EA003678B1

EA003678B1 - Способ введения таксана пациенту, нуждающемуся в лечении таксаном, способ лечения человека таксаном

Info

Publication number: EA003678B1
Application number: EA200000282A
Authority: EA
Inventors: Аквилар Рахман
Original assignee: Неофарм, Инк.
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2003-08-28
Also published as: WO2000001366A1; CA2301057A1; HUP0004583A2; JP2001524990A; IL134747A0; NO20001012D0; CA2301057C; EP1009384A1; AU5088099A; AU730599B2; TR200000576T1; US6146659A; BR9906581A; KR20010023522A; NO20001012L; EA200000282A1; SK4642000A3; PL338951A1; HUP0004583A3; NZ524490A

Abstract

Предложены инкапсулированный в липосомы таксан, или его противоопухолевое производное, или их смесь, которые используют для осуществления терапевтически более эффективного метода лечения рака. Инкапсулированный в липосомы паклитаксел пригоден для введения пациенту, в частности пациенту-человеку, в течение менее чем 1 ч без проявления существенной токсичности.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области медицины, в частности, к способу введения человеку инкапсулированного в липосомы таксана.

Предшествующий уровень техники

Известно применение таксанов, таких как паклитаксел, в качестве противоопухолевых агентов для пациентов, страдающих такими заболеваниями, как рак яичников и молочной железы. Кроме того, было показано, что паклитаксел является клинически потенциальным как синергический агент при использовании в сочетании с радиационной терапией. Паклитаксел имеет уникальный механизм действия и широкий спектр противораковой активности, поскольку паклитаксел проявляет активность стабилизации микротрубочек, а не разборки микротрубочек.

Однако паклитаксел имеет чрезвычайно низкую растворимость в воде, что усложняет получение приемлемой лекарственной формы. В настоящее время паклитаксел готовят и вводят в носителе, содержащем Стешорйот ЕЬ (полиэтоксилированное касторовое масло) и этанол в соотношении 50:50 (об/об). Данный раствор разводят 1:10 в физиологическом растворе перед введением человеку. Стабильность паклитаксела, уже разведенного в физиологическом растворе, является крайне низкой. Лекарство разлагается в течение 24 ч, таким образом поддерживать дозу для пациентов становится очень трудным. Поскольку лекарство осаждается из разведенного раствора, используют фильтр в системе для инфузии лекарства пациентам.

В клинических исследованиях сталкивались с постоянной проблемой анафилактоидной реакции, одышки, гипертензии и приливов. Дозаограничивающая токсичность представляет собой миелосупрессию, которая делает необходимой госпитализацию пациента при применении лекарства.

В попытках предотвращения кардиотоксичности и анафилактоидной реакции делали ставку на предварительное введение пациентам антигистаминов и кортикостероидов и пролонгирование времени инфузии от 6 до 24 ч. В патенте США № 5621001 (СапеПа и соавт.) описывают пролонгированное время инфузии в способе снижения симптомов периферической нейротоксичности при поддержании противоопухолевого эффекта у пациентов, страдающих от рака яичников и проходящих терапию паклитакселом. Данный способ включает введение приблизительно 135 мг/м² паклитаксела в течение приблизительно 24 ч. Введение паклитаксела повторяют, по меньшей мере, 1 раз, приблизительно через 21 день после предшествующего введения. В патенте США № 5665761 (Сапейа и соавт.) описывают стадию предварительного лечения перед введением паклитаксела. В па тенте '761 представлены инфузии паклитаксела продолжительностью менее 6 ч, предпочтительно приблизительно в течение 3 ч с использованием доз между приблизительно 135 мг/м² и приблизительно 275 мг/м², предпочтительно между приблизительно 135 мг/м² и приблизительно 175 мг/м² после предварительного лечения пациентов для ослабления или минимизации реакций гиперчувствительности. Например, пациентам проводят премедикацию стероидами, антигистаминами и Н₂-антагонистами в достаточной степени, по крайней мере, для профилактики анафилактоидного шока, который может вызывать реакцию острой гиперчувствительности и смерть пациента. В патенте США № 5670537 (Сапейа и соавт.) также описывают данный способ введения для пациентов, страдающих от паклитаксел-чувствительных опухолей, таких как опухоль яичников.

В патенте США № 5641803 описывают введение паклитаксела пациенту, при котором приблизительно 135-175 мг/м² паклитаксела вводят в течение приблизительно 3 ч. Данный период в основном был использован для того, чтобы преодолеть частично некоторые из вышеупомянутых проблем, связанных с инфузией за короткие периоды времени, такие как 1 ч, которые использовались с известными препаратами паклитаксела, содержащими полиэтоксилированное касторовое масло.

Еще в одной попытке, направленной на проблему токсичности, которая относится к традиционному препарату паклитаксела, в патенте США № 5696153 предлагают применение схемы введения, в которой 45-120 мг/м² паклитаксела вводят в течение 60-180 мин, многократно в течение 21-дневного периода при том, что инфузии отделены друг от друга интервалом между 4-5 днями.

Однако, даже при данных манипуляциях с пролонгированным временем инфузии и предварительным введением пациентам антигистаминов и кортикостероидов пациенты страдают от тяжелых проявлений токсичности, которые часто являются летальными. Различные системы доставки агентов используют для повышения эффектов лекарства, направленных на борьбу с опухолевыми клетками, и/или снижения системной токсичности. Липосомы представляют собой один из многих носителей, которые были разработаны дня того, чтобы помочь противоопухолевым агентам стать более эффективными и менее токсичными. Липосома является закрытой структурой, состоящей из липидных двойных слоев, окружающих внутреннее водное пространство.

В патенте США № 5648090 (Яайшап и соавт.) и в патенте США № 5424073 (Яайшап и соавт.) представлен инкапсулированный в липосомы паклитаксел, предназначенный для способа лечения рака у млекопитающих с использованием такого инкапсулированного в липосомы паклитаксела или его противоопухолевого производного. Патенты '090 и '073 раскрывают способ модуляции множественной лекарственной устойчивости в раковых клетках млекопитающего-хозяина путем введения хозяину фармацевтической композиции терапевтически эффективного числа липосом, которые включают образующий липосомы материал кардиолипин и такой агент, как паклитаксел или противоопухолевое производное паклитаксела или их смесь, а также фармацевтически приемлемый наполнитель.

Вплоть до настоящего изобретения самым быстрым временем введения, переносимым большинством пациентов, оптимально был период времени, составляющий три часа. Следовательно, существует необходимость в способах быстрого введения высоких концентраций таксана онкологическим пациентам-людям без индукции токсической реакции. Данные способы могли бы повысить эффективность терапии таксаном и снизить дискомфорт и токсичность, связанные с ранее известными способами введения таксана. Данное изобретение представляет такой способ.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает способ введения относительно высоких концентраций таксана пациентам-людям в течение короткого периода времени. Например, таксан может вводиться человеку менее, чем за 1 ч в количестве от приблизительно 75 до 300 мг/м². Уникальные липосомальные препараты таксана или его противоопухолевых производных облегчают такие введения. Способ не требует премедикации, например, агентами против гиперчувствительности, и не сопровождается существенными токсическими реакциями у пациентов-людей. В результате данное изобретение представляет усовершенствованный способ лечения рака таксаном.

Эти и другие преимущества данного изобретения, а также дополнительные отличительные признаки изобретения будут очевидными из представляемого в данном контексте описания изобретения.

Изобретение может быть наилучшим образом понято из следующего подробного описания предпочтительных вариантов осуществления.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Данное изобретение представляет способ введения таксана пациенту, особенно пациентучеловеку, который нуждается в лечении таксаном. Отчасти данное изобретение представляет систему доставки таксана хозяину, которая характеризуется возможностью избежать проблем растворимости таксана, улучшенной стабильностью таксана, возможностью избежать анафилактоидных реакций и кардиотоксичности, возможностью введения таксана в виде болюса или короткой инфузии, а не длительной инфузии свободного таксана, повышенной терапевтической эффективностью таксана и модуляцией множественной лекарственной устойчивости раковых клеток.

Таксан доставляют в форме инкапсулированного в липосомы таксана или его противоопухолевого производного. Любой приемлемый таксан или производное могут быть использованы в данном способе. Приемлемые таксаны при использовании в соответствии с описанными способами обеспечивают вышеупомянутые преимущества. Предпочтительно, когда таксан представлен паклитакселом. Приемлемым производным паклитаксела является таксазм. Другие приемлемые таксаны представлены 7эпипаклитакселом, ΐ-ацетилпаклитакселом, 10дезацетилпаклитакселом, 10-дезацетил-7эпипаклитакселом, 7-ксилозилпаклитакселом, 10-дезацетил-7-глутарилпаклитакселом, 7-Ν,Νдиметилглицилпаклитакселом, 7-Ьаланилпаклитакселом, таксотером и их смесями.

Фармацевтическая композиция может также включать приемлемый кардиолипин. Приемлемый кардиолипин может быть либо из природного, либо из синтетического источника. Таксан, такой как паклитаксел, инкапсулируют в липосомы с использованием кардиолипина. Кроме кардиолипина таксан может быть инкапсулирован в липосомы с использованием фосфатидилхолина и холестерина. Данные липидные композиции обеспечивают инкапсуляцию более 90% лекарства в липосомы.

Инкапсулированный в липосомы таксан может быть приготовлен любым приемлемым способом. Например, таксан или его производное могут быть растворены в приемлемом растворителе. В основном, приемлемые растворители являются неполярными или слабо полярными и могут быть выпарены, не оставляя токсичного осадка. Приемлемые растворители включают такие разнообразные растворители, как этанол, метанол, хлороформ, бутанол или ацетон. Кардиолипин также может быть растворен в приемлемом растворителе, как описано для таксана, и растворы таксана и кардиолипина могут быть смешаны. Оставшийся липофильный материал может быть растворен в приемлемом растворителе, который может быть таким же или отличным от растворителя, содержащего таксан. Растворитель будет иметь низкую полярность, как хлороформ, бутанол, или будет неполярным растворителем, как н-гексан. Смесь растворителей, содержащая таксан и кардиолипин, может быть смешана с раствором, содержащим остальные липофильные компоненты.

Растворитель удаляют из смеси приемлемым способом, например, лиофилизацией, для получения сухой липидной пленки, которая содержит лекарство. Смесь хранят в данной форме (необязательно) в атмосфере инертного газа, такой как атмосфера Ν2. Сухая липидная пленка может храниться при низких температурах, например, при -20°С в течение длительных периодов времени, пока липосомы являются гидратированными и вплоть до использования.

Липосомы могут быть сформированы путем добавления подходящего раствора к липидной пленке. Обычно приемлемыми растворами являются полярные растворы, предпочтительно водные солевые растворы. После добавления раствора липосомы могут быть сформированы посредством перемешивания, например, путем взбалтывания. Если желательно иметь более мелкие носители, такие как однослойные носители, раствор может быть обработан ультразвуком. В ряде способов приемлемые препараты могут представлять собой смеси многослойных носителей и однослойных носителей.

Липосома представляет собой закрытую структуру, состоящую из двойных слоев липидов, окружающих внутреннее водное пространство. В основном липосомы могут быть нейтральными, отрицательно или положительно заряженными липосомами. Например, положительно заряженные липосомы могут быть сформированы из раствора, содержащего фосфатидилхолин, холестерин и стеариламин. Отрицательно заряженные липосомы могут быть сформированы, например, из растворов, содержащих фосфатидилхолин, холестерин и фосфатидилсерин или, более предпочтительно, кардиолипин. Другие добавки также могут быть включены в липосомы для модификации свойств полученных препаратов. Например, предпочтительные препараты включают также α-токоферол.

Условия хранения могут отличаться. Предпочтительно, когда смеси липофильных компонентов хранят в виде сухих пленок при приблизительно -20°С. После гидратации липосомальные суспензии фармацевтической композиции могут храниться и являются стабильными в забуференных солевых растворах с нейтральным рН в течение периодов, составляющих от часов до месяцев в зависимости от температуры, содержания паклитаксела и фосфолипидных составляющих.

Липосомная система доставки лекарства, которая характеризуется высоким соотношением лекарство-носитель, может изменять фармакокинетику лекарства, поддерживая концентрацию лекарства в плазме на повышенном уровне в течение более продолжительного периода времени. Биодеградируемость и низкая собственная токсичность и иммуногенность липосомальных препаратов снижает токсичность относительно свободно циркулирующих в плазме таксанов.

Данные липосомальные препараты представляют систему доставки лекарства, которая обеспечивает инфузию таксана в высоких концентрациях в относительно стабильной форме и которая дает задержанные терапевтические эффекты в областях-мишенях при поддержании низких концентраций нерастворимого свободного таксана и минимальных побочных токсических эффектах по сравнению с ранее известными. Например, инфузия инкапсулированного паклитаксела обеспечивает более высокие пиковые концентрации в плазме, пролонгированное присутствие лекарства в организме и более высокое значение площади под кривой при измерении концентрации в плазме в течение времени, чем у обычного паклитаксела.

Данная фармацевтическая композиция может вводиться в количествах, по меньшей мере, от 50 до 300 мг активного соединения/м²площади поверхности тела млекопитающегохозяина в течение менее чем приблизительно 3 ч, предпочтительно менее чем приблизительно за 1 ч и наиболее предпочтительно за 45 мин, не вызывая существенной токсической реакции. Например, человеку с массой тела 70 кг может быть безопасно введено приблизительно от 0,5 до 5,0 мг активного соединения/кг массы тела приблизительно за 45 мин. Предпочтительным является введение 1,0-3,0 мг активного соединения/кг массы тела. Альтернативно предпочтительные количества включают 75, 135, 175, 250 и 300 мг/м².

Инкапсулированный в липосомы таксан имеет существенное преимущество в преодолении множественной лекарственной устойчивости раковых клеток, которые подвергаются химиотерапии. При использовании липосомной композиции, соответствующей данному изобретению, возможно снижение в раковых клетках, подвергнутых химиотерапии, тенденции к развитию устойчивости к химиотерапевтическим агентам, используемым при химиотерапии, таким как антрациклиновые гликозиды. Данный способ включает введение хозяину фармацевтической композиции инкапсулированного в липосомы таксана, соответствующей данному изобретению, согласно протоколу введения.

Таксаны и их противоопухолевые производные могут быть использованы для лечения любой формы рака у млекопитающих. Считают, что функцией данных соединений является стимуляция сборки микротрубочек или нарушение процесса разборки тубулина. Таксан и его противоопухолевые производные имеют особенное преимущество при использовании для лечения лимфомы, рака яичников, молочной железы, легкого и толстой кишки у млекопитающих и в особенности данных состояний у человека.

Данные липосомальные композиции могут вводиться внутривенно, внутрибрюшинно, в отдельный участок тела млекопитающего, в частности тела человека, такой как верхняя или нижняя конечность или, в случае человека, кисть руки, или могут вводиться непосредственно в опухоль.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение, но, конечно, не должны быть истолкованы, как каким-либо образом ограничивающие его объем.

Пример 1.

Паклитаксел может быть инкапсулирован в липосомы из кардиолипина, фосфатидилхолина, холестерина и α-токоферола. Композиция, описанная в данном примере, обеспечивает более 90% инкапсуляции лекарства в липосомы. Паклитаксел в липосомальном препарате является стабильным в течение нескольких дней при комнатной температуре, а при -20°С - в течение, по меньшей мере, 5 месяцев. Никакое разложение или осаждение паклитаксела не наблюдаются при любой температуре хранения и препарат, по-видимому, идеально подходит для системного введения в соответствии с данным изобретением.

Состав липидов/мг паклитаксела:

1,8 мг кардиолипина, 9,0 мг фосфатидилхолина, 3,0 мг холестерина, 0,1 мг α-токоферола.

Инкапсулированный в липосомы паклитаксел можно приготовить, используя следующую процедуру.

8,89 кг трет-бутилового спирта вносят в колбу объемом 12,0 л и нагревают до 40-45°С. Следующие добавления производят последовательно при перемешивании до растворения и при нагревании до 40-45°С: 3,412 г сукцината Ό-α-токофериловой кислоты, 205 г яичного фосфатидилхолина, 22,78 г паклитаксела, 41,00 г тетрамиристоилкардиолипина, 68,33 г холестерина.

Полученный раствор фильтруют через фильтр 0,22 мкм. Полученным фильтратом наполняют стерильные флаконы, каждый из которых содержит приблизительно 10,1 г фильтрата. Флаконы закупоривают и лиофилизируют. До употребления они могут храниться при -20°С.

Липосомы готовят из сухой липидной пленки по мере необходимости с использованием 25 мл нормального физиологического раствора. Гидратацию смеси проводят при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа, после чего флаконы перемешивают взбалтыванием в течение приблизительно одной минуты и обрабатывают ультразвуком в течение приблизительно 10 мин в ультразвуковом аппарате типа бани при максимальной частоте. Соответствующее количество содержимого флакона можно перенести в емкости для инфузии и влить пациенту в соответствии с данным изобретением.

Пример 2.

Следующее исследование демонстрирует, что большое количество таксана можно быстро ввести человеку без индукции существенной токсической реакции. Оценивают как гематологическую токсичность, так и негематологическую токсичность. Кроме того, это исследование используют для определения у пациентовлюдей дозуограничивающей токсичности, предельно допустимой дозы и недопустимой дозы для липосомального препарата, описанного в примере 1.

Флаконы, содержащие липосомальныйпаклитаксел, готовят, как описано в примере 1. Препараты содержат 1 мг/мл паклитаксела в липосомах. Содержимое флаконов переносят в емкости для инфузии в соответствующих дозах и вводят пациентам в течение приблизительно 45 мин.

Пациенты, выбранные для исследования, имеют измеряемое или оцениваемое метастатическое или локальное рецидивирующее злокачественное новообразование и не имеют реальной надежды на излечение или временное облегчение другими принятыми способами терапии. Кроме того, у них не имеется проявлений сдавления спинного мозга или канцероматозного менингита. Пациенты не подвергаются химиотерапии или радиотерапии в течение четырех недель перед лечением. Те пациенты, которые подвергаются предварительной химиотерапии или радиотерапии, проявляют полное гематологическое восстановление перед лечением в рамках данного исследования. Все пациенты имеют статус участника ЕСОО (ЕаМсгп СоорсгаОсс Опсо1оду Огоир (Восточной объединенной онкологической группы)) 0 или 1 и прогноз продолжительности жизни, по меньшей мере, 3 месяца. Все пациенты, участвующие в исследовании, находятся в возрасте старше 18 лет, не несут инфекции и прошли восстановительный период после любой основной хирургической операции, который должен закончиться более, чем за три недели до включения их в исследование. В течение двух недель, непосредственно предшествующих данным тестам, у всех пациентов число белых кровяных клеток составляет более 3000/мм³, число тромбоцитов - более 100000/мм³, сывороточный креатинин не превышает 1,8 мг/дл или выведение креатинина составляет более чем 60/сс/мин и сывороточный билирубин не превышает 1,5 мг/дл.

Лечение осуществляют внутривенно в течение приблизительно 45 мин. Дозами каждого уровня лечат, по меньшей мере, трех пациентов. Дозы составляют приблизительно 90, 135, 175, 250 и 300 мг/м², что обеспечивает нормальный разброс лабораторных и терапевтических доз. Препарат дают в виде единственного агента (монотерапии) без предварительного лечения стероидами, антигистаминами или другими терапевтическими агентами, такими как ингибиторы анафилаксии. Когда лечащий врач считает приемлемым, введения повторяют каждые 21 день. Для всех пациентов используют одну схему введения.

Гематологическую токсичность оценивают у тестируемых пациентов путем отбора образцов крови по 5 мл у каждого пациента. Образцы берут непосредственно перед инфузией лекар9 ства, в конце инфузии (время=0), затем через 2, 4, 6, 10, 20, 30, 60, 240 мин и через 24 ч после инфузии. Образцы собирают в гепаринизированные пробирки, которые осторожно переворачивают после наполнения, чтобы гарантировать перемешивание гепаринизированной крови. Пробирки хранят в охлажденном виде до выделения плазмы из каждого образца. При необходимости образцы центрифугируют при 2000 об/мин, в течение 15 мин, чтобы собрать слой плазмы. Приблизительно 1 или 2 мл плазмы переносят в криопробирку, которую закрывают и немедленно замораживают при -20°С в стоячем положении до проведения анализа на гематологическую токсичность. Оценивают также негематологическую токсичность и эффективность лекарства. Результаты данного исследования представлены в таблице ниже.

Для определения токсичности лекарства используют обычную градацию токсичности, установленную Национальным институтом рака. Дозаограничивающую токсичность определяют как любую из степеней градации 3 или выше негематологической токсичности, существующую на 7-ой или последующие дни вовремя 1-го цикла химиотерапии. Недопустимую дозу определяют как уровень дозы, при которой, по меньшей мере, у от 1/3 до 2/3 пациентов имеется дозуограничивающая токсичность. Уровень предельно допустимой дозы определя ют, как уровень дозы, при которой 0/6 или 1/6 пациентов испытывают дозуограничивающую токсичность и, по меньшей мере, 2/3 или 4/6 пациентов, которых лечат дозой следующего более высокого уровня, испытывают дозуограничивающую токсичность.

Данное исследование показывает, что большое количество таксана может быть введено человеку без индукции существенной гематологической или негематологической токсической реакции. Негематологическая токсичность в основном является незначительной, но становится выраженной при дозах самого высокого уровня.

Аналогично гематологическая токсичность является слабой, но становится более выраженной при самой высокой дозе. Приблизительно 300 мг/м² таксана может быть введено пациенту-человеку в течение 45 мин без индукции значительной гематологической активности или анафилаксии Дозаограничивающая токсичность составляет приблизительно 300 мг/м² при введении лекарства в течение 45 мин. Недопустимая и предельно допустимая дозы являются неопределяемыми в данном исследовании, но составляют не менее 300 мг/м². За одним исключением рак не прогрессирует или наблюдаются улучшения у каждого из исследованных пациентов.

№ пациента	Циклы лечения	Доза, мг/м²	Гематологическая токсичность¹	Негематологическая токсичность	Наилучшая реакция	Причина выхода из исследования
001	2	90	Отсутствует	РГЧ²		Ρ.Ό.³
002	11+	90	Слабая		Стабилизация
003	6	90	Слабая	(Эпилептический припадок)	Стабилизация	Ρ.Ό.
004	2	135	Слабая	РГЧ		Ρ.Ό.
005	6	135	Слабая	Мышечная и печеночная	Стабилизация	По выбору пациента
006	8+	135	Слабая	(Головная боль, лихорадка, фарингит, одышка)	Развитие
007	3	175	Слабая	(Диарея)		ВТ).
008	2	175	Слабая	Слабая печеночная		Ρ.Ό.
009	1	175	Слабая	Рецидивирующая РГЧ; тошнота/ утомление; слабая печеночная		РГЧ
010	2	250	Средняя	(Кровохарканье)		ВТ).
011	4+	250	Слабая	Слабая печеночная (головная боль, диарея, лихорадка и потливость); эзофагит 3-ей стадии после 3-его цикла	Стабилизация
012	3	250	Слабая	Слабая печеночная		Ρ.Ό.
013	2+	250	Слабая	Слабая со стороны желудочно-кишечного тракта, РГЧ
014	2+	300	Средняя	Печеночная, эзофагит 3-ей стадии	Улучшение
015	1+	300	Тяжелая	Слабая РГЧ, печеночная
016	1+	300	Тяжелая	Эзофагит 3-ей стадии

- нейтропения, анемия, тромбопения

- реакция гиперчувствительности (РГЧ): прилив, боль в спине, зуд

- по усмотрению врача или пациента

Все цитируемые материалы, приведенные в данном контексте, включая патенты, патентные заявки и публикации, введены таким образом во всей своей полноте в виде ссылки.

Поскольку изобретение было описано с акцентом на предпочтительные варианты осуществления, для специалистов будет очевидным, что могут быть использованы измененные предпочтительные варианты осуществления и что предусматривается практическая реализация изобретения, отличающаяся от специально описанной в данном контексте. Соответственно, данное изобретение включает все модификации, охватываемые сущностью и объемом изобретения, как определено последующей формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ введения таксана пациенту, нуждающемуся в лечении таксаном, с использованием фармацевтической композиции на основе инкапсулированного в липосомы таксана или его противоопухолевого производного, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию вводят в течение менее чем 3 ч в количестве от приблизительно 75 до 300 мг/м².
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве указанного таксана выбирают паклитаксел.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит кардиолипин.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный кардиолипин выбирают из группы, включающей природный кардиолипин и синтетический кардиолипин.
6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное количество таксана составляет приблизительно 135 мг/м².
7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное количество таксана составляет приблизительно 175 мг/м².
8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное количество таксана составляет приблизительно 250 мг/м².
9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное количество таксана составляет приблизительно 300 мг/м².
10. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве инкапсулированного в липосомы таксана выбирают паклитаксел, который вводят путем внутривенной инфузии.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанный паклитаксел вводят в течение 45 мин.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное введение паклитаксела повторяют, по меньшей мере, 1 раз в каждые 21 день.
13. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что пациент, нуждающийся в лечении таксаном, представлен человеком, причем инкапсулированный в липосомы таксан вводят в течение менее чем 3 ч в количестве от 90 до 300 мг/м² без индукции существенной токсической реакции.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанный таксан вводят внутривенно.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанный таксан вводят в виде одного агента без предварительного лечения стероидами, антигистаминами или другими терапевтическими агентами.
16. Способ по п.13, отличающийся тем, что не индуцируется существенная негематологическая токсичность.
17. Способ по п.13, отличающийся тем, что не индуцируется существенная анафилаксия.
18. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанный таксан вводят менее чем за 1 ч.
19. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанный таксан вводят приблизительно за 45 мин.
20. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное количество инкапсулированного в липосомы таксана вводят человеку повторно без индукции существенной гематологический или негематологической токсичности.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что повторное введение проводят через 21 день.
22. Способ лечения человека таксаном с использованием липосомального препарата таксана, отличающийся тем, что липосомальный препарат таксана вводят внутривенно в течение приблизительно 45 мин в количестве приблизительно 175-300 мг/м², причем указанный препарат имеет дозуограничивающую токсичность, по меньшей мере, приблизительно 300 мг/м² при введении в течение 45 мин.