PL241189B1 - Formulacja farmaceutyczna zawierająca seleninotrigliceryd i cytostatyk do zastosowania w leczeniu nowotworów - Google Patents
Formulacja farmaceutyczna zawierająca seleninotrigliceryd i cytostatyk do zastosowania w leczeniu nowotworów Download PDFInfo
- Publication number
- PL241189B1 PL241189B1 PL427216A PL42721618A PL241189B1 PL 241189 B1 PL241189 B1 PL 241189B1 PL 427216 A PL427216 A PL 427216A PL 42721618 A PL42721618 A PL 42721618A PL 241189 B1 PL241189 B1 PL 241189B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cancer
- selol
- doxorubicin
- pharmaceutical formulation
- cells
- Prior art date
Links
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003052 cytostatic enhancer Substances 0.000 claims abstract description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 152
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 75
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 53
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 10
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 8
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 8
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 8
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 2
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- WDEHKPUUQDUYGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole 2H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1.CC1=NC=CS1 WDEHKPUUQDUYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- 101000745631 Homo sapiens Cyclic AMP-responsive element-binding protein 3-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UEQANLFPOFICBH-UHFFFAOYSA-N methylseleninic acid Chemical compound C[Se](O)=O UEQANLFPOFICBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 1
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest formulacja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych zawierająca co najmniej jeden cytostatyk oraz seleninotrigliceryd, korzystnie selol jako substancję wzmacniającą działanie cytostatyku do zastosowania w leczeniu nowotworu, przy czym co najmniej jeden cytostatyk oraz selol umieszczone są w nośniku lipidowym.
Description
Opis wynalazku
OPIS
DZIEDZINA TECHNIKI
Przedmiotem wynalazku jest formulacja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych zawierająca cytostatyk wybrany z: doksorubicyny, 5-fluorouracylu lub ich mieszaniny, oraz seleninotrigliceryd w postaci selolu jako substancję wzmacniającą działanie cytostatyku, przy czym cytostatyk oraz seleninotrigliceryd umieszczone są w nośniku lipidowym, do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu.
STAN TECHNIKI
W terapii nowotworów powszechnie stosowane są cytostatyki, jednak ich działanie charakteryzuje się dużą toksycznością układową, co powoduje występowanie uciążliwych dla pacjenta skutków ubocznych.
Doksorubicyna (DOX) jest antybiotykiem z rzędu antracyklin, który jest cytostatykiem szeroko stosowanym w leczeniu wielu rodzajów nowotworów, takich jak rak piersi, jajnika, prostaty, żołądka, tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, wątroby oraz wielu innych nowotworów. Jej działanie polega na hamowaniu proliferacji komórek nowotworowych. Jednym z proponowanych mechanizmów jej działania jest interkalacja do DNA i tworzenie wolnych rodników, natomiast innym proponowanym mechanizmem jest proteolityczna aktywacja czynnika transkrypcyjnego CREB3L1. Z powodu dużej cytotoksyczności układowej doksorubicyny poszukiwane są nowe formy podawania doksorubicyny dla terapii celowanej. Stosowana jest liposomalna forma doksorubicyny, której wydajność stosowania doksorubicyny jest porównywalna z konwencjonalnym podaniem doksorubicyny, a kardiotoksyczność jest obniżona [O'Brien M. E. et al.; Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer; Ann Oncol. 2004; 15(3): 440-449].
Innym szeroko stosowanym cytostatykiem jest 5-fluorouracyl (5-FU), który jest analogiem pirymidyny. Jest to jeden z najbardziej skutecznych chemoterapeutyków stosowanych w leczeniu raka okrężnicy, piersi, głowy i szyi, odbytu, żołądka, przełyku, skóry oraz innych nowotworów. Jest to lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów. Kluczowym mechanizmem jego działania jest hamowanie syn tezy DNA za pomocą metabolitu 5-fluorofosforanu-monofosforanu 5-fluoro-2’dezoksyurydyny (5-FdUMP) [Marlena Wawrocka-Pawlak; How 5-fluorouracil acts; Współcz. Onkol. 2005; 9(10): 414-423]. Jednak 5-fluorouracyl posiada także działanie cytotoksyczne wobec komórek prawidłowych, z czym łączą się niepożądane skutki uboczne takie jak między innymi choroby hematologiczne oraz żołądkowo-jelitowe [Nadler SH, Moore GE „A clinical study of fluorouracil.” Surg Gynecol Obstet 127 (1968): 1210-4].
W stanie techniki znane są kombinacje związków o właściwościach przeciwnowotworowych wykazujące tzw. efekt synergiczny. Rezultatem ich wspólnego działania jest silniejszy efekt przeciwnowotworowy niż wynikałoby z działania poszczególnych składników.
Publikacja [Li S.; Selenium sensitizes MCF-7 breast cancer cells to doxorubicin-induced apoptosis through modulation of phospho-Akt and its downstream substrates; Mol. Cancer Ther. 2007:6(3): 1031-1038] podaje przykład zastosowania kombinacji doksorubicyny z kwasem metyloseleninowym. Podanie takiej kombinacji powoduje wzrost cytotoksyczności doksorubicyny wobec linii komórkowej MCF-7, która jest oporna na doksorubicynę przez czas inkubacji równy 24 h. Selen powoduje wzrost podatności komórek MCF-7 na doksorubicynę i znosi ich oporność na ten cytostatyk.
Własności przeciwnowotworowe wykazuje także selol, który jest oryginalnym polskim odkryciem [Patent, Pol. PL 176530 (C1.A61K31/095)].
Selol jest mieszaniną selenotriglicerydów zawierających selen na +4 stopniu utlenienia zsyntetyzowanych z oleju słonecznikowego w Zakładzie Bioanalizy i Analizy Leków Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Przeciwnowotworowa aktywność selolu opiera się na prooksydacyjnych właściwościach selenu +4. Selol jest organicznym związkiem selenu, który ma lepszą przyswajalność, a także jest mniej toksyczny niż związki nieorganiczne selenu. Badania na zwierzętach - myszach i szczurach - wykazały, że selol jest odpowiednio 56 i 30 razy mniej toksyczny niż związek nieorganiczny selenin sodu.
W stanie techniki znane jest również wykorzystanie liposomów, jako nośników leków, w tym leków przeciwnowotworowych. Nośniki leków mają za zadanie zwiększyć efektywność leku - zwiększyć jego akumulację w tkance nowotworowej, a zmniejszyć toksyczność wobec tkanki zdrowej. Publikacja US 4927571 A ujawnia metodę przygotowania formulacji liposomalnej zawierającej doksorubicynę do podania dożylnego.
PL 241 189 B1
Publikacja WO 1992002208A1 przedstawia formulację doksorubicyny i lipidów, która jest trwała i chroni cytostatyk przed rozkładem podczas przechowywania.
W stanie techniki znane jest wspólne synergistyczne działanie selolu i doksorubicyny wobec mysich komórek raka piersi 4T1 [Ganassin R., et al.; Nanocapsules for the co-delivery of selol and doxorubicin to breast adenocarcinoma 4T1 cells in vitro; Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2017(27): 1-11]. Jednak pokazana kombinacja charakteryzuje się bardzo dużą toksycznością wobec mysich komórek prawidłowych NIH 3T3. Oznacza to, że otrzymana kombinacja w nanokapsułkach zbudowanych z kopolimeru poliwinylometylowego i maleinianu nie jest selektywna względem działania przeciwnowotworowego, co znacznie ogranicza jej zastosowanie. Ponadto opisana w stanie techniki kombinacja selolu i doksorubicyny w nanokapsułkach jest bardziej toksyczna wobec komórek prawidłowych niż wobec komórek nowotworowych, co świadczy o dużej toksyczności i utrudnia jej rzeczywiste stosowanie w praktyce.
W stanie techniki znajduję się także informacja o działaniu selolu jako modulatora ekspresji genów, co powoduje zwiększenie działania doksorubicyny wobec komórek raka szyjki macicy HeLa i KB-V1 [Dudkiewicz-Wilczyńska J., et al.; Comparison of selected gene expression profiles in sensitive and resistant cancer cells treated with doxorubicin and Selol; Contemp Oncol (Pozn). 2014 18(2): 90-94], jednak brak jest informacji o działaniu synergistycznym tych związków oraz toksyczności wobec komórek prawidłowych.
Dokumenty ze stanu techniki nie podają przykładów wykorzystania kombinacji seleninotriglicerydu/ów, korzystnie selolu z cytostatykiem w nośn iku lipidowym takim jak liposomy czy micele, szczególnie nie były znane połączenia seleninotriglicerydu/ów, korzystnie selolu z doksorubicyną oraz seleninotriglicerydu/ów, korzystnie selolu z 5-fluorouracylem w nośniku lipidowym w celu wzmocnienia działania przeciwnowotworowego cytostatyku, np. doksorubicyny lub 5-fluorouracylu, które przez formę podania w nośniku lipidowym jednocześnie obniżają toksyczność kombinacji seleninotriglicerydu/ów, korzystnie selolu i cytostatyku wobec zdrowej tkanki. W stanie techniki nie ma doniesień o zastosowaniu nośników lipidowych, szczególnie liposomów jako nośników takich kombinacji.
UJAWNIENIE WYNALAZKU
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonej formulacji farmaceutycznej o właściwościach przeciwnowotworowych. Okazało się, że nośniki lipidowe w postaci liposomów zawierające mieszaninę seleninotriglicerydu/ów, korzystnie selolu i cytostatyku, szczególnie doksorubicyny i selolu lub 5-fluorouracylu i selolu charakteryzują się zwiększoną aktywnością przeciwnowotworową, szczególnie względem komórek nowotworu piersi MCF-7 i MDA-MB-231 w badaniach in vitro. Co istotne, badane kombinacje charakteryzują się zmniejszoną toksycznością wobec komórek prawidłowych CRL-1790. Ponadto niespodziewanie okazało się, że liposomy zawierające mieszaninę doksorubicyny i selolu lub 5-fluorouracylu i selolu charakteryzują się dużą selektywnością wobec komórek nowotworowych. Badania przeprowadzono testami cytotoksyczności MTT i CVS mierzącymi zdolność związku do odpowiednio obniżania żywotności i liczby komórek. W obu testach kombinacje związków wykazywały synergizm działania doksorubicyny i selolu oraz 5-fluorouracylu i selolu. Twórcy wykazali, że gdy podawany jest jednocześnie w nośniku lipidowym seleninotrigliceryd w postaci selolu i cytostatyk, zwiększa toksyczność cytostatyków w komórkach nowotworowych, szczególnie komórkach nowotworu piersi, jednocześnie obniżając toksyczność wobec komórek prawidłowych, a więc wykazali, że kombinacja tych związków w nośniku lipidowym wykazuje działanie selektywne na komórki nowotworowe.
Przykładowo dla doksorubicyny działanie przeciwnowotworowe jest znacznie wzmocnione - możliwa jest nawet 9-krotna redukcja dawki doksorubicyny, podczas gdy znana w stanie techniki kombinacja doksorubicyny i selolu podawana w nanokapsułkach [Ganassin R., et al, 2017] umożliwia maksymalnie 2-krotną redukcję dawki, a przy tym jest ona bardziej toksyczna dla komórek zdrowych, czego nie obserwuje się dla kombinacji cytostatyku z selolem w nośniku lipidowym. Wykorzystanie naturalnych lipidów do utworzenia formulacji liposomalnej zawierającej doksorubicynę i selol całkowicie zmienia jej właściwości.
Wynalazek dotyczy formulacji farmaceutycznej o właściwościach przeciwnowotworowych zawierającej cytostatyk wybrany z: doksorubicyny, 5-fluorouracylu lub ich mieszaniny, oraz seleninotrigliceryd w postaci selolu jako substancję wzmacniającą działanie cytostatyku, przy czym cytostatyk oraz seleninotrigliceryd umieszczone są w nośniku lipidowym, do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu, przy czym nowotwór wybrany jest z nowotworu piersi, nowotworu jajnika, nowotworu prostaty, nowotworu tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, nowotworu wątroby, chłoniaka, szpiczaka mnogiego, choroby Hodgkina, nowotworu okrężnicy, nowotworu głowy i szyi, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, nowotworu odbytu, nowotworu żołądka, nowotworu przełyku, nowotworu skóry.
PL 241 189 B1
Korzystnie formulacja farmaceutyczna do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu, gdy cytostatykiem jest doksorubicyna, jest stosowana w leczeniu nowotworu wybranego z nowotworu piersi, nowotworu jajnika, nowotworu prostaty, nowotworu żołądka, nowotworu tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, nowotworu wątroby, korzystniej do leczenia raka piersi, korzystniej raka piersi charakteryzującego się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
Korzystnie formulacja farmaceutyczna do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu, gdy cytostatykiem jest 5-fluorouracyl, jest stosowana w leczeniu nowotworu wybranego z nowotworu piersi, nowotworu okrężnicy, nowotworu głowy i szyi, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, nowotworu odbytu, nowotworu żołądka, nowotworu przełyku, nowotworu skóry, korzystniej do leczenia raka pie rsi, korzystniej raka piersi charakteryzującego się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
W korzystnej formulacji farmaceutycznej do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu nośnikiem lipidowym są liposomy lub micele lipidowe, korzystnie liposomy lipidowe.
W korzystnej formulacji farmaceutycznej do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu będące nośnikami liposomy, micele lipidowe, korzystnie micele lecytynowe wytworzone zostały ze związków lub ich mieszanin wybranych z grup lipidów naturalnych, obejmujących lecytynę z żółtka jaja kurzego, lecytynę sojową i lipidów syntetycznych, zarówno niedeuterowanych jak i deuterowanych obejmujących fosfatydylocholiny, korzystnie 1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholinę, cholesterol lub distearoilo-fosfatydyloetanolamino-poli(tlenek etylenu) lub ich mieszanin.
Przez seleninotrigliceryd/y należy rozumieć seleninotrigliceryd/y i/lub mieszaninę seleninotriglicerydów, który/e stanowią połączenie triglicerydów i selenu na różnych stopniach utlenienia, a produkt końcowy zawiera różne zawartości selenu, korzystnie zawiera 1-30% selenu. Korzystnym seleninotriglicerydem jest selol, który jest mieszaniną selenotriglicerydów zawierających selen na +4 stopniu utlenienia.
Przez nośniki lipidowe należy rozumieć lipidowe struktury asocjacyjnych takich jak liposomy i micele lipidowe. W celu wytworzenia formulacji w pierwszym etapie wodna zawiesina zawierająca lipid, wybrany cytostatyk i seleninotrigliceryd, którym jest selol, poddawana jest działaniu ultradźwięków. Następnie otrzymany roztwór jest naprzemiennie mrożony za pomocą ciekłego azotu i rozmrażany w 50°C w celu kontrakcji objętości wytworzonych liposomów. Na koniec roztwór jest przepuszczany przez filtr, korzystnie strzykawkowy o średnicy od kilkudziesięciu do kilkuset nanometrów. Po przeciśnięciu próbki przez filtr, korzystnie strzykawkowy, mieszanina poddawana jest dializie w celu usunięcia cytostatyków niezamkniętych w liposomach.
Opisano również zastosowanie formulacji według wynalazku w leczeniu chorób nowotworowych, w tym nowotworów piersi. Problem terapii nowotworów w Polsce i na świecie pozostaje wciąż nierozwiązany, wciąż szuka się bardziej skutecznych metod terapii. Przedstawiony wynalazek - połączenie cytostatyku z seleninotriglicerydem - selolem w nośniku lipidowym, korzystnie doksorubicyny i selolu oraz 5-fluorouracylu i selolu w nośniku lipidowym w badaniach in vitro wykazał lepsze własności cytotoksyczne względem komórek nowotworu, szczególnie nowotworu piersi niż sama doksorubicyna oraz sam 5-fluorouracyl czy też sam selol, a także podanie łączne cytostatyku i selolu nie zamkniętych w nośniku lipidowym.
Formulacja farmaceutyczna zawierająca selol i cytostatyk w nośniku lipidowym według wynalazku cechuje się zmniejszoną toksycznością względem komórek prawidłowych, co potwierdzone zostało na podstawie pomiarów przeżywalności komórek prawidłowych CRL-1790 w badaniach in vitro. Dzięki temu formulacja zawierająca seleninotrigliceryd -- selol i cytostatyk w nośniku lipidowym charakteryzuje się dużą selektywnością działania wobec komórek nowotworowych.
Formulację farmaceutyczną zawierającą seleninotrigliceryd - selol i cytostatyk w nośniku lipidowym podaje się na ogół w postaci odpowiednich form farmaceutycznych, gdzie substancje czynne umieszczane w nośnikach lipidowych mogą być połączone z terapeutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Wybór terapeutycznie dopuszczalnego nośnika będzie zależał od drogi podania formulacji farmaceutycznej zawierająca seleninotrigliceryd - selol i cytostatyk w nośniku lipidowym, jak również od konieczności zabezpieczenia jej przed inaktywacją lub degradacją, przed wprowadzeniem do komórek, tkanek lub organizmu. Terapeutycznie dopuszczalne nośniki obejmują rozpuszczalniki, środowiska dyspersyjne i środki pomocnicze (powlekające, powierzchniowo czynne, smakowo-zapachowe, antyoksydanty i inne).
Formulację farmaceutyczną zawierająca seleninotrigliceryd - selol i cytostatyk w nośniku lipidowym według wynalazku można podawać różnymi drogami, w tym na drodze iniekcji, doustnie, m iejscowo i rektalnie.
PL 241 189 B1
Dawkę formulacji farmaceutycznej ustala się, uwzględniając drogę podania, stan wymagający leczenia lub profilaktyki, a także inne specyficzne okoliczności.
KRÓTKI OPIS FIGUR RYSUNKU
Aby ułatwić lepsze zrozumienie wynalazku, został on zilustrowany w przykładach wykonania oraz na załączonych figurach rysunku, na których:
Fig. 1 przedstawia zdjęcie TEM (Transmisyjny mikroskop elektronowy) liposomów wypełnionych selolem i doksorubicyną (200 nm).
Fig. 2 przedstawia zależność wartości współczynnika CI (określającego rodzaj obserwowanej interakcji) od frakcji komórek martwych (określającej ilość martwych komórek) dla kombinacji (A) doksorubicyny (DOX) i selolu w liposomach wobec linii komórkowej MCF-7; (B) doksorubicyny (DOX) i selolu w liposomach wobec linii komórkowej CRL-1790. Estymowana została zależność wartości współczynnika CI na podstawie punktów doświadczalnych od frakcji komórek martwych (linia ciągła).
Fig. 3 przedstawia zależność wartości współczynnika CI (określającego rodzaj obser wowanej interakcji) od frakcji komórek martwych (określającej ilość martwych komórek) dla kombinacji (A) 5-fluorouracylu (5-FU) i selolu w liposomach wobec linii komórkowej MCF-7; (B) 5-fluorouracylu (5-FU) i selolu w liposomach wobec linii komórkowej CRL-1790. Estymowana została zależność wartości współczynnika CI na podstawie punktów doświadczalnych od frakcji komórek martwych (linia ciągła).
Wynalazek przedstawiono bliżej w poniższych przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu.
PRZYKŁADY
W poniższych przykładach, jeśli nie wskazano inaczej, stosowano standardowe materiały i metody biochemiczne in vitro lub postępowano zgodnie z zaleceniami producentów dla określonych materiałów i metod.
P r z y k ł a d 1. Przygotowanie liposomów DMPC zawierających selol i cytostatyk (na przykładzie doksorubicyny (DOX) i 5-fluorouracylu (5-FU))
A. Liposomy zostały przygotowane poprzez rozpuszczenie 2,4 mg DMPC (1,2-dwumirystol-rac glicero3-fosfocholina) w roztworze 3 mg selolu w 600 μl chloroformu w fiolce szklanej, a następnie chloroform został całkowicie odparowany z fiolki za pomocą argonu z butli. Do fiolki dodano 1,5 mL roztworu 1 mg doksorubicyny w 10 mL i sonifikowano ultradźwiękami przez 3 minuty. Następnie roztwór był naprzemiennie mrożony za pomocą ciekłego azotu i rozmrażany w 50°C w celu kontrakcji objętości liposomów. Procedura mrożenia i rozmrażania została powtórzona czterokrotnie. Na koniec roztwór został przeciśnięty przez filtr strzykawkowy o średnicy porów 0,45 μm i próbka ulegała procesowi dializy mającemu na celu usunięcie niezamkniętej wewnątrz liposomów doksorubicyny.
B. Liposomy zawierające 5-fluorouracyl i selol otrzymano analogicznie: do 2,4 mg DMPC dodano roztwór 3 mg selolu w 600 μL chloroformu, po czym chloroform odparowano i dodano 1,5 mL roztworu 5-fluorouracylu (4 mg/10 mL), następnie roztwór sonifikowano i czterokrotnie mrożono i rozmrażano, a na końcu syntezy przeciśnięto roztwór przez filtr strzykawkowy, po czym próbka ulegała dializie w 4°C przez 24 h.
C. Wykorzystując zmodyfikowaną procedurę wytwarzania nośników liposomowych opisaną w pkt. A i B, otrzymano:
- liposomy zawierające jedynie doksorubicynę lub jedynie 5-fluorouracyl (w trakcie wytwarzania nie dodawano selolu);
- liposomy zawierające jedynie selol (w trakcie wytwarzania nie dodawano cytostatyku);
- puste nośniki liposomowe (w trakcie wytwarzania nie dodawano selolu ani cytostatyku).
P r z y k ł a d 2. Określenie rozmiarów otrzymanych liposomów na podstawie pomiarów mikroskopowych
W celu przygotowania próbek do badań za pomocą transmisyjnego mikroskopu elektronowego (TEM) rozcieńczono dwudziestokrotnie próbkę otrzymanych w Przykładzie 1 liposomów przy użyciu roztworu PBS. Następnie dodano jedną kroplę przygotowanej próbki na siateczkę TEM i pozostawiono do wyschnięcia przez 24 h. Na Fig. 1 przedstawiono reprezentatywne zdjęcie mikroskopowe liposomów zawierających selol i doksorubicynę. Otrzymane liposomy charakteryzowały się rozmiarem ok. 400 nm.
PL 241 189 B1
P r z y k ł a d 3. Określanie wydajności enkapsulacji doksorubicyny i selolu
Aby określić wydajność enkapsulacji substancji czynnych w liposomach otrzymanych w Przykładzie 1 zarejestrowano widmo UV-VIS dla roztworu wzorcowego w THF (tetrahydrofuran) oraz widmo dla próbki liposomów zawierających substancje czynne, po uprzednim odparowaniu wody z próbki i rozpuszczeniu w THF. Pomiar absorbancji mający na celu wyznaczenie zawartości doksorubicyny prowadzony był przy długości fali 480 nm.
Przykładowo, w przypadku liposomów zawierających doksorubicynę i selol otrzymanych zgodnie z przykładem 1, wydajność enkapsulacji doksorubicyny wynosiła 15%. Ze względu na hydrofobową strukturę selolu, cała jego zawartość została zamknięta w liposomach.
P r z y k ł a d 4. Badania interakcji doksorubicyny z selolem oraz 5-fluorouracylu z selolem
Przeprowadzono badanie cytotoksyczności badanych związków cytostatyków podanych w nośnikach lipidowych osobno i w kombinacji z selolem, po czasie inkubacji równym 72 godziny.
Nośniki lipidowe zawierające sam selol, samą doksorubicynę i sam 5-fluorouracyl oraz puste nośniki otrzymano jak opisano w Przykładzie 1.
Badania przeprowadzono na dwóch liniach komórkowych raka piersi: MCF-7 i MDA-MB-231. Kontrolnie przeprowadzono badania wobec komórek prawidłowych CRL-1790. Toksyczność związków, czyli ich wpływ na liczbę żywych komórek, została określona za pomocą dwóch testów cytotoksyczności (MTT i CVS).
Wykorzystane linie komórkowe:
Linia komórkowa MCF-1
Linia komórkowa MCF-7 to linia komórkowa raka piersi wywodząca się od 69-letniej kobiety rasy kaukaskiej. Komórki MCF-7 wytwarzają receptory estrogenowe i progesteronowe. Linię komórkową MCF-7 zakupiono z Amerykańskiej Kolekcji Kultur Komórkowych (ATTC).
Linia komórkowa MDA-MB-231
Linia komórkowa MDA-MB-231 to linia komórkowa raka piersi wywodząca się od 51-letniej kobiety rasy kaukaskiej. Komórki MDA-MB-231 nie wykazują ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych oraz HER-2/Neu. Linię komórkową MDA-MB-231 zakupiono z ATTC.
Komórki CRL-1790
Komórki CRL 1790 to prawidłowe komórki pobrane z jelita 21 tygodniowego płodu płci żeńskiej. Morfologicznie przypominają one komórki nabłonka, jednak nie zawierają keratyny i brakuje jednoznacznych danych potwierdzających ich pochodzenie. Linię komórkową CRL-1790 zakupiono z ATTC.
Prowadzenie hodowli komórkowej
Linie komórkowe MCF-7, MDA-MB-231 oraz CRL-1790 były przechowywane zamrożone w zbiorniku z ciekłym azotem w temperaturze -196°C. W celu rozpoczęcia hodowli ogrzano fiolkę zawierającą komórki strumieniem ciepłego powietrza z suszarki, a następnie przeniesiono zawiesinę komórek do butelki hodowlanej. Hodowla była prowadzona w inkubatorze w atmosferze 5% CO2 i 37°C. Komórki inkubowano do osiągnięcia konfluencji 80%, a następne pasażowano. Komórki odklejano za pomocą 0,25% roztworu trypsyny w EDTA. W przypadku hodowli komórek linii CRL-1790 komórki były dodatkowo skrobane z dna butelki, ponieważ nie ulegały całkowitemu odklejeniu od podłoża podczas trypsynizacji. Komórki nowotworowe rozcieńczano w świeżej pożywce w stosunku 1 : 4, komórki prawidłowe w stosunku 1 : 2. Do doświadczenia zawiesinę komórek linii MCF-7 lub MDA-MB-231 o gęstości 40 000 tysięcy komórek na 1 ml pożywki wysiewano na płytki hodowlane 96-dołkowe. W przypadku linii CRL-1790 użyta była zawiesina komórek o gęstości 80 000 tysięcy komórek na 1 mL. Następnie do dołków dodano nośniki zawierające sam selol w różnych stężeniach, sam cytostatyk w różnych stężeniach oraz mieszaninę tych związków w odpowiednich stężeniach. Wykonano także próbę kontrolną, gdzie dodano puste nośniki leków.
Test CVS (ang. Crystal Violet Staining)
Po przepłukaniu dołków zawierających komórki dodawano do każdego dołka po 50 μL 0,5% fioletu krystalicznego i inkubowano 10 min w temperaturze pokojowej. Po tym czasie roztwór fioletu odpipetowano i dodano do każdego dołka po 100 μL laurylosiarczanu sodowego 1% (SDS). Absorbancję roztworu odczytywano przy λ = 595 nm, używając spektrofotometru POWER WAVE XS.
PL241 189 Β1
Test ΜΤΤ (ang. methylthiazol tetrazolium salt)
Po przepłukaniu do każdego dołka z komórkami dodano po 50 pL MTT (250 pg/mL) i wstawiono na 3 godziny do inkubatora. Po tym czasie płytki zalano izopropanolem (po 200 pL na każdy dołek). Absorbancję roztworu odczytywano przy λ = 570 nm, używając spektrofotometru POWER WAVE XS.
W celu określenia typu interakcji selolu i cytostatyków w nośniku lipidowym w postaci liposomów zastosowano metodę Chou-Talalaya do określenia indeksu Cl (ang. Combination lndex), który w przypadku, gdy jest mniejszy od 0,9, oznacza występowanie synergizmu, gdy zawiera się miedzy 0,9 a 1,1 - oznacza oddziaływania addytywne. Dla takich oddziaływań efekt działania mieszaniny jest silniejszy niż efekty działania każdej z substancji osobno. Dodatkowo w podaniu łącznym możliwe jest stosowanie mniejszych dawek leków niż przy podaniu osobnym. Wartości indeksu Cl powyżej 1 oznaczają, że jest występowanie antagonizmu, co oznacza, że efekt działania mieszaniny jest słabszy niż efekty działania każdej substancji z osobna.
Na Fig. 2 i Fig. 3 przedstawiono reprezentatywne przykłady badania interakcji doksorubicyny (DOX) i selolu oraz 5-fluorouracylu (5-FU) i selolu w nośniku lipidowym w postaci liposomów w badaniach in vitro na linii komórkowej raka piersi MCF-7 oraz kontrolnie na linii komórek prawidłowych CRL-1790 wykonane za pomocą testu CVS. Wykazano, że liposomy zawierające mieszaninę doksorubicyny (DOX) i selolu oraz 5-fluorouracylu (5-FU) i selolu w nośniku lipidowym w postaci liposomów cechują się silniejszym działaniem przeciwnowotworowym niż sam cytostatyk, gdyż wartości Cl są mniejsze od wartości 0,9 dla praktycznie całego zakresu frakcji komórek martwych. Dodatkowo w podaniu łącznym możliwe jest stosowanie mniejszych dawek leków niż przy podaniu osobnym. Wyznaczone indeksy redukcji dawki (DRI) wskazują, że możliwe jest znaczące obniżenie dawki doksorubicyny (Tabela 1). Badania in vitro wobec komórek raka piersi MDA-MB-231 wykazały synergizm działania doksorubicyny i selolu w nośniku lipidowym, gdyż wartości Cl są mniejsze od wartości 0,9 - Tabela 2. Natomiast kombinacja 5-fluorouracylu i selolu w nośniku lipidowym charakteryzuje się addytywizmem i antagonizmem w zależności od frakcji komórek martwych.
Tabela 1. Wartości współczynników Cl i DRI dla kombinacji doksorubicyny i selolu w nośniku lipidowym oraz 5-fluorouracylu i selolu w nośniku lipidowym- linia komórkowa MCF-7
| DOX+SELOL | 5-FU+SELOL | |||||
| Punkt pomiarowy | Frakcja komórek martwych | CI | DRI | Frakcja komórek martwych | CI | DRI |
| 1 | 0,35 | 0,824 | 1,41 | 0,29 | 0,762 | 1,81 |
| 2 | 0,47 | 0,504 | 2,36 | 0,42 | 0,827 | 1,72 |
| 3 | 0,57 | 0,294 | 4,13 | 0,47 | 0,918 | 1,63 |
| 4 | 0,62 | 0,207 | 5,92 | 0,58 | 0,804 | 1,49 |
| 5 | 0,67 | 0,159 | 7,81 | 0,63 | 0,827 | 1,75 |
| 6 | 0,69 | 0,137 | 9,14 | 0,68 | 0,810 | 1,79 |
Tabela 2. Wartości współczynników Cl i DRI dla kombinacji doksorubicyny i selolu w nośniku lipidowym oraz 5-fluorouracylu i selolu w nośniku lipidowym - linia komórkowa MDA-MB-231
| DOX+SELOL | 5-FU+SELOL | |||||
| Punkt pomiarowy | Frakcj a komórek martwych | CI | DRI | Frakcja komórek martwych | CI | DRI |
| 1 | 0,16 | 0,364 | 3,17 | 0,32 | 1,100 | 1,62 |
| 2 | 0,21 | 0.564 | 2,00 | 0,39 | 1,086 | 1,73 |
PL241 189 Β1
| 3 | 0,35 | 0,617 | 1,75 | 0,40 | 1,216 | 1,55 |
| 4 | 0,46 | 0,641 | 1,65 | 0,46 | 1,172 | 1,69 |
| 5 | 0,65 | 0,590 | 1,76 | 0,47 | 1,229 | 1,61 |
| 6 | 0,71 | 0,575 | 1,79 | 0,54 | 1,230 | 1,71 |
W tabeli 3 przedstawiono wartości współczynnika Cl dla badanych kombinacji doksorubicyny i selolu oraz 5-fluorouracylu i selolu w nośniku lipidowym w postaci liposomów wobec komórek prawidłowych CRL-1790.
Tabela 3. Wartości współczynników Cl dla kombinacji doksorubicyny i selolu w nośniku lipidowym oraz 5-fluorouracylu i selolu w nośniku lipidowym - linia komórkowa CRL-1790
| DOX+SELO1 | 5-FU+SELOL | |||
| Punkt pomiarowy | Frakcja komórek martwych | CT | Frakcj a komórek martwych | Cl |
| 1 | 0,15 | 0,528 | 0,12 | 0,888 |
| 2 | 0,25 | 0,590 | 0,15 | 1.259 |
| 3 | 0,29 | 0,802 | 0,23 | 1,100 |
| 4 | 0,33 | 0,880 | 0,29 | 1,146 |
| 5 | 0,38 | 0,876 | 0,31 | 1,331 |
| 6 | 0,45 | 0,755 | 0,31 | 1,596 |
Nieoczekiwanie okazało się, że formulacja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę doksorubicyny lub 5-fluorouracylu (cytostatyku) i selolu w lipidowym nośniku posiada lepsze własności przeciwnowotworowe niż sam cytostatyk i cechuje się zmniejszoną toksycznością wobec komórek prawidłowych, co nie było do tej pory opisane ani sugerowane. Podanie łączne cytostatyku i selolu w nośniku lipidowym charakteryzuje się antagonizmem w komórkach prawidłowych (Tabela nr 3), co powoduje obniżenie cytotoksyczności cytostatyku względem zdrowej tkanki, ale jednocześnie w komórkach nowotworowych charakteryzuje się synergizmem, co zwiększa efekt cytotoksyczny cytostatyku w tkance nowotworowej (Tabela 1 i 2). Wykazany synergizm działania substancji czynnych jest efektem bardzo korzystnym, ponieważ pozwala obniżyć stężenie efektywne leku. Podanie wspólne związków seleninotriglicerydu/ów, korzystnie selolu i cytostatyku w nośniku lipidowym umożliwia obniżenie stężenia doksorubicyny dla największych frakcji komórek martwych o prawie 90%, a dla 5-fluorouracylu o prawie 56% wobec komórek MCF-7. Zaobserwowano także pozytywny spadek wartości współczynnika Cl wraz ze wzrostem frakcji komórek martwych (Fig. 2A).
Przykład 5. Porównanie interakcji formulacji zawierającej cytostatyk i selol umieszczonych razem w liposomach oraz łącznego podania cytostatyku i selolu (na przykładzie 5-fluorouracylu)
W celu określenia zasadności tworzenia formulacji przeprowadzono badanie cytotoksyczności badanych związków podanych w nośnikach lipidowych poprzez podanie zarówno w przypadku podania łącznego (podanych łącznie nie w nośniku lipidowym) jak i w postaci formulacji zawierającej selol i 5-fluorouracyl umieszczonych razem w liposomach (podanych łącznie w nośniku lipidowym). Nośniki lipidowe otrzymano jak opisano w Przykładzie 1. Badania przeprowadzono za pomocą testu MTT wobec komórek nowotworowych piersi MCF-7 - Tabela 4.
PL241 189 Β1
Tabela 4. Wartości współczynników Cl dla 5-fluorouracylu i selolu wobec komórek MCF-7 po czasie inkubacji równym 72 h dla podania łącznego oraz w przypadku formulacji, gdzie składniki są umieszczone razem w liposomach.
| 5FU + Selol | ||
| podanie łączne | formulacja w liposomach | |
| Frakcja komórek martwych | Cl | CI |
| 0,29 | 8,769 | 0,762 |
| 0,42 | 3,808 | 0,827 |
| 0,47 | 1,847 | 0,918 |
| 0,58 | 0,984 | 0,804 |
| 0,63 | 0,754 | 0,827 |
| 0,68 | 0,606 | 0,810 |
Badania wykazały, że formulacja zawierająca 5-fluorouracyl i selol, które są umieszczone razem w liposomach charakteryzuje się stabilnym efektem synergistycznym wobec komórek nowotworowych MCF-7 dla całego zakresu frakcji martwych(wartości Cl: 0,76-0,92).
Podanie łączne jej składników aktywnych niezamkniętych w liposomach dla niższych frakcji komórek martwych charakteryzuje się antagonizmem, podczas gdy dla wyższych frakcji komórek martwych charakteryzuje się synergizmem. Podsumowując, korzystniejsze jest zamknięcie cytostatyka i seleninotriglicerydu/ów, korzystnie selolu razem w nośniku lipidowym takim jak liposom.
Przykład 6. Selektywność działania doksorubicyny z selolem oraz 5-fluorouracylu z selolem w nośniku lipidowym w postaci liposomów
Na postawie przeprowadzonego badania cytotoksyczności przy użyciu testu CVS zbadano selektywność działania kombinacji doksorubicyny i selolu oraz 5-fluorouracylu i selolu w nośniku lipidowym w postaci liposomów otrzymanych zgodnie z Przykładem 1 wobec komórek nowotworowych. Za pomocą programu GraphPadPrism 5 wyznaczono parametr IC25, IC50, IC75, który określa stężenie badanego związku, dla którego przeżywalność komórek jest równa odpowiednio 75%, 50% oraz 25%. W Tabeli 5 znajdują się uzyskane dane. Przedstawione stężenia są wyrażone jako stężenie doksorubicyny oraz 5-fluorouracylu [μΜ]. Dzięki temu możliwe było określenie wartości współczynnika selektywności, który jest stosunkiem stężenia doksorubicyny (lub 5-fluourouracylu) dla komórek prawidłowych do stężenia dla komórek nowotworowych powodującej ten sam efekt cytotoksyczny.
Tabela 5. Wartości IC25, IC50, IC75 oraz współczynnika selektywności dla kombinacji doksorubicyny i selolu oraz 5-fluorouracylu i selolu wobec komórek nowotworowych piersi MCF-7 oraz komórek prawidłowych CRL-1790
| DOX+SELOL | 5-FU+SELOL | |||||
| MCF-7 | CRL-1790 | Współczynnik selektywności | MCF-7 | CRL-1790 | Współczynnik selektywności | |
| IC25 ΙμΜ] | 0,04 | 0,14 | 3,50 | 0,45 | 1,31 | 2,91 |
| 1C50 | 0,35 | 0,57 | 1,63 | 1,20 | 3,21 | 2,68 |
| [μΜ] | ||||||
| IC75 [μΜ] | 0,61 | 0,89 | 1,46 | 2,51 | 5,10 | 2.03 |
PL 241 189 B1
Otrzymany preparat selolu i cytostatyku w nośniku lipidowym w postaci liposomów jest selektywny pod względem działania cytotoksycznego - cechuje się mniejszą toksycznością układową, a silniejszym działaniem przeciwnowotworowym, szczególnie wobec komórek nowotworu piersi. Wartości współczynnika selektywności pokazują, że dla kombinacji doksorubicyna i selol w nośniku lipidowym w postaci liposomów toksyczność wobec komórek prawidłowych jest około półtora raza mniejsza, natomiast dla kombinacji 5-fluorouracyl i selol w nośniku lipidowym w postaci liposomów około dwukrotnie mniejsza wobec komórek prawidłowych. Leki przeciwnowotworowe powinny cechować się takimi właściwościami, dlatego formulacja farmaceutyczna zawierające seleninotrigliceryd/y, korzystnie selol i cytostatyk w nośniku lipidowym według wynalazku będzie użyteczna w leczeniu nowotworów i wykazuje lepsze własności niż doksorubicyna lub 5-fluorouracyl z selolem w nośniku polimerowym. Znana w stanie techniki kombinacja doksorubicyny i selolu w nanokapsułkach zbudowanych z polimeru charakteryzuje się brakiem selektywności wobec komórek nowotworowych, co więcej jest bardziej toksyczna dla komórek prawidłowych niż nowotworowych.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Formulacja farmaceutyczna o właściwościach przeciwnowotworowych zawierająca cytostatyk wybrany z: doksorubicyny, 5-fluorouracylu lub ich mieszaniny, oraz seleninotrigliceryd w postaci selolu jako substancję wzmacniającą działanie cytostatyku, przy czym cytostatyk oraz seleninotrigliceryd umieszczone są w nośniku lipidowym, do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu, przy czym nowotwór wybrany jest z nowotworu piersi, nowotworu jajnika, nowotworu prostaty, nowotworu tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, nowotworu wątroby, chłoniaka, szpiczaka mnogiego, choroby Hodgkina, nowotworu okrężnicy, nowotworu głowy i szyi, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, nowotworu odbytu, nowotworu żołądka, nowotworu przełyku, nowotworu skóry.
- 2. Formulacja farmaceutyczna do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu według zastrz. 1, znamienna tym, że gdy cytostatykiem jest doksorubicyna, formulacja jest stosowana w leczeniu nowotworu wybranego z nowotworu piersi, nowotworu jajnika, nowotworu prostaty, nowotworu żołądka, nowotworu tarczycy, drobnokomórkowego raka płuc, nowotworu wątroby.
- 3. Formulacja farmaceutyczna do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu według zastrz. 2, znamienna tym, że nowotworem jest rak piersi, korzystniej rak piersi charakteryzujący się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
- 4. Formulacja farmaceutyczna do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu według zastrz. 1, znamienna tym, że gdy cytostatykiem jest 5-fluorouracyl, formulacja jest stosowana w leczeniu nowotworu wybranego z nowotworu piersi, nowotworu okrężnicy, nowotworu głowy i szyi, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, nowotworu odbytu, nowotworu żołądka, nowotworu przełyku, nowotworu skóry.
- 5. Formulacja farmaceutyczna do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu według zastrz. 4, znamienna tym, że nowotworem jest rak piersi, korzystniej rak piersi charakteryzujący się brakiem receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER-2/Neu.
- 6. Formulacja farmaceutyczna do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu według zastrz. 1-5, znamienna tym, że nośnikiem lipidowym są liposomy lub micele lipidowe, korzystnie liposomy lipidowe.
- 7. Formulacja farmaceutyczna do zastosowania jako lek do leczenia nowotworu według zastrz. 6, znamienna tym, że będące nośnikami liposomy, micele lipidowe, korzystnie micele lecytynowe wytworzone zostały ze związków lub ich mieszanin wybranych z grup lipidów naturalnych, obejmujących lecytynę z żółtka jaja kurzego, lecytynę sojową i lipidów syntetycznych, zarówno niedeuterowanych jak i deuterowanych obejmujących fosfatydylocholiny, korzystnie 1,2-dwumirystol-rac-glicero-3-fosfocholinę, cholesterol, lub distearoilo-fosfatydyloetanolamino-poli(tlenek etylenu) lub ich mieszanin.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427216A PL241189B1 (pl) | 2018-09-27 | 2018-09-27 | Formulacja farmaceutyczna zawierająca seleninotrigliceryd i cytostatyk do zastosowania w leczeniu nowotworów |
| PCT/PL2019/050055 WO2020067910A2 (en) | 2018-09-27 | 2019-09-26 | Pharmaceutical formulation containing a selenitetriglyceride and a cytostatic for use in treatment of tumour |
| EP19865889.0A EP3856148A4 (en) | 2018-09-27 | 2019-09-26 | PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING A SELENITE TRIGLYCERIDE AND A CYTOSTAT FOR USE IN TUMOR TREATMENT |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427216A PL241189B1 (pl) | 2018-09-27 | 2018-09-27 | Formulacja farmaceutyczna zawierająca seleninotrigliceryd i cytostatyk do zastosowania w leczeniu nowotworów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL427216A1 PL427216A1 (pl) | 2020-04-06 |
| PL241189B1 true PL241189B1 (pl) | 2022-08-22 |
Family
ID=69953584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL427216A PL241189B1 (pl) | 2018-09-27 | 2018-09-27 | Formulacja farmaceutyczna zawierająca seleninotrigliceryd i cytostatyk do zastosowania w leczeniu nowotworów |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3856148A4 (pl) |
| PL (1) | PL241189B1 (pl) |
| WO (1) | WO2020067910A2 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113713110B (zh) * | 2021-09-22 | 2022-11-15 | 滨州医学院 | 一种药物组合物及其应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL229503B1 (pl) * | 2015-09-21 | 2018-07-31 | Narodowy Inst Lekow | Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworów |
| CN107714650A (zh) * | 2016-08-11 | 2018-02-23 | 杭州健昵福生物科技有限公司 | 一种含谷氨酰胺代谢抑制剂脂质体及其药物组合物与用途 |
| PL238526B1 (pl) * | 2018-09-04 | 2021-08-30 | Narodowy Inst Lekow | Połączenie izotiocyjanianów z organicznymi związkami selenu w nośnikach leków jako nowy środek farmaceutyczny o aktywności przeciwnowotworowej |
-
2018
- 2018-09-27 PL PL427216A patent/PL241189B1/pl unknown
-
2019
- 2019-09-26 WO PCT/PL2019/050055 patent/WO2020067910A2/en not_active Ceased
- 2019-09-26 EP EP19865889.0A patent/EP3856148A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3856148A2 (en) | 2021-08-04 |
| WO2020067910A2 (en) | 2020-04-02 |
| PL427216A1 (pl) | 2020-04-06 |
| WO2020067910A3 (en) | 2020-05-14 |
| EP3856148A4 (en) | 2022-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10639276B2 (en) | Liposomes with ginsenoside as membrane material and preparations and use thereof | |
| ES2719052T3 (es) | Terapia de combinación con un antibiótico antitumoral | |
| US7850990B2 (en) | Compositions for delivery of drug combinations | |
| Lu et al. | Formulation and optimization of idarubicin thermosensitive liposomes provides ultrafast triggered release at mild hyperthermia and improves tumor response | |
| JP2009528340A (ja) | 癌治療 | |
| DE60216305T2 (de) | Zusammensetzungen und Verfahren zur Abgabe von Arzneimittelkombinationen | |
| JP2006513984A (ja) | 医薬的に活性な、脂質をベースにしたｓｎ３８製剤 | |
| CN103622912B (zh) | 盐酸多柔比星-多西他赛或紫杉醇脂质体制剂及其制备方法 | |
| Chang et al. | Liposome encapsulation reduces cantharidin toxicity | |
| Yakubova et al. | Calcium carbonate nanoparticles tumor delivery for combined chemo-photodynamic therapy: Comparison of local and systemic administration | |
| CN109528654A (zh) | 一种盐酸伊立替康和盐酸阿霉素共载脂质体及其制备方法 | |
| Orthmann et al. | Improved treatment of MT-3 breast cancer and brain metastases in a mouse xenograft by LRP-targeted oxaliplatin liposomes | |
| CN109260155B (zh) | 伊立替康脂质体制剂及其制备与应用 | |
| CN103989624B (zh) | 一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法 | |
| PL238526B1 (pl) | Połączenie izotiocyjanianów z organicznymi związkami selenu w nośnikach leków jako nowy środek farmaceutyczny o aktywności przeciwnowotworowej | |
| Papagiannaros et al. | A liposomal formulation of doxorubicin, composed of hexadecylphosphocholine (HePC): physicochemical characterization and cytotoxic activity against human cancer cell lines | |
| EP2251014B1 (en) | Combinations of an anti-cancer agent and a cholestanol derivative | |
| EP3856148A2 (en) | Pharmaceutical formulation containing a selenitetriglyceride and a cytostatic for use in treatment of tumour | |
| CN105919935B (zh) | 索拉非尼药物脂质纳米混悬剂及其制备方法 | |
| PL229503B1 (pl) | Formulacja farmaceutyczna zawierająca izotiocyjaniany i doksorubicynę do zastosowania w leczeniu nowotworów | |
| Domracheva et al. | 1, 2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC) increases Carmofur stability and in vitro antiproliferative effect | |
| Guyon et al. | Self-assemblies of cell-penetrating peptides and ferrocifens: design and biological evaluation of an innovative platform for lung cancer treatment | |
| CN109700782B (zh) | 一种高载药量双硫仑纳米粒及其在肿瘤防治中的应用 | |
| Minh et al. | Developing and evaluating in vitro effect of pegylated liposomal doxorubicin on human cancer cells | |
| CN107510652B (zh) | 用于递送Wnt信号通路抑制剂的脂质体制剂及其制备方法 |