PL238526B1 - Połączenie izotiocyjanianów z organicznymi związkami selenu w nośnikach leków jako nowy środek farmaceutyczny o aktywności przeciwnowotworowej - Google Patents
Połączenie izotiocyjanianów z organicznymi związkami selenu w nośnikach leków jako nowy środek farmaceutyczny o aktywności przeciwnowotworowej Download PDFInfo
- Publication number
- PL238526B1 PL238526B1 PL426879A PL42687918A PL238526B1 PL 238526 B1 PL238526 B1 PL 238526B1 PL 426879 A PL426879 A PL 426879A PL 42687918 A PL42687918 A PL 42687918A PL 238526 B1 PL238526 B1 PL 238526B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cancer
- isothiocyanate
- selol
- breast cancer
- micelles
- Prior art date
Links
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 title description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical class [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N sulforaphane Chemical compound CS(=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 48
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 44
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 37
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 37
- QIGSELRNBHFIAK-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatoheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CN=C=S QIGSELRNBHFIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 35
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 35
- SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 4-Methylsulfinylbutyl isothiocyanate Natural products C[S@](=O)CCCCN=C=S SUVMJBTUFCVSAD-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 34
- 235000015487 sulforaphane Nutrition 0.000 claims description 34
- 229960005559 sulforaphane Drugs 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 20
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 11
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 10
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 10
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- GAMOIYAHFLGUMB-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatohexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CN=C=S GAMOIYAHFLGUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 5
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 claims description 4
- IUUQPVQTAUKPPB-UHFFFAOYSA-N alyssin Natural products CS(=O)CCCCCN=C=S IUUQPVQTAUKPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- IZJDOKYDEWTZSO-UHFFFAOYSA-N phenethyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCCC1=CC=CC=C1 IZJDOKYDEWTZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 88
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 3
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- -1 Selenite triglycerides Chemical class 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- VNYMQKINNCZIQN-UHFFFAOYSA-M [O-][Se](O)=O.[Na+].[SeH2] Chemical compound [O-][Se](O)=O.[Na+].[SeH2] VNYMQKINNCZIQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 201000004571 bone carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UIRPOZKMSMHJBQ-KXPSTEIISA-N pubchem11605 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C([C@H]1OB(O[C@]11C)[C@@H](N)C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 UIRPOZKMSMHJBQ-KXPSTEIISA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/25—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids with polyoxyalkylated alcohols, e.g. esters of polyethylene glycol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/26—Cyanate or isocyanate esters; Thiocyanate or isothiocyanate esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest formulacja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych zawierająca co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol jako substancję wzmacniającą działanie izotiocyjanianu do zastosowania w leczeniu nowotworu, przy czym co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol umieszczone są w nośniku lipidowym.
Description
Opis wynalazku
DZIEDZINA TECHNIKI
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych zawierająca co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol jako substancję wzmacniającą działanie izotiocyjanianu, w której co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol umieszczone są w nośniku lipidowym wybranym z liposomów, miceli lipidowych, korzystniej miceli lecytynowych oraz formulacja farmaceutyczna do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania rozwojowi nowotworu, szczególnie wobec nowotworu piersi.
STAN TECHNIKI
Współcześnie w terapii nowotworów przede wszystkim stosowana jest chemioterapia. Jednak cytostatyki stosowane w chemioterapii charakteryzują się wysoką toksycznością układową. Poszukiwane są związki pochodzenia naturalnego, które charakteryzowałyby się wysoką selektywnością w działaniu wobec komórek nowotworowych i prawidłowych, dzięki czemu możliwe by było zmniejszenie uciążliwych dla pacjenta skutków ubocznych.
Poszukiwane są mieszaniny związków, które wykazują efekt synergistyczny, co oznacza, że ich wspólne działanie przeciwnowotworowe jest silniejsze niż działanie poszczególnych składników mieszaniny. Jednocześnie korzystne jest jeśli takie kombinacje związków wykazują niższą toksyczność wobec komórek prawidłowych niż działanie poszczególnych składników mieszaniny.
W stanie techniki znane są własności detoksykacyjne i przeciwnowotworowe izotiocyjanianów. Jest to grupa związków występujących głównie w warzywach krzyżowych. Zarówno naturalne izotiocyjaniany takie jak sulforafan, izotiocyjanian fenyloetylowy oraz izotiocyjanian benzylu jak i ich pochodne syntetyczne takie jak allysin, izotiocyjanian 2-oksoheptylu, izotiocyjanian 2-oksoheksylu wykazały aktywność przeciwnowotworową [Xu K., Xiang W., Qing-hua Z. Are isothiocyanates potential anti-cancer drugs? Acta Pharmacologica Sinica 2009(30): 501-512].
Organiczne związki selenu wykazują także własności przeciwnowotworowe takie jak między innymi selol [Patent PL176530], który swoją aktywność zawdzięcza prooksydacyjnym właściwościom selenu na +4 stopniu utlenienia. Selol jest organicznym związkiem selenu, który ma lepszą przyswajalność i jest mniej toksyczny niż związki nieorganiczne selenu. Badania na zwierzętach - myszach i szczurach - wykazały, że selol jest odpowiednio 56 i 30 razy mniej toksyczny niż związek nieorganiczny selenu selenin sodu [Flis A., Suchocki P., Królikowska M., Suchocka Z., Remiszewska M., Śliwka L., Książek I., Sitarz K., Sochacka M., Hoser G., Anuszewska E., Wroczyński P., Jastrzębski Z. Selenite triglycerides - Redox-active agents; Pharmacological Reports 2015(67): 1-8].
W stanie techniki znane jest wykorzystanie liposomów i miceli, jako nośników leków, w tym leków przeciwnowotworowych. Celem działania nośników leków jest zwiększenie efektywności leku, czyli zwiększenie jego akumulacji w tkance nowotworowej przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności wobec tkanki zdrowej. Publikacja US4927571A1 ujawnia metodę przygotowania kompozycji liposomalnej zawierającej doksorubicynę do podania dożylnego.
Opisano przypadek wzmocnienia działania selolu przez dodanie do hodowli komórkowych rak a jelita grubego sulforafanu i jego pochodnych [Śliwka L, Wiktorska K, Suchocki P, Milczarek M, Mielczarek S, Lubelska K, et al. (2016) The Comparison of MTT and CVS Assays for the Assessment of Anticancer Agent Interactions. PLoS ONE 11(5): e0155772].
Dokumenty ze stanu techniki nie podają przykładów wykorzystania kombinacji selolu ze związkami z grupy izotiocyjanianów zamkniętych w nośnikach lipidowych, jako kompozycji charakteryzującej się selektywnością działania przeciwnowotworowego, szczególnie wobec nowotworów piersi - w stanie techniki brak jest informacji o efekcie synergistycznym takich mieszanin w postaci kompozycji w nośniku lipidowym wobec komórek nowotworowych, a także efekcie antagonistycznym wobec komórek prawidłowych.
STRESZCZENIE WYNALAZKU
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji o właściwościach przeciwnowotworowych i jednocześnie o wysokiej selektywności działania. Nieoczekiwanie okazało się, że nośniki lipidowe zawierające mieszaninę selolu i izotiocyjanianu, szczególnie selolu z sulforafanem oraz selolu z izotiocyjanianem 2-oksoheptylu charakteryzują się podwyższoną aktywnością przeciwnowotworową. W szczególności zaobserwowano ich silne działanie względem komórek nowotworu piersi MCF-7 i MDA-MB-231w badaniach in vitro. Korzystnie ponadto badane kombinacje charakteryzują się obniżoną toksycznością wobec komórek prawidłowych CRL-1790. Badania przeprowadzono za pomocą
PL 238 526 B1 dwóch testów cytotoksyczności: MTT i CVDE mierzącymi zdolność związku do obniżania żywotności komórek. W obu testach kombinacje związków w nośnikach lipidowych wykazywały silny synergizm działania selolu i izotiocyjanianów. Twórcy wykazali, że selol podany w nośniku lipidowym zwiększa cytotoksyczność podanych w tym samym nośniku lipidowym izotiocyjanianów w komórkach nowotworowych, a więc wykazali, że kombinacja tych związków wykazuje działanie synergiczne w komórkach nowotworowych, szczególnie nowotworu piersi a zarazem wykazuje bardzo korzystne działanie antagonistyczne w komórkach prawidłowych. Szczególnie korzystnie formulacja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu nowotworów zawierająca mieszaninę selolu i izotiocyjanianu w nośniku lipidowym jest do zastosowania w leczeniu agresywnej formy raka piersi opornej na inną terapię charakteryzującą się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych zawierająca co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol jako substancję wzmacniającą działanie izotiocyjanianu, przy czym co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol umieszczone są w nośniku lipidowym wybranym z liposomów, miceli lipidowych, korzystniej miceli lecytynowych kompozycji.
Selol ma działanie ochronne wobec komórek prawidłowych, co powoduje korzystne zmniejszenie toksyczności niniejszej kompozycji do zastosowania w leczeniu nowotworów wobec prawidłowej tkanki.
W korzystnej kompozycji farmaceutycznej o właściwościach przeciwnowotworowych do zastosowania w leczeniu nowotworów izotiocyjanian wybrany jest z grupy obejmującej sulforafan, izotiocyjanian fenetylu, izotiocyjanian benzylu i izotiocyjanian allilu i ich analogi obejmujące izotiocyjanian 2-oksoheptylu, alyssin, izotiocyjanian 2-oksoheksylu, lub ich mieszaninę. W korzystnej kompozycji farmaceutycznej o właściwościach przeciwnowotworowych będące nośnikami liposomy i micele lecytynowe wytworzone zostały ze związków lub ich mieszanin wybranych z grup lipidów naturalnych, obejmujących lecytynę z żółtka jaja kurzego, lecytynę sojową i lipidów syntetycznych, zarówno niedeuterowanych jak i deuterowanych obejmujących fosfatydylocholiny, korzystnie 1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholinę, cholesterol, lub distearoilo-fosfatydyloetanolamino-poli(tlenek etylenu) lub ich mieszaninę.
Kompozycja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych stosowana w leczeniu nowotworu wybranego z: nowotworu piersi, raka piersi, nowotworu jajnika, nowotworu błony śluzowej macicy, drobnokomórkowego raka płuca, nowotworu pęcherza moczowego, nowotworu tarczycy, nowotworu żołądka, nowotworu gruczołu krokowego, nowotworu wątroby, chłoniaka Hodgkina, chłoniaka nieziarniczego, ostrej białaczki limfoblastycznej, ostrej białaczki mieloblastycznej, szpiczaka mnogiego, guza Wiliamsa, nerwiaka zarodkowego współczulnego, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, nowotworu litego, nowotworu litego tkanek miękkich, mięsaka kościopochodnego, guza Ewinga, mięsaka, mięsaka Kaposiego, nowotworu jądra, nowotworu jajnika, nowotworu prostaty, nowotworu układu pokarmowego, nowotworu żołądka, nowotworu tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, nowotworu wątroby, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, chłoniaka, szpiczaka mnogiego oraz choroby Hodgkina.
W korzystnej kompozycji farmaceutycznej o właściwościach przeciwnowotworowych stosowanej w leczeniu nowotworu izotiocyjanianem jest izotiocyjanian 2-oksoheptylu, nośnikiem lipidowym są liposomy lub micele lipidowe, korzystnie micele lecytynowe, i przy czym nowotwór jest wybrany z nowotworu piersi, raka piersi.
Korzystna kompozycja o właściwościach przeciwnowotworowych stosowana jest w leczeniu nowotworu piersi, który charakteryzuje się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
Wynalazek dotyczy również formulacji farmaceutycznej o właściwościach przeciwnowotworowych zawierającej co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol jako substancję wzmacniającą działanie izotiocyjanianu, przy czym co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol umieszczone są w nośniku lipidowym wybranym z liposomów, miceli lipidowych, korzystniej miceli lecytynowych, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania rozwojowi nowotworu.
W korzystnej formulacji o właściwościach przeciwnowotworowych, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania rozwojowi nowotworu izotiocyjanian wybrany jest z grupy obejmującej sulf orafan, izotiocyjanian fenetylu, izotiocyjanian benzylu i izotiocyjanian allilu i ich analogi obejmujące izotiocyjanian 2-oksoheptylu, alyssin, izotiocyjanian 2-oksoheksylu, lub ich mieszaniny.
W korzystnej formulacji o właściwościach przeciwnowotworowych, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania rozwojowi nowotworu będące nośnikami liposomy i micele lecytynowe wytworzone zostały ze związków lub ich mieszanin wybranych z grup lipidów naturalnych, obejmujących lecytynę z żółtka jaja kurzego, lecytynę sojową i lipidów syntetycznych, zarówno niedeuterowanych jak
PL 238 526 B1 i deuterowanych obejmujących fosfatydylocholiny, korzystnie 1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholinę, cholesterol, lub distearoilo-fosfatydyloetanolamino-poli(tlenek etylenu) lub ich mieszaniny. Korzystnie formulacja o właściwościach przeciwnowotworowych, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania rozwojowi nowotworu stosowana jest w leczeniu nowotworu wybranego z: nowotworu piersi, raka piersi, nowotworu jajnika, nowotworu błony śluzowej macicy, drobnokomórkowego raka płuca, nowotworu pęcherza moczowego, nowotworu tarczycy, nowotworu żołądka, nowotworu gruczołu krokowego, nowotworu wątroby, chłoniaka Hodgkina, chłoniaka nieziarniczego, ostrej białaczki limfoblastycznej, ostrej białaczki mieloblastycznej, szpiczaka mnogiego, guza Wiliamsa, nerwiaka zarodkowego współczulnego, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, nowotworu litego, nowotworu litego tkanek miękkich, mięsaka kościopochodnego, guza Ewinga, mięsaka, mięsaka Kaposiego, nowotworu jądra, nowotworu jajnika, nowotworu prostaty, nowotworu układu pokarmowego, nowotworu żołądka, nowotworu tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, nowotworu wątroby, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, chłoniaka, szpiczaka mnogiego oraz choroby Hodgkina.
W korzystnej formulacji o właściwościach przeciwnowotworowych, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania rozwojowi nowotworu izotiocyjanianem jest izotiocyjanian 2-oksoheptylu, nośnikiem lipidowym są liposomy lub micele lipidowe, korzystnie micele lecytynowe, i przy czym nowotwór jest wybrany z nowotworu piersi, raka piersi.
Korzystna formulacja do zastosowania w leczeniu nowotworu, w której izotiocyjanianem jest sulforafan, i przy czym nowotwór jest wybrany z nowotworu piersi, raka piersi.
Korzystnie formulacja o właściwościach przeciwnowotworowych, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania rozwojowi nowotworu, który charakteryzuje się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
W celu wytworzenia kompozycji liposomalnej w pierwszym etapie wodna zawiesina zawierająca lipid, wybrany izotiocyjanian i selol poddawana jest działaniu ultradźwięków. Następnie otrzymany roztwór jest naprzemiennie mrożony za pomocą ciekłego azotu i rozmrażany w 50°C w celu kontrakcji objętości wytworzonych liposomów. Na koniec roztwór jest przepuszczany przez filtr, korzystnie strzykawkowy o średnicy od kilkudziesięciu do kilkuset nanometrów. Po przeciśnięciu próbki przez filtr, korzystnie strzykawkowy, mieszanina poddawana jest dializie w celu usunięcia izotiocyjanianów niezamkniętych w liposomach. Natomiast w celu wytworzenia kompozycji micelarnej w pierwszym etapie lecytyna, selol oraz izotiocyjanian, który jest związkiem nierozpuszczalnym w wodzie ulegają ucieraniu w moździerzu, a następnie po dodaniu wody sonifikacji i analogicznie roztwór jest przepuszczany przez filtr strzykawkowy. W stanie techniki znane są inne sposoby wytwarzania nośników lipidowych, które mogą być wykorzystane do wytworzenia kompozycji zawierającej co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol w nośniku lipidowym do zastosowania w leczeniu nowotworu według wynalazku.
Opisane jest również zastosowanie kompozycji zawierającej co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol w nośniku lipidowym w sposobach leczenia chorób nowotworowych, w tym przede wszystkim nowotworów piersi. Ujawnione zostało zastosowanie kompozycji zawierającej co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol w nośniku lipidowym do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia nowotworu.
Problem terapii nowotworów w Polsce i na świecie pozostaje wciąż nierozwiązany, wciąż szuka się bardziej skutecznych metod terapii o zmniejszonej toksyczności układowej. Nieoczekiwanie okazało się, że połączenia selolu i izotiocyjanianu, szczególnie selolu i sulforafanu oraz selolu i izotiocyjanianu 2-oksoheptylu umieszczone w nośniku lipidowym w badaniach in vitro wykazały lepsze własności cytotoksyczne względem komórek nowotworu piersi niż sam sulforafan oraz sam izotiocyjanian 2-oksoheptylu czy sam selol, czy gdy są podawane łącznie nie w nośniku, szczególnie wobec nowotworu piersi charakteryzującego się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
Formulacja / kompozycja zawierająca mieszaninę selolu i izotiocyjanianu w nośniku lipidowym do zastosowania w leczeniu nowotworów według wynalazku cechuje się znacząco zmniejszoną toksycznością względem komórek prawidłowych, co zostało potwierdzone na podstawie pomiarów przeżywalności komórek prawidłowych CRL-1790 w badaniach in vitro. Formulację / kompozycję farmaceutyczną zawierająca mieszaninę selolu i izotiocyjanianu w nośniku lipidowym do zastosowania w leczeniu nowotworów podaje się na ogół w postaci odpowiednich form farmaceutycznych, gdzie substancje czynne umieszczane w nośnikach lipidowych mogą być połączone z terapeutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Wybór terapeutycznie dopuszczalnego nośnika będzie zależał od drogi podania kompozycji / formulacji farmaceutycznej zawierająca mieszaninę selolu i izotiocyjanianu w nośniku lipidowym do zastosowania w leczeniu nowotworów jak również od konieczności zabezpieczenia go przed inaktywacją lub degradacją, przed wprowadzeniem do komórek, tkanek lub organizmu. Terapeutycznie dopuszczalne
PL 238 526 B1 nośniki obejmują rozpuszczalniki, środowiska dyspersyjne i środki pomocnicze (powlekające, powierzchniowo czynne, smakowo-zapachowe, antyoksydanty i inne).
Kompozycję / formulację farmaceutyczną zawierającą mieszaninę selolu i izotiocyjanianu w nośniku lipidowym do zastosowania w leczeniu nowotworów według wynalazku można podawać różnymi drogami, w tym na drodze iniekcji, doustnie, miejscowo i rektalnie.
Dawkę kompozycji / formulacji farmaceutycznej zawierającą mieszaninę selolu i izotiocyjanianu w nośniku lipidowym do zastosowania w leczeniu nowotworów ustala się uwzględniając drogę podania, stan wymagający leczenia lub profilaktyki, a także inne specyficzne okoliczności.
KRÓTKI OPIS FIGUR
W celu lepszego zrozumienia wynalazku, został on zilustrowany w przykładach wykonania oraz na załączonych figurach rysunku, na których:
Fig. 1 pokazuje zdjęcie TEM (A) micel wypełnionych selolem i izotiocyjanianem 2-oksoheptylu (200 nm); (B) liposomów wypełnionych selolem i sulforafanem (100 nm).
Fig. 2 przedstawia zależność wartości współczynnika CI (określającego rodzaj obserwowanej interakcji) od frakcji komórek martwych (określającej ilość martwych komórek) dla kombinacji (A) izotiocyjanianu 2-oksoheptylu (HPT) i selolu w micelach lecytynowych wobec linii komórkowej MCF-7; (B) izotiocyjanianu 2-oksoheptylu (HPT) i selolu w micelach lecytynowych wobec linii komórkowej MDAMB-231.
Fig. 3 przedstawia zależność wartości współczynnika CI (określającego rodzaj obserwowanej interakcji) od frakcji komórek martwych (określającej ilość martwych komórek) dla kombinacji (A) sulforafanu (SFN) i selolu w liposomach wobec linii komórkowej MCF-7; (B) sulforafanu (SFN) i selolu w liposomach wobec linii komórkowej MDA-MB-231.
Fig. 4 przedstawia porównanie typu interakcji podania (♦) łącznego izotiocyjanianu 2-oksoheptylu i selolu z (·) formulacją zawierającą selol i izotiocyjanian 2-oksoheptylu umieszczone razem w micelach lecytynowych wobec linii komórkowej (A) MCF-7 oraz (B) MDA-MB-231.
Wynalazek przedstawiono bliżej w poniższych przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu.
P R Z Y K Ł A D Y
W poniższych przykładach, jeśli nie wskazano inaczej, stosowano standardowe materiały i metody biochemiczne in vitro lub postępowano zgodnie z zaleceniami producentów dla określonych materiałów i metod.
P r z y k ł a d 1. Przygotowanie liposomów DMPC zawierających selol i izotiocyjaniany (na przykładzie sulforafanu)
A. Do 2,4 mg DMPC (1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholina) dodano 600 μL roztworu selolu (3 mg/600 μL) w chloroformie i następnie odparowano całkowicie chloroform z fiolki za pomocą argonu z butli, po czym dodano 150 μL roztworu sulforafanu 24 mg/ 10 mL w PBS. Następnie próbkę sonifikowano przez 3 minuty, po czym próbkę mrożono czterokrotnie za pomocą ciekłego azotu i rozmrażano w 50°C w celu kontrakcji objętości liposomów. Następnie roztwór został przeciśnięty przez filtr strzykawkowy o średnicy porów 0,45 μm, po czym roztwór dializowano przez 24 h w temperaturze 4°C za pomocą probówek do dializy zanurzonych w buforze PBS.
B. Wykorzystując zmodyfikowaną procedurę wytwarzania nośników liposomowych opisaną w pkt. A otrzymano:
- liposomy zawierające jedynie izotiocyjanian (w trakcie wytwarzania nie dodawano selolu);
- liposomy zawierające jedynie selol (w trakcie wytwarzania nie dodawano izotiocyjanianu);
- puste nośniki liposomowe (w trakcie wytwarzania nie dodawano selolu ani izotiocyjanianu). P r z y k ł a d 2. Przygotowanie micel lecytynowych zawierających selol i izotiocyjaniany (na przykładzie izotiocyjanianu 2-oksoheptylu)
A. Do moździerza dodano 80 mg lecytyny, 100 mg selolu oraz 0,6 mg izotiocyjanianu 2-oksoheptylu, po czym starannie ucierano do uzyskania jednolitej konsystencji, po czym porcjami dodawano 5 mL PBS za każdym razem ponownie ucierając, aby uzyskać jednolity roztwór, po czym sonifikowano przez 5 minut i przeciśnięto przez filtr strzykawkowy 0,45 μm.
B. Wykorzystując zmodyfikowaną procedurę wytwarzania nośników w postaci miceli, korzystnie lecytynowych opisaną w pkt. A otrzymano:
PL 238 526 B1
- micele lecytynowe zawierające jedynie izotiocyjanian (w trakcie wytwarzania nie dodawano selolu);
- micele lecytynowe zawierające jedynie selol (w trakcie wytwarzania nie dodawano izotiocyjanianu);
- puste nośniki w postaci miceli lecytynowych (w trakcie wytwarzania nie dodawano selolu ani izotiocyjanianu).
P r z y k ł a d 3. Określenie rozmiarów otrzymanych liposomów na podstawie pomiarów mikroskopowych
W celu przygotowania próbek do badań za pomocą transmisyjnego mikroskopu elektronowego (TEM) rozcieńczono dwudziestokrotnie próbki otrzymane w przykładzie 1 i 2 za pomocą roztworu PBS. Następnie dodano jedną kroplę przygotowanej próbki na siateczkę TEM i pozostawiono do wyschnięcia przez 24 godziny. Na fig. 1A oraz fig. 1B przedstawiono reprezentatywne zdjęcia mikroskopowe odpowiednio micel lecytynowych zawierających selol i izotiocyjanian 2-oksoheptylu oraz liposomów zawierających selol i sulforafan. Otrzymane micele lecytynowe charakteryzowały się średnicą około 50 nm, natomiast otrzymane liposomy charakteryzowały się średnicą około 200 nm.
P r z y k ł a d 4. Określanie wydajności enkapsulacji izotiocyjanianów
W celu określenia wydajności enkapsulacji izotiocyjanianów w liposomach otrzymanych w przykładzie 1 zarejestrowano widmo UV-VIS dla roztworu wzorcowego w THF (tetrahydrofuran) oraz widmo dla próbki liposomów zawierających izotiocyjaniany, po uprzednim odparowaniu wody z próbki i rozpuszczeniu w THF. Pomiar absorbancji mający na celu wyznaczenie zawartości sulforafanu prowadzony był przy długości fali 332 nm.
Przykładowo, w przypadku liposomów zawierających selol i sulforafan wytworzonych zgodnie z przykładem 1, wydajność enkapsulacji selolu wynosiła 100% (ponieważ selol jest substancją hydrofobową i w całości znajduje się wewnątrz dwuwarstwy lipidowej). Natomiast wydajność enkapsulacji sulforafanu wynosiła 6,5%.
P r z y k ł a d 5. Badania interakcji selolu z izotiocyjanianami
Przeprowadzono badanie cytotoksyczności badanych związków podanych w nośnikach lipidowych zarówno osobno jak i w kombinacji. Czas inkubacji wynosił 72 godziny. Nośniki lipidowe zawierające sam izotiocyjanian, sam selol oraz puste nośniki otrzymano jak opisano w przykładzie 1 i przykładzie 2.
Badania przeprowadzono wobec dwóch linii komórkowych raka piersi: MCF-7 i MDA-MB-231 oraz kontrolnie wobec komórek prawidłowych CRL-1790. Badania cytotoksyczności związków czyli ich wpływ na liczbę żywych komórek określano przy użyciu dwóch testów cytotoksyczności (MTT i CVS).
Wykorzystane linie komórkowe:
Linia komórkowa MCF-7
Linia komórkowa MCF-7 to linia komórkowa raka piersi wywodząca się od 69-letniej kobiety rasy kaukaskiej. Komórki MCF-7 wytwarzają receptory estrogenowe i progesteronowe. Linię komórkową MCF-7 zakupiono z ATTC (American TypeCulture Collection).
Linia komórkowa MDA-MB-231
Linia komórkowa MDA-MB-231 to linia komórkowa raka piersi wywodząca się od 51-letniej kobiety rasy kaukaskiej. Komórki MDA-MB-231 nie wykazują ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych oraz HER-2/Neu. Linię komórkową MDA-MB-231 zakupiono z ATTC.
Komórki CRL-1790
Komórki CRL 1790 to prawidłowe komórki pobrane z jelita 21 tygodniowego płodu płci żeńskiej. Morfologicznie przypominają one komórki nabłonka, jednak nie zawierają keratyny i brakuje jednoznacznych danych potwierdzających ich pochodzenie. Linię komórkową CRL-1790 zakupiono z ATTC.
Prowadzenie hodowli komórkowej:
Linie komórkowe MCF-7, MDA-MB-231 oraz CRL-1790 były przechowywane zamrożone w zbiorniku z ciekłym azotem w temperaturze -196°C. W celu rozpoczęcia hodowli ogrzano fiolkę zawierającą komórki strumieniem ciepłego powierza z suszarki, a następnie przeniesiono zawiesinę komórek do butelki hodowlanej. Hodowla była prowadzona w inkubatorze w atmosferze 5% CO2 i 37°C. Komórki inkubowano do osiągnięcia konfluencji 80%, a następne pasażowano. Komórki odklejano za pomocą 0,25% roztworu trypsyny w EDTA. W przypadku hodowli komórek linii CRL-1790 komórki były dodatkowo skrobane z dna butelki, ponieważ nie ulegały całkowitemu odklejeniu od podłoża podczas trypsynizacji. Komórki nowotworowe rozcieńczano w świeżej pożywce w stosunku 1:4, komórki prawidłowe
PL 238 526 Β1 w stosunku 1:2. Do doświadczenia zawiesinę komórek linii MCF-7 lub MDA-MB-231 o gęstości 40 000 tysięcy komórek na 1 ml pożywki wysiewano na płytki hodowlane 96-dołkowe. W przypadku linii CRL-1790 użyta była zawiesina komórek o gęstości 80 000 tysięcy komórek na 1 mL. Następnie do dołków dodano nośniki lipidowe (liposomy i micele lecytynowe) zawierające sam izotiocyjanian w różnych stężeniach, sam selol w różnych stężeniach oraz mieszaninę tych związków w odpowiednich stężeniach. Została także wykonana próbka kontrolna, polegająca na dodaniu pustych nośników lipidowych do płytek 96-dołkowych.
Test żywotności CVS (ang. Crystal Violet Staining)
Po przepłukaniu dołków zawierających komórki dodawano do każdego dołka po 50 μι 0,5% fioletu krystalicznego i inkubowano 10 min w temperaturze pokojowej. Po tym czasie roztwór fioletu odpipetowano i dodano do każdego dołka po 100 μι laurylosiarczanu sodowego 1% (SDS). Absorbancję roztworu odczytywano przy λ = 595 nm używając spektrofotometru POWER WAVE XS.
Test żywotności MTT (ang. methylthiazoltetrazolium salt)
Po przepłukaniu do każdego dołka z komórkami dodano po 50 μι MTT (250 μg/mL) i wstawiono na 3 godziny do inkubatora. Po tym czasie płytki zalano izopropanolem (po 200 μι na każdy dołek). Absorbancję roztworu odczytywano przy λ = 570 nm używając spektrofotometru POWER WAVE XS.
W celu określenia typu interakcji selolu oraz izotiocyjanianów została zastosowana metoda ChouTalalay. Rodzaj interakcji oceniano za pomocą indeksu Cl (ang. Combination lndex), który w przypadku gdy jest mniejszy od 0,9 oznacza występowanie synergizmu, gdy zawiera się miedzy 0,9 a 1,1 - oznacza oddziaływania addytywne. Oddziaływanie synergistyczne oznacza, że efekt działania mieszaniny jest silniejszy niż efekty działania każdej z substancji osobno. Dzięki temu w podaniu łącznym możliwe jest stosowanie obniżonych dawek leków niż przy podaniu osobnym.
Na fig. 2A i fig. 3A przedstawiono reprezentatywne przykłady badania interakcji selolu i odpowiednio izotiocyjanianu 2-oksoheptylu (HPT) oraz sulforafanu (SFN) w badaniach in vitro wobec komórek raka piersi MCF-7. Natomiast na fig. 2B i fig. 3B przedstawiono badanie in vitro wobec komórek raka piersi MDA-MB-231. Wykazano, że liposomy zawierające mieszaninę selolu i izotiocyjanianu cechują się silniejszym działaniem przeciwnowotworowym niż substancje aktywne podane osobno. Wyznaczone indeksy redukcji dawki (DRI) wskazują, że możliwe jest znaczące obniżenie dawki selolu oraz izotiocyjanianu (Tabela 1 oraz Tabela 2).
Tabela 1. Wartości współczynników Cl i DRI dla selolu oraz HPT w nośniku lipidowym w postaci micel lecytynowych uzyskane przy użyciu testu MTT wobec komórek MCF-7 oraz MDA-MB-231
| Selol+HPT (MCF-7) | Selol+HPT (MDA-MB-231) | |||||||
| Punkt pomiarowy | Frakcja komórek martwych | CI | DRI (selol) | DRI (HPT) | Frakcja komórek martwych | CI | DRI (selol) | DRI (HPT) |
| ] | 0,30 | 0,128 | 19006,8 | 7,82 | 0,20 | 0,323 | 33,77 | 3,42 |
| 2 | 0,41 | 0,228 | 101827 | 4.39 | 0,36 | 0.689 | 14.97 | 1.61 |
| 3 | 0,44 | 0,346 | 98546,0 | 2,89 | 0,52 | 0,788 | 12,82 | 1,40 |
| 4 | 0,56 | 0,320 | 911096 | 3,12 | 0,70 | 0.605 | 16,31 | 1,84 |
| 5 | 0,64 | 0,285 | 4402305 | 3,51 | 0,80 | 0,51 1 | 18,97 | 2,18 |
| 6 | 0,78 | 0,226 | 117400000 | 4,42 | 0,89 | 0.438 | 21,69 | 2,55 |
| 7 | 0,88 | 0,097 | 6383000000 | 10,28 | 0,91 | 0,486 | 19,40 | 2,30 |
Nieoczekiwanie okazało się, że formulacja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę selolu i izotiocyjanianu 2-oksoheptylu w lipidowym nośniku posiada dużo lepsze własności przeciwnowotworowe niż sam izotiocyjanian 2-oksoheptylu,co nie było w literaturze opisane ani sugerowane. Wartości Cl są mniejsze od wartości 0,35 dla całego zakresu frakcji komórek martwych w przypadku badania wobec komórek MCF-7, co oznacza, że interakcja przybiera charakter silnego synergizmu. Również podczas badania wobec komórek MDA-MB-231 zaobserwowano synergizm, a wartości współczynnika Cl są niższe niż 0,8 dla całego zakresu frakcji komórek martwych. Dzięki temu w podaniu łącznym w nośniku lipidowym możliwe jest stosowanie mniejszych dawek leków niż przy podaniu osobnym. Podanie
PL 238 526 Β1 wspólne związków umożliwia około dziesięciokrotne oraz ponad dwukrotne obniżenie stężenia izotiocyjanianu 2-oksoheptylu dla największych frakcji komórek martwych odpowiednio MCF-7 oraz MDAMB-231.
Tabela 2. Wartości współczynników Cl i DRI dla selolu oraz SFN w nośniku lipidowym w postaci liposomów uzyskane przy użyciu testu MTT wobec komórek MCF-7 oraz MDA-MB-231
| Se | ol+SFN | (MCF-7) | Selol+SFN (MDA-MB-231) | |||||
| Punkt pomiarowy | Frakcja komórek martwych | CI | DRI (sclol) | DRI (SFN) | Frakcja komórek martwych | CI | DRI (sclol) | DRI (HPT) |
| 1 | 0,21 | 0,539 | 12,67 | 2,18 | 0,37 | 0,355 | 46,38 | 3,00 |
| 2 | 0,33 | 0,679 | 14,31 | 1,64 | 0,60 | 0,674 | 31,24 | 1,56 |
| 3 | 0,46 | 0,775 | 17,18 | 1,40 | 0,73 | 0,814 | 30,44 | 1,28 |
| 4 | 0,55 | 0,639 | 26,03 | 1,67 | 0,84 | 0,988 | 29,71 | 1,05 |
| 5 | 0,70 | 0,319 | 77,02 | 3,27 | 0,86 | 1,087 | 28,56 | 0,95 |
| 6 | 0,78 | 0,284 | 113,66 | 3,64 | 0,93 | 0,899 | 42,11 | 1,14 |
Formulacja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę selolu i sulforafanu w nośniku lipidowym również wykazała się bardzo dobrą charakterystyką. Wartości współczynnika Cl są mniejsze niż 0,8 dla całego zakresu frakcji komórek martwych w przypadku badania wobec komórek MCF-7, co oznacza, że jest to interakcja synergistyczna. Natomiast w przypadku interakcji selolu i sulforafanu wobec komórek raka piersi MDA-MB-231 zaobserwowano synergizm dla niższych frakcji komórek martwych (CI<0,9), a dla wyższych frakcji komórek martwych zaobserwowano addytywizm (Cl<1,1). Wykazany synergizm działania badanych substancji jest efektem bardzo korzystnym, ponieważ pozwala obniżyć stężenie efektywne leku. Podanie wspólne związków w nośniku lipidowym umożliwia prawie czterokrotną redukcję dawki sulforafanu dla największych frakcji komórek martwych MCF-7.
Tabela 3. Wartości współczynników Cl dla selolu oraz SFN i HPT w nośniku lipidowym w postaci liposomów i micel lecytynowych uzyskane przy użyciu testu MTT wobec komórek CRL-1790
| Selol+Sl | FN | Selol+HPT | ||
| Punkt pomiarowy | Frakcja komórek martwych | CI | Frakcja komórek martwych | CI |
| 1 | 0,02 | 79897,2 | 0,02 | 2.9 |
| 2 | 0,03 | 41163,5 | 0,02 | 5.4 |
| 3 | 0,01 | 746700000 | 0,03 | 5,6 |
| 4 | 0.03 | 131861,0 | 0,07 | 4,1 |
| 5 | 0,05 | 17264,7 | 0,13 | 3,0 |
| 6 | 0,08 | 1112,3 | 0,51 | 1,1 |
| 7 | 0,13 | 54,9 | 0,67 | 0,8 |
Podanie łączne selolu i sulforafanu w nośniku lipidowym w postaci liposomów charakteryzuje się bardzo silnym antagonizmem w komórkach prawidłowych CRL-1790, co powoduje obniżenie cytotoksyczności formulacji wobec zdrowej tkanki. Wartości współczynnika Cl są bardzo wysokie, a frakcja
PL 238 526 Β1 komórek martwych dla najwyższego stężenia substancji wynosi jedynie 0,13, co oznacza, że badana formulacja jest praktycznie nie toksyczna dla komórek prawidłowych CRL-1790 (Tabela 3). Również formulacja selolu i izotiocyjanianu 2-oksoheptylu w micelach lecytynowych charakteryzuje się interakcją antagonistyczną, a dla wyższych frakcji komórek martwych addytywizmem wobec komórek prawidłowych (Tabela 3).
Otrzymane preparaty selolu i izotiocyjanianu w nośniku lipidowym charakteryzują się dużą selektywnością działania cytotoksycznego, szczególnie wobec nowotworu piersi w tym agresywnej formy raka piersi charakteryzującej się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu. Ich zastosowanie powoduje obniżenie toksyczności układowej, a zarazem silniejsze działanie przeciwnowotworowe niż przy podaniu osobnym substancji aktywnych. Leki przeciwnowotworowe powinny cechować się takimi właściwościami, dlatego formulacja farmaceutyczna według wynalazku będzie bardzo użyteczna w leczeniu nowotworów.
Przykład 6. Porównanie typu interakcji formulacji zawierającej selol i izotiocyjanian umieszczonych razem w micelach lecytynowych oraz łącznego podania selolu i izotiocyjanianu (na przykładzie izotiocyjanianu 2-oksoheptylu)
W celu określenia zasadności tworzenia formulacji przeprowadzono badanie cytotoksyczności badanych związków podanych w nośnikach lipidowych poprzez podanie zarówno w przypadku podania łącznego (podanych łącznie nie w nośniku lipidowym) jak i w postaci formulacji zawierającej selol i izotiocyjanian 2-oksoheptylu umieszczonych razem micelach lecytynowych (podanych łącznie w nośniku lipidowym). Nośniki lipidowe zawierające izotiocyjanian 2-oksoheptylu oraz selol otrzymano jak opisano w Przykładzie 2.
Na fig. 4A i fig. 4B przedstawiono porównanie typu interakcji podania łącznego selolu i izotiocyjanianu 2-oksoheptylu (selol+HPT) oraz formulacji zawierającą selol i izotiocyjanian 2-oksoheptylu, które są umieszczone razem w micelach lecytynowych (formulacja selol+HPT). Badania przeprowadzono za pomocą testu MTT wobec komórek nowotworowych piersi MCF-7 oraz MDA-MB-231. Wyniki zostały także przedstawione w Tabeli 4.
Tabela 4. Wartości współczynników Cl dla selolu oraz HPT uzyskane przy użyciu testu MTT wobec komórek MCF-7 oraz MDA-MB-231 po czasie inkubacji równym 72 h dla podania łącznego oraz w przypadku formulacji, gdzie składniki są umieszczone razem w micelach lecytynowych.
| Selol+HPT (MCF-7) | Selol+HPT (MDA-MB-231) | ||||||
| podanie łączne | formulacja w micelach | podanie łączne | formulacja w micelach | ||||
| Frakcja komórek martwych | CI | Frakcja komórek martwych | CI | Frakcja komórek martwych | CI | Frakcja komórek martwych | CI |
| 0.37 | 0.580 | 0,30 | 0,128 | 0.29 | 1,274 | 0,20 | 0,323 |
| 0,41 | 0.994 | 0,41 | 0,228 | 0,50 | 1,199 | 0,36 | 0,689 |
| 0.52 | 1.013 | 0,44 | 0,346 | 0,60 | 1,195 | 0,52 | 0,788 |
| 0,72 | 0,671 | 0,56 | 0,320 | 0,79 | 1,023 | 0,70 | 0,605 |
| 0,78 | 0,647 | 0,64 | 0,285 | 0,88 | 0,991 | 0,80 | 0,511 |
| 0,84 | 0,562 | 0,78 | 0,226 | 0,94 | 0,963 | 0,89 | 0,438 |
| 0,87 | 0,517 | 0,88 | 0,097 | 0,95 | 0,970 | 0,91 | 0,486 |
Badania wykazały, że formulacja zawierająca selol i izotiocyjanian 2-oksoheptylu, które są umieszczone razem w micelach lecytynowych charakteryzuje się znacznie silniejszym efektem synergistycznym wobec komórek nowotworowych MCF-7 niż podanie łączne jej składników aktywnych. Wartości współczynnika Cl dla podania łącznego wynosiły 0,52-1,01 w zależności od punktu pomiarowego, czyli takie połącznie ma charakter addytywno-synergistyczny. Natomiast, formulacja zawierająca selol i izotiocyjanian 2-oksoheptylu w micelach lecytynowych charakteryzowała się silnym synergizmem (wartości Cl: 0,01-0,35). Także w przypadku komórek nowotworowych MDA-MB-231 charakter interakcji
PL 238 526 B1 uległ zmianie po wspólnym zamknięciu selolu i izotiocyjanianu 2-oksoheptylu w formulację. Po podaniu łącznym badanych związków wartości współczynnika CI były w zakresie 0,96-1,28, czyli typ interakcji można opisać jako addytywo-antagonistyczny. Formulacja zawierająca selol i izotiocyjanian 2-oksoheptylu które są umieszczone razem w micelach lecytynowych charakteryzowała się natomiast synergizmem wobec komórek MDA-MB-231 (wartości CI: 0,32-0,79).
Podsumowując, działanie przeciwnowotworowe jest silnie wzmocnione dzięki wspólnego zamknięcia badanych związków w micelach lecytynowych w postać opisywanej formulacji. Dzięki zamknięcia selolu i izotiocyjanianu 2-oksoheptylu możliwe jest uzyskanie znacznie silniejszego działania przeciwnowotworowego niż w przypadku prostego podania łącznego tych związków wobec komórek nowotworu piersi.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol jako substancję wzmacniającą działanie izotiocyjanianu, przy czym co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol umieszczone są w nośniku lipidowym wybranym z liposomów, miceli lipidowych, korzystniej miceli lecytynowych.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1 znamienna tym, że izotiocyjanian wybrany jest z grupy obejmującej sulforafan, izotiocyjanian fenetylu, izotiocyjanian benzylu i izotiocyjanian allilu i ich analogi obejmujące izotiocyjanian 2-oksoheptylu, alyssin, izotiocyjanian 2-oksoheksylu, lub ich mieszaninę.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1-2, znamienna tym, że będące nośnikami liposomy i micele lecytynowe wytworzone zostały ze związków lub ich mieszanin wybranych z grup lipidów naturalnych, obejmujących lecytynę z żółtka jaja kurzego, lecytynę sojową i lipidów syntetycznych, zarówno niedeuterowanych jak i deuterowanych obejmujących fosfatydylocholiny, korzystnie 1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholinę, cholesterol, lub distearoilo-fosfatydyloetanolamino-poli(tlenek etylenu) lub ich mieszaninę.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że stosowana jest w leczeniu nowotworu wybranego z: nowotworu piersi, raka piersi, nowotworu jajnika, nowotworu błony śluzowej macicy, drobnokomórkowego raka płuca, nowotworu pęcherza moczowego, nowotworu tarczycy, nowotworu żołądka, nowotworu gruczołu krokowego, nowotworu wątroby, chłoniaka Hodgkina, chłoniaka nieziarniczego, ostrej białaczki limfoblastycznej, ostrej białaczki mieloblastycznej, szpiczaka mnogiego, guza Wiliamsa, nerwiaka zarodkowego współczulnego, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, nowotworu litego, nowotworu litego tkanek miękkich, mięsaka kościopochodnego, guza Ewinga, mięsaka, mięsaka Kaposiego, nowotworu jądra, nowotworu jajnika, nowotworu prostaty, nowotworu układu pokarmowego, nowotworu żołądka, nowotworu tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, nowotworu wątroby, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, chłoniaka, szpiczaka mnogiego oraz choroby Hodgkina.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że stosowana jest w leczeniu nowotworu, przy czym izotiocyjanianem jest izotiocyjanian 2-oksoheptylu, nośnikiem lipidowym są liposomy lub micele lipidowe, korzystnie micele lecytynowe, i przy czym nowotwór jest wybrany z nowotworu piersi, raka piersi.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że stosowana jest w leczeniu nowotworu, przy czym nowotwór piersi charakteryzuje się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że stosowana jest w leczeniu nowotworu, przy czym izotiocyjanianem jest sulforafan, i przy czym nowotwór jest wybrany z nowotworu piersi, raka piersi.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że stosowana jest w leczeniu nowotworu, przy czym nowotwór piersi charakteryzuje się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
- 9. Formulacja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych zawierająca co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol jako substancję wzmacniającą działanie izotiocyjanianu, przy czym co najmniej jeden izotiocyjanian oraz selol umieszczone są w nośniku lipidowymPL 238 526 B1 wybranym z liposomów, miceli lipidowych, korzystniej miceli lecytynowych, do zastosowania jako lek do leczenia i zapobiegania rozwojowi nowotworu.
- 10. Formulacja do zastosowania według zastrz. 9 znamienna tym, że izotiocyjanian wybrany jest z grupy obejmującej sulforafan, izotiocyjanian fenetylu, izotiocyjanian benzylu i izotiocyjanian allilu i ich analogi obejmujące izotiocyjanian 2-oksoheptylu, alyssin, izotiocyjanian 2-oksoheksylu, lub ich mieszaninę.
- 11. Formulacja do zastosowania według zastrz. 9-10, znamienna tym, że będące nośnikami liposomy i micele lecytynowe wytworzone zostały ze związków lub ich mieszanin wybranych z grup lipidów naturalnych, obejmujących lecytynę z żółtka jaja kurzego, lecytynę sojową i lipidów syntetycznych, zarówno niedeuterowanych jak i deuterowanych obejmujących fosfatydylocholiny, korzystnie 1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholinę, cholesterol, lub distearoilofosfatydyloetanolamino-poli(tlenek etylenu) lub ich mieszaninę.
- 12. Formulacja do zastosowania według zastrz. 9-11, znamienna tym, że stosowana jest w leczeniu nowotworu wybranego z: nowotworu piersi, raka piersi, nowotworu jajnika, nowotworu błony śluzowej macicy, drobnokomórkowego raka płuca, nowotworu pęcherza moczowego, nowotworu tarczycy, nowotworu żołądka, nowotworu gruczołu krokowego, nowotworu wątroby, chłoniaka Hodgkina, chłoniaka nieziarniczego, ostrej białaczki limfoblastycznej, ostrej białaczki mieloblastycznej, szpiczaka mnogiego, guza Wiliamsa, nerwiaka zarodkowego współczulnego, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, nowotworu litego, nowotworu litego tkanek miękkich, mięsaka kościopochodnego, guza Ewinga, mięsaka, mięsaka Kaposiego, nowotworu jądra, nowotworu jajnika, nowotworu prostaty, nowotworu układu pokarmowego, nowotworu żołądka, nowotworu tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, nowotworu wątroby, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, chłoniaka, szpiczaka mnogiego oraz choroby Hodgkina.
- 13. Formulacja do zastosowania według zastrz. 9-12, do zastosowania w leczeniu nowotworu, przy czym izotiocyjanianem jest izotiocyjanian 2-oksoheptylu, nośnikiem lipidowym są liposomy lub micele lipidowe, korzystnie micele lecytynowe, i przy czym nowotwór jest wybrany z nowotworu piersi, raka piersi.
- 14. Formulacja do zastosowania według zastrz. 9-13, do zastosowania w leczeniu nowotworu, przy czym nowotwór piersi charakteryzuje się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
- 15. Formulacja do zastosowania według zastrz. 9-14, do zastosowania w leczeniu nowotworu, przy czym izotiocyjanianem jest sulforafan, i przy czym nowotwór jest wybrany z nowotworu piersi, raka piersi.
- 16. Formulacja do zastosowania według zastrz. 9-15, do zastosowania w leczeniu nowotworu, przy czym nowotwór piersi charakteryzuje się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL426879A PL238526B1 (pl) | 2018-09-04 | 2018-09-04 | Połączenie izotiocyjanianów z organicznymi związkami selenu w nośnikach leków jako nowy środek farmaceutyczny o aktywności przeciwnowotworowej |
| PCT/PL2019/050050 WO2020050731A1 (en) | 2018-09-04 | 2019-09-03 | Combination of isothiocyanates with organic selenium compounds encapsulated in drug carriers as new pharmaceutical agents with anti-tumor activity |
| EP19857747.0A EP3846790A4 (en) | 2018-09-04 | 2019-09-03 | COMBINATION OF ISOTHIOCYANATES WITH ORGANIC SELENIUM COMPOUNDS ENCAPSULATED IN DRUG VECTORS AS NEW PHARMACEUTICAL AGENTS WITH ANTITUMOR ACTIVITY |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL426879A PL238526B1 (pl) | 2018-09-04 | 2018-09-04 | Połączenie izotiocyjanianów z organicznymi związkami selenu w nośnikach leków jako nowy środek farmaceutyczny o aktywności przeciwnowotworowej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL426879A1 PL426879A1 (pl) | 2020-03-09 |
| PL238526B1 true PL238526B1 (pl) | 2021-08-30 |
Family
ID=69709583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL426879A PL238526B1 (pl) | 2018-09-04 | 2018-09-04 | Połączenie izotiocyjanianów z organicznymi związkami selenu w nośnikach leków jako nowy środek farmaceutyczny o aktywności przeciwnowotworowej |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3846790A4 (pl) |
| PL (1) | PL238526B1 (pl) |
| WO (1) | WO2020050731A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL241189B1 (pl) * | 2018-09-27 | 2022-08-22 | Narodowy Inst Lekow | Formulacja farmaceutyczna zawierająca seleninotrigliceryd i cytostatyk do zastosowania w leczeniu nowotworów |
| JPWO2021193835A1 (pl) * | 2020-03-25 | 2021-09-30 | ||
| CN115944617A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-04-11 | 浙江大学医学院附属儿童医院 | 一种十字花科蔬菜中天然存在的异硫氰酸苯乙酯的抗子宫内膜癌药物应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL176530B1 (pl) * | 1994-06-29 | 1999-06-30 | Bohdan Fitak | Preparat przeciwnowotworowy i sposób jego wytwarzania |
| PL233619B1 (pl) * | 2013-01-30 | 2019-11-29 | Piotr Roman Suchocki | Preparat profilaktyczno-leczniczy i sposob jego wytwarzania |
| PL229503B1 (pl) * | 2015-09-21 | 2018-07-31 | Narodowy Inst Lekow | Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworów |
-
2018
- 2018-09-04 PL PL426879A patent/PL238526B1/pl unknown
-
2019
- 2019-09-03 EP EP19857747.0A patent/EP3846790A4/en not_active Withdrawn
- 2019-09-03 WO PCT/PL2019/050050 patent/WO2020050731A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020050731A1 (en) | 2020-03-12 |
| EP3846790A1 (en) | 2021-07-14 |
| EP3846790A4 (en) | 2022-06-01 |
| PL426879A1 (pl) | 2020-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7028774B2 (ja) | ギンセノシドを膜材料として有するリポソームならびにその調製および使用 | |
| EP2648709B1 (en) | Disulfiram formulation and uses thereof | |
| EP2013016B1 (en) | Liposomal nanoparticles and other formulations of fenretinide for use in therapy and drug delivery | |
| PL238526B1 (pl) | Połączenie izotiocyjanianów z organicznymi związkami selenu w nośnikach leków jako nowy środek farmaceutyczny o aktywności przeciwnowotworowej | |
| Biffi et al. | Cubosomes for in vivo fluorescence lifetime imaging | |
| KR100381449B1 (ko) | 에테르지질리포좀과이들의제약학적용도 | |
| JP2006513984A (ja) | 医薬的に活性な、脂質をベースにしたｓｎ３８製剤 | |
| TWI431014B (zh) | 腫瘤標靶胜肽及其於檢測及治療癌症之用途 | |
| BR122017028570B1 (pt) | Uso de pm01183, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação sinérgica com um inibidor da topoisomerase i e/ou ii e kit | |
| KR19990014941A (ko) | 자궁, 난소 및 유방암의 항증식작용을 갖는 약제제조시의 후라바노리그난류의 용도 | |
| EA003678B1 (ru) | Способ введения таксана пациенту, нуждающемуся в лечении таксаном, способ лечения человека таксаном | |
| Shi et al. | Oxidative stress-driven DR5 upregulation restores TRAIL/Apo2L sensitivity induced by iron oxide nanoparticles in colorectal cancer | |
| PT1432402E (pt) | Composições para administração de combinações de fármacos | |
| WO2015117136A1 (en) | Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof | |
| BR112020023204A2 (pt) | composições que compreendem compostos de bisfluoroalquil-1,4-benzodiazepinona e métodos de uso dos mesmos | |
| US20150374730A1 (en) | Cholestanol derivative for combined use | |
| WO1994005259A1 (en) | Method of encapsulating anthracycline glycosides in liposomes | |
| CN102006775B (zh) | 减少毒性的多柔比星助剂及其使用方法 | |
| PL229503B1 (pl) | Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworów | |
| CN103989624A (zh) | 一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法 | |
| WO2020067910A2 (en) | Pharmaceutical formulation containing a selenitetriglyceride and a cytostatic for use in treatment of tumour | |
| Sun et al. | Anticarcinoma activity of a novel drug, 3-ethyl-3'-methyl-thiatelluracarbocyanine iodide (Te), a tellurium-containing cyanine targeted at mitochondria. | |
| Chaudhury et al. | Increased ERK activation and cellular drug accumulation in the enhanced cytotoxicity of folate receptor-targeted liposomal carboplatin | |
| WO2019168177A1 (ja) | 癌の予防または治療剤 | |
| US9492426B2 (en) | Mycophenolic acid analogues as anti-tumor chemosensitizing agents |