KR20000010988A - 인간의 G 단백질 β3 서브유닛 유전자의 유전적 변형의 질병진단을 위한 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 질병을 진단하는데 있어서의 인간의 G 단백질 β3 서브유닛에 대한 유전자의 유전적 변형의 용도에 관한 것이다.
Description
헤테로트라이머계 (heterotrimeric) 구아닌 뉴클레오타이드-결합 단백질 (G 단백질)은 세포내의 시그날 형질도입에 있어서 매우 중요한 역할을 한다. 이들은 호르몬 수용체 및 수용체 활성화 후 배좌 변화를 수행하는 기타 수용체의 자극 후, 세포외 시그날의 교대 (relaying)를 중개한다. 이것은 세포내 이펙터 (예컨대, 이온 채널, 효소)를 활성화 또는 억제할 수 있는 G 단백질의 활성화를 유도한다. 헤테로트라이머계 G 단백질은 세가지 서브유닛, 즉, α, β, 및 γ 서브유닛으로 이루어진다. 현재까지, 몇가지 상이한 α 서브유닛, 5개의 β 서브유닛 및 약 12개의 γ 서브유닛이 생화학적 및 분자생물학적 방법에 의해 검색되었다 (Birnbaumer, L. 및 Birnbaumer, M. Signal transduction by G proteins: 1994판, J. Recept. Res. 15:213-252, 1995; Offermanns, S. 및 Schultz, G. Complex information processing by the transmembrane signaling system involving G proteins. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 350:329-338, 1994; Nurnberg, B., Gudermann, T., 및 Schultz, G. Receptors and G proteins as primary components of transmembrane signal transduction. part 2. G proteins; structure and function. J. Mol. Med. 73: 123-132, 1995; neer, E. J. heterotrimeric G proteins: Organizers of Transmembrane Signals. Cell 80; 249-257, 1995; Rens-Domiano, S. 및 Hamm, H.E. Structural and functional relationships of heterotrimeric G-proteins. FASEB J. 9:1059-1066, 1995).
특정 α 서브유닛의 수용체-매개성 활성화는 백일해 독소 (PTX)로 전처리함으로써 억제할 수 있다. 여기에는 특히, α 이소형인 αi1, αi2 및 αi3, 및 여러 가지 oα 서브유닛이 포함된다. 이러한 유형의 G 단백질은 또한 PTX-감수성 G 단백질이라 칭해지기도 한다.
본 발명은 유전자 분석, 더욱 구체적으로는, 인간의 구아닌 뉴클레오타이드-결합 단백질 (G-단백질)의 서브유닛에 대한 유전자 분석에 의한 질병의 진단방법에 관한 것이다.
도 1은 제한효소 분석에 의한 정상혈압인과 고혈압환자로부터의 유전자를 비교 도시한 도면.
본 발명자들은 인간의 G 단백질의 β3 서브유닛에 대한 유전자를 유전적으로 변형시키는 것이 특정 질병을 진단하는데 적합하다는 것을 발견하였다. 이러한 유전적 변형 (genetic modification)은 G 단백질 조절곤란 (dysregulation)과 관련된 질병의 발병위험도를 확립하는데 특히 적합하다.
본 발명은 또한, 피험자의 인간 G 단백질 β3 서브유닛에 대한 유전자 서열과 SEQ ID NO:1의 유전자 서열을 비교하여, 위치 825에 티민 (T)이 존재하면, 그 피험자가 질병에 걸릴 위험이 높은 것으로 판정하는 것으로 되는, 어떤 피험자의 G 단백질 조절곤란과 관련된 질환의 상대적인 발명 위험도를 확립하는 방법에 관한 것이다.
여러 가지 질병의 진단에 적합한
밝혀진 유전적 변형은 인간 G 단백직 β3 서브유닛에 대한 유전자 내에 위치한다. 이 유전자는 Levine 등에 의해 설명되어 왔다 (Proc. Natl. Acad. Sci USA 87, (1990) 2329-2333). 코딩 대역은 위치 275에 Ser 코돈 (TCC)을 갖는 반면, G 단백질 조절곤란과 관련된 질환의 발병위험이 높은 피험자는 이 위치에서 Ser과 유사한 코돈 TCT를 갖는다. 이러한 유전적 변형은 위치 825에서 시토신 (C)이 티민 (T)에 의해 치환된 염기 치환이다. 그러나, 이러한 염기 치환은 아미노산 수준에서는 표시가 나지 않는데 ("silent"), 즉, 이 위치에서 상이한 아미노산이 혼입되지는 않게 된다는 뜻이다. 질병 발명 위험도가 높은 피험자에서 발견되는 서열은 서열 목록 중 SEQ ID NO: 1에 도시되어 있다.
흔히 발견되어온 유전적 변형은 헤테로접합 (heterozygous)형으로 발생한다.
G 단백질 조절곤란과 관련된 장애는 G 단백질이 시그날 형질도입과 연관되어 생리적인 방식으로 그의 기능을 수행하지 못하는 질환인 것으로 정의된다.
조절곤란은 여러 가지 원인에 기인할 수 있는데, 예컨대 구조 유전자의 변형 또는 변형 유전자 발현에 의한 것일 수 있다.
이 질환에는 심잘혈관 질환, 대사장애, 및 면역학적 질환이 포함된다.
심장혈관계 질환으로는:
고혈압, 임신 고혈압 (임신중독증, 임신 중 고혈압), 관상동맥성 심장 질환, 국소화 및/또는 일반화된 아테롬성 동맥경화증, 혈관 협착증, 재혈관화 수술 후 재협착증 (예컨대 스텐트 이식을 동반 또는 동반하지 않는 PTCA), 발작 또는 혈전증 성향, 및 혈소판 응집 증가를 들 수 있다.
대사장애로는 다음을 들 수 있다:
대사성 증후군, 인슐린 내성 및 과인슐린혈증 (hyperinsulinemia), 타잎 II 당뇨병, 지질 대사에 있어서의 당뇨병 합병증 (예컨대, 신장장해, 신경장해, 망막장해 등), 중추화학감각 장애 (CO2관용성, 산독증 관용성, 돌발성 유아 사망 증후군 SIDS: sudden infant death)).
면역학적 질환으로는 다음을 들 수 있다:
신체 면역 응답 (임뮤노글로불린의 형성, T 세포 및 NK 세포 공격성)의 강도 감쇠, 상처-치유 능력을 비롯한 일반적인 증식 성향의 감쇠, 종양 발육 성향 및 악성적으로 형질전환된 세포들의 전이 잠재성을 비롯한 증식, 병세가 임상적으로 명확해질 때까지의 HIV 감염 후 잠복기간, 간경화증 성향, 이식 관용 및 이식 거부.
본 발명에 따른 유전적 돌연변이의 용도는 고혈압 발병 위험도를 확립하는데 특히 적합하다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 유전적 돌연변이를 숨기고 있는 형질전환 동물 (transgenic animals)을 제조하는데 관계된 것이다. 이러한 유형의 형질전환 동물은 특히 상술한 유형의 질환을 검사 및 치료하기 위한 동물 모델로서 매우 중요하다. 형질전환 동물을 생산하는 방법은 일반적으로 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다.
어떤 질환의 상대적인 발명 위험도를 확립하기 위한 본 발명에 따른 방법을 위해, 피험자의 유전적 정보를 함유하는 체물질을 피험자로부터 채취한다. 이것은 일반적으로 혈액을 채취하여 그로부터 핵산을 분리함으로써 달성된다.
G 단백질 β3 서브유닛에 대한 유전자의 구조를 피험자의 분리된 핵산으로부터 수립하여 서열 1 (SEQ ID NO:1)에 나타난 서열과 비교한다.
유전자 구조는 핵산을 서열화함으로써 수립할 수 있다. 이것은 게놈 DNA로부터 직접 수행할수도 있고 또는 예컨대 PCR 기술에 의해 핵산을 증폭시킨 후 수행할 수도 있다.
유전자의 구조는 mRNA 또는 cDNA 수준에서 또는 게놈 수준에서 일어날 수 있다.
이것은 cDNA를 PCR 증폭시킨 후 서열화시킴으로써 수립하는 것이 바람직하다. PCR에 적합한 프라이머는, 당업자라면 서열 1에 도시된 서열로부터 쉽게 추론할 수 있을 것이다. 이를 위한 과정은 바람직하게는 매번 관련 염기 위치 825 전후에서 한 사슬과 그의 상보 사슬을 연결하는 프라이므가 선택되도록 하는 것이 좋다.
그러나, 유전자 비교를 위해, 예컨대 제한효소를 이용한 적절한 매핑 (mapping) 또는 선택적 하이브리다이제이션과 같은 다른 방법도 이용할 수 있다. 상술한 위치 825에서의 C→T 염기 치환은 제한효소 Dsa I의 절단 부위를 손실시키는데 이는 이러한 유전적 다형성을 검색하는데 사용되기도 한다.
피험자가 위치 825에 티민(T)을 가지면, 이 피험자는 이 부위에 시토신(C)을 갖는 사람보다 질병 발병 위험도가 더 큰 것으로 분류된다.
다음의 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
고혈압환자에 있어서 서열결정에 의한 유전적 변형의 검색
특발성 고혈압을 앓고 있는 환자에 대한 예비 조사를 하는 과정에서 PTX-민감성 G 단백질의 활성화에 대한 증강된 감수성이 검색되었다. 이 검색은 표현형 마커로서 Na/H 교환기의 증강된 활성을 갖는 환자로부터의 불멸화 세포주에서 가능하였다. PTX-감수성 G 단백질의 활성화에 대한 증강된 감수성은 세포 기능에 있어 중요한 결과를 갖는다. 여기에는 세포내 제 2 메신저 분자 (예컨대 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트)의 형성 증가, 세포내 Ca2+이온의 방출 증가, 임뮤노글로불린 생성 증가 및 세포 성장률 증가 등이 포함된다. 이러한 변화는 불멸화 세포에서, 그리고 장기간의 세포 배양 후 검색가능하기 때문에, 이러한 변형은 유전적으로 고정된 것으로 가정할 수 있다 (Rosskopf, D., Fromter, E., 및 Siffert, W. Hypertensive sodium-proton exchanger phenotype persists in immortalized lymphoblasts from essential hypertensive patients-a cell culture model for human hypertension. J. Clin. Invest. 92: 2553-2559, 1993: Rosskopf, D., Hartung, K., Hense, J., 및 Siffert, W. Enhanced immunoglobulin formation of immortalized B cells from hypertensive patients. Hypertension 26:432-435, 1995; Rosskopf, D., Schroder, K.-J., 및 Siffert, W. Role of sodium-hydrogen exchange in the proliferation of immortalised lymphoblasts from patients with essential hypertension and normotensive subjects. Cardiovasc. Res. 29;254-259, 1995; Siffert, W., Rosskopf, D., Moritz, A., Wieland, T., Kaldenberg-Stasch, S., Kettler, N., Hartung, K., Beckmann, S., 및 Jakobs, K. H. Enhanced G protein activation in immortalized lymphoblasts from patients with essential hypertension. J. Clin. Invest. 96: 759-766, 1995).
고혈압환자로부터의 불멸화 세포주들로부터 표준법에 따라 RNA를 제조하여 역전사효소를 이용하여 cDNA내로 형질도입하였다. 폴리머라제 연쇄반응 (PCR)을 이용하여, G 단백질 β3 서브유닛을 코딩하는 cDNA를 증폭시킨 다음 서열결정하였다. 다음의 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 PCR에 사용하였다:
5'-TGG GGG AGA TGG AGC AAG TC 및
5'-CTG CTG AGT GTG TTC ACT GCC.
Levine 등의 문헌 (Levine, M.A. Smallwood, P.M., Moen, P.T., Jr., Helman, L. J., 및 Ahn, T. G. Molecular cloning of β3 subunit, a third form of the G protein β-subunit polypeptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(6):2329-2333, 1990)에 공표된 서열과 비교할 때, 다음의 차이점이 고혈압환자 세포들로부터의 cDNA에서 발견되었다: 고혈압환자의 세포로부터의 cDNA 중 뉴클레오타이드 825 시토신(C)이 티민(T)에 의해 대체되었다 (ATC 개시 코돈 중 염기 A에 해당하는 뉴클레오타이드 1). 이와같은 염기 교환은 표시나지 않는 다형성을 유도한다. 즉, 상응하는 염기 3인조에 의해 코딩되는 아미노산(세린)은 본래 서열과 비교할 때 변경되지 않는다. 밝혀진 DNA 서열은 서열 1에 제시되어 있다.
실시예 2
고혈압환자에 있어서 제한효소 분석에 의한 유전적 변형의 검색
도 1은 제한효소 분석에 의한 정상혈압인과 고혈압환자로부터의 유전자를 비교 도시한 도면이다. 여기서, 정상혈압인 (NT)의 세포 및 고혈압환자 (HT)의 세포로부터의 β3을 코딩하는 cDNA를 효소 Dsa I을 이용하여 제한효소 분석하였다. 반응 생성물을 아가로스 겔에서 분획화시켜 이를 도 1에 도시하였다.
Dsa I에 의한 절단 후 정상혈압인의 세포로부터의 β3 cDNA이 완전하게 제한효소 절단되었음을 도 1로부터 명확히 알 수 있다. 고혈압환자의 세포로부터의 cDNA는 Dsa I에 의해 단지 부분적으로만 절단되었다. 기대되는 절단 생성물과 별도로, 비절단 PCR 생성물도 존재한다. 크기를 비교하기 위하여 좌측과 우측에 레퍼런스 단편 (마커)를 로딩하였다. 도시된, 고혈압환자로부터의 5개의 DNA 서열 중 4개가 상술한 염기 교환을 나타냈으며 이 변형에 대해 헤테로접합적 (heterohygous)인 것으로 나타났다.
서열목록
(1) 일반적 정보:
(i) 출원인:
(A) 명칭: 바스프 악티엔게젤샤프트
(B) 거리: 카알-보쉬-슈트라쎄 38
(C) 시: 루드비히샤펜
(E) 국각: 독일연방공화국
(F) 우편번호: D-67056
(G) 전화: 0621/6048526
(H) 팩시밀리: 0621/6043123
(I) 텔렉스: 17621751710
(ii) 발명의 명칭: 유전자 분석에 의한 질병의 진단방법
(iii) 서열의 수: 2개
(iv) 컴퓨터 판독 형태:
(A) 매체 종류: 플로피 디스크
(B) 컴퓨터: IBM PC 호환형
(C) 작업 시스템: PC-DOS/MS-DOS
(D) 소프트웨어: PatentIn Release #1.0, Version #1.25 (EPA)
(2) 서열 1에 대한 정보:
(i) 서열 특징:
(A) 길이: 1517 염기쌍
(B) 종류: 핵산
(C) 가닥: 2중
(D) 형태: 선형
(ii) 분자 종류: mRNA에 대한 cDNA
(iii) 가설: 없음
(iv) 안티센스: 없음
(vi) 분리원:
(A) 유기체: 호모 사피엔스
(ix) 특성:
(A) 명칭/키이: CDS
(B) 위치: 1..1024
(xi) 서열 설명: 서열 1:
(2) 서열 2에 대한 정보:
(i) 서열 특징:
(A) 길이: 341 아미노산
(B) 종류: 아미노산
(D) 형태: 선형
(ii) 분자 종류: 단백질
(xi) 서열 설명: 서열 2:
Claims (12)
- 인간의 G 단백질 β3 서브유닛에 대한 유전자에 있어서의 유전적 변형의 질병 진단을 위한 용도.
- 인간의 G 단백질 β3 서브유닛에 대한 유전자에 있어서의 유전적 변형의 G 단백질 조절곤란과 관련된 질병의 발병 위험도를 확립하기 위한 용도.
- 제 2항에 있어서, 유전적 변형이 서열 1 중 아미노산 275에 대한 코돈에서 일어나는 것이 특징인 용도.
- 제 3항에 있어서, 서열 1 중 위치 825에서 시토신이 티민에 의해 치환되는 것이 특징인 용도.
- 제 2항에 있어서, 질병이 심장혈관계 질환, 대사장애 또는 면역학적 질환인 것이 특징인 용도.
- 제 2항에 있어서, 질병이 고혈압인 것이 특징인 방법.
- 피험자의 인간 G 단백질 β3 서브유닛에 대한 유전자 서열을 서열 1의 유전자와 비교한 다음, 위치 825에서 티민(T)이 존재하면, 피험자를 질병 발병위험도가 높은 것으로 지정하는 것으로 이루어지는, 피험자에 있어서 G 단백질 조절곤란과 관련된 질병의 상대적인 발병 위험도를 확립하는 방법.
- 제 7항에 있어서, 유전자 비교를 서열결정에 의해 수행하는 것이 특징인 방법.
- 제 8항에 있어서, 위치 825를 포함하는 유전자 부분을 서열결정에 앞서 증폭시키는 것이 특징인 방법.
- 제 7항에 있어서, 유전자 비교를 하이브리다이제이션에 의해 수행하는 것이 특징인 방법.
- 제 7항에 있어서, 유전자 비교를 제한효소를 이용한 절단에 의해 수행하는 것이 특징인 방법.
- 제 11항에 있어서, 제한효소 Dsa I을 이용하는 것이 특징인 방법.
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