CN1218515A - 遗传修饰在编码人类G蛋白β3亚单位的基因中用于诊断疾病的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在编码人类G蛋白β3亚单位的基因中使用遗传修饰以便用于诊断疾病。
Description
本发明涉及通过遗传分析诊断疾病的方法，具体地说涉及对编码人类的鸟嘌呤核苷酸结合的蛋自质(G蛋白)的亚单位的基因进行分析。
异源三体鸟嘌呤核苷酸结合的蛋白质(G蛋白质)在细胞内信号的转导中具有显著的重要性。在激素受体和在受体活化之后进行构型变化的其它受体刺激之后他们介导细胞外信号的接替，这导致G蛋白的活化，随后激活或抑制细胞内效应子(例如离子通道，酶)。异源三体G蛋白质由三个亚单位，α,β和γ亚单位组成。至今为止，通过生化和分子生物学方法已经检测到几个不同的α亚单位，5个β亚单位，和约12个γ亚单位(Birnbaumer,L.和Birnbaumer,M.由G蛋白进行的信号转导，1994版。受体研究杂志15:213-252,1995；Offermanns,S.和Schultz,G.由G蛋白质参与的跨膜信号系统的复合物信息加工。NaunynSchmiedebergs Arch.Pharmacol.350:329-338,1994；Nürnberg,B.,Gudermann,T.，和Schultz,G.作为跨膜信号转导的主要成分的受体和G蛋白质。第2部分，G蛋白质：结构和功能。分子医学杂志73:123-132,1995；Neer,E.J.异源三体G蛋白质：跨膜信号形成体。细胞80:249-257,1995；Rens-Do-miano,S.和Hamm,H.E.异源三体G蛋白质的结构和功能的关系。FASEB J.9:1059-1066,1995)。
通过用白日咳毒素(PTX)预处理可以抑制某些α亚单位的受体介导的激活。特别是这些亚单位包括α同种型αi1,αi2和αi3和各种oα亚单位。这些G蛋白质类型也被称作PTX敏感性G蛋白质。
我们已经发现对编码人类G蛋白质β3亚单位的基因进行的遗传修饰适用于疾病的诊断。这种遗传修饰特别适用于确定发生与G蛋白质调节异常相关的紊乱的危险性。
此外本发明涉及用于确定个体发生与G蛋白质调节异常相关的紊乱的相对危险性的方法，该方法包括将编码个体的人类G蛋白质β3亚单位的基因序列与SEQ ID NO:1的基因序列进行比较，并且序列中胸腺嘧啶(T)存在于第825位时，确定该个体发生疾病的危险性增加。
已经发现遗传修饰定位于编码人类G蛋白质β3亚单位的基因。已经由Levine等人描述了该基因(Proc.Natl.Acad.Sci USA,87,(1990)2329-2333)。该编码区域在第275位具有丝氨酸密码予(TCC)，而具有与G蛋白质异常调节相关的疾病的危险性增加的个体具有密码子TCT，它在该位置同样编码丝氨酸。遗传修饰是在第825位具有碱基替代，其中胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)替代。但是，该碱基变化在氨基酸水平是“沉默的”，即这种替代不会导致在该位置掺入不同的氨基酸。在具有发病危险性增加的个体中发现的序列描述于序列表的SEQ IDNO:1。
已经发现的遗传修饰通常以杂合的形式出现。
与G蛋白质异常调节相关的紊乱定义为其中G蛋白质参与信号转导并且不以生理学方式执行其功能的疾病。
异常调节有许多的原因，例如，在结构基因中的修饰或修饰的基因的表达。
紊乱包括心血管疾病，代谢障碍和免疫疾病。
所提到的心血管疾病是：
高血压，妊娠高血压(妊娠中毒，怀孕高血压)，冠状心脏疾病，定位的和/或全身性的动脉粥样硬化，血管狭窄，换血管程序后的再狭窄(例如，具有和没有斯藤特印模的移植的PTCA)，中风或血栓形成趋向和血小板凝聚增加。
所提到的代谢障碍是：
代谢综合症，胰岛素抗性和血胰岛素过多，Ⅱ型糖尿病，糖尿病并发症(例如，肾病，神经病，视网膜病等等)，脂类代谢障碍，中枢化学感受障碍(对二氧化碳的忍受性，酸中毒的忍受性，突发的婴儿死亡(SIDS))。
所提到的免疫疾病是：
人体的免疫应答的损害强度(免疫球蛋白的形成，T细胞和NK细胞的攻击性)，对增殖包括伤口愈合能力的损害的总的趋向，发生肿瘤和增殖包括恶性转化细胞的转移潜力的趋向，在HIV感染之后直到疾病变成临床症状潜伏期的持续时间，卡波西肉瘤，肝硬化的趋向，移植忍受性和移植排斥。
根据本发明的遗传修饰的应用特别适用于确定发生高血压的危险性。
此外本发明涉及携带上面描述的遗传突变的转基因动物的生产。该类型的转基因动物特别是作为用于调查和治疗上面描述的紊乱的动物模型具有巨大的重要性。通常用于产生转基因动物的方法对本领域内技术人员而言是已知的。
对于确定发生疾病的相对危险性的本发明方法，从个体获取含有个体遗传信息的人体材料。这通常可以通过取血样和从其分离核酸来获得。
从个体分离的核酸确定编码G蛋白质的β3亚单位的基因的结构，并且与描述于SEQ ID NO:1的序列进行比较。
通过对该核酸进行测序分析可以确定该基因的结构。这可以直接从基因组DNA或在该核酸扩增之后，例如采用PCR技术进行。
基因的结构可以在基因组水平或在mRNA水平或cDNA水平进行测定。
优选的是通过在cDNA进行PCR扩增之后测序确定其结构。本领域内技术人员易于从描述于SEQ ID NO:1的序列推导适用于PCR的引物。在各种情况下选择与相关的第825位碱基位置之前和之后的一条链和互补链结合的引物的测序程序是优选的。
但是，也可以用其它方法对该基因进行比较，例如选择性杂交或用限制性酶进行合适的作图分析。上面描述的第825位C到T的碱基的交换导致限制性酶DsaⅠ的裂解位点的丧失，它同样可用于检测该遗传多态性。
如果该个体在第825位具有胸腺嘧啶(T)，认定它发病的危险性高于在该位置具有胞嘧啶(C)的个体。
本发明进一步描述了下面的实施例。实施例1
通过测序检测高血压患者的遗传修饰。
在患有原发的高血压患者中进行初步的调查以检测其对PTX敏感性G蛋白质激活化的易感性增加。在来自于具有表现型标记的患者的无限增殖的细胞中进行检测是可能的，所述细胞是活性增加的钠/氢交换器。对PTX敏感的G蛋白质激活的易感性增加对细胞功能具有重要性。这些包括细胞内第二信使分子(例如，肌苷1,4,5-三磷酸)的形成增加，细胞内钙离子的释放加强，免疫球蛋白的形成增加，细胞生长的速率增加。因为这些变化可以在无限增殖的细胞中并且在细胞培养持续长时间之后检测到，所以可以推测这种修饰在遗传上是固定的(Rosskopf,D.,Frmter,E.，和Siffert,W.，存留于来自于原发的高血压患者的无限增殖的淋巴母细胞的高血压的钠-质子交换器表现型-人类高血压的一种细胞培养物模型。临床调查诊断92:2553-2559,1993；Rosskopf,D.,Hartung,K.,Hense,J.，和Siffert,W.来自于高血压患者的无限增殖的B细胞的免疫球蛋白的形成加强。高血压26:432-435,1995；Rosskopf,D.,Schrder,K.-J.，和Siffert,W.在来自于原发的高血压患者和正常血压的个体的无限增殖的淋巴母细胞的增殖中钠-氢交换的作用。心血管研究29:254-259,1995；Siffert,W.,Rosskopf,D.,Moritz,A.,Wieland,T.,Kaldenberg-Stasch,S.,Kettler,N.,Hartung,K.,Beckmann,S.，和Jakobs,K.H.来自于原发性高血压患者的无限增殖化淋巴母细胞的G蛋白质激活的增强。临床调查杂志96:759-766,1995)。
采用标准方法从高血压患者的无限增殖的细胞系制备RNA并且利用逆转录酶将它转录为cDNA。利用聚合酶链反应(PCR)，对编码G蛋白质β3亚单位的cDNA进行扩增和测序。下面的寡核苷酸引物用于PCR:
5′-TGG GGG AGA TGG AGC AAC TG和
5′-CTG CTG AGT GTG TTC ACT GCC。
与由Levine等人(Levine,M.A.,Smallwood,P.M.,Moen,P.T.,Jr.,Helman,L.J.，和Ahn,T.G.β3亚单位的分子克隆，G蛋白质β亚单位多肽的第三形式Proc.Natl.Acad.Sci.USA87(6):2329-2333,1990)公开的序列进行比较，发现在来自于高血压患者的细胞的cDNA存在下面的不同：在编码序列区域的核苷酸825胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)替代(核苷酸1对应于ATG起始密码子的碱基A)。该碱基的变化导致沉默多态性，即与原始的序列比较发现由相应的碱基三联体编码的氨基酸(丝氨酸)没有被改变。所发现的DNA序列描述于SEQ ID NO:1。实施例2
采用限制性酶分析检测高血压患者的遗传修饰
附图描述了限制性酶分析对正常血压个体的基因和高血压患者的基因进行比较。在该分析中，利用酶DsaⅠ对编码来自于正常血压个体(NT)和高血压患者(HT)的细胞的β3的cDNA进行限制性酶分析，所述cDNA已经通过PCR进行扩增。将反应产物在琼脂糖凝胶上进行分级分离，结果描述于附图。
用DsaⅠ消化的来自于正常血压个体的细胞β3cDNA的整个限制性图谱清楚地显示于附图中。来自于高血压患者细胞的cDNA仅部分被DsaⅠ切割。除了预期的裂解产物，还存在未切割的PCR产物。将参照片段(标记物)加样到左边和右边以便进行比较。本文描述的来自于高血压患者的五个DNA序列中的4个显示了上面描述的碱基交换并且对于该修饰是杂合的。
序列表
(1)一般资料：
(ⅰ)申请人：
(A)名称：巴斯夫公开股份有限公司
(B)街道：Carl-Bosch-大街38
(C)城市：路德维希港
(E)国家：联邦德国
(F)邮政编码：D-67056
(G)电话：0621/6048526
(H)传真：0621/6043123
(I)电传：1762175170
(ⅱ)申请名称：通过分析基因诊断失调的方法
(ⅲ)序列数目：2
(ⅳ)计算机可读形式：
(A)媒介类型：软盘
(B)计算机：IBM PC兼容
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：PatentIn Release#1.0，版本#1.25(EPA)
(2)SEQ ID NO:1的资料
(ⅰ)序列特征
(A)长度：1517个碱基对
(B)类型：核酸
(C)链数：双链
(D)几何结构：线性
(ⅱ)分子类型：来自于mRNA的cDNA
(ⅲ)假设：不是
(ⅳ)反意义：不是
(ⅵ)原始来源：
(A)生物体：人类
(ⅸ)特征：
(A)名词/关键：CDS
(B)位置：1..1024
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:1:ATG GGG GAG ATG GAG CAA CTG CGT CAG GAA GCG GAG CAG CTC AAG AAG 48Met Gly Glu Met Glu Gln Leu Arg Gln Glu Ala Glu Gln Leu Lys Lys1 5 10 15CAG ATT GCA GAT GCC AGG AAA GCC TGT GCT GAC GTT ACT CTG GCA GAG 96Gln Ile Ala Asp Ala Arg Lys Ala Cys Ala Asp Val Thr Leu Ala Glu
20 25 30CTG GTG TCT GGC CTA GAG GTG GTG GGA CGA GTC CAG ATG CGG ACG CGG 144Leu Val Ser Gly Leu Glu Val Val Gly Arg Val Gln Met Arg Thr Arg
35 40 45CGG ACG TTA AGG GGA CAC CTG GCC AAG ATT TAC GCC ATG CAC TGG GCC 192Arg Thr Leu Arg Gly His Leu Ala Lys Ile Tyr Ala Met His Trp Ala
50 55 60ACT GAT TCT AAG CTG CTG GTA AGT GCC TCG CAA GAT GGG AAG CTG ATC 240Thr Asp Ser Lys Leu Leu Val Ser Ala Ser Gln Asp Gly Lys Leu Ile65 70 75 80GTG TGG GAC AGC TAC ACC ACC AAC AAG GTG CAC GCC ATC CCA CTG CGC 288Val Trp Asp Ser Tyr Thr Thr Asn Lys Val His Ala Ile Pro Leu Arg
85 90 95TCC TCC TGG GTC ATG ACC TGT GCC TAT GCC CCA TCA GGG AAC TTT GTG 336Ser Ser Trp Val Met Thr Cys Ala Tyr Ala Pro Ser Gly Asn Phe Val
100 105 110GCA TGT GGG GGG CTG GAC AAC ATG TGT TCC ATC TAC AAC CTC AAA TCC 384Ala Cys Gly Gly Leu Asp Asn Met Cys Ser Ile Tyr Asn Leu Lys Ser
115 120 125CGT GAG GGC AAT GTC AAG GTC AGC CGG GAG CTT TCT GCT CAC ACA GGT 432Arg Glu Gly Asn Val Lys Val Ser Arg Glu Leu Ser Ala His Thr Gly
130 135 140TAT CTC TCC TGC TGC CGC TTC CTG GAT GAC AAC AAT ATT GTG ACC AGC 480Tyr Leu Ser Cys Cys Arg Phe Leu Asp Asp Asn Asn Ile Val Thr Ser145 150 155 160TCG GGG GAC ACC ACG TGT GCC TTG TGG GAC ATT GAG ACT GGG CAG CAG 528Ser Gly Asp Thr Thr Cys Ala Leu Trp Asp Ile Glu Thr Gly Gln Gln
165 170 175AAG ACT GTA TTT GTG GGA CAC ACG GGT GAC TGC ATG AGC CTG GCT GTG 576Lys Thr Val Phe Val Gly His Thr Gly Asp Cys Met Ser Leu Ala Val
180 185 190TCT CCT GAC TTC AAT CTC TTC ATT TCG GGG GCC TGT GAT GCC AGT GCC 624Ser Pro Asp Phe Asn Leu Phe Ile Ser Gly Ala Cys Asp Ala Ser Ala
195 200 205AAG CTC TGG GAT GTG CGA GAG GGG ACC TGC CGT CAG ACT TTC ACT GGC 672Lys Leu Trp Asp Val Arg Glu Gly Thr Cys Arg Gln Thr Phe Thr Gly
210 215 220CAC GAG TCG GAC ATC AAC GCC ATC TGT TTC TTC CCC AAT GGA GAG GCC 720His Glu Ser Asp Ile Asn Ala Ile Cys Phe Phe Pro Asn Gly Glu Ala225 230 235 240ATC TGC ACG GGC TCG GAT GAC GCT TCC TGC CGC TTG TTT GAC CTG CGG 768Ile Cys Thr Gly Ser Asp Asp Ala Ser Cys Arg Leu Phe Asp Leu Arg
245 250 255GCA GAC CAG GAG CTG ATC TGC TTC TCC CAC GAG AGC ATC ATC TGC GGC 816Ala Asp Gln Glu Leu Ile Cys Phe Ser His Glu Ser Ile Ile Cys Gly
260 265 270ATC ACG TCT GTG GCC TTC TCC CTC AGT GGC CGC CTA CTA TTC GCT GGC 864Ile Thr Ser Val Ala Phe Ser Leu Ser Gly Arg Leu Leu Phe Ala Gly
275 280 285TAC GAC GAC TTC AAC TGC AAT GTC TGG GAC TCC ATG AAG TCT GAG CGT 912Tyr Asp Asp Phe Asn Cys Asn Val Trp Asp Ser Met Lys Ser Glu Arg
290 295 300GTG GGC ATC CTC TCT GGC CAC GAT AAC AGG GTG AGC TGC CTG GGA GTC 960Val Gly Ile Leu Ser Gly His Asp Asn Arg Val Ser Cys Leu Gly Val305 310 315 320ACA GCT GAC GGG ATG GCT GTG GCC ACA GGT TCC TGG GAC AGC TTC CTC 1008Thr Ala Asp Gly Met Ala Val Ala Thr Gly Ser Trp Asp Ser Phe Leu
325 330 335AAA ATC TGG AAC TGA G GAGGCTGGAG AAAGGGAAGT GGAAGGCAGT GAACACACTC 1064Lys Ile Trp Asn *
340AGCAGCCCCC TGCCCGACCC CATCTCATTC AGGTGTTCTC TTCTATATTC CGGGTGCCAT 1124TCCCACTAAG CTTTCTCCTT TGAGGGCAGT GGGGAGCATG GGACTGTGCC TTTGGGAGGC 1184AGCATCAGGG ACACAGGGGC AAAGAACTGC CCCATCTCCT CCCATGGCCT TCCCTCCCCA 1244CAGTCCTCAC AGCCTCTCCC TTAATGAGCA AGGACAACCT GCCCCTCCCC AGCCCTTTGC 1304AGGCCCAGCA GACTTGAGTC TGAGGCCCCA GGCCCTAGGA TTCCTCCCCC AGAGCCACTA 1364CCTTTGTCCA GGCCTGGGTG GTATAGGGCG TTTGGCCCTG TGACTATGGC TCTGGCACCA 1424CTAGGGTCCT GGCCCTCTTC TTATTCATGC TTTCTCCTTT TTCTACCTTT TTTTCTCTCC 1484TAAGACACCT GCAATAAAGT GTAGCACCCT GGT 1517
(2)SEQ ID NO:2的资料
(ⅰ)序列特征
(A)长度：341个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)几何结构：线性
(ⅱ)分子类型：蛋白质
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:2:Met Gly Glu Met Glu Gln Leu Arg Gln Glu Ala Glu Gln Leu Lys Lys1 5 10 15Gln Ile Ala Asp Ala Arg Lys Ala Cys Ala Asp Val Thr Leu Ala Glu
20 25 30Leu Val Ser Gly Leu Glu Val Val Gly Arg Val Gln Met Arg Thr Arg
35 40 45Arg Thr Leu Arg Gly His Leu Ala Lys Ile Tyr Ala Met His Trp Ala
50 55 60Thr Asp Ser Lys Leu Leu Val Ser Ala Ser Gln Asp Gly Lys Leu Ile65 70 75 80Val Trp Asp Ser Tyr Thr Thr Asn Lys Val His Ala Ile Pro Leu Arg
85 90 95Ser Ser Trp Val Met Thr Cys Ala Tyr Ala Pro Ser Gly Asn Phe Val
100 105 110Ala Cys Gly Gly Leu Asp Asn Met Cys Ser Ile Tyr Asn Leu Lys Ser
115 120 125Arg Glu Gly Asn Val Lys Val Ser Arg Glu Leu Ser Ala His Thr Gly
130 135 140Tyr Leu Ser Cys Cys Arg Phe Leu Asp Asp Asn Asn Ile Val Thr Ser145 150 155 160Ser Gly Asp Thr Thr Cys Ala Leu Trp Asp Ile Glu Thr Gly Gln Gln
165 170 175Lys Thr Val Phe Val Gly His Thr Gly Asp Cys Met Ser Leu Ala Val
180 185 190Ser Pro Asp Phe Asn Leu Phe Ile Ser Gly Ala Cys Asp Ala Ser Ala
195 200 205Lys Leu Trp Asp Val Arg Glu Gly Thr Cys Arg Gln Thr Phe Thr Gly
210 215 220His Glu Ser Asp Ile Asn Ala Ile Cys Phe Phe Pro Asn Gly Glu Ala225 230 235 240Ile Cys Thr Gly Ser Asp Asp Ala Ser Cys Arg Leu Phe Asp Leu Arg
245 250 255Ala Asp Gln Glu Leu Ile Cys Phe Ser His Glu Ser Ile Ile Cys Gly
260 265 270Ile Thr Ser Val Ala Phe Ser Leu Ser Gly Arg Leu Leu Phe Ala Gly
275 280 285Tyr Asp Asp Phe Asn Cys Asn Val Trp Asp Ser Met Lys Ser Glu Arg
290 295 300Val Gly Ile Leu Ser Gly His Asp Asn Arg Val Ser Cys Leu Gly Val305 310 315 320Thr Ala Asp Gly Met Ala Val Ala Thr Gly Ser Trp Asp Ser Phe Leu
325 330 335Lys Ile Trp Asn *
340
Claims (12)
1．遗传修饰在编码人类G蛋白质β3亚单位的基因中的应用，用于诊断疾病。
2．遗传修饰在编码人类G蛋白质β3亚单位的基因中的应用，用于确定发生与G蛋白质异常调节相关的紊乱的危险性。
3．根据权利要求2所述的应用，其中遗传修饰是在编码SEQ IDNO:1的第275位氨基酸的密码子。
4．根据权利要求3所述的应用，其中在SEQ ID NO:1的第825位由胸腺嘧啶替代胞嘧啶。
5．根据权利要求2所述的应用，其中所述的紊乱是心血管疾病，代谢障碍或免疫疾病。
6．根据权利要求2所述的应用，其中紊乱是高血压。
7．用于确定个体发生与G蛋白质异常调节相关的紊乱的相对危险性的方法，该方法包括将编码个体的人类G蛋白质β3亚单位的基因序列与SEQ ID NO:1的基因序列进行比较，并且如果其中胸腺嘧啶(T)存在于第825位，确定该个体发生疾病的危险性增加。
8．根据权利要求7所述的方法，其中通过测序进行基因的比较。
9．根据权利要求8所述的方法，其中在测序之前将包括第825位的基因片段进行扩增。
10．根据权利要求7所述的方法，其中通过杂交进行基因的比较。
11．根据权利要求7所述的方法，其中基因的比较是利用限制性酶切割来完成的。
12．根据权利要求11所述的方法，其中使用限制性酶DsaⅠ。
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