · · ···· · · · ··· · · · · · ····· · · ·· · · · ·

Rs nu, azidoskupinu, nižší azidoa1ky1ovou skupinu, skupinu (CH2 )mNR6 R7 , (CH2 )mOR6 , (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2 )mNR6C(O)R8 , (CH2 )mC(0)R8 , ( CH2 ) m OC (O ) Rs ,

O(CH2 )mNR6 R? , OC(O)NR6R7, OC(O) (CH2 )mC02 Re nebo (CH2)ntN=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)(N=X], kde znamená [N=X] heterocyklickou skupinu se 4 až 7 členy s atomem dusíku, který je členem heterocyklické skupiny a X znamená zbylé členy, které jsou nutné k doplnění heterocyklické skupiny, volené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu CH2, CH, atom dusíku, skupinu NR9 a CORio, nebo R2 , R3 a R4 znamenají na sobě nezávisle arylovou nebo arylalkylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi skupinami na arylovém nebo heterocyk1 ickém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupi nu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 vytvářejí spolu dohromady řetězec se 3 nebo 4 členy, ve kterém jsou prvky řetězce voleny ze souboru zahrnujícího skupinu CH, CH2 , atom kyslíku, síry a dusíku a skupinu NR9 , atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkoxyalkylovou, a 1ky11hioa1ky1ovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu kyanoalkylovou, a 1ky1su1fony 1 a 1ky1ovou, hydroxya1ky1ovou, nitroskupinu, skupinu ( CH2 )m C ( O ) Rs , ( CH2 )m NRň C ( O ) Rs , (CH2 )mNR6 R7 , (CH2 )mN(CH)3 (CH2 )nNR6 R7 , (CH₂ )mOC(O)Rs , (C.H2 )mOC(O)NR6 R7 , (CH2 ).S(O)qRl 1 , (CH2 )mP(O)Rl 2 Rl 3 , (CH2 )2P(S )Ri2Ri 3 nebo (CH2)n[N = X] , OC(O)fN = X], (CH2 )mOC(O)[N=X], popřípadě substituovanou arylovou nebo ary1 a 1ky1ovou skupinu jednou až čtyřmi skupina·· ·· • ·· ·· ·· • · · · » · · • · · · · · · · • · · · · · ··· · · ·* ·· mi na arylovém nebo heteroarylovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, skupinu halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyskupinu a a 1koxya1ky1 Ονου skupinu,

Ró a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, alkylaminoalkylovou, aminoalkylovou, cyklóalkylovou, cykloalkylalkylovou, nižší alkenylovou, a 1koxya1ky1ovou, ha 1ogena1ky1ovou, popřípadě substituovanou arylovou nebo arylalkylovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a a 1koxya1ky1ovou skupinu,

Rs atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, aminoa1kylovou, cyklóalkylovou, cykloalkylalkylovou, nižší alkenylovou, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou, halogena 1 ky1ovou, popřípadě substituovanou arylovou nebo arylalkyovou skupinu jednou až čtyřmi skupinami na arylovém podílu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, ha 1ogena1ky1ovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu a a 1koxya1 kylovou skupinu,

R9 atom vodíku, alkylovou skupinu, ha 1ogena1ky1ovou skupinu, arylovou popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, amino• · • · • · • · · · · · · · · • · · · ··· · · · · • ··· · · · · ··· 999 • 9 9 9 9 9 · · ··· ·· ·· ·· ·· ··

Ri o

Ri i

Rl 2

Rl 4

Rl 6

Rl 7

Rl 8

R2 O

R2 1

Rp skupinu, alkylaminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxya1ky1ovou skupinu, alkoxyskupinu a alkoxyalkylovou skupinu atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, arylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu a alkoxyalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu (CH2)mORi4, ( CH2 )m SRí 4 , ( CH2 ) 2 NRi 4 Rl s nebo (CH2)m[N=X]

Ri 3 na sobě nezávisle alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo aminoskupinu ,

Ri s na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, atom vodíku nebo skupinu OR21, skupinu ORó nebo NR6 R7 ,

Ri 9 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, atom vodíku nebo atom halogenu, atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu CHO nebo C(0) (CH2 )mCH3 atom vodíku nebo snadno oštěpitelnou skupinu s výhodou volenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce -C(o)-A-NR22R23, kde znamená A alkylenovou

• · • · ·· • • • • ·· • • ·· • ··· ·· • 9 9 9 ·· • · • · • · • • • • · • • • · ·· • · • · • · • ·

skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem popřípadě substituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího volnou, estrifi kovanou nebo na sůl převedenou hydroxylovou skupinu, atom halogenu, volnou, estrifikovanou nebo na sůl převedenou karboxylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu a R22 a R23 na sobě nezávisle atom vodíku, aikylovou skupinu, hydroxya1ky1ovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, a 1koxyalky1ovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou arylovou nebo ary 1 a 1ky1ovou skupinu, to je jedním až čtyřmi substituenty substituovanou arylovou skupinu, přičemž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího aikylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxya1ky1ovou skupinu, alkoxyskupinu a a 1koxynižsía 1ky1ovou skupinu nebo R22 a R23 spolu vytváří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh popřípadě substituovaný a popřípadě obsahující další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku nebo síry, m celé číslo O až 6 η 1 nebo 2 celé číslo O až [N=X] heterocyklickou skupinu se 4 až 7 členy siku, který je členem heterocyk1 ické znamená zbylé členy, které jsou nutné k terocyklické skupiny, volené ze souboru atom kyslíku, síry, skupinu CH2, CH, s atomem duskupiny a X doplnění hezahrnu jícího atom dusí ku,

AA A* AA ·· ·· fe A feAfe AAA • A · · fefefe · · · ··· ···· · • fefe fefe ·· ·· fefe fefe skupinu NRg a CORio, přičemž pokud R_P znamená atom vodíku, vytvářejí R3 a R4 spolu dohromady tříčlenný nebo čtyřčlenný řetězec a alkylovou skupinou nebo podílem a alkoxyskupinou nebo podílem se vždy míní nižší alkylová skupina nebo podíl, nižší alkoxyskupina nebo podí1, nebo její farmaceuticky vhodné soli.
4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I a II, kde znamená Ri ethylovou skupinu nebo její farmaceuticky vhodné soli.
5. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I a II, kde znamená Rs atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu (CH2)mNR6R7 nebo (CH2)n[N=X] popři pádě substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo její farmaceuticky vhodné soli.
6. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I a II, kde R3 a R4 vytvářejí popřípadě subsituovaný oxazinový kruh, nebo její farmaceuticky vhodné soli.
7. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I a II, kde Rp znamená snadno odštěpite1nou skupinu, nebo její farmaceut i cky vhodné soli.
8. Sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce I a II, kde Rp znamená skupinu C(O)-(Ai)NR22R23, kde znamená Ai skupinu (CH2)m nebo rozvětvenou nižší alkylenovou skupinu a m celé číslo O až 6, nebo její farmaceuticky vhodné soli.
9. Sloučenina podle nároku 6 volená ze souboru zahrnujícího

1,8-diethyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-2H,IOH,12H-[1,3]oxazino[5,6f]oxepino[3’,4’:6,7]indolizino[l,2-b]chinolin-10,13(15H)dion, 8-ethyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-l-methyl-2H,IOH,12H-[1,3]oxaz i 59 • fr • fr ·· ·· ·· * · · · · · • ··· · · · · • frfr · · ·· ·· frfr frfr no[5,6-f]oxepino[3’,4’: 6,7]indo1 i z i no[1,2-b]chino1in10,13 (15H)dion,

8-ethy1-8,9-d ihydro-8-hydroxy-1-benzy1-2H,10H,12H-[1,3]oxaz i no[5,6-f]oxepino[3’,4’: 6,7 ]indolizino[l,2-b]chino!in-lO,13(15H)d ion

8-ethy1-8,9-dihydro-4-f1uor-8-hydroxy-1-benzy1-2H,10H,12H[1,3]oxaz ino[5,6-f]oxepino[3’,4’:6,7]indo1 i z i no[1,2-b ]chino1 in-10,13(15H)dion nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Sloučenina podle nároku 6 volená ze souboru zahrnujícího 5-ethy1-9,10-difluor-4,5-di hydro-5-(2-amino-1-oxoethoxy)-lHoxepino[3’,4’:6,7]indolizino[ 1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion, 5-ethy1-9,10-difluor-4,5-di hydro-5-(2-ami no-1-oxopropoxy)-1Hoxepino[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,15(4H,13H)dion.
11. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I a II nebo její f armaceut i cky vhodné soli jakožto léčivo.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I a II nebo její farmaceuticky vhodné soli.
13. Použití sloučenina podle nároku 1 až 10 pro přípravu protinádorového léčiva.
14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce la odpovídající sloučenině obecného vzorce I, kde R3 a R4 vytvářejí oxazinový kruh podle nároku 1, 6 nebo 9,vyznačující se t í m, že se β-hydroxy1aktonová sloučenina obecného vzorce D

- 60 fc ·· ·· ·· ·· ··

D kde znamená R3 hydroxylovou skupinu, R4 atom vodíku a Ri , R2 , Rs , Ri8, Ri9 a R2o mají shora uvedený význam, se zpracovává primárním aminem za podmínek Mannichovy reakce k získání βhydroxylaktonové sloučeniny obecného vzorce Ia
15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ib odpovídající sloučenině obecného vzorce I. kde R_P neznamená atom vodíku podle nároku 2 až 10, vyznač že se sloučenina obecného vzorce D u j 1. c 1 se tím, • a · · • · ι · ·*· ι * · <

» · · 4 ·· C« »·· «·· • · «« ·· nebo la la acyluje s výhodou derivátem C(O)-A-N-R22R23 , definovaným v nároku 3, za získání β-hydroxy1aktonové sloučeniny obecného vzorce I, to je sloučeniny, kde znamená Rp jinou skupinu než atom vod í ku.
16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 1 až 10, v v z n a č u j í c í se t ί ιη, že se lakton obecného vzorce I otevírá v zásaditém prostředí za získání po neutralizaci sloučeniny obecného vzorce II kde Ri, R2, Rs, R > , Ri - . Ris, Ri 9 a R20 mají shora uvedený význam, Ri 6 znamená skupinu 0R2 1 , kde -Znamená R2 1 atom vodíku nebo n i ž š í a 1 k >' 1 ovou skupinu a Ri? znamená skupinu 0R<. nebo NHRr, a Re znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylοχ' on s k u n i nu . n i '? š ί a i t· v | <· vk I on I ky I ovou skupinu, nižší a I ken v lovou skupinu. nižší alkyl nižší a I koxyskupiknu nebo arylovou skupinu nebo n i-'ší ί I kv I-ί rvlovou skupinu.