JP2004513900A - テキサフィリン配位化合物およびその使用 - Google Patents
テキサフィリン配位化合物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004513900A JP2004513900A JP2002542328A JP2002542328A JP2004513900A JP 2004513900 A JP2004513900 A JP 2004513900A JP 2002542328 A JP2002542328 A JP 2002542328A JP 2002542328 A JP2002542328 A JP 2002542328A JP 2004513900 A JP2004513900 A JP 2004513900A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- iii
- alkyl
- structural unit
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0076—PDT with expanded (metallo)porphyrins, i.e. having more than 20 ring atoms, e.g. texaphyrins, sapphyrins, hexaphyrins, pentaphyrins, porphocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G61/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G61/12—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、アテローム、腫瘍、および他の腫瘍性組織、ならびに標的化された酸化ストレスの誘導に応答性の他の状態を処置するのに有用な新規の配位ポリマー、それらの薬学的処方物を開示する。本発明は、腫瘍および他の腫瘍性組織、アテローム性動脈硬化症、ウイルス(HIVを含む)により引き起こされる斑、ならびに網膜疾患を、本発明のポリマー錯体を使用して処置する方法に関する。本発明はまた、テキサフィリンをシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体で処理することにより形成されるポリマー錯体、およびそれらの薬学的組成物に関する。
Description
【0001】
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、新規な化合物およびそれらの薬学的処方物、ならびにアテローム、腫瘍および他の腫瘍性組織、および標的酸化的ストレスの誘発に対して応答性の他の状態を処置するためのそれらの使用に関する。
【0002】
(背景情報)
電離放射線を用いる哺乳動物の固形腫瘍の処置は、ヒドロキシルラジカルおよび他の活性酸素種のインサイチュの発生を伴い、これらは電離放射線の集束性(focusability)に起因して、この腫瘍(すなわち、腫瘍細胞)中に主に位置する。これらの活性種は、Buettnerら、Radiation Research,Catalytic Metals,Ascorbate and Free Radicals:Combinations to Avoid,145:532−541(1996)により考察されるように、インビボで生体分子を酸化する極度の酸化特性を有し、それにより細胞代謝を妨害する。
【0003】
電離放射線を使用することによる腫瘍の処置は、腫瘍細胞の放射線感受性を増大することによって、促進され得る。放射線感受性を増大するために提案される1つの方法は、電子に対して高親和性を有する化合物の外部投与であり、この化合物は理想的には腫瘍の中に位置する。提案された放射線増感物質としては、Sesslerら、J.Phys.Chem.A,One−Electron Reduction and Oxidation Studies of the Radiations Sensitizer Gadolinium(III)Texaphyrin (PCI−120) and Other Water Soluble Metallotexaphyrins,103:787−794(1999)により記載されるように、五座配位大環状テキサフィリン(texaphyrin)の、ハロゲン化ピリミジン錯体、ニトロイミダゾール錯体およびガドリニウム(III)錯体のような化合物が挙げられる。
【0004】
テキサフィリンは、放射線増感物質として有用であり、またアテローム性動脈硬化症により引き起こされる斑の処置、網膜疾患の処置、レトロウイルス、特にHIVの破壊などに有用であることが知られている。
【0005】
テキサフィリンの効力は、細胞膜に浸透し、それによりその細胞内濃度を上昇するその能力に依存する。従って、テキサフィリンの細胞内アベイラビリティは、その生物学的活性および有効性の鍵となる。テキサフィリンは、細胞膜に浸透し、そして有益な生物学的活性を有するのに有効な細胞内濃度を有することが知られている。しかし、細胞膜に侵入する薬物物質の能力における改善は、常に所望される。驚くべきことに、テキサフィリンをシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体(例えば、アスコルビン酸)と予め混合することにより、テキサフィリンの構造とは異なる構造を有するが、腫瘍細胞、斑などに、より迅速に蓄積するような化合物が生じることが発見された。
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、腫瘍および他の腫瘍性組織、アテローム性動脈硬化症、ウイルス(HIVを含む)により引き起こされる斑、ならびに網膜疾患を、本発明のポリマー錯体を使用して処置する方法に関する。
【0007】
本発明はまた、テキサフィリンをシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体で処理することにより形成されるポリマー錯体、およびそれらの薬学的組成物に関する。
【0008】
従って、本発明は、腫瘍性組織、新生血管形成またはアテロームの存在により生じる、哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する:
(a)このような処置を必要とする哺乳動物に、以下の構造単位「A」および構造単位「B」を含む、治療的有効量の配位ポリマーを投与する工程:
【0009】
【化20】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである:
【0010】
【化21】
本発明の別の局面は、以下の構造単位「A」および構造単位「B」を含む配位ポリマーを提供する:
【0011】
【化22】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0012】
【化23】
さらに別の局面において、構造単位「A」が以下により表され:
【0013】
【化24】
ここで、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)またはLu(III)を表し;そして構造単位「B」は、以下により表される配位ポリマーが提供される:
【0014】
【化25】
さらに別の局面は、構造単位「A」および構造単位「B」を含む配位ポリマーを作製するプロセスを提供し:
【0015】
【化26】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルであり:
【0016】
【化27】
このプロセスは、以下の式Aの化合物を、シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と反応させて、構造単位「A」および「B」を含む配位ポリマーを形成する工程を包含する:
【0017】
【化28】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0018】
以下の式Aの化合物を、必要に応じて酸素の存在下で、シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と接触させることにより調製される配位ポリマーもまた、提供される:
【0019】
【化29】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0020】
(発明の詳細な説明)
従って、本発明は、腫瘍性組織、新生血管形成またはアテロームの存在により生じる、哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する:
(a)このような処置を必要とする哺乳動物に、以下の構造単位「A」および構造単位「B」を含む、治療的有効量の配位ポリマーを投与する工程:
【0021】
【化30】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0022】
【化31】
好ましい実施形態は、構造単位「A」において以下である方法を提供する:
Mは、それぞれの例において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わし;
R1は、(CH2)2−4−OHを表わし;
R2およびR3は、独立してC1−C3−アルキルを表わし;
R4は、エチル、メチルまたはプロピルを表わし;
R5、R6、R9、R10、R11およびR12は、独立してHまたはメチルを表わし;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1−2−アルキルまたはO−(CH2)2−4OHを表わす。
【0023】
さらなる好ましい実施形態は、構造単位「A」が以下で表わされる、請求項2に記載の方法を提供する:
【0024】
【化32】
ここで、
Mは、それぞれの例において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わす。
別の好ましい実施形態は、治療用エネルギー手段または化学療法薬を用いた腫瘍性組織に近接する領域を処置する工程、あるいは治療用エネルギー手段を用いた新血管新生またはアテロームの近接する領域を処置する工程を包含し、この任意の治療用エネルギー手段は、光照射、電離放射線、中性子照射法、および超音波から選択される、方法を提供する。
【0025】
本発明の別の局面は、構造単位「A」および構造単位「B」を含有する配位ポリマーを提供する:
【0026】
【化33】
ここで:
Mは3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して以下からなる群から選択される:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されるアルコキシ、アルキルアルコキシ、糖類、必要に応じて置換されるアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、必要に応じて置換されるカルボキシアミド、必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換される複素環、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法薬、または部位特異分子である)、そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキルである。
【0027】
【化34】
好ましい配位ポリマーは、構造単位「A」において以下であるポリマーである。Mは、それぞれの例において独立してGd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わし;
R1は、(CH2)2−4−OHを表わし;
R2およびR3は、独立してC1−C3−アルキルを表わし;
R4は、エチル、メチルまたはプロピルを表わし;
R5、R6、R9、R10、R11およびR12は、独立してHまたはメチルを表わし;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1−2−アルキルまたはO−(CH2)2−4OHを表わす。
【0028】
さらに好ましい配位ポリマーは、以下に表わす構造単位「A」を含有する:
【0029】
【化35】
ここで
Mは、それぞれの例において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わす。
特に好ましい配位ポリマーは、以下で表わされる構造単位「A」および以下で表わされる構造単位「B」を含有する:
【0030】
【化36】
ここで、Mは、それぞれの例において独立してGd(III)、またはLu(III)を表わす。
【0031】
【化37】
別の特に好ましい配位ポリマーは、以下に表わされる構造単位「A」および以下で表わされる構造単位「B」を含有する:
【0032】
【化38】
ここで
Mは、Gd(III)を表わす。
【0033】
【化39】
さらになお別の特に好ましい配位ポリマーは、以下に表わされる構造単位「A」および以下で表わされる構造単位「B」を含有する:
【0034】
【化40】
ここで
Mは、Gd(III)を表わす。
【0035】
【化41】
本発明の別の局面は、構造単位「A」および構造単位「B」を含有する配位ポリマーを作製するプロセスを提供する:
【0036】
【化42】
ここで:
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して以下からなる群から選択される:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されるアルコキシ、アルキルアルコキシ、糖類、必要に応じて置換されるアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、必要に応じて置換されるカルボキシアミド、必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換される複素環、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法薬、または部位特異分子である)、そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキルであり:
【0037】
【化43】
このプロセスは、式Aの化合物とシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体とを接触させて、構造単位「A」および「B」を含む配位ポリマーを形成する工程を包含する:
【0038】
【化44】
ここで
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して以下からなる群から選択される:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されるアルコキシ、アルキルアルコキシ、糖類、必要に応じて置換されるアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、必要に応じて置換されるカルボキシアミド、必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換される複素環、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法薬、または部位特異分子である)、そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキルである。
【0039】
好ましいプロセスは、構造単位「A」において以下であるものである:
Mは、それぞれの例において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わし;
R1は、(CH2)2−4−OHを表わし;
R2およびR3は、独立してC1−C3−アルキルを表わし;
R4は、エチル、メチルまたはプロピルを表わし;
R5、R6、R9、R10、R11およびR12は、独立してHまたはメチルを表わし;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1−2−アルキルまたはO−(CH2)2−4OHを表わす。
【0040】
さらに好ましいプロセスは、構造単位「A」が以下
【0041】
【化45】
により表され、そして、式Aの化合物が以下:
【0042】
【化46】
により表されるプロセスであり、
ここで、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)またはY(III)を表し;このプロセスは、周囲温度および中性pHにおいて実施され;シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体は、アスコルビン酸塩,デヒドロアスコルビン酸塩,グリオキサールおよびグリオキシル酸塩から選択され;そしてこのプロセスは、酸素存在下で実施される。
【0043】
本発明のなお別の局面は、以下の式Aの化合物を、必要に応じて酸素の存在下で、シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と接触させることにより調製される配位ポリマーを提供する:
【0044】
【化47】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部分特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11、およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0045】
好ましい配位ポリマーは、構造単位「A」を含む以下のものであり:
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)またはY(III)を表し;
R1は、(CH2)2−4−OHを表し;
R2およびR3は、独立して、C1−C3−アルキルを表し;
R4は、エチル、メチルまたはプロピルを表し;
R5、R6、R9、R10、R11およびR12は、独立して、Hまたはメチルを表し;そして、
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1−2−アルキルまたはO−(CH2)2−4OHを表し;そして、シュウ酸前駆体は、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、グリオキサル酸塩、オキサメート(oxamate)、ジメチルオキサレートおよびオキサミドから選択される。
【0046】
さらに別の好ましい方法は、式Aの化合物が以下により表され:
【0047】
【化48】
ここで、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)またはY(III)を表し;そして
nは、1〜3の整数である。
【0048】
現在、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキシル酸塩、シュウ酸ジメチルなどから選択された、化学的構成要素を有するテキサフィリン(texaphyrin)の混合は、テキサフィリンおよびシュウ酸塩を含む錯体を形成することが発見されている。これらの錯体は、510nmおよび780nmにおいて、出発混合物とは異なる、特徴的なUV吸収を有する。
【0049】
この配位錯体は、注射による投与の際、所望される部位(腫瘍、プラークなど)において、以前に公知されたテキサフィリン単独注射の方法と比較して、テキサフィリンの局在化を改良し、それによりより効果的な処置法を提供する。
【0050】
本明細書中で用いられる場合、次の用語は以下に定義されるような意義を有する。
【0051】
用語「テキサフィリン」は、五座配位大環状「拡張されたポルフィリン(porphyrin)」の金属錯体をいい、これらは18π電子非局在化経路および22π電子非局在化経路の両方を含む芳香族ベンズアヌレン(benzannulene)としてみなされる。このようなテキサフィリンおよびそれらの合成は、以下に記載されている。(例えばSesslerら、米国特許第5,457,183号;Sesslerら、Accounts of Chem. Res., Texaphyrins:Synthesis and Applications,27:43−50(1994)およびHemmiら、米国特許第5,599,928号(本明細書中で参考として援用される)。
【0052】
用語「アルキル」とは、モノラジカルな分枝または非分枝飽和炭化水素鎖をいい、これらは、好ましくは1〜40個の炭素原子を有し、より好ましくは1〜10個の炭素原子を有し、そしてさらにより好ましくは1〜6個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
【0053】
用語「置換されたアルキル」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有する、上記で定義されたアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ(aryloxy)、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0054】
用語「アルキレン」は、ジラジカルな分枝または非分枝飽和炭化水素鎖をいい、これらは、好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する。この用語は、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン異性体(例えば、−CH2CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−)などの基により例示される。
【0055】
用語「置換されたアルキレン」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有する、上記で定義されたアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される。加えて、このような置換されたアルキレン基は、アルキレン基上の2つの置換基が、アルキレン基に縮合された1つ以上のシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、複素環式またはヘテロアリール基を形成するために縮合された基を含む。好ましくは、このような縮合基は、1〜3個の縮合された環構造を含む。
【0056】
用語「アルコキシ」は、アルキル−O−、アルケニル−O−、シクロアルキル−O−およびシクロアルケニル−O−の基をいい、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、本明細書で定義される通りである。好ましいアルコキシ基は、アルキル−O−であり、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【0057】
用語「置換されたアルコキシ」は、置換されたアルキル−O−、置換されたアルケニル−O−、置換されたシクロアルキル−O−および置換されたシクロアルケニル−O−の基をいい、ここで、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたシクロアルキル、および置換されたシクロアルケニルは、本明細書で定義される通りである。好ましい置換されたアルコキシクラスは、−O(R’O)qR’’で表現されるポリオキシアルキレン基であり、これらのR’は、アルキレン基もしくは置換されたアルキレン基であり、R’’は、水素、アルキルもしくは置換されたアルキルからなる群から選択され、そしてqは1〜10の整数である。好ましくは、このような基において、qは、1〜5および最も好ましくは、3である。
【0058】
用語「アルケニル」は、モノラジカルな分枝または非分枝不飽和炭化水素基をいい、これらは、好ましくは2〜40個の炭素原子を有し、より好ましくは2〜10個の炭素原子を有し、そしてさらにより好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1、および好ましくは1〜6部位のビニル不飽和を有する。好ましいアルケニル基は、エテニル(−CH=CH2)、n−プロペニル(−CH2CH=CH2)およびiso−プロペニル(−C(CH3)=CH2)などが挙げられる。
【0059】
用語「置換されたアルケニル」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有する、上記で定義されたアルケニル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0060】
用語「アシル」は、HC(O)−、アルキル−C(O)−、置換されたアルキル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、置換されたシクロアルキル−C(O)−、シクロアルケニル−C(O)−、置換されたシクロアルケニル−C(O)−、アリール−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−および複素環式−C(O)−の基をいい、ここでアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0061】
用語「アシルアミノ」は、−C(O)NRR基をいい、ここで各々のRは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式であるかまたは両R基は、複素環式基(例えば、モロホリノ(morpholino))を形成するために結合され、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0062】
用語「アミノアシル」は、−NRC(O)R基をいい、ここで、各々のRは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは複素環式であり、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0063】
用語「アミノアシルオキシ」は、−NRC(O)ORの基をいい、ここで各々のRは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは、複素環式であり、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0064】
用語「アシルオキシ」は、アルキル−C(O)O−、置換されたアルキル−C(O)O−、シクロアルキル−C(O)O−、置換されたシクロアルキル−C(O)O−、アリール−C(O)O−、ヘテロアリール−C(O)O−、および複素環式−C(O)O−の基をいい、ここで、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0065】
用語「アリール」は、6〜20個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいい、これらは、単環(例えばフェニル)もしくは多重縮合された(融合された)環(例えば、ナフチルまたはアントリル(anthryl))を有する。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルなどが挙げられる。
【0066】
アリール置換の定義により他に制約がない場合、このようなアリール基は、必要に応じて、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基で置換され得、これらは、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたアルケニル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール(alkaryl)、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−SO−アルキル、SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から選択される。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシからなるグループが挙げられる。
【0067】
用語「アリールオキシ」は、アリール−O−基をいい、ここで、このアリール基は、上で定義される通りであり、これには必要に応じて置換されたアリールが挙げられる(これもまた、本明細書で定義される)。
【0068】
用語「アミノ」は−NH2基をいう。
【0069】
用語「置換されたアミノ」は、−NRR基をいい、ここで、各々のRは独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択されるが、但し両方のRが水素であることはない。
【0070】
用語「カルボキシアルキル」は、「−C(O)O−アルキル」、「−C(O)O−置換されたアルキル」、「−C(O)O−シクロアルキル」、「−C(O)O−置換されたシクロアルキル」、「−C(O)O−アルケニル」、および「−C(O)O−置換されたアルケニル」の基をいい、ここで、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、および置換されたアルケニルは、本明細書で定義される通りである。
【0071】
用語「シクロアルキル」は、3〜20個の炭素原子の環状アルキル基をいい、これらは、単環式環もしくは多重縮合された環を有する。このようなシクロアルキル基としては、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造もしくはアダマンタニル(adamantanyl)のような多重環構造などが挙げられる。
【0072】
用語「置換されたシクロアルキル」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有するシクロアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2ヘテロアリールから選択される。
【0073】
用語「シクロアルケニル」は、4〜20個の炭素原子の環状アルケニル基をいい、これらは、単環式環および少なくとも1点の内部不飽和を有する。適切なシクロアルケニル基としては、例えば、シクロブト−2−エニル、シクロペント−3−エニルおよびシクロオクト−3−エニルなどが挙げられる。
【0074】
用語「置換されたシクロアルケニル」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有するシクロアルケニル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0075】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【0076】
用語「ヘテロアリール」は、1〜15個の炭素原子および少なくとも1個の環に(1個より多くの環がある場合)酸素、窒素、および硫黄から選択された1〜4個のヘテロ原子の芳香族基をいう。
【0077】
ヘテロアリール置換の定義により他に制約がない場合、このようなヘテロアリール基は、必要に応じて、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基で置換され得、これらの置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたアルケニル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から選択される。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル(pyridyl)もしくはフリル)または多重縮合された環(例えば、インドリジニル(indolizinyl)もしくはベンゾチエニル(benzothienyl))を有し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、およびフリルが挙げられる。
【0078】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−O−基をいう。
【0079】
用語「複素環」または「複素環式」は、単環または多重縮合環を有するモノラジカルな飽和不飽和基をいい、これらは、1〜40個の炭素原子および1〜10個のヘテロ原子を有し、好ましくは窒素、硫黄、リン、および酸素から環内に選択された1〜4個のヘテロ原子を有する。
【0080】
複素環式置換基の定義により他に制約がない場合、このような複素環式基は、必要に応じて、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基で置換され得、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される。このような複素環式基は、単環もしくは多重縮合された環を有し得る。好ましい複素環式としては、モルフォリノ(morpholino)およびピペリジニル(piperidinyl)などが挙げられる。
【0081】
窒素複素環およびヘテロアリールの例示的な例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、など、ならびにN−アルコキシ窒素含有複素環である。
【0082】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、複素環−O−基をいう。
【0083】
用語「チオヘテロシクロオキシ」は、複素環−S−基をいう。
【0084】
用語「オキシアシルアミノ」は、−OC(O)NRR基、ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書に規定される通りである。
【0085】
用語「チオール」は、−SH基をいう。
【0086】
用語「チオアルコキシ」は、−S−アルキル基をいう。
【0087】
用語「置換チオアルコキシ」は、−S−置換アルキル基をいう。
【0088】
用語「チオアリールオキシ」は、アリール−S−基をいい、ここで、アリール基は、上記で規定される通りであり、必要に応じて、上記で規定される置換アリール基を含む。
【0089】
用語「チオヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−S−基をいい、ここで、ヘテロアリール基は、上記で規定される通りであり、必要に応じて、上記で規定される置換アリール基を含む。
【0090】
用語「サッカライド」は、D−グルコース、D−マンノース、D−キシロース、D−ガラクトース、D−グルクロン酸、N−アセチル−D−グルコサミン、N−アセチル−D−ガラクトサミン、シアル酸、イズロン酸、L−フコースなどのようなヘキソース;D−リボースまたはD−アラビノースのようなペントース;D−リブロースまたはD−フルクトースのようなケトース;スクロース、ラクトン、またはマルトースのようなジサッカライド;アセタール、アミン、アシル化、硫酸化およびリン酸化糖のような誘導体;2〜10サッカライド単位をもつオリゴサッカライドの酸化、還元または置換サッカライドをいう。この定義の目的には、これらのサッカライドは、従来の3文字命名法を用いて参照され、そしてこれらサッカライドは、それらの開放形態にあるか、または好ましくはそれらのピラノース形態のいずれかであり得る。
【0091】
1つ以上の置換基を含む上記の基のいづれに関しても、勿論、立体的に非現実的および/または合成的に実現不能である任意の置換または置換パターンを含まないことが理解される。さらに、本発明の化合物は、これら化合物の置換から生じる、それらの立体化学的異性体および混合物のすべてを含む。
【0092】
用語「処置」または「処置すること」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、これには:
(i)疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと;
(ii)疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の進展を阻止すること;および/または
(iii)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと、が含まれる。
【0093】
用語「有効量」は、処理される疾患状態の処置を提供するに十分な投与量を意味する。これは、患者、疾患および行われる処置に依存して変動する。
【0094】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、当該技術分野で周知の種々の有機および無機の対イオンに由来する塩をいい、これには、例示の目的のみで、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ;そして分子が、塩基性官能性を含むとき、塩化水素、臭化水素、酒石酸、メシレート、酢酸、マレイン酸、シュウ酸などの有機または無機酸の塩を含む。
【0095】
用語「チオール枯渇化合物」は、宿主または細胞への投与に際し、利用可能な還元型チオール(例えば、グルタチオン)濃度の全体の低下を生じる化合物をいう。チオール枯渇化合物の例は、ブチオニンスルホキシミン(「BSO」、グルタチオン合成の公知のインヒビター)、ジエチルマレアート(チオール反応性化合物)ジメチルフマレート、N−エチルマレイミド、ジアミン(ジアゼンジカルボン酸ビス−(N,N’−ジメチルアミド))などを含む。
【0096】
用語「電離放射線」は、腫瘍の処置において従来採用されている照射をいい、この照射は、大きな単回投与量としてであるか、または繰り返されるより小さな投与量としてであるのいずれかで、水のイオン化を開始し、それによって反応性酸素種を形成する。電離放射線は、例えば、x線、電子ビーム、γ線などを含む。
【0097】
用語「シュウ酸」塩は、シュウ酸のジアニオンを表し、その塩を含む。シュウ酸塩の例示の例は、それらのナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩を含む。用語「シュウ酸前駆体」は、(テキサフィリンの存在下で)化学的変換を受け、シュウ酸ジアニオン、すなわち、O2CCO2 2−を形成する化合物を表す。シュウ酸前駆体の例示の例は、シュウ酸エステル、シュウ酸ジエステル、アルコルベート、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、オキサメート、オキサミド類、グリコレート、およびオキサリルクロライドである。先のシュウ酸前駆体、特に酸類は、ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩のような対応するそれらの塩として存在し得ることが理解される。
【0098】
用語「ポルフィリン誘導体」は、それらの化学的構造の一部分としてポリピロールマクロ環を含むような分子をいう。
【0099】
用語「DNAアルキレーター」は、DNAをアルキル化し、それによって細胞プロセスを妨害し、そして細胞死に至る周知のアルキル化剤をいう。適切なアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード類(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メファラン、クロラムブシルおよびエストラムスチン)、エテレンイミン類およびメチルメラミン類(例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルスルホネート類(例えば、ブスルファン)、ニトロウレア類(例えば、カルムスチン、ロムシン、セムスチン、およびストレプトゾシン)、およびトリアジン類(例えば、ダカルバジン、プロカルバジン、およびアジリジン)を含む。
【0100】
(実験)
(方法)
以下の実施例は、本発明のシュウ酸配位複合体を提供するための、緩衝化溶液におけるGdTexのデヒドロアスコルビン酸との反応、および同じ産物を提供するための、GdTexのシュウ酸(ジ)ナトリウムとの反応を記載する。アルコルベート存在下のGdTexの細胞取込みもまた記載される。
【0101】
(一般的手順:緩衝液中のM−Texシュウ酸複合体の形成を試験するための一般的プロトコール)
400μL緩衝液(100mM 塩化ナトリウム、50mM HEPES、pH7.5)中のモテキサフィンガドリニウム(131μM)の溶液に、シュウ酸の供給源として、10倍モル過剰のニートな(固体または液体)試験される化合物を添加した。次いで、24時間の間、得られる溶液のUV−可視吸光度をモニターした。以下の種はすべて、510nmおよび780nmにおける特徴的吸光度の形成を生じる:アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、シュウ酸、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジブチル、シュウ酸ジ−tert−ブチル、グリオキシル酸、グリオキサール、オキサミン酸、およびオキサアミド類(Fluka Chemical Co.,Milwaukee、WIからのダイマー形態で得たデヒドロアスコルビン酸を除いて、すべての化合物は、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee、WI、から購入した)。
【0102】
(緩衝液中のM−Texシュウ酸複合体の形成の一般的記述)
水中のシュウ酸ナトリウム(Aldrich Chemical Co.,Milwaukee、WI)の10mMストック溶液を、10mLのACSグレードの水に13.4mgを溶解することにより調製した。緩衝液(5mM HEPES、pH7.5、10mM 塩化ナトリウム)中で50μM濃度の種々のテキサフィリン金属カチオン複合体の試験溶液と、シュウ酸ナトリウム(1mM、すべての濃度は最終濃度)とを、ストックのシュウ酸ナトリウム、緩衝液、およびテキサフィリン複合体溶液類を組合せ、そしてACSグレードの水を1mLの最終容量まで添加することより調製した。試験溶液は、暗所で24時間貯蔵し、その際UV−可視スペクトルを測定した。以下のテキサフィリンのスペクトルが改変されたことが観察され、シュウ酸複合体形成の新たな吸光度特徴を形成した:モテキサフィンユーロピウム(III)、モテキサフィンガドリニウム(III)、モテキサフィンテルビウム(III)、モテキサフィンジスプロシウム(III)、モテキサフィンホルミウム(III)、モテキサフィンエルビウム(III)、およびモテキサフィンルテチウム(III)。すべてのシュウ酸テキサフィリン複合体のスペクトルは、474−478nmと732−746nmの範囲にある、テキサフィリン複合体出発物質の初期吸光度波長にかからわず、510nmと780nmにおける最大吸光度を提示した。
【0103】
(実施例1.緩衝化溶液における、モテキサフィンガドリニウム(Gd−Tex)のアスコルビン酸との反応)
50mM HEPES緩衝液、pH7.5、100mM NaCl(すべての濃度は最終濃度)中のアスコルビン酸(1.23mM)の溶液を、室温の1mmの石英キュベットに配置した。この溶液のUV−可視スペクトルを、ACS(American Chemical Society grade)の水中のGd−Texの溶液の添加(62μM最終、0.05当量)後、30秒毎に記録した。緩衝液を、使用前に、Chelex 100TM(BioRad Labs、Hercules、CA)で処理し、内因性の遷移金属カチオン汚染物を除去した。Gd−Texの添加後1時間以内に、266nmにおけるアスコルビン酸塩の吸光度が減少することを観察した。さらに、470nmと740nmにおけるGd−Texの最大吸光度が、Gd−Texのシュウ酸配位ポリマーの形成に対応する510nmおよび780nmにおける新たな最大吸光度に変換された。
【0104】
(実施例2.緩衝化溶液における、モテキサフィンガドリニウム(Gd−Tex)のデヒドロアスコルビン酸との反応)
モテキサフィンガドリニウム(Gd−Tex、50mg、43.6μmol)を、50mLの丸底フラスコ中に配置し、そして室温でACSグレードの水(20mL)中に溶解した。デヒドロアスコルビン酸(DHA、15.3mg、87.9μmol)(Aldrich Chemical,Milwaukee,WI)を、15mLのスクリューキャップバイアル中に配置し、そして緩衝液(10mL、100mM NaCl、50mM HEPES、pH=7.5)を添加した。25℃における10分間の音波処理は、非常に精緻な黄色の懸濁液を生成した。この懸濁液を、すぐに上記のGd−Tex水溶液に添加し、そして室温下で水浴を用い約50℃まで加熱しながら攪拌した。反応の進行は、780nmにおけるUV−可視スペクトルにおける増加した吸光度をモニターすることにより追跡した。約75分後、かつスペクトルにおけるさらなる変化が観察されなかった後、固形DHAの別の部分(15.3mg、87.9μmol)を、この反応混合物に添加し、そして得られる反応混合物を約18時間の間攪拌した。この反応は、740nmから780nmへのQ様吸光度バンドの完全変換により証明されたとき終了したと判断した。数時間以内で、室温までの冷却に際し、非常に精緻な暗褐色の沈殿物が反応フラスコ中に観察された。この沈殿物を、10℃および15,000r.p.m.における25分間の遠心分離および上清液の除去により単離した。このペレットを再懸濁し、そしてACSグレード(×5)とともに遠心分離し、塩類およびその他の不純物を除去し、次いで、50℃における真空下で4日間乾燥した。
元素分析:[C48H66N5O10Gd](C2O4)(H2O)に対する計算値:C,52.85;H,6.03;N,6.16,Gd,13.84。実測値:C,52.47;H,6.01;N,5.65;Gd,12.33。
【0105】
元素分析は、配位ポリマー中の構造単位「A」および「B」を表す成分の1:1比を基礎にする。
【0106】
(実施例3.水溶液におけるモテキサフィンガドリニウムのシュウ酸ナトリウムとの反応)
モテキサフィンガドリニウム(200mg、174μmol)を、250mLエーレンマイヤーフラスコ中に配置し、そしてACSグレード水(50mL)中に溶解した。シュウ酸ナトリウム(233mg、1.74mmol)を、バイアル中のACSグレード水(10mL)に溶解し、そして次にGd−Texの上記溶液に5分間に亘り滴下して添加した。すぐに深緑から褐色に色が変化したこの反応混合物を、約1時間の間攪拌した。得られる懸濁液を、4つのポリプロピレンチューブに分け、そして15,000r.p.m.で2時間遠心分離した。ペレットを再懸濁し、そしてACSグレード水とともに5回遠心分離し、塩類およびその他の不純物を除去し、そして次に50℃で真空下4日間乾燥し、褐色−緑粉末(70mg)としてGd−Texのシュウ酸複合体を提供した。UV−可視吸光度スペクトルは、740nmから780nmへのQ様吸光度バンドの完全変換を示した。
元素分析:[C48H66N5O10Gd](C2O4)(H2O)2に対する計算値:C,52.85;H,6.03;N,6.16,Gd,13.84。実測値:C,51.00;H,6.04;N,6.13;Gd,13.04。
【0107】
元素分析は、配位ポリマー中の構造単位「A」および「B」を表す成分の1:1比を基礎にする。
【0108】
この手順を、緩衝液中のシュウ酸−13C22水和物(Aldrich)を用いて繰り返した。得られる物質の13C NMRスペクトルは、δ213.6(一重項)における共鳴を含んでいた。この一重項は、標識シュウ酸からの炭素が、Gd−Texシュウ酸複合体(配位ポリマー)中に取り込まれ、そして左右対称環境にあることを示す。
【0109】
以下の構造は、本発明の配位ポリマーのターメリック形態を表す:
(構造1)(GdTexおよびシュウ酸)
MはGdを表す。
【0110】
【化49】
(構造2)(GdTexおよびシュウ酸)
MはGdを表す。
【0111】
【化50】
(構造3)(LuTexおよびシュウ酸)
MはLuを表す。
【0112】
【化51】
(構造4)(オキサレート+LuTex)
MがLuである。
【0113】
【化52】
(構造5)
Mが、出現毎に独立して、GdまたはLuである。
【0114】
【化53】
(構造6)
Mが、出現毎に独立して、GdまたはLuである。
【0115】
【化54】
(構造7)
Mが、出現毎に独立して、GdまたはLuである。
【0116】
【化55】
(構造8)
Mが、出現毎に独立して、GdまたはLuである。
【0117】
【化56】
(実施例.4 緩衝液中にGd−TexおよびLu−Texとオキサレートとから構成されるコポリマーの形成)
水中のシュウ酸ナトリウム(Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)の10mMのストック溶液を、10mLのACS等級の水中で13.4mgを溶解することによって調製した。緩衝液(50mMのHEPES、pH7.5、100mMの塩化ナトリウム、全て最終濃度)中の各50μMの濃度のGd−TexおよびLu−Texの混合物を、緩衝液にテキサフィリン複合体ストック溶液を加えることによって調製し、そしてACS等級の水を加えて最終容積を900μLとした。得られた混合物を、ボルテックスによって攪拌して均一な溶液を形成して、そして、周囲温度で5分間静置して、その後、シュウ酸ナトリウムストック溶液(100μL、最終濃度1mM)のアリコートをテキサフィリン溶液に添加し、この溶液をボルテックスによって再び攪拌した。この溶液を暗所で10分間貯蔵し、その後、UV−visスペクトルを測定した。このスペクトルが変化して、Gd−Tex開始物質およびLu−Tex開始物質の初期の吸収極大波長(約468nmおよび約737nmで、オキサレートの添加の前に測定した)の損失に伴って、オキサレート複合体形成に特徴的な510nmおよび780nmでの新しい吸収極大を形成していることを観察した。
【0118】
(実施例5.ヒト血清中の780nm種の安定性)
ヒト血清中の780nm種の安定性を、ポリスチレン容器中の0.7mLのブランクヒト血清に0.11mgの780nm種を添加することによって試験した。このサンプルを激しく攪拌して、固体の溶解を容易にした。物質の大部分が溶液中にあるようならば、少量を1mmの石英キュベットに移し、そして7時間にわたって周期的にUV−visスキャンを行った。このキュベットを、スキャンとスキャンとの間、5%のCO2雰囲気下の加湿されたインキュベーターにおいて37℃で維持した。UV−visスペクトルを得た。7時間後、780nm種の大部分がまだ存在しており、配位ポリマーがインタクトであることを示した。
【0119】
(実施例6 GdTexおよびLuTexの吸光度の決定)
HepG2細胞中のGdTexおよびLuTex(それぞれの異なるテキサフィリン供給源を用いる)の吸光度を、単独の培地およびアスコルビン酸を含有する培地における細胞株中のGdTexおよびLuTex(細胞株への曝露の前に一定期間にわたってアスコルビン酸塩と予め混合されていたGdTexおよびLuTexを用いる)に関する吸光度を比較することによって、決定した。
【0120】
(物質)
ピペット
DI水
pH試験紙(EM Reagents)
L−アスコルビン酸(Sigma)
モテキサフィンガドリニウム注射剤(5%のマンニトール中に2mM)
モテキサフィンルテチウム注射剤(5%のマンニトール中に2mg/mL)
カタラーゼ(Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN(260,000ユニット/ml))
水中の2.5mMのアスコルビン酸
5%のマンニトール
天秤:Mettler AT201
1.5mlのポリプロピレン遠心管(VWR Scientific,SanFrancisco,CA)
NUNC 4.5mlのクリオチューブ(cryotube)(VWR)
15mLのポリプロピレン遠心管(VWR)
(細胞株)
HepG2腫瘍細胞株(肝細胞癌)を、American Type Culture Collection(ATCC),Manassas,VA(カタログ番号HB−8065)から得た。このHepG2細胞を、1.0mMのピルビン酸ナトリウム、0.1mMの非必須アミノ酸、および1.5g/Lの炭酸水素ナトリウム(ATCC、カタログ番号30−2003)を含むようにATCCによって改変された、アール(Earl’s)BSSおよび2mMのLグルタミンを有するイーグル最小必須培地(EMEM)において維持し、そして、10%の胎児ウシ血清(FBS)FBS(Hyclone,Logan,UT,ロット番号AHF8559)および100Uペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma,St.Louis,MO)を補充した。細胞に、週に1〜2回、養分を与え、そしてこの細胞を、75cmの組織培養フラスコ(Costar)当たり3,000,000細胞で継代させる。細胞を、0.25%トリプシン、0.02%EDTA溶液(50/50 PBS/トリプシン(Sigma))を用いて継代させる。用いた細胞は、使用時で、96代目であった。
【0121】
(方法)
(GdTex細胞関連研究)
HepG2細胞を、10%の胎児ウシ血清(ロット番号AJC9908)および100U/mLペニシリン/100μg/mLのストレプトマイシン(ロット番号50K2308、Sigma,St.Louis,MO)を補充した10mLのRPMI培地(Gibco,Rockville,MD)を含む、100mmの組織培養皿において、1皿当たり500,000細胞の密度で、プレートした。モテキサフィンガドリニウムでの処理の1〜2日前に、細胞をプレートアウトした。
【0122】
この皿をGdTexで処理する前日(9−19−00)に、50μMのGdTex、100μMのアスコルビン酸塩、およびカタラーゼを含む「加齢」溶液を(供給業者によって提供されたストック溶液濃度の1:1000の濃度で)調製した。この溶液を、適切な試験皿に添加する約24時間前に、5%のCO2において37℃でインキュベートした。
【0123】
処理の当日、以下の表Iに示すように、予めインキュベートされた培地中で試験溶液を調製した。各試験用液を調製するために、予めインキュベートされた培地を、5%のCO2において37℃で、使用の前に少なくとも1時間平衡化した。予め平衡化された培地に、(示した場合は)最初にカタラーゼを添加し、そして混合して、次いで(示した場合は)アスコルビン酸塩を添加し、そして混合した。(示した場合は)最後にGdTexを添加し、その後、最終混合物を得た。調製から1時間以内に、各々の皿から培地を除去し、そして10mLの適切な試験溶液で置換した。無細胞コントロール(2つの皿を用いた)を除いて、3連の皿において、各条件を試験した。10mLの適切な溶液を、いかなる細胞をも含まない空の皿に添加することによって、無細胞コントロールを調製した。
【0124】
【表1】
(LuTex細胞関連研究)
HepG2細胞を、10%の胎児ウシ血清(ロット番号AJC9908)および100U/mLペニシリン/100μg/mLのストレプトマイシン(ロット番号50K2308、Sigma,St.Louis,MO)を補充した10mLのRPMI培地(Gibco,Rockville,MD)を含む100mmの組織培養皿において、1皿当たり500,000細胞の密度で、プレートした。モテキサフィンガドリニウムでの処理の1〜2日前に、細胞をプレートアウトした。
【0125】
この皿をLuTexで処理する前日に、以下の表IIに示すように、2つの「加齢」溶液を調製した。これらの2つの溶液を、適切な試験皿への添加の約23時間前に、5%のCO2において37℃でインキュベートした。
【0126】
【表2】
処理の当日、以下の表IIIに示すように、予めインキュベートされた培地において、試験溶液を調製した。予めインキュベートされた培地を、各試験溶液を調製するために、5%のCO2において37℃で、少なくとも1時間平衡化した。予め平衡化された培地に、(示した場合は)最初にカタラーゼを添加し、そして混合して、次いで(示した場合は)アスコルビン酸塩を添加し、そして混合した。(示した場合は)最後にLuTexを添加し、その後、最終混合物を得た。調製から30分以内に、この培地を各々の皿から除去し、10mLの適切な試験溶液で置換した。無細胞コントロール(2つの皿を用いた)を除いて、3連の皿において、各条件を試験した。10mLの適切なスパイク溶液を、いかなる細胞をも含まない空の皿に添加することによって、無細胞コントロールを調製した。
【0127】
【表3】
(細胞採取および分析)
(GdTex細胞会合研究)
4時間のインキュベーション期間の終了時に、1mLの試験溶液の4つのサンプルのアリコートを採って、さらなる分析のために4つの遠心管に入れた。次いで、この試験溶液を各ディッシュから完全に吸引し、次いで各ディッシュを3回、10mL PBSでリンスした。最後の10mLのリンス液を吸引した後に、1mLのPBSを各ディッシュに添加し、そして滅菌細胞スクレイパーを使用して、細胞をディッシュから離した。洗浄の開始と掻き取りプロセスの完了との間の時間は、約1時間であった。細胞は浮遊する傾向があるので、全ての細胞を15mLポリプロピレン製遠心管(TUBE1と標識した)に移すために、複数のPBS洗浄液(例えば、5〜10の少量)を使用することが必要であった。TUBE1を、15mLの最終容量にし、次いで23℃で10分間、3800rpmで、Beckman GH−38ロータを使用して遠心分離した。上清を注いで除去し、そして細胞ペレットを、上下にピペッティングすることによって、1mLのPBS(依然としてTUBE1内)に再懸濁させた。さらなるPBSを添加して、最終容量を10mLにした。上に詳述したものと同じ条件を使用して遠心分離を繰り返し、そして上清をデカンテーションした。細胞ペレットを上下にピペッティングすることによって、1mLのPBSに再懸濁させた。
【0128】
次いで、このペレットを新たな15mLのポリプロピレン製遠心管(TUBE2)に移した。第2の1mLのPBSをTUBE1に添加し、上下にピペッティングし、次いで新たなチップを使用して、TUBE2に移した。次いで、8mLのPBSをTUBE2に添加して、最終容量を10mLにした。TUBE2を23℃で10分間、3800rpmで、Beckman GH−38ロータを使用して遠心分離した。ペレットを0.5mLのPBSに再懸濁させ、そしてこの容量を、6mLの使い捨てポリプロピレン製試験管(TUBE3)に移した。第2の0.5mLの容量のPBSをTUBE2に添加し、次いでTUBE3に(新たなチップを使用して)移して、移動を完了させた。最終の細胞懸濁物(TUBE3)を、分析まで、貯蔵のために−80℃に配置して保管した。
【0129】
t=4時間のディッシュに対して、全ての工程を、上に示したように実施した。しかし、t=0のディッシュに対しては、TUBE2への移動および引き続く10mLでの洗浄を実施しなかったことを除いて、全ての工程を、上記のように実施した。Tube1への移動(15mL PBS中)、遠心分離、デカンテーション、および10mLでの洗浄を、上記のように、全てTUBE1において実施した。しかし、10mLでの洗浄の後のデカンテーションの後に、細胞ペレットを、0.5mLのリンス液を2回使用して、最終分析のためにTUBE1からTUBE3へと直接移動させた。細胞を移動させる場合に、PBSを添加するために新たなチップを使用し、一方で、元のピペットチップを、次の管に細胞を実際に移動させるために使用した。
【0130】
(LuTex細胞会合研究)
4時間のインキュベーション期間の終了時に、1mLの試験溶液の4つのサンプルのアリコートを採って、さらなる分析のために4つの遠心管に入れた。次いで、この試験溶液を各ディッシュから完全に吸引し、次いで各ディッシュを3回、10mL PBSでリンスした。最後の10mLのリンス液を吸引した後に、1mLのPBSを各ディッシュに添加し、そして滅菌細胞スクレイパーを使用して、細胞をディッシュから離した。洗浄の開始と掻き取りプロセスの完了との間の時間は、約1時間であった。細胞は浮遊する傾向があるので、全ての細胞を15mLポリプロピレン製遠心管(TUBE1と標識した)に移すために、複数のPBS洗浄液(例えば、5〜10の少量)を使用することが必要であった。TUBE1を、15mL PBSの最終容量にし、次いで23℃で10分間、3800rpmで、Beckman GH−38ロータで遠心分離した。上清を注いで除去し、そして細胞ペレットを、1mLのPBS(依然としてTUBE1内)に再懸濁させた。細胞を再懸濁させるために使用したピペットチップを、1mLの容量のPBSをこのチップの開口端に2回ピペッティングすることによって2回リンスし、そしてこのリンス液を、TUBE1に収集した。さらなるPBSを添加して、10mLの最終容量にした。上に詳述したものと同じ条件を使用して遠心分離を繰り返し、そして上清をデカンテーションした。
【0131】
次いで、細胞ペレットを上下にピペッティングすることによって、1mLのPBSに再懸濁させた。次いで、このペレットを新たな15mLのポリプロピレン製遠心管(TUBE2)に移した。第2の1mLのPBSをTUBE1に添加し、上下にピペッティングし、次いで元のチップを使用して、TUBE2に移した。さらに1mLでの洗浄を、同じ様式で実施し、そして最後に、3回目の1mL容量のPBSを、元のチップの開口端部に添加し、そしてTUBE2に収集した。次いで、PBSをTUBE2に添加して、10mLの最終容量にした。TUBE2を23℃で10分間、3800rpmで、Beckman GH−38ロータで遠心分離した。ペレットを0.25mLのPBSに再懸濁させ、そしてこの容量を、6mLの使い捨てポリプロピレン製試験管(TUBE3)に移した。TUBE2のさらに2回の洗浄を、それぞれ0.25mLのPBSを用い、そして元のチップを使用して移動を行って、実施した。従って、TUBE3の最終容量は、約0.75mLであった。最終の細胞懸濁物(TUBE3)を、分析まで、貯蔵のために−80℃に配置して保管した。細胞を移動させる場合に、PBSを添加するために新たなチップを使用し、一方で、元のピペットチップを、次の管に細胞を実際に移動させるために使用した。
【0132】
(結果)
インキュベーションの4時間後、上清のサンプルを選択されたディッシュから取り出し、そしてUV−可視スペクトルを測定した。各群での740nmにおける吸光度を、GdTex単独でスパイクした群に対して得られたものと比較することによって、各条件に対して沈澱した薬物の百分率を評価した。可視のペレットは、GdTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群についてのみ観察された。740nmにおける吸光度の低下に基づいて、この群についての沈殿の百分率を、4時間の研究時間にわたって、60〜63%であると評価した。
【0133】
類似の分析を、LuTex研究において使用したスパイク溶液について実施した。可視のペレットは、LuTex+カタラーゼ(消耗された)群およびLuTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群についてのみ観察された。730nmにおける吸光度の低下に基づいて、LuTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群についての沈澱の百分率を、4時間の研究時間にわたって、24〜31%であると評価した。
【0134】
GdTex細胞会合研究の一部として、780nmで吸収する種がスパイク溶液中に存在するか否かを決定するために、UV−可視スペクトルを得た。780nmで吸収する種は、GdTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群において、スパイクの時点と4時間後との両方に、存在した。しかし、この種は、16,000×gで30分間の遠心分離の後に、減少した。このことは、780nmで吸収する物質のかなりの割合が、沈殿物として存在することを示唆する。類似の結果が、LuTex細胞会合研究に対して得られた。興味深いことに、780nmの種は、小さなペレットが遠心分離の後に見られたにもかかわらず、LuTex+カタラーゼ(消耗された)群に対しては観察されなかった。この結果は、この溶液中で形成された沈澱物が、LuTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群において見られたものと異なる組成を有し得ることを示唆する。あるいは、沈澱物の量が、780nmにおいて有意な吸光度を生じるためには小さすぎたかもしれない。しかし、これら2つの群についてPBS中で得られた最後の細胞ペレットは、色のシェードが異なること(それぞれ赤褐色および緑色がかった黒色)が注目された。このことは、沈澱物の組成が、これら2つの群の間で異なったかもしれないことを示唆する。
【0135】
PBS中に再懸濁させた、GdTex研究における細胞ペレットについて得られたUV−可視スペクトルは、スペクトルの700〜850nmの領域での有意な吸光度が、GdTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群についてのみ見られたことを示した。このことは、他の群において比較的低い細胞会合が存在するという事実に一致した。さらに、これらのスペクトルは、細胞に会合した材料の大部分が、780nmで吸収する物質であることを示唆した。730nmで吸収する種と780nmで吸収する種との両方が、LuTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群において観察されたことを除いて、類似の結果が、LuTex研究において得られた。
【0136】
これらの実験から、HepG2細胞とのGdTexの会合は、アスコルビン酸の非存在下で、この細胞株とのLuTex細胞の対応する会合に類似したことが、示される。しかし、アスコルビン酸の存在下で作製された、新たに調製した溶液については、GdTexおよびLuTexは、匹敵するレベルの会合を示した。消耗された溶液については、GdTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群は、Lutex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群と比較してずっと大きな取り込みを示した。
【0137】
(実施例5.インビトロでのGd−Texオキサレート複合体の細胞取り込み)
ヒト子宮癌細胞株MES−SA細胞(Harker WG,MacKintosh FR,Sikic BI Cancer Res 1983;43:4943−4950)を、96ウェルマイクロタイタープレート(1つのウェルあたり20,000細胞)に、10%ウシ胎仔血清を補充した180μL McCoys 5A培地中で一晩接着させた。ストックのシュウ酸ナトリウム(Aldrich Chemical,St.Louis,MO,培地中1.0mM,90μL)を、行B〜行Fに系列希釈した(1:3)(最後の90μLを廃棄した)。行Gを、オキサレートなしのコントロールのために使用した。培地中で希釈したGd−Texのストック溶液(水中2mM)を調製し、そしてプレートに添加して、全てのウェル中に200mLの最終容量を与えた。列2および列3は、100μMのGe−Texを含み、列4〜列7は、75μMのGd−Texを含み、列8および列9は、25μMのGd−Texを含み;そして列10および列11は、Gd−Texを含まなかった(全ての濃度は最終濃度である)。プレートを、5%CO2/95%空気の雰囲気下で、37℃でインキュベートした。複合体を含む培地を、49時間後に新たな培地と交換し、このときに、培地を除去し、そして細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(180μL)で洗浄した。リン酸緩衝化生理食塩水(10mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2および20mMグルコースを補充され、100μL)をプレートに添加し、そして吸光度を、プレートリーダー(VMax、Molecular Devices)を使用して、510〜650nmで測定した。
【0138】
別の実験において、MES−SA細胞(20,000細胞/ウェル)を、96ウェルプレートに入れ、そして10%ウシ胎仔血清を補充した180μLのMcCoys 5A培地中で一晩接着させた。ストック溶液のオキサレート(培地中1.0mM,90μL)を、行B〜行Fに系列希釈した(1:3)(最後の90μLを廃棄した)。行Gを、オキサレートなしのコントロールのために使用した。培地中で希釈したGd−Texのストック溶液(水中2mM)を調製し、そしてプレートに添加して、全てのウェル中に200μLの最終容量を与えた。列2および列3は、50μMのGe−Texを含み;列4〜列5は、37.5MのGd−Texを含み、列6〜列7は、25μMのGd−Texを含み、列8および列9は、12.5μMのGd−Texを含み;そして列10および列11は、Gd−Texを含まなかった(全ての濃度は最終濃度である)。プレートを、5%CO2/95%空気の雰囲気下で、37℃でインキュベートした。複合体を含む培地を、24時間後に新たな培地と交換し、このときに、培地を除去し、そして細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(180μL)で洗浄した。リン酸緩衝化生理食塩水(10mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2および20mMグルコースを補充され、100μL)中のジクロロフルオレシンアセテート(DCFA、5μg/mL、Sigma Chemical,St.Louis,MO)をプレートに添加し、そしてこのプレートを13時間、インキュベーターに戻した。蛍光を、蛍光プレートリーダー(Fluoroskan,LabSystems,Inc.)を使用して、485nmの励起波長および538nmの発光波長を使用して、測定した(Rosenkranz AR,Schmaldienst S,Stuhlmeier KMら、J Immunol Meth 1992;156:39−45)。
【0139】
Gd−Texとオキサレートとの両方の存在下で、細胞をインキュベートすることによって、薬物に起因する510〜650nmでの吸光度の増加を証拠とする、Gd−Texオキサレート複合体の細胞取り込みが生じた。類似の条件下で、ジクロロフルオレセインの蛍光が観察され、これは、培地中のオキサレートおよびGd−Texの濃度に比例した。これらの結果は、Gd−Texオキサレート複合体の細胞取り込みが、Gd−Texの取り込みより容易であること、および細胞によってこのように取り込まれる化合物は、ジクロロフルオレシンの酸化の対応する増加によって間接的にか、またはその化合物の510〜650nmでの吸光度によって直接的に、測定され得ることを実証する。
【0140】
(実施例6.アスコルビン酸塩およびGd−Texオキサレート複合体(配位ポリマー)の存在下での、テキサフィリン(texaphyrin)のガドリニウム(III)錯体の細胞取り込み)
ヒト肺癌細胞A549を、15%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地中で、5cmペトリ皿にプレートし、そして60%コンフルエントまで増殖させた。次いで、培養物を、以下のもので19時間処理した:1.なし(コントロール群)。2. 50M Gd−Tex。3. 50M Gd−Texおよび60Mアスコルビン酸塩。4. 50M Gd−Texで16時間、続いて50M Gd−Texオキサレート複合体で3時間。培養物を、ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水で2回洗浄し、次いでジクロロフルオレシンアセテート(DCFA、Sigma Chemical)を含まないかまたは5μg/mLジクロロフルオレシンアセテートを含むかのいずれかで、ハンクの緩衝化生理食塩水溶液中で、37℃で10分間インキュベートした。培養物を、トリプシンで5分間処理して、単一細胞懸濁物を形成し、そしてフローサイトメーター(Becton−Dickenson)を使用して、20分間以内で分析した。
【0141】
これらの結果を、図4および5に示す。チャネルFL3における蛍光(>650nm、図4)は、Gd−Tex由来の蛍光に対応する。Gd−Tex−オキサレート複合体は、(Gd−Texと比較して)比較的非蛍光性であり、従って、Gd−Texの群ならびにGd−Texおよびアスコルビン酸の群においてGd−Texの類似した取り込みが存在するようである。しかし、Gd−Texオキサレート複合体で処理した培養物において見られる、増強した蛍光は、解離して遊離(すなわち、蛍光性)Gd−Texに戻ることが、細胞内において起こり得ること、またはこの種の十分な取り込みが存在して、そのより低い蛍光量子収率にもかかわらず、より大きな蛍光シグナルを生じることを示す。チャネルFL1における蛍光(530±15nm、図5)は、DCFAの細胞内酸化の際に生成したジクロロフルオレシン由来の蛍光に対応する。この図において、アスコルビン酸塩の存在下でGd−Texで処理した群、および予め形成したGd−Texオキサレート複合体で処理した群における増強した取り込みは、Gd−Tex単独で処理した培養物に対して、これらの群において生じた、より大きな酸化的ストレスを介して、間接的に見られる。
【0142】
(有用性、試験および投与)
(一般的な有用性)
本発明の化合物は、メタロテキサフィリン(metallotexaphyrin)治療に応答性であることが公知の状態の処置において、有効である。この状態としては、腫瘍性組織(例えば、肉腫、リンパ種、白血病、癌腫、脳転移、神経膠腫、神経膠芽細胞種、前立腺の癌、黒色腫などの癌)、心臓血管疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、内膜肥厚、および再狭窄)、および他の活性化マクロファージ関連障害(自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症、全身性エリテマトーデス、非特異的脈管炎、川崎病、乾癬、I型糖尿病、尋常性天疱瘡、多発性硬化症)、肉芽腫症(例えば、結核、サルコイドーシス、リンパ腫様肉芽腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症)、炎症性疾患(例えば、炎症性肺疾患(例えば、間隙性肺炎および喘息)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病)、および炎症性関節炎)が挙げられる)、移植拒絶(例えば、心臓/肺移植)ならびに望ましくない新生血管形成から生じる眼の疾患(特に、加齢性黄斑変性)によって特徴付けられる疾患が挙げられる。
【0143】
(試験)
活性試験が、上記の本明細書中に参考として援用される特許および特許出願、ならびに以下の参考文献に記載されるように、そしてこれらの改変によって、実施される。本発明の化合物は、種々のインビトロ活性およびインビボ活性を有することが示された。例えば、Youngら、Methods for Cancer Chemosensitization、および米国特許第5,776,925号を参照のこと。
【0144】
(薬学的組成物)
本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明は、活性成分として、本発明の1種以上の化合物(配位ポリマー)、またはその薬学的に受容可能な塩、および1種以上の薬学的に樹応可能な賦形剤、キャリア(不活性な固体希釈剤および充填剤、希釈剤(滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む)、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントが挙げられる)を含む、薬学的組成物を提供する。この化合物は、単独でか、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような化合物は、薬学の分野において周知の様式で調製される(例えば、Ramington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 第17版(1985)、および「Modern Pharmaceutics」、Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.BankerおよびC.T.Rhodes編)を参照のこと)。
【0145】
(投与)
本発明の化合物は、単回用量または複数用量のいずれかで、類似の用途を有する薬剤の投与の認容された様式のいずれかによって投与され得、この様式としては、例えば、上記で本明細書中に参考として援用される特許および特許出願に記載されるように、直腸経路、頬経路、鼻孔内経路および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹膜内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入として、または統合されたかもしくはコーティングされたデバイス(例えば、ステント、または動脈に挿入された円筒形ポリマー)を介してが挙げられ、非経口および動脈内投与が好ましく、そして動脈内がより好ましい。
【0146】
投与のための1つの好ましい様式は、非経口であり、特に、注射による。本発明の新規組成物が注射によって投与されるために組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルとの、水または油の懸濁物またはエマルジョンが挙げられる。生理食塩水中の水溶液もまた、注射のために好都合に使用されるが、本発明の観点においてはさほど好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(およびその適切な混合物)、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた、使用され得る。適切な流動性は、例えば、コーティング(例えば、レシチン)の使用によって、分散物の場合には、必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤(例えば、パラブル(parables)、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど)によってもたらされ得る。
【0147】
滅菌注射可能溶液は、活性化合物を、必要とされる量で、適切な溶媒中に、必要に応じて、上に列挙されたような種々の他の成分とともに組み込み、次いで濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒、および上に列挙されるものからの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥の技術であり、これは、活性成分の粉末、および予め滅菌濾過されたその溶液からの任意のさらなる所望の成分を与える。
【0148】
本発明の化合物は、例えば、本発明の開示を考慮して、当業者に公知の手順を使用して、例えば、拡散によってステントに染み込まされ得るか、または例えばゲルの形態で、ステントにコーティングされ得る。
【0149】
経口投与は、本発明の化合物の投与のための別の経路である。カプセルまたは腸溶コーティングされた錠剤などを介する経口投与が好ましく、これらは、本発明の化合物が胃で分解することを防止する。本発明の化合物を少なくとも1種含む薬学的組成物を作製する際に、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、そして/またはカプセル、少量の包み(sachet)、紙または他の容器の形態であり得るようなキャリア内に収容される。賦形剤が希釈剤として働く場合には、これは固体、半固体、または液体の物質(上記のような)であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリア、または媒体として働く。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、少量の包み、カシェ剤、エリキシル、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてかまたは液体媒体中)、軟膏の形態であり得、例えば、10重量%までの活性化合物、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンのカプセル、滅菌注射可能溶液、および滅菌パッケージ粉末が挙げられる。
【0150】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルルース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方物は、さらに、以下を含み得る:タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような、滑沢剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルのような防腐剤;ならびに矯味矯臭剤。
【0151】
本発明の組成物は、当該分野において公知の手順を使用することによって患者に投与した後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延された放出を提供するように、処方され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーコーティングされたリザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む、浸透ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第3,845,770号;同第4,326,525号;同第4,902514号;および同第5,616,345号に与えられる。本発明の方法における使用に好ましい別の処方物は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御された量での連続的な注入または不連続な注入を提供するために、使用され得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号、および同第5,001,139号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の、連続送達、パルス化送達、または要求に応じた送達のために、構築され得る。
【0152】
この組成物は、好ましくは、単位投薬形態で処方される。この用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物についての単位投薬量として適切な物理的に別個の単位をいい、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療的効果を生じるように算出された活性材料の所定の量を含む(例えば、錠剤、カプセル、アンプル)。この活性化合物は、広範囲の投薬範囲にわたって有効であり、一般に薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与の場合、各投薬量単位は、10mg〜2gの本発明の化合物を含み、非経口投与の場合、好ましくは、10〜700mgの本発明の化合物を含み、好ましくは、約350mgを含む。しかし、実際に投与される化合物の量は、関連する状況(処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重篤度などが挙げられる)を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
【0153】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主な活性成分が、薬学的賦形剤と混合され、本発明の化合物の均一混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であるという場合、この組成物が錠剤、丸薬およびカプセルのような等しく有効な単位投薬形態に容易に細分され得るように、この活性成分がこの組成物にわたって均一に分散されることを意味する。
【0154】
本発明の錠剤または丸薬は、延長した作用の利点を付与する投薬形態を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、コートされ得るか、または他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸薬は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、外側投薬成分は内側投薬成分のエンベロープの形態である。この2つの成分は、胃内での崩壊に耐性があり、内側成分が十二指腸内にインタクトに通過し得るか、または徐放されることを補助する腸溶性層によって分離され得る。種々の材料は、このような腸溶性の層またはコーティングに使用され得、このような材料として、多くのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【0155】
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および散剤が挙げられる。この液体組成物または固体組成物は、上述したような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、この組成物は、局所的効果または全身的効果のために、経口呼吸経路または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧装置から直接に吸入され得るか、またはこの吸息装置は、顔面マスクテントまたは断続正圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液、または散剤の組成物は、適切な様式で、この処方物を送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に、投与され得る。
【0156】
(投薬量)
具体的な用量は、選択される本発明の特定の化合物、従われる用量レジメン、および本発明の化合物が投与される特定の治療エネルギーまたは治療剤に依存して変化し、約0.01mg/kg/処置〜約100mg/kg/処置、好ましくは約0.1mg/kg/処置〜約50mg/kg/処置の範囲内の投薬量を使用する。しかし、溶解度、親油性、低い毒性、および改善された安定性のような利用可能な広範囲の特性のために、選択された先端リガンドに依存して、最も有効な線量測定において特定の差異が存在することは、当業者に理解される。
【0157】
(光力学的療法のための投与)
例えば、テキサフィリンにおける金属としてルテチウムを有する式Iの化合物は、溶液中で、必要に応じて5%マンニトールUSP中で投与され得る。約1.0〜2.0mg/kg〜約4.0〜7.0mg/kg、好ましくは3.0mg/kgの投薬量が使用されるが、幾つかの場合、最大耐量はより高くなり得、例えば約5mg/kgである。テキサフィリンは、光照射の投与の前に、血漿および細胞外マトリクスからの細胞内摂取および細胞内浄化を容易にするために、静脈内注射、続いて、(行われる処置に依存して)数分または約3時間ほどの短い時間から約72時間または96時間ほどの長い時間待機することによって投与される。
【0158】
特定の用途のための用量レベルは、(例えば、照射の各フラクションの前に)単一用量または複数用量で投与される約0.05mg/kg〜約20mg/kgの範囲であり得る。動脈内注射または含浸ステントの場合、低い投薬量範囲が好ましい。
【0159】
本発明の化合物の投与後の光処置までの最適な時間の長さは、投与の様式、投与の形態、および標的組織の型に依存して変化し得る。代表的には、本発明の化合物は、本発明の化合物、処方、用量、注入速度、ならびに組織の型および組織サイズに依存して、数分〜数時間の間、持続する。
【0160】
光力学的療法を使用する場合、標的領域は、約780±16.5nmの光で処置される。本発明の光感作化合物が投与された後、処置される組織は本発明の化合物の吸光度と同じ波長(通常は、約440〜540nmまたは約740〜840nm、より好ましくは約490〜540nmまたは約750〜800nm、あるいは最も好ましくは約450〜500nmまたは約765〜780nm)で光照射される。光源は、レーザー、発光ダイオード、または例えばキセノンランプからの濾過光であり得;この光は、局所的に、内視鏡的に、または介入的に(例えば、光ファイバープローブを介して)、あるいは動脈内に投与され得る。好ましくは、光は、スリット−ランプ送達システムを使用して投与される。光照射処置の間の流速量および放射度は、組織の型、標的組織の深さ、および横たわる流体または血液の量に依存して変化し得る。例えば、約100J/cm2の全光エネルギーは、標的組織に依存して、200mW〜250mWの電力で送達され得る。
【0161】
本発明の化合物は、1種以上の化学療法剤の投与前、投与と同時、または投与後に、投与され得る。本発明の化合物は、単一用量として投与され得るか、またはそれはある時間間隔によって分けられた2個以上の用量として投与され得る。本発明の化合物は、化学療法剤の投与と同時に、または投与の約1分〜約12時間後、好ましくは約5分〜約5時間後、より好ましくは約4〜5時間後に投与され得る。この投与プロトコルは、例えば、1〜3回繰り返され得る。インビボで成功されている時間枠は、化学療法剤の投与の約5分後および約5時間後の本発明の化合物の投与であり、このプロトコルは、三週間にわたって、一週間につき一回実施される。投与は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経口、局所であり得るか、またはステントのようなデバイスを介され得、例えば、非経口投与および動脈内投与が好ましく、動脈内投与がより好ましい。
【0162】
本発明の化合物および化学療法剤の被験体への投与は、血管介入の前に、血管介入と同時に、または血管介入の後であり得る。この方法は、例えば、血管形成手順のような血管介入をおよそ伴う時間に開始し得る。この手順の前、この手順と同時、またはこの手順の後の複数の処理または単一の処理が、使用され得る。「血管介入をおよそ伴う」とは、血管介入の効果の領域内の時間をいう。代表的に、本発明の化合物および化学療法剤の初期投与は、血管介入の6〜12時間内、好ましくは6時間内であり得る。補給される投薬は、一週間毎に、二週間毎に、または一月毎に行われ得る。特定のプロトコルの設計は、個々の被験体、被験体の状態、投薬レベルの設計、および主治医の判断に依存する。
【0163】
(放射線感作のための投与)
金属がガドリニウムである本発明の化合物は、代表的に、5%マンニトールUSP/水に必要に応じて2mMを含有する溶液(滅菌かつ非発熱性の溶液)で、投与される。0.1mg/kg〜約29.0mg/kgの投薬量が送達され、好ましくは約3.0〜約15.0mg/kg(約90〜450mLの容量の場合)の投薬量が使用され得、必要に応じて約6.0mg/kgを超えて投与する場合、制吐剤を使用する前投薬が行われる。この化合物は、約5〜10分間にわたって静脈内注射を介して投与され、続いて放射線の投与前に血漿および細胞外マトリクスからの細胞内摂取および浄化を容易にするために、約2〜5時間待機される。
【0164】
全脳放射線治療を使用する場合、10フラクションの放射線での30Gyのコースが週末および休日を除く連続した日にわたって投与され得る。脳転移の処置において、全脳メガボルト放射線治療が、60Co遠隔放射線療法または少なくとも80cmの等角点距離を有する>4MV線形加速器を用いて、等角点技術(isocentric technique)を使用して、側方領域に対向して、眼を除いて、送達される。中心軸上の脳内の最小骨盤面(midplane)における最小線量速度は、約0.5Gy/分である。
【0165】
放射線感作剤として使用される本発明の化合物は、電離放射線の投与の前、投与と同時、または投与の後に投与され得る。本発明の化合物は、単一用量として、注入として、投与され得るか、またはそれは一定の時間間隔によって分けられた2つ以上の用量として投与され得る。本発明の化合物が2つ以上の用量として投与される場合、本発明の化合物の投与間の時間間隔は、約1分〜多日数、好ましくは約5分〜約1日、より好ましくは約4〜5時間であり得る。この投与プロトコルは、例えば、1回〜10回以上にわたって繰り返され得る。放射線感作のための用量レベルは、(例えば、各フラクションの放射線の前に)単一用量または複数用量で投与される約0.05mg/kg〜約20mg/kgの範囲であり得る。低い投薬量範囲は、動脈内注射または含浸ステントの場合、好ましい。
【0166】
投与は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経口、局所であり得るか、あるいは例えばステントのような含浸または被覆されたデバイス、または動脈挿入された円柱状ポリマーを介され得、静脈内投与および動脈内投与が好ましく、動脈内投与が最も好ましい。本発明の1局面において、再狭窄を有する患者または再狭窄の恐れがある患者に、各線量の放射線の間隔において、本発明のある用量の化合物が投与される。
【0167】
被験体への本発明の化合物の投与は、血管介入の前に、血管介入と同時に、または血管介入の後に行われ得、この介入に続いて放射が行われる。この方法は、例えば、およそ血管介入を伴う時間の前に(例えば、24〜48時間前に)、またはおよそ血管介入を伴う時間に、開始し得る。この手順の前、同時または後の複数回処置または単回処置が使用され得る。「およそ血管介入を伴う」とは、血管介入の効果の領域内の時間をいう。代表的に、本発明の化合物および放射線の初期投与は、血管介入の1〜24時間内、好ましくは、約5〜24時間内である。続けられる投与は、一週間毎に、二週間毎に、または一月毎に行われ得る。特定のプロトコルの設計は、個々の被験体、被験体の状態、投薬量レベルの設計、および主治医の判断に依存する。
【0168】
(音響力学療法のための投与)
音響力学療法におけるテキサフィリンの使用は、米国特許出願第09/111,148号に記載され、これは本明細書中において参考として援用される。テキサフィリンは、超音波の適用前に投与される。このテキサフィリンは、単一用量として投与され得るか、またはある時間間隔によって分けられた2つ以上の用量として投与され得る。非経口投与が代表的であり、静脈内注射および動脈内注射による投与が挙げられる。他の通常の投与経路もまた、使用され得る。
【0169】
超音波は、電力増幅器によって駆動される、焦点の合ったアレイ変換器によって生成される。この変換器は、超音波出力の焦点の変動を可能にするために、直径および球面曲率が変更し得る。市販される治療用超音波装置は、本発明の実施において使用され得る。持続時間および波振動数(使用される波の型を含む)が変化し得、処置の好ましい持続時間は、主治医の判断内でケースによって変化する。進行波モードパターンおよび定在波パターンの両方とも、疾患組織の空洞化を生成するのに成功してきた。進行波を使用する場合、第2の高調波が基本波上に有利に重ねられ得る。
【0170】
本発明において使用される超音波の好ましい型は、低強度で非熱性の超音波(すなわち、約0.1MHzと5.0MHzの波長内で発生し、約3.0W/cm2と5.0W/cm2との間の強度の超音波)である。
【0171】
(有用性)
(薬学的処方物)
以下の処方実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【0172】
(処方実施例1)
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する:
【0173】
上記成分を混合し、340mg量で硬質ゲラチンカプセル内に充填した。
【0174】
(処方実施例2)
錠剤処方を、以下の成分を使用して調製する:
【0175】
これらの成分をブレンドし、圧縮して、各々240mgの重量の錠剤を形成する。
【0176】
(処方実施例3)
各々、30mgの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する:
【0177】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、No.20メッシュU.S.シーブに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、次いでこれを16メッシュU.S.シーブに通す。このように製造された顆粒を50〜60℃において乾燥し、16メッシュU.S.シーブに通した。次いで、以前にNo.30メッシュU.S.シーブに通した、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを、この顆粒に加え、これを混合した後、錠剤機で圧縮し、各々120mgの重量の錠剤を得る。
【0178】
(処方実施例4)
各々40mgの薬剤を含むカプセルを、以下のように作製する:
【0179】
活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、硬質ゼラチンカプセルに150mgの量で充填する。
【0180】
(処方実施例5)
各々、5.0mL用量あたり50mgの薬剤を含む懸濁液を、以下のように作製する:
【0181】
この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、次いで、以前に作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭剤、および色素を幾らかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要な容量を生成する。
【0182】
(処方実施例6)
カプセルを以下のように作製する:
【0183】
この活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、そして硬質ゼラチンカプセル内に425.0mgの量で充填する。
【0184】
(処方実施例7)
以下の組成を有する、pH7.4に緩衝化した注射可能な調製物を、調製する:
【0185】
(処方実施例8)
以下の組成を有する注射可能な処方物を調製する:
【0186】
この処方物をガラスバイアルに充填し、次いでこれを窒素でパージし、ヘッド空間から酸素を除外し、次いでシールする。
【0187】
直接的にまたは間接的に、脳に薬学的組成物を導入することが所望され得るかまたは必要であり得る。直接の技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために、薬物送達カテーテルを宿主の心室系へ配置することを含む。身体の特定の解剖学的領域に生物学的因子の輸送のために使用される1つのこのような移植可能な送達系が、米国特許第5,011,472号に記載され、これは本明細書中において参考として援用される。
【0188】
一般に好ましい間接的な技術は、通常、親水性薬物の脂溶性薬剤への変換による薬物潜伏を提供するためにこの組成物を処方することを含む。潜伏は、一般に、薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を横切る輸送に従順にするために、この薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、および1級アミン基のブロッキングを通して達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一過性に開放し得る高浸透圧性溶液の動脈内注射によって改善され得る。
【0189】
本発明における使用のための他の適切な処方物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Company,Philadelphia,PA,第17版(1985)に見出される。
【0190】
(略語)
実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それはその一般的に受け入れられた意味を有する。
【0191】
Cd−Tex = 式Aの化合物(ここで、MはCd2+である)
Co−Tex = 式Aの化合物(ここで、MはCo2+である)
Dy−Tex = 式Aの化合物(ここで、MはDy3+である)
Eu−Tex = 式Aの化合物(ここで、MはEu3+である)
Gd−Tex = モテキサフィンガドリニウム(式Aで、MはGd3+である)
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
Lu−Tex = モテキサフィンルテチウム(式Aで、MはLu3+である)
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル
mm = ミリメートル
mM = ミリモーラー
MnTex = 式IIの化合物(ここで、MはMn2+である)
mmol = ミリモル
nm = ナノメートル
psi = 平方インチあたりのポンド
SmTex = 式Aの化合物(ここで、MはSm3+である)
YTex = 式Aの化合物(ここで、MはY3+である)
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモーラー
HepG2 = 肝細胞(肝臓)癌細胞の型。
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、新規な化合物およびそれらの薬学的処方物、ならびにアテローム、腫瘍および他の腫瘍性組織、および標的酸化的ストレスの誘発に対して応答性の他の状態を処置するためのそれらの使用に関する。
【0002】
(背景情報)
電離放射線を用いる哺乳動物の固形腫瘍の処置は、ヒドロキシルラジカルおよび他の活性酸素種のインサイチュの発生を伴い、これらは電離放射線の集束性(focusability)に起因して、この腫瘍(すなわち、腫瘍細胞)中に主に位置する。これらの活性種は、Buettnerら、Radiation Research,Catalytic Metals,Ascorbate and Free Radicals:Combinations to Avoid,145:532−541(1996)により考察されるように、インビボで生体分子を酸化する極度の酸化特性を有し、それにより細胞代謝を妨害する。
【0003】
電離放射線を使用することによる腫瘍の処置は、腫瘍細胞の放射線感受性を増大することによって、促進され得る。放射線感受性を増大するために提案される1つの方法は、電子に対して高親和性を有する化合物の外部投与であり、この化合物は理想的には腫瘍の中に位置する。提案された放射線増感物質としては、Sesslerら、J.Phys.Chem.A,One−Electron Reduction and Oxidation Studies of the Radiations Sensitizer Gadolinium(III)Texaphyrin (PCI−120) and Other Water Soluble Metallotexaphyrins,103:787−794(1999)により記載されるように、五座配位大環状テキサフィリン(texaphyrin)の、ハロゲン化ピリミジン錯体、ニトロイミダゾール錯体およびガドリニウム(III)錯体のような化合物が挙げられる。
【0004】
テキサフィリンは、放射線増感物質として有用であり、またアテローム性動脈硬化症により引き起こされる斑の処置、網膜疾患の処置、レトロウイルス、特にHIVの破壊などに有用であることが知られている。
【0005】
テキサフィリンの効力は、細胞膜に浸透し、それによりその細胞内濃度を上昇するその能力に依存する。従って、テキサフィリンの細胞内アベイラビリティは、その生物学的活性および有効性の鍵となる。テキサフィリンは、細胞膜に浸透し、そして有益な生物学的活性を有するのに有効な細胞内濃度を有することが知られている。しかし、細胞膜に侵入する薬物物質の能力における改善は、常に所望される。驚くべきことに、テキサフィリンをシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体(例えば、アスコルビン酸)と予め混合することにより、テキサフィリンの構造とは異なる構造を有するが、腫瘍細胞、斑などに、より迅速に蓄積するような化合物が生じることが発見された。
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、腫瘍および他の腫瘍性組織、アテローム性動脈硬化症、ウイルス(HIVを含む)により引き起こされる斑、ならびに網膜疾患を、本発明のポリマー錯体を使用して処置する方法に関する。
【0007】
本発明はまた、テキサフィリンをシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体で処理することにより形成されるポリマー錯体、およびそれらの薬学的組成物に関する。
【0008】
従って、本発明は、腫瘍性組織、新生血管形成またはアテロームの存在により生じる、哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する:
(a)このような処置を必要とする哺乳動物に、以下の構造単位「A」および構造単位「B」を含む、治療的有効量の配位ポリマーを投与する工程:
【0009】
【化20】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである:
【0010】
【化21】
本発明の別の局面は、以下の構造単位「A」および構造単位「B」を含む配位ポリマーを提供する:
【0011】
【化22】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0012】
【化23】
さらに別の局面において、構造単位「A」が以下により表され:
【0013】
【化24】
ここで、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)またはLu(III)を表し;そして構造単位「B」は、以下により表される配位ポリマーが提供される:
【0014】
【化25】
さらに別の局面は、構造単位「A」および構造単位「B」を含む配位ポリマーを作製するプロセスを提供し:
【0015】
【化26】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルであり:
【0016】
【化27】
このプロセスは、以下の式Aの化合物を、シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と反応させて、構造単位「A」および「B」を含む配位ポリマーを形成する工程を包含する:
【0017】
【化28】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0018】
以下の式Aの化合物を、必要に応じて酸素の存在下で、シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と接触させることにより調製される配位ポリマーもまた、提供される:
【0019】
【化29】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0020】
(発明の詳細な説明)
従って、本発明は、腫瘍性組織、新生血管形成またはアテロームの存在により生じる、哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する:
(a)このような処置を必要とする哺乳動物に、以下の構造単位「A」および構造単位「B」を含む、治療的有効量の配位ポリマーを投与する工程:
【0021】
【化30】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0022】
【化31】
好ましい実施形態は、構造単位「A」において以下である方法を提供する:
Mは、それぞれの例において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わし;
R1は、(CH2)2−4−OHを表わし;
R2およびR3は、独立してC1−C3−アルキルを表わし;
R4は、エチル、メチルまたはプロピルを表わし;
R5、R6、R9、R10、R11およびR12は、独立してHまたはメチルを表わし;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1−2−アルキルまたはO−(CH2)2−4OHを表わす。
【0023】
さらなる好ましい実施形態は、構造単位「A」が以下で表わされる、請求項2に記載の方法を提供する:
【0024】
【化32】
ここで、
Mは、それぞれの例において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わす。
別の好ましい実施形態は、治療用エネルギー手段または化学療法薬を用いた腫瘍性組織に近接する領域を処置する工程、あるいは治療用エネルギー手段を用いた新血管新生またはアテロームの近接する領域を処置する工程を包含し、この任意の治療用エネルギー手段は、光照射、電離放射線、中性子照射法、および超音波から選択される、方法を提供する。
【0025】
本発明の別の局面は、構造単位「A」および構造単位「B」を含有する配位ポリマーを提供する:
【0026】
【化33】
ここで:
Mは3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して以下からなる群から選択される:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されるアルコキシ、アルキルアルコキシ、糖類、必要に応じて置換されるアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、必要に応じて置換されるカルボキシアミド、必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換される複素環、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法薬、または部位特異分子である)、そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキルである。
【0027】
【化34】
好ましい配位ポリマーは、構造単位「A」において以下であるポリマーである。Mは、それぞれの例において独立してGd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わし;
R1は、(CH2)2−4−OHを表わし;
R2およびR3は、独立してC1−C3−アルキルを表わし;
R4は、エチル、メチルまたはプロピルを表わし;
R5、R6、R9、R10、R11およびR12は、独立してHまたはメチルを表わし;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1−2−アルキルまたはO−(CH2)2−4OHを表わす。
【0028】
さらに好ましい配位ポリマーは、以下に表わす構造単位「A」を含有する:
【0029】
【化35】
ここで
Mは、それぞれの例において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わす。
特に好ましい配位ポリマーは、以下で表わされる構造単位「A」および以下で表わされる構造単位「B」を含有する:
【0030】
【化36】
ここで、Mは、それぞれの例において独立してGd(III)、またはLu(III)を表わす。
【0031】
【化37】
別の特に好ましい配位ポリマーは、以下に表わされる構造単位「A」および以下で表わされる構造単位「B」を含有する:
【0032】
【化38】
ここで
Mは、Gd(III)を表わす。
【0033】
【化39】
さらになお別の特に好ましい配位ポリマーは、以下に表わされる構造単位「A」および以下で表わされる構造単位「B」を含有する:
【0034】
【化40】
ここで
Mは、Gd(III)を表わす。
【0035】
【化41】
本発明の別の局面は、構造単位「A」および構造単位「B」を含有する配位ポリマーを作製するプロセスを提供する:
【0036】
【化42】
ここで:
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して以下からなる群から選択される:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されるアルコキシ、アルキルアルコキシ、糖類、必要に応じて置換されるアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、必要に応じて置換されるカルボキシアミド、必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換される複素環、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法薬、または部位特異分子である)、そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキルであり:
【0037】
【化43】
このプロセスは、式Aの化合物とシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体とを接触させて、構造単位「A」および「B」を含む配位ポリマーを形成する工程を包含する:
【0038】
【化44】
ここで
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8およびR9は、独立して以下からなる群から選択される:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されるアルコキシ、アルキルアルコキシ、糖類、必要に応じて置換されるアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、必要に応じて置換されるカルボキシアミド、必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換される複素環、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法薬、または部位特異分子である)、そして
R5、R10、R11およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキルである。
【0039】
好ましいプロセスは、構造単位「A」において以下であるものである:
Mは、それぞれの例において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表わし;
R1は、(CH2)2−4−OHを表わし;
R2およびR3は、独立してC1−C3−アルキルを表わし;
R4は、エチル、メチルまたはプロピルを表わし;
R5、R6、R9、R10、R11およびR12は、独立してHまたはメチルを表わし;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1−2−アルキルまたはO−(CH2)2−4OHを表わす。
【0040】
さらに好ましいプロセスは、構造単位「A」が以下
【0041】
【化45】
により表され、そして、式Aの化合物が以下:
【0042】
【化46】
により表されるプロセスであり、
ここで、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)またはY(III)を表し;このプロセスは、周囲温度および中性pHにおいて実施され;シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体は、アスコルビン酸塩,デヒドロアスコルビン酸塩,グリオキサールおよびグリオキシル酸塩から選択され;そしてこのプロセスは、酸素存在下で実施される。
【0043】
本発明のなお別の局面は、以下の式Aの化合物を、必要に応じて酸素の存在下で、シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と接触させることにより調製される配位ポリマーを提供する:
【0044】
【化47】
ここで、
Mは、3価の金属カチオンであり;
ALは、アピカルなリガンドであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは、共有結合またはリンカーであり、そしてYは、触媒基、化学療法剤または部分特異的分子である)からなる群から選択され;そして
R5、R10、R11、およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【0045】
好ましい配位ポリマーは、構造単位「A」を含む以下のものであり:
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)またはY(III)を表し;
R1は、(CH2)2−4−OHを表し;
R2およびR3は、独立して、C1−C3−アルキルを表し;
R4は、エチル、メチルまたはプロピルを表し;
R5、R6、R9、R10、R11およびR12は、独立して、Hまたはメチルを表し;そして、
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1−2−アルキルまたはO−(CH2)2−4OHを表し;そして、シュウ酸前駆体は、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、グリオキサル酸塩、オキサメート(oxamate)、ジメチルオキサレートおよびオキサミドから選択される。
【0046】
さらに別の好ましい方法は、式Aの化合物が以下により表され:
【0047】
【化48】
ここで、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)またはY(III)を表し;そして
nは、1〜3の整数である。
【0048】
現在、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキシル酸塩、シュウ酸ジメチルなどから選択された、化学的構成要素を有するテキサフィリン(texaphyrin)の混合は、テキサフィリンおよびシュウ酸塩を含む錯体を形成することが発見されている。これらの錯体は、510nmおよび780nmにおいて、出発混合物とは異なる、特徴的なUV吸収を有する。
【0049】
この配位錯体は、注射による投与の際、所望される部位(腫瘍、プラークなど)において、以前に公知されたテキサフィリン単独注射の方法と比較して、テキサフィリンの局在化を改良し、それによりより効果的な処置法を提供する。
【0050】
本明細書中で用いられる場合、次の用語は以下に定義されるような意義を有する。
【0051】
用語「テキサフィリン」は、五座配位大環状「拡張されたポルフィリン(porphyrin)」の金属錯体をいい、これらは18π電子非局在化経路および22π電子非局在化経路の両方を含む芳香族ベンズアヌレン(benzannulene)としてみなされる。このようなテキサフィリンおよびそれらの合成は、以下に記載されている。(例えばSesslerら、米国特許第5,457,183号;Sesslerら、Accounts of Chem. Res., Texaphyrins:Synthesis and Applications,27:43−50(1994)およびHemmiら、米国特許第5,599,928号(本明細書中で参考として援用される)。
【0052】
用語「アルキル」とは、モノラジカルな分枝または非分枝飽和炭化水素鎖をいい、これらは、好ましくは1〜40個の炭素原子を有し、より好ましくは1〜10個の炭素原子を有し、そしてさらにより好ましくは1〜6個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
【0053】
用語「置換されたアルキル」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有する、上記で定義されたアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ(aryloxy)、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0054】
用語「アルキレン」は、ジラジカルな分枝または非分枝飽和炭化水素鎖をいい、これらは、好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する。この用語は、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン異性体(例えば、−CH2CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−)などの基により例示される。
【0055】
用語「置換されたアルキレン」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有する、上記で定義されたアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される。加えて、このような置換されたアルキレン基は、アルキレン基上の2つの置換基が、アルキレン基に縮合された1つ以上のシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、複素環式またはヘテロアリール基を形成するために縮合された基を含む。好ましくは、このような縮合基は、1〜3個の縮合された環構造を含む。
【0056】
用語「アルコキシ」は、アルキル−O−、アルケニル−O−、シクロアルキル−O−およびシクロアルケニル−O−の基をいい、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、本明細書で定義される通りである。好ましいアルコキシ基は、アルキル−O−であり、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【0057】
用語「置換されたアルコキシ」は、置換されたアルキル−O−、置換されたアルケニル−O−、置換されたシクロアルキル−O−および置換されたシクロアルケニル−O−の基をいい、ここで、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたシクロアルキル、および置換されたシクロアルケニルは、本明細書で定義される通りである。好ましい置換されたアルコキシクラスは、−O(R’O)qR’’で表現されるポリオキシアルキレン基であり、これらのR’は、アルキレン基もしくは置換されたアルキレン基であり、R’’は、水素、アルキルもしくは置換されたアルキルからなる群から選択され、そしてqは1〜10の整数である。好ましくは、このような基において、qは、1〜5および最も好ましくは、3である。
【0058】
用語「アルケニル」は、モノラジカルな分枝または非分枝不飽和炭化水素基をいい、これらは、好ましくは2〜40個の炭素原子を有し、より好ましくは2〜10個の炭素原子を有し、そしてさらにより好ましくは2〜6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1、および好ましくは1〜6部位のビニル不飽和を有する。好ましいアルケニル基は、エテニル(−CH=CH2)、n−プロペニル(−CH2CH=CH2)およびiso−プロペニル(−C(CH3)=CH2)などが挙げられる。
【0059】
用語「置換されたアルケニル」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有する、上記で定義されたアルケニル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0060】
用語「アシル」は、HC(O)−、アルキル−C(O)−、置換されたアルキル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、置換されたシクロアルキル−C(O)−、シクロアルケニル−C(O)−、置換されたシクロアルケニル−C(O)−、アリール−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−および複素環式−C(O)−の基をいい、ここでアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0061】
用語「アシルアミノ」は、−C(O)NRR基をいい、ここで各々のRは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式であるかまたは両R基は、複素環式基(例えば、モロホリノ(morpholino))を形成するために結合され、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0062】
用語「アミノアシル」は、−NRC(O)R基をいい、ここで、各々のRは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは複素環式であり、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0063】
用語「アミノアシルオキシ」は、−NRC(O)ORの基をいい、ここで各々のRは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは、複素環式であり、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0064】
用語「アシルオキシ」は、アルキル−C(O)O−、置換されたアルキル−C(O)O−、シクロアルキル−C(O)O−、置換されたシクロアルキル−C(O)O−、アリール−C(O)O−、ヘテロアリール−C(O)O−、および複素環式−C(O)O−の基をいい、ここで、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【0065】
用語「アリール」は、6〜20個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいい、これらは、単環(例えばフェニル)もしくは多重縮合された(融合された)環(例えば、ナフチルまたはアントリル(anthryl))を有する。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルなどが挙げられる。
【0066】
アリール置換の定義により他に制約がない場合、このようなアリール基は、必要に応じて、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基で置換され得、これらは、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたアルケニル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール(alkaryl)、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−SO−アルキル、SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から選択される。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシからなるグループが挙げられる。
【0067】
用語「アリールオキシ」は、アリール−O−基をいい、ここで、このアリール基は、上で定義される通りであり、これには必要に応じて置換されたアリールが挙げられる(これもまた、本明細書で定義される)。
【0068】
用語「アミノ」は−NH2基をいう。
【0069】
用語「置換されたアミノ」は、−NRR基をいい、ここで、各々のRは独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択されるが、但し両方のRが水素であることはない。
【0070】
用語「カルボキシアルキル」は、「−C(O)O−アルキル」、「−C(O)O−置換されたアルキル」、「−C(O)O−シクロアルキル」、「−C(O)O−置換されたシクロアルキル」、「−C(O)O−アルケニル」、および「−C(O)O−置換されたアルケニル」の基をいい、ここで、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、および置換されたアルケニルは、本明細書で定義される通りである。
【0071】
用語「シクロアルキル」は、3〜20個の炭素原子の環状アルキル基をいい、これらは、単環式環もしくは多重縮合された環を有する。このようなシクロアルキル基としては、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造もしくはアダマンタニル(adamantanyl)のような多重環構造などが挙げられる。
【0072】
用語「置換されたシクロアルキル」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有するシクロアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2ヘテロアリールから選択される。
【0073】
用語「シクロアルケニル」は、4〜20個の炭素原子の環状アルケニル基をいい、これらは、単環式環および少なくとも1点の内部不飽和を有する。適切なシクロアルケニル基としては、例えば、シクロブト−2−エニル、シクロペント−3−エニルおよびシクロオクト−3−エニルなどが挙げられる。
【0074】
用語「置換されたシクロアルケニル」は、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基を有するシクロアルケニル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0075】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【0076】
用語「ヘテロアリール」は、1〜15個の炭素原子および少なくとも1個の環に(1個より多くの環がある場合)酸素、窒素、および硫黄から選択された1〜4個のヘテロ原子の芳香族基をいう。
【0077】
ヘテロアリール置換の定義により他に制約がない場合、このようなヘテロアリール基は、必要に応じて、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基で置換され得、これらの置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたアルケニル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から選択される。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル(pyridyl)もしくはフリル)または多重縮合された環(例えば、インドリジニル(indolizinyl)もしくはベンゾチエニル(benzothienyl))を有し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、およびフリルが挙げられる。
【0078】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−O−基をいう。
【0079】
用語「複素環」または「複素環式」は、単環または多重縮合環を有するモノラジカルな飽和不飽和基をいい、これらは、1〜40個の炭素原子および1〜10個のヘテロ原子を有し、好ましくは窒素、硫黄、リン、および酸素から環内に選択された1〜4個のヘテロ原子を有する。
【0080】
複素環式置換基の定義により他に制約がない場合、このような複素環式基は、必要に応じて、1〜5個の置換基および好ましくは1〜3個の置換基で置換され得、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換されたアルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換されたアルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される。このような複素環式基は、単環もしくは多重縮合された環を有し得る。好ましい複素環式としては、モルフォリノ(morpholino)およびピペリジニル(piperidinyl)などが挙げられる。
【0081】
窒素複素環およびヘテロアリールの例示的な例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、など、ならびにN−アルコキシ窒素含有複素環である。
【0082】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、複素環−O−基をいう。
【0083】
用語「チオヘテロシクロオキシ」は、複素環−S−基をいう。
【0084】
用語「オキシアシルアミノ」は、−OC(O)NRR基、ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書に規定される通りである。
【0085】
用語「チオール」は、−SH基をいう。
【0086】
用語「チオアルコキシ」は、−S−アルキル基をいう。
【0087】
用語「置換チオアルコキシ」は、−S−置換アルキル基をいう。
【0088】
用語「チオアリールオキシ」は、アリール−S−基をいい、ここで、アリール基は、上記で規定される通りであり、必要に応じて、上記で規定される置換アリール基を含む。
【0089】
用語「チオヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−S−基をいい、ここで、ヘテロアリール基は、上記で規定される通りであり、必要に応じて、上記で規定される置換アリール基を含む。
【0090】
用語「サッカライド」は、D−グルコース、D−マンノース、D−キシロース、D−ガラクトース、D−グルクロン酸、N−アセチル−D−グルコサミン、N−アセチル−D−ガラクトサミン、シアル酸、イズロン酸、L−フコースなどのようなヘキソース;D−リボースまたはD−アラビノースのようなペントース;D−リブロースまたはD−フルクトースのようなケトース;スクロース、ラクトン、またはマルトースのようなジサッカライド;アセタール、アミン、アシル化、硫酸化およびリン酸化糖のような誘導体;2〜10サッカライド単位をもつオリゴサッカライドの酸化、還元または置換サッカライドをいう。この定義の目的には、これらのサッカライドは、従来の3文字命名法を用いて参照され、そしてこれらサッカライドは、それらの開放形態にあるか、または好ましくはそれらのピラノース形態のいずれかであり得る。
【0091】
1つ以上の置換基を含む上記の基のいづれに関しても、勿論、立体的に非現実的および/または合成的に実現不能である任意の置換または置換パターンを含まないことが理解される。さらに、本発明の化合物は、これら化合物の置換から生じる、それらの立体化学的異性体および混合物のすべてを含む。
【0092】
用語「処置」または「処置すること」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、これには:
(i)疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと;
(ii)疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の進展を阻止すること;および/または
(iii)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと、が含まれる。
【0093】
用語「有効量」は、処理される疾患状態の処置を提供するに十分な投与量を意味する。これは、患者、疾患および行われる処置に依存して変動する。
【0094】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、当該技術分野で周知の種々の有機および無機の対イオンに由来する塩をいい、これには、例示の目的のみで、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ;そして分子が、塩基性官能性を含むとき、塩化水素、臭化水素、酒石酸、メシレート、酢酸、マレイン酸、シュウ酸などの有機または無機酸の塩を含む。
【0095】
用語「チオール枯渇化合物」は、宿主または細胞への投与に際し、利用可能な還元型チオール(例えば、グルタチオン)濃度の全体の低下を生じる化合物をいう。チオール枯渇化合物の例は、ブチオニンスルホキシミン(「BSO」、グルタチオン合成の公知のインヒビター)、ジエチルマレアート(チオール反応性化合物)ジメチルフマレート、N−エチルマレイミド、ジアミン(ジアゼンジカルボン酸ビス−(N,N’−ジメチルアミド))などを含む。
【0096】
用語「電離放射線」は、腫瘍の処置において従来採用されている照射をいい、この照射は、大きな単回投与量としてであるか、または繰り返されるより小さな投与量としてであるのいずれかで、水のイオン化を開始し、それによって反応性酸素種を形成する。電離放射線は、例えば、x線、電子ビーム、γ線などを含む。
【0097】
用語「シュウ酸」塩は、シュウ酸のジアニオンを表し、その塩を含む。シュウ酸塩の例示の例は、それらのナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩を含む。用語「シュウ酸前駆体」は、(テキサフィリンの存在下で)化学的変換を受け、シュウ酸ジアニオン、すなわち、O2CCO2 2−を形成する化合物を表す。シュウ酸前駆体の例示の例は、シュウ酸エステル、シュウ酸ジエステル、アルコルベート、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、オキサメート、オキサミド類、グリコレート、およびオキサリルクロライドである。先のシュウ酸前駆体、特に酸類は、ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩のような対応するそれらの塩として存在し得ることが理解される。
【0098】
用語「ポルフィリン誘導体」は、それらの化学的構造の一部分としてポリピロールマクロ環を含むような分子をいう。
【0099】
用語「DNAアルキレーター」は、DNAをアルキル化し、それによって細胞プロセスを妨害し、そして細胞死に至る周知のアルキル化剤をいう。適切なアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード類(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メファラン、クロラムブシルおよびエストラムスチン)、エテレンイミン類およびメチルメラミン類(例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルスルホネート類(例えば、ブスルファン)、ニトロウレア類(例えば、カルムスチン、ロムシン、セムスチン、およびストレプトゾシン)、およびトリアジン類(例えば、ダカルバジン、プロカルバジン、およびアジリジン)を含む。
【0100】
(実験)
(方法)
以下の実施例は、本発明のシュウ酸配位複合体を提供するための、緩衝化溶液におけるGdTexのデヒドロアスコルビン酸との反応、および同じ産物を提供するための、GdTexのシュウ酸(ジ)ナトリウムとの反応を記載する。アルコルベート存在下のGdTexの細胞取込みもまた記載される。
【0101】
(一般的手順:緩衝液中のM−Texシュウ酸複合体の形成を試験するための一般的プロトコール)
400μL緩衝液(100mM 塩化ナトリウム、50mM HEPES、pH7.5)中のモテキサフィンガドリニウム(131μM)の溶液に、シュウ酸の供給源として、10倍モル過剰のニートな(固体または液体)試験される化合物を添加した。次いで、24時間の間、得られる溶液のUV−可視吸光度をモニターした。以下の種はすべて、510nmおよび780nmにおける特徴的吸光度の形成を生じる:アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、シュウ酸、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジブチル、シュウ酸ジ−tert−ブチル、グリオキシル酸、グリオキサール、オキサミン酸、およびオキサアミド類(Fluka Chemical Co.,Milwaukee、WIからのダイマー形態で得たデヒドロアスコルビン酸を除いて、すべての化合物は、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee、WI、から購入した)。
【0102】
(緩衝液中のM−Texシュウ酸複合体の形成の一般的記述)
水中のシュウ酸ナトリウム(Aldrich Chemical Co.,Milwaukee、WI)の10mMストック溶液を、10mLのACSグレードの水に13.4mgを溶解することにより調製した。緩衝液(5mM HEPES、pH7.5、10mM 塩化ナトリウム)中で50μM濃度の種々のテキサフィリン金属カチオン複合体の試験溶液と、シュウ酸ナトリウム(1mM、すべての濃度は最終濃度)とを、ストックのシュウ酸ナトリウム、緩衝液、およびテキサフィリン複合体溶液類を組合せ、そしてACSグレードの水を1mLの最終容量まで添加することより調製した。試験溶液は、暗所で24時間貯蔵し、その際UV−可視スペクトルを測定した。以下のテキサフィリンのスペクトルが改変されたことが観察され、シュウ酸複合体形成の新たな吸光度特徴を形成した:モテキサフィンユーロピウム(III)、モテキサフィンガドリニウム(III)、モテキサフィンテルビウム(III)、モテキサフィンジスプロシウム(III)、モテキサフィンホルミウム(III)、モテキサフィンエルビウム(III)、およびモテキサフィンルテチウム(III)。すべてのシュウ酸テキサフィリン複合体のスペクトルは、474−478nmと732−746nmの範囲にある、テキサフィリン複合体出発物質の初期吸光度波長にかからわず、510nmと780nmにおける最大吸光度を提示した。
【0103】
(実施例1.緩衝化溶液における、モテキサフィンガドリニウム(Gd−Tex)のアスコルビン酸との反応)
50mM HEPES緩衝液、pH7.5、100mM NaCl(すべての濃度は最終濃度)中のアスコルビン酸(1.23mM)の溶液を、室温の1mmの石英キュベットに配置した。この溶液のUV−可視スペクトルを、ACS(American Chemical Society grade)の水中のGd−Texの溶液の添加(62μM最終、0.05当量)後、30秒毎に記録した。緩衝液を、使用前に、Chelex 100TM(BioRad Labs、Hercules、CA)で処理し、内因性の遷移金属カチオン汚染物を除去した。Gd−Texの添加後1時間以内に、266nmにおけるアスコルビン酸塩の吸光度が減少することを観察した。さらに、470nmと740nmにおけるGd−Texの最大吸光度が、Gd−Texのシュウ酸配位ポリマーの形成に対応する510nmおよび780nmにおける新たな最大吸光度に変換された。
【0104】
(実施例2.緩衝化溶液における、モテキサフィンガドリニウム(Gd−Tex)のデヒドロアスコルビン酸との反応)
モテキサフィンガドリニウム(Gd−Tex、50mg、43.6μmol)を、50mLの丸底フラスコ中に配置し、そして室温でACSグレードの水(20mL)中に溶解した。デヒドロアスコルビン酸(DHA、15.3mg、87.9μmol)(Aldrich Chemical,Milwaukee,WI)を、15mLのスクリューキャップバイアル中に配置し、そして緩衝液(10mL、100mM NaCl、50mM HEPES、pH=7.5)を添加した。25℃における10分間の音波処理は、非常に精緻な黄色の懸濁液を生成した。この懸濁液を、すぐに上記のGd−Tex水溶液に添加し、そして室温下で水浴を用い約50℃まで加熱しながら攪拌した。反応の進行は、780nmにおけるUV−可視スペクトルにおける増加した吸光度をモニターすることにより追跡した。約75分後、かつスペクトルにおけるさらなる変化が観察されなかった後、固形DHAの別の部分(15.3mg、87.9μmol)を、この反応混合物に添加し、そして得られる反応混合物を約18時間の間攪拌した。この反応は、740nmから780nmへのQ様吸光度バンドの完全変換により証明されたとき終了したと判断した。数時間以内で、室温までの冷却に際し、非常に精緻な暗褐色の沈殿物が反応フラスコ中に観察された。この沈殿物を、10℃および15,000r.p.m.における25分間の遠心分離および上清液の除去により単離した。このペレットを再懸濁し、そしてACSグレード(×5)とともに遠心分離し、塩類およびその他の不純物を除去し、次いで、50℃における真空下で4日間乾燥した。
元素分析:[C48H66N5O10Gd](C2O4)(H2O)に対する計算値:C,52.85;H,6.03;N,6.16,Gd,13.84。実測値:C,52.47;H,6.01;N,5.65;Gd,12.33。
【0105】
元素分析は、配位ポリマー中の構造単位「A」および「B」を表す成分の1:1比を基礎にする。
【0106】
(実施例3.水溶液におけるモテキサフィンガドリニウムのシュウ酸ナトリウムとの反応)
モテキサフィンガドリニウム(200mg、174μmol)を、250mLエーレンマイヤーフラスコ中に配置し、そしてACSグレード水(50mL)中に溶解した。シュウ酸ナトリウム(233mg、1.74mmol)を、バイアル中のACSグレード水(10mL)に溶解し、そして次にGd−Texの上記溶液に5分間に亘り滴下して添加した。すぐに深緑から褐色に色が変化したこの反応混合物を、約1時間の間攪拌した。得られる懸濁液を、4つのポリプロピレンチューブに分け、そして15,000r.p.m.で2時間遠心分離した。ペレットを再懸濁し、そしてACSグレード水とともに5回遠心分離し、塩類およびその他の不純物を除去し、そして次に50℃で真空下4日間乾燥し、褐色−緑粉末(70mg)としてGd−Texのシュウ酸複合体を提供した。UV−可視吸光度スペクトルは、740nmから780nmへのQ様吸光度バンドの完全変換を示した。
元素分析:[C48H66N5O10Gd](C2O4)(H2O)2に対する計算値:C,52.85;H,6.03;N,6.16,Gd,13.84。実測値:C,51.00;H,6.04;N,6.13;Gd,13.04。
【0107】
元素分析は、配位ポリマー中の構造単位「A」および「B」を表す成分の1:1比を基礎にする。
【0108】
この手順を、緩衝液中のシュウ酸−13C22水和物(Aldrich)を用いて繰り返した。得られる物質の13C NMRスペクトルは、δ213.6(一重項)における共鳴を含んでいた。この一重項は、標識シュウ酸からの炭素が、Gd−Texシュウ酸複合体(配位ポリマー)中に取り込まれ、そして左右対称環境にあることを示す。
【0109】
以下の構造は、本発明の配位ポリマーのターメリック形態を表す:
(構造1)(GdTexおよびシュウ酸)
MはGdを表す。
【0110】
【化49】
(構造2)(GdTexおよびシュウ酸)
MはGdを表す。
【0111】
【化50】
(構造3)(LuTexおよびシュウ酸)
MはLuを表す。
【0112】
【化51】
(構造4)(オキサレート+LuTex)
MがLuである。
【0113】
【化52】
(構造5)
Mが、出現毎に独立して、GdまたはLuである。
【0114】
【化53】
(構造6)
Mが、出現毎に独立して、GdまたはLuである。
【0115】
【化54】
(構造7)
Mが、出現毎に独立して、GdまたはLuである。
【0116】
【化55】
(構造8)
Mが、出現毎に独立して、GdまたはLuである。
【0117】
【化56】
(実施例.4 緩衝液中にGd−TexおよびLu−Texとオキサレートとから構成されるコポリマーの形成)
水中のシュウ酸ナトリウム(Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)の10mMのストック溶液を、10mLのACS等級の水中で13.4mgを溶解することによって調製した。緩衝液(50mMのHEPES、pH7.5、100mMの塩化ナトリウム、全て最終濃度)中の各50μMの濃度のGd−TexおよびLu−Texの混合物を、緩衝液にテキサフィリン複合体ストック溶液を加えることによって調製し、そしてACS等級の水を加えて最終容積を900μLとした。得られた混合物を、ボルテックスによって攪拌して均一な溶液を形成して、そして、周囲温度で5分間静置して、その後、シュウ酸ナトリウムストック溶液(100μL、最終濃度1mM)のアリコートをテキサフィリン溶液に添加し、この溶液をボルテックスによって再び攪拌した。この溶液を暗所で10分間貯蔵し、その後、UV−visスペクトルを測定した。このスペクトルが変化して、Gd−Tex開始物質およびLu−Tex開始物質の初期の吸収極大波長(約468nmおよび約737nmで、オキサレートの添加の前に測定した)の損失に伴って、オキサレート複合体形成に特徴的な510nmおよび780nmでの新しい吸収極大を形成していることを観察した。
【0118】
(実施例5.ヒト血清中の780nm種の安定性)
ヒト血清中の780nm種の安定性を、ポリスチレン容器中の0.7mLのブランクヒト血清に0.11mgの780nm種を添加することによって試験した。このサンプルを激しく攪拌して、固体の溶解を容易にした。物質の大部分が溶液中にあるようならば、少量を1mmの石英キュベットに移し、そして7時間にわたって周期的にUV−visスキャンを行った。このキュベットを、スキャンとスキャンとの間、5%のCO2雰囲気下の加湿されたインキュベーターにおいて37℃で維持した。UV−visスペクトルを得た。7時間後、780nm種の大部分がまだ存在しており、配位ポリマーがインタクトであることを示した。
【0119】
(実施例6 GdTexおよびLuTexの吸光度の決定)
HepG2細胞中のGdTexおよびLuTex(それぞれの異なるテキサフィリン供給源を用いる)の吸光度を、単独の培地およびアスコルビン酸を含有する培地における細胞株中のGdTexおよびLuTex(細胞株への曝露の前に一定期間にわたってアスコルビン酸塩と予め混合されていたGdTexおよびLuTexを用いる)に関する吸光度を比較することによって、決定した。
【0120】
(物質)
ピペット
DI水
pH試験紙(EM Reagents)
L−アスコルビン酸(Sigma)
モテキサフィンガドリニウム注射剤(5%のマンニトール中に2mM)
モテキサフィンルテチウム注射剤(5%のマンニトール中に2mg/mL)
カタラーゼ(Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN(260,000ユニット/ml))
水中の2.5mMのアスコルビン酸
5%のマンニトール
天秤:Mettler AT201
1.5mlのポリプロピレン遠心管(VWR Scientific,SanFrancisco,CA)
NUNC 4.5mlのクリオチューブ(cryotube)(VWR)
15mLのポリプロピレン遠心管(VWR)
(細胞株)
HepG2腫瘍細胞株(肝細胞癌)を、American Type Culture Collection(ATCC),Manassas,VA(カタログ番号HB−8065)から得た。このHepG2細胞を、1.0mMのピルビン酸ナトリウム、0.1mMの非必須アミノ酸、および1.5g/Lの炭酸水素ナトリウム(ATCC、カタログ番号30−2003)を含むようにATCCによって改変された、アール(Earl’s)BSSおよび2mMのLグルタミンを有するイーグル最小必須培地(EMEM)において維持し、そして、10%の胎児ウシ血清(FBS)FBS(Hyclone,Logan,UT,ロット番号AHF8559)および100Uペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma,St.Louis,MO)を補充した。細胞に、週に1〜2回、養分を与え、そしてこの細胞を、75cmの組織培養フラスコ(Costar)当たり3,000,000細胞で継代させる。細胞を、0.25%トリプシン、0.02%EDTA溶液(50/50 PBS/トリプシン(Sigma))を用いて継代させる。用いた細胞は、使用時で、96代目であった。
【0121】
(方法)
(GdTex細胞関連研究)
HepG2細胞を、10%の胎児ウシ血清(ロット番号AJC9908)および100U/mLペニシリン/100μg/mLのストレプトマイシン(ロット番号50K2308、Sigma,St.Louis,MO)を補充した10mLのRPMI培地(Gibco,Rockville,MD)を含む、100mmの組織培養皿において、1皿当たり500,000細胞の密度で、プレートした。モテキサフィンガドリニウムでの処理の1〜2日前に、細胞をプレートアウトした。
【0122】
この皿をGdTexで処理する前日(9−19−00)に、50μMのGdTex、100μMのアスコルビン酸塩、およびカタラーゼを含む「加齢」溶液を(供給業者によって提供されたストック溶液濃度の1:1000の濃度で)調製した。この溶液を、適切な試験皿に添加する約24時間前に、5%のCO2において37℃でインキュベートした。
【0123】
処理の当日、以下の表Iに示すように、予めインキュベートされた培地中で試験溶液を調製した。各試験用液を調製するために、予めインキュベートされた培地を、5%のCO2において37℃で、使用の前に少なくとも1時間平衡化した。予め平衡化された培地に、(示した場合は)最初にカタラーゼを添加し、そして混合して、次いで(示した場合は)アスコルビン酸塩を添加し、そして混合した。(示した場合は)最後にGdTexを添加し、その後、最終混合物を得た。調製から1時間以内に、各々の皿から培地を除去し、そして10mLの適切な試験溶液で置換した。無細胞コントロール(2つの皿を用いた)を除いて、3連の皿において、各条件を試験した。10mLの適切な溶液を、いかなる細胞をも含まない空の皿に添加することによって、無細胞コントロールを調製した。
【0124】
【表1】
(LuTex細胞関連研究)
HepG2細胞を、10%の胎児ウシ血清(ロット番号AJC9908)および100U/mLペニシリン/100μg/mLのストレプトマイシン(ロット番号50K2308、Sigma,St.Louis,MO)を補充した10mLのRPMI培地(Gibco,Rockville,MD)を含む100mmの組織培養皿において、1皿当たり500,000細胞の密度で、プレートした。モテキサフィンガドリニウムでの処理の1〜2日前に、細胞をプレートアウトした。
【0125】
この皿をLuTexで処理する前日に、以下の表IIに示すように、2つの「加齢」溶液を調製した。これらの2つの溶液を、適切な試験皿への添加の約23時間前に、5%のCO2において37℃でインキュベートした。
【0126】
【表2】
処理の当日、以下の表IIIに示すように、予めインキュベートされた培地において、試験溶液を調製した。予めインキュベートされた培地を、各試験溶液を調製するために、5%のCO2において37℃で、少なくとも1時間平衡化した。予め平衡化された培地に、(示した場合は)最初にカタラーゼを添加し、そして混合して、次いで(示した場合は)アスコルビン酸塩を添加し、そして混合した。(示した場合は)最後にLuTexを添加し、その後、最終混合物を得た。調製から30分以内に、この培地を各々の皿から除去し、10mLの適切な試験溶液で置換した。無細胞コントロール(2つの皿を用いた)を除いて、3連の皿において、各条件を試験した。10mLの適切なスパイク溶液を、いかなる細胞をも含まない空の皿に添加することによって、無細胞コントロールを調製した。
【0127】
【表3】
(細胞採取および分析)
(GdTex細胞会合研究)
4時間のインキュベーション期間の終了時に、1mLの試験溶液の4つのサンプルのアリコートを採って、さらなる分析のために4つの遠心管に入れた。次いで、この試験溶液を各ディッシュから完全に吸引し、次いで各ディッシュを3回、10mL PBSでリンスした。最後の10mLのリンス液を吸引した後に、1mLのPBSを各ディッシュに添加し、そして滅菌細胞スクレイパーを使用して、細胞をディッシュから離した。洗浄の開始と掻き取りプロセスの完了との間の時間は、約1時間であった。細胞は浮遊する傾向があるので、全ての細胞を15mLポリプロピレン製遠心管(TUBE1と標識した)に移すために、複数のPBS洗浄液(例えば、5〜10の少量)を使用することが必要であった。TUBE1を、15mLの最終容量にし、次いで23℃で10分間、3800rpmで、Beckman GH−38ロータを使用して遠心分離した。上清を注いで除去し、そして細胞ペレットを、上下にピペッティングすることによって、1mLのPBS(依然としてTUBE1内)に再懸濁させた。さらなるPBSを添加して、最終容量を10mLにした。上に詳述したものと同じ条件を使用して遠心分離を繰り返し、そして上清をデカンテーションした。細胞ペレットを上下にピペッティングすることによって、1mLのPBSに再懸濁させた。
【0128】
次いで、このペレットを新たな15mLのポリプロピレン製遠心管(TUBE2)に移した。第2の1mLのPBSをTUBE1に添加し、上下にピペッティングし、次いで新たなチップを使用して、TUBE2に移した。次いで、8mLのPBSをTUBE2に添加して、最終容量を10mLにした。TUBE2を23℃で10分間、3800rpmで、Beckman GH−38ロータを使用して遠心分離した。ペレットを0.5mLのPBSに再懸濁させ、そしてこの容量を、6mLの使い捨てポリプロピレン製試験管(TUBE3)に移した。第2の0.5mLの容量のPBSをTUBE2に添加し、次いでTUBE3に(新たなチップを使用して)移して、移動を完了させた。最終の細胞懸濁物(TUBE3)を、分析まで、貯蔵のために−80℃に配置して保管した。
【0129】
t=4時間のディッシュに対して、全ての工程を、上に示したように実施した。しかし、t=0のディッシュに対しては、TUBE2への移動および引き続く10mLでの洗浄を実施しなかったことを除いて、全ての工程を、上記のように実施した。Tube1への移動(15mL PBS中)、遠心分離、デカンテーション、および10mLでの洗浄を、上記のように、全てTUBE1において実施した。しかし、10mLでの洗浄の後のデカンテーションの後に、細胞ペレットを、0.5mLのリンス液を2回使用して、最終分析のためにTUBE1からTUBE3へと直接移動させた。細胞を移動させる場合に、PBSを添加するために新たなチップを使用し、一方で、元のピペットチップを、次の管に細胞を実際に移動させるために使用した。
【0130】
(LuTex細胞会合研究)
4時間のインキュベーション期間の終了時に、1mLの試験溶液の4つのサンプルのアリコートを採って、さらなる分析のために4つの遠心管に入れた。次いで、この試験溶液を各ディッシュから完全に吸引し、次いで各ディッシュを3回、10mL PBSでリンスした。最後の10mLのリンス液を吸引した後に、1mLのPBSを各ディッシュに添加し、そして滅菌細胞スクレイパーを使用して、細胞をディッシュから離した。洗浄の開始と掻き取りプロセスの完了との間の時間は、約1時間であった。細胞は浮遊する傾向があるので、全ての細胞を15mLポリプロピレン製遠心管(TUBE1と標識した)に移すために、複数のPBS洗浄液(例えば、5〜10の少量)を使用することが必要であった。TUBE1を、15mL PBSの最終容量にし、次いで23℃で10分間、3800rpmで、Beckman GH−38ロータで遠心分離した。上清を注いで除去し、そして細胞ペレットを、1mLのPBS(依然としてTUBE1内)に再懸濁させた。細胞を再懸濁させるために使用したピペットチップを、1mLの容量のPBSをこのチップの開口端に2回ピペッティングすることによって2回リンスし、そしてこのリンス液を、TUBE1に収集した。さらなるPBSを添加して、10mLの最終容量にした。上に詳述したものと同じ条件を使用して遠心分離を繰り返し、そして上清をデカンテーションした。
【0131】
次いで、細胞ペレットを上下にピペッティングすることによって、1mLのPBSに再懸濁させた。次いで、このペレットを新たな15mLのポリプロピレン製遠心管(TUBE2)に移した。第2の1mLのPBSをTUBE1に添加し、上下にピペッティングし、次いで元のチップを使用して、TUBE2に移した。さらに1mLでの洗浄を、同じ様式で実施し、そして最後に、3回目の1mL容量のPBSを、元のチップの開口端部に添加し、そしてTUBE2に収集した。次いで、PBSをTUBE2に添加して、10mLの最終容量にした。TUBE2を23℃で10分間、3800rpmで、Beckman GH−38ロータで遠心分離した。ペレットを0.25mLのPBSに再懸濁させ、そしてこの容量を、6mLの使い捨てポリプロピレン製試験管(TUBE3)に移した。TUBE2のさらに2回の洗浄を、それぞれ0.25mLのPBSを用い、そして元のチップを使用して移動を行って、実施した。従って、TUBE3の最終容量は、約0.75mLであった。最終の細胞懸濁物(TUBE3)を、分析まで、貯蔵のために−80℃に配置して保管した。細胞を移動させる場合に、PBSを添加するために新たなチップを使用し、一方で、元のピペットチップを、次の管に細胞を実際に移動させるために使用した。
【0132】
(結果)
インキュベーションの4時間後、上清のサンプルを選択されたディッシュから取り出し、そしてUV−可視スペクトルを測定した。各群での740nmにおける吸光度を、GdTex単独でスパイクした群に対して得られたものと比較することによって、各条件に対して沈澱した薬物の百分率を評価した。可視のペレットは、GdTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群についてのみ観察された。740nmにおける吸光度の低下に基づいて、この群についての沈殿の百分率を、4時間の研究時間にわたって、60〜63%であると評価した。
【0133】
類似の分析を、LuTex研究において使用したスパイク溶液について実施した。可視のペレットは、LuTex+カタラーゼ(消耗された)群およびLuTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群についてのみ観察された。730nmにおける吸光度の低下に基づいて、LuTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群についての沈澱の百分率を、4時間の研究時間にわたって、24〜31%であると評価した。
【0134】
GdTex細胞会合研究の一部として、780nmで吸収する種がスパイク溶液中に存在するか否かを決定するために、UV−可視スペクトルを得た。780nmで吸収する種は、GdTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群において、スパイクの時点と4時間後との両方に、存在した。しかし、この種は、16,000×gで30分間の遠心分離の後に、減少した。このことは、780nmで吸収する物質のかなりの割合が、沈殿物として存在することを示唆する。類似の結果が、LuTex細胞会合研究に対して得られた。興味深いことに、780nmの種は、小さなペレットが遠心分離の後に見られたにもかかわらず、LuTex+カタラーゼ(消耗された)群に対しては観察されなかった。この結果は、この溶液中で形成された沈澱物が、LuTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群において見られたものと異なる組成を有し得ることを示唆する。あるいは、沈澱物の量が、780nmにおいて有意な吸光度を生じるためには小さすぎたかもしれない。しかし、これら2つの群についてPBS中で得られた最後の細胞ペレットは、色のシェードが異なること(それぞれ赤褐色および緑色がかった黒色)が注目された。このことは、沈澱物の組成が、これら2つの群の間で異なったかもしれないことを示唆する。
【0135】
PBS中に再懸濁させた、GdTex研究における細胞ペレットについて得られたUV−可視スペクトルは、スペクトルの700〜850nmの領域での有意な吸光度が、GdTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群についてのみ見られたことを示した。このことは、他の群において比較的低い細胞会合が存在するという事実に一致した。さらに、これらのスペクトルは、細胞に会合した材料の大部分が、780nmで吸収する物質であることを示唆した。730nmで吸収する種と780nmで吸収する種との両方が、LuTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群において観察されたことを除いて、類似の結果が、LuTex研究において得られた。
【0136】
これらの実験から、HepG2細胞とのGdTexの会合は、アスコルビン酸の非存在下で、この細胞株とのLuTex細胞の対応する会合に類似したことが、示される。しかし、アスコルビン酸の存在下で作製された、新たに調製した溶液については、GdTexおよびLuTexは、匹敵するレベルの会合を示した。消耗された溶液については、GdTex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群は、Lutex+アスコルビン酸+カタラーゼ(消耗された)群と比較してずっと大きな取り込みを示した。
【0137】
(実施例5.インビトロでのGd−Texオキサレート複合体の細胞取り込み)
ヒト子宮癌細胞株MES−SA細胞(Harker WG,MacKintosh FR,Sikic BI Cancer Res 1983;43:4943−4950)を、96ウェルマイクロタイタープレート(1つのウェルあたり20,000細胞)に、10%ウシ胎仔血清を補充した180μL McCoys 5A培地中で一晩接着させた。ストックのシュウ酸ナトリウム(Aldrich Chemical,St.Louis,MO,培地中1.0mM,90μL)を、行B〜行Fに系列希釈した(1:3)(最後の90μLを廃棄した)。行Gを、オキサレートなしのコントロールのために使用した。培地中で希釈したGd−Texのストック溶液(水中2mM)を調製し、そしてプレートに添加して、全てのウェル中に200mLの最終容量を与えた。列2および列3は、100μMのGe−Texを含み、列4〜列7は、75μMのGd−Texを含み、列8および列9は、25μMのGd−Texを含み;そして列10および列11は、Gd−Texを含まなかった(全ての濃度は最終濃度である)。プレートを、5%CO2/95%空気の雰囲気下で、37℃でインキュベートした。複合体を含む培地を、49時間後に新たな培地と交換し、このときに、培地を除去し、そして細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(180μL)で洗浄した。リン酸緩衝化生理食塩水(10mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2および20mMグルコースを補充され、100μL)をプレートに添加し、そして吸光度を、プレートリーダー(VMax、Molecular Devices)を使用して、510〜650nmで測定した。
【0138】
別の実験において、MES−SA細胞(20,000細胞/ウェル)を、96ウェルプレートに入れ、そして10%ウシ胎仔血清を補充した180μLのMcCoys 5A培地中で一晩接着させた。ストック溶液のオキサレート(培地中1.0mM,90μL)を、行B〜行Fに系列希釈した(1:3)(最後の90μLを廃棄した)。行Gを、オキサレートなしのコントロールのために使用した。培地中で希釈したGd−Texのストック溶液(水中2mM)を調製し、そしてプレートに添加して、全てのウェル中に200μLの最終容量を与えた。列2および列3は、50μMのGe−Texを含み;列4〜列5は、37.5MのGd−Texを含み、列6〜列7は、25μMのGd−Texを含み、列8および列9は、12.5μMのGd−Texを含み;そして列10および列11は、Gd−Texを含まなかった(全ての濃度は最終濃度である)。プレートを、5%CO2/95%空気の雰囲気下で、37℃でインキュベートした。複合体を含む培地を、24時間後に新たな培地と交換し、このときに、培地を除去し、そして細胞をリン酸緩衝化生理食塩水(180μL)で洗浄した。リン酸緩衝化生理食塩水(10mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2および20mMグルコースを補充され、100μL)中のジクロロフルオレシンアセテート(DCFA、5μg/mL、Sigma Chemical,St.Louis,MO)をプレートに添加し、そしてこのプレートを13時間、インキュベーターに戻した。蛍光を、蛍光プレートリーダー(Fluoroskan,LabSystems,Inc.)を使用して、485nmの励起波長および538nmの発光波長を使用して、測定した(Rosenkranz AR,Schmaldienst S,Stuhlmeier KMら、J Immunol Meth 1992;156:39−45)。
【0139】
Gd−Texとオキサレートとの両方の存在下で、細胞をインキュベートすることによって、薬物に起因する510〜650nmでの吸光度の増加を証拠とする、Gd−Texオキサレート複合体の細胞取り込みが生じた。類似の条件下で、ジクロロフルオレセインの蛍光が観察され、これは、培地中のオキサレートおよびGd−Texの濃度に比例した。これらの結果は、Gd−Texオキサレート複合体の細胞取り込みが、Gd−Texの取り込みより容易であること、および細胞によってこのように取り込まれる化合物は、ジクロロフルオレシンの酸化の対応する増加によって間接的にか、またはその化合物の510〜650nmでの吸光度によって直接的に、測定され得ることを実証する。
【0140】
(実施例6.アスコルビン酸塩およびGd−Texオキサレート複合体(配位ポリマー)の存在下での、テキサフィリン(texaphyrin)のガドリニウム(III)錯体の細胞取り込み)
ヒト肺癌細胞A549を、15%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地中で、5cmペトリ皿にプレートし、そして60%コンフルエントまで増殖させた。次いで、培養物を、以下のもので19時間処理した:1.なし(コントロール群)。2. 50M Gd−Tex。3. 50M Gd−Texおよび60Mアスコルビン酸塩。4. 50M Gd−Texで16時間、続いて50M Gd−Texオキサレート複合体で3時間。培養物を、ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水で2回洗浄し、次いでジクロロフルオレシンアセテート(DCFA、Sigma Chemical)を含まないかまたは5μg/mLジクロロフルオレシンアセテートを含むかのいずれかで、ハンクの緩衝化生理食塩水溶液中で、37℃で10分間インキュベートした。培養物を、トリプシンで5分間処理して、単一細胞懸濁物を形成し、そしてフローサイトメーター(Becton−Dickenson)を使用して、20分間以内で分析した。
【0141】
これらの結果を、図4および5に示す。チャネルFL3における蛍光(>650nm、図4)は、Gd−Tex由来の蛍光に対応する。Gd−Tex−オキサレート複合体は、(Gd−Texと比較して)比較的非蛍光性であり、従って、Gd−Texの群ならびにGd−Texおよびアスコルビン酸の群においてGd−Texの類似した取り込みが存在するようである。しかし、Gd−Texオキサレート複合体で処理した培養物において見られる、増強した蛍光は、解離して遊離(すなわち、蛍光性)Gd−Texに戻ることが、細胞内において起こり得ること、またはこの種の十分な取り込みが存在して、そのより低い蛍光量子収率にもかかわらず、より大きな蛍光シグナルを生じることを示す。チャネルFL1における蛍光(530±15nm、図5)は、DCFAの細胞内酸化の際に生成したジクロロフルオレシン由来の蛍光に対応する。この図において、アスコルビン酸塩の存在下でGd−Texで処理した群、および予め形成したGd−Texオキサレート複合体で処理した群における増強した取り込みは、Gd−Tex単独で処理した培養物に対して、これらの群において生じた、より大きな酸化的ストレスを介して、間接的に見られる。
【0142】
(有用性、試験および投与)
(一般的な有用性)
本発明の化合物は、メタロテキサフィリン(metallotexaphyrin)治療に応答性であることが公知の状態の処置において、有効である。この状態としては、腫瘍性組織(例えば、肉腫、リンパ種、白血病、癌腫、脳転移、神経膠腫、神経膠芽細胞種、前立腺の癌、黒色腫などの癌)、心臓血管疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、内膜肥厚、および再狭窄)、および他の活性化マクロファージ関連障害(自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症、全身性エリテマトーデス、非特異的脈管炎、川崎病、乾癬、I型糖尿病、尋常性天疱瘡、多発性硬化症)、肉芽腫症(例えば、結核、サルコイドーシス、リンパ腫様肉芽腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症)、炎症性疾患(例えば、炎症性肺疾患(例えば、間隙性肺炎および喘息)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病)、および炎症性関節炎)が挙げられる)、移植拒絶(例えば、心臓/肺移植)ならびに望ましくない新生血管形成から生じる眼の疾患(特に、加齢性黄斑変性)によって特徴付けられる疾患が挙げられる。
【0143】
(試験)
活性試験が、上記の本明細書中に参考として援用される特許および特許出願、ならびに以下の参考文献に記載されるように、そしてこれらの改変によって、実施される。本発明の化合物は、種々のインビトロ活性およびインビボ活性を有することが示された。例えば、Youngら、Methods for Cancer Chemosensitization、および米国特許第5,776,925号を参照のこと。
【0144】
(薬学的組成物)
本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明は、活性成分として、本発明の1種以上の化合物(配位ポリマー)、またはその薬学的に受容可能な塩、および1種以上の薬学的に樹応可能な賦形剤、キャリア(不活性な固体希釈剤および充填剤、希釈剤(滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む)、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントが挙げられる)を含む、薬学的組成物を提供する。この化合物は、単独でか、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような化合物は、薬学の分野において周知の様式で調製される(例えば、Ramington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 第17版(1985)、および「Modern Pharmaceutics」、Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.BankerおよびC.T.Rhodes編)を参照のこと)。
【0145】
(投与)
本発明の化合物は、単回用量または複数用量のいずれかで、類似の用途を有する薬剤の投与の認容された様式のいずれかによって投与され得、この様式としては、例えば、上記で本明細書中に参考として援用される特許および特許出願に記載されるように、直腸経路、頬経路、鼻孔内経路および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹膜内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入として、または統合されたかもしくはコーティングされたデバイス(例えば、ステント、または動脈に挿入された円筒形ポリマー)を介してが挙げられ、非経口および動脈内投与が好ましく、そして動脈内がより好ましい。
【0146】
投与のための1つの好ましい様式は、非経口であり、特に、注射による。本発明の新規組成物が注射によって投与されるために組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルとの、水または油の懸濁物またはエマルジョンが挙げられる。生理食塩水中の水溶液もまた、注射のために好都合に使用されるが、本発明の観点においてはさほど好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(およびその適切な混合物)、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた、使用され得る。適切な流動性は、例えば、コーティング(例えば、レシチン)の使用によって、分散物の場合には、必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤(例えば、パラブル(parables)、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど)によってもたらされ得る。
【0147】
滅菌注射可能溶液は、活性化合物を、必要とされる量で、適切な溶媒中に、必要に応じて、上に列挙されたような種々の他の成分とともに組み込み、次いで濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒、および上に列挙されるものからの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥の技術であり、これは、活性成分の粉末、および予め滅菌濾過されたその溶液からの任意のさらなる所望の成分を与える。
【0148】
本発明の化合物は、例えば、本発明の開示を考慮して、当業者に公知の手順を使用して、例えば、拡散によってステントに染み込まされ得るか、または例えばゲルの形態で、ステントにコーティングされ得る。
【0149】
経口投与は、本発明の化合物の投与のための別の経路である。カプセルまたは腸溶コーティングされた錠剤などを介する経口投与が好ましく、これらは、本発明の化合物が胃で分解することを防止する。本発明の化合物を少なくとも1種含む薬学的組成物を作製する際に、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、そして/またはカプセル、少量の包み(sachet)、紙または他の容器の形態であり得るようなキャリア内に収容される。賦形剤が希釈剤として働く場合には、これは固体、半固体、または液体の物質(上記のような)であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリア、または媒体として働く。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、少量の包み、カシェ剤、エリキシル、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてかまたは液体媒体中)、軟膏の形態であり得、例えば、10重量%までの活性化合物、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンのカプセル、滅菌注射可能溶液、および滅菌パッケージ粉末が挙げられる。
【0150】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルルース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方物は、さらに、以下を含み得る:タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような、滑沢剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルのような防腐剤;ならびに矯味矯臭剤。
【0151】
本発明の組成物は、当該分野において公知の手順を使用することによって患者に投与した後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延された放出を提供するように、処方され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーコーティングされたリザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む、浸透ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第3,845,770号;同第4,326,525号;同第4,902514号;および同第5,616,345号に与えられる。本発明の方法における使用に好ましい別の処方物は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御された量での連続的な注入または不連続な注入を提供するために、使用され得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号、および同第5,001,139号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の、連続送達、パルス化送達、または要求に応じた送達のために、構築され得る。
【0152】
この組成物は、好ましくは、単位投薬形態で処方される。この用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物についての単位投薬量として適切な物理的に別個の単位をいい、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療的効果を生じるように算出された活性材料の所定の量を含む(例えば、錠剤、カプセル、アンプル)。この活性化合物は、広範囲の投薬範囲にわたって有効であり、一般に薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与の場合、各投薬量単位は、10mg〜2gの本発明の化合物を含み、非経口投与の場合、好ましくは、10〜700mgの本発明の化合物を含み、好ましくは、約350mgを含む。しかし、実際に投与される化合物の量は、関連する状況(処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重篤度などが挙げられる)を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
【0153】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主な活性成分が、薬学的賦形剤と混合され、本発明の化合物の均一混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であるという場合、この組成物が錠剤、丸薬およびカプセルのような等しく有効な単位投薬形態に容易に細分され得るように、この活性成分がこの組成物にわたって均一に分散されることを意味する。
【0154】
本発明の錠剤または丸薬は、延長した作用の利点を付与する投薬形態を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、コートされ得るか、または他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸薬は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、外側投薬成分は内側投薬成分のエンベロープの形態である。この2つの成分は、胃内での崩壊に耐性があり、内側成分が十二指腸内にインタクトに通過し得るか、または徐放されることを補助する腸溶性層によって分離され得る。種々の材料は、このような腸溶性の層またはコーティングに使用され得、このような材料として、多くのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【0155】
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および散剤が挙げられる。この液体組成物または固体組成物は、上述したような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、この組成物は、局所的効果または全身的効果のために、経口呼吸経路または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧装置から直接に吸入され得るか、またはこの吸息装置は、顔面マスクテントまたは断続正圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液、または散剤の組成物は、適切な様式で、この処方物を送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に、投与され得る。
【0156】
(投薬量)
具体的な用量は、選択される本発明の特定の化合物、従われる用量レジメン、および本発明の化合物が投与される特定の治療エネルギーまたは治療剤に依存して変化し、約0.01mg/kg/処置〜約100mg/kg/処置、好ましくは約0.1mg/kg/処置〜約50mg/kg/処置の範囲内の投薬量を使用する。しかし、溶解度、親油性、低い毒性、および改善された安定性のような利用可能な広範囲の特性のために、選択された先端リガンドに依存して、最も有効な線量測定において特定の差異が存在することは、当業者に理解される。
【0157】
(光力学的療法のための投与)
例えば、テキサフィリンにおける金属としてルテチウムを有する式Iの化合物は、溶液中で、必要に応じて5%マンニトールUSP中で投与され得る。約1.0〜2.0mg/kg〜約4.0〜7.0mg/kg、好ましくは3.0mg/kgの投薬量が使用されるが、幾つかの場合、最大耐量はより高くなり得、例えば約5mg/kgである。テキサフィリンは、光照射の投与の前に、血漿および細胞外マトリクスからの細胞内摂取および細胞内浄化を容易にするために、静脈内注射、続いて、(行われる処置に依存して)数分または約3時間ほどの短い時間から約72時間または96時間ほどの長い時間待機することによって投与される。
【0158】
特定の用途のための用量レベルは、(例えば、照射の各フラクションの前に)単一用量または複数用量で投与される約0.05mg/kg〜約20mg/kgの範囲であり得る。動脈内注射または含浸ステントの場合、低い投薬量範囲が好ましい。
【0159】
本発明の化合物の投与後の光処置までの最適な時間の長さは、投与の様式、投与の形態、および標的組織の型に依存して変化し得る。代表的には、本発明の化合物は、本発明の化合物、処方、用量、注入速度、ならびに組織の型および組織サイズに依存して、数分〜数時間の間、持続する。
【0160】
光力学的療法を使用する場合、標的領域は、約780±16.5nmの光で処置される。本発明の光感作化合物が投与された後、処置される組織は本発明の化合物の吸光度と同じ波長(通常は、約440〜540nmまたは約740〜840nm、より好ましくは約490〜540nmまたは約750〜800nm、あるいは最も好ましくは約450〜500nmまたは約765〜780nm)で光照射される。光源は、レーザー、発光ダイオード、または例えばキセノンランプからの濾過光であり得;この光は、局所的に、内視鏡的に、または介入的に(例えば、光ファイバープローブを介して)、あるいは動脈内に投与され得る。好ましくは、光は、スリット−ランプ送達システムを使用して投与される。光照射処置の間の流速量および放射度は、組織の型、標的組織の深さ、および横たわる流体または血液の量に依存して変化し得る。例えば、約100J/cm2の全光エネルギーは、標的組織に依存して、200mW〜250mWの電力で送達され得る。
【0161】
本発明の化合物は、1種以上の化学療法剤の投与前、投与と同時、または投与後に、投与され得る。本発明の化合物は、単一用量として投与され得るか、またはそれはある時間間隔によって分けられた2個以上の用量として投与され得る。本発明の化合物は、化学療法剤の投与と同時に、または投与の約1分〜約12時間後、好ましくは約5分〜約5時間後、より好ましくは約4〜5時間後に投与され得る。この投与プロトコルは、例えば、1〜3回繰り返され得る。インビボで成功されている時間枠は、化学療法剤の投与の約5分後および約5時間後の本発明の化合物の投与であり、このプロトコルは、三週間にわたって、一週間につき一回実施される。投与は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経口、局所であり得るか、またはステントのようなデバイスを介され得、例えば、非経口投与および動脈内投与が好ましく、動脈内投与がより好ましい。
【0162】
本発明の化合物および化学療法剤の被験体への投与は、血管介入の前に、血管介入と同時に、または血管介入の後であり得る。この方法は、例えば、血管形成手順のような血管介入をおよそ伴う時間に開始し得る。この手順の前、この手順と同時、またはこの手順の後の複数の処理または単一の処理が、使用され得る。「血管介入をおよそ伴う」とは、血管介入の効果の領域内の時間をいう。代表的に、本発明の化合物および化学療法剤の初期投与は、血管介入の6〜12時間内、好ましくは6時間内であり得る。補給される投薬は、一週間毎に、二週間毎に、または一月毎に行われ得る。特定のプロトコルの設計は、個々の被験体、被験体の状態、投薬レベルの設計、および主治医の判断に依存する。
【0163】
(放射線感作のための投与)
金属がガドリニウムである本発明の化合物は、代表的に、5%マンニトールUSP/水に必要に応じて2mMを含有する溶液(滅菌かつ非発熱性の溶液)で、投与される。0.1mg/kg〜約29.0mg/kgの投薬量が送達され、好ましくは約3.0〜約15.0mg/kg(約90〜450mLの容量の場合)の投薬量が使用され得、必要に応じて約6.0mg/kgを超えて投与する場合、制吐剤を使用する前投薬が行われる。この化合物は、約5〜10分間にわたって静脈内注射を介して投与され、続いて放射線の投与前に血漿および細胞外マトリクスからの細胞内摂取および浄化を容易にするために、約2〜5時間待機される。
【0164】
全脳放射線治療を使用する場合、10フラクションの放射線での30Gyのコースが週末および休日を除く連続した日にわたって投与され得る。脳転移の処置において、全脳メガボルト放射線治療が、60Co遠隔放射線療法または少なくとも80cmの等角点距離を有する>4MV線形加速器を用いて、等角点技術(isocentric technique)を使用して、側方領域に対向して、眼を除いて、送達される。中心軸上の脳内の最小骨盤面(midplane)における最小線量速度は、約0.5Gy/分である。
【0165】
放射線感作剤として使用される本発明の化合物は、電離放射線の投与の前、投与と同時、または投与の後に投与され得る。本発明の化合物は、単一用量として、注入として、投与され得るか、またはそれは一定の時間間隔によって分けられた2つ以上の用量として投与され得る。本発明の化合物が2つ以上の用量として投与される場合、本発明の化合物の投与間の時間間隔は、約1分〜多日数、好ましくは約5分〜約1日、より好ましくは約4〜5時間であり得る。この投与プロトコルは、例えば、1回〜10回以上にわたって繰り返され得る。放射線感作のための用量レベルは、(例えば、各フラクションの放射線の前に)単一用量または複数用量で投与される約0.05mg/kg〜約20mg/kgの範囲であり得る。低い投薬量範囲は、動脈内注射または含浸ステントの場合、好ましい。
【0166】
投与は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経口、局所であり得るか、あるいは例えばステントのような含浸または被覆されたデバイス、または動脈挿入された円柱状ポリマーを介され得、静脈内投与および動脈内投与が好ましく、動脈内投与が最も好ましい。本発明の1局面において、再狭窄を有する患者または再狭窄の恐れがある患者に、各線量の放射線の間隔において、本発明のある用量の化合物が投与される。
【0167】
被験体への本発明の化合物の投与は、血管介入の前に、血管介入と同時に、または血管介入の後に行われ得、この介入に続いて放射が行われる。この方法は、例えば、およそ血管介入を伴う時間の前に(例えば、24〜48時間前に)、またはおよそ血管介入を伴う時間に、開始し得る。この手順の前、同時または後の複数回処置または単回処置が使用され得る。「およそ血管介入を伴う」とは、血管介入の効果の領域内の時間をいう。代表的に、本発明の化合物および放射線の初期投与は、血管介入の1〜24時間内、好ましくは、約5〜24時間内である。続けられる投与は、一週間毎に、二週間毎に、または一月毎に行われ得る。特定のプロトコルの設計は、個々の被験体、被験体の状態、投薬量レベルの設計、および主治医の判断に依存する。
【0168】
(音響力学療法のための投与)
音響力学療法におけるテキサフィリンの使用は、米国特許出願第09/111,148号に記載され、これは本明細書中において参考として援用される。テキサフィリンは、超音波の適用前に投与される。このテキサフィリンは、単一用量として投与され得るか、またはある時間間隔によって分けられた2つ以上の用量として投与され得る。非経口投与が代表的であり、静脈内注射および動脈内注射による投与が挙げられる。他の通常の投与経路もまた、使用され得る。
【0169】
超音波は、電力増幅器によって駆動される、焦点の合ったアレイ変換器によって生成される。この変換器は、超音波出力の焦点の変動を可能にするために、直径および球面曲率が変更し得る。市販される治療用超音波装置は、本発明の実施において使用され得る。持続時間および波振動数(使用される波の型を含む)が変化し得、処置の好ましい持続時間は、主治医の判断内でケースによって変化する。進行波モードパターンおよび定在波パターンの両方とも、疾患組織の空洞化を生成するのに成功してきた。進行波を使用する場合、第2の高調波が基本波上に有利に重ねられ得る。
【0170】
本発明において使用される超音波の好ましい型は、低強度で非熱性の超音波(すなわち、約0.1MHzと5.0MHzの波長内で発生し、約3.0W/cm2と5.0W/cm2との間の強度の超音波)である。
【0171】
(有用性)
(薬学的処方物)
以下の処方実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【0172】
(処方実施例1)
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する:
【0173】
上記成分を混合し、340mg量で硬質ゲラチンカプセル内に充填した。
【0174】
(処方実施例2)
錠剤処方を、以下の成分を使用して調製する:
【0175】
これらの成分をブレンドし、圧縮して、各々240mgの重量の錠剤を形成する。
【0176】
(処方実施例3)
各々、30mgの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する:
【0177】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、No.20メッシュU.S.シーブに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、次いでこれを16メッシュU.S.シーブに通す。このように製造された顆粒を50〜60℃において乾燥し、16メッシュU.S.シーブに通した。次いで、以前にNo.30メッシュU.S.シーブに通した、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを、この顆粒に加え、これを混合した後、錠剤機で圧縮し、各々120mgの重量の錠剤を得る。
【0178】
(処方実施例4)
各々40mgの薬剤を含むカプセルを、以下のように作製する:
【0179】
活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、硬質ゼラチンカプセルに150mgの量で充填する。
【0180】
(処方実施例5)
各々、5.0mL用量あたり50mgの薬剤を含む懸濁液を、以下のように作製する:
【0181】
この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、次いで、以前に作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭剤、および色素を幾らかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要な容量を生成する。
【0182】
(処方実施例6)
カプセルを以下のように作製する:
【0183】
この活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュU.S.シーブに通し、そして硬質ゼラチンカプセル内に425.0mgの量で充填する。
【0184】
(処方実施例7)
以下の組成を有する、pH7.4に緩衝化した注射可能な調製物を、調製する:
【0185】
(処方実施例8)
以下の組成を有する注射可能な処方物を調製する:
【0186】
この処方物をガラスバイアルに充填し、次いでこれを窒素でパージし、ヘッド空間から酸素を除外し、次いでシールする。
【0187】
直接的にまたは間接的に、脳に薬学的組成物を導入することが所望され得るかまたは必要であり得る。直接の技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために、薬物送達カテーテルを宿主の心室系へ配置することを含む。身体の特定の解剖学的領域に生物学的因子の輸送のために使用される1つのこのような移植可能な送達系が、米国特許第5,011,472号に記載され、これは本明細書中において参考として援用される。
【0188】
一般に好ましい間接的な技術は、通常、親水性薬物の脂溶性薬剤への変換による薬物潜伏を提供するためにこの組成物を処方することを含む。潜伏は、一般に、薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を横切る輸送に従順にするために、この薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、および1級アミン基のブロッキングを通して達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一過性に開放し得る高浸透圧性溶液の動脈内注射によって改善され得る。
【0189】
本発明における使用のための他の適切な処方物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Company,Philadelphia,PA,第17版(1985)に見出される。
【0190】
(略語)
実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それはその一般的に受け入れられた意味を有する。
【0191】
Cd−Tex = 式Aの化合物(ここで、MはCd2+である)
Co−Tex = 式Aの化合物(ここで、MはCo2+である)
Dy−Tex = 式Aの化合物(ここで、MはDy3+である)
Eu−Tex = 式Aの化合物(ここで、MはEu3+である)
Gd−Tex = モテキサフィンガドリニウム(式Aで、MはGd3+である)
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
Lu−Tex = モテキサフィンルテチウム(式Aで、MはLu3+である)
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル
mm = ミリメートル
mM = ミリモーラー
MnTex = 式IIの化合物(ここで、MはMn2+である)
mmol = ミリモル
nm = ナノメートル
psi = 平方インチあたりのポンド
SmTex = 式Aの化合物(ここで、MはSm3+である)
YTex = 式Aの化合物(ここで、MはY3+である)
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモーラー
HepG2 = 肝細胞(肝臓)癌細胞の型。
Claims (20)
- 腫瘍性組織、新生血管形成、またはアテロームの存在に起因する哺乳動物における疾患または状態を処置する方法であって:
(a)このような処置が必要な哺乳動物に、以下の構造単位「A」および構造単位「B」を含む治療有効量の配位ポリマーを投与する工程を包含し:
Mは3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは共有結合またはリンカーであり、そしてYは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である)からなる群より選択され、そして
R5、R10、R11、およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである、方法。 - 構造単位「A」において、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表し;
R1は、(CH2)2〜4−OHを表し;
R2およびR3は、独立して、C1−C3−アルキルを表し;
R4は、エチル、メチル、またはプロピルを表し;
R5、R6、R9、R10、R11、およびR12は、独立して、Hまたはメチルを表し;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1〜2−アルキルまたはO−(CH2)2〜4OHを表わす、請求項1に記載の方法。 - 腫瘍性組織に近接する領域を、治療用エネルギー手段または化学療法剤で処置する工程、あるいは新生血管形成またはアテロームに近接する領域を、治療用エネルギー手段で処置する工程をさらに包含する、請求項3に記載の方法。
- 前記任意の治療用エネルギー手段が、光照射、電離放射線、中性子放射線、および超音波から選択される、請求項4に記載の方法。
- 以下の構造単位「A」および構造単位「B」を含む、配位ポリマーであって:
Mは3価の金属カチオンであり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは共有結合またはリンカーであり、そしてYは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である)からなる群より選択され、そして
R5、R10、R11、およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである、配位ポリマー。 - 構造単位「A」において、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表し;
R1は、(CH2)2〜4−OHを表し;
R2およびR3は、独立して、C1−C3−アルキルを表し;
R4は、エチル、メチル、またはプロピルを表し;
R5、R6、R9、R10、R11、およびR12は、独立して、Hまたはメチルを表し;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1〜2−アルキルまたはO−(CH2)2〜4OHを表わす、請求項6に記載の配位ポリマー。 - 以下の構造単位「A」および構造単位「B」を含む配位ポリマーを作製するプロセスであって:
Mは3価の金属カチオンであり;
ALはアピカルなリガンドであり;
nは1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは共有結合またはリンカーであり、そしてYは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である)からなる群より選択され、そして
R5、R10、R11、およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルであり;
該プロセスは、以下の式Aの化合物とシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体を接触させて、構造単位「A」および「B」を含む配位ポリマーを形成する工程を包含し:
Mは3価の金属カチオンであり;
ALはアピカルなリガンドであり;
nは1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは共有結合またはリンカーであり、そしてYは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である)からなる群より選択され、そして
R5、R10、R11、およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである、プロセス。 - 構造単位「A」において、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表し;
R1は、(CH2)2〜4−OHを表し;
R2およびR3は、独立して、C1−C3−アルキルを表し;
R4は、エチル、メチル、またはプロピルを表し;
R5、R6、R9、R10、R11、およびR12は、独立して、Hまたはメチルを表し;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1〜2−アルキルまたはO−(CH2)2〜4OHを表わす、請求項12に記載のプロセス。 - 周囲温度および中性pHにて実施される、請求項14に記載のプロセス。
- 請求項15に記載のプロセスであって、前記シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体が、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、およびグリオキサル酸塩から選択され、そして該プロセスは酸素の存在下で実施される、プロセス。
- 以下の式Aの化合物をシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と、必要に応じて酸素の存在下で接触させることにより調製される配位ポリマーであって:
Mは3価の金属カチオンであり;
ALはアピカルなリガンドであり;
nは1〜5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル;および−X−Y基(ここで、Xは共有結合またはリンカーであり、そしてYは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である)からなる群より選択され、そして
R5、R10、R11、およびR12は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである、配位ポリマー。 - 構造単位「A」において、
Mは、各々の場合において独立して、Gd(III)、Lu(III)、Eu(III)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Tm(III)、Yb(III)、またはY(III)を表し;
R1は、(CH2)2〜4−OHを表し;
R2およびR3は、独立して、C1−C3−アルキルを表し;
R4は、エチル、メチル、またはプロピルを表し;
R5、R6、R9、R10、R11、およびR12は、独立して、Hまたはメチルを表し;そして
R7およびR8は、O−[(CH2)2O]3−C1〜2−アルキルまたはO−(CH2)2〜4OHを表わす、請求項17に記載の配位ポリマー。 - 請求項18に記載の配位ポリマーであって、前記シュウ酸前駆体が、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、およびグリオキサル酸塩、オキサメート、ジメチルオキサレート、およびオキサミドから選択される、配位ポリマー。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24952300P | 2000-11-17 | 2000-11-17 | |
PCT/US2001/043590 WO2002039953A2 (en) | 2000-11-17 | 2001-11-16 | Texaphyrin coordination compounds and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004513900A true JP2004513900A (ja) | 2004-05-13 |
Family
ID=22943832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002542328A Pending JP2004513900A (ja) | 2000-11-17 | 2001-11-16 | テキサフィリン配位化合物およびその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6919327B2 (ja) |
EP (1) | EP1345606A4 (ja) |
JP (1) | JP2004513900A (ja) |
AU (1) | AU2002236458A1 (ja) |
CA (1) | CA2429411A1 (ja) |
WO (1) | WO2002039953A2 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7449454B2 (en) | 2000-08-30 | 2008-11-11 | Pharmacyclics, Inc. | Metallotexaphyrin derivatives |
AU2001288484A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Pharmacyclics, Inc. | Novel metallotexaphyrin derivatives |
CA2595236A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Pharmacyclics, Inc. | A method for treating neurologic diseases |
JP2006224318A (ja) * | 2005-02-15 | 2006-08-31 | Brother Ind Ltd | インクジェット記録装置 |
US20070078119A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Pharmacyclics, Inc. | Storage system for texaphyrin pharmaceutical formulations |
WO2007040529A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Pharmacyclics, Inc. | Storage system for texaphyrin pharmaceutical formulations |
US20090062724A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Rixen Chen | System and apparatus for sonodynamic therapy |
US9290539B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-03-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Melanotropin ligands for skin care |
WO2012158960A2 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Melanocortin 1 receptor ligands and methods of use |
US9821023B2 (en) | 2014-06-10 | 2017-11-21 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for the treatment of central nervous system (CNS) disorders and mood disorders |
US20170022252A1 (en) | 2014-06-10 | 2017-01-26 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Novel modulators of melanocortin receptors |
US9814755B2 (en) | 2014-06-10 | 2017-11-14 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for the treatment of depression and anxiety |
US10550157B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Arizona Board Of Regent On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for treating central nervous system (CNS) disorders and mood disorders |
AU2017324718B2 (en) | 2016-09-09 | 2022-09-29 | Irisys, Inc. | Lipsomal anticancer compositions |
CN109400899B (zh) * | 2018-10-25 | 2021-03-16 | 陕西科技大学 | 一种铅配位聚合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4326525A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US5364620A (en) * | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
US5023252A (en) * | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US4992445A (en) * | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US5001139A (en) * | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4902514A (en) * | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
US5011472A (en) * | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
US4935498A (en) * | 1989-03-06 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles |
US5457183A (en) * | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
US5599923A (en) * | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
US5011139A (en) * | 1990-03-09 | 1991-04-30 | Lumex, Inc. | Assisted dip/chin exercise device |
US5776925A (en) | 1996-01-25 | 1998-07-07 | Pharmacyclics, Inc. | Methods for cancer chemosensitization |
AU2001288484A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Pharmacyclics, Inc. | Novel metallotexaphyrin derivatives |
-
2001
- 2001-11-16 CA CA002429411A patent/CA2429411A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-16 US US10/415,916 patent/US6919327B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-16 WO PCT/US2001/043590 patent/WO2002039953A2/en active Application Filing
- 2001-11-16 EP EP01985986A patent/EP1345606A4/en not_active Withdrawn
- 2001-11-16 JP JP2002542328A patent/JP2004513900A/ja active Pending
- 2001-11-16 AU AU2002236458A patent/AU2002236458A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-07 US US11/033,431 patent/US7160873B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-06 US US11/349,362 patent/US20060128638A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7160873B2 (en) | 2007-01-09 |
EP1345606A4 (en) | 2005-02-09 |
EP1345606A2 (en) | 2003-09-24 |
WO2002039953A2 (en) | 2002-05-23 |
US6919327B2 (en) | 2005-07-19 |
US20040033964A1 (en) | 2004-02-19 |
CA2429411A1 (en) | 2002-05-23 |
WO2002039953A9 (en) | 2003-05-08 |
WO2002039953A3 (en) | 2003-02-06 |
US20060128638A1 (en) | 2006-06-15 |
US20050159401A1 (en) | 2005-07-21 |
AU2002236458A1 (en) | 2002-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7160873B2 (en) | Texaphyrin coordination compounds and uses thereof | |
Um et al. | Recent advances in nanomaterial-based augmented sonodynamic therapy of cancer | |
US7547689B2 (en) | Methods and compositions for treating atheroma, tumors and other neoplastic tissues | |
JP3315112B2 (ja) | 拡大ポルフィリン:大ポルフィリン様トリピロールジメチン誘導マクロ環 | |
Hak et al. | Chlorin e6: A promising photosensitizer in photo-based cancer nanomedicine | |
EP2958946B1 (en) | Near-infrared dye-conjugated hyaluronic acid derivative and contrast agent for optical imaging including them | |
Gao et al. | NIR/MRI‐Guided Oxygen‐Independent Carrier‐Free Anti‐Tumor Nano‐Theranostics | |
US20090209509A1 (en) | Water-soluble zinc ionophores, zinc chelators, and/or zinc complexes and use for treating cancer | |
US6825186B1 (en) | Method and compositions for treating atheroma, tumors and other neoplastic tissue | |
JP2005502620A (ja) | 1型光線治療用の芳香族スルフェネート | |
EP2996677B1 (en) | Photosensitizer particles for medical imaging and/or photodynamic therapy | |
US6638924B2 (en) | Metallotexaphyrin derivatives | |
KR102413027B1 (ko) | 고강도집중초음파 감응성 나노구조체 및 이를 이용한 일산화질소 전달 시스템 | |
US9993553B2 (en) | Methods and compositions for targeted release of molecules from nanoscale carriers | |
US7579338B2 (en) | Methods and compositions for treating atheroma, tumors and other neoplastic tissues | |
Fang et al. | FeSe 2 nanosheets as a bifunctional platform for synergistic tumor therapy reinforced by NIR-II light | |
Qian et al. | Prodrug nanosensitizer overcomes the radiation resistance of hypoxic tumor | |
US20230149546A1 (en) | Photosensitizer conjugated gold nanoparticles for radiotherapy enhancement | |
Xu et al. | Cu2+-pyropheophorbide-a-cystine conjugate-mediated multifunctional mesoporous silica nanoparticles for photo-chemodynamic therapy/GSH depletion combined with immunotherapy cancer | |
Su et al. | Hyaluronic Acid Nanomicelles for Photo-chemodynamic Antitumor Therapy | |
US20040023891A1 (en) | Agents for neutron capture therapy | |
Hou et al. | GSH-activatable camptothecin prodrug-loaded gold nanostars coated with hyaluronic acid for targeted breast cancer therapy via multiple radiosensitization strategies | |
CA2434744A1 (en) | Novel metallotexaphyrin derivatives | |
US7449454B2 (en) | Metallotexaphyrin derivatives | |
US20030031676A1 (en) | Conjugate compounds for treating atheroma and other diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041112 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080806 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080811 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090210 |