PL229503B1 - Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworów - Google Patents
Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworówInfo
- Publication number
- PL229503B1 PL229503B1 PL414021A PL41402115A PL229503B1 PL 229503 B1 PL229503 B1 PL 229503B1 PL 414021 A PL414021 A PL 414021A PL 41402115 A PL41402115 A PL 41402115A PL 229503 B1 PL229503 B1 PL 229503B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isothiocyanate
- doxorubicin
- cancer
- treatment
- formulation according
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 title 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 title 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 148
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N sulforaphane Chemical compound CS(=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 4-Methylsulfinylbutyl isothiocyanate Natural products C[S@](=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 27
- 235000015487 sulforaphane Nutrition 0.000 claims description 27
- 229960005559 sulforaphane Drugs 0.000 claims description 27
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- QIGSELRNBHFIAK-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatoheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CN=C=S QIGSELRNBHFIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- GAMOIYAHFLGUMB-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatohexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CN=C=S GAMOIYAHFLGUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- IZJDOKYDEWTZSO-UHFFFAOYSA-N phenethyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCCC1=CC=CC=C1 IZJDOKYDEWTZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 2
- IUUQPVQTAUKPPB-UHFFFAOYSA-N alyssin Natural products CS(=O)CCCCCN=C=S IUUQPVQTAUKPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- -1 isothiocyanate compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest formulacja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych zawierająca doksorubicynę i co najmniej jeden izotiocyjanian jako substancję wzmacniającą działanie doksorubicyny do zastosowania w leczeniu nowotworu, przy czym doksorubicyna i co najmniej jeden izotiocyjanian umieszczone są w nośniku lipidowym.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest liposomowa mieszanina doksorubicyny i izotiocyjanianu, wykazująca zwiększone własności przeciwnowotworowe w porównaniu z własnościami poszczególnych składników kompozycji.
W terapii nowotworów stosowane są cytostatyki, jednak nadal ich skuteczność jest niewystarczająca. Ponadto związki te posiadają dużą toksyczność układową, co powoduje występowanie uciążliwych dla pacjenta skutków ubocznych.
Doksorubicyna (DOX) jest antybiotykiem z grupy antracyklin szeroko stosowanym w leczeniu raka piersi, jajnika, prostaty, żołądka, tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, wątroby, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, chłoniaków, szpiczaka mnogiego, choroby Hodgkina oraz innych nowotworów. Jej działanie polega na hamowaniu proliferacji komórek nowotworowych. Jednym z proponowanych mechanizmów jest interkalacja do DNA co powoduje zahamowanie podziałów komórkowych. Powstające w tym procesie wolne rodniki także uczestniczą w cytotoksycznym działaniu doksorubicyny [D. Agudelo et aL; Intercalation of antitumordrugdoxorubicin and its analogue by DNAduplex: Structural features and biological implications; International Journal of Biological Macromolecules, 2014, (66): 144-150]. Wolne rodniki są powodem toksyczności doksorubicyny względem komórek i tkanek prawidłowych, w szczególności kardiotoksyczności.
W stanie techniki znane są mieszaniny związków o właściwościach przeciwnowotworowych, które wykazują tzw. efekt synergiczny, czyli rezultat ich wspólnego działania jest silniejszy niż wynikałoby z działania poszczególnych składników.
Publikacja [Wang G., Zhang J., Liu L., Sharma S., Dong Q. Guercetin potentiates doxorubicin mediated antitumor effects against liver cancer through p53/Bcl-xl. PLoS One. 2012;7(12):e51764] podaje przykład zastosowania doksorubicyny podawanej łącznie z wykazującymi działanie antyoksydacyjne flawonoidami. W przypadku takiej mieszaniny zaobserwowano synergizm działania tych związków prowadzący do potęgowania efektu przeciwnowotworowego doksorubicyny.
Silne własności antyoksydacyjne i detoksykacyjne wykazują również izotiocyjaniany, w tym pochodzenia naturalnego, np. sulforafan (SFN). W badaniach wykazano użyteczność SFN w zmniejszaniu efektów ubocznych doksorubicyny.
W badaniach na myszach oraz na liniach komórek kardiomioblastów H9c2 wykazano użyteczność zastosowania sulforafanu w zmniejszeniu toksyczności doksorubicyny. Wykazano zmniejszenie częstotliwości występowania kardiomiopatii oraz obniżenie śmiertelności szczurów przy łącznym podaniu sulforafanu i doksorubicyny w porównaniu do podania samej doksorubicyny [Singh P., Sharma R., McElhanon K., Allen C.D., Megyesi J.K., Beneś H., Singh S.P. Sulforaphane protects the heart from doxorubicin-induced toxicity. FreeRadicBiol Med. 201 ;86:90-101]. Wykazano również, że sulforafan jest użyteczny w zapobieganiu powstawania stresu oksydacyjnego wywoływanego przez doksorubicynę [Li B., Kim do S., Yadav R.K., Kim H.R., Chae H.J. Sulforaphane prevents doxorubicin-induced oxidative stress and celi death in rat H9c2 cells. Int J Mol Med. 2015;36(1 ):53-64].
Publikacja [Katoch O., Kumar A., Adhikari J.S., Dwarakanath B.S., Agrawala P.K.. Sulforaphane mitigates genotoxicity induced by radiation and anticancer drugs in human lymphocytes. Mutat Res. 2013;758(1-2):29-34] podaje przykład zastosowania sulforafanu jako związku obniżającego genotoksyczność wybranych leków przeciwnowotworowych tj. bleomycyny czy doksorubicyny oraz naświetlania promieniowaniem γ i β.
W stanie techniki znany jest fakt, że sulforafan obniża toksyczność doksorubicyny wobec komórek prawidłowych, brak jest natomiast informacji, czy sulforafan mógłby zmieniać toksyczność doksorubicyny w komórkach nowotworowych, zmieniając w ten sposób jej efektywność jako leku przeciwnowotworowego.
W stanie techniki znane jest również wykorzystanie miceli i liposomów jako nośników leków, w tym leków przeciwnowotworowych. Nośniki leków mają za zadanie zwiększyć efektywność leku - zwiększyć jego akumulację w tkance nowotworowej, a zmniejszyć toksyczność wobec tkanki zdrowej. Patent amerykański US 4927571 A ujawnia metodę przygotowania formulacji liposomalnej zawierającej doksorubicynę do podania dożylnego.
Zgłoszenie międzynarodowe WO 1992002208A1 przedstawia formulację doksorubicyny i lipidów, która jest trwała i chroni cytostatyk przed rozkładem podczas przechowywania.
Dokumenty ze stanu techniki nie podają przykładów wykorzystania kombinacji doksorubicyny ze związkami z grupy izotiocyjanianów w celu wzmocnienia działania doksorubicyny, ani zastosowania
PL 229 503 Β1 liposomów jako nośników takiej kombinacji. W stanie techniki nie ma doniesień o synergizmie/efekcie synergicznym działania mieszanin izotiocynianowi doksorubicyny, szczególnie mieszanin sulforafanu i/lub izotiocyjanianu 2-oksoheptylu (HPT) z doksorubicyną na nowotwory, szczególnie podawanych w postaci formulacji umieszczonej w nośniku lipidowym.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonej formulacji o właściwościach przeciwnowotworowych. Nieoczekiwanie okazało się, że liposomy zawierające mieszaninę doksorubicyny i izotiocyjanianów, korzystnie sulforafanu, charakteryzują się zwiększoną aktywnością przeciwnowotworową, szczególnie względem komórek nowotworu piersi MCF-7 i MDA-MB-231 w badaniach in vitro. Badania przeprowadzono testami cytotoksyczności MTT i CVDE mierzącymi zdolność związku do odpowiednio obniżania żywotności i liczby komórek. W obu testach kombinacje związków wykazywały synergizm działania doksorubicyny i sulforafanu oraz doksorubicyny i izotiocyjanianu 2-oksoheptylu. Twórcy wykazali, że izotiocyjaniany zwiększają toksyczność doksorubicyny w komórkach nowotworowych, a więc wykazali, że kombinacja tych związków wykazuje działanie synergiczne na komórki nowotworowe.
Przedmiotem rozwiązania według wynalazku jest formulacja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych do zastosowania w leczeniu nowotworów, zawierająca cytostatyk doksorubicynę i substancję wzmacniającą jej działanie, wykazującą synergizm działania z doksorubicyną będącą izotiocyjanianem, przy czym substancje przeciwnowotworowe zdyspergowane są w fazie wodnej poprzez umieszczenie ich w nośnikach lipidowych, korzystnie liposomach lipidowych. Korzystnie nowotwory, do których stosowana jest powyższa formulacja są nowotworami wybranymi z raka piersi, jajnika, prostaty, żołądka, tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, wątroby, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, chłoniaków, szpiczaka mnogiego, choroby Hodgkina, szczególnie korzystnie jest nim nowotwór piersi.
Korzystnie w formulacji farmaceutycznej według wynalazku substancje wzmacniające działanie doksorubicyny będące izotiocyjanami wybrane są z grupy obejmującej sulforafan, izotiocyjanian fenetylu, izotiocyjanian benzylu i izotiocyjanian allilu i ich analogi np.: izotiocyjanian 2-oksoheptylu, alyssin, izotiocyjanian 2-oksoheksylu lub ich mieszaniny.
Korzystnie formulacja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że do doksorubicyny dodawana jest jedna lub kilka substancji z grupy izotiocyjanianów, przy czym mieszanina tych związków umieszczona jest w lipidowych strukturach asocjacyjnych takich jak liposomy.
Korzystnie do wytworzenia liposomów stosowane są nietoksyczne lipidy pochodzenia naturalnego np. lecytyna z żółtka jaja kurzego, lecytyna sojowa, oraz lipidy syntetyczne, w tym zarówno niedeuterowane jak i deuterowane, takie jak fosfatydylocholiny np.: 1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholina, cholesterol, czy distearoilo-fosfatydyloetanolamino-poli (tlenek etylenu) lub ich mieszaniny.
W celu wytworzenia formulacji w pierwszym etapie wodna zawiesina zawierająca lipid, doksorubicynę i wybrany izotiocyjanian (lub mieszaninę różnych izotiocyjanianów) poddawana jest działaniu ultradźwięków. Następnie otrzymany roztwór jest naprzemiennie mrożony za pomocą ciekłego azotu i rozmrażany w 50°C w celu kontrakcji objętości wytworzonych liposomów. Na koniec roztwór jest przepuszczany przez filtr, korzystnie strzykawkowy o średnicy od kilkudziesięciu do kilkuset nanometrów. Po przeciśnięciu próbki przez filtr, korzystnie strzykawkowy, mieszanina poddawana jest dializie w celu usunięcia doksorubicyny i izotiocyjanianów niezamkniętych w liposomach.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie formulacji według wynalazku w leczeniu chorób nowotworowych, w tym nowotworów piersi. Problem terapii nowotworów w Polsce i na świecie pozostaje wciąż nierozwiązany, wciąż szuka się bardziej skutecznych metod terapii. Przedstawiony wynalazek - połączenie doksorubicyny i izotiocyjanianów w badaniach in vitro wykazał lepsze własności cytotoksyczne względem komórek nowotworu piersi niż sama doksorubicyną oraz sam izotiocyjanian.
Formulacja według wynalazku cechuje się zmniejszoną toksycznością względem komórek prawidłowych, co potwierdzone zostało na podstawie pomiarów przeżywalności komórek prawidłowych CRL-1790 w badaniach in vitro.
Formulację farmaceutyczną podaje się na ogół w postaci odpowiednich form farmaceutycznych, gdzie substancje czynne umieszczane w nośnikach lipidowych mogą być połączone z terapeutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Wybór terapeutycznie dopuszczalnego nośnika będzie zależał od drogi podania formulacji farmaceutycznej, jak również od konieczności zabezpieczenia go przed inaktywacją lub degradacją, przed
PL 229 503 Β1 wprowadzeniem do komórek, tkanek lub organizmu. Terapeutycznie dopuszczalne nośniki obejmują rozpuszczalniki, środowiska dyspersyjne i środki pomocnicze (powlekające, powierzchniowo czynne, smakowo-zapachowe, antyoksydanty i inne).
Formulację farmaceutyczną według wynalazku można podawać różnymi drogami, w tym na drodze iniekcji, doustnie, miejscowo i rektalnie.
Dawkę formulacji farmaceutycznej ustala się uwzględniając drogę podania, stan wymagający leczenia lub profilaktyki, a także inne specyficzne okoliczności.
Dla lepszego zrozumienia wynalazku, został on zilustrowany w przykładach wykonania oraz na załączonych figurach rysunku, na których:
Fig. 1 pokazuje zdjęcie TEM liposomów wypełnionych doksorubicyną i sulforafanem (100 nm).
Fig. 2 przedstawia zależność wartości współczynnika Cl (określającego rodzaj obserwowanej interakcji) od frakcji komórek martwych (określającej ilość martwych komórek) dla kombinacji (A) sulforafanu (SFN) i doksorubicyny (DOX); (B) izotiocyjanianu 2-oksoheptylu (HPT) i doksorubicyny (DOX) w liposomach wobec linii komórkowej MDA-MB-231.
Wynalazek przedstawiono bliżej w poniższych przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu.
Przykłady
W poniższych przykładach, jeśli nie wskazano inaczej, stosowano standardowe materiały i metody biochemiczne in vitro lub postępowano zgodnie z zaleceniami producentów dla określonych materiałów i metod.
Przykład 1
Przygotowanie liposomów DMPC zawierających doksorubicynę i izotiocyjaniany (na przykładzie izotiocyjanianu 2-oksoheptylu)
Do 2,4 mg DMPC (1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholina) dodano 60 μί roztworu 1,8 mg izotiocyjanianu 2-oksoheptylu w 6 mL chloroformu i dopełniono do całkowitej objętości chloroformu równej 600 μί. Następnie chloroform został całkowicie odparowany z fiolki za pomocą argonu z butli, po czym dodano 1,5 mL roztworu 1 mg/10 mL doksorubicyny w buforze PBS i sonikowano przez 3 minuty. Następnie roztwór był naprzemiennie mrożony za pomocą ciekłego azotu i rozmrażany w 50°C w celu kontrakcji objętości liposomów. Procedura mrożenia i rozmrażania została powtórzona czterokrotnie, po czym roztwór został przeciśnięty przez filtr strzykawkowy o średnicy porów 0,45 μm. Na koniec próbka poddawana była dializie przez 24 h w temperaturze 4°C za pomocą probówek do dializy zanurzonych w buforze PBS.
Przykład 2
Określenie rozmiarów otrzymanych liposomów na podstawie pomiarów mikroskopowych
W celu przygotowania próbek do badań za pomocą transmisyjnego mikroskopu elektronowego (TEM) rozcieńczono dwudziestokrotnie próbkę otrzymanych w przykładzie 1 liposomów przy użyciu roztworu PBS, po czym dodano jedną kroplę przygotowanej próbki na siateczkę TEM i pozostawiono do wyschnięcia przez 24 h. Na Fig. 1 przedstawiono reprezentatywne zdjęcie mikroskopowe liposomów zawierających doksorubicynę i sulforafan. Otrzymane liposomy charakteryzowały się rozmiarem ok. 100 nm.
Przykład 3
Określanie wydajności enkapsulacji doksorubicyny i izotiocyjanianów
Aby określić wydajność enkapsulacji substancji czynnych w liposomach otrzymanych w przykładzie 1 zarejestrowano widmo UV-VIS dla roztworu wzorcowego w THF (tetrahydrofuran) oraz widmo dla próbki liposomów zawierających substancje czynne, po uprzednim odparowaniu wody z próbki i rozpuszczeniu w THF. Pomiar absorbancji mający na celu wyznaczenie zawartości doksorubicyny prowadzony był przy długości fali 480 nm, natomiast do oznaczenia zawartości izotiocyjanianu dokonywano pomiaru przy długości fali 332 nm.
Przykładowo, w przypadku liposomów zawierających doksorubicynę i sulforafan według przykładu 1, wydajność enkapsulacji doksorubicyny wynosiła 15%, a sulforafanu 6,5%.
Przykład 4
Badania interakcji doksorubicyny z izotiocyjanianami
Przeprowadzono badanie cytotoksyczności badanych związków podanych w nośnikach lipidowych osobno i w kombinacji, po czasie inkubacji równym 72 godziny.
Nośniki lipidowe zawierające sam izotiocyjanian, samą doksorubicynę oraz puste nośniki otrzymano jak opisano w przykładzie 1.
PL 229 503 Β1
Badania przeprowadzono na dwóch liniach komórkowych raka piersi: MCF-7 i MDA-MB-231. Kontrolnie przeprowadzono badania wobec komórek prawidłowych CRL-1790. Toksyczność związków - ich wpływ na liczbę żywych komórek określano za pomocą dwóch testów cytotoksyczności (MTT i CVDE)
Wykorzystane linie komórkowe:
Linia komórkowa MCF-7
Linia komórkowa MCF-7, to linia komórkowa raka piersi wywodząca się od 69-letniej kobiety rasy kaukaskiej. Komórki MCF-7 wytwarzają receptory estrogenowe i progesteronowe. Linię komórkową MCF-7 zakupiono z Amerykańskiej Kolekcji Kultur Komórkowych ATTC (American Type Culture Collection).
Linia komórkowa MDA-MB-231
Linia komórkowa MDA-MB-231, to linia komórkowa raka piersi wywodząca się od 51-letniej kobiety rasy kaukaskiej. Komórki MDA-MB-231 nie wykazują ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych. Linię komórkową MDA-MB-231 zakupiono z Amerykańskiej Kolekcji Kultur Komórkowych ATTC (American Type Culture Collection).
Komórki CRL-1790
Komórki CRL 1790, to prawidłowe komórki pobrane z jelita 21 tygodniowego płodu płci żeńskiej. Morfologicznie przypominają one komórki nabłonka, jednak nie zawierają keratyny i brakuje jednoznacznych danych potwierdzających ich pochodzenie. Linię komórkową CRL-1790 zakupiono z Amerykańskiej Kolekcji Kultur Komórkowych ATTC (American Type Culture Collection).
Prowadzenie hodowli komórkowej
Linie komórkowe MCF-7, MDA-MB-231 oraz CRL-1790 były przechowywane zamrożone w zbiorniku z ciekłym azotem w temperaturze -196°C. W celu rozpoczęcia hodowli ogrzano fiolkę zawierającą komórki strumieniem ciepłego powierza z suszarki, a następnie przeniesiono zawiesinę komórek do butelki hodowlanej. Hodowla była prowadzona w inkubatorze w atmosferze 5% CO2 i 37°C. Komórki inkubowano do osiągnięcia konfluencji 80%, a następne pasażowano. Komórki odklejano za pomocą 0,25% roztworu trypsyny w EDTA. W przypadku hodowli komórek linii CRL-1790 komórki były dodatkowo skrobane z dna butelki, ponieważ nie ulegały całkowitemu obklejeniu od podłoża podczas trypsynizacji. Komórki nowotworowe rozcieńczano w świeżej pożywce w stosunku 1:4, komórki prawidłowe w stosunku 1:2. Do doświadczenia zawiesinę komórek linii MCF7 lub MDA-MB-231 o gęstości 40 000 tysięcy komórek na 1 ml pożywki wysiewano na płytki hodowlane 96-dołkowe. W przypadku linii CRL-1790 użyta była zawiesina komórek o gęstości 80 000 tysięcy komórek na 1 mL. Następnie do dołków dodano nośniki zawierające sam izotiocyjanian w różnych stężeniach, samą doksorubicynę w różnych stężeniach oraz mieszaninę tych związków w odpowiednich stężeniach.
Test CVDE
Po przepłukaniu dołków zawierających komórki dodawano do każdego dołka po 50 μί 0,5% fioletu krystalicznego i inkubowano 10 min w temperaturze pokojowej. Po tym czasie roztwór fioletu odpipetowano i dodano do każdego dołka po 100 μί laurylosiarczanu sodowego 1% (SDS). Absorbancję roztworu odczytywano przy λ = 595 nm używając spektrofotometru POWER WAVE XS.
Test żywotności MTT
Po przepłukaniu do każdego dołka z komórkami dodano po 50 μί MTT (250 μg/mL) i wstawiono na 3 godziny do inkubatora. Po tym czasie płytki zalano izopropanolem (po 200 μί na każdy dołek). Absorbancję roztworu odczytywano przy λ = 570 nm używając spektrofotometru POWER WAVE XS.
W celu określenia typu interakcji izotiocyjanianów i doksorubicyny zastosowano metodę Chou-Talalaya do określenia indeksu Cl (ang. Combination lndex), który w przypadku gdy jest mniejszy od 0,9 oznacza występowanie synergizmu, gdy zawiera się miedzy 0,9 a 1,1 - oznacza oddziaływania addytywne. Dla takich oddziaływań efekt działania mieszaniny jest silniejszy niż efekty działania każdej z substancji osobno. Dodatkowo w podaniu łącznym możliwe jest stosowanie mniejszych dawek leków niż przy podaniu osobnym.
Na Fig. 2 przedstawiono reprezentatywne przykłady badania interakcji doksorubicyny (DOX) i odpowiednio sulforafanu (SFN) oraz izotiocyjanianu 2-oksoheptylu (HPT) w badaniach in vitro na linii komórkowej raka piersi MDA-MB-231. Wykazano, że liposomy zawierające mieszaninę doksorubicyny (DOX) i izotiocyjanianu cechują się silniejszym działaniem przeciwnowotworowym niż sam cytostatyk, gdyż wartości Cl są mniejsze od wartości 0,9 dla praktycznie całego zakresu frakcji komórek
PL 229 503 Β1 martwych. Dodatkowo w podaniu łącznym możliwe jest stosowanie mniejszych dawek leków niż przy podaniu osobnym. Wyznaczone indeksy redukcji dawki (DRI) wskazują, że możliwe jest znaczące obniżenie dawki doksorubicyny (Tabela 1).
Tabela 1
Wartości współczynników Cl i DRI dla doksorubicyny oraz SFN i HPT
| DOX+SFN | DOX+HPT | |||||
| Punkt pomiarowy | Frakcja komórek martwych | CI | DRI | Frakcja komórek martwych | CI | DRI |
| 1 | 0,21 | 0,543 | 2,26 | 0,56 | 0,643 | 1,77 |
| 2 | 0,35 | 0,562 | 1,97 | 0,64 | 0,611 | 1,99 |
| 3 | 0,48 | 0,727 | 1,46 | 0,68 | 1,163 | 1,02 |
| 4 | 0,63 | 0,663 | 1,56 | 0,7.1 | 1,272 | 0,98 |
| 5 | 0,66 | 0,991 | 1,04 | 0,75 | 1,136 | 1,13 |
| 6 | 0,81 | 0,652 | 1,56 | 0,76 | 1,187 | 1,10 |
| 7 | 0,81 | 0,736 | 1,38 | 0,82 | 0,981 | 1,44 |
Zgodnie ze stanem techniki podanie łączne związków obniża działanie toksyczne doksorubicyny względem komórek i tkanek prawidłowych. Nieoczekiwanie okazało się, że formulacja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę doksorubicyny (cytostatyku) i izotiocyjanianu w lipidowym nośniku posiada lepsze własności przeciwnowotworowe niż sama doksorubicyna, co nie było do tej pory opisane ani sugerowane. Podanie łączne doksorubicyny i izotiocyjanianu charakteryzuje się antagonizmem w komórkach prawidłowych, co powoduje obniżenie cytotoksyczności DOX względem zdrowej tkanki, ale jednocześnie w komórkach nowotworowych charakteryzuje się synergizmem co zwiększa efekt cytotoksyczny DOX w tkance nowotworowej. Wykazany synergizm działania substancji czynnych jest efektem bardzo korzystnym, ponieważ pozwala obniżyć stężenie efektywne leku. Podanie wspólne związków umożliwia obniżenie stężenia doksorubicyny dla największych frakcji komórek martwych o około 30%. Otrzymany preparat jest zatem selektywny pod względem działania cytotoksycznego - cechuje się mniejszą toksycznością układową, a silniejszym działaniem przeciwnowotworowym. Leki przeciwnowotworowe powinny cechować się takimi właściwościami, dlatego formulacja farmaceutyczna według wynalazku będzie użyteczna w leczeniu nowotworów i wykazuje lepsze własności niż sama doksorubicyna.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Formulacja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych zawierająca doksorubicynę i co najmniej jeden izotiocyjanian jako substancję wzmacniającą działanie doksorubicyny do zastosowania w leczeniu nowotworu, przy czym doksorubicyna i co najmniej jeden izotiocyjanian umieszczone są w nośniku lipidowym.
- 2. Formulacja według zastrz. 1, znamienna tym, że izotiocyjanian wybrany jest z grupy obejmującej sulforafan, izotiocyjanian fenetylu, izotiocyjanian benzylu i izotiocyjanian allilu i ich analogi obejmujące izotiocyjanian 2-oksoheptylu, alyssin, izotiocyjanian 2-oksoheksylu, lub ich mieszaninę.
- 3. Formulacja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że nośnikiem lipidowym są liposomy.
- 4. Formulacja według zastrz. 3, znamienna tym, że będące nośnikami liposomy wytworzone zostały ze związków lub ich mieszanin wybranych z grup lipidów naturalnych, obejmujących lecytynę z żółtka jaja kurzego, lecytynę sojową i lipidy syntetyczne, zarówno niedeuterowanePL 229 503 Β1 jak i deuterowane obejmujące fosfatydylocholiny, korzystnie 1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholinę, cholesterol, lub distearoilo-fosfatydyloetanolamino-poli(tlenek etylenu) lub ich mieszaninę.
- 5. Formulacja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że stosowana jest w leczeniu nowotworu wybranego z raka piersi, jajnika, prostaty, żołądka, tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, wątroby, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, chłoniaków, szpiczaka mnogiego, choroby Hodgkina, szczególnie korzystnie raka piersi.
- 6. Zastosowanie formulacji farmaceutycznej jak określonej w zastrzeżeniu 1-5 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia nowotworu wybranego z raka piersi, jajnika, prostaty, żołądka, tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, wątroby, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, chłoniaków, szpiczaka mnogiego, choroby Hodgkina.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że nowotworem jest rak piersi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414021A PL229503B1 (pl) | 2015-09-21 | 2015-09-21 | Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL414021A PL229503B1 (pl) | 2015-09-21 | 2015-09-21 | Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL414021A1 PL414021A1 (pl) | 2017-03-27 |
| PL229503B1 true PL229503B1 (pl) | 2018-07-31 |
Family
ID=58360332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL414021A PL229503B1 (pl) | 2015-09-21 | 2015-09-21 | Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229503B1 (pl) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020050731A1 (en) * | 2018-09-04 | 2020-03-12 | Narodowy Instytut Leków W Warszawie | Combination of isothiocyanates with organic selenium compounds encapsulated in drug carriers as new pharmaceutical agents with anti-tumor activity |
| EP3856148A4 (en) * | 2018-09-27 | 2022-06-15 | Narodowy Instytut Leków W Warszawie | Pharmaceutical formulation containing a selenitetriglyceride and a cytostatic for use in treatment of tumour |
-
2015
- 2015-09-21 PL PL414021A patent/PL229503B1/pl unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020050731A1 (en) * | 2018-09-04 | 2020-03-12 | Narodowy Instytut Leków W Warszawie | Combination of isothiocyanates with organic selenium compounds encapsulated in drug carriers as new pharmaceutical agents with anti-tumor activity |
| EP3846790A4 (en) * | 2018-09-04 | 2022-06-01 | Narodowy Instytut Leków W Warszawie | COMBINATION OF ISOTHIOCYANATES WITH ORGANIC SELENIUM COMPOUNDS ENCAPSULATED IN DRUG VECTORS AS NEW PHARMACEUTICAL AGENTS WITH ANTITUMOR ACTIVITY |
| EP3856148A4 (en) * | 2018-09-27 | 2022-06-15 | Narodowy Instytut Leków W Warszawie | Pharmaceutical formulation containing a selenitetriglyceride and a cytostatic for use in treatment of tumour |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL414021A1 (pl) | 2017-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7028774B2 (ja) | ギンセノシドを膜材料として有するリポソームならびにその調製および使用 | |
| Zou et al. | Peptide-modified vemurafenib-loaded liposomes for targeted inhibition of melanoma via the skin | |
| Zeng et al. | Carbon dots as a trackable drug delivery carrier for localized cancer therapy in vivo | |
| DE69730961T2 (de) | Verwendung von thexapyrin zur herstellung eines arzneimittels zur verwendung mit einem chemotherapeutikum in der krebs-chemosensibilisierung | |
| EP2648709B1 (en) | Disulfiram formulation and uses thereof | |
| CN103976954B (zh) | 一种叶酸和tat肽共修饰的载药脂质体及其制备方法 | |
| Shi et al. | Oxidative stress-driven DR5 upregulation restores TRAIL/Apo2L sensitivity induced by iron oxide nanoparticles in colorectal cancer | |
| US20120219568A1 (en) | Epidithiodioxopiprazines and uses thereof in treating cancer | |
| KR20100087030A (ko) | 치료제를 함유하는 신규 온도 감응성 리포솜 | |
| CN108514565B (zh) | 磷基材料在制备治疗肿瘤的药物中的应用 | |
| BRPI0616454A2 (pt) | métodos de tratamento de cáncer | |
| US11357728B2 (en) | Liposome having inner water phase containing sulfobutyl ether cyclodextrin salt | |
| US20150328234A1 (en) | Bufalin liposome, preparation method therefor and application thereof | |
| CN105287383A (zh) | 新型米托蒽醌脂质体联合化疗药物在抗肿瘤治疗中的应用 | |
| DE60025494T2 (de) | Epothilon zusammensetzungen | |
| Peredo-Silva et al. | Derivatives of alkyl gallate triphenylphosphonium exhibit antitumor activity in a syngeneic murine model of mammary adenocarcinoma | |
| PL238526B1 (pl) | Połączenie izotiocyjanianów z organicznymi związkami selenu w nośnikach leków jako nowy środek farmaceutyczny o aktywności przeciwnowotworowej | |
| PL229503B1 (pl) | Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworów | |
| Xie et al. | Ultrasound-triggered topical oxygen delivery enhances synergistic sonodynamic and antibody therapies against hypoxic gastric cancer | |
| CN103655474A (zh) | 一种复合载药脂质体及其制备方法和应用 | |
| Jaromin et al. | Liposomal formulation of DIMIQ, potential antitumor indolo [2, 3-b] quinoline agent and its cytotoxicity on hepatoma Morris 5123 cells | |
| Hu et al. | Simple ROS-responsive micelles loaded Shikonin for efficient ovarian cancer targeting therapy by disrupting intracellular redox homeostasis | |
| CN108158997A (zh) | 以鼠李糖脂为膜材料的脂质体及其制备方法和应用 | |
| Jiang et al. | A metal–organic framework complex for enhancing tumor treatments through synergistic effect of chemotherapy and photodynamic therapy | |
| CN108992672B (zh) | 一种治疗肿瘤病的汉黄芩素药物组合物 |