CN114644634A - 一种吡咯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡咯衍生物及其制备方法和用途，该类化合物对DHODH具有明显的抑制、阻断作用，可作为DHODH专一性抑制剂，可用以制备治疗真菌感染导致的疾病的药物，还可用于制备农业杀真菌剂，具有广阔的应用前景。

Description

一种吡咯衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种用作真菌二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
DHODH催化嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，它是一种黄素依赖的线粒体酶。嘧啶是RNA和DNA生物合成的关键组成部分，DHODH抑制剂是通过抑制DHODH的活性从而使细胞内的嘧啶核苷酸耗竭，进而抑制细胞的增长。
已有很多临床证据证明，针对人体二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)的抑制剂可以用于治疗包括癌症，自身免疫疾病，炎症等；针对病毒或真菌的二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂可以分别用于治疗病毒或真菌感染相关疾病。
侵袭性真菌感染被称为隐藏的杀手，是肿瘤，艾滋病，器官移植等患者最后死亡的一个重要原因。目前，在全球范围内，很多广谱抗生素和其它强效药物的使用导致受真菌感染的患者数量大幅度增加。导致真菌感染的菌种包括曲霉，孢子虫等。对于能够抵抗耐药性感染以及难治型病原体感染的疗法在医学上仍存在高度未满足的需求。全球范围内肺曲霉病的患病率约为300万，欧洲约24万。如未进行及时诊断和长期抗真菌治疗，5年死亡率高达近80％。
由于很难找到一个与人体相容的药物靶点，所以目前大体只有4类抗真菌药物可用于人体：1)多烯类(例如两性霉素B)：与麦角固醇(真菌膜成分)结合，靶点类似于哺乳动物细胞中的胆固醇；2)唑类药物(例如伊曲康唑)：通过细胞色素p450抑制麦角固醇的合成，细胞色素p450也存在于哺乳动物细胞中；3)烯丙胺(如特比萘芬)：通过真菌特异性酶角鲨烯环氧化酶抑制麦角甾醇合成；4)棘白菌素(例如米卡芬净)：靶向β-葡聚糖的合成，为真菌细胞壁特有，副作用较少。
使得真菌感染的治疗进一步复杂化的是，在不同的真菌病原体中对所有4类抗真菌药物都有耐药性，这促使研究人员设计新的抗感染策略和药物。因此，进一步开发一类更为高效、更为安全，更少副作用的DHODH抑制剂很有必要，具有重大意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种化合物，能够有效抑制真菌。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
本发明提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure BDA0003320011820000021
环A为5～10元环，环A中的
Figure BDA0003320011820000022
选自烷基、杂烷基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰基、亚磺酰胺基；
环B选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
R1每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基，或任意两个R1及其相连的原子组成取代或非取代的3～12元环烃环、取代或非取代的3～12元杂烃环；
所述任意两个R1包括相邻两个取代位点的两个R1，或不相邻两个取代位点的两个R1，或同一取代位点的两个R1；其余类似情况同理。
R2、R3、R4分别独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或R2、R3共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的3～10元杂烷基，或R2、R3及其相连的原子组成取代或非取代杂芳环；
R5选自取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R6选自氢、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的烯基；
R7每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基，磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基，或任意两个R7及其相连的原子组成取代或非取代的3～12元烃环、取代或非取代的3～12元杂烃环；
R9每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-NH2、＝O、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或任意两个R9及其相连的原子组成取代或非取代的烃环、取代或非取代的杂烃环；
Z1、Z2、Z3分别独立选自N或CR8；
R8每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或任意两个R8及其相连的原子组成取代或非取代的5～9元烯环、取代或非取代的5～9元杂烯环、取代或非取代的苯环、取代或非取代的5～9元杂芳环；
或相邻的R8和R9共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的亚磺酰基、取代或非取代的亚磺酰胺基；
n1、n2、n3分别独立选自0、1、2、3、4、5、6；n4、n9分别独立选自1、2、3；
L选自一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、NR10、-(CR11R12)n5-、-S(＝O)n6NR13-、-NR14S(＝O)n7NR15-、-C(＝O)NR16-、-NR17C(＝O)NR18-、C2～C4亚烯基、C2～C4亚炔基；
n5选自1、2、3、4；n6、n7分别独立选自0、1、2；
R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18分别独立选自氢、酰基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的烯基；
或R11、R12每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、C1～C10烷基；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18中的取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、-NH2、硝基、羧基、酰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基。
本发明所述的“R1每次出现时独立地选自”，是指当限定R1数量的n1大于1时，不同的R1可以选自相同或不同的基团。例如，n1＝2，一个R5可以选自取代或非取代的烷基，另一个R1可以选自卤素；或者，n1＝2，两个R1可以均选自取代或非取代的烷基；其余类似情况同理。
Figure BDA0003320011820000041
中R9的位置不固定，是指R9可以在其所在环结构中任意可取代位置；其余位置不固定的取代基同理。
所述“R2、R3共同组成取代或非取代的C1～C6烷基”，是指，R2、R3两个取代基相连，共同组成由两个连接端的烷基，如-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等，其余类似情况同理。
所述“相邻的R8和R9”是指在本发明的化合物中空间位置最接近的R8和R9，即为
Figure BDA0003320011820000042
所示情况。
进一步地，Z2为CR8，Z1、Z3分别独立选自N或CR8。
进一步地，Z2、Z3为CR8，Z1选自N或CR8。
进一步地，环A为取代或非取代的5～7元环，环A中的杂原子选自O、N、S。
进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、取代或非取代的3～9元环烷基、取代或非取代的3～9元杂环烷基、取代或非取代的C2～C6烯基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的5～10元杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基，或任意两个R1及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元烃环，其中R1的取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、羧基、酰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基；
进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、取代或非取代的3～9元环烷基、取代或非取代的3～9元杂环烷基，或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烃环，其中R1的取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基。
进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、＝O、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～5元烷氧基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基，或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，其中R1的取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基。
进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、＝O、被卤素取代或非取代的C1～C4烷基、被卤素取代或非取代的3～6元环烷基，或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基。
进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、F、Cl、＝O、被F取代或非取代的C1～C4烷基、被卤素取代或非取代的环丙基、或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的环丙基。
所述“同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的环丙基”是指
Figure BDA0003320011820000051
组成取代或非取代的
Figure BDA0003320011820000052
其余类似情况同理。
进一步地，n1选自0、1、2、3、4；进一步选自0、1、2。
进一步地，本发明所述化合物具有式II所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure BDA0003320011820000053
J、Y、T分别独立选自一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CR21R22、C＝O、NR23；
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、卤素、羟基、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的C1～C4烯基，或R21、R22及相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；R21、R22、R23、R24中的取代基分别独立选自卤素、羟基、-NH2、酯基、酰基、C1～C4烷基、3～6元环烷基；
Z1选自N或CR8；
R8选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的5～9元杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或R8与R24及其相连的原子组成取代或非取代的5～7元烯环、取代或非取代的5～7元杂烯环、取代或非取代的苯环、取代或非取代的5～7元杂芳环；
R19、R20分别独立选自氢、卤素、氰基、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R19、R20共同组成＝O，或R19、R20与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
或R8和R19共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的亚磺酰基、取代或非取代的亚磺酰胺基；
R25、R26、R27、R28每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R25、R26共同组成＝O，或R27、R28共同组成＝O，或R25、R26与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R27、R28与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
R8、R19、R20、R25、R26、R27、R28中的取代基分别独立选自卤素、C1～C10烷基、3～12元环烷基、2～10元杂烷基、3～6元杂环烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、羟基、氰基、-NH2、羧基、酰基、酯基、酰胺基、苯基、5～9元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；
进一步地，R21、R22分别独立选自氢、卤素、羟基、被卤素取代或非取代的C1～C4烷基，或R21、R22及相连的原子组成取代或非取代的环丙基；R23选自氢、C1～C4烷基。
进一步地，J选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、CHF、CF2、CHOH、C＝O、NR23、
Figure BDA0003320011820000061
Y选自一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、CHF、CF2、C＝O、NR23；T选自一键、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、CHF、CF2、C＝O、
Figure BDA0003320011820000062
优选地，J选自O、CH2、CF2、CHF、CHOH、C＝O、NH、
Figure BDA0003320011820000063
Y选自一键、O、CH2、C＝O、NH；T选自一键、CH2、C＝O、
Figure BDA0003320011820000064
进一步地，环A选自取代或非取代的如下基团：
Figure BDA0003320011820000065
Figure BDA0003320011820000071
进一步地，环A选自取代或非取代的如下基团：
Figure BDA0003320011820000072
在本发明的具体实施方式中，环A选自取代或非取代的如下基团：
Figure BDA0003320011820000073
Figure BDA0003320011820000074
进一步地，环A选自取代或非取代的如下基团：
Figure BDA0003320011820000075
Figure BDA0003320011820000081
进一步地，L选自一键、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、-(CR11R12)n5-、-C(＝O)NR16-、C2～C4亚炔基；
进一步地，L选自一键、C2～C4亚炔基。
在本发明的具体实施方式中，L选自一键。
进一步地，本发明所述化合物具有式III或式IV所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure BDA0003320011820000082
W1、W2分别独立选自O、CH2、CHF、CF2、NH、NCH3，优选O、CF2、CH2；
Z1选自N或CR8；
R8选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～5元烷氧基、取代或非取代的2～5元氮杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的C2～C4烯基、酰基、酯基、酰胺基、硼酸基、硼酸酯基，或R8和R19共同组成取代或非取代的C1～C2烷基、取代或非取代的2元杂烷基、取代或非取代的酯基；
进一步地，R8选自H、F、Cl、氰基、-OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-B(OH)2、
Figure BDA0003320011820000083
-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003320011820000091
-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-CF2CF3，或R8和R19共同组成取代或非取代的如下基团：
Figure BDA0003320011820000092
进一步地，R8选自H、F、-OH、-B(OH)2，或R8和R19及其相连的原子组成如下基团：
Figure BDA0003320011820000093
在本发明的具体实施方式中，R8选自H、F。
在本发明的具体实施方式中，R24选自氢、卤素，优选H、F、Cl；更优选H。
进一步地，R25、R26、R27、R28每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的C2～C6烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R25、R26共同组成＝O，或R27、R28共同组成＝O，或R25、R26与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R27、R28与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基。
进一步地，R25、R26、R27、R28每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、酰基、酯基，或R25、R26共同组成＝O，或R27、R28共同组成＝O，或R25、R26与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R27、R28与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
R25、R26、R27、R28中的取代基分别独立选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～6元杂烷基、3～6元杂环烷基、羟基、氰基、-NH2、羧基、酰基、酯基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基。
进一步地，R25、R27每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、酰基、酯基，R26、R28为H；
或R25、R26共同组成＝O，或R27、R28共同组成＝O，或R25、R26与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R27、R28与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
更进一步地，R25、R26、R27、R28为H。
进一步地，R19选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、酰基、酯基；R20为H，或R19、R20共同组成＝O，或R19、R20与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；或R19和R8共同组成前文中所述的R8和R19共同组成的任一基团。
进一步地，R19、R20均为H，或R19、R20共同组成＝O，或R19、R20与其相连的原子组成取代或非取代的环丙基；或R19和R8共同组成前文中所述的R8和R19共同组成的任一基团。
进一步地，R19、R20均为H。
进一步地，环B选自苯基、萘基、取代或非取代的5～10元杂芳基、取代或非取代的3～9元环烷基、取代或非取代的3～9元杂环烷基。
进一步地，环B选自取代或非取代的5～6元杂芳基。
进一步地，环B选自取代或非取代的如下基团：苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻二唑基、噁二唑基。
在本发明的具体实施方式中，环B选自嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基、三氮唑基、噁二唑基；优选嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基；更优选嘧啶基。
进一步地，R7每次出现时选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或相邻的两个R7及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元烃环、取代或非取代的3～6元杂烃环；R7中所述杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烃环中的杂原子选自N、O、S中的一种或几种；进一步地，R7每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元氧杂烷基、取代或非取代的2～7元氮杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、磺酰胺基，或相邻的两个R7及其相连的原子取代或非取代的3～6元杂烃环，R7中的取代基选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6元杂环烷基、羟基、氰基、-NH2、酰基、酯基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；n2选自0、1、2、3、4、5。
进一步地，R7每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、-OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-S(＝O)2NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003320011820000101
吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、-(CH2)n8-OH、-CH(OH)-CH2OH、-C(CH3)2OH、-OCH2CH(OH)-CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CF2CF3，或相邻的两个R7及其相连的原子取代或非取代的3～6元氮杂烃环、3～6元氧杂烃环，n8选自1、2、3、4；n2选自0、1、2、3。
进一步地，R7每次出现时独立选自F、Cl、氰基、-OH、-N(CH3)2、-S(＝O)2NH2、-CH3、
Figure BDA0003320011820000102
吗啉基、-CH(OH)-CH2OH、-C(CH3)2OH、-OCH3、-CF3，或相邻的两个R7及其相连的原子取代或非取代的
Figure BDA0003320011820000103
R7的中的取代基选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～6元杂烷基、3～6元杂环烷基、羟基、氰基、-NH2、酰基、酯基。
进一步地，R7每次出现时独立选自F、-OCH3、-CF3、-CH3、-OH、氰基；进一步地，n2为1。
进一步地，R5选自取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的5～6元杂芳基；R5中的取代基选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～6元杂烷基、3～6元杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酰基、酯基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基。
进一步地，R5选自取代或非取代的四氢吡喃基、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的嘧啶基，优选取代或非取代的苯基，R5中的取代基选自卤素或C1～C6烷基；进一步地，R5中的取代基选自F、Cl、C1～C4烷基。
进一步地，R2、R3分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的C2～C6烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R2、R3共同组成取代或非取代的C3～C4烷基、取代或非取代的3～4元杂烷基；R2、R3中的取代基分别独立选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～6元杂烷基、3～6元杂环烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、羟基、氰基、-NH2、硝基、羧基、酰基、酯基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；
R4选自氢、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4烯基。
进一步地，R2、R3分别独立选自氢、氰基、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～4元杂烷基，或R2、R3共同组成取代或非取代的C3～C4烷基、取代或非取代的3～4元杂烷基；R2、R3中的取代基分别独立选自卤素、羟基、C1～C4烷基、3～6元环烷基、2～4元杂烷基、3～6元杂环烷基、C2～C4烯基；
R4选自氢、甲基。
进一步地，R2、R3分别独立选自氢、氰基、取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的
Figure BDA0003320011820000111
取代或非取代的
Figure BDA0003320011820000112
或R2、R3共同组成取代或非取代的
Figure BDA0003320011820000113
取代或非取代的
Figure BDA0003320011820000114
优选R2、R3分别独立选自氢、氰基、取代或非取代的甲基、取代或非取代的
Figure BDA0003320011820000115
或R2、R3共同组成取代或非取代的
Figure BDA0003320011820000116
取代或非取代的
Figure BDA0003320011820000117
更优选R2、R3分别独立选自氢、氰基、取代或非取代的甲基；R4选自氢。
更进一步地，R2、R3中的取代基分别独立选自F、Cl、羟基。
进一步地，R6选自氢、卤素取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的3～6元环烷基。
进一步地，R6选自氢、氟取代或非取代的C1～C4烷基，优选H。
所述化合物选自如下结构，或其R或S构型：
Figure BDA0003320011820000121
Figure BDA0003320011820000131
Figure BDA0003320011820000141
Figure BDA0003320011820000151
Figure BDA0003320011820000161
Figure BDA0003320011820000171
本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成份本发明任意化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐、酯、共晶、N-氧化物、同位素标记化合物、代谢物、前药的中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备DHODH抑制剂中的用途。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗或预防真菌感染或真菌感染所致疾病的药物中的用途。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备杀真菌剂中的用途。
进一步地，所述真菌选自以下属的一种或几种生物：Absidia、Acremonium、Alternaria、Aspergillus、Bipolaris、Blastomyces、Blumeria、Cladosporium、Coccidioides、Colletotrichium、Curvularia、Encephalitozoon、Epicoccum、Epidermophyton、Exophiala、Exserohilum、Fusarium、Histoplasma、Leptosphaeria、Microsporum、Mycosphaerella、Neurospora、Paecilomyces、Penicillium、Phytophthora、Plasmopara、Pneumocystis、Pyricularia、Pythium、Puccinia、Rhizoctonia、Rhizomucor、Scedosporium、Scopula riopsis、Trichophyton、Trichosporon、Ustilago；
进一步地，所述真菌选自以下属的一种或几种生物：Aspergillus、Scedosporium、Fusarium，优选Aspergillus和/或Scedosporium，更优选Aspergillus。
进一步地，所述真菌选自A.fumigatus、A.flavus、A.terreus、A.niger、A.lentulus、S.apiospermum、S.prolificans、S.species中的一种或几种。
进一步地，所述真菌选自A.fumigatus、A.flavus、A.terreus、A.niger、S.prolificans中的一种或几种。
进一步地，所述真菌感染所致疾病选自全身性感染真菌的疾病、表面感染真菌的疾病。
进一步地，所述全身性感染真菌的疾病选自肺曲霉病、过敏性支气管肺曲霉病、系统性曲霉病、哮喘、球孢子菌病、副球孢子菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗鼻脑毛霉菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、色丝孢霉病、播散性孢子丝菌病、囊性纤维化的真菌定植、窦炎。
所述表面感染真菌的疾病选自癣菌病、甲癣、脚癣。
本发明中还提供了如下制备前述化合物的中间体，例如M-9、IM2、IM3等。通过上述中间体可以进一步合成得到前述化合物或其类似物。
本发明还提供了本发明化合物的制备方法：包括中间体M-9的制备：
Figure BDA0003320011820000181
M-7、M-8反应生成M-9化合物，反应的类型选自取代反应、缩合反应、还原反应、自由基反应、金属催化的偶联反应中的一种或几种；
RT4选自卤素、醛基、被卤素取代的C1～C6烷基磺酸酯基(如三氟甲磺酸酯基)；
RF1、RF2表示自身或通过转化能够与它们连接的原子一起形成环状结构的的功能基团，各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、醛基、羟基、羧基，取代的C1～C6烷基、取代的C1～C6烷氧基，或，取代或非取代的如下基团：巯基、砜基、亚砜基、酮基、氨基、酯基、酰胺基、羟甲基、氨甲基，其中，取代基选自卤素、羟基、羧基、酯基；
RN选自氨基或能转化为氨基的基团，优选氨基、硝基、羧基、酯基、卤素，更优选氨基、硝基；
RB选自氢或氨基的保护基团，进一步选自氢、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)和2,4-而甲氧基苄基(DMB)；
R1、R9、Z1、Z2、Z3、n1、n3、n4、n9同本发明化合物中所定义。
现有的可将氢、卤素、硝基、氰基、醛基、羟基、羧基、取代的C1～C6烷基、取代的C1～C6烷氧基、巯基、砜基、亚砜基、酮基、氨基、酯基、酰胺基、羟甲基、氨甲基等取代基相互连接得到本发明成环结构的反应条件，均可应用于本发明。
进一步地，RT4选自卤素；RF1选自卤素、醛基、酯基、磺酰氯基、羟甲基；RF2选自氢、羟甲基。
在本发明的一些具体实施方式中，M-7与M-8是先通过RT4与M-8中的NH偶联，再通过成环反应得到M-9；
进一步地，RT4选自F、Cl，RF1选自醛基、酯基、磺酰氯基、羟甲基；RF2为氢、羟甲基；
进一步地，RT4与M-8中的NH偶联的反应条件为：将M-7、M-8、碱、溶剂混合反应；
进一步地，所述碱选自无机碱，优选碳酸钠和/或碳酸钾，更优选碳酸钾；
进一步地，所述溶剂选自DMSO、DMF、甲苯中的一种或几种；
更进一步地，反应温度为80～120℃，优选100℃。
在本发明的一些具体实施方式中，RF1为醛基，RF2为氢，所述成环反应过程为：
Figure BDA0003320011820000191
M-9’中的醛基先与
Figure BDA0003320011820000192
反应生成亚胺结构，再在NaH的作用下关环生成M-9-1。
在本发明的一些具体实施方式中，RF1为羟甲基，RF2为羟甲基，所述成环反应过程为：
Figure BDA0003320011820000201
M-9”通过脱水缩合反应生成M-9；进一步地，M-9”是通过浓硫酸脱水缩合生成M-9-2。
在本发明的一些具体实施方式中，M-7与M-8同时偶联和成环，一步反应得到M-9。
进一步地，RF1为F，RF2为羟甲基，RT4选自F，反应过程为：
Figure BDA0003320011820000202
M-7’、M-8’在碱的作用下反应生成M-9-3；进一步地，所述碱选自KOH和/或NaOH。
进一步地，本发明化合物的制备还包括中间体IM-2的制备，合成路线如下：
Figure BDA0003320011820000203
(1)将化合物M-9与IM-4在碱或过渡金属催化剂的作用下生成M-10；
(2)将化合物M-10中的RN转化为-NH2；
(3)将化合物M-11与S-5在碱(如NaH等)或还原剂(如硼氢化钠等)的作用下生成IM-2(当化合物中R6为H时，应当理解为此步骤省略)。
RT1、RT5独立选自卤素、醛基、被卤素取代的C1～C6烷基磺酸酯基；
R6、R7、n2同本发明化合物中所定义。
现有的可将硝基、羧基、酯基、卤素等取代基转化为氨基的反应条件，均可应用于本发明。如硝基通过还原反应转化为氨基，还原反应的条件可以为在氢气存在下钯碳催化加氢反应，或在铁粉或锌粉存在下进行。
进一步地，步骤(1)中的碱为无机碱，优选碳酸钾和/或碳酸钠；步骤(1)中的过渡金属催化剂为钯催化剂，进一步选自四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、t-BuXPhos-Pd-G3中的一种或几种。
进一步地，将化合物IM-2与IM-1在碱的作用下生成权利要求1～26任一项所述的化合物，化合物IM-1的结构如下：
Figure BDA0003320011820000211
其中，Lg3选自离去基团,优选卤素、C1～C6烷氧基、被卤素取代的C1～C6烷基磺酸酯基；R2、R3、R4、R5、L同本发明化合物中所定义。
进一步地，本发明化合物的制备还包括中间体IM-3的制备，合成路线如下：
Figure BDA0003320011820000212
(1)将M-9中的RN转化为-NH2；
(2)将M-12与S-5在碱(如NaH等)或还原剂(如硼氢化钠等)的作用下生成M-13(当化合物中R6为H时，应当理解为此步骤省略)；
(3)将M-13与IM-1在碱或缩合剂的作用下生成IM-3；
Lg3选自离去基团,优选卤素、C1～C6烷氧基、被卤素取代的C1～C6烷基磺酸酯基；
R2、R3、R4、R5、L同本发明化合物中所定义；
进一步地，步骤(3)中的碱为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)；步骤(3)中的缩合剂选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)中的一种或几种。
进一步地，将化合物IM-3与IM-4在碱的作用下生成权利要求1～26任一项所述的化合物，化合物IM-4的结构如下：
Figure BDA0003320011820000221
其中，RT1选自卤素、C1～C6烷氧基、被卤素取代的C1～C6烷基磺酸酯基。
在本发明中，凡是具有两个连接端的取代基，其连接方式不限，如，若相邻的R8和R9共同组成取代或非取代的酯基，则可以与它们相连的原子组成
Figure BDA0003320011820000222
也可以是
Figure BDA0003320011820000223
所述“窦炎”包括但不限于鼻窦炎、颌窦炎、额窦炎、胃窦炎、蝶窦炎等。
含有本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶的药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。
本发明中所述“一键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。
取代基为“＝O”是指同一个原子上的多个取代基共同组成一个或多个＝O，如与被取代原子形成
Figure BDA0003320011820000241
等。
“烷基”，是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
本发明中使用的C1～Cn包括C1～C2、C1～C3……C1～Cn，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“C1～C6烷基”是指含有一个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
“烃环”是指环骨架上均为碳原子的环结构，碳原子之间可以是单键连接或双键连接，则烃环包括饱和烃环、烯环、芳环结构。
“烯环”是指环骨架上含有碳碳双键的基团。
“杂烷基”是指含有杂原子的烷基，其中，杂原子包括但不限于O、S、N、P等；烷氧基、硫烷基、氨烷基等都属于杂烷基。
“烯基”，是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所的烯基可以是直链或支链的。
“亚烯基”，是指表示包含一个或多个碳碳双键的直链或支链的二价烃基，如-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-等。当本发明的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧，entgegen)形式、纯Z(同侧，zusammen)形式或其任意混合物形式存在。
“炔基”，是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述炔基可以是直链或支链的。
“亚炔基”，包含一个或多个碳碳三键的直链或支链的二价烃基，如
Figure BDA0003320011820000242
Figure BDA0003320011820000243
等。
“酰胺基”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-C(O)NH(CH2)a-或-NHC(O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“磺酰基”是具有式-S(＝O)2R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-S(＝O)2(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基等，a为自然数。
“亚磺酰基”是具有式-S(＝O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-S(＝O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基等，a为自然数；
“磺酰胺基”是具有式-S(＝O)2NHR或-NHC(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-S(＝O)2NH(CH2)a-或-NHS(＝O)2(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“亚磺酰胺基”是具有式-S(＝O)NHR或-NHS(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-S(＝O)NH(CH2)a-或-NHS(＝O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“磷酰基”是具有式-P(＝O)RR’的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-P(＝O)R(CH2)a-，其中R、R’可别独立选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、氨基等，a为自然数。
“酯基”是指具有式-C(O)OR或-OC(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-C(O)O(CH2)a-或-OC(O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“酰基”是指具有式-C(O)R的化学结构，当具有两个连接端时，结构为-C(O)(CH2)a-，其中R可选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，a为自然数。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基例如，“C3～C6环烷基”指碳原子数为3～6的环烷基；在本发明中，环烷基还可以包括环骨架上有不饱和键的非芳基结构。
“杂环烷基”指环骨架上含有至少一个杂原子的环烷基。
杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si等。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。
典型的杂环烷基包括但不限于：
Figure BDA0003320011820000251
“芳基”，是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
典型的杂芳基包括但不限于：
Figure BDA0003320011820000261
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
文中所述烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基等，可以是非取代的烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基，也可以是取代的烷基、杂烷基、环基、杂环基、氨基、酯基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、硼酸基、硼酸酯基、胍基、酰胍基、芳基、杂芳基、亚胺基。
上文中，除已经指明的外，所述“取代”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、O＝、胍基、氰基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基等等。
本发明的有益效果是：本发明提供了一系列对DHODH活性具有明显的抑制作用的化合物，为以DHODH为治疗的靶点的疾病如真菌感染的治疗提供新的方案，可用于制备治疗相关疾病的药物，还可用于制备农业杀菌剂，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1.小鼠烟曲霉血流感染模型生存率实验一
图2.小鼠烟曲霉血流感染模型生存率实验二
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或液相-质谱联用(LC-MS)。硅胶柱或薄层制备板纯化使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷/甲醇体系、正己烷/乙酸乙酯体系和石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入氨水、三乙胺等进行调节。反相制备纯化使用的展开剂体系包括但不限于:(a)A相：水，B相：乙腈；(b)A相：水，B相：甲醇。
如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(20℃～30℃)。
除非特别指明，实施例中所使用的试剂可经市售获得。
本发明中，化合物的结构是通过质谱(MS)和/或核磁共振(1HNMR)设备来确定的。化学缩写简称具有以下意义：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
DMSO：二甲基亚砜
Tol.：甲苯
K2CO3：碳酸钾
AcOH:醋酸
t-BuXPhos-Pd-G3：甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
t-BuONa：叔丁醇钠
2-Ethoxyethanol：乙二醇乙醚
TBAB：四丁基溴化铵
实施例1
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪[1,2-a]吲哚-8-基)-2-氧乙酰胺(T-1)的制备
Figure BDA0003320011820000281
第一步：(Z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(A-2)的制备
向反应瓶中加入化合物A-1(10.0g,52.1mmol)和冰乙酸(20mL)，再将亚硝酸钠(15.8g,229.2mmol)与水(30mL)配成的溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加过程中温度保持在0℃到10℃之间，2h后加入完毕，然后在室温下反应1h，LC-MS显示反应完全。加入20mL水搅拌1h，然后抽滤，滤饼用15mL水洗涤，将所得滤饼用二氯甲烷(20mL)溶解，依次用水(2x30mL)洗，饱和食盐水(2x30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后得到8.1g白色固体产物A-2，收率：70％。
第二步：5-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(A-3)的制备
向反应瓶中加入锌粉(7.4g,113.2mmol)，无水醋酸钠(7.7g,93.9mmol)乙酰乙酸乙酯(5.5g,42.3mmol)和冰乙酸(2mL)，放入油浴加热到60℃，再将化合物A-2(8.1g,36.7mmol)和冰乙酸(3mL)配成的溶液分三次加入反应体系，1h后加入完毕，将温度升高至70℃反应3h，然后再加入锌粉(3.7g，56.6mmol)反应1h，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温后进行抽滤，滤液真空蒸发并用甲苯(1mL)带两次，将残余液体倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到7.0g浅粉色固体产物A-3，收率：62％。
第三步：1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(A-4)的制备
向反应瓶中加入氢化钠(1.9g，47.5mmol,60％)和THF(28mL)，在0℃下缓慢滴加化合物A-3(7.0g，23.2mmol)的THF(28mL)溶液，1h后加入完毕，室温下反应1h后放入冰水浴中，缓慢加入碘甲烷(8.3g，58.5mmol)，室温下反应18h，LC-MS显示反应完全。反应液加水淬灭，加入1N的盐酸溶液(14mL)，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后得到6.5g黄色固体粗品产物A-4，收率：89％。
第四步：1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2,4-二羧酸(A-5)的制备
向反应瓶中加入化合物A-4(6.5g,22.60mmol)和乙醇(33mL)，然后加入氢氧化钠(9.000g,226.00mmol)的水(26mL)溶液，反应体系加热回流反应18h，TLC显示原料反应完全。反应液真空蒸发除去乙醇，所得残余物用水(10mL)溶解，冷却至0℃后用浓盐酸调节溶液pH约为2，保持在10℃以下搅拌1h,然后抽滤，滤饼依次用水(10mL)，石油醚(10mL)洗涤后在60℃以下真空蒸发干燥得到4.8g灰色固体产物A-5，收率：90％。
第五步：1,2-二甲基-4-苯基-1H-吡咯(A-6)的制备
向反应瓶中加入化合物A-5(4.8g,18.5mmol)和乙醇胺(13mL)，反应液氮气置换，175℃下反应1h，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到2.9g白色固体产物A-6，收率：91％。
第六步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氯(A)的制备
向反应瓶中加入化合物A-6(100mg,0.58mmol)和DCM(2mL)，在0℃下缓慢加入草酰氯(81mg,0.64mmol)，加入完毕后室温下反应1h，LC-MS显示反应完全。未进行后处理，所得反应液直接用于下一步反应。
第七步：2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛(1-3)的制备
向反应瓶中加入化合物1-1(500mg,2.96mmol)，1-2(539mg,2.96mmol)，DMSO(3mL)和碳酸钾(613mg,4.44mmol)，该反应混合物加热至100℃搅拌反应过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，加水稀释，将其过滤，滤饼烘干，得到950mg产品1-3，收率：97％。
第八步：(Z)-N'-(2-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-硝基亚苄基)-4-甲基苯磺酰肼(1-5)的制备
向反应瓶中加入化合物1-3(1.8g,5.43mmol)，1-4(1.1g,5.91mmol)，甲苯(30ml)和THF(20mL)，反应液室温搅拌反应过夜，TLC显示原料反应完全。反应液真空蒸发后，得到2.8g粗品产物1-5，直接用于下一步反应。
第九步：2-(5-氟嘧啶-2-基)-8-硝基-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚(1-6)的制备
向反应瓶中加入化合物1-5(2.8g,5.6mmol)，甲苯(50ml)，NaH(60％in mineraloil,1.3g,32.5mmol)，反应液升至130℃搅拌1h，LC-MS显示反应完全。冷却至室温，冰浴冷却，加水淬灭稀释，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后通过硅胶柱纯化得到1.2g产物1-6，两步收率：70％。
第十步：2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-胺(1-7)的制备
向反应瓶中加入化合物1-6(80mg,0.25mmol)和甲醇(20mL)，Pd/C(50mg)，通氢气置换，反应液在氢气氛围室温搅拌反应3h，TLC显示原料反应完全。将其过滤，滤液真空蒸发得到70mg粗产物1-7，直接用于下一步反应。
第十一步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪[1,2-a]吲哚-8-基)-2-氧乙酰胺(T-1)的制备
向反应瓶中加入化合物1-7(70mg,0.25mmol)，DCM(5ml)，DIEA(95mg,0.74mmol)，冰浴冷却，滴加化合物A(77mg,0.29mmol)的DCM(1ml)溶液，滴毕，使其室温反应过夜，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加水，用DCM萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后通过硅胶柱纯化得到62mg产物T-1，收率：50％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：511.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.47(d,J＝0.8Hz,2H),7.26-7.21(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.86-6.83(m,1H),6.83-6.79(m,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(s,1H),4.66-4.61(m,1H),4.58-4.52(m,1H),3.81(s,3H),3.66-3.60(m,1H),3.00(td,J＝12.8,3.2Hz,1H),2.94-2.83(m,2H),2.78(td,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.53-2.50(m,2H),2.32(s,3H).
实施例2
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,5,11,11a-六氢-1H-[1,4]二氮杂[1,2-a]吲哚-9-基)-2-氧乙酰胺(T-2-a)和2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,5,11,11a-六氢-1H-[1,4]二氮杂[1,7-a]吲哚-9-基)-2-氧乙酰胺(T-2-b)的制备
Figure BDA0003320011820000311
第一步：4-(2-甲酰基-4-硝基苯基)-1,4-二氮杂-1-羧酸叔丁酯(2-2)的制备
向反应瓶中依次加入化合物1-1(2.0g,11.8mmol)，2-1(2.4g,12.0mmol)，DMSO(50mL)和碳酸钾(2.5g,18.1mmol)，该反应混合物加热至100℃搅拌反应过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，加水稀释，加EA萃取，有机相合并，真空蒸发后通过硅胶柱纯化，得到4.0g产物2-2，收率：97％。
第二步：(Z)-4-(4-硝基-2-(((2-甲苯磺酰基肼基)甲基)苯基)叔丁基-1,4-二氮杂-1-羧酸酯(2-3)的制备
向反应瓶中依次加入化合物2-2(700mg,2.0mmol)，1-4(410mg,2.2mmol)和甲苯(10ml)，反应液室温搅拌反应过夜，TLC显示原料反应完全。反应液真空蒸发后，得到1.1g粗品产物2-3，直接用于下一步反应。
第三步：9-硝基-4,5,11,11a-四氢-1H-[1,4]二氮杂[1,2-a]吲哚-2(3H)-羧酸叔丁酯(2-4-a)和9-硝基1,2,4,5,11,11a-六氢-3H-[1,4]二氮杂[1,7-a]吲哚-3-羧酸叔丁酯(2-4-b)的制备
向反应瓶中加入化合物2-3(1.11g,2.14mmol)，甲苯(50ml)，NaH(515mg,12.88mmol)，反应液升至130℃搅拌1h，LC-MS显示反应完全。冷却至室温，冰浴冷却，加水淬灭稀释，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后通过硅胶柱纯化得到280mg产物2-4-a，两步收率：42％。230mg产物2-4-b，两步收率：34％。
第四步：9-硝基-2,3,4,5,11,11a-六氢-1H-[1,4]二氮杂[1,2-a]吲哚盐酸盐(2-5-a)的制备
向反应瓶中加入化合物2-4-a(280mg,0.84mmol)，氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2ml)，反应液在室温搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全。加入1,4-二氧六环(20ml)稀释，然后真空蒸发得到260mg粗产物2-5-a，直接用于下一步反应。
第五步：2-(5-氟嘧啶-2-基)-9-硝基-2,3,4,5,11,11a-六氢-1H-[1,4]二氮杂[1,2-a]吲哚(2-6-a)的制备
向反应瓶中依次加入化合物2-5-a(260mg,0.85mmol)，DMF(3ml)，2-氯-5-氟嘧啶(140mg,1.06mmol)和K2CO3(760mg,5.50mmol)，反应液升至100℃搅拌反应过夜，LC-MS显示反应完全。冷却至室温，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后通过硅胶柱纯化得到140mg产物2-6-a，两步收率：50％。
第六步：2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,5,11,11a-六氢-1H-[1,4]二氮杂[1,2-a]吲哚-9-胺(2-7-a)的制备
向反应瓶中依次加入化合物2-6-a(140mg,0.42mmol)和甲醇(10mL)，Pd/C(50mg)，通氢气置换，反应液在氢气氛围室温搅拌反应3h，TLC显示原料反应完全。将其过滤，滤液真空蒸发得到120mg粗产物2-7-a，直接用于下一步反应。
第七步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,5,11,11a-六氢-1H-[1,4]二氮杂[1,2-a]吲哚-9-基)-2-氧乙酰胺(T-2-a)的制备
向反应瓶中加入化合物2-7-a(60mg,0.20mmol)，DCM(5ml)和DIEA(130mg,1.00mmol)，冰浴冷却，滴加化合物A(75mg,0.29mmol)的DCM(1ml)溶液，滴毕，使其室温反应过夜，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加水，用DCM萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后通过薄层制备板纯化得到22mg产物T-2-a，收率：21％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：525.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.45(d,J＝0.8Hz,2H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.81-6.76(m,2H),6.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.09(s,1H),4.40(dd,J＝14.0Hz,3.2Hz,1H),4.14-4.05(m,1H),3.80(s,3H),3.67-3.56(m,2H),3.52-3.42(m,1H),3.21(dd,J＝14.0,10.0Hz,1H),3.04(dd,J＝16.0,9.2Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.31(s,3H),1.98-1.84(m,2H).
采用与实施例2中的第四步到第七步所描述的类似方法合成化合物T-2-b。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：525.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.43(d,J＝0.8Hz,2H),7.24-7.19(m,2H),7.15-7.08(m,3H),6.78-6.72(m,2H),6.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.08(s,1H),4.13-3.95(m,2H),3.86-3.81(m,1H),3.80(s,3H),3.76-3.70(m,1H),3.70-3.50(m,3H),3.07(dd,J＝16.0,8.8Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.31(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.85-1.75(m,1H).
实施例3
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-3)的制备
Figure BDA0003320011820000331
第一步：8-硝基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯(3-3)的制备
向反应瓶中加入化合物3-1(680mg,3.15mmol)和DMSO(10mL)，然后加入3-2(500mg,3.15mmol)和氢氧化钾(530mg,9.45mmol)，反应液氮气置换，该反应混合物加热至60℃搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到650mg产物3-3，收率：61％。
第二步：8-硝基1,2,3,4,4a，5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪盐酸盐(3-4)的制备
向反应瓶中加入化合物3-3(650mg,1.94mmol)和1,4-二氧六环(3mL)，向体系中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M in 1,4-dioxane,10mL)，反应液室温搅拌反应2小时，TLC显示原料反应完全。反应体系真空蒸发后得到550mg粗品3-4，粗品未经纯化直接利用于下一步反应。
第三步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-8-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪(3-5)的制备
向反应瓶中加入化合物3-4(550mg,粗品)和DMF(10mL)，然后加入2-氯-5-氟嘧啶(324mg,2.43mmol)和碳酸钾(840mg,6.08mmol)，反应液氮气置换，该反应混合物加热至100℃搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到330mg产物3-5，收率：两步51％。
第四步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-胺(3-6)的制备
向反应瓶中加入化合物3-5(330mg,0.99mmol)和甲醇(10mL)，然后加入Pd/C(66mg)，反应液先氮气置换，然后再用氢气置换。反应液在氢气氛围下室温搅拌反应过夜，TLC显示原料反应完全。反应液过滤，滤液真空蒸发后通过硅胶柱纯化得到150mg产物3-6，收率：50％。
第五步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-3)的制备
向反应瓶中加入化合物3-6(50mg,0.17mmol)，DIEA(66mg,0.51mmol)和DCM(3mL)，反应液氮气置换，冰浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物A(52mg，0.20mmol)的DCM(2mL)溶液，滴毕，反应液缓慢升至室温搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加水，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到80mg产物T-3，收率：91％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：527.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.50(s,2H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.77-6.72(m,1H),6.68(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.10(s,1H),4.65-4.51(m,2H),4.34(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),3.92(dd,J＝10.8Hz,8.8Hz,1H),3.84-3.76(m,4H),3.12-2.96(m,2H),2.72-2.55(m,2H),2.32(s,3H).
实施例4～6：化合物T-4～T-6的制备
用制备化合物T-3的方法，采用不同的原料(包括用1,2,3-三氟-5-硝基苯(4-2)替代实施例3中第一步的化合物3-2，分别用(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5-1)和(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6-1)替代实施例3中第一步的化合物3-1)制备得到化合物T-4～T-6，其结构式、LC-MS及1H-NMR数据如表1所示。
表1：实施例4～6的结构、LC-MS及1H-NMR数据
Figure BDA0003320011820000341
Figure BDA0003320011820000351
实施例7
N-(3-(5-氰基嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰胺(T-7)的制备
Figure BDA0003320011820000352
第一步：8-氨基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯(7-1)的制备
向反应瓶中加入化合物3-3(1g,2.99mmol)和甲醇(20mL)，然后加入Pd/C(200mg)，反应液先氮气置换，然后再用氢气置换。反应液在氢气氛围下室温搅拌反应5h，TLC显示原料反应完全。反应液过滤，滤液真空蒸发后通过硅胶柱纯化得到850mg产物7-1，收率：93％。
第二步：叔丁基8-(2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰胺基)-
1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-3(4H)-羧酸盐(7-2)的制备
向反应瓶中加入化合物7-1(0.85g,2.79mmol)，DIEA(1.08g,8.37mmol)和DCM(5mL)，反应液氮气置换，冰浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物A(0.73g,2.79mmol)的DCM(5mL)溶液，滴毕，反应液缓慢升至室温搅拌4h，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加水，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到1.20g产物7-2，收率：81％。
第三步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(7-3)的制备
向反应瓶中加入化合物7-2(1.20g,2.26mmol)和二氯甲烷溶液(15mL)，向反应液中滴加三氟乙酸(5mL)，滴毕，反应液室温搅拌反应4小时，TLC显示原料反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8左右，向反应体系中加适量水，用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后通过硅胶柱纯化得到900mg产物7-3，收率：92％。
第四步：N-(3-(5-氰基嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰胺(T-7)的制备
向反应瓶中加入化合物7-3(50mg,0.12mmol)和DMF(1mL)，然后加入7-4(26mg,0.18mmol)和碳酸钾(50mg,0.36mmol)，反应液氮气置换，该反应混合物加热至100℃搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到30mg产物T-7，收率：48％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：534.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.81(s,2H),7.24-7.21(m,2H),7.15-7.10(m,3H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.70-6.63(m,2H),6.11(s,1H),4.84-4.70(m,2H),4.36(dd,J＝10.8Hz,2.8Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.81(s,3H),3.26-3.16(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.33(s,3H).
实施例8～15：化合物T-8～T-15的制备
用制备化合物T-7的方法，采用不同的原料(分别用2-氯-5-甲氧基嘧啶(8-4)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(9-4)、2,4-二氯嘧啶(10-4)、2-氯噻唑-5-腈(12-4)、3,6-二氟哒嗪(13-4)、2,5-二氟吡啶(14-4)和2-溴-5-甲基-1,3,4-恶二唑(15-4)替代实施例7中第四步的化合物7-4)制备得到化合物T-8～T-15，其结构式、LC-MS及1H-NMR数据如表2所示。
表2：实施例8～15的结构、LC-MS及1H-NMR数据
Figure BDA0003320011820000371
Figure BDA0003320011820000381
实施例16
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-16)的制备
Figure BDA0003320011820000391
第一步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟-6-甲氧基-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(16-1)的制备
向反应瓶中依次加入化合物7-3(120mg,0.28mmol)，2-氯-5-氟-6-甲氧基-1,6-二氢嘧啶(45mg,0.28mmol)，DMF(3mL)和碳酸钾(154mg,1.11mmol)，该反应混合物加热至100℃搅拌反应过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，将其加水稀释，加EA萃取，有机相合并真空旋干后通过硅胶柱纯化，得到50mg产品16-1，收率：32％。
第二步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-16)的制备
向反应瓶中加入化合物16-1(30mg,0.05mmol)，吡啶盐酸盐(300mg)，通氮气置换，体系用氮气保护，使其升至140℃搅拌反应30min，TLC显示原料反应完全。使其冷却至室温，粗品通过反相制备(C-18柱)分离纯化，得到15mg产物T-16，收率：50％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：543.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.66(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.15-7.09(m,3H),6.75-6.71(m,1H),6.67-6.63(m,1H),6.63-6.60(m,1H),6.09(s,1H),4.41-4.26(m,2H),4.26-4.21(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.79(s,3H),3.75-3.68(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.63-2.52(m,2H),2.31(s,3H).
实施例17
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-17)的制备
Figure BDA0003320011820000401
向反应瓶中依次加入化合物7-3(110mg,0.26mmol)，3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(82.5mg,0.50mmol)，THF(10mL)和叔丁醇钠(99mg,1.03mmol)，t-BuXPhos-Pd-G3(99mg,0.12mmol)，通氮气置换反应瓶中的空气，氮气保护下，该反应混合物加热至90℃搅拌反应过夜，LC-MS显示约30％原料7-3未反应完全。反应体系冷却后，将其加水稀释，加EA萃取，有机相合并真空旋干后通过薄层制备板纯化，得到20mg产品T-17，收率：15％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：512.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.12(s,1H),7.24-7.20(m,2H),7.15-7.09(m,3H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.10(s,1H),4.30(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),3.98-3.85(m,3H),3.80(s,3H),3.77-3.72(m,1H),3.69(s,3H),3.08-2.99(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.32(s,3H).
实施例18
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]恶唑啉-9-基)-2-氧乙酰胺(T-18)的制备
Figure BDA0003320011820000402
第一步：3-(羟甲基)-4-(2-(甲氧羰基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18-2)的制备
向单口瓶中加入化合物18-1(2.0g,10.0mmol)、3-1(2.2g,10.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(12mL)，然后加入碳酸钾(2.8g,20.3mmol)，该反应混合物加热至100℃搅拌反应过夜，TLC监测显示反应完全。待反应体系冷却后，向反应体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品经柱层析分离纯化得到2.7g产物18-2，收率68％。
第二步：3-(羟甲基)-4-(2-(羟甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18-3)的制备
向反应瓶中加入化合物18-3(500mg,1.3mmol)和甲醇(10ml)，反应液氮气置换，冰浴冷却，向反应液中分批加入硼氢化钠(239mg，6.3mmol)，反应液缓慢升至室温搅拌1h，TLC显示原料反应完全。加水淬灭稀释，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后通过硅胶柱纯化得到450mg产物18-3，收率：97％。
第三步：9-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂环庚烷(18-4)的制备
向反应瓶中加入化合物18-3(400mg,1.1mmol)，然后加入浓硫酸(3ml)，反应液加热至140℃搅拌反应30min，LC-MS显示反应完全。冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液，调节体系pH值至8，直接将混合液减压浓缩干，加入DCM/MeOH＝10/1分散、搅拌10min，抽滤，滤液真空蒸发得到440mg粗品18-4，未进一步纯化直接用于下一步反应。
第四步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-9-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂环庚烷(18-5)的制备
向反应瓶中依次加入化合物18-4(440mg,粗品)，DMF(6ml)，2-氯-5-氟嘧啶(428mg,3.24mmol)和K2CO3(448mg,3.24mmol)，反应液升至100℃搅拌反应4h。LC-MS显示反应完全，冷却至室温，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后通过硅胶柱纯化得到175mg产物18-5，两步收率：47％。
第五步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a，5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂环庚烷-9-胺(18-6)的制备
向反应瓶中依次加入化合物18-5(70mg,0.20mmol)、甲醇(6mL)和氨水(0.5mL)，Pd/C(50mg)，通氢气置换，反应液在氢气氛围室温搅拌反应3h，TLC显示原料反应完全。将其过滤，滤液真空蒸发得到50mg粗产物18-6，直接用于下一步反应。
第六步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪并[2,1-c][1,4]恶唑啉-9-基)-2-氧乙酰胺(T-18)的制备
采用与实施例1中的第十一步所描述的类似方法合成化合物T-18。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：541.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.49(s,2H),7.26-7.21(m,2H),7.16-7.05(m,4H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.11(s,1H),4.63(d,J＝12.0Hz,1H),4.45(d,J＝12.0Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),3.84(s,3H),3.72-3.67(m,1H),3.63-3.53(m,2H),3.49-3.42(m,1H),3.34-3.28(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.33(s,3H).
实施例19
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,6-二氧化物-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噻嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-19)的制备
Figure BDA0003320011820000421
第一步：2-(烯丙基磺酰基)-1-氯-4-硝基苯(19-2)的制备
向反应瓶中加入化合物19-1(500mg,1.95mmol)、Na2SO3(492mg,3.90mmol)和水(8mL)，该反应混合物加热至100℃搅拌反应1h，TLC监测显示无原料剩余，待反应体系冷却至室温，向反应体系中加入3-溴丙烯(1.2g,9.92mmol)和四丁基溴化铵(39mg,0.12mmol)，该反应混合物加热至70℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品经柱层析分离纯化得到260mg产物19-2，收率51％。
第二步：1-氯-2-((2,3-二溴丙基)磺酰基)-4-硝基苯(19-3)的制备
向反应瓶中加入化合物19-2(260mg,1.0mmol)和DCM(5ml)，反应液用氮气置换，向反应液中滴加加溴素(319mg，2.0mmol)的DCM(0.1mL)溶液，反应液在室温下搅拌过夜，TLC显示原料反应完全。反应液真空蒸发后得到418mg粗品19-3，未进一步纯化直接用于下一步反应。
第三步：8-硝基1,2,3,4,4a,5,6a,7-八氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噻嗪6,6-二氧化物(19-4)的制备
向反应瓶中加入化合物19-3(418mg,粗品)和乙二醇乙醚(5ml)，然后加入乙二胺(240mg，4.0mmol)，混合液在室温下搅拌反应2h，TLC监测显示无原料剩余，将该反应液加热至135℃搅拌反应6h，LC-MS显示反应完全。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌20min，直接将混合液减压浓缩干，加入DCM/MeOH＝10/1分散、搅拌10min，抽滤，滤液真空蒸发所得粗品经柱层析分离纯化得到133mg产物19-4，两步收率47％。
第四步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,6-二氧化物-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噻嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-19)的制备
采用与实施例3中的第三步到第五步所描述的类似方法合成化合物T-19。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：575.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.53(s,2H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.15-7.06(m,4H),6.13(s,1H),4.70-4.63(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.87(dd,J＝14.0Hz,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.78-3.69(m,1H),3.47(dd,J＝14.0Hz,12.0Hz,1H),3.21(dt,J＝7.0,4.1Hz,1H),3.06(dd,J＝12.8,10.8Hz,1H),2.94(td,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.34(s,3H).
实施例20
(R)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧-N-(3-(5-氨磺酰基嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)乙酰胺(T-20)的制备
Figure BDA0003320011820000431
第一步：2-氯嘧啶-5-磺酰胺(20-2)的制备
在单口瓶中加入化合物20-1(50mg,0.24mmol)，再加入二氯甲烷(1mL)使其溶解，在冰浴下冷却反应体系至0℃，然后再加入氨的1，4-二氧六环溶液(1mL,0.4M,Adamas)，在冰浴下反应2小时，TLC监测显示反应完全。向反应体系中滴加稀盐酸，调至pH＝6，旋干反应体系中的溶剂，粗品经柱层析硅胶板分离纯化，得30mg目标产物20-2，收率：66％。
第二步：(R)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧-N-(3-(5-氨磺酰基嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)乙酰胺(T-20)的制备
在单口瓶中加入化合物20-2(30mg,0.15mmol)，再加入乙腈(3mL)使其溶解，然后加入化合物20-3(60mg,0.14mmol)(采用实施例7中7-3的合成方法制备20-3)和碳酸钾(32mg,0.23mmol)，在室温下搅拌反应4小时，TLC监测显示反应完全。旋干反应体系中的溶剂，再向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品经柱层析分离纯化得到53mg产物T-20，收率65％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：588.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.70(s,2H),7.40(s,2H),7.26-7.20(m,2H),7.17-7.09(m,3H),6.79-6.74(m,1H),6.71-6.63(m,2H),6.11(s,1H),4.84-4.72(m,2H),4.37(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.80(s,3H),3.24-3.14(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.82(t,J＝12.0,1H),2.67-2.56(m,1H),2.32(s,3H).
实施例21
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-5-氧-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂-9-基)-2-氧乙酰胺(T-21)的制备
Figure BDA0003320011820000441
第一步：4-(叔丁氧羰基)-1-(2-氰基-4-硝基苯基)哌嗪-2-羧酸(21-3)的制备
向反应瓶中依次加入化合物21-1(1.5g,6.51mmol)，化合物21-2(1.6g,9.77mmol)，碳酸钾(2.7g,19.53mmol)和1,4-二氧六环(6mL)，然后将反应混合物加热至80℃搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到2.2g产物21-3，收率：90％。
第二步：1-(叔丁基)3-甲基4-(2-氰基-4-硝基苯基)哌嗪-1,3-二羧酸(21-4)的制备
向反应瓶中加入化合物21-3(300mg,0.80mmol)和DMF(1.5mL)，然后加入碳酸钾(275mg,1.99mmol)，室温下向反应体系中滴加碘甲烷，反应液室温搅拌反应4h，TLC显示原料反应完全。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到271mg产物21-4，收率：87％。
第三步：9-硝基-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂-3(4H)-羧酸叔丁酯(21-5)的制备
向反应瓶中加入化合物21-4(258mg,0.66mmol)和THF(6.5mL)，然后滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1M in THF,3.2mL)，反应体系在室温下搅拌反应6h,TLC显示原料转化完全，向反应体系中滴加甲醇淬灭反应，搅拌30min，然后真空旋蒸除去溶剂。向所得残余物的体系中加入碳酸钾(274mg,1.98mmol)和甲醇(6mL)，该反应混合物加热回流过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到106mg产物21-5，收率：44％。
第四步：9-硝基-2,3,4,4a，6,7-六氢苯并[f]吡嗪[1,2-a][1,4]二氮杂-5(1H)-酮盐酸盐(21-6)的制备
向反应瓶中加入化合物21-5(100mg,0.28mmol)和氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4Min 1,4-dioxane,3mL)，反应液在室温下搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全。反应体系真空蒸发后得到85mg粗品21-6，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
第五步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-9-硝基-2,3,4,4a,6,7-六氢苯并[f]吡嗪[1,2-a][1,4]二氮杂-5(1H)-酮(21-7)的制备
向反应瓶中加入化合物21-6(85mg,粗品)和DMF(3mL)，然后加入碳酸钾(116mg,0.84mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(56mg,0.42mmol)，该反应混合物加热至100℃搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到63mg产物21-7，两步收率：63％。
第六步：9-氨基-3-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢苯并[f]吡嗪[1,2-a][1,4]二氮杂-5(1H)-酮(21-8)的制备
向反应瓶中加入化合物21-7(60mg,0.17mmol)和甲醇(2mL)，然后加入Raney-Ni(15mg)和氨水(3滴)，反应体系用氢气置换三次。反应液在氢气氛围下室温搅拌1h，TLC显示原料反应完全。将反应体系过滤，滤液真空蒸发后得到40mg粗品产物21-8，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
第七步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-5-氧-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂-9-基)-2-氧乙酰胺(T-21)的制备
向反应瓶中加入化合物21-8(40mg,粗品)，DCM(2mL)和Et3N(34mg,0.34mmol)，反应体系用氮气置换，然后冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物A(53mg,0.20mmol)的DCM(2mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢升至室温搅拌1h，LC-MS显示反应完全。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过薄层制备板纯化得到16mg产物T-21，两步收率：17％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：554.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.51(d,J＝0.4Hz,2H),8.33(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.14-7.04(m,4H),6.97-6.92(m,2H),6.10(s,1H),4.76-4.68(m,1H),4.59-4.49(m,2H),3.83(s,3H),3.60(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),3.31-3.26(m,2H),3.20-3.10(m,2H),3.09-3.00(m,1H),2.32(s,3H).
实施例22
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(8-(5-氟嘧啶-2-基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪[1,2-d]吡啶基[3,2-b][1,4]恶嗪-3-基)-2-氧乙酰胺(T-22)的制备
Figure BDA0003320011820000461
第一步：3-硝基-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-8(6H)-羧酸叔丁酯(22-2)的制备
向反应瓶中加入化合物3-1(1.16g,5.36mmol)和DMF(10mL)，然后加入22-1(950mg,5.38mmol)和碳酸钾(2.23g,16.14mmol)，反应体系用氮气置换，将反应混合物加热至80℃搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到160mg产物22-2，收率：9％。
第二步：3-硝基-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪三氟乙酸盐(22-3)的制备
向反应瓶中加入化合物22-2(160mg,0.48mmol)和二氯甲烷(4mL)，然后向体系中加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌反应2小时，TLC显示原料反应完全。反应体系真空蒸发后得到200mg粗品22-3，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
第三步：8-(5-氟嘧啶-2-基)-3-硝基-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪(22-4)的制备
向反应瓶中加入化合物22-3(200mg,粗品)和DMF(5mL)，然后加入碳酸钾(199mg,1.44mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(96mg,0.72mmol)，反应液用氮气置换，将反应混合物加热至100℃搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到130mg产物22-4，收率：两步82％。
第四步：8-(5-氟嘧啶-2-基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3-胺(22-5)的制备
向反应瓶中加入化合物22-4(60mg,0.18mmol)，乙醇(2mL)和水(0.5mL)，然后加入NH4Cl(49mg,0.92mmol)和铁粉(51mg,0.90mmol)，将该反应混合物加热至60℃搅拌4h，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，抽滤，滤液真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到40mg产物22-5，收率：73％。
第五步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(8-(5-氟嘧啶-2-基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪[1,2-d]吡啶基[3,2-b][1,4]恶嗪-3-基)-2-氧乙酰胺(T-22)的制备
向反应瓶中依次加入化合物22-5(40mg,0.13mmol)，DCM(3mL)和DIEA(50mg,0.39mmol)，反应体系用氮气置换，冰浴冷却至0℃，向反应体系中滴加化合物A(37mg，0.14mmol)的DCM(1mL)溶液，滴毕，反应液缓慢升至室温搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加水，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过薄层制备板纯化得到20mg产物T-22，收率：29％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：528.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.51(s,2H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),7.19-7.10(m,3H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.12(s,1H),4.69-4.59(m,2H),4.43-4.35(m,2H),3.96(dd,J＝10.8Hz,8.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.34-3.26(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.33(s,3H).
实施例23
(R)-N-(3-(5-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰胺(T-23)的制备
Figure BDA0003320011820000481
第一步：(R)-N-(3-(5-溴嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰胺(23-2)的制备
向反应瓶中依次加入化合物20-3(400mg,0.93mmol)，23-1(215mg,1.11mmol)，碳酸钾(385mg,2.79mmol)和DMF(10mL)，反应体系用氮气置换，将该反应混合物加热至100℃搅拌4小时，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水和饱和食盐水依次洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到400mg产物23-2，收率：73％。
第二步：(R)-N-(3-(5-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰胺(T-23)的制备
向玻璃封管中依次加入化合物23-2(120mg,0.20mmol)，杂氮环丁烷(35mg,0.61mmol)，碳酸铯(196mg,0.60mmol)和1,4-二氧六环(3mL)，用氮气置换反应体系中的空气，然后加入Xantphos(24mg,0.04mmol)和Pd2(dba)3(19mg,0.02mmol)，再次用氮气置换，将该反应混合物加热至100℃搅拌8小时，LC-MS显示原料反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水和饱和食盐水依次洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到20mg粗产物，然后薄层制备板纯化得到7mg产物T-23，收率：6％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：564.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.83(s,2H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.77-6.72(m,1H),6.69-6.62(m,2H),6.11(s,1H),4.55-4.42(m,2H),4.33(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.81(s,3H),3.80-3.74(m,4H),3.34-3.31(m,1H),3.01-2.88(m,3H),2.61-2.55(m,1H),2.32(s,3H),2.35-2.27(m,2H).
实施例24
(R)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-吗啉代嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-24)的制备
Figure BDA0003320011820000491
采用与实施例23中所描述的类似方法合成化合物T-24。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：594.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.24(s,2H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.78-6.73(m,1H),6.70-6.62(m,2H),6.11(s,1H),4.61-4.49(m,2H),4.34(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.96-3.89(m,1H),3.81(s,3H),3.76-3.71(m,3H),3.38-3.30(m,4H),3.04-2.99(m,4H),2.99-2.93(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.33(s,3H).
实施例25
(R)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(10-氟-3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-24)的制备
Figure BDA0003320011820000492
采用与实施例3中所描述的类似方法合成化合物T-25。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：545.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.50(s,2H),7.22-7.17(m,2H),7.16-7.09(m,3H),6.62(dd,J＝15.2,2.4Hz,1H),6.55-6.52(m,1H),6.12(s,1H),4.26(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),4.16(dd,J＝13.2Hz,3.2Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.83(s,3H),3.69-3.61(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.40(dd,J＝13.2Hz,8.0Hz,1H),3.22-3.14(m,1H),2.98(ddd,J＝11.2,8.4,2.8Hz,1H),2.33(s,3H).
实施例26～27：化合物T-26～T-27的制备
用制备化合物T-18的方法，采用不同的原料(分别用(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中第一步中的原料3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3-1))制备得到化合物T-26～T-27，其结构式、LC-MS及1H-NMR数据如表1所示。
表3：实施例26～27的结构、LC-MS及1H-NMR数据
Figure BDA0003320011820000501
实施例28
(R)-N-(3-(1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰胺(T-28)的制备
Figure BDA0003320011820000511
第一步：(R)-N-(3-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰胺(28-2)的制备
向反应瓶中加入化合物20-3(100mg,0.232mmol)和THF(10mL)，反应体系用氮气置换，将混合液冷却至-78℃，然后向体系中滴加化合物28-1(85mg,0.461mmol)和DIEA(90mg,0.696mmol)的DMSO(2mL)溶液，反应体系在-78℃搅拌反应4小时，LC-MS显示反应完全。向反应体系加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M in 1,4-dioxane)淬灭反应,然后反应体系缓慢回温至室温，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到50mg产物28-2，收率：37％。
第二步：(R)-N-(3-(1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰胺(T-28)的制备
向反应瓶中依次加入化合物28-2(80mg,0.086mmol)、乙醇(6mL)、无水醋酸钠(14mg,0.171mmol)和Pd/C(20mg)，通氢气置换，反应液在氢气氛围室温搅拌反应过夜，TLC显示原料反应完全。将其过滤，滤液真空蒸发后所得粗品通过薄层制备版纯化得到20mg产物T-28，收率：45％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：510.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.63(s,2H),7.25-7.20(m,2H),7.17-7.09(m,3H),6.79-6.74(m,1H),6.71-6.63(m,2H),6.11(s,1H),4.76-4.65(m,2H),4.35(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.94(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.19-3.10(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.33(s,3H).
实施例29
N-((R)-3-(5-((R)-1,2-二羟乙基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰胺(T-29)的制备
Figure BDA0003320011820000521
第一步：(R)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-甲酰基嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(29-2)的制备
向反应瓶中加入化合物20-3(150mg,0.35mmol)和DMF(4mL)，然后加入化合物29-1(53mg,0.37mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(61mg,0.40mmol)，反应体系在室温下搅拌反应4小时，TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到155mg目标产物29-2，收率：83％。
第二步：(R)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-N-(3-(5-乙烯基嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)乙酰胺(29-3)的制备
向反应瓶中加入化合物29-2(150mg,0.28mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，然后加入甲基三苯基溴化磷(118mg,0.33mmol)和碳酸钾(46mg,0.33mmol)，在100℃下加热回流过夜，TLC监测显示反应完全。旋干反应体系中的溶剂，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到75mg目标产物29-3，收率：50％。第三步：N-((R)-3-(5-((R)-1,2-二羟乙基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰胺(T-29)的制备
向反应瓶中加入叔丁醇(2mL)和水(2mL)，然后加入AD-mix-β(218mg,0.28mmol)，将反应体系用冰水浴冷却至0℃，将化合物29-3(75mg,0.14mmol)的叔丁醇(1mL)溶液缓慢滴加到反应体系中，再加入二水合锇酸钾(77mg,0.21mmol)，反应体系在0℃下搅拌反应2小时，然后恢复至室温搅拌反应过夜，TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后所得粗品通过薄层制备板纯化得到26mg目标产物T-29，收率：33％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：569.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.35(s,2H),7.25-7.21(m,2H),7.17-7.10(m,3H),6.78-6.74(m,1H),6.68(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),6.11(s,1H),5.28(d,J＝4.4,1H),4.76(t,J＝5.6Hz,1H),4.74-4.62(m,2H),4.48-4.42(m,1H),4.36(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.97-3.89(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.81(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.09-2.93(m,2H),2.70-2.64(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.33(s,3H).
实施例30
N-((R)-3-(5-((R)-2,3-二羟基丙氧基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰酰胺(T-30)的制备
Figure BDA0003320011820000531
第一步：(S)-2-氯-5-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4-基)甲氧基)嘧啶(30-3)的制备
向反应瓶中依次加入化合物30-1(100mg,0.77mmol)、30-2(260mg,0.91mmol)、碳酸钾(157mg,1.14mmol)和乙腈(5mL)，体系加热至80℃反应过夜，TLC监测显示反应完全。旋干反应体系中的溶剂，然后加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到119mg目标产物30-3，收率：63％。
第二步：N-((R)-3-(5-((((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰胺(30-4)的制备
向反应瓶中依次加入化合物30-3(90mg,0.37mmol)、20-3(155mg,0.36mmol)、碳酸铯(352mg,1.08mmol)和甲苯(5mL)溶解，用氮气置换反应瓶中的空气，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg,0.04mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(46mg,0.08mmol)，再次氮气置换两次，反应体系加热至80℃反应过夜，TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后所得粗品通过硅胶柱纯化得到15mg目标产物30-4，收率：6％。
第三步：N-((R)-3-(5-((R)-2,3-二羟基丙氧基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酰酰胺(T-30)的制备
向反应瓶中加入化合物30-4(15mg,0.023mmol)，然后加入二氯甲烷(1mL)，再逐滴加入三氟乙酸(1mL)，在室温下反应过夜，TLC监测显示反应完全。旋干反应体系中得溶剂，向反应体系中加入水，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后所得粗品通过薄层制备板纯化得到5mg目标产物T-30，收率：36％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：599.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.25(s,2H),7.25-7.20(m,2H),7.16-7.10(m,3H),6.77-6.74(m,1H),6.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),6.11(s,1H),5.00(d,J＝4.8,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.61-4.48(m,2H),4.34(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.05-4.00(m,1H),3.96-3.87(m,2H),3.81(s,3H),3.79-3.72(m,2H),3.03-2.94(m,2H),2.64-2.56(m,2H),2.32(s,3H).
实施例31
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂-9-基)-2-氧乙酰胺(T-31)的制备
Figure BDA0003320011820000541
第一步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-8-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪(31-1)的制备
向反应瓶中加入化合物21-5(120mg,0.33mmol)和THF(5mL)，然后滴加硼烷四氢呋喃溶液(5mL)，室温反应过夜，TLC显示原料反应完全。向体系中缓慢加入甲醇(10mL)，加热回流过夜。反应液直接浓缩干得到105mg粗品产物31-1，收率：91％。
第二步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-胺(31-2)的制备
向反应瓶中加入化合物31-1(105mg,0.30mmol)和1,2-二氯乙烷(5mL)，然后加入甲醛水溶液(37％-40％in water,245mg,3.02mmol)和甲酸(10mg,0.22mmol)，反应液在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg,1.50mmol)，反应液在室温下搅拌反应过夜，LC-MS显示原料反应完全。加入适量水淬灭反应，用饱和Na2CO3水溶液中和体系至中性，然后用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，饱和食盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后得到100mg粗品产物31-2，收率：92％。
第三步：6-甲基-9-硝基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂盐酸盐(31-3)的制备
向反应瓶中加入化合物31-2(100mg,0.28mmol)和1,4-二氧六环(2mL)，向体系中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M in 1,4-dioxane,2mL)，反应液室温搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全。反应体系真空蒸发后得到70mg粗品31-3，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
第四步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-9-硝基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢苯并[f]吡嗪[1,2-a][1,4]二氮杂卓(31-4)的制备
向反应瓶中加入化合物31-3(70mg)和DMF(3mL)，然后加入2-氯-5-氟嘧啶(53mg,0.40mmol)和碳酸钾(110mg,0.80mmol)，该反应混合物加热至100℃搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。反应体系冷却后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到67mg产物31-4，两步收率：68％。
第五步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂-9-胺(31-5)的制备
向反应瓶中加入化合物31-4(67mg,0.19mmol)和甲醇(2mL)，然后加入Pd/C(7mg)，氢气置换三次，反应液在氢气氛围下室温搅拌过夜，TLC显示原料反应完全。反应液过滤，滤液真空蒸发后通过薄层制备板纯化得到37mg产物31-5，收率：60％。
第六步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢苯并[f]吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂-9-基)-2-氧乙酰胺(T-31)的制备
向反应瓶中加入化合物31-5(37mg,0.11mmol)，DCM(2mL)和Et3N(22mg,0.22mmol)，冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物A(35mg，0.13mmol)的DCM(2mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢恢复至室温搅拌1h，LC-MS显示反应完全。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到20mg产物T-31，收率：32％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：554.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.47(s,2H),7.25-7.21(m,2H),7.15-7.06(m,3H),7.01(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.91-6.88(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.10(s,1H),4.18-4.10(m,2H),3.82(s,3H),3.82-3.75(m,1H),3.52-3.35(m,3H),3.35-3.25(m,2H),3.13-3.05(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.32(s,3H),2.26(s,3H).
实施例32
2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-2-氧乙酰胺(T-32)的制备
Figure BDA0003320011820000561
第一步：4-(2-氟-5-硝基苯基)-4-羟基丁-2-酸乙酯(32-2)的制备
向干燥的三口瓶中加入二异丙胺(6.6g,65.2mmol)，氮气置换，加入无水THF(80mL)，冷却体系至-10℃左右，然后逐滴加入正丁基锂(2.5M in hexane,26mL,65.0mmol)，在此温度下搅拌反应0.5h，将反应液冷却至-78℃，向其中滴加丙炔酸乙酯(6.4g,65.2mmol)的无水THF(300mL)溶液，滴加过程中将体系温度控制在-70℃以下，反应液在-78℃搅拌反应1h，然后向上述反应液中滴加化合物32-1(10.0g,59.1mmol)的无水THF(50mL)溶液，滴加过程中将体系温度控制在-70℃以下，反应混合液在-78℃搅拌反应0.5h，TLC显示反应完全。配置好1M的稀盐酸溶液，直接加入到-78℃的反应体系中，调节体系至酸性，然后再将反应体系恢复至室温，向反应体系中加入适量水，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到6.3g产物32-2，收率：40％。
第二步：(E)-4-(2-氟-5-硝基苯基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(32-3)的制备
向反应瓶中加入化合物32-2(2.0g,7.5mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，然后逐滴加入Et3N(1.9g,18.8mmol)，反应液加热至60℃搅拌反应2h，TLC显示反应完全。反应液真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到1.8g产物32-3，收率：90％。
第三步：8-硝基-2,3,4a,5-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-4,6-二酮(32-4)的制备
向反应瓶中加入乙二胺(225mg,3.7mmol)和乙二醇乙醚(5mL)溶解，反应液冷却至0℃，向反应液中滴加化合物32-3(1.0g,3.74mol)的乙二醇乙醚(10mL)溶液，反应液在此温度下搅拌反应10分钟，然后加热至60℃搅拌反应2h，有固体产生，TLC显示反应完全。抽滤，滤饼用石油醚洗涤数次，将滤饼真空干燥得到440mg产物32-4，收率：45％。
第四步：8-硝基-2,3,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-4(4aH)-酮(32-5)的制备
向反应瓶中加入32-4(200mg,0.77mmol)和三氟乙酸(5mL)，然后加入三乙基硅烷(1.2mL)，反应液在室温下搅拌反应过夜，TLC显示反应完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发得到187mg粗品产物32-5，粗品直接用于下一步反应。
第五步：8-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(32-6)的制备
向干燥的三口瓶中加入化合物32-5(187mg)和无水THF(5mL)，然后加入BH3·THF(1M in THF,2.3mL,2.3mmol)，将反应液加热至66℃搅拌反应过夜，TLC显示反应完全。反应体系冷却至室温，加入甲醇淬灭反应，搅拌0.5h，然后加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到158mg产物32-6，两步收率：88％。
第六步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-8-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉(32-7)的制备
向反应瓶中加入化合物32-6(100mg,0.43mmol)和DMF(3mL)，然后加入2-氯-5-氟嘧啶(171mg,1.29mmol)和碳酸钾(178mg,1.29mmol)，将反应液加热至100℃搅拌反应5h，TLC显示反应完全。向反应体系中加入适量水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到50mg产物32-7，收率：35％。
第七步：3-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-胺(32-8)的制备
向反应瓶中加入化合物32-7(50mg,0.15mmol)和甲醇(3mL)，然后加入Pd/C(10mg)，置换氢气，反应液在氢气氛围下搅拌反应3小时，TLC显示反应完全。抽滤，将滤液真空蒸发，所得粗品通过薄层制备板纯化得到35mg产物32-8，收率：77％。
第八步：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹啉-8-基)-2-氧乙酰胺(T-32)的制备
向反应瓶中加入化合物32-8(35mg,0.12mmol)，DCM(2mL)和DIEA(47mg,0.36mmol)，冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物A(31mg,0.12mmol)的DCM(1mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢恢复至室温搅拌3h，TLC显示完全反应。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到38mg产物T-32，收率：62％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：525.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.49(s,2H),7.26-7.21(m,2H),7.18-7.11(m,3H),6.86-6.81(m,1H),6.75-6.69(m,2H),6.10(s,1H),4.60-4.48(m,2H),3.90-3.83(m,1H),3.81(s,3H),3.12-3.03(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.80-2.58(m,4H),2.32(s,3H),2.00-1.90(m,1H),1.72-1.60(m,1H).
实施例33
(S)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-2-氧乙酰胺(T-33)的制备
Figure BDA0003320011820000591
第一步：(S)-二氢吲哚-2-羧酸甲酯(33-2)的制备
向干燥的三口瓶中加入33-1(2.0g,12.3mmol)和甲醇(20mL)，冰浴冷却至0℃，然后逐滴加入二氯亚砜(2.9g,24.4mmol)，反应液恢复至室温搅拌反应1h，TLC显示反应完全。减压浓缩除去溶剂得到2.1g粗品产物33-2，粗品直接用于下一步反应。
第二步：(S)-1-乙酰二氢吲哚-2-羧酸甲酯(33-3)的制备
向反应瓶中加入化合物33-2(2.1g)和醋酸酐(20mL)，然后加入Et3N(2.4g,23.7mmol)，反应液在室温下搅拌反应2h，TLC显示反应完全。向反应体系中加入乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和柠檬酸溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到2.2g产物33-3，两步收率：82％。
第三步：(S)-1-乙酰基-5-硝基吲哚-2-羧酸甲酯(33-4)的制备
向干燥的三口瓶中加入化合物33-3(2.0g,9.1mmol)和醋酸酐(20mL)，冰浴冷却至0℃，向反应液中缓慢滴加发烟硝酸(0.8mL,17.9mmol)的醋酸酐(20mL)溶液，滴加过程中将体系温度控制在5℃以下，滴加完毕后恢复至室温搅拌反应2h，TLC显示反应完全。向反应体系中加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到892mg产物33-4，收率：37％。
第四步：(S)-5-硝基二氢吲哚-2-羧酸甲酯(33-5)的制备
向反应瓶中加入化合物33-4(890mg,3.4mmol)和1M的稀盐酸溶液(25mL)，反应液加热至100℃回流反应2h，减压浓缩除去溶剂，然后将其溶解于甲醇(25mL)中，冰浴冷却至0℃，然后逐滴加入二氯亚砜(3mL)，反应液恢复至室温搅拌反应1h，TLC显示反应完全。减压浓缩除去溶剂，所得粗品通过硅胶柱纯化得到711mg产物33-5，收率：95％。
第五步：(S)-N-(2-羟乙基)-5-硝基吲哚-2-羧酰胺(33-6)的制备
向反应瓶中加入化合物33-5(700mg,3.2mmol)和甲醇(10mL)，然后加入乙醇胺(770mg,12.6mmol)和Et3N(1.3g,12.8mmol)，反应液加热至66℃搅拌反应5h，TLC显示反应完全。向反应体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到632mg产物33-6，收率：80％。
第六步：(S)-2-(((5-硝基吲哚-2-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(33-7)的制备
向干燥的三口瓶中加入化合物33-6(400mg,1.6mmol)和无水THF(40mL)，然后加入BH3·THF(1M in THF,4.0mL,4.0mmol)，反应液加热至66℃搅拌反应0.5h，TLC显示反应完全。反应体系冷却至室温，加入甲醇淬灭反应，搅拌10分钟，将反应液减压浓缩干，所得粗品通过硅胶柱纯化得到337mg产物33-7，收率：89％。
第七步：(S)-(2-羟乙基)((5-硝基吲哚-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(33-8)的制备
向反应瓶中加入化合物33-7(300mg,1.3mmol)和甲醇(5mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(330mg,1.5mmol)，反应液在室温下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。减压浓缩除去溶剂，所得粗品通过硅胶柱纯化得到404mg产物33-8，收率：95％。
第八步：(S)-2-((叔丁氧羰基)((5-硝基吲哚-2-基)甲基)氨基)4-甲基苯磺酸乙酯(33-9)的制备
向反应瓶中加入化合物33-8(400mg,1.2mmol)，DCM(5mL)和Et3N(180mg,1.8mmol)，然后加入对甲苯磺酰氯(339mg,1.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg,0.1mmol)，反应液在室温下搅拌反应5h，TLC显示反应完全。向反应体系中加入适量水，用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后得到580mg粗品产物33-9，粗品直接用于下一步反应。
第九步：(S)-8-硝基-3,4,10,10a-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-羧酸叔丁酯(33-10)的制备
向反应瓶中加入化合物33-9(580mg,1.2mmol)和DMF(5mL)，然后加入碳酸钾(329mg,2.4mmol)，反应液加热至40℃搅拌反应0.5h，TLC显示反应完全。向反应体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到140mg产物33-10，两步收率：37％。
第十步：(S)-8-硝基-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐(33-11)的制备
向反应瓶中加入化合物33-10(140mg,0.44mmol)和1,4-二氧六环(2mL)，然后加入氯化氢的1,4-二氧六环(4M in 1,4-dioxane,3mL)溶液，反应液在室温下搅拌反应2h，TLC显示反应完全。反应体系真空蒸发后得到110mg粗品33-11，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
第十一步：(S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-8-硝基-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚(33-12)的制备
向反应瓶中加入化合物33-11(110mg,0.43mmol)，DMF(5mL)和碳酸钾(182mg,1.3mmol)，然后加入2-氯-5-氟嘧啶(175mg,1.3mmol)，反应液加热至100℃搅拌反应5h，TLC显示反应完全。向反应体系中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到117mg产物33-12，两步收率：85％。
第十二步：(S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-胺(33-13)的制备
向反应瓶中加入化合物33-12(60mg,0.19mmol)和甲醇(3mL)，然后加入Pd/C(15mg)，置换氢气，反应液在氢气氛围下搅拌反应1h，TLC显示反应完全。抽滤，将滤液真空蒸发，所得粗品通过薄层制备板纯化得到50mg产物33-13，收率：92％。
第十三步：(S)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-2-氧乙酰胺(T-33)的制备
向反应瓶中加入化合物33-13(50mg,0.18mmol)，DCM(2mL)和DIEA(70mg,0.54mmol)，冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物A(52mg,0.20mmol)的DCM(1mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢恢复至室温搅拌1h，TLC显示完全反应。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到53mg产物T-33，收率：59％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：511.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.48(s,2H),7.26-7.22(m,2H),7.17-7.09(m,3H),6.87-6.84(m,1H),6.84-6.80(m,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.10(s,1H),4.68-4.62(m,1H),4.60-4.53(m,1H),3.82(s,3H),3.67-3.61(m,1H),3.39-3.30(m,1H),3.01(td,J＝12.8,3.2Hz,1H),2.95-2.85(m,2H),2.78(td,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.56-2.52(m,1H),2.32(s,3H).
实施例34
(R)-2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-2-氧乙酰胺(T-34)的制备
Figure BDA0003320011820000621
用制备化合物T-33的方法，采用不同的原料(用(R)-二氢吲哚-2-羧酸((34-1)替代实施例33中第一步中的原料(S)-二氢吲哚-2-羧酸(33-1))制备得到化合物T-34
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：511.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.48(s,2H),7.26-7.22(m,2H),7.17-7.09(m,3H),6.87-6.85(m,1H),6.84-6.80(m,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.10(s,1H),4.68-4.61(m,1H),4.60-4.53(m,1H),3.82(s,3H),3.67-3.61(m,1H),3.39-3.30(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.94-2.85(m,2H),2.83-2.74(m,1H),2.56-2.53(m,1H),2.32(s,3H).
实施例35
(R)-2-(3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-35)的制备
Figure BDA0003320011820000631
第一步：(Z)-3-(2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丙酸乙酯(35-2)的制备
向反应瓶中加入化合物35-1(1.0g,4.8mmol)和冰乙酸(2mL)，再将亚硝酸钠(493mg,7.1mmol)与水(3mL)配成的溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加过程中温度保持在0℃到10℃之间，滴加完毕后，然后在室温下搅拌反应1h，LC-MS显示反应完全。加入2mL水搅拌1h，然后抽滤，滤饼用2mL水洗涤，将所得滤饼用二氯甲烷(2mL)溶解，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后得到1.0g产物35-2，收率：88％。
第二步：3-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(35-3)的制备
向反应瓶中加入锌粉(863mg,13.2mmol)，无水醋酸钠(902mg,11.0mmol)，乙酰乙酸乙酯(640mg,4.9mmol)和冰乙酸(4mL)，放入油浴加热到60℃，再将化合物35-2(1.0g,4.2mmol)和冰乙酸(6mL)配成的溶液分三次加入到反应体系中，滴加完毕后，将温度升至70℃搅拌反应3h，然后再加入锌粉(431mg，6.6mmol)继续反应1h，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温后进行抽滤，滤液真空蒸发后，将残余液体倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到1.2g产物35-3，收率：90％。
第三步：3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸(35-4)的制备
向反应瓶中加入氢化钠(60％in mineral oil,150mg,3.8mmol)和THF(10mL)，在0℃下缓慢滴加化合物35-3(600mg，1.9mmol)的THF(10mL)溶液，滴加完毕后，反应液在室温下搅拌1h后放入冰水浴中，缓慢加入碘甲烷(667mg，4.7mmol)，反应液在室温下反应过夜，LC-MS显示反应完全。向反应液中加适量水淬灭反应，真空蒸发除去溶剂，然后加入乙醇(3mL)和氢氧化钠(752mg,18.8mmol)的水(2.5mL)溶液,反应混合液加热至100℃回流反应18h，LC-MS显示反应完全。真空蒸发除去乙醇后加入适量水，冰水浴冷却，用浓盐酸调节溶液pH值至2，保持在10℃以下搅拌1h，然后抽滤，滤饼依次用水和石油醚洗涤，将所得固体真空干燥得到480mg产物35-4，收率：92％。
第四步：4-(2-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯(35-5)的制备
向反应瓶中加入化合物35-4(300mg,1.1mmol)和乙醇胺(2mL)，氮气置换，反应液加热至175℃下搅拌反应3h，LC-MS显示反应完全。反应液冷却到室温，加入适量水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，40℃以下真空蒸发后粗品通过中性氧化铝纯化得到109mg产物35-5，收率：53％。
第五步：2-(3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氯(35-6)的制备
向反应瓶中加入化合物35-5(26mg,0.14mmol)和DCM(2mL)，在0℃下缓慢加入草酰氯(20mg,0.15mmol)，加入完毕后室温下反应1h，LC-MS显示反应完全。直接减压浓缩干得38mg产物35-6，未进一步处理，直接用于下一步反应。
第六步：(R)-2-(3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-35)的制备
向反应瓶中加入化合物5-6(35mg,0.12mmol)，DCM(1mL)和Et3N(24mg,0.24mmol)，冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物35-6(38mg,0.14mmol)的DCM(1mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢恢复至室温搅拌1h，TLC显示完全反应。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到24mg产物T-35，收率：38％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：545.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.50(s,2H),7.21-7.11(m,2H),7.03-6.96(m,1H),6.93(td,J＝12.8,3.2Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),6.70-6.65(m,1H),6.65-6.62(m,1H),6.11(s,1H),4.64-4.52(m,2H),4.34(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.92(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.82-3.77(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.72-2.52(m,2H),2.32(s,3H).
实施例36
(R)-2-(3-(3-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-36)的制备
Figure BDA0003320011820000651
第一步：(Z)-3-(3-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丙酸乙酯(36-2)的制备
向反应瓶中加入化合物36-1(1.0g,4.8mmol)和冰乙酸(2mL)，再将亚硝酸钠(493mg,7.1mmol)与水(3mL)配成的溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加过程中温度保持在0℃到10℃之间，滴加完毕后，然后在室温下搅拌反应1h，LC-MS显示反应完全。加入2mL水搅拌1h，然后抽滤，滤饼用2mL水洗涤，将所得滤饼用二氯甲烷(2mL)溶解，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后得到1.1g产物36-2，收率：97％。
第二步：3-(3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(36-3)的制备
向反应瓶中加入锌粉(896mg,13.7mmol)，无水醋酸钠(935mg,11.4mmol)，乙酰乙酸乙酯(664mg,5.1mmol)和冰乙酸(4mL)，放入油浴加热到60℃，再将化合物36-2(1.1g,4.6mmol)和冰乙酸(6mL)配成的溶液分三次加入到反应体系中，滴加完毕后，将温度升至70℃搅拌反应3h，然后再加入锌粉(447mg，6.8mmol)继续反应1h，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温后进行抽滤，滤液真空蒸发后，将残余液体倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到1.2g产物36-3，收率：82％。
第三步：3-(3-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸(36-4)的制备
向反应瓶中加入氢化钠(60％in mineral oil,150mg,3.8mmol)和THF(10mL)，在0℃下缓慢滴加化合物36-3(600mg，1.9mmol)的THF(10mL)溶液，滴加完毕后，反应液在室温下搅拌1h后放入冰水浴中，缓慢加入碘甲烷(667mg，4.7mmol)，反应液在室温下反应过夜，LC-MS显示反应完全。向反应液中加适量水淬灭反应，真空蒸发除去溶剂，然后加入乙醇(3mL)和氢氧化钠(752mg,18.8mmol)的水(2.5mL)溶液,反应混合液加热至100℃回流反应18h，LC-MS显示反应完全。真空蒸发除去乙醇后加入适量水，冰水浴冷却，用浓盐酸调节溶液pH值至2，保持在10℃以下搅拌1h，然后抽滤，滤饼依次用水和石油醚洗涤，将所得固体真空干燥得到500mg产物36-4，收率：96％。
第四步：4-(3-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯(36-5)的制备
向反应瓶中加入化合物36-4(300mg,1.1mmol)和乙醇胺(2mL)，氮气置换，反应液加热至175℃下搅拌反应3h，LC-MS显示反应完全。反应液冷却到室温，加入适量水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，40℃以下真空蒸发后粗品通过中性氧化铝纯化得到133mg产物36-5，收率：65％。
第五步：2-(3-(3-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氯(36-6)的制备
向反应瓶中加入化合物36-5(25mg,0.13mmol)和DCM(2mL)，在0℃下缓慢加入草酰氯(20mg,0.15mmol)，加入完毕后室温下反应1h，LC-MS显示反应完全。直接减压浓缩干得36mg产物36-6，未进一步处理，直接用于下一步反应。
第六步：(R)-2-(3-(3-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-36)的制备
向反应瓶中加入化合物5-6(33mg,0.11mmol)，DCM(1mL)和Et3N(22mg,0.22mmol)，冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物36-6(36mg,0.13mmol)的DCM(1mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢恢复至室温搅拌1h，TLC显示完全反应。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到18mg产物T-36，收率：30％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：545.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.49(s,2H),7.18-7.11(m,1H),7.06-6.97(m,2H),6.96-6.89(m,1H),6.79-6.74(m,1H),6.73-6.65(m,2H),6.14(s,1H),4.65-4.52(m,2H),4.34(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.97-3.89(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.81(s,3H),3.11-2.96(m,2H),2.72-2.53(m,2H),2.31(s,3H).
实施例37
(R)-2-(3-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-37)的制备
Figure BDA0003320011820000671
第一步：(Z)-3-(4-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丙酸乙酯(37-2)的制备
向反应瓶中加入化合物37-1(1.4g,6.7mmol)和冰乙酸(4mL)，再将亚硝酸钠(1.9g,27.5mmol)与水(6mL)配成的溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加过程中温度保持在0℃到10℃之间，滴加完毕后，然后在室温下搅拌反应1h，LC-MS显示反应完全。加入4mL水搅拌1h，然后抽滤，滤饼用5mL水洗涤，将所得滤饼用二氯甲烷(5mL)溶解，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后得到1.6g粗品产物37-2。
第二步：3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯(37-3)的制备
向反应瓶中加入锌粉(1.3g,19.9mmol)，无水醋酸钠(1.4g,17.1mmol)，乙酰乙酸乙酯(1.1g,8.5mmol)和冰乙酸(5mL)，放入油浴加热到60℃，再将化合物37-2(1.6g,6.7mmol)和冰乙酸(5mL)配成的溶液分三次加入到反应体系中，滴加完毕后，将温度升至70℃搅拌反应3h，然后再加入锌粉(661mg，10.1mmol)继续反应1h，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温后进行抽滤，滤液真空蒸发后，将残余液体倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到1.2g产物37-3，两步收率：56％。
第三步：3-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸(37-4)的制备
向反应瓶中加入氢化钠(60％in mineral oil,602mg,15.0mmol)和THF(10mL)，在0℃下缓慢滴加化合物37-3(1.2g，3.8mmol)的THF(10mL)溶液，滴加完毕后，反应液在室温下搅拌1h后放入冰水浴中，缓慢加入碘甲烷(2.7g，19.0mmol)，反应液在室温下反应过夜，LC-MS显示反应完全。向反应液中加适量水淬灭反应，真空蒸发除去溶剂，然后加入乙醇(10mL)和氢氧化钠(1.8g,45.0mmol)的水(8mL)溶液,反应混合液加热至100℃回流反应18h，LC-MS显示反应完全。真空蒸发除去乙醇后加入适量水，冰水浴冷却，用浓盐酸调节溶液pH值至2，保持在10℃以下搅拌1h，然后抽滤，滤饼依次用水和石油醚洗涤，将所得固体真空干燥得到700mg产物37-4，收率：67％。
第四步：4-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯(37-5)的制备
向反应瓶中加入化合物37-4(400mg,1.4mmol)和乙醇胺(4mL)，氮气置换，反应液加热至175℃下搅拌反应3h，LC-MS显示反应完全。反应液冷却到室温，加入适量水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过中性氧化铝纯化得到130mg产物37-5，收率：48％。
第五步：2-(4-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酰氯(37-6)的制备
向反应瓶中加入化合物37-5(60mg,0.32mmol)和DCM(2mL)，在0℃下缓慢加入草酰氯(45mg,0.35mmol)，加入完毕后室温下反应1h，LC-MS显示反应完全。直接减压浓缩干得88mg产物37-6，未进一步处理，直接用于下一步反应。
第六步：(R)-2-(4-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-37)的制备
向反应瓶中加入化合物5-6(87mg,0.29mmol)，DCM(3mL)和DIEA(112mg,0.87mmol)，冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物35-6(88mg,0.31mmol)的DCM(2mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢恢复至室温搅拌1h，TLC显示完全反应。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到80mg产物T-37，收率：51％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：545.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.50(s,2H),7.24-7.18(m,2H),6.94-6.87(m,2H),6.79-6.75(m,1H),6.72-6.64(m,2H),6..09(s,1H),4.65-4.53(m,2H),4.34(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.93(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),3.85-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.11-2.95(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.59(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.31(s,3H).
实施例38
(S)-2-(3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-2-氧乙酰胺(T-38)的制备
Figure BDA0003320011820000681
第一步：(S)-2-(3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(2-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-8-基)-2-氧乙酰胺(T-38)的制备
向反应瓶中加入化合物33-13(57mg,0.20mmol)，DCM(2mL)和DIEA(78mg,0.60mmol)，冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物35-6(62mg,0.22mmol)的DCM(1mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢恢复至室温搅拌1h，TLC显示完全反应。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到80mg产物T-38，收率：76％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：529.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.48(s,2H),7.23-7.14(m,2H),7.05-6.99(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.88-6.81(m,2H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.11(s,1H),4.68-4.62(m,1H),4.60-4.53(m,1H),3.84(s,3H),3.67-3.61(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.84-2.75(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.33(s,3H).
实施例39
2-(3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪[2,1-c][1,4]恶唑啉-9-基)-2-氧乙酰胺(T-39)的制备
Figure BDA0003320011820000691
第一步：2-(3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-苯并[e]吡嗪[2,1-c][1,4]恶唑啉-9-基)-2-氧乙酰胺(T-39)的制备
向反应瓶中加入化合物18-6(50mg,0.16mmol)，DCM(2mL)和DIEA(62mg,0.48mmol)，冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物35-6(50mg,0.18mmol)的DCM(1mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢恢复至室温搅拌1h，TLC显示完全反应。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到65mg产物T-39，收率：73％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：559.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.49(s,2H),7.22-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.08(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.96-6.90(m,2H),6.87-6.83(m,1H),6.12(s,1H),4.66-4.61(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.18-4.09(m,2H),3.85(s,3H),3.73-3.67(m,1H),3.64-3.53(m,2H),3.40-3.41(m,1H),3.33-3.28(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.32(s,3H).
实施例40
2-(3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(8-(5-氟嘧啶-2-基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3-基)-2-氧乙酰胺(T-40)的制备
Figure BDA0003320011820000701
第一步：2-(3-(2-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-N-(8-(5-氟嘧啶-2-基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3-基)-2-氧乙酰胺(T-40)的制备
向反应瓶中加入化合物22-5(50mg,0.17mmol)，DCM(4mL)和DIEA(64mg,0.50mmol)，冰水浴冷却至0℃，向反应液中滴加化合物35-6(51mg,0.18mmol)的DCM(1mL)溶液，滴加完毕后反应液缓慢恢复至室温搅拌过夜，LC-MS显示完全反应。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过薄层制备板纯化得到30mg产物T-40，收率：33％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：546.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.51(s,2H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.06-6.94(m,2H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.13(s,1H),4.70-4.59(m,2H),4.43-4.36(m,2H),4.01-3.93(m,1H),3.85(s,3H),3.33-3.26(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.76-2.65(m,2H),2.34(s,3H).
实施例41
(R)-2-(5-氰基-1-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-41)的制备
Figure BDA0003320011820000711
第一步：4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(41-2)的制备
向反应瓶中加入化合物41-1(500mg,4.7mmol)和DMF(5mL)，冰浴冷却至0℃，将NBS(839mg,4.7mmol)和DMF(5mL)配成的溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，反应液缓慢升至室温搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空蒸发后得到700mg粗品产物41-2，直接用于下一步反应。
第二步：1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-腈(41-3)的制备
向反应瓶中加入化合物41-2(700mg,3.8mmol)，苯硼酸(923mg,7.6mmol)，氟化铯(1.7g,11.2mmol)和1,4-二氧六环/水(20mL/1mL)，置换氮气，然后加入Pd(dppf)Cl2(139mg,0.19mmol)，将反应液加热至100℃搅拌反应过夜，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到470mg产物41-3，两步收率：55％。
第三步：5-溴-1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-腈(41-4)的制备
向反应瓶中加入化合物41-3(440mg,2.4mmol)和DMF(5mL)，冰浴冷却至0℃，将NBS(429mg,2.4mmol)与DMF(5mL)配成的溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，反应液缓慢升至室温搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到570mg产物41-4，收率：90％。
第四步：2-(5-氰基-1-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酸甲酯(41-5)的制备
向三口瓶中加入化合物41-4(500mg,1.9mmol)和无水THF(25mL)，氮气置换，反应液冷却至-78℃，然后缓慢滴加n-BuLi(2.5M inhexane,0.8mL,2.0mmol)溶液，滴加完毕后，反应液在-78℃搅拌1h，再将甲基戊酰氯(350mg,2.86mmol)与无水THF(5mL)配成的溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，反应液在-78℃搅拌反应4h，然后缓慢恢复至室温搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。向反应体系中加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到250mg产物41-5，收率：49％。
第五步：2-(5-氰基-1-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-2-氧乙酸(41-6)的制备
向反应瓶中加入化合物41-5(230mg,0.86mmol)和甲醇(3mL)，再将氢氧化锂(103mg,4.3mmol)与水(3mL)配成的溶液加入到反应体系中，滴加完毕后，反应液缓慢升至40℃搅拌过夜，LC-MS显示反应完全。向反应体系中滴加2M的稀盐酸，调节体系PH值至4，将反应液减压浓缩干，所得粗品通过硅胶柱纯化得到120mg产物41-6，收率：55％。
第六步：(R)-2-(5-氰基-1-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(3-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-基)-2-氧乙酰胺(T-41)的制备
向反应瓶中加入化合物41-6(70mg,0.28mmol)，DCM(5mL)和DMF(4mg,0.055mmol)，反应液冷却至0℃，向体系中滴加草酰氯(39mg,0.31mmol)的DCM(1mL)溶液，体系在0℃搅拌反应1小时。在冰浴下，将上述制备所得的溶液滴加到装有化合物5-6(75mg,0.25mmol)和DIEA(97mg,0.75mmol)的DCM(2mL)溶液的反应瓶中，反应体系缓慢恢复至室温搅拌反应过夜，TLC显示反应完全。向反应体系中加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后粗品通过硅胶柱纯化得到70mg产物T-41，收率：52％。
LC-MS(ESI)m/z(M+H)+：538.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.51(s,2H),7.30-7.20(m,6H),6.82-6.78(m,1H),6.76-6.72(m,1H),670-6.68(m,1H),4.65-4.53(m,2H),4.34(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.95-3.90(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.11-2.97(m,2H),2.72-2.55(m,2H).
试验例1：测定最小抑菌浓度(MIC)
1.1孢子形成
用烟曲霉(ATCC MYA-4609/AF 293/CBS 101355)菌株的甘油储备液在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)上做新的条痕。在35℃和40-70％湿度下培养72小时。其他菌株同AF293。
1.2培养基制备
RPMI1640：将一包RPMI1640粉末溶于1L纯化水中并混合均匀，加入0.165M的MOPS，调节pH至7.0，用0.22um膜过滤灭菌。4℃保存不超过3个月。
生理盐水：取9g氯化钠粉末溶于1L纯化水中并混合均匀，在121℃下高压灭菌30分钟。在室温(RT)下储存不超过1周。
1.3测试板的制备
1.3.1储备液的制备
用二甲基亚砜溶解测试化合物和一种对照化合物的储备溶液至12.8mg/mL。
1.3.2 100×工作液的配制
每个化合物的最高浓度为0.8mg/mL(例如150μL的二甲基亚砜+10uL的12.8mg/mL化合物/对照品)。用40μL化合物填充第1列，用20μL二甲基亚砜填充第2至11列。将20μL的化合物从第1列转移到第2列，稀释混合物。重复上述步骤，直到第11列，得到2×连续稀释液。
1.3.3测试板的制备
使用多通道移液管将2μL上述2×系列稀释液注入相应的测试板的每个孔中。
1.4接种物的制备
在烟曲霉SDA板上滴5毫升生理盐水。用L型涂布棒小心地擦去盘子表面的孢子，然后将悬浮液转移到无菌管中。振荡混匀后，让试管静置5-10分钟，然后用血细胞计数器计数上悬液的孢子数并检查纯度。调整接种物浓度为0.2-2.5×104个孢子/mL。
1.5添加真菌
然后使用多道移液管将198μL稀释接种物注入相应试验板的每个孔中。
1.6孵化
在35℃下培养48小时。
1.7MIC测定
每个样品在培养后完全/显著(如80％抑制)抑制真菌可见生长的最低浓度被记录为MIC。为了便于对壁上有无生长进行评分，使用了放大镜装置。对测试的96孔微板进行拍照，用酶标仪(Tecan Spark)读取530nm光密度。
阳性对照化合物F901318的结构为：
Figure BDA0003320011820000731
本发明化合物的MIC结果见表4。
表4：化合物MIC结果
Figure BDA0003320011820000732
Figure BDA0003320011820000741
本发明化合物在测定最小抑菌浓度(MIC)试验中对于烟曲霉(ATCC MYA-4609/AF293/CBS 101355、ATCC-204305)和黄曲霉(ATCC 204304、ATCC MYA-1004)表现出较强的抑制活性。
试验例2：药代动力学测试
各受试化合物和F901318混合以口服(均为10mg/kg，每组3只)给药方式单次给予SD大鼠进行药代动力学研究，受试化合物和F901318使用5％DMSO+10％solutol+85％saline溶解，并经涡旋1-2min，超声5-10min之后配制成无色透明澄清给药溶液。口服给药前动物需禁食过夜，并于给药4小时后恢复给食。SD大鼠经口服给药后，经眼眶采血采集药代动力学样本，采集时间点为：给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，每个时间点采集3个全血样本，采集量约0.2～0.3mL。血液样本采集后立即置于冰上，于15分钟之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，1分钟，室温)。收集的血浆分析前存放于–20℃。取20μL血浆样品至0.5mL的EP管中，加入200μL的工作内标溶液(空白不加内标补加相同体积的溶媒)，涡旋混合3min，13500转/分钟离心10min，取100μL上清液，经LC-MS/MS进样分析。
本发明部分化合物的药代动力学测试结果如下表5所示：
表5：本发明部分化合物的药代动力学测试结果
Figure BDA0003320011820000751
注：Cmax：化合物浓度最大值；AUC：暴露量；T1/2：半衰期；Tmax：达到Cmax的时间。
本发明化合物在药代动力学试验中相对于F901318有更好的暴露量和化合物浓度最大值。
试验例3：肝微粒体稳定性实验
1：向T0,T5,T10,T20,T30,T60,andNCF60样品孔位中加入10μL供试品或对照品工作液和80μL微粒体工作液(肝微粒体蛋白浓度为0.5mg/mL)，在Blank60孔位中只添加微粒体工作液，然后将除T0和NCF60外的样品Blank60、T5、T10、T20、T30和T60放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟；
2：T0样品中先加入300μL的终止液(containing 200ng/mL tolbutamide and200ng/mL labetalol的乙腈溶液)后再添加10ul NADPH再生体系工作液；
3：孵育板Blank60、T5、T10、T20、T30和T60预孵育结束后，每个样品孔内添加10μLNADPH再生体系工作液以启动反应,NCF60样品孔中加入10uL 100mM磷酸钾缓冲液；
4：孵育适当时间(如5、10、20、30和60分钟)后，分别在Blank60、T5、T10、T20、T30、T60和NCF60板的每个供试品样品孔和对照品样品孔中加入300μL的终止液以终止反应。
5：所有样品板摇匀并在4000rpm离心20分钟，分别取100μL供试品或对照品上清液稀释到300μL纯水中用于LC-MS/MS分析
6：数据分析，根据一级消除动力学计算T1/2和CLint(mic)(μL/min/mg)值，一级消除动力学方程式为:
Figure BDA0003320011820000761
Figure BDA0003320011820000762
Figure BDA0003320011820000763
Figure BDA0003320011820000764
Figure BDA0003320011820000765
本发明部分化合物的肝微粒体稳定性实验结果如下表6所示：
表6.本发明部分化合物肝微粒体稳定性测试结果
Figure BDA0003320011820000766
Figure BDA0003320011820000771
与F901318对比，本发明部分化合物对于人或/和大鼠两个种属有更好的肝微粒体稳定性。
试验例5：小鼠烟曲霉血流感染模型生存率实验一
实验动物：雄性CD-1小鼠，6-8周龄，每组10只；
诱导免疫抑制：定义感染当天为第0天，小鼠分别于第-4天(150mg/kg)、第-1天(100mg/kg)、第2天(100mg/kg)经腹腔注射对应剂量的环磷酰胺；
微生物致病体：烟曲霉ATCCMYA-4690(AF293)；
接种液收集条件：SDA培养平板，25摄氏度培养箱至少7天，PBS+0.1％Tween 20收集，显微镜下计数；
接种水平、接种途径及接种体积：3.60E+05CFU/mouse，尾静脉注射、注射体积100μL/mouse；
治疗：治疗于感染后24小时开始，受试化合物溶于PEG400(0.3mg/mL)，口服给药3mg/kg，每天两次，连续给药6天，观察8小时。
小鼠烟曲霉血流感染模型生存率实验结果如图1所示。
从实验结果可以看出，T-5、T-33和F901318都起到了延长小鼠生存时间的作用。在相同剂量下，T-33的第7天生存率为40％，而参比化合物F901318和T-5的生存率均为0％。在该模型中T-33的体内药效明显优于F901318和T-5。
试验例6：小鼠烟曲霉血流感染模型生存率实验二
实验动物：雄性CD-1小鼠，6-8周龄，每组10只；
诱导免疫抑制：定义感染当天为第0天，小鼠分别于第-4天(150mg/kg)、第-1天(100mg/kg)、第2天(100mg/kg)经腹腔注射对应剂量的环磷酰胺；
微生物致病体：烟曲霉ATCCMYA-4690(AF293)；
接种液收集条件：SDA培养平板，25摄氏度培养箱至少7天，PBS+0.1％Tween 20收集，显微镜下计数；
接种水平、接种途径及接种体积：3.90E+05CFU/mouse，尾静脉注射，注射体积100μL/mouse；
治疗：治疗于感染后24小时开始，受试化合物溶于PEG400(0.3mg/mL)，口服给药相应剂量，每天两次，连续给药6天，观察8小时。
小鼠烟曲霉血流感染模型生存率实验结果如图2所示。
从实验结果可以看出，T-33、T-38和F901318都起到了延长小鼠生存时间的作用。在3mg/kg(bid)的剂量下，T-33的第7天生存率为30％，T-38为50％，而参比化合物F901318为0％。T-33在1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg三个剂量下呈现剂量依赖关系，在10mg/kg(bid)的剂量下T-33的小鼠生存率达到80％。在该模型中T-33和T-38的体内药效明显优于F901318。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (34)

1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure FDA0003320011810000011
环A为5～10元环，环A中的
Figure FDA0003320011810000012
选自烷基、杂烷基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰基、亚磺酰胺基；
环B选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的杂环烷基；
R1每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基，或任意两个R1及其相连的原子组成取代或非取代的3～12元烃环、取代或非取代的3～12元杂烃环；
R2、R3、R4分别独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或R2、R3共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的3～10元杂烷基，或R2、R3及其相连的原子组成取代或非取代杂芳基；
R5选自取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；
R6选自氢、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的烯基；
R7每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基，磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基，或任意两个R7及其相连的原子组成取代或非取代的3～12元烃环、取代或非取代的3～12元杂烃环；
R9每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-NH2、＝O、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或任意两个R9及其相连的原子组成取代或非取代的烃环、取代或非取代的杂烃环；
Z1、Z2、Z3分别独立选自N或CR8；
R8每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或任意两个R8及其相连的原子组成取代或非取代的5～9元烯环、取代或非取代的5～9元杂烯环、取代或非取代的苯环、取代或非取代的5～9元杂芳环；
或相邻的R8和R9共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的亚磺酰基、取代或非取代的亚磺酰胺基；
n1、n2、n3分别独立选自0、1、2、3、4、5、6；n4、n9分别独立选自1、2、3；
L选自一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、NR10、-(CR11R12)n5-、-S(＝O)n6NR13-、-NR14S(＝O)n7NR15-、-C(＝O)NR16-、-NR17C(＝O)NR18-、C2～C4亚烯基、C2～C4亚炔基；
n5选自1、2、3、4；n6、n7分别独立选自0、1、2；
R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18分别独立选自氢、酰基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的烯基；
或R11、R12每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、C1～C10烷基；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18中的取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、-NH2、硝基、羧基、酰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z2为CR8，Z1、Z3分别独立选自N或CR8；进一步地，Z2、Z3为CR8，Z1选自N或CR8。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，环A为取代或非取代的5～7元环，环A中的杂原子选自O、N、S。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、取代或非取代的3～9元环烷基、取代或非取代的3～9元杂环烷基、取代或非取代的C2～C6烯基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的5～10元杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基，或任意两个R1及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元烃环，其中R1的取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基、羧基、酰基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基；
进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、＝O、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、取代或非取代的3～9元环烷基、取代或非取代的3～9元杂环烷基，或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元烃环，其中R1的取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、＝O、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～5元烷氧基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基，或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，其中R1的取代基选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基；
进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、卤素、＝O、被卤素取代或非取代的C1～C4烷基、被卤素取代或非取代的3～6元环烷基，或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
进一步地，R1每次出现时独立地选自氢、F、Cl、＝O、被F取代或非取代的C1～C4烷基、被卤素取代或非取代的环丙基、或同一取代位点的两个R1与其相连的原子组成取代或非取代的环丙基。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其特征在于，n1选自0、1、2、3、4；进一步选自0、1、2。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其特征在于，具有式II所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure FDA0003320011810000041
J、Y、T分别独立选自一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CR21R22、C＝O、NR23；
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、卤素、羟基、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的C1～C4烯基，或R21、R22及相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；R21、R22、R23、R24中的取代基分别独立选自卤素、羟基、-NH2、酯基、酰基、C1～C4烷基、3～6元环烷基；
Z1选自N或CR8；
R8选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的C2～C10炔基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的5～9元杂芳基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基、磷酰基，或R8与R24及其相连的原子组成取代或非取代的5～7元烯环、取代或非取代的5～7元杂烯环、取代或非取代的苯环、取代或非取代的5～7元杂芳环；
R19、R20分别独立选自氢、卤素、氰基、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R19、R20共同组成＝O，或R19、R20与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
或R8和R19共同组成取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的酯基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的磺酰胺基、取代或非取代的亚磺酰基、取代或非取代的亚磺酰胺基；
R25、R26、R27、R28每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R25、R26共同组成＝O，或R27、R28共同组成＝O，或R25、R26与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R27、R28与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
R8、R19、R20、R25、R26、R27、R28中的取代基分别独立选自卤素、C1～C10烷基、3～12元环烷基、2～10元杂烷基、3～9元杂环烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、羟基、氰基、-NH2、羧基、酰基、酯基、酰胺基、苯基、5～9元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；
进一步地，R21、R22分别独立选自氢、卤素、羟基、被卤素取代或非取代的C1～C4烷基，或R21、R22及相连的原子组成取代或非取代的环丙基；R23选自氢、C1～C4烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，J选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、CHF、CF2、CHOH、C＝O、NR23、
Figure FDA0003320011810000051
Y选自一键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、CHF、CF2、C＝O、NR23；T选自一键、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、CHF、CF2、C＝O、
Figure FDA0003320011810000052
优选地，J选自O、CH2、CF2、CHF、CHOH、C＝O、NH、
Figure FDA0003320011810000053
Y选自一键、O、CH2、C＝O、NH；T选自一键、CH2、C＝O、
Figure FDA0003320011810000054
9.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，环A选自取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003320011810000055
进一步地，环A选自取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003320011810000056
Figure FDA0003320011810000061
进一步地，环A选自取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003320011810000062
Figure FDA0003320011810000063
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，环A选自取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003320011810000064
11.根据权利要求1～10任一项所述的化合物，其特征在于，L选自一键、S、S(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)、-(CR11R12)n5-、-C(＝O)NR16-、C2～C4亚炔基；
进一步地，L选自一键、C2～C4亚炔基；更进一步地，L选自一键。
12.根据权利要求1～11任一项所述的化合物，其特征在于，具有式III或式IV所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure FDA0003320011810000065
Figure FDA0003320011810000071
W1、W2分别独立选自O、CH2、CHF、CF2、NH、NCH3，优选O、CF2、CH2；
Z1选自N或CR8；
R8选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～5元烷氧基、取代或非取代的2～5元氮杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的C2～C4烯基、酰基、酯基、酰胺基、硼酸基、硼酸酯基，或R8和R19共同组成取代或非取代的C1～C2烷基、取代或非取代的2元杂烷基、取代或非取代的酯基；
进一步地，R8选自H、F、Cl、氰基、-OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-B(OH)2、
Figure FDA0003320011810000072
-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003320011810000073
-CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CHF2、-CF2CF3，或R8和R19共同组成取代或非取代的如下基团：
Figure FDA0003320011810000074
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，R8选自H、F、-OH、-B(OH)2，或R8和R19及其相连的原子组成如下基团：
Figure FDA0003320011810000075
进一步地，R8选自H、F。
14.根据权利要求7～13任一项所述的化合物，其特征在于，R24选自氢、卤素，优选H、F、Cl；更优选H。
15.根据权利要求7～14任一项所述的化合物，其特征在于，R25、R26、R27、R28每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、羧基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的C2～C6烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R25、R26共同组成＝O，或R27、R28共同组成＝O，或R25、R26与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R27、R28与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
进一步地，R25、R26、R27、R28每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、酰基、酯基，或R25、R26共同组成＝O，或R27、R28共同组成＝O，或R25、R26与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R27、R28与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
R25、R26、R27、R28中的取代基分别独立选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～6元杂烷基、3～6元杂环烷基、羟基、氰基、-NH2、羧基、酰基、酯基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；
进一步地，R25、R27每次出现时独立地选自氢、卤素、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、酰基、酯基，R26、R28为H；
或R25、R26共同组成＝O，或R27、R28共同组成＝O，或R25、R26与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基，或R27、R28与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
更进一步地，R25、R26、R27、R28为H。
16.根据权利要求7～15任一项所述的化合物，其特征在于，R19选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、酰基、酯基；R20为H，或R19、R20共同组成＝O，或R19、R20与其相连的原子组成取代或非取代的3～6元环烷基；
或R19和R8共同组成其引用的权利要求中的限定的基团；
进一步地，R19、R20均为H，或R19、R20共同组成＝O，或R19、R20与其相连的原子组成取代或非取代的环丙基；
或R19和R8共同组成其引用的权利要求中的限定的基团；
进一步地，R19、R20均为H。
17.根据权利要求1～16任一项所述的化合物，其特征在于，环B选自苯基、萘基、取代或非取代的5～10元杂芳基、取代或非取代的3～9元环烷基、取代或非取代的3～9元杂环烷基；
进一步地，环B选自取代或非取代的5～6元杂芳基；
进一步地，环B选自取代或非取代的如下基团：苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻二唑基、噁二唑基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，环B选自嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基、三氮唑基、噁二唑基；优选嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基；更优选嘧啶基。
19.根据权利要求1～18任一项所述的化合物，其特征在于，
R7每次出现时选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或相邻的两个R7及其相连的原子组成取代或非取代的3～6元烃环、取代或非取代的3～6元杂烃环；R7中所述杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烃环中的杂原子选自N、O、S中的一种或几种；
进一步地，R7每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～7元氧杂烷基、取代或非取代的2～7元氮杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、磺酰胺基，或相邻的两个R7及其相连的原子取代或非取代的3～6元杂烃环，R7中的取代基选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～7元杂烷基、3～6元杂环烷基、羟基、氰基、-NH2、酰基、酯基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；n2选自0、1、2、3、4、5；
进一步地，R7每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、-OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-S(＝O)2NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003320011810000091
吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、-(CH2)n8-OH、-CH(OH)-CH2OH、-C(CH3)2OH、-OCH2CH(OH)-CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CF2CF3，或相邻的两个R7及其相连的原子取代或非取代的3～6元氮杂烃环、3～6元氧杂烃环，n8选自1、2、3、4；n2选自0、1、2、3。
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，R7每次出现时独立选自F、Cl、氰基、-OH、-N(CH3)2、-S(＝O)2NH2、-CH3、
Figure FDA0003320011810000092
吗啉基、-CH(OH)-CH2OH、-C(CH3)2OH、-OCH3、-CF3，或相邻的两个R7及其相连的原子取代或非取代的
Figure FDA0003320011810000093
R7的中的取代基选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～6元杂烷基、3～6元杂环烷基、羟基、氰基、-NH2、酰基、酯基；
进一步地，R7每次出现时独立选自F、-OCH3、-CF3、-CH3、-OH、氰基；进一步地，n2为1。
21.根据权利要求1～20任一项所述的化合物，其特征在于，R5选自取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的5～6元杂芳基；R5中的取代基选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～6元杂烷基、3～6元杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酰基、酯基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；
进一步地，R5选自取代或非取代的四氢吡喃基、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的嘧啶基，优选取代或非取代的苯基，R5中的取代基选自卤素或C1～C6烷基；进一步地，R5中的取代基选自F、Cl、C1～C4烷基。
22.根据权利要求1～21任一项所述的化合物，其特征在于R2、R3分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的2～6元杂烷基、取代或非取代的3～6元环烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的C2～C6烯基、酰基、酯基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基，或R2、R3共同组成取代或非取代的C3～C4烷基、取代或非取代的3～4元杂烷基；R2、R3中的取代基分别独立选自卤素、C1～C6烷基、3～6元环烷基、2～6元杂烷基、3～6元杂环烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、羟基、氰基、-NH2、硝基、羧基、酰基、酯基、酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰胺基；
R4选自氢、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、C1～C4烷氧基、C2～C4烯基；
进一步地，R2、R3分别独立选自氢、氰基、取代或非取代的C1～C4烷基、取代或非取代的2～5元杂烷基，或R2、R3共同组成取代或非取代的C3～C4烷基、取代或非取代的3～4元杂烷基；R2、R3中的取代基分别独立选自卤素、羟基、C1～C4烷基、3～6元环烷基、2～4元杂烷基、3～6元杂环烷基、C2～C4烯基；
R4选自氢、甲基；
进一步地，R2、R3分别独立选自氢、氰基、取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的
Figure FDA0003320011810000101
取代或非取代的
Figure FDA0003320011810000102
或R2、R3共同组成取代或非取代的
Figure FDA0003320011810000103
取代或非取代的
Figure FDA0003320011810000104
优选R2、R3分别独立选自氢、氰基、取代或非取代的甲基、取代或非取代的
Figure FDA0003320011810000105
或R2、R3共同组成取代或非取代的
Figure FDA0003320011810000106
取代或非取代的
Figure FDA0003320011810000107
更优选R2、R3分别独立选自氢、氰基、取代或非取代的甲基；
R4选自氢；
更进一步地，R2、R3中的取代基分别独立选自F、Cl、羟基。
23.根据权利要求1～22任一项所述的化合物，其特征在于，R6选自氢、卤素取代或非取代的C1～C6烷基、取代或非取代的3～6元环烷基；
进一步地，R6选自氢、氟取代或非取代的C1～C4烷基，优选H。
24.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构，或其R或S构型：
Figure FDA0003320011810000108
Figure FDA0003320011810000111
Figure FDA0003320011810000121
Figure FDA0003320011810000131
Figure FDA0003320011810000141
Figure FDA0003320011810000151
Figure FDA0003320011810000161
25.根据权利要求24所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
Figure FDA0003320011810000162
Figure FDA0003320011810000171
Figure FDA0003320011810000181
Figure FDA0003320011810000191
Figure FDA0003320011810000201
Figure FDA0003320011810000211
26.根据权利要求24所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
Figure FDA0003320011810000212
Figure FDA0003320011810000221
Figure FDA0003320011810000231
Figure FDA0003320011810000241
Figure FDA0003320011810000251
Figure FDA0003320011810000261
Figure FDA0003320011810000271
27.一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成份选自权利要求1～28任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐、酯、共晶、N-氧化物、同位素标记化合物、代谢物、前药的中的一种或两种以上的组合。
28.权利要求1～26任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备DHODH抑制剂中的用途。
29.权利要求1～26任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗或预防真菌感染或真菌感染所致疾病的药物中的用途。
30.权利要求1～26任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备杀真菌剂中的用途。
31.根据权利要求29或30所述的用途，其特征在于，所述真菌选自以下属的一种或几种生物：Absidia、Acremonium、Alternaria、Aspergillus、Bipolaris、Blastomyces、Blumeria、Cladosporium、Coccidioides、Colletotrichium、Curvularia、Encephalitozoon、Epicoccum、Epidermophyton、Exophiala、Exserohilum、Fusarium、Histoplasma、Leptosphaeria、Microsporum、Mycosphaerella、Neurospora、Paecilomyces、Penicillium、Phytophthora、Plasmopara、Pneumocystis、Pyricularia、Pythium、Puccinia、Rhizoctonia、Rhizomucor、Scedosporium、Scopula riopsis、Trichophyton、Trichosporon、Ustilago；
进一步地，所述真菌选自以下属的一种或几种生物：Aspergillus、Scedosporium、Fusarium，优选Aspergillus和/或Scedosporium，更优选Aspergillus。
32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述真菌选自A.fumigatus、A.flavus、A.terreus、A.niger、A.lentulus、S.apiospermum、S.prolificans、S.species中的一种或几种；
进一步地，所述真菌选自A.fumigatus、A.flavus、A.terreus、A.niger、S.prolificans中的一种或几种。
33.根据权利要求29所述的用途，其特征在于，所述真菌感染所致疾病选自全身性感染真菌的疾病、表面感染真菌的疾病；
进一步地，所述全身性感染真菌的疾病选自肺曲霉病、过敏性支气管肺曲霉病、系统性曲霉病、哮喘、球孢子菌病、副球孢子菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗鼻脑毛霉菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、色丝孢霉病、播散性孢子丝菌病、囊性纤维化的真菌定植、窦炎；
所述表面感染真菌的疾病选自癣菌病、甲癣、脚癣。
34.权利要求1～26任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，还包括中间体IM-2或IM-3的制备；
IM-2的合成路线如下：
Figure FDA0003320011810000281
(1)将化合物M-9与IM-4在碱或过渡金属催化剂的作用下生成M-10；
(2)将化合物M-10中的RN转化为-NH2；
(3)将化合物M-11与S-5在碱或还原剂的作用下生成IM-2；
RT1、RT5独立选自卤素、醛基、被卤素取代的C1～C6烷基磺酸酯基；
进一步地，步骤(1)中的碱为无机碱，优选碳酸钾和/或碳酸钠；步骤(1)中的过渡金属催化剂为钯催化剂，进一步选自四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、t-BuXPhos-Pd-G3中的一种或几种；
进一步地，将化合物IM-2与IM-1在碱或缩合剂的作用下生成权利要求1～26任一项所述的化合物，化合物IM-1的结构如下：
Figure FDA0003320011810000282
其中，Lg3选自离去基团,优选卤素、C1～C6烷氧基、被卤素取代的C1～C6烷基磺酸酯基；
IM-3的合成路线如下：
Figure FDA0003320011810000291
(a)将M-9中的RN转化为-NH2；
(b)将M-12与S-5在碱或还原剂的作用下生成M-13；
(c)将M-13与IM-1在碱或缩合剂的作用下生成IM-3；
Lg3选自离去基团,优选卤素、C1～C6烷氧基、被卤素取代的C1～C6烷基磺酸酯基；
进一步地，步骤(c)中的碱为N,N-二异丙基乙胺；步骤(c)中的缩合剂选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和/或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
进一步地，将化合物IM-3与IM-4在碱或过渡金属催化剂的作用下生成权利要求1～26任一项所述的化合物；
其中，
RN选自氨基或能转化为氨基的基团，优选氨基、硝基、羧基、酯基、卤素，更优选氨基、硝基；
RB选自氢或氨基的保护基团，进一步选自氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基和2,4-而甲氧基苄基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、L、Z1、Z2、Z3、环A、环B、n1、n2、n3、n4、n9同权利要求1～26任一项所述的化合物中所定义。
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