KR19990082024A - 암 화학민감화에서 화학요법제와 함께 사용하기 위한 약제 제조에서의 텍사피린의 용도 - Google Patents

암 화학민감화에서 화학요법제와 함께 사용하기 위한 약제 제조에서의 텍사피린의 용도

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KR19990082024A
KR19990082024A KR1019980705744A KR19980705744A KR19990082024A KR 19990082024 A KR19990082024 A KR 19990082024A KR 1019980705744 A KR1019980705744 A KR 1019980705744A KR 19980705744 A KR19980705744 A KR 19980705744A KR 19990082024 A KR19990082024 A KR 19990082024A
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texaphyrin
iii
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KR1019980705744A
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리차드 에이. 밀러
스튜어트 더블유. 영
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다우 윌리엄스 씨.
파마사이클릭스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 암 화학민감화 방법에 관한 것이다. 텍사피린은 화학요법제의 세포독성을 향상시키기 위한 신규한 화학민감제이다. 이러한 향상은 텍사피린이 P-당단백질 발현 세포주 및 P-당단백질-비발현 세포주 모두에 유효하기 때문에 P-당단백질 의존성을 갖는 것으로 나타난다. 또한, 본 발명은 백혈병, 림프종, 암종 및 육종과 같은 암을 화학민감제로서 텍사피린을 사용하여 치료하는 방법을 제공한다.

Description

암 화학민감화에서 화학요법제와 함께 사용하기 위한 약제 제조에서의 텍사피린의 용도
사람에게 있어서 가장 흔한 암의 대부분은 유효한 화학요법제의 사용에 대해 내성을 갖는다. 몇몇의 종양 모집단, 특히, 부신, 결장, 공장, 신장 및 간의 암종은 치료 개시시에 약물 내성이 있는 세포를 갖는 것으로 밝혀졌다[참고 문헌 : 바로우즈, 엘.알., 1995]. 다른 경우로서, 내성은 미생물 내성과 동일한 방식으로 후천적인 것으로 나타나며, 내성-관련 유전 변이는 치료동안 발생하며, 그래서 내성을 갖는 딸 세포는 약물 환경내에서 증식하게 된다. 이유야 어떻든지 간에, 내성은 항종양성 약물이 더 이상 유용하게 사용될 수 없게 한다.
임상적 연구에 의하면, 일반적인 형태의 사람의 암에서의 다중 약물 내성은 P-당단백질을 암호화하는 MDR1 유전자의 발현으로부터 생성된다. 이러한 당단백질은 세포질 막, 에너지 의존성, 다중 약물 유출 펌프로서 작용하게 되는데, 이는 세포독성 약물의 세포내 농도를 감소시킨다. 이러한 내성 메카니즘은 결장암 및 신장 암과 같은 일반적인 종양에서 새로운 내성 및 급성 림프구성 백혈병 및 악성 림프종과 같은 일반적인 혈액학적 종양에서 관찰되는 바와 같은 후천적인 내성의 원인이 될 수 있다. 이러한 유형의 약물 내성이 일반적일지라도, 결코 세포가 약물 내성을 갖게 되는 메카니즘에 의한 것만은 아니다.
암 치료의 화학적 변형예는 그 자체로서는 세포 독성을 갖지 않지만, 숙주 또는 종양을 변형시켜 항암 치료를 개선시키도록 하는 제제 또는 조작을 이용하는 것을 포함한다. 이러한 제제를 화학민감제라고 부른다. 화학민감제를 사용한 준비 조사로 이러한 제제가 소그룹의 환자에게서 내성을 역전시킬 수 있다는 것을 알았다. 또한, 이러한 동일한 예비 조사로 모든 약물 내성을 갖는 환자가 P-당단백질 양성 세포를 갖는 것은 아니며, 몇몇의 환자만이 통상의 화학민감제의 사용으로 효능을 얻기 때문에 약물 내성은 여러가지 원인에서 유래된 것이라는 것을 알았다. 화학민감화 연구는 고체 종양(MDR1, P-당단백질)에서의 다중약물 내성을 역전시키거나 또는 변조시키는 제제에 관심이 집중되어 있다. P-당단백질 작용을 변조시키는 것으로 알려진 화학민감제의 예로는 칼슘 채널 블록커(베라파밀), 카모둘린 억제제(트리플루오페라진), 인돌 알칼로이드(레세르핀), 퀴놀린(퀴닌), 리소소모트로프제(클로로퀸), 스테로이드(프로게스테론), 트리파라놀 유사체(타목시펜), 세정제(크레모퍼 EL) 및 시클릭 펩티드 항생물질(사이클로스포린) 등이 있다[참고 문헌 : 드 비타, 1993].
화학민감제를 사용한 연구의 겸토에 의하면, i) 연속적 고 투여량의 정맥내 베라파밀 치료와 관련된 심혈관 부작용이 심각하며 약물 투여량이 제한되며, ii) 화학민감제, 트리플루오페라진 및 타목시펜의 투여량-제한 독성은 화학민감제 본래의 독성에 기인한 것이지, 향상된 화학요법 독성에 기인한 것이 아니며, iii) 화학민감제로서 높은 투여량의 사이클로스포린 A 를 사용한 연구에 의해 부작용으로서 빌리루빈 과잉혈증을 일으킨다는 것을 알았으며, iv) 임상적으로 사용되는 독성이 덜하며, 효능이 더 큰 화학민감제를 개발하는 후속 연구가 필요하다는 결론을 내렸다[참고 문헌 : 드 비타, 1993].
진단시에 약물 민감성을 갖지만, 재발시에는 MDR 표현형을 획득하는 종양은 특히 까다로운 임상적 문제를 갖는다. 진단시에, 소수의 종양 세포만이 P-당단백질을 발현시킬 수 있으며, 화학요법 치료는 질병 진행중에 초기에 P-당단백질 양성을 나타내는 몇몇의 세포에 대한 유리한 선택을 제공한다. 또다른 가능성은 천연 산물에서 유도된 화학요법이 실질적으로 재발시에 P-당단백질 양성 종양을 유도하는 MDR1의 발현을 유도한다는 것이다. 질병 진행 과정의 초기에 화학민감제를 사용하는 것은 개시시에 P-당단백질 양성인 몇몇의 세포를 제거하여 MDR의 출현을 방지할 수 있다. 시험관내 연구에 의해 베라파밀 및 독소루비신을 합하여 약물 내성을 갖는 세포를 선택하는 것은 P-당단백질의 출현을 방지하지만, 변형된 토포이소머라제 II 작용보다 2차적인 다른 약물 내성을 갖는 메카니즘이 전개된다는 것을 알았다[참고 문헌 : 달턴, 더블유.에스., 1990].
임상적 다중약물 내성을 역전시키는 통상의 화학민감제의 실패의 원인으로는 i) 화학민감제의 농도가 종양 부위에서 불충분하며, ii) P-당단백질의 농도가 종양의 전개에 따라서 증가될 수 있으며, iii) MDR1 유전자는 돌연변이되어 P-당단백질에 화학민감제가 결합되는 것을 감소시키며, iv) 또다른 비-P-당단백질 내성 메카니즘이 치료동안 출현할 수 있는데, 이러한 메카니즘은 화학민감제에 의해 영향을 받지 않으며, v) 화학민감제는 종양 선택성이 결여되어 있으며, 정상 조직이 화학요법의 독성 효과에 민감하도록 한다는 것으로 설명될 수 있다. 하나의 비-P-당단백질 메카니즘은 안트라사이클린 및 에피포도필로톡신에 대한 내성과 관련될 수 있는 변형된 토포이소머라제 II 작용에 기인한 것이다[참고 문헌 : 드 비타 일동, 1993].
화학요법의 성과를 개선시킬 수 있는 더욱 효과적이며 독성이 더 적은 화학민감제가 시급히 요구되고 있다. 화학민감제의 임상적 용도는 화학요법 약물의 세포 독성을 개선시키는 능력 및 생체 내에서의 이의 낮은 독성에 따라 좌우된다. 본 발명자들은 이러한 문제에 역점을 두어서 본 명세서에서 암 치료에 새로운 접근을 가능케 하는 신규한 부류의 화학민감제를 제공한다.
첨부된 도면은 본 명세서의 일부를 이루며, 본 발명의 특정 특징을 부가로 예시하고자 한 것이다. 본 발명은 본 명세서에서 제시된 특정 실시태양의 상세한 설명과 함께 첨부된 하나이상의 도면을 참고로 하면 더 잘 이해될 것이다.
도1은 EMT6 종양을 피하 이식한 Balb/c 마우스에게 독소루비신(아드리아마이신) 단독 투여(○) 및, 독소루비신에 이어서 5분 및 5시간 후에 텍사피린을 투여(■)하여 얻은 데이터의 표준 오차 분석을 제공한다. 오차 바아는 표준 오차 n=14를 나타낸다.
도2는 MES-SA 세포에서의 3가지 다른 농도의 텍사피린(▧, 50μM; □, 100μM; ▨, 150μM) 및 화학요법제를 사용하여 대조용에 대한 IC50차이를 예시한다. 텍사피린을 사용하여 테스트한 제제는 팍리타셀, 에토포사이드, 4-OH 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 또는 블레오마이신이다.
도3은 치료하지 않은 것(●, 21일의 평균 생존율), 독소루비신만을 사용한 치료(▲, 29일의 평균 생존율) 또는 독소루비신을 사용한 후 텍사피린을 사용한 치료(△, 40일의 평균 생존율)에 대한 이식된 B-16 흑색종을 가진 C57 흑색 마우스의 생존율을 예시한다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
본 발명은 텍사피린이 화학민감제라는 발견에 의해 이루어졌다. 텍사피린을 사용한 화학민감화는 제제가 텍사피린 투여와 함께 투여되는 경우 화학요법제의 일부분의 세포독성을 향상시키는 것을 의미한다.
화학요법제는 머스타드 질소, 에틸렌이민 또는 메틸멜라민, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 또는 트리아젠과 같은 알킬화제; 엽산 유사체, 피리미딘 유사체 또는 퓨린 유사체와 같은 대사길항물질; 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, 효소, 탁산 또는 생물학적 반응 개질제와 같은 천연 산물; 백금 배위 착물, 안트라센디온, 안트라사이클린, 치환된 우레아, 메틸 히드라진 유도체 또는 아드레노코르티칼 억제제와 같은 기타 제제; 또는 아드레노코르티코스테로이드, 프로게스틴, 에스트로겐, 안티에스트로겐, 안드로겐, 안티안드로겐 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체와 같은 호르몬 또는 길항물질 중 하나가 될 수 있다. 알킬화제, 대사길항물질, 천연 산물, 기타 제제, 호르몬 및 길항물질의 특정예 및 이들 유형의 화학요법제가 지시하는 암의 유형은 하기 표2에 제시된다. 화학요법제는 머스타드 질소, 에피포도필로톡신, 항생물질 또는 백금 배위 착물인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 화학요법제는 블레오마이신, 독소루비신, 팍리타셀, 에토포사이드, 4-OH 사이클로포스파미드, 시스플라티눔이다. 바람직한 화학요법제는 독소루비신 또는 블레오마이신이다.
텍사피린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용하는 방법은 미국 특허 제4,935,498호, 제5,162,509호, 제5,252,720호, 제5,272,142호, 제5,256,399호, 제5,292,414호, 제5,432,171호, 제5,439,570호, 제5,475,104호, 제5,451,576호, 제5,457,183호, 제5,369,101호, 제5,569,759호, 제5,559,207호 및 제5,587,463호; 계류중인 미국 출원 제08/196,964호, 제08/433,573호 및 제08/484,551호; PCT 공보 WO90/10633, WO93/14093, WO94/29316 및 WO96/38461호에 기재되어 있으며, 각각의 특허, 출원 및 공보는 본 명세서에서 참고로 인용한다.
화학민감제로서 텍사피린을 사용하는 것은 텍사피린의 고유한 생체 편재화로 인해서 중대한 부가의 잇점을 갖는다. "고유한 생체 편재화"란 주변 조직에 비해서 특정 조직에 대한 친화도가 선택적으로 큰 것을 의미한다. 제5,252,720호에 기재된 바와 같이, 텍사피린은 예를 들면, 간, 신장, 종양 및 아테롬과 같은 지질이 풍부한 부분에 편재되어 있다. 이러한 생체 편재화는 정상 조직에 비해서 이러한 부위에서의 세포독성을 향상시킨다. 그래서, 소정의 효능을 얻기 위해서는 텍사피린의 존재하에 소량의 화학요법제를 투여할 수 있다. 소량의 화학요법제에 노출되면 환자는 일반적인 독성을 덜 격게 되면서, 종양과 같이 지질이 풍부한 부위는 세포독성이 향상된다.
부가로, 텍사피린은 부위 지정 분자에 결합하여 표적화된 생체내 전달을 위한 공액물을 형성할 수 있다. "부위-지정"이라는 용어는 표적화된 부위에 대한 특이성을 갖는 것을 말한다. "표적화된 부위에 대한 특이성"이라는 용어는 예를 들면, 이온 강도, 온도, pH 등과 같은 생리적 조건하에서 텍사피린-부위-지적-공액물과 표적화된 부위가 접촉시에 특이 결합이 발생한다. 상호작용은 특이성 정전, 수소성, 엔트로피로 인해서 발생할 수 있거나 또는 표적의 특이성 잔기를 갖는 공액물의 특정 잔기의 기타의 상호작용으로 상호작용을 촉진하는데 효과적인 조건하에서 안정한 착물을 형성한다. 본 발명에서 간주되는 부위-지정 분자의 예는 제한되지는 않았지만, 항체와 같은 단백질 및 생물학적 수용체에 대한 친화성을 갖는 펩티드를 비롯한 폴리아미드, 올리고뉴클레오티드; 스테로이드 및 스테로이드 유도체; 에스트라디올 또는 히스타민과 같은 호르몬; 몰핀과 같은 호르몬 모방체; 및 사피린 및 루비린과 같은 부가의 매크로사이클 등이 있다.
화학민감제로서 텍사피린의 작용 메카니즘은 알려져 있지 않다. 특정 이론에 국한시키고자 하는 의도는 아니지만, 텍사피린은 화학요법제에 의해 야기되는 세포성 손상의 회복을 억제할 수 있으며, 텍사피린은 세포의 에너지 저장을 절충시키거나 또는 자유 라디칼 수명 연장을 증가시킬 수 있다. 화학민감제와 같은 작용은 P-당단백질-독립성인 것으로 밝혀졌으며(실시예 9 참조), 독특한 P-당단백질-독립성 메카니즘이 발생되는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에서 사용된 "P-당단백질-독립성 화학민감제"는 암 세포에서 유도될 수 있는 내성의 MDR1 메카니즘과 무관한 화학민감제로서 유효하다는 것을 의미한다. 텍사피린이 MDR-발현성 세포주 및 MDR-비발현성 세포주 모두에서의 화학민감제로서 유효하다는 사실은 표적화되어 내성의 MDR 메카니즘을 설명하는 통상의 화학민감제와 텍사피린을 구별하게 한다.
화학민감제로서 사용되는 텍사피린은 화학요법제의 투여전, 투여와 동시에 또는 투여후에 투여할 수 있다. 현재는 화학요법제 이후에 텍사피린을 투여하는 것이 바람직하다. 텍사피린은 단일 투여로서 투여될 수 있거나 또는 일정 시간 간격으로 불연속적으로 둘 이상의 투여량으로 투여될 수 있다. 텍사피린은 약 1 분 내지 약 12 시간동안 투여될 수 있으며, 화학요법제의 투여후에는 약 5 분 내지 약 5 시간동안 투여될 수 있다. 텍사피린이 둘이상의 투여량으로 투여되는 경우, 텍사피린 투여사이의 시간 간격은 약 1 분∼약 12 시간, 바람직하게는 약 5 분∼약 5시간, 더욱 바람직하게는 약 4∼약 5시간이 될 수 있다. 투여 프로토콜은 예를 들면 1∼3회에 걸쳐서 반복될 수 있다. 생체내에서 성공적인 시간 구성은 화학요법제의 투여후, 약 5 분∼약 5 시간에 텍사피린을 투여하며, 프로토콜은 3주에 걸쳐 1주당 1회로 실시한다. 투여량 약 40μmol/㎏의 텍사피린을 사용했다. 투여는 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구 또는 국소가 될 수 있으며, 국소 및 정맥내 투여가 바람직하며, 정맥내 투여가 더욱 바람직하다.
본 발명의 방법에 사용되는 텍사피린은 약학적 유효량으로 투여될 수 있다. "약학적 유효"라는 용어는 화학요법제에 향상된 독성을 제공하는 투여량을 의미한다. 특정의 투여량은 선택된 특정 텍사피린, 이후의 투여 섭생 및 함께 투여되는 특정 화학요법제에 따라 다르다. 이러한 투여량은 당업계에 공지된 방법에 의해 또는 본 명세서에서 기재된 바와같은 방법에 의해 과도한 실험없이도 결정될 수 있다.
본 개시에 비추어서 당업자는 전술된 섭생을 융통적으로 이용할 수 있으며, 특정 환경에 대한 텍사피린의 투여에 최적의 시간 및 투여량을 과도한 실험없이도 테스트할 수 있다는 것으로 이해할 것이다.
화학민감제로서 사용하기 위한 텍사피린 또는 텍사피린 금속 착물은 하기 화학식 I 및 II을 갖는다.
상기 식에서, M은 H, 2가 금속 양이온 또는 3가 금속 양이온이다. M은 2가 금속 양이온 또는 3가 금속 양이온인 것이 바람직하다. 바람직한 2가 금속 양이온은 Ca(II), Mn(II), Co(II), Ni(II), Zn(II), Cd(II), Hg(II), Fe(II), Sm(II) 또는 UO2(II)이다. 바람직한 3가 금속 양이온은 Mn(III), Co(III), Ni(III), Fe(III), Ho(III), Ce(III), Y(III), In(III), Pr(III), Nd(III), Sm(III), Eu(III), Gd(III), Tb(III), Dy(III), Er(III), Tm(III), Yb(III), Lu(III), La(III) 또는 U(III)이다.
R1-R4, R7및 R8은 각각 수소, 할로겐화물, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 당류, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 부위-지정 분자 또는, 부위-지정 분자에 결합된 커플이다.
R6및 R9은 각각 R1-R4, R7및 R8의 기 중에서 선택되며, 단, 할로겐화물은 요오도화물을 제외한 것이고, 할로알킬은 요오도알킬을 제외한 것이다.
R5및 R10-R12는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 당류에 결합된 커플 또는 부위-지정 분자에 결합된 커플이며, n은 5 이하의 정수이다.
R13은 약 C3이하이며, 제1결합된 탄소 원자 주위에서 회전 가요성을 지니는 알킬, 알케닐, 옥시알킬 또는 히드록시알킬이다. 회전 가요성은 나머지 기들을 텍사피린의 평면밖에 배치시킬 수 있게 한다. 그래서, 예를 들면, 바람직한 알케닐은 CH2-CH=CH2이다. 피롤 질소 치환체로는 메틸 기가 가장 바람직하다. 고리 질소에 결합된 메틸기를 갖는 텍사피린은 본 명세서에서 참고로 인용된 미국 특허 제5,457,183호에 기재되어 있다.
전술된 화학식 I에 있어서, "n" 은 대개 5 이하의 정수이다. 2가 금속 양이온 또는 3가 금속 양이온을 갖는 기본 매크로사이클에서, n 은 1 또는 2 이나, 본 명세서에 의해 당업자는 n의 값이 치환체 R1-R12상에 존재하는 하전 및 공유 결합된 부위-지정 분자상에 존재하는 하전에 의해 변경될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 당업자는 본 발명에 기재된 착물이 하전 중화 및/또는 금속 이온에 배위 포화를 제공하는 1이상의 리간드를 갖는다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 리간드의 예로는 염화물, 질산염, 아세트산염 및 수산화물 등이 있다.
본 발명의 알킬 기 치환체로서 유용한 알칸의 대표적인 예로는 메탄, 에탄 및, 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 데칸의 직쇄 분지쇄 또는 시클릭 이성질체가 있으며, 메탄, 에탄 및 프로판이 바람직하다. C30이하 또는 C50이하의 알킬기는 본 발명에 포함되는 것으로 간주한다. 치환된 알킬기의 대표적인 예로는 본 명세서에 개시된 바와같은 둘 이상의 작용기에 의해 치환된 알킬이 있다.
알케닐기 치환체로서 유용한 알켄의 대표적인 예로는 에텐 및, 프로펜, 부텐, 펜텐, 헥센, 헵텐, 옥텐, 노넨 및 데센의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 이성질체가 있으며, 에텐 및 프로펜이 바람직하다. C30이하 또는 C50이하 및 약 5개 이하의 이중 결합을 갖는 알케닐 기, 또는 더욱 바람직하게는 약 3개 이하의 이중 결합을 갖는 알케닐 기는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다.
알키닐기 치환체로서 유용한 알킨의 대표적인 예로는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 옥틴, 노닌 및 데신의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 이성질체가 있으며, 에틴 및 프로핀이 바람직하다. C30이하 또는 C50이하 및 약 5개 이하 또는 약 3개 이하의 삼중 결합을 갖는 알키닐 기는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다.
아릴은 분자가 벤젠, 나프탈렌, 펜난트렌, 안트라센 등의 고리 구조 특징을 갖는 것, 즉, 벤젠의 6-탄소 고리 또는 기타의 방향족 유도체의 고리 접합된 6-탄소 고리의 화합물이 될 수 있다. 예를 들면, 아릴 기는 니트로, 카르복시, 설폰산, 히드록시, 옥시알킬 또는 할로겐화 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이 될 수 있다. 이러한 경우에서, 페닐 또는 나프틸상의 치환체는 매크로사이클을 형성하는 고리 접합 단계 이후에 합성 단계에서 부가될 수 있다.
할로겐화 치환체 중에서, 염화물, 브롬화물, 불소화물 및 요오드화물은 본 발명의 실시에 포함되는 것으로 간주하며, R6및 R9의 경우 요오드화물은 제외한다. R6및 R9은 염화물, 브롬화물 또는 불소화물 치환체가 될 수 있다. 본 발명에 사용된 할로알킬의 대표적인 예로는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 데칸의 할로겐화물이 있으며, 메탄, 에탄 및 프로판의 할로겐화물, 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물이 바람직하다.
"히드록시알킬"은 알킬기를 포함하는 알콜을 의미한다. 바람직하게는 1∼20, 더욱 바람직하게는 1∼10개의 히드록실을 포함하는 히드록시알킬이 있다. "히드록시알킬"이라는 용어는 글리콜 및 폴리글리콜; 알킬의 디올, C1-C10알킬의 디올이 바람직하며, C1-C3알킬의 디올이 더욱 바람직하며; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리부틸렌 글리콜 뿐 아니라, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌의 조합을 포함하는 폴리알킬렌 글리콜을 의미한다.
옥시알킬의 대표적인 예로는 본 명세서에서 에테르 결합을 갖는 것으로 기재된 알킬기가 있다. "옥시알킬"이라는 용어는 하나이상의 작용기를 갖는 폴리에테르를 의미한다. 치환체를 갖는 반복 옥시알킬의 수는 200 이하, 바람직하게는 1∼20, 더욱 바람직하게는 1∼10, 가장 바람직하게는 1∼5 이다. 바람직한 옥시알킬은 O(CH2CH2O)xCH3이며, 이때, x 는 1∼100, 바람직하게는 1∼10, 더욱 바람직하게는 1∼5 이다.
옥시히드록시알킬이라는 용어는 에테르 또는 에스테르 결합, 히드록실 기, 치환된 히드록실기, 카르복실기, 치환된 카르복실 기 등을 갖는 알킬기를 의미한다.
티오알킬의 대표적인 예로는 에탄의 티올, 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 데칸의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 이성질체 등이 있으며, 에탄의 티올(에탄티올, C2H5SH) 또는 프로판의 티올(프로판티올, C3H7SH)이 바람직하다. 설페이트 치환된 알킬의 예로는 하나이상의 설페이트기로 치환된 전술된 바와 같은 알킬이 있으며, 이의 예로는 디에틸 설페이드((C2H5)2SO4)가 있다.
포스페이트의 대표적인 예로는 포스페이트 또는 폴리포스페이트기가 있다. 포스페이트 치환된 알킬의 대표적인 예로는 하나이상의 포스페이트 또는 폴리포스페이트기로 치환된 전술된 바와 같은 알킬이 있다. 포스포네이트 치환된 알킬의 대표적인 예로는 하나이상의 포스포네이트기에 의해 치환된 전술된 알킬이 있다.
카르복시기의 대표적인 예로는 전술된 알킬의 카르복실산 뿐 아니라, 벤조산과 같은 아릴 카르복실산이 있다. 카르복시아미드의 대표적인 예로는 1차 카르복시아미드(CONH2), 2차 카르복시아미드(CONHR') 및 3차 카르복시아미드(CONR'R")가 있으며, 이때, 각각의 R' 및 R"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 작용기이다.
유용한 아민의 대표적인 예로는 본 명세서에 기재된 바와 같은 1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민이 있다.
"카르복시아미드알킬"이라는 용어는 2차 또는 3차 아미드 결합을 갖는 알킬기 등을 의미한다. "카르복시알킬"이라는 용어는 히드록실기, 카르복실 또는 아미드 치환된 에테르, 에스테르 결합, 에테르로부터 제거된 3차 아미드 결합을 포함하는 알킬기 등을 의미한다.
용어 "당류"에는 산화 당류, 환원 당류 또는 치환된 당류를 포함하며; D-글루코스, D-만노스 또는 D-갈락토스와 같은 헥토스; D-리보스 또는 D-아라비노스와 같은 펜토스; D-리불로스 또는 D-프룩토스와 같은 케토스; 수크로스, 락토스 또는 말토스와 같은 이당류; 아세탈, 아민 및 포스포릴화 당과 같은 유도체; 올리고당 뿐 아니라 다양한 당 형태의 개방쇄 등이 있다. 아민 유도화된 당의 예로는 갈락토스아민, 글루코스아민, 시알산 및 D-글루카민 유도체, 예를 들면, 1-아미노-1-데옥시소르비톨이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부위-지정 분자"에는 올리고뉴클레오티드, 항체, 호르몬, 생물학적 수용체에 대해 친화성을 갖는 펩티드, 사피린 분자 등이 될 수 있다. 바람직한 부위 지정 분자는 호르몬, 예를 들면, 에스트라디올, 에스트로겐, 프로게스테론 등이 있다. 부위 지정 분자는 치료 부위에 편재화되는 결합 특이성을 지닐 수 있으며, 생물학적 수용체는 치료 부위에 편재화될 수 있다. 올리고뉴클레오티드가 종양원성 메신저 RNA에 대해 상보성을 갖는 텍사피린 올리고뉴클레오티드 공액물은 예를 들면 특정 소정이 부위에 대해 화학요법 활성을 부가로 편재화시킨다. 안티센스 기술은 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,194,428호, 제5,110,802호 및 제5,216,141호에 기재되어 있다.
유용한 스테로이드의 대표적인 예로는 프로게스틴(예, 프로게스테론), 글루코코르티코이드(예, 코르티졸), 미네랄로코르티코이드(예, 알도스테론), 안드로겐(예, 테스토스테론) 및 에스트로겐(예, 에스트라디올)의 5개 카테고리의 스테로이드 호르몬이 있다.
펩티드 또는 폴리펩티드의 유용한 아미노산의 대표적인 예로는 단순 지방족 측쇄를 갖는 아미노산(예, 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신), 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신 및 히스티딘), 산소 및 황 함유 측쇄를 갖는 아미노산(예, 세린, 트레오닌, 메티오닌 및 시스테인), 카르복실산 또는 아미드기를 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산(예, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴 및 글루타민), 강 염기성 기를 갖는 측쇄를 갖는 아미노산(예, 리신 및 아르기닌) 및 프롤린 등이 있다. 유용한 펩티드의 대표적인 예로는 천연 또는 합성의 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드 또는, 전술된 아미노산 중의 임의의 것으로부터 유도된 장쇄 펩티드(예, 엔도르핀, 엔케팔린, 에피더말 성장 인자, 폴리-L-리신 또는 호르몬)중 임의의 것이 될 수 있다. 유용한 폴리펩티드의 대표적인 예로는 전술된 아미노산 및 펩티드로부터 유도된 천연 또는 합성의 폴리펩티드(예, 인슐린, 리보뉴클레아제 및 엔도르핀) 등이 있다.
용어 "생물학적 수용체에 대해 친화성을 갖는 펩티드"라는 용어는 예를 들면 이온 강도, 온도, pH 등의 적절한 조건하에서 생물학적 수용체와 펩티드가 접촉시에 특이성 결합이 형성되는 것을 의미한다. 상호작용은 특이성 정전, 수소성, 엔트로피로 인해서 발생할 수 있거나 또는, 펩티드의 특정 아미노산 또는 글리콜성 잔기와 수용체의 특이성 아미노산 또는 글리콜성 잔기와의 상호 작용에 의해 상호 작용을 촉진시키기에 유효한 조건하의 안정한 착물을 형성한다.이러한 상호 작용은 입체 형태 및 상호 작용에 포함된 펩티드 및 수용체중 하나 또는 모두의 활성 또는 작용을 변경시킬 수 있다. 생물학적 수용체에 대해 친화성을 갖는 펩티드의 예로는 엔도르핀, 엔케팔린, 성장 인자, 예, 에피더말 성장 인자, 폴리-L-리신, 호르몬, 단백질 등의 펩티드 부위 등이 될 수 있다. 호르몬의 예로는 에스트라디올이 있다.
커플은 링커, 즉, 텍사피린 매크로사이클로부터 소정의 거리로 다른 분자와 공유 결합되도록 하는 반응성 기의 반응에 의해 형성된 공유 생성물로서 기재될 수 있다. 링커 또는 커플의 예로는 아미드, 아민, 디설피드, 티오에테르, 에테르, 에스테르, 또는 포스페이트 유기 결합 등이 있다.
가장 바람직한 실시태양에 있어서, 공액 또는 부가의 기는 탄소-탄소, 탄소-질소, 탄소-황 또는 탄소-산소 결합, 바람직하게는 탄소-산소 또는 탄소-질소 결합을 경유하여 텍사피린에 공유 결합된다.
대개, 친유성을 보유하는 수용성 텍사피린은 본 명세서에서 기재된 용도에 바람직하다. "수용성"이라는 용어는 약 1mM 의 수성 유체에 가용성을 지닌다는 것을 의미한다. "친유성 보유"라는 용어는 비지질이 풍부한 조직 주변보다 지질이 풍부한 조직 또는 물질에 대해 친화도가 크다는 것을 의미한다. "지질이 풍부한"이라는 용어는 상당량의 트리글리세리드, 콜레스테롤, 지방산 등을 포함하는 것을 의미한다.
바람직한 작용화에는 R6및 R9이 수소를 제외한 것인 경우, R5및 R10이 수소 또는 메틸이며; R5및 R10이 수소를 제외한 것인 경우, R6및 R9이 수소, 히드록실 또는 요오드화물을 제외한 할로겐화물이다. 기타의 바람직한 작용화의 예로는 R6및 R9이 수소를 제외한 것인 경우, R5, R10, R11및 R12가 각각 수소, 페닐, 저급 알킬 또는 저급 히드록시알킬이다. 저급 알킬은 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하며, 메틸인 것이 더욱 바람직하다. 저급 히드록시알킬은 C1-C6및 1∼4개의 히드록시기를 포함하는 것이 바람직하며, 3-히드록시프로필인 것이 더욱 바람직하다. 페닐은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
기타의 바람직한 텍사피린 화합물 I 또는 II에서, R1-R12는 텍사피린 A1∼A88에 대해 표 1A 내지 표 1D 및 표 2A 내지 표 2E에 기재된 바와 같으며, M은 전술된 바와 같다. 하기 표에서 "SDM"은 "부위-지정 분자"를 의미한다. 화합물 GdT2BET[M 이 Gd(III)인 경우의 화합물(III)] 및 LuT2BET[M 이 Lu(III)인 경우의 화합물(III)]인 것이 가장 바람직하다. 전술된 텍사피린은 본 발명에 사용하기에 바람직하며, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 텍사피린 매크로사이클 A1∼A88에 대한 대표적인 치환체(R1-R6에 대한 치환체는 표 1A 내지 표 1D에, R7-R12에 대한 치환체는 표 2A 내지 표 2E에 제시되어 있음)
텍사피린 R1 R2 R3 R4 R5 R6
A1 CH2(CH2)2OH CH2CH3 CH2CH3 CH3 H H
A2 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A3 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A4 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A5 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A6 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A7 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A8 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A9 〃 〃 〃 〃 〃
A10 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A11 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A12 〃 COOH COOH 〃 〃 〃
A13 CH2(CH2)2OH COOCH2CH3 COOCH2CH3 CH3 H H
A14 CH2CH2CON(CH2CH2OH)2 CH2CH3 CH2CH3 〃 〃 〃
텍사피린 R1 R2 R3 R4 R5 R6
A15 CH2CH2ON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH 〃 〃 〃 〃 〃
A16 CH2CH3 〃 〃 〃 〃 〃
A17 CH2(CH2)2OH 〃 〃 〃 〃 〃
A18 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A19 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A20 CH2CH3 CH3 CH2CH2COOH 〃 〃 〃
A21 〃 〃 CH2CH2CO-SDM 〃 〃 〃
A22 CH2(CH2)2OH CH2CH3 CH2CH3 〃 〃 〃
A23 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A24 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A25 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A26 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A27 〃 COOH COOH 〃 〃 〃
A28 〃 COOCH2CH3 COOCH2CH3 〃 〃 〃
A29 CH2CH2CO-SDM CH2CH3 CH2CH3 CH3 H H
A30 CH2CH2O-SDM 〃 〃 〃 〃 〃
A31 CH2(CH2)2OH 〃 CH2CH2CO-SDM 〃 〃 〃
A32 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A33 CH2CH3 CH3 CH2CH2COOH 〃 〃 〃
A34 〃 〃 CH2CH2CO-SDM 〃 〃 〃
A35 CH2CH3 CH2CH3 CH2CH3 〃 〃 〃
텍사피린 R1 R2 R3 R4 R5 R6
A36 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A37 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A38 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A39 CH2(CH2)2OH CH2CH3 CH2CH3 CH3 H COOH
A40 〃 〃 〃 〃 〃 COOH
A41 〃 〃 〃 〃 〃 CONHCH(CH2OH)2
A42 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A43 〃 〃 〃 〃 〃 H
A44 〃 〃 〃 〃 〃 OCH3
A45 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A46 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A47 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A48 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A49 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A50 〃 〃 〃 〃 〃 CH3
A51 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A52 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A53 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A54 〃 〃 〃 〃 CH3 H
A55 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A56 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A57 CH2(CH2)2OH CH2CH3 CH2CH3 CH3 CH3 H
A58 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A59 〃 〃 〃 〃 〃 〃
텍사피린 R1 R2 R3 R4 R5 R6
A60 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A61 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A62 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A63 〃 〃 〃 〃 〃 OH
A64 〃 〃 〃 〃 〃 F
A65 〃 〃 〃 〃 CH2(CH2)6OH H
A66 〃 〃 〃 〃 H Br
A67 〃 〃 〃 〃 〃 NO2
A68 〃 〃 〃 〃 〃 COOH
A69 〃 〃 〃 〃 〃 CH3
A70 〃 〃 〃 〃 C6H5 H
A71 〃 COOH COOH 〃 CH2CH3 〃
A72 〃 COOCH2CH3 COOCH2CH3 〃 CH3 〃
A73 CH2CH2CON(CH2CH2OH)2 CH2CH3 CH2CH3 〃 〃 〃
A74 CH2CH2ON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH 〃 〃 〃 〃 〃
A75 CH2CH3 〃 〃 〃 CH2(CH2)6OH 〃
A76 CH2(CH2)2OH CH2CH3 CH2CH3 CH3 CH3또는 CH2CH3 H
A77 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A78 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A79 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A80 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A81 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A82 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A83 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A84 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A85 〃 〃 〃 〃 H 〃
A86 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A87 〃 〃 〃 〃 CH3또는 CH2CH3 〃
A88 〃 〃 〃 〃 〃 〃
본 발명의 텍사피린 매크로사이클 A1∼A88에 대한 대표적인 치환체(R1-R6에 대한 치환체는 표 1A 내지 표 1D에, R7-R12에 대한 치환체는 표 2A 내지 2E에 제시되어 있음)
텍사피린 R7 R8 R9 R10 R11 R12
A1 O(CH2)3OH O(CH2)3OH H H H H
A2 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
A3 O(CH2)nCON-링커-SDM,n=1∼10 〃 〃 〃 〃 〃
A4 O(CH2)nCON-링커-SDM,n=1∼10 H 〃 〃 〃 〃
A5 OCH2CO-SDM 〃 〃 〃 〃 〃
A6 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃 〃
A7 OCH2CON-링커-SDM O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
A8 OCH2CO-SDM 〃 〃 〃 〃 〃
A9 O(CH2CH2O)100CH3 〃 〃 〃 〃 〃
A10 OCH2CON(CH2CH2OH)2 H 〃 〃 〃 〃
A11 CH2CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH 〃 〃 〃 〃 〃
A12 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A13 CH2CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH H H H H H
A14 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A15 OCH3 OCH3 〃 〃 〃 〃
A16 OCH2CO2-SDM H 〃 〃 〃 〃
텍사피린 R7 R8 R9 R10 R11 R12
A17 O(CH2)nCOOH, n=1∼10 〃 〃 〃 〃 〃
A18 (CH2)n-CON-링커-SDM,n=1∼10 〃 〃 〃 〃 〃
A19 YCOCH2-링커-SDM,Y=NH,O 〃 〃 〃 〃 〃
A20 O(CH2)2CH2OH O(CH2)2CH2OH 〃 〃 〃 〃
A21 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A22 OCH2COOH O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
A23 O(CH2)n-CO-SDM,n=1∼10 H 〃 〃 〃 〃
A24 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2CH2O)n-링커-SDM,n=1∼10 〃 〃 〃 〃
A25 OCH3 OCH2CO-SDM 〃 〃 〃 〃
A26 〃 CH2CO-SDM 〃 〃 〃 〃
A27 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A28 OCH3 CH2CO-SDM H H H H
A29 〃 OCH3 〃 〃 〃 〃
A30 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A31 H O(CH2)nCOOH,n=1∼10 〃 〃 〃 〃
A32 〃 (CH2)n-CON-링커-SDM,n=1∼10 〃 〃 〃 〃
A33 OCH3 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
A34 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A35 H O(CH2)nCO-SDM,n=1∼10 〃 〃 〃 〃
A36 OCH3 〃 〃 〃 〃 〃
A37 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃 〃
A38 〃 O(CH2CH2O)n-SDM,n=1∼10 〃 〃 〃 〃
A39 O(CH2)3OH O(CH2)3OH O(CH2)3OH H H H
A40 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2CH2O)3CH3 COOH 〃 〃 〃
텍사피린 R7 R8 R9 R10 R11 R12
A41 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2CH2O)3CH3 (CH2)3OH 〃 〃 〃
A42 〃 〃 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃
A43 〃 O(CH2)3COOH 〃 〃 〃 〃
A44 H OCH2COOH OCH3 〃 〃 〃
A45 〃 OCH2COOH 〃
A46 〃 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
A47 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃 〃
A48 〃 OCH2CO-SDM 〃 〃 〃 〃
A49 〃 OCH2COOH 〃 〃 〃 〃
A50 〃 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃
A51 〃 OCH2COOH 〃 〃 〃 〃
A52 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2CH2O)100CH3 OCH3 〃 〃 〃
A53 H OCH2CO-SDM 〃 〃 〃 〃
A54 O(CH2)3OH O(CH2)3OH H CH3 〃 〃
A55 H O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
A56 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃 〃
A57 H OCH2CO-SDM H CH3 〃 〃
A58 〃 OCH2CO-SDM 〃 〃 〃 〃
A59 〃 OCH2CON(CH2CH2OH)2 〃 〃 〃 〃
A60 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2CH2O)100CH3 〃 〃 〃 〃
A61 〃 OCH2CO-SDM 〃 〃 〃 〃
텍사피린 R7 R8 R9 R10 R11 R12
A62 H CH2CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH 〃 〃 〃 〃
A63 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2CH2O)3CH3 OH 〃 〃 〃
A64 〃 〃 F 〃 〃 〃
A65 〃 〃 H CH2(CH2)6OH 〃 〃
A66 〃 〃 Br H 〃 〃
A67 〃 〃 NO2 〃 〃 〃
A68 〃 〃 COOH 〃 〃 〃
A69 〃 〃 CH3 〃 〃 〃
A70 〃 〃 H C6H5 〃 〃
A71 〃 〃 〃 CH2CH3 〃 〃
A72 〃 〃 〃 CH3 〃 〃
A73 〃 〃 〃 〃 〃 〃
A74 OCH3 OCH3 〃 〃 〃 〃
A75 H OCH2CO-SDM 〃 CH2(CH2)6OH 〃 〃
A76 O(CH2)3OH O(CH2)3OH H CH3또는 CH2CH3 CH3또는 CH2CH3 CH3또는 CH2CH3
A77 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
A78 O(CH2)3OH O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
A79 H O(CH2)nCO-SDM,n=1,2,3 〃 〃 〃 〃
A80 H O(CH2)nCO-SDM,n=1,2,3 〃 〃 〃 〃
A81 H O(CH2)3OH 〃 〃 〃 〃
A82 O(CH2)3OH O(CH2)nCO-SDM,n=1,2,3 〃 〃 〃 〃
A83 O(CH2CH2O)3CH3 O(CH2)nCO-SDM,n=1∼10 〃 〃 〃 〃
텍사피린 R7 R8 R9 R10 R11 R12
A84 〃 O(CH2)nCO-SDM,n=1,2,3 〃 〃 〃 〃
A85 〃 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
A86 〃 〃 〃 〃 CH2(CH2)2OH CH2(CH2)2OH
A87 〃 〃 〃 CH3또는 CH2CH3 〃 〃
A88 〃 O(CH2CH2O)3CH3 〃 〃 〃 〃
텍사피린은 특정의 치환체를 사용하여 화학요법제과 함께 사용하기에 최적의 지질-물 분포 계수로 실시하여 합성될 수 있는 것이 중요하다. 텍사피린, 이의 제조 방법 및 이를 사용하는 방법에 관한 미국 특허 문헌, PCT 공보 및 계류중인 출원은 본 명세서에 제시되어 있으며, 본 명세서에 참고로 인용한다. 사피린 화합물은 미국 특허 제5,041,078호, 제5,159,065호, 제5,120,411호, 제5,302,714호 및 제5,457,195호에 개시되어 있으며, 각각의 특허 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
본 발명의 개시 및, 본 명세서에서 참고로 인용된 특허 문헌, 출원 및 공보의 개시는 다양한 치환체를 갖는 피리딘을 생산하는 관련 기본 합성 화학으로 확대되고 정련될 수 있다. 예를 들면, 폴리에테르 결합된 폴리히드록실화기, 당류가 아세탈형 글리코시드 결합을 경유하여 부착되어 있는 당류 치환체, 올리고당 또는 다당류가 텍사피린에 유사하게 결합될 수 있다. 카르복실기가 아릴 에테르를 경유하여 텍사피린 코어에 결합되거나 또는 알킬 치환체를 작용화시키는 이중 카르복실화 텍사피린은 다양한 에스테르화 생성물로 전환될 수 있으며, 이때, 에스테르 결합은 부가의 히드록실 함유 치환체를 부착시키도록 작용한다. 폴리히드록실화 텍사피린 유도체는 2차 아미드 결합을 경유하여 부착될 수 있다. 당류 부분은 아미드 결합을 경유하여 부착될 수 있다. 분지된 폴리히드록실 (폴리올) 서브유니트를 포함하는 폴리히드록실화 텍사피린 유도체는 아릴 에테르 또는 에스테르 결합을 경유하여 텍사피린 코어에 부착될 수 있다.
티오닐 클로라이드 또는 p-니트로페닐 아세테이트로 카르복실화 텍사피린을 처리하여 문제의 모노클로날 항체 또는 기타의 생물분자에 결합시키기에 적절한 활성화된 아실 종을 생성한다. 현장내 표준 커플링 방법(예, 1,1'-카르보닐디이미다졸)을 사용하여 공액화를 실시할 수 있다.
매크로사이클의 B(벤젠 고리) 부분상의 R6및 R9에서의 치환체는 분자의 3 및 6 위치에서 o-페닐렌디아민에 결합되어 매크로사이클에 혼입된다. 매크로사이클의 T(트리피란) 부분상의 R5및 R10위치에서의 치환체는 치환된 o-페닐렌디아민과 축합되기 이전에 합성 단계에서 트리피란의 5 위치내의 카르복실기를 적절하게 작용화시켜 혼입된다.
하기 화학식 A를 갖는 트리피란 알데히드 또는 케톤 및 하기 화학식 B를 갖는 치환된 o-페닐렌디아민의 축합 반응에 의해 비방향족 텍사피린을 간편하게 제조한다.
치환체 R1-R13은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 바람직한 합성 방법에 있어서, 브뢴스테드 염기는 트리에틸아민 또는 N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-디아미노나프탈렌("양성자 스폰지")이며, 산화제는 유기 용매, 산소, 산화백금, o-클로라닐 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 공기 포화시킨다. 환류 단계에서의 교반 또는 가열은 약 24시간동안 혼합물을 환류하에 가열 또는 교반시키는 것을 포함하며, 유기 용매의 예로는 메탄올, 메탄올과 클로로포름, 또는 메탄올과 벤젠, 또는 메탄올과 디메틸포름아미드 등이 될 수 있다.
화학민감제로서 사용하기 위해서는, 텍사피린은 약학적 제제로서 제공된다. 텍사피린의 약학적 제제는 단독으로 또는 단일 또는 다중 투여로 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 적절한 약학적 담체의 예로는 불활성 고형 희석제 또는 충전제, 무균 수용액 및 다양한 유기 용매가 있다. 본 발명의 텍사피린과 약학적으로 허용가능한 담체를 합하여 형성된 약학적 조성물을 주사용 용액과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여한다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 낙화생유, 수성 프로필렌 글리콜 내의 텍사피린 또는 무균 수용액내의 텍사피린의 용액을 사용할 수 있다. 이와 같은 수용액은 필요할 경우, 적절하게 완충 처리해야 하며, 우선 액체 희석제는 충분한 염수 또는 글루코스와 등장성이 되어야 한다. 이러한 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적절하다. 이와 관련하여, 사용가능한 무균 수성 매질은 본 개시에 의해 당업자에게 알려져 있다.
주사용으로 적절한 약학적 제형에는 무균 수용액 또는 분산액 및, 무균 주사가능한 용액 또는 분산액의 일시적인 제제용으로 무균 분말이 있다. 모든 경우에 있어서, 제형은 무균 상태이어야 하며, 주사기를 이용하여 사용하기에 용이하도록 유동성을 지녀야만 한다. 이들은 제조 및 저장의 조건하에서 안정해야만 하며, 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 비롯한 용매 또는 분산 매질이 될 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피막의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 소정의 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유동도가 적절하게 유지될 수 있다. 미생물의 작용으로부터의 보호는 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등의 다양한 항균제 및 살균제에 의해 이루어진다. 많은 경우에 있어서, 만니톨 또는 덱스트로스 또는 염화나트륨과 같은 당을 비롯한 등장제를 포함하는 것이 바람직하다. 등장제는 약 2∼8% 농도의 만니톨 용액인 것이 더욱 바람직하며, 약 5% 농도인 것이 가장 바람직하다. 주사용 조성물의 장시간의 흡수는 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 조성물에 사용하여 얻을 수 있다.
적절한 용매내의 소정 함량의 활성 화합물을 다양한 기타의 전술된 성분으로 혼입하여 무균 주사용 용액을 제조하며, 필요할 경우, 여과 살균시킨다. 대개 분산액은 염기성 분산 매질 및 기타 소정의 전술된 것으로부터의 기타의 성분을 포함하는 무균 부형제에 다양한 살균 활성 성분을 혼입시켜 제조된다. 무균 주사용 용액의 제조하기 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이 있는데, 이들은 활성 성분의 분말 및 미리 살균 여과시킨 용액으로부터의 임의의 부가의 소정 성분을 생성한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체"의 예에는 모든 용매, 분산 매질, 피막, 항생제 및 살균제, 등장제, 흡수 지연제 등이 있다. 이러한 매질 및 약학적으로 활성인 물질에 대한 제제를 사용하는 것은 당업계에 공지되어 있다. 현재까지의 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 비혼화성인 점을 제외하고, 치료학적 조성물로서의 사용이 고려되고 있다. 보충 활성 성분 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
본 발명자들은 작용 메카니즘이 다른 다양한 화학요법제의 세포독성을 향상시키기 위한 화학민감제로서 텍사피린을 사용할 수 있는 점을 고려하고 있다. 유형에 따른 시판되는 화학요법제 및 이러한 제제가 사용되는 질병의 리스트를 하기 표 3A 내지 표 3D 에 제시한다.
종양 질병에 유용한 화학요법제1
유형 제제의 유형 명칭 질병2
알킬화제 머스타드 질소 메클로레타민(HN2) 호지킨 질병, 비-호지킨 림프종
사이클로포스파미드이포스파미드 급성 및 만성 림프구 백혈병, 호지킨 질병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 빌름스 종양, 경부, 고환암, 연조직 육종
멜파란 다발성 골수종, 유방암, 난소암
클로람부실 급성 림프구 백혈병, 원발성 마크로글로불린혈증, 호지킨 질병, 비-호지킨 림프종
에스트라무스틴 전립선암
에틸렌이민 및 메틸멜라민 헥사메틸멜라민 난소암
티오테파 방광암, 유방암, 난소암
알킬 설포네이트 부설판 급성 과립구 백혈병
니트로소우레아 카르무스틴 호지킨 질병, 비-호지킨 림프종, 원발성 뇌종양, 다발성 골수종, 악성 흑색종
로무스틴 호지킨 질병, 비-호지킨 림프종, 원발성 뇌종양, 소세포 폐암
세무스틴 원발성 뇌종양, 위, 결장
스트렙토조신 악성 췌장 도세포종, 악성 유암
트리아젠 다카르바진프로카르바진아지르딘 악성 흑색종, 호지킨 질병, 연조직 육종
유형 제제의 유형 명칭 질병2
천연 산물 항생제 닥티노마이신 융모막암, 빌름스 종양, 횡문근육종, 고환암, 카포시 육종
다우노루비신 급성 과립구 및 급성 림프구 백혈병
독소루비신4'-데옥시독소루비신 연조직, 골형성원 및 기타의 육종; 호지킨 질병, 비-호지킨 림프종, 급성 백혈병, 유방암, 비뇨생식기; 갑상선, 폐암, 위암, 신경모세포종
불레오마이신 고환암, 머리 및 목, 피부, 식도, 폐암 및 비뇨생식기관; 호지킨 질병, 비-호지킨 림프종
플리카마이신 고환암, 악성 칼슘과잉혈증
미토마이신 위, 경부, 결장, 유방암, 췌장, 방광암, 머리 및 목
효소 L-아스파라기나제 급성 림프구 백혈병
탁산탁소이드 도세탁셀팍리탁셀 유방암, 난소암
생물학적 반응 개질제 인터페론 알파 모발 세포 백혈병, 카포시 육종, 흑색종, 유암, 신세포, 난소암, 방광암, 비-호지킨 림프종, 진균증, 다발성 골수종, 만성 과립구 백혈병
종양 괴사 인자 연구중
종양 침윤 림프구 연구중
기타 제제 백금 배위 착물 시스플라틴카르보플라틴 고환암, 난소암, 방광암, 머리 및 목, 폐암, 갑성선, 경부, 자궁내막, 신경모세포종, 골형성원 육종
안트라센디온 미톡산트론 급성 과립구 백혈병, 유방암
치환된 우레아 히드록시우레아 만성 과립구 백혈병, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판 증가증, 악성 흑색종
메틸 히드라진 유도체 프로카르바진 호지킨 질병
아드레노코르티칼 억제제 미토탄 부신 피질
아미노글루테티미드 유방암
본 발명이 특정 정도로 특수하게 기재되었을지라도, 당업자에 의해서 많은 변형예, 수정예 및 변환예가 본 개시에 의해 가능하다는 것은 명백하다. 따라서, 본 발명의 정신 및 범위에 포함되는 모든 변형예, 수정예 및 변환예는 하기의 청구의범위에 포함시키고자 한다.
후술하는 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 예시한다. 당업자에게는 하기에 제시된 실시에에 개시된 기술이 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내어 본 발명의 실시를 원활히 하며, 그리하여 이의 실시예에 대한 바람직한 양상을 구성하는 것으로 간주될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시에 의해 개시된 특정 실시태양에서 많은 변형예가 형성될 수 있으며, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 유사한 결과를 얻을 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 화학요법제의 활성을 개선시키는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 화학요법제의 세포독성을 개선시키기 위한 화학민감제로서 텍사피린을 사용하는 것에 관한 것이다. 이러한 방법은 화학민감제로서 텍사피린을 사용하여 백혈병, 림프종, 암종 및 육종과 같은 암을 치료하는 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 화학요법제 및 텍사피린을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 화학민감화 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "화학 민감화" 라는 용어는 텍사피린의 부재하의 제제에 의해 나타난 세포독성 정도에 비해서 화학요법제의 세포독성을 증가시키거나 또는 향상시키는 것을 의미한다. 즉, 텍사피린은 암 세포가 화학요법제의 효과에 민감하게 되어 화학요법제의 활성이 더욱 효과적이게 하는 것을 말한다. 텍사피린은 그 자체로서 항종양 화학요법 활성을 갖는 것으로 알려져 있지는 않다.
본 발명의 제1실시양태는 화학요법제 및 텍사피린을 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 피검체의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암의 예로는 백혈병, 림프종, 암종 또는 육종 등이 있다. 바람직한 실시태양에 있어서는, 화학요법을 사용하고자 하는 암을 지닌 환자에게 각각의 화학요법제의 투여량을 이따금씩 투여한다.
화학민감화는 광역학 치료와 병합 사용할 수 있는데, 이는 특정의 텍사피린이 감광성 분자이며, 생리적으로 중요한 범위인 700∼900㎚에서 흡수하기 때문이다[본 명세서에서 참고로 인용하는 텍사피린 관련 미국 특허 문헌을 참고한다]. 화학요법제 및 화학민감성 텍사피린을 환자에게 투여하고, 암 부위에서 환자를 조사시키는 것을 포함하는 암의 치료 방법이 그것이다. 이와 같은 병합 치료에서 텍사피린은 금속을 함유하지 않거나 또는 금속과 착물을 형성할 수 있다. 금속화되는 경우, 금속은 반자성 금속 양이온이며, 반자성 양이온에는 Lu(III), La(III), In(III), Y(III), Zn(II) 또는 Cd(II)이 될 수 있다. 금속 양이온은 Lu(III)인 것이 바람직하다.
가돌리늄 텍사피린이 자성 공명 영상화에 대한 우수한 콘트라스트 제제이기 때문에 영상화는 화학민감화와 병행할 수 있다[본 명세서에서 참고로 인용하는 텍사피린과 관련된 미국 특허 문헌을 참고한다]. 이 방법은 화학요법제 및 상자성 금속-텍사피린 착물을 환자에게 투여하고, 환자를 영상화시키는 것을 포함하는 암 치료 방법이다. 이러한 기술은 텍사피린의 존재하에 활성이 향상된 화학요법제를 사용하여 암을 치료하고, 예를 들면 종양의 부위 및 크기를 모니터할 수 있다. 상자성 금속 양이온은 Mn(II), Mn(III), Fe(III)이거나 또는, La(III), Lu(III) 및 Pm(III)을 제외한 3가 란탄족 금속 양이온이 될 수 있다. 상자성 금속은 Mn(II), Mn(III), Dy(III) 또는 Gd(III)인 것이 더욱 바람직하며, Dy(III) 또는 Gd(III)인 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 화학요법제 및, 방사선 감수성을 갖는 텍사피린을 피검체에 투여하고, 종양의 부위에서 피검체를 이온화 방사선에 노출시키는 것을 포함하는 피검체의 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 텍사피린은 방사선 감수성을 갖는 것으로 예시되며, 이들은 대조 실험에 비해서 텍사피린의 부위에서 이온화 방사에 의해 세포독성을 향상시키는 것으로 나타났다[본 명세서에서 참고로 인용되는 PCT 공보 WO95/10307을 참고한다]. 이온화 방사의 예로는 제한된 것은 아니지만, X-선, 내부 및 외부 감마선 방출 방사성 동위원소 및 이온화 입자 등이 있다. 이러한 병합 치료에서, 텍사피린은 금속과 착물을 형성할 수 있으나, 이때, 금속은 텍사피린의 방사선 감수성에 있어서 중심적인 역할을 하지는 않는다.
본 발명의 제2실시태양에서, 텍사피린은 국소 화학민감제로서 사용될 수 있다. 하기의 표2는 예를 들면 5-플루오로우라실이 전암 상태의 피부 손상 부위에 대해 국소적으로 사용한 것을 나타낸다. 본 발명자들은 국소 화학요법제의 세포독성을 향상시키는 텍사피린의 사용을 고려하고 있다.
텍사피린이 화학민감제인 화학요법제를 선택하는 방법이 본 발명의 추가의 실시태양이 된다. 이러한 방법은 i) 텍사피린의 존재 및 부재하에 후보 화학요법제의 세포독성을 분석하고, ii) 후보 제제의 세포독성이 텍사피린의 부재시보다 텍사피린의 존재시에 더 큰 경우 텍사피린이 화학민감제인 화학요법제로서 후보 화학요법제를 선택하는 단계를 포함한다. 바람직한 시험관내 분석은 실시예 1 에 기재된 MTT 세포독성 분석이며, 예시적인 생체내 분석은 실시예 2 에 기재되어 있다.
하기에는 다년간의 특허법 협력에 의해, 청구의 범위를 비롯한 본 명세서에서 "하나"는 "하나이상"을 의미하는 것으로 해석한다.
실시예 1
텍사피린을 사용한 블레오마이신의 세포독성
본 실시예는 화학민감제로서 가돌리늄 텍사피린을 사용하여 블레오마이신의 세포독성에 대한 연구를 제공한다. 블레오마이신은 DNA를 절단시키고, 티미딘을 DNA 에 혼입시키는 것을 억제하는 기본 당펩티드 항생물질이다[참고 문헌 : 바로우즈, 엘.알., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 맥 퍼블리슁 컴패니, 미국 펜실베이니아주 이스턴, 1243-1244, 1995]. 가돌리늄 텍사피린("GdT2BET")는 M이 Gd(III)인 화학식 II의 화합물이다.
개질된 MTT 분석을 사용하여 시험관내 연구를 실시했다(모스맨, 1983). 맥코이 5A 완전 배지(3,000∼5,000 세포를 함유하는 0.2㎖)내의 MES-SA 세포(하이브리드 혼합 뮐러 사람의 자궁 육종 세포주, 미국 캘리포니아주 스탠포드에 소재하는 스탠포드 스쿨 오브 메디신에서 입수)를 피펫으로 채취하여 96-웰 미량역가 평판의 각각의 웰에 넣었다. 세포가 밤새 결합하게 두었다. GdT2BET(100㎕, 5% 만니톨내의 2mM)를 각각의 웰에 50μM, 100μM 또는 150μM 의 농도로 첨가했다. 블레오마이신 용액(100㎕, 100μM)을 평판상의 첫번째 줄의 웰 각각에 첨가하여 1:3 의 약물 희석물을 얻었다. 배지를 완전 혼합하고, 이후의 희석물을 위해 100㎕를 그 다음 세트의 웰 각각에 옮겼다. 이러한 일련의 희석을 연속적으로 반복하고, 대조군으로서 최종 열의 웰을 남기고, 최종 100㎕의 약물+텍사피린/배지 제제를 버렸다. 이러한 일련의 옮김으로 초기 원료 블레오마이신 농도의 1:3, 1:9, 1:27, 1:81 및 1:243의 연속 희석물을 얻었다.
세포가 약물 및 GdT2BET의 존재하에 48 시간동안 성장하도록 했다. 인산염 완충 염수(PBS)내의 MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드)](미국 미조리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마)를 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 조직-배양물 항온배양기내에서 37℃ 및 5% CO2의 대기하에서 유지하였다. 2∼3시간의 항온배양후, 배지를 약하게 흔들고, 0.1N HCl 로 산성화시킨 0.1∼0.15㎖의 이소프로판올(미국 뉴저지주 필립스버그에 소재하는 제이티 베이커 케미칼 코포레이션)로 대체하여 세포에 의해 형성된 포르마잔 결정을 용해시켰다. 테스트 파장 570㎚ 및 기준 파장 630㎚에서 멀티웰 분광계(미국 버지니아주 알렉산드리아에 소재하는 다이나테크 래보러토리즈 시판, 모델 MR580)를 사용하여 평판을 판독하였다. 각각의 농도에서의 약물을 4회 반복하여 테스트하였다. 생존율(%)은 약물 처리된 세포의 광학 밀도(OD) 대 대조군의 광학 밀도의 % 로서 정의한다.
MES-SA 세포내의 50μM, 100μM 또는 150μM 의 GdT2BET 의 존재하에 다양한 농도에서 블레오마이신의 세포독성 데이터로부터 세포의 생존율(%)이 텍사피린의 존재하에서 보다 실질적으로 적다는 것을 알았다. 이러한 블레오마이신의 세포독성에서의 향상은 테스트한 모든 농도에서의 블레오마이신 및 테스트한 모든 3가지 농도의 텍사피린에서 관찰되었다.
실시예 2
텍사피린을 사용한 독소루비신의 세포독성
본 실시예는 화학민감제로서 GdT2BET 텍사피린을 사용하여 독소루비신의 세포독성에 대한 연구를 제공한다. 독소루비신은 DNA에 결합되고 핵산 합성을 억제하며, 토포이소머라제 II를 억제하며, 산소 라디칼을 생성하는 안트라사이클린 항생제이며, 이는 가장 넓은 항종양 범위 및 항종양 악물의 유용성을 지닌다[참고 문헌 : 바로우즈, 엘.알., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 맥 퍼블리슁 컴패니, 미국 펜실베이니아주 이스턴, 1249, 1995].
독소루비신(100㎕, 1000nM) 및 GdT2BET(5% 만니톨내의 2mM; 50μM, 100μM 또는 150μM)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 시험관내 연구를 실시했다. 이러한 연구의 결과는 텍사피린에 의한 보호 효능을 갖는 것으로 나타났다. 독소루비신을 사용한 생체내 결과는 하기에 제시되어 있으며, 이로부터 이러한 시험관내 결과가 독소루비신 및 텍사피린을 동시에 투여함으로 인해서 예외적인 것이 될 수 있음을 암시한다.
이러한 전제를 테스트하기 위해, 제2의 시험관내 연구를 하기와 같이 실시하였다.
독소루비신을 단독으로 미량역가 평판의 첫번째 열의 웰 각각에 첨가하고, 이를 연속적으로 희석한 것을 제외하고, 실시예 1 의 절차를 반복하였다. 약물을 24시간동안 세포와 함께 항온배양시키고, 이후에 웰을 배지로 세척하고, 흡인 제거하였다. GdT2BET(150μM 농도)를 새로운 배지에 첨가하고, 배지를 평판내의 각각의웰에 첨가하였다. 텍사피린을 세포와 함께 24시간동안 항온배양한 후, MTT 를 첨가하고, 실시예 1 에 기재된 바와같이 테스트를 진행하였다. 이러한 제2의 시험관내 연구에 의해서 텍사피린의 존재하에 독소루비신의 세포독성의 향상이 명백함을 알았다.
피하에 EMT6 종양이 이식된 Balb/c 마우스를 이용하여 생체내 테스트를 실시하였다. EMT6 종양은 쥐의 유방 육종이며, 독소루비신의 생체내 항종양 활성은 그란디 일동(1988) 및 디 매크로 일동(1972)에 의해 MTV 유방 암종에서 이미 제시되어 있다. 본 연구에서, 락테이트가 첨가된 링거 용액내에 아드리아마이신을 2㎎/㎖의 농도로 용해하였다. EMT6 종양(미국 캘리포니아주 스탠포드에 소재하는 스탠포드 스쿨 오브 메디신의 제이. 마틴 브라운 박사로부터 입수)을 Balb/c 마우스(미국 캘리포니아주 길로이에 소재하는 사이몬슨 래보러토리즈)의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였으며; 14마리의 마우스를 각각의 그룹으로 하였다. 이러한 연구에 대한 프로토콜은 하기의 표 3 에 제시되어 있다. 프로토콜을 3주에 걸쳐 1주당 1회씩 반복하였으며, 버니어 캘리퍼를 사용하여 1주당 2∼3회로 종양을 측정하였으며, 주사전에 마우스의 체중을 측정하였다.
결과는 모든 군에 텍사피린을 주사한 후 아드리아마이신을 주사한 경우 아드리아마이신 세포 독성의 향상이 뚜렷한 것으로 밝혀졌다. ADR+3GdT2BET 군에서 두 마리가 치유된 것으로 관찰되었다. 본 명세서에서 사용한 "치유"라는 용어는 연구의 완료시기에 질병의 존재가 관찰되지 않았다는 것, 즉, 동물에게서 종양이 발견되지 않았다는 것을 의미한다.
텍사피린을 사용하여 독소루비신의 효과를 향상시키는 생체내 화학민감화 연구에 대한 프로토콜(아드리아마이신, ADR)
그룹 아드리아마이신7.5㎎/㎏, 정맥내 GdT2BET40μmol/㎏, 정맥내 추가의 GdT2BET40μmol/㎏, 정맥내
대조군 - - -
ADR 대조군 있음 - -
3GdT2BET 대조군 - 있음 1회 주사후 5시간 및 24시간
ADR+1GdT2BET 있음 있음, ADR 후 5분 -
ADR+2GdT2BET 있음 있음, ADR 후 5분 ADR 후 5시간
ADR+3GdT2BET 있음 있음, ADR 후 5분 ADR 후 5시간 및 24시간
전술한 ADR 대조군; 전술한 ADR+2GdT2BET(40μmol/㎏) 프로토콜; GdT2BET(40μmol/㎏), 5시간 후의 ADR(7.5㎎/㎏), ADR 주사후 5분 후의 GdT2BET(40μmol/㎏)로 구성된 3 단계 주사 프로토콜을 이용하여 부가의 연구를 실시하였다. 이러한 프로토콜은 3주에 걸쳐 1주당 1회 반복하였으며, 1주당 2∼3회로 베니어 칼리퍼로 종양의 크기를 측정하였다. 결과로부터 ADR+2GdT2BET 그룹에서 두 마리가 치유된 것으로 관찰된 것을 비롯하여 가돌리늄 텍사피린의 존재하에 세포독성이 향상되었음을 알았다. 데이터로부터는 이 그룹에서 6마리의 동물중에서 3마리가 죽고, 1회 텍사피린 주사후 2마리가 죽고, 최종 텍사피린 주사후 1마리가 죽었기 때문에 텍사피린/ADR/텍사피린의 3 단계 섭생은 세포독성이 너무 크다는 것을 추가로 암시한다는 것을 알았다.
아드리아마이신(ADR)만을 주사하여 얻은 데이터 및, 아드리아마이신을 주사하고 5분 경과후 텍사피린 및 5시간 경과후 (ADR+2GdT2BET)을 주사하여 얻은 데이터의 표준 오차 분석이 도1에 제시되어 있다. 9일 경과후 p<0.05로 ADR+2GdT2BET 그룹에서 4마리가 치유된 것으로 관찰되었다.
옆구리에 B-16F10의 흑색종이 이식된 45마리의 C57 BL/6N 마우스를 이용하여 부가의 생체내 연구를 실시하였다. 동물을 각각 15마리씩 3가지의 그룹으로 나누었으며, 각 그룹은 i) 대조군(처치 없음); ii) 7.5㎎/㎏의 독소루비신 단독; 또는 iii) 7.5㎎/㎏의 독소루비신에 이어서 5시간 경과후 체중 1㎏당 20μmol의 GdT2BET로 처치하였다. 처치 군은 0일째, 7일째, 14일째에 처치받았다. 대조군의 경우 평균 생존율이 21일이었으며, 독소루비신만으로 치료받은 그룹은 29일, 독소루비신 및 텍사피린으로 치료받은 그룹은 40일이었다(도 3). 생존율 곡선의 로그 계수 분석으로 독소루비신+GdT2BET 그룹에서의 생존율이 독소루비신만으로 치료받은 군에 비해서 생존율이 크게 개선(P=0.0047)되었음을 알았다. GdT2BET만으로 치료한 동물의 생존율은 대조군의 것과 동일하였다.
본 실시예에 의해 제시된 데이터로 텍사피린을 사용한 적절한 섭생으로 투여되는 경우 독소루비신의 세포독성이 향상되었기 때문에 텍사피린에 의한 화학민감화가 뚜렷하다는 것을 알았다.
실시예 3
텍사피린을 사용한 팍리타셀의 세포독성
본 실시예는 화학민감제로서 가돌리늄 텍사피린을 사용하여 팍리타셀의 세포독성에 대한 연구를 제공한다. 팍리타셀(탁솔에 대한 브리스톨-마이어의 종양학 명칭)은 체세포 방추사를 안정화시키고, 이의 형성을 부적절하게 촉진시킴으로써 유사분열을 억제한다[참고 문헌 : 바로우즈, 엘.알., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 맥 퍼블리슁 컴패니, 미국 펜실베이니아주 이스턴, 1249, 1995].
약물 각각의 희석물에 첨가된 팍리타셀(100㎕, 1000nM) 및 GdT2BET(50μM, 100μM, 150μM)을 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와같이 시험관내 연구를 실시하였다. 이러한 연구의 결과로부터 저 농도의 팍리타셀로 세포독성의 향상이 나타났다.
사람의 섬유육종 종양 세포 HT1080을 사용한 시험관내 연구에 의해 30μM 농도에서의 LuT2BET 또는 GdT2BET 를 사용한 탁솔 세포독성에 대한 효과가 없다는 것을 알았다.
실시예 4
텍사피린을 사용한 4-OH 사이클로포스파미드의 세포독성
본 실시예는 화학민감제로서 가돌리늄 텍사피린을 사용하여 4-OH 사이클로포스파미드의 세포독성에 대한 연구를 제공한다. 사이클로포스파미드는 알킬화제이다[참고 문헌 : 바로우즈, 엘.알., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 맥 퍼블리슁 컴패니, 미국 펜실베이니아주 이스턴, 1238 및 1246, 1995].
약물 각각의 희석물에 첨가된 4-OH 사이클로포스파미드(100㎕, 1000μM) 및 GdT2BET(50μM, 100μM, 150μM)을 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와같이 시험관내 연구를 실시하였다. 이러한 연구의 결과로부터 저 농도의 4-OH 사이클로포스파미드로 보호 효능이 나타났다는 것을 알았다. 이러한 시험관내 결과는 해당 약물과 텍사피린을 동시에 투여함으로 인해서 독소루비신을 사용한 실시예 2에 나타난 이례적인 결과와 유사하게 이례적이였다.
실시예 2에서와 같이 피하에 EMT6 종양이 이식된 Balb/c 마우스를 이용하여 생체내 연구를 실시하였다. 4-히드록시사이클로포스파미드를 0.9% NaCl에 5㎎/㎖의 농도로 용해하였다. GdT2BET 를 5% 만니톨에 2mM 의 농도로 용해하였다. EMT6 종양을 Balb/c 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하고, 9 마리의 마우스를 각각의 그룹으로 하였다. 그룹 1 에는 40㎎/㎏의 사이클로포스파미드(CY)로 처치하였으며; 그룹 2 는 40㎎/㎏의 사이클로포스파미드(CY)에 이어서 5분 후에 40μmol/㎏의 GdT2BET 로 처치하였으며, 그룹 3 은 40㎎/㎏의 사이클로포스파미드(CY)에 이어서 5분 및 5시간 후에 40μmol/㎏의 GdT2BET 로 처치하였다. 이러한 프로토콜을 3주에 걸쳐 1주에 1회씩 반복하였다.
결과로부터 텍사피린 및 사이클로포스파미드를 사용한 처치의 특정 섭생하에 화학민감화가 거의 발생하지 않았다는 것을 알았다. 독소루비신을 사용한 실시예 2 에 예시된 결과로부터 텍사피린 화학민감화 효과는 다소 섭생에 의존성을 지니며, 추가의 연구에 의해 사이클로포스파미드 세포독성이 기타의 섭생하에 텍사피린에 의해 향상되었는지의 여부를 명확하게 하였다.
실시예 5
텍사피린을 사용한 에토포사이드의 세포독성
본 실시예는 화학민감제로서 가돌리늄 텍사피린을 사용하여 에토포사이드의 세포독성에 대한 연구를 제공한다. 에토포사이드는 유사하게는 토포이소머라제 II 분해를 경유하여 DNA를 손상시키며, G2 상에서 주로 세포 주기를 정지시킨다[참고 문헌 : 바로우즈, 엘.알., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 맥 퍼블리슁 컴패니, 미국 펜실베이니아주 이스턴, 1249, 1995].
약물 각각의 희석물에 첨가된 에토포사이드(100㎕, 100μM) 및 GdT2BET(50μM, 100μM, 150μM)을 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와같이 시험관내 연구를 실시하였다. 이러한 연구의 결과로부터 저 농도의 에토포사이드로 세포독성의 향상이 나타났다.
사람의 섬유육종 종양 세포 HT1080을 사용한 시험관내 연구에 의해 에토포사이드의 존재하에 30μM 농도에서의 LuT2BET가 아닌 30μM GdT2BET 를 사용한 화학민감화를 나타낸다는 것을 알았다.
실시예 6
텍사피린을 사용한 시스플라틴의 세포독성
본 실시예는 화학민감제로서 가돌리늄 텍사피린을 사용하여 시스플라틴의 세포독성에 대한 연구를 제공한다. 시스플라틴은 DNA 를 가교시키며, 그리하여 알킬화 항종양제와 같이 작용한다[참고 문헌 : 바로우즈, 엘.알., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 맥 퍼블리슁 컴패니, 미국 펜실베이니아주 이스턴, 1249, 1995].
약물 각각의 희석물에 첨가된 시스플라틴(100㎕, 100μM) 및 GdT2BET(50μM, 100μM, 150μM)을 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와같이 시험관내 연구를 실시하였다. 이러한 연구의 결과로부터 저 농도의 시스플라틴으로 세포독성의 향상이 나타났다.
사람의 섬유육종 종양 세포 HT1080을 사용한 시험관내 연구에 의해 LuT2BET가 아닌 100μM GdT2BET를 사용하고, 10μM 농도의 시스플라틴을 각각 사용하여 화학민감화를 나타낸다는 것을 알았다.
실시예 7
시험관내 텍사피린 화학민감화 결과 요약
본 실시예는 실시예 1 및 실시예 3∼6에 제공된 시험관내 MTT 세포독성 분석으로부터 얻은 결과의 요약을 제공하고자 한다. 도2는 MES-SA 세포에서의 3가지 다른 농도의 GdT1BET 및 화학요법제를 사용하여 대조군에 대한 IC50차이를 예시한다. 텍사피린을 사용하여 테스트한 제제는 팍리타셀, 에토포사이드, 4-OH 사이클로포스파미드, 시스플라틴 및 블레오마이신이었다. 독소루비신을 사용한 연구로부터의 데이터는 시험관내 섭생이 실시예 2 에 기재된 것과 다소 다르기 때문에 본 요약에 포함시키지 않았다. 모든 제제는 텍사피린 존재하의 세포독성이 향상되었다는 것을 나타내며, 블레오마이신은 활성의 향상이 상당히 컸다는 것을 예시한다(도2).
실시예 8
텍사피린 및 독소루비신에 대한 혈액학 연구
본 실시예는 가돌리늄 텍사피린 및 독소루비신으로부터의 임의의 혼합 독성에 대해 테스트한 정상의 마우스에 실시한 혈액학 연구로부터 얻은 결과의 요약을 제공하고자 한다.
8마리의 Balb/c 마우스의 대조군에는 아무런 처치를 하지 않았다. 8마리의 제2 그룹에는 3주에 걸쳐 1주당 7.5㎎/㎏으로 독소루비신 주사 처치하였다. 제3 그룹은 3주에 걸쳐 그룹 2와 같이 독소루비신 투여 5분 경과후 1주당 40μmol/㎏으로 GdT1BET로 처치하였다. 캘리포니아 베터러네리 다이아고노스틱스, 인코포레이티드(미국 캘리포니아주 웨스트 새크러멘토 소재)로부터 정상의 수치를 얻었다. 백혈구를 계수하고, 적혈구를 계수하고, 헤모글로빈 수치(g/㎗) 및 혈소판 수를 제1회 주사후 2주에 및 최종 주사후 2주에 얻었다.
결과로부터 말초 백혈구 계수, 혈소판 계수 및 헤모글로빈에 의해 측정된 바와 같이 텍사피린을 독소루비신과 함께 사용하였을 경우, 독소루비신 유도된 골수 독성이 향상되지 않았다는 것이 명백하다. 연구된 모든 4가지의 변수 및 모든 시간 구성에서, 독소루비신 및 텍사피린으로 처치한 마우스의 그룹에 대한 수치는 독소루비신으로만 처치한 마우스의 군에 대해 관찰된 오차 수치에 가까우며 이에 포함된다. 이러한 결과는 생체내 텍사피린의 비독성, 특히 골수에 대한 독성이 결여되어 있다는 것을 강조한다.
실시예 9
MDR 및 비-MDR 세포주에서의 텍사피린 흡수율 및 화학민감화 효과
본 실시예는 루테튬 텍사피린의 흡수율 및 가돌리늄 텍사피린의 화학민감화 효과가 숙주의 다중약물 내성 표현형과 무관하다는 데이터를 제공하는 것이다.
다중약물 내성 단백질을 발현시키는 쥐의 백혈병 세포주, P388/ADR(고터스만 및 파스탄, 1993) 및 이러한 단백질이 결여되어 있는 세포주, P388(존슨 일동, 1982)을 루테튬 텍사피린의 흡수율에 대해 테스트하였다. P388 및 P388/ADR 세포를 7㎎/㎖ 습윤 중량의 세포 농도로 FHS 배지(피셔 배지, 20mM HEPES, pH 7.2, NaHCO3로 대체함)내에 현탁시키고, 루테튬 텍사피린(M=Lu(III)인 화학식 III의 화합물; "LuT2BET")으로 30분동안 37℃에서 항온배양하였다. 형광 측정으로 두 세포주사이에서의 텍사피린의 차가 없다는 것을 알았다.
야생형 사람의 육종 세포주, MES-SA 및 독소루비신-선택된 mdr1 변형체, MES-SA/Dx5(미국 캘리포니아주 스탠포드에 소재하는 스탠포드 스쿨 오브 메디신)를 화학요법제 4-OH 사이클로포스파미드, 에토포사이드, 독소루비신, 시스플라틴 및 블레오마이신을 사용하여 GdT2BET의 존재하에 테스트하였다. 모든 화학요법제는 두 세포주내의 텍사피린의 존재하에 효과가 있으며, 이는 작용 메카니즘이 P-당단백질과는 무관하다는 것을 암시한다.
실시예 10
화학민감제로서 텍사피린인 경우의 화학요법제의 선택 방법
본 실시예는 화학민감제로서 텍사피린인 경우의 화학요법제의 선택 방법을 제공하고자 한다. 후보 화학요법제를 텍사피린의 존재하에 실시예 1에 기재된 MTT 세포독성 테스트와 같은 시험관내 세포독성을 사용하여 활성이 향상되었는지에 대해 선별하였다. 부가로, 후보 화학요법제를 텍사피린의 존재하에 활성이 향상되었는지에 대해 생체내 모델로 평가하였다. 예로는 실시예 2에 기재된 마우스 연구이다. 텍사피린의 부재하의 세포독성 정도에 비해서 텍사피린의 존재하에 세포독성이 증가된 화학요법제는 텍사피린이 화학요법제에 대한 화학민감제인 경우 화학요법제로 간주한다.
부가로, 약물 내성을 역전시키는 잠재적 화학민감제로서 제제를 테스트하기 위해 돌연변이 마우스를 형성하였다[참고 문헌 : 미키쉬 일동, 1991]. 마우스는 골수 세포에서 MDR 유전자를 발현시키고, 안트라사이클린과 같은 천연 산물에 의해 유도되는 백혈구감소증에 내성이 있다. 이러한 약물 내성은 베라파밀 및 퀴닌과 같은 제제의 동시 투여에 의해 투여량 의존 방식으로 회피될 수 있다. 이러한 MDR1-돌연변이 마우스 모델은 또한 텍사피린이 화학민감제인 경우 화학요법제에 대해 테스트하는데 사용될 수 있다.
화학요법제 및 텍사피린의 투여에 관한 투여 방법, 경로, 투여량을 변화시켜 화학민감화 효능을 최적으로 한다. 각각의 제제의 시간 조절 및 투여 방법, 각 제제의 투여량, 각 제제에 동물의 24시간 주기의 리듬이 텍사피린의 화학민감화를 최적화시키기 위한 시간에서 변형되어야 하는 요인이다.
실시예 11
텍사피린을 사용한 광역학 치료 및 화학민감화 반응
텍사피린에 의한 광역학 치료 및 화학민감화(PDT-화학민감화) 반응은 암을 가진 환자에게 화학요법제와 함께 텍사피린을 투여하여 광이 투여되는 곳에서 화학요법 약물의 치료 효능이 증대되도록 한다. 본 방법은 부가로 종래의 화학민감화에 비해 치료의 특수성 및 편재화를 부가로 제공한다.
텍사피린은 PDT에 사용하기에 효과적인 광민감화제이다. 이들은 조직 투과되는 720∼770㎚ 범위내에서 강하게 흡수되며, 적절한 양자 수율로1O2를 생성한다. 부가로, 텍사피린을 사용한 광역학 치료의 효능은 멜라닌 함유 조직과 같은 착색된 조직의 존재하에서 조차도 유지된다.
이러한 PDT-화학민감화 방법에서, 화학요법이 의도하는 형태의 치료에 해당하는 암을 지닌 환자 또는 피검체에게 화학요법제 및 광민감성 텍사피린을 투여한 후, 암 부위에 광을 조사시키는 것이다. 화학요법 약물은 표 2에 제시된 제제의 유형으로부터 선택될 수 있다. 광민감성 텍사피린을 약학적으로 유효량으로 투여한다. "약학적으로 유효한"이라는 용어는 광 노출시에, 그리고 화학요법제와 함께 조사된 부위의 세포를 죽이는 것이 향상된 투여를 의미한다. 특이성 투여는 선택된 특정의 텍사피린, 이후의 투여 섭생, 광조사 노출 및 투여 시간에 따라 다르다. 이러한 투여는 본 명세서에 기재된 바와같이 당업자에게 공지된 방법에 의해 과도한 실험없이도 결정될 수 있다. 예를 들면, 약 5∼40μmol/㎏의 LuT2BET를 화학요법제(예, 유방암의 경우 탁소이드 또는 탁산)로 처치된 환자에게 정맥내 투여할 수 있다. 그후, 광민감성 텍사피린을 투여한 수시간후 광을 수분동안 투여한다. 광원은 레이저 또는 다이오드를 방출하는 광이 될 수 있으며; 광은 파장이 450∼900㎚, 바람직하게는 약 700∼800㎚, 더욱 바람직하게는 약 730∼770㎚ 범위내가 될 수 있으며, 광은 국소, 내시경으로 또는 간극으로(예, 섬유 광 탐침으로) 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 모든 조성 및 방법 및 청구의 범위는 본 개시와 관련하여 과도한 실험없이도 이루어질 수 있으며, 실시될 수 있다. 본 발명의 조성 및 방법이 바람직한 실시태양에 의해 기재되어 있는 반면, 당업자에게는 본 발명의 구상, 정신 및 범위에서 벗어남이 없이 본 명세서에 기재된 조성, 방법 및 단계 또는 단계의 순서 및 방법을 응용할 수 있다는 것은 명백하다. 특히, 화학적으로 또는 생리적으로 모두 관련이 있는 특정 제제는 본 명세서에 기재된 제제에 대해 치환될 수 있으며, 동일하거나 또는 유사한 결과를 얻는다. 당업자에게 명백한 모든 유사한 치환 및 변형은 첨부된 청구의 범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 정신, 범위 및 구상내에 포함되는 것으로 간주한다.
특히 후술된 참고 문헌은 예시적인 절차 또는 본 명세서에 기재된 것에 대한 기타의 상세한 보충을 제공하는 정도로 본 명세서에 참고로 인용한다.
참고 문헌
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Claims (46)

  1. 화학민감화에서 화학요법제와 함께 사용하기 위한 약학적 조성물 제조에서의 텍사피린의 용도.
  2. 피검자의 암을 치료하기 위한 화학요법제와 함께 사용하기 위한 약학적 조성물의 제조에서의 텍사피린의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 텍사피린이 하기 화학식 I 인 텍사피린의 용도.
    화학식 I
    상기 식에서, M은 H, 2가 금속 양이온 또는 3가 금속 양이온이며,
    R1-R4, R7및 R8은 각각 수소, 할로겐화물, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 당류, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 부위-지정 분자 또는, 부위-지정 분자에 결합된 커플이고,
    R6및 R9은 각각 R1-R4, R7및 R8의 기 중에서 선택되며, 단, 할로겐화물은 요오도화물을 제외한 것이고, 할로알킬은 요오도알킬을 제외한 것이며,
    R5및 R10-R12는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 당류에 결합된 커플 또는 부위-지정 분자에 결합된 커플이고,
    n은 5 이하의 정수이다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 텍사피린은 하기 화학식 II인 텍사피린의 용도.
    화학식 II
    상기 식에서, R1-R4, R7및 R8은 각각 수소, 할로겐화물, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 당류, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 부위-지정 분자 또는, 부위-지정 분자에 결합된 커플이고,
    R6및 R9은 각각 R1-R4, R7및 R8의 기 중에서 선택되며, 단, 할로겐화물은 요오도화물을 제외한 것이고, 할로알킬은 요오도알킬을 제외한 것이며,
    R5및 R10-R12는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 당류에 결합된 커플 또는 부위-지정 분자에 결합된 커플이고,
    R13은 약 C3이하이며, 제1결합된 탄소 원자 주위에서 회전 가요성을 지니는 알킬, 알케닐, 옥시알킬 또는 히드록시알킬이다.
  5. 제3항에 있어서, R1은 CH2(CH2)2OH, R2및 R3는 CH2CH3, R4는 CH3, R7및 R8는 O(CH2CH2O)3CH3, R5, R6및 R9-R12는 H인 텍사피린의 용도.
  6. 제5항에 있어서, M은 3가 금속 양이온이며, 3가 금속 양이온은 Lu(III)인 텍사피린의 용도.
  7. 제5항에 있어서, M은 3가 금속 양이온이며, 3가 금속 양이온은 Gd(III)인 텍사피린의 용도.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 텍사피린은 감광성 텍사피린인 텍사피린의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 감광성 텍사피린은 반자성 금속 양이온과 착물을 형성하며, 반자성 금속 양이온은 Lu(III), La(III), In(III), Y(III), Zn(II) 또는 Cd(II)인 텍사피린의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 반자성 금속 양이온은 Lu(III)인 텍사피린의 용도.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 텍사피린은 상자성 금속 양이온과 착물을 형성하는 텍사피린의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상자성 금속 양이온은 Mn(II), Mn(III), Fe(III)이거나 또는, La(III), Lu(III) 및 Pm(III)을 제외한 3가 란탄족 금속 양이온인 텍사피린의 용도.
  13. 제11항에 있어서, 상자성 금속 양이온은 Mn(II), Mn(III), Dy(III) 또는 Gd(III)인 텍사피린의 용도.
  14. 제11항에 있어서, 상자성 금속 양이온은 Gd(III)인 텍사피린의 용도.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학요법제는 알킬화제, 대사길항물질, 천연 산물, 호르몬 또는 길항물질인 텍사피린의 용도.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학요법제는 백금 배위 착물, 안트라센디온, 안트라사이클린, 치환된 우레아, 메틸 히드라진 유도체 또는 아드레노코르티칼 억제제인 텍사피린의 용도.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학요법제는 팍리타셀, 에토포사이드, 4-OH 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 독소루비신 또는 블레오마이신인 텍사피린의 용도.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학요법제는 독소루비신 또는 블레오마이신인 텍사피린의 용도.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 텍사피린은 화학요법제의 투여후 투여되는 텍사피린의 용도.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 텍사피린은 국소 투여되는 텍사피린의 용도.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 텍사피린은 정맥내 투여되는 텍사피린의 용도.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 텍사피린은 P-당단백질 의존성 메카니즘에서 화학민감제로서 작용하는 텍사피린의 용도.
  23. 제2항에 있어서, 암이 백혈병, 림프종, 암종 또는 육종인 텍사피린의 용도.
  24. 화학요법제 및 텍사피린을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하는 화학민감화 방법.
  25. 화학요법제 및 감광성 텍사피린을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하고
    텍사피린의 부위에서 피검체를 광선에 노출시키는 것을 포함하는 화학민감화 방법.
  26. 화학요법제 및, 방사선 감수성을 갖는 텍사피린을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하고,
    텍사피린의 부위에서 피검체를 이온화 방사선에 노출시키는 것을 포함하는 화학민감화 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 텍사피린이 하기 화학식 I 인 화학민감화 방법.
    화학식 I
    상기 식에서, M은 H, 2가 금속 양이온 또는 3가 금속 양이온이며,
    R1-R4, R7및 R8은 각각 수소, 할로겐화물, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 당류, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 부위-지정 분자 또는, 부위-지정 분자에 결합된 커플이고,
    R6및 R9은 각각 R1-R4, R7및 R8의 기 중에서 선택되며, 단, 할로겐화물은 요오도화물을 제외한 것이고, 할로알킬은 요오도알킬을 제외한 것이며,
    R5및 R10-R12는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 당류에 결합된 커플 또는 부위-지정 분자에 결합된 커플이고,
    n은 5 이하의 정수이다.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 텍사피린은 하기 화학식 II인 화학민감화 방법.
    화학식 II
    상기 식에서, R1-R4, R7및 R8은 각각 수소, 할로겐화물, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 당류, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 부위-지정 분자 또는, 부위-지정 분자에 결합된 커플이고,
    R6및 R9은 각각 R1-R4, R7및 R8의 기 중에서 선택되며, 단, 할로겐화물은 요오도화물을 제외한 것이고, 할로알킬은 요오도알킬을 제외한 것이며,
    R5및 R10-R12는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 당류에 결합된 커플 또는 부위-지정 분자에 결합된 커플이고,
    R13은 약 C3이하이며, 제1결합된 탄소 원자 주위에서 회전 가요성을 지니는 알킬, 알케닐, 옥시알킬 또는 히드록시알킬이다.
  29. 제27항에 있어서, R1은 CH2(CH2)2OH, R2및 R3는 CH2CH3, R4는 CH3, R7및 R8는 O(CH2CH2O)3CH3, R5, R6및 R9-R12는 H인 화학민감화 방법.
  30. 제29항에 있어서, M은 3가 금속 양이온이며, 3가 금속 양이온은 Lu(III)인 화학민감화 방법.
  31. 제29항에 있어서, M은 3가 금속 양이온이며, 3가 금속 양이온은 Gd(III)인 화학민감화 방법.
  32. 제24항에 있어서, 텍사피린은 감광성 텍사피린인 화학민감화 방법.
  33. 제25항 또는 제32항에 있어서, 감광성 텍사피린은 반자성 금속 양이온과 착물을 형성하며, 반자성 금속 양이온은 Lu(III), La(III), In(III), Y(III), Zn(II) 또는 Cd(II)인 화학민감화 방법.
  34. 제33항에 있어서, 반자성 금속 양이온은 Lu(III)인 화학민감화 방법.
  35. 제24항 또는 제26항에 있어서, 텍사피린은 상자성 금속 양이온과 착물을 형성하는 화학민감화 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상자성 금속 양이온은 Mn(II), Mn(III), Fe(III)이거나 또는, La(III), Lu(III) 및 Pm(III)을 제외한 3가 란탄족 금속 양이온인 화학민감화 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상자성 금속 양이온은 Mn(II), Mn(III), Dy(III) 또는 Gd(III)인 화학민감화 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상자성 금속 양이온은 Gd(III)인 화학민감화 방법.
  39. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학요법제는 알킬화제, 대사길항물질, 천연 산물, 호르몬 또는 길항물질인 화학민감화 방법.
  40. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학요법제는 백금 배위 착물, 안트라센디온, 안트라사이클린, 치환된 우레아, 메틸 히드라진 유도체 또는 아드레노코르티칼 억제제인 화학민감화 방법.
  41. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학요법제는 팍리타셀, 에토포사이드, 4-OH 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 독소루비신 또는 블레오마이신인 화학민감화 방법.
  42. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학요법제는 독소루비신 또는 블레오마이신인 화학민감화 방법.
  43. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 텍사피린은 화학요법제의 투여후 투여되는 화학민감화 방법.
  44. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 텍사피린은 국소 투여되는 화학민감화 방법.
  45. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 텍사피린은 정맥내 투여되는 화학민감화 방법.
  46. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 텍사피린은 P-당단백질 의존성 메카니즘에서 화학민감제로서 작용하는 화학민감화 방법.
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