KR19990072109A - 4-피리미디닐- 또는 4-피라지닐-피페라지닐-페닐-옥사졸리디논유도체, 그의 제조방법 및 그의 항균제로서의 용도 - Google Patents

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KR19990072109A
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죤 에이 터커
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데브라 에이 울라노비치
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로렌스 티. 마이젠헬더
파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 나타내는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
상기식에서,
R1은
(a)
(b)
또는
(c)
이고;
R2는
(a) 수소, 또는
(b) C1내지 C4알킬이고;
R3는
(a) C1내지 C4알킬,
(b) C3내지 C6시클로알킬,
(c) C1내지 C4알콕시,
(d) C1내지 C4알킬아미노, 또는
(e) C1내지 C4디알킬아미노이고;
X는
(a) 수소, 또는
(b) 플루오로이다.
본 발명은 감염 질환에 대한 예방제 및 치료제로서 유용한 신규한 옥사졸리디논 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 다저항성 스타필로코치 및 스트렙토코치 뿐만 아니라 혐기성균(예: 박테로이드 및 클로스트리디아 종), 및 항산균(예: 미코박테리움 튜브쿨로시스 및 미코박테리움 아비움)을 포함하는, 다수의 인간 및 가축 병원체에 대해 우수한 항균제이다.

Description

4-피리미디닐- 또는 4-피라지닐-피페라지닐-페닐-옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 그의 항균제로서의 용도
본 발명의 화합물은 그램 양성 호기성균(예: 다저항성 스타필로코치(staphylococci) 및 스트렙토코치(streptococci)) 뿐만 아니라 혐기성균(예: 박테로이드(bacteroides) 및 클로스트리디아(clostridia) 종), 및 항산균(예: 미코박테리움 튜브쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium))을 포함하는, 다수의 인간 및 가축 병원체에 대해 효과적인 유용한 항균제이다.
상기 화합물은 AIDS 환자에게 감염에 원인을 제공하는 것으로 알려져 있는 후자의 균에 대해 효과적이기 때문에 특히 유용하다.
기술 정보
국제 공개공보 WO93/23384는 피페라진 잔기상에 페닐 및 피리딜 치환체를 함유하는 옥사졸리디논 및 그들의 항균물질로서의 용도를 개시하고 있다.
더웬트(Derwent)의 제 3,033,157 호의 요약서는 아미노-시클로프로필-옥소-1,4-디하이드로나프티리딘-3-카복실산 및 그의 항균 및 성장 촉진제로서의 그의 용도를 개시하고 있다.
일본 특허 제 0,601,665 호의 요약서는 그램 양성균 및 그램 음성균에 대해 효과적인 항균제로서 유용한 항균성 퀴놀론-3-카복실산 유도체 및 그들의 내성균주를 개시하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I로 나타내는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
R1은
(a)
(b)
또는
(c)
이고;
R2는
(a) 수소, 또는
(b) C1내지 C4알킬이고;
R3는
(a) C1내지 C4알킬,
(b) C3내지 C6시클로알킬,
(c) C1내지 C4알콕시,
(d) C1내지 C4알킬아미노, 또는
(e) C1내지 C4디알킬아미노이고;
X는
(a) 수소, 또는
(b) 플루오로이다.
본 발명은 감염 질환에 대한 예방제 및 치료제로서 유용한 신규한 옥사졸리디논 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 그램 양성 호기성균(예: 다저항성 스타필로코치 및 스트렙토코치) 뿐만 아니라 혐기성균(예: 박테로이드 및 클로스트리디아 종), 및 항산균(예: 미코박테리움 튜브쿨로시스 및 미코박테리움 아비움)을 포함하는, 다수의 인간 및 가축 병원체에 대해 우수한 항균작용을 갖는다.
본 발명은 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2개의 질소원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 고리를 갖는 옥사졸리디논 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 목적에 있어서, 다양한 탄화수소 함유 잔기의 탄소함량은 잔기중의 탄소원자의 최소수 및 최대수를 나타내는 첨자에 의해 지시된다; 즉, 첨자 Ci내지 Cj는 정수 "i" 내지 정수 "j" 모두에 존재하는 탄소원자수를 정의한다.
"C1내지 C4알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 이들의 이성질 형태를 지칭한다.
"C1내지 C4알콕시"란 용어는 하이드록시 잔기에 부착된 탄소수 1 내지 4를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다; 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, n-부틸옥시 및 이들의 이성질 형태.
"C3내지 C6시클로알킬"이란 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 이들의 이성질 형태, 바람직하게 탄소수 4 내지 6을 갖는 시클로알킬 그룹을 지칭한다.
"C1내지 C4알킬아미노"란 용어는 아미노 잔기에 부착된 탄소수 1 내지 4를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다; 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노 및 이들의 이성질 형태.
"C1내지 C4디알킬아미노"란 용어는 아미노 잔기에 부착된 탄소수 1 내지 4를 갖는 두개의 알킬 그룹을 지칭한다; 예를 들면, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 디부틸아미노 및 이들의 이성질 형태.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 따라 그들의 염으로 전환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 본 발명의 화합물을 투여하기에 유용한 염을 지칭한다. 이들 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 메실레이트, 말레이트, 숙시네이트, 타트레이트, 시트레이트, 2-하이드록시에틸 설포네이트, 푸마레이트 등을 포함한다. 이들 염은 수화된 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물들중 몇가지는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 금속 염의 형태일 수 있고, 이들은 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어에 포함된다.
본 발명의 N-페닐옥사졸리디논 화합물의 바람직한 양태에서, 바람직한 R1은 치환되거나 비치환된 3-피리다지닐이다. 가장 바람직한 R1은 3-(6-메틸피리다지닐)이다. 바람직한 R3는 메틸이다. 바람직한 X는 플루오로이다.
본 발명에 청구된 화합물의 옥사졸리디논 고리의 C-5에서 바람직한 절대적 형태는 화학식 I의 구조에 나타낸 바와 같다. 절대적 형태는 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명법 체계하에서 지칭되는 (S)이다. 이것은 약학적으로 활성인 (S)-에난티오머이다. 라셈체 혼합물은 동일한 방법으로 유용하고, 순수한 (S)-에난티오머와 동일한 목적에 유용하며, 차이점은 동일한 항균 효과를 생성하기 위해서는 라셈체 물질의 2배가 사용되어야 한다는 것이다.
화학식 I로 나타내는 화합물을 반응식 I의 반응방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 I에 나타낸 바와 같이, 아민(1)은 -78 내지 180℃의 적합한 온도범위에서 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용매중에서 헤테로방향족 화합물(2)와 반응하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 디이소프로필에틸 아민과 같은 적합한 염기의 존재는 몇가지 경우에 반응의 수율을 개선시키기 위해 유용하다. 아민(1)의 출발 화합물은 국제 공개공보 WO93/23384에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 구조(2)의 Y그룹은 불소, 염소, 브롬, -SCH3, -SO2CH3또는 -OC6H5등과 같이 당해 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 적합한 이탈기이다.
본 발명의 화합물은
1. (S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
2. (S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(4-피리미디닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
3. (S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(3-피리다지닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 및
4. (S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(3-(6-메틸피리다지닐))-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 고체 또는 액체의 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 보조제 및 부형제를 사용하여 표준 및 통상적인 기법으로 본 발명의 화학식 I의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다. 고체 형태 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐 및 좌약을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 피포제로서 또한 작용할 수 있는 하나이상의 물질일 수 있다. 불활성 고형물 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 겔라틴, 셀룰로즈 물질, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 액체 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 유제를 포함한다. 예를 들면, 선택적으로 착색제, 방향제, 안정화제 및 증점제를 함유하는 물, 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 시스템에 용해된 본 발명의 화합물의 용액을 제공할 수 있다.
약학 조성물은 통상적인 기법을 사용하여 제공된다. 바람직하게 상기 조성물은 유효량의 활성 성분, 즉 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태이다.
약학 조성물중에 활성 성분, 즉 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 양 및 그의 단위 투여 형태는 특정한 적용 방법, 특정 화합물의 효능 및 목적하는 농도에 따라 광범위하게 변화 또는 조절될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.5 내지 90중량%일 것이다.
세균 감염으로 진단된 인간 및 다른 동물의 세균 감염을 치료하기 위한 치료제 용도에서, 상기 화합물 또는 이들의 약학 조성물은 항균적으로 유효한 치료중인 동물중의 활성 성분의 농도, 즉 양 또는 혈중농도를 얻고 유지하기 위한 투여량으로 경구적, 비경구적 및/또는 국소적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 활성 성분의 항균적으로 효과적인 투여량은 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100mg/1일, 보다 바람직하게 약 3.0 내지 약 50mg/1일의 범위일 것이다. 투여량은 환자의 요구조건, 치료하려는 세균 감염의 중증도 및 사용되는 특정 화합물에 따라 변화할 수 있음은 물론이다. 또한, 투여되는 초기 투여량은 목적하는 혈중농도를 급속히 얻기 위해 상기 상한량이상으로 증가시키거나, 초기 투여량은 최적량보다 작을 수 있고, 1일 투여량은 특정 상황에 따라 치료의 과정동안에 점진적으로 증가시킬 수 있음도 물론이다. 바람직하다면, 1일 투여량은 투여를 위해 분할, 예를 들면 하루에 2 내지 4회로 분할할 수 있다.
이들 화합물은 비경구, 경구 또는 국소 투여에 의해 인간 및 다른 온혈 동물의 세균 감염 치료에 유용하다. 일반적으로, 바람직한 투여형은 경구적이다. 비경구 투여를 위한 약학 조성물은 일반적으로, 예를 들면 주사용 수증기 및 약 3.5 내지 6의 pH를 갖는 적합하게 완충된 등장성 용액과 같은 약학적으로 허용가능한 액체 담체중에 가용성 염(산 부가염 또는 염기성 염)으로서 약학적으로 허용가능한 양의 화학식 I에 따르는 화합물을 함유할 것이다. 적합한 완충제는 예를 들면 삼나트륨 오르토포스페이트, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌을 포함한다. 화학식 I에 따르는 화합물은 일반적으로 약 1mg/ml 내지 약 400mg/ml의 범위로 약학적으로 허용가능한 주입가능한 농도를 제공하기에 충분한 양으로 담체중에 용해될 것이다. 생성된 액체 약학 조성물은 상기 언급된 항균적으로 유효량의 투여량을 얻기 위해 투여될 것이다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 고체 및 액체 투여형태로 경구적으로 투여하는 것이 유리하다.
본 발명의 화합물은 그램 양성 호기성균(예: 다저항성 스타필로코치 및 스트렙토코치) 뿐만 아니라 혐기성균(예: 박테로이드 및 클로스트리디아 종), 및 항산균(예: 미코박테리움 튜브쿨로시스 및 미코박테리움 아비움)을 포함하는, 다수의 인간 및 가축 병원체에 대해 효과적인 유용한 항균제이다. 이러한 병원체로 감염된 인간 또는 동물은 당해분야의 의사 또는 수의사에 의해 쉽게 진단된다.
항균 작용은 쥐의 분석 절차를 사용하여 생체내에서 시험한다. 암컷 쥐의 그룹(각각 18 내지 20g의 6마리 쥐)에, 사용하기 직전에 녹이고, 4%의 양조 효모(황색 포도구균)를 갖는 뇌 심장 침출물 또는 뇌 심장 침출물(연쇄구균 종)에 현탁시킨 세균을 복강내로 주입한다. 약물당 6개의 투여량 수준에서 항생제 치료제를 경구 삽관이나 피하 경로에 의해 감염후 1시간 및 5시간째에 투여한다. 생존율을 6일동안 매일 관찰한다. 치사율을 기준으로 하는 ED50값은 프로빗 분석법을 이용하여 계산한다. 본 화합물을 비교용 약물 U-100592와 비교한다. 비교용 약물 U-100592는 반코마이신에 대한 동물 모델에서 광범위하게 평가되고, 통상적으로 반코마이신과 동일한 세기를 나타낸다. U-100592의 구조 및 생체내 효능 평가에 대한 상세한 정보는 문헌[Upjohn Oxazolidinone Antibacterial Agents, Posters Presented at the 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, 17-20 September 1995]에 요약되어 있다. 데이타는 표 1에 나타낸다.
상표명 UC NO.9213의 황색 포도구균에 대한 화합물의 생체내 활성
실시예 번호 ED50(mg/kg) U-100592 ED50(mg/kg)
1 6.2 6.3
2 4.4 1.8
3 8.8 8.7
4 6.3 8.7
본 발명의 속성 및 본 발명의 실행 방법을 보다 자세히 예시하기 위해, 하기의 실험 실시예를 제시하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
(S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제법
3목 환저 플라스크를 20g의 (S)-N-[[3-[4-[3-플루오로-4-(1-피페라지닐)]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드로 채웠다. 디메틸아세트아미드(70ml)를 가하고, 기계적으로 교반된 현탁액을 20.6ml의 디이소프로필에틸아민으로 즉시 처리한다. 이어서 혼합물을 6.76g의 2-클로로피리미딘으로 처리하고, 25℃에서 24시간동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 45℃로 증가시키고, 상기 혼합물을 추가로 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨다음 200ml의 증류수를 적가하여 희석시킨다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 수거된 고형물을 200ml의 증류수로 세척한다. 고형물을 질소 증류에서 건조시킨다음 1100ml의 디클로로메탄 및 절대 에탄올의 9:1(v/v) 혼합물중에 용해시킨다. 이 용액을 5분동안 250g의 실리카겔로 교반한다음 혼합물을 여과한다. 1500ml의 디클로로메탄 및 절대 에탄올의 9:1(v/v) 혼합물로 실리카겔을 용출시킨다. 여과물 및 용출물을 혼합하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거한다. 잔여 고형물을 900ml의 환류 이소프로판올로 용해하고, 생성된 용액을 소량의 불용성 물질로부터 경사분리시킨다. 용액을 대기압에서 증류시켜 부피를 300ml로 감소시키고, 생성된 용액을 25℃에서 15시간동안 저장한다. 침전물을 여과시켜 수거하고, 30ml 분획의 이소프로판올로 세척한다. 질소 스트림하에서 건조시킨후에 고형물을 100ml의 증류수에 현탁시키고, 25ml의 3N 염산을 가하면서 격렬하게 교반시킨다. 투명한 용액이 형성할때까지 혼합물을 교반한다. 이 용액을 두개의 100ml 분획의 에틸 아세테이트로 세척한다. 이어서 수성상을 100ml의 증류수로 희석시키고, 격렬하게 교반시키면서 75ml의 2N 황산 수소 이칼륨 용액으로 처리한다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거한다음 두개의 연속적인 300ml의 분획의 증류수로 세척한다. 질소 스트림하에서 건조시키고, 분쇄기 및 절구공이로 미세 분말로 분쇄한다. 고형물을 1000ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 생성된 용액을 여과시킨다. 여과물을 0.5ml의 암모니아 포화 메탄올로 처리한다. 용매를 증발시키고, 고형 잔사를 300ml의 증류수로 세척한다. 고형물을 여과시켜 수거하고, 질소 스트림하에서 건조시킨다. 5시간동안 부분 진공으로 55℃에서 추가로 건조시켜 11.9g의 고형물을 목적하는 화합물로 수득한다. 질량 스펙트럼 분석은 m/e = 414에서 분자 이온을 수득한다.
실시예 2
(S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(4-피리미디닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제법
단계 1
(S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(4-(2-클로로피리미디닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제법
5ml의 디메틸포름아미드중에 0.50g의 (S)-N-[[3-[4-[3-플루오로-4-(1-피페라지닐)]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드 및 0.371ml의 트리에틸아민을 용해시켜 제조한 용액을 0.20g의 2,4-디클로로피리미딘으로 처리한다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 37ml의 에틸 아세테이트 및 37ml의 증류수로 희석시키고, 거의 모든 고형물이 용해될때까지 교반한다. 상기 혼합물을 유리 울의 플러그를 통해 여과시킨다음 상을 분리한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 25ml의 톨루엔중에 현탁시키고, 혼합물을 2시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 10ml의 톨루엔으로 세척한다. 고형물을 건조시켜 0.499g의 백색 분말을 수득한다. 질량 스펙트럼 분석은 m/e 448에서 분자 이온을 수득한다.
단계 2
(S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(4-피리미디닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제법
2:1의 절대 에탄올/에틸 아세테이트중의 실시예 2의 단계 1의 생성물(0.15g)의 현탁액을 교반하고, 0.3ml의 3.0N 염산으로 처리한다. 생성된 용액에 5%의 탄소상 팔라듐의 촉매량을 가하고, 혼합물을 3일동안 50psi 수소 기체의 대기하에서 교반한다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 1.0몰의 황산 수소 이칼륨 용액사이에서 분배시킨다. 수성상을 2개의 추가 분획의 에틸 아세테이트로 세척하고, 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 93:7(v/v) 디클로로메탄/절대 에탄올로 용출하는 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 이와 같이 얻은 고형물을 소량의 헥산으로 세척하고, 건조(60℃/20토르/12시간)시켜 52mg의 표제 화합물을 수득한다. 질량 스펙트럼 분석은 m/e=414에서 분자이온을 수득한다.
실시예 3
(S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(3-피리다지닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제법
단계 1
(S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(3-(6-클로로피리다지닐))-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제법
트리에틸아민(0.80ml)을 (S)-N-[[3-[4-[3-플루오로-4-(1-피페라지닐)]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드(1.023g) 및 3,6-디클로로피리다진(0.435g)의 디메틸포름아미드(15ml) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 놓고, 밤새 교반한다. 이어서 온도를 점차 70℃로 증가시키고, 상기 혼합물을 7일동안 상기 온도에서 교반한다. 상기 혼합물을 25℃로 냉각시킨다음 물(100ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)를 가한다. 상기 혼합물을 여과시킨다. 상을 분리하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 0.543g의 조생성물을 증발시킨다. 이 물질을 중간 압력 실리카 칼럼(2.5x28cm, 3% MeOH/CH2Cl2로 충전되고 용출됨)상에서 크로마토그래피시켜 0.279g의 부분적으로 정제된 생성물을 수득한다. 이것을 추가로 제 2 중간 압력 실리카 칼럼(2.5x28cm, 5% MeOH/CH2Cl2로 충전되고, 1ℓ 5% 및 500ml 10% MeOH/CH2Cl2로 용출됨)상에서 정제시켜 황색 고형물로서 0.114g(9%)의 표제 화합물을 수득한다. 이 물질의 질량 스펙트럼 분석은 m/e= 448에서 분자 이온 피크를 수득하였다.
단계 2
(S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(3-피리다지닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제법
실시예 5의 단계 1의 생성물(0.228g)의 메탄올(10ml) 및 에틸 아세테이트(10ml) 용액을 함유하는 플라스크를 교대로 배기시키고, 질소로 3회 충전시킨다. 이어서 팔라듐 블랙(0.091g)을 가한다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 2회 충전시킨다. 이어서 배기시키고, 수소로 3회 충전시키고, 혼합물을 수소의 대기하에서 20시간 교반한다. 플라스크로부터 수소를 제거하고, 혼합물을 질소 대기하에 위치시킨다. 규조토의 플러그를 통해 용액을 여과하고, 다량의 용매로 조심스럽게 세척한다. 여과물을 혼합하고, 용매를 감압에서 증발시킨다. 조생성물을 예비 TLC 플레이트(1000μ, 4% 다음으로 8%의 MeOH/CH2Cl2)상에서 정제하여 0.114g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득한다. 융점 207 내지 208℃.
실시예 4
(S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(3-(6-메틸피리다지닐))-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제법
트리에틸아민(0.6ml)을 (S)-N-[[3-[4-[3-플루오로-4-(1-피페라지닐)]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.546g) 및 3-클로로-6-메틸 피리다진(0.254g)의 디메틸프로필렌우레아(3ml) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1일동안, 50℃에서 6시간동안 및 질소 대기하에서 90℃에서 2일동안 교반한다. 용매를 벌브-벌브 증류를 통해 제거하고, 조물질을 중간 압력 실리카 칼럼(2.3x26cm, 3% MeOH/CH2Cl2로 충전되고 용출됨)상에서 정제하여 0.181g의 약간 불순한 생성물을 수득한다. 이 물질을 추가로 예비 TLC 플레이트(1000μ, 4% MeOH/CH2Cl2로 3회 용출됨)상에서 정제하여 고형물로서 0.060g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 237 내지 238℃.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은
    (a)
    (b)
    또는
    (c)
    이고;
    R2는
    (a) 수소, 또는
    (b) C1내지 C4알킬이고;
    R3는
    (a) C1내지 C4알킬,
    (b) C3내지 C6시클로알킬,
    (c) C1내지 C4알콕시,
    (d) C1내지 C4알킬아미노, 또는
    (e) C1내지 C4디알킬아미노이고;
    X는
    (a) 수소, 또는
    (b) 플루오로이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 3-피리다지닐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3가 메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X가 플루오로인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    옥사졸리디논 고리의 C5에서 S-형태를 갖는 광학적으로 순수한 에난티오머인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    (a) (S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
    (b) (S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(4-피리미디닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
    (c) (S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(3-피리다지닐)-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 또는
    (d) (S)-N-[[3-[-3-플루오로-4-[4-(3-(6-메틸피리다지닐))-1-피페라지닐]페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  8. 유효량의 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 세균 감염 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 세균 감염을 치료하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물을 약학 조성물로 경구, 비경구 또는 국소 투여하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물을 약학 조성물로 경구 투여하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    화합물을 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100mg/일의 양으로 투여하는 방법.
  12. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
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