JP2000514083A - 置換ピペラジニル―フェニル―オキサゾリジノン誘導体および抗菌剤としてのその利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） ｛式中、Ｒ¹は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^a［この場合、Ｒ^aは、例えば（１〜４Ｃ）アルキルである］のものであり；Ｒ²およびＲ³は、水素またはフルオロであり；Ｒ⁴またはＲ⁵は、独立して、水素またはメチルであり；Ｒ⁶は、環ヘテロ原子としてのみ２個または３個の環窒素原子を有し、環炭素原子を介して結合し、かつ場合によっては、（１〜４）アルキル（場合によっては置換されている］、ハロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_n−（この場合、ｎは、０、１または２である）、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）₂アミノ、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイル［この場合、（１〜４Ｃ）アルキル基または２つの挙げられたカルバモイル置換基中の基は、場合によってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されている］、（２〜４Ｃ）アルケニル（場合によってはカルボキシまたは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されている）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノまたはニトロから独立して選択されている１、２または３個の置換基により環炭素原子上で置換されている６員のヘテロアリール環である｝の化合物；その製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドおよび生体内加水分解性エステル；その製造法；それらを含有している薬剤組成物ならびに殺菌剤としてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピペラジニル−フェニル−キサゾリジノン 誘導体および抗菌剤としてのその利用 本発明は、抗生化合物および、特にオキサゾリジノン環を含む抗生化合物に関 する。更に、本発明は、この製剤の製造法、この製剤の製造に有用な中間体、治 療薬としての使用およびこれらを含有する薬剤組成物に関する。 国際微生物界において、抗生物質耐性の進化が、現在入手可能な殺菌剤が効果 的ではない菌株をもたらしうるという、重大な懸念の表示が続いている。一般に 、病原細菌は、グラム陽性またはグラム陰性病原菌として分類されることができ る。グラム陽性およびグラム陰性病原菌の双方に対して有効な活性を有する抗生 化合物は、一般に活性の幅広いスペクトルを有するものと見なされる。本発明の 化合物は、主として、グラム陽性病原菌に対するその特に良好な活性のために、 グラム陽性病原菌に対して有効であると見なされる。 グラム陽性病原菌、例えばブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌およびマイコバクテ リアは、一度定着した病院環境から治療かつ撲滅することが困難である耐性株が 発生するために、特に重要である。このような菌株の例は、メシチリン耐性ブド ウ球菌（ＭＲＳＡ）、メシ チリン耐性コアグラーゼ陰性連鎖球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペシリン耐性肺炎連鎖球 菌および多耐性エンテロコッカス・フェカーリスである。 このような耐性グラム陽性病原菌の治療のための、主要な臨床的に有効な抗生 物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、グリコペプチドであり、か つ腎毒性および耳毒性を伴う。更に、かつ最も重要なことに、バンコマイシンお よび他のグリコペプチドに対する殺菌耐性も、現れている。この耐性は、これら の薬剤の、グラム陽性病原菌の治療の有効性をますます低下させる一様な速度で 増加している。 本発明の発明者は、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳを含むグラム陽性病原菌に対し て、および特にバンコマイシン耐性を示す様々な菌株に対して、およびアミノグ リコシドおよび臨床的に使用されるβ−ラクタムの双方に耐性のエンテロコッカ ス‐フェカーリス菌株に対して、有用な活性を有するオキサゾリジノン環を含む 抗生化合物の種類を見出した。 ところで、我々は、最も普通に使用される抗生物質に対する耐性を有するのが 公知の生物を含むグラム陽性病原菌の幅広い範囲に対して良好な活性を有する化 物の範囲を見出した。先行技術（例えば、Walter A．Gregory他、J．Med．Chem ．1990，33，2569〜2578およびChung-Ho Park他，J．Med．Chem.，1992，35，11 56〜1165）に記載された化合物と比較して、本発明 の化合物は、好ましい毒物学的プロフィールを有する。 従って、本発明は、式（Ｉ） ｛式中、 Ｒ¹は、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、（１〜４Ｃ）アルカンスルホニルオキ シ、アミノ、アジド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（ １〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシまたは式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^a［式 中、Ｒ^aは、水素、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、クロロメチル、ジクロロ メチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチルメチル、メチルアミノ、ジメ チルアミノまたは（１〜４Ｃ）アルキルである］であるか、またはＲ¹は、式− Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b［式中、Ｒ^bは、水素、メチルまたはメトキシである］ であるか、またはＲ¹は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_n（１〜４Ｃ）アルキル［式中、ｎは 、０、１または２である］であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素またはフルオロであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素またはメチルであり ； Ｒ⁶は、環ヘテロ原子としてのみ２または３個の環窒素原子を有し、環炭素原子 を介して結合し、かつ場合によっては、（１〜４）アルキル［場合によってはト リフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_n−（この場合、ｎは、０、 １または２である）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、（１ 〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカル バモイル、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイル、シアノ、ニトロ、 アミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルア ミノまたは（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノで置換されている］、ハロ、トリフ ルオロメチル、（１〜Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_n−（この場合、ｎは、０、１また は２である）、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）₂アミノ、（１〜４Ｃ）アルカノ イルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、 ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバ モイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アル キル）カルバモイル［この場合、（１〜４Ｃ）アルキル基または２つの挙げられ たカルバモイル置換基中の基は、場合によってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アル コキシまたは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されている］、（２〜 ４Ｃ）アルケニル（場合によってはカルボキシまたは（１〜４Ｃ）アルコキシカ ルボニルで置換されている）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノまたはニトロか ら独立して選択されている１、２または３個の置換基により環炭素原子上で置換 されている６員のヘテロアリール環である｝の化合物； その製薬学的に認容性の塩；およびその適当なＮ−オキシドを提供する。 本明細書において、「アルキル」の用語は、直鎖状および分枝鎖状構造を含む 。例えば、（１〜６Ｃ）アルキルは、プロピル、イソプロピルおよび第三ブチル を含む。しかしながら、「プロピル」のような直鎖型のみに特定されている個々 のアルキル基が参照され、かつ「イソプロピル」のような分枝鎖型のみに特定さ れている個々の分枝鎖状アルキル基が参照される。 本明細書において、環ヘテロ原子としてのみ２または３個の環窒素原子を有す る６員のヘテロアリール環は、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３ −トリアジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含む。 （１〜４Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよ び第三ブチルを含み； ハロの例は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み； Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルの例は、メチ ルカルバモィル、エチルカルバモイルおよびプロピルカルバモイルを含み； ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例は、ジ−（メチル）カルバ モイルおよびジ−（エチル）カルバモイルを含み； Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル ）カルバモイル中の（１〜４Ｃ）アルキル基の例は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ） アルコキシまたは、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ビス−（２−ヒド ロキシエチル）アミノカルボニル、２−メトキシエチルアミノカルボニルおよび メトキシカルボニルメチルアミノカルボニルを含む（１〜４Ｃ）アルコキシカル ボニルにより場合により置換されており； （１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_nの例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスル フィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含 み； （１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）₂アミノの例は、メチルスルホニルアミノおよび エチルスルホニルアミノを含み； （２〜４Ｃ）アルケニルの例は、アリルおよびビニルを含み； （１〜４Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシを含み； （１〜４Ｃ）アルカノイルアミノの例は、ホルムアミド、アセトアミドおよびプ ロピオニルアミノを含み； （２〜４Ｃ）アルカノイルアミノの例は、アセトアミドおよびプロピオニルアミ ノを含み； Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例は、メチルアミノおよびエチルアミノを含 み； ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）アミノの例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ− （Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含み； （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニルおよびｎ−および第三ブトキシカルボニルを含み； （１〜４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例は、メタンスルホニルオキシおよび エタンスルホニルオキシを含み；および （１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシの例は、メチルアミノカルボニル オキシおよびエチルアミノカルボニルオキシを含む。 適当な製薬学的に認容性の塩は、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマ ル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩およびリン酸および 硫酸から形成される塩を含む。別の態様において適当な塩は、塩基性塩、例えば アルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムま たはマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチル アミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイ ン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、例え ばリシンである。これらは、課された官能数およびカチオンまたはアニオンの価 数に応じて、１より多いカチオンまたはアニオンであってよい。好ましい製薬学 的に認容性の塩は、ナトリウム塩である。 しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするために、選択された溶剤中に溶 解性のより低い塩は、製薬学的に認容性であってもまたはなくても好ましい。 本明細書において、適当なＮ−オキシドは、ピペラジン環またはピリジン環Ｒ⁶ 中の利用可能な窒素原子上に形成されていてよいＮ−オキシドに関連する。適 当なＮ−オキシドは、場合によっては製薬学的に認容性の塩の形であってよい。 式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を 得るプロドラッグの形で投与されることができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ ）の化合物の生体内加水分解性エステルを含む。 カルボキシまたはヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性 エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて元の酸またはアル コールを生じる製薬学的に認容性のエステルである。適当な製薬学的に認容性の カルボキシのためのエステルは、（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例え ばメトキシメチル、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピ バロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカ ルボニルオキシ（１〜６Ｃ）エステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオ キシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メ チル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；および（１〜６Ｃ）アルコキ シカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ ルを含み、かつ本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成されてよい。 ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性エステルは、無機 エステル、例えば、リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルな らびにエステルの生体内加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を得る 関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメト キシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシの ための基を形成する生体内加水分解性エステルの選択は、（１〜１０Ｃ）アルカ ノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルア セチル、（１〜１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステル を得る）、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（１〜４Ｃ ）アルキルアミノエチル） −Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを得る）、ジ−（１〜 ４Ｃ）アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上 の置換基の例は、環窒素原子からメチルアミノを介してベンゾイル環の３−また は４−位に結合されたモルホリノまたはピペラジノを含む。 本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位にキラル中心を有する。製 薬学的に活性なエナンチオマーは、式（ＩＡ）のものである： 本発明は、上記で示された純粋なエナンチオマーまたは５Ｒおよび５Ｓエナン チオマーの混合物、例えばラセミ混合物を含む。エナンチオマーの混合物が使用 される場合には、製薬学的に活性なエナンチオマーの同じ重量と同じ効果を達成 するのに、大量（エナンチオマーの比に応じて）が必要となるであろう。疑念を 回避するために、上記で示されたエナンチオマーは、Ｒ¹の値に依存して、５Ｒ または５Ｓであってよい。例えば、Ｒ¹がアセトアミドである場合には、上記で 示されたエナンチオマーは、５Ｓエナンチオマーであり、Ｒ¹がヒドロキシであ る場合には、上記で示され たエナンチオマーは、５Ｒエナンチオマーである。 更に、式（Ｉ）の同じ化合物は、他のキラル中心を有していてよい。本発明は 、殺菌活性を有する、そのような全ての光学活性体およびジアステレオ異性体を 含むことが理解される。 本発明は、殺菌活性を有する式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体に関する 。 また、式（Ｉ）の一定の化合物は、溶媒和および非溶媒和形、例えば水和形で 存在していてよいことが理解される。本発明は、殺菌活性を有する、そのような 全ての溶媒和形を含むことが理解される。 更に、本発明の態様において、式（Ｉ）｛この場合、 Ｒ¹は、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、（１〜４Ｃ）アルカンスルホニルオキ シ、アミノ、アジド、（１〜４Ｃ）アルコキシであるか、またはＲ¹は、式−Ｎ ＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^a［式中、Ｒ^aは、水素、（１〜４Ｃ）アルコキシ、クロロメチル 、ジクロロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチルメチルまたは（１ 〜４Ｃ）アルキルである］であるか、またはＲ¹は、式−ＮＨＳＯ₂（１〜４Ｃ） アルキルであり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素またはフルオロであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素またはメチルであり； Ｒ⁶は、環ヘテロ原子としてのみ２個または３個の環窒素原子を有し、環炭素原 子を介して結合し、かつ場合によっては（１〜４Ｃ）アルキル［場合によっては トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_n−（この場合、ｎは、０ 、１または２である）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、（ １〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカ ルバモイル、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイル、シアノ、ニトロ 、アミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル アミノまたは（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノで置換されている］、ハロ、トリ フルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_n−（この場合、ｎは、０、１ または２である）、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）₂アミノ、（１〜４Ｃ）アル カノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミ ノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カ ルバモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ） アルキル）カルバモイル［この場合、（１〜４Ｃ）アルキル基または２つの挙げ られたカルバモイル置換基中の基は、場合によってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ） アルコキシまたは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されている］、（２ 〜４Ｃ）アルケニル（場合によってはカルボキシまた は（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されている）、（１〜４Ｃ）アルコ キシ、シアノまたはニトロから独立して選択されている１、２または３個の置換 基により環炭素原子上で置換されている６員のヘテロアリール環である｝の化合 物； その製薬学的に認容性の塩；およびその適当なＮ−オキシドを提供することであ る。 更に、本発明の態様において、式（Ｉ）の化合物または本発明の上記の態様に おいて定義されるようなその製薬学的に認容性の塩［但し適当なＮ−オキシドを 除く］を提供することである。 更に、本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に認容性 の塩またはその適当なＮ−オキシド［但し、Ｒ⁶上の次の場合による置換基、す なわち（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルＳＯ₂アミノ、（１〜４ Ｃ）アルカノイルアミノならびにヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（ １〜４Ｃ）アルコキシカルボニルにより置換されている（１〜４Ｃ）アルキル基 を有するようなＮ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−（１〜 ４Ｃ）アルキル）カルバモイル置換基を除く］を提供することである。疑念を回 避するために、本発明の前記の別の態様において、適当なＮ−オキシドは、場合 によっては除かれる。 本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物 またはその製薬学的に認容性の塩｛この場合、上記の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁶および他の 場合による置換基は、上記に開示された値を有するか、または次の任意の値を有 する： （ａ）有利にＲ¹は、ヒドロキシ、クロロ、メタンスルホニルオキシ、アミノ、 アジド、メトキシ、メチルチオ、メチルアミノカルボニルオキシであるか、また は式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^a［式中、Ｒ^aは、水素、メトキシ、アミノ、クロロメチ ル、ジクロロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチルメチル、メチル アミノ、ジメチルアミノまたは（１〜４Ｃ）アルキルである］であるか、または Ｒ¹は、式−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b［式中、Ｒ^bは、水素、メチルまたはメト キシである］のものであるか、またはＲ¹は、式−ＮＨＳ（Ｏ）n（１〜４Ｃ）ア ルキル（式中、ｎは０、１または２である）のものである。 （ｂ）特に、Ｒ¹は、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ であるか、または式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^a［式中、Ｒ^aは、水素、メトキシ、アミ ノ、クロロメチル、ジクロロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチル メチルまたは（１〜４Ｃ）アルキルである］であるか、またはＲ¹は、式−ＮＨ Ｓ（Ｏ）_n（１〜４Ｃ）アルキル（式中、ｎは０、１または２である）のもので ある。 （ｃ）殊に、Ｒ¹は、ヒドロキシ、または式−ＮＨＣ （＝Ｏ）Ｒ^a［式中、Ｒ^aは、（１〜４Ｃ）アルキルである］であるか、またはＲ¹ は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_n（１〜４Ｃ）アルキル（式中、ｎは０、１または２であ る）のものである。 （ｄ）Ｒ¹が式−ＮＨＳ（Ｏ）_n（１〜４Ｃ）アルキル（式中、ｎは０、１または ２である）のものである場合には、ｎは有利に２である。 （ｅ）殊に、Ｒ¹は、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルである。 （ｆ）特に、Ｒ¹は、アセトアミドである。 （ｇ）別の態様において、Ｒ¹は、ヒドロキシである。 （ｈ）有利にＲ²およびＲ³の一方は、水素であり、かつ他方はフルオロである。 （ｉ）有利にＲ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つは、水素である。 （ｊ）有利にＲ⁴およびＲ⁵は、双方とも水素である。 （ｋ）有利にＲ⁶上のヘテロアリール環は、ピリミジン、ピリダジンまたはピラ ジンである。 （ｌ）更に、特にＲ⁶上のヘテロアリール環は、ピリミジンまたはピラジンであ る。 （ｍ）更に、特にＲ⁶上のヘテロアリール環は、ピリミジン−２−イルである。 （ｎ）殊に、Ｒ⁶上のヘテロアリール環は、ピリミジン−２−イルまたはピラジ ン−２−イルである。 （ｏ）有利に、ヘテロアリール環上の場合による置換基は、ピペラジン環に結合 している環炭素原子に関連して２位に位置していない。 （ｐ）有利に、ヘテロアリール環上の場合による置換基は、（１〜４Ｃ）アルキ ル（場合によっては（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（２〜４Ｃ）アルカノイルア ミノで置換されている）、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、ハロ、カルボキシ、（１ 〜４Ｃ）アルコキシカルボニルおよびカルバモイルから独立して選択されている 。 （ｑ）特にヘテロアリール環上の場合による置換基は、メチルまたはエチル（そ れぞれメトキシ、エトキシまたはアセトアミドにより場合により置換されている ）、メチルチオ、エチルチオ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、メトキシカルボニ ル、エトキシカルボニルおよびカルバモイルから独立して選択されている。 （ｒ）特にヘテロアリール環上の場合による置換基は、メチル、エチル、メトキ シメチル、２−（アセトアミド）エチル、メチルチオ、クロロ、ブロモ、カルボ キシ、メトキシカルボニルおよびカルバモイルから独立して選択されている。 （ｓ）特に、ヘテロアリール環上の場合による置換基は、（１〜４Ｃ）アルキル （有利にメチル）、ハロ（有利にクロロ）、ニトロ、シアノ、カルバモイル、Ｎ −（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ −（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイルから独立して選択されている。 （ｔ）有利にヘテロアリール環は、非置換であるか、または１個の置換基により 置換されている。 （ｕ）特にヘテロアリール環は、非置換である｝を提供することである。 したがって、殊に好ましい式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に認容性の塩およ び適当なＮ−オキシドは、Ｒ¹がアセトアミドであり、Ｒ²およびＲ³の一方が水 素であり、かつ他方がフルオロであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が双方とも水素であり、Ｒ⁶ が場合によってはメチル、クロロ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、Ｎ−（１ 〜４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）カルバ モイルから選択された置換基により置換されているピリジン（有利にピリジン− ４−イル）である、上記で定義されたものである。 更に、殊に好ましい式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に認容性の塩または適当 なＮ−オキシドは、Ｒ¹がアセトアミドであり、Ｒ²およびＲ³の一方が水素であ り、かつ他方がフルオロであり、Ｒ⁴およびＲ⁵の双方が水素であり、Ｒ⁶がピリ ミジンまたはピラジンであり、かつヘテロアリール環上の場合による置換基は、 メチル、クロロ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカ ルバモイルおよびジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイルから独立して 選択されている、上記で定義されたものである。 本発明の特別な化合物は、次のものを含む： Ｎ−［（５Ｓ）-３-（３−フルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペ ラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］ アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミジン−４−イル）ピ ペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル ］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミジン−５−イル）ピ ペラジン−１−イル）フエニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル ］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４-（４-（５−ニトロピリミジン−２− イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ ルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（５−メチルピリミジン−２ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４−アミノ−５−シアノピ リミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−５−イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−メチルピリミジン−５ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４−メチルピリミジン−５ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−メチルピリミジン−４ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（５−メチルピリミジン−４ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メチルピリミジン−４ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリミジン−４−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリミジン−５−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１− イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド ； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（４−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１− イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド ； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（４−（４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１− イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド ならびにその製薬学的に認容性の塩および適当なＮ−オキシド。 更に、本発明の特別な化合物は、次のものを含む： Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−ピラジン−２−イル）ピペラ ジン−１−イル）フェニル ）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（３−メチルピラジン−２− イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ ルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（５−メチルピラジン−２− イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ ルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メチルピラジン−２− イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ ルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（４−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イ ル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピラジン−２−イル ）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメ チル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メチルピリダジン−３ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−クロロピリダジン−３ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； ならびにその製薬学的に認容性の塩および適当なＮ−オキシドである。 本発明の殊に好ましい化合物は、Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４− （４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキ ソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピラジン−２−イル）ピペ ラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］ アセトアミド； ならびにその製薬学的に認容性の塩および適当なＮ−オキシドである。 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に認容性の塩 、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エステルを製造する方法を提供す る。式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは 生体内加水分解性エステルは、少なくとも１つの保護基を有する式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、上記の意味を有し、Ｒ⁷は、Ｒ⁶または保護 されたＲ⁶であり、かつＲ¹⁰は、Ｒ¹または保護されたＲ¹である］の化合物、そ の製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エステル を脱保護し、その後、必要に応じて、その製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オ キシドまたは生体内加水分解性エステルを形成させることにより製造されること ができる。 保護基は、文献に記載されているか、または熟練した化学者に公知である任意 の方法により、当該の保護基を除去するのに適当なようにして除去されてよく、 このような方法は、分子中の基を他の場所で最小限に妨害しながら保護基を除去 するのに効果的であるように選択されてよい。 保護基の特別な例は、便宜のために以下に与えられており、この際、「低級」 は、それに当てはまる基が有利に１〜４個の炭素原子を有することを意味する。 これらの例は、消耗のないことが理解される。保護基を除去するための方法の特 別な例は、以下に与えられており、これらは、消耗しない。特別に言及されてい ない保護基の使用および脱保護の方法は、本発明の範囲内の過程のものである。 カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族もしくは芳香脂肪族アルコー ルまたはエステルを形成するシラノールの残留物であってもよい（前記アルコー ルまたはシラノールは有利に１〜２０個の炭素原子を有する）。 カルボキシ保護基の例は、次のものを含む：直鎖状または分枝鎖状（１〜１２ Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、第三ブチル）；低級アルコキシ低級アル キル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級 脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキ シカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒド リルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシ リルおよび第三ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アル キル基（例えばトリメチルシリルエチル）；および（２〜６Ｃ）アルケニル基（ 例えばアリルおよびビニルエチル）。 カルボキシ保護基の除去のために殊に適当な方法は、例えば、酸触媒、金属触 媒または酵素触媒作用下の加水分解を含む。 ヒドロキシ保護基の例は、次のものを含む：低級アルケニル基（例えばアリル ）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例 えば第三ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばア リルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベンゾ イルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級ア ルキル／アリールシリル基（例えばトリメチルシリル、第三ブチルジメチルシリ ル、第三ブチルジフェニルシリル）；アリール低級アルキル基（例えばベンジル ）；およびトリアリール低級アルキル基（例えばトリフェニルメチル）。 アミノ保護基の例は、次のものを含む：ホルミル、アラルキル基（例えばベン ジルおよび置換ベンジル、例えばｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび ２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメ チルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば第三ブトキシカ ルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル ）；アリール低級アルコキ シカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ シカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオ キシカルボニル）：トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリルおよび第三ブ チルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）；ベンジリデンおよ び置換ベンジリデン基。 ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去のための適当な方法は、例えば、基、例 えばｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのための酸触媒、金属触媒または酵素 触媒作用下の加水分解および基、例えばシリル基、フッ化物のための光分解を含 む。 アミド基のための保護基の例は、次のものを含む：アラルコキシメチル（例え ばベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル （例えばメトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキ ル／アリールシリル（例えばトリメチルシリル、第三ブチルジメチルシリル、第 三ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例 えば第三ブチルジメチルシリルオキシメチル、第三ブチルジフェニルシリルオキ シメチルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば４−メトキシ フェニル）；２，４−ジ−（アルコキシ）フェニル（例えば２，４−ジメトキシ フェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば４−メ トキシベンジル）；２，４−ジ−（アルコキシ）ベンジル（例えば２，４−ジ− （メトキシ）ベンジル）；およびアルク−１−エニル（例えばアリル、ブト−１ −エニルおよび置換ビニル、例えば２−フェニルビニル）。 アラルコキシメチル基は、アミド基と適当なアラルコキシメチルクロリドと反 応させることによりアミド基上に導入されることができ、かつ接触水素化により 除去されることができる。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリルお よびトリアルキル／シリル基は、アミドと適当な塩化物を反応させることにより 導入されることができ、かつ酸、またはシリル含有基の場合にはフッ化物イオン で除去されることができる。アルコキシフェニルおよびアルコキシベンジル基は 、有利に、適当なハロゲン化物でのアリール化またはアルキル化により導入され 、かつ硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）での酸化により除去される。最終的に 、アルク−１−エニル基は、アミドと適当なアルデヒドとの反応により導入され ることができ、かつ酸で除去されることができる。 更に、保護基の例は、この主題に関する多くの一般的なテキストの１つ、例え ば「Protective Groups in Organic Synthesis」、Theodora Green著（出版社： John Wiley & Sons）を参照。 更に、本発明の態様において、式（Ｉ）および式（ ＩＩ）の化合物およびその製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドおよび生 体内加水分解性エステルは次のようにして製造されることができる： （ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の別の化合物中の置換基を変性するか、または 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の別の化合物に置換基を導入することにより； （ｂ）Ｒ¹またはＲ¹⁰が式−ＮＨＳ（Ｏ）_n（１〜４Ｃ）アルキル［この場合、ｎ は１または２である］のものである場合には、式（Ｉ）［この場合、ｎは０であ る］の化合物を酸化するか、またはｎが２である場合には式（Ｉ）または式（Ｉ Ｉ）［この場合、ｎは１である］の化合物を酸化することにより、 （ｃ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がアジドである場合には、式（ＩＩＩ）： の化合物とアジド源とを反応させることにより； （ｄ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がアミノである場合には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［こ の場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰はアジドである］の化合物を還元することにより； （ｅ）Ｒ¹またはＲ¹⁰が式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^aである場合には、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a を式（Ｉ）または式（Ｉ Ｉ）［この場合、Ｒ¹およびＲ¹⁰はアミノである］の化合物に導入することによ り； （ｆ）Ｒ¹またはＲ¹⁰が式−ＮＨＳ（Ｏ）_n（１〜４Ｃ）アルキルである場合には 、−Ｓ（Ｏ）_n（１〜４Ｃ）アルキルを式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、 Ｒ¹およびＲ¹⁰はアミノである］の化合物に導入することにより； （ｇ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がクロロ、フルオロ、（１〜４Ｃ）アルカンスルホニルオ キシまたは（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシである場合には、式（ Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合Ｒ¹またはＲ¹⁰はヒドロキシである］の化合物 から； （ｈ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がクロロ、（１〜４Ｃ）アルキルチオまたは（１〜４Ｃ） アルコキシである場合には、式（ＩＩＩ）の化合物から； （ｉ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がヒドロキシである場合には、式（ＩＶ）の化合物と式（ Ｖ）： の化合物を反応させることにより； （ｊ）式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）：の化合物を反応させることにより； （ｋ）Ｒ¹⁰が式−Ｎ（ＣＯ₂Ｒ¹⁵）ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルのものである場合 には、式（Ｉ）および式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰はヒドロキシであ る］の化合物から； （ｌ）Ｒ¹またはＲ¹⁰が式−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^bである場合には、基−Ｃ（ ＝Ｏ）Ｒ^bを式（ＶＩＩＩ）： の化合物に導入することにより；かつ （ｍ）適当なＮ−オキシドが必要とされる場合には、相応する式（Ｉ）または式 （ＩＩ）の元の化合物から直接に製造するか、または適当なＮ−オキシド出発物 質から集成することにより、 この際、Ｒ²〜Ｒ⁵およびＲ⁷およびＲ¹⁰は、上記の意味を有し、Ｒ¹²は、メシル オキシまたはトシルオキシであり、Ｒ¹³は（１〜６Ｃ）アルキルまたはベンジル であり、Ｒ¹⁴は（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ¹⁵は、（１〜４Ｃ）アルキルま たはベンジルであり、かつＬ¹は脱離基であり、ならびに以下必要に応じて： ｉ）任意の保護基を除去し； ｉｉ）製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エス テルを形成させる。 置換基を他の置換基に変換することは、当工業界において公知である。例えば 、アルキルチオ基は、例えば、アルキルチオ基は、アルキルスルフィニルまたは アルキルスルホニル基に酸化されることができ、シアノ基は、アミノ基に還元さ れることができ、ニトロ基は、アミノ基に還元されることができ、アミノ基は、 アセトアミドまたはスルホンアミド基に変換されることができ、ヒドロキシ基は 、メトキシ基にアルキル化されることができ、カルボキシ基は、カルバモイル基 、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基またはジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アル キル）カルバモイル基に変換されることができ、またはブロモ基は、アルキルチ オ基に変換されることができる。また、例えば、クロロ基は、Ｒ⁷中の非置換位 に導入されることができるか、またはクロロ基はＲ⁷から除去されることができ る（例えば、例９および３１におけるものとして水素 化による）。 式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、−ＮＨＳ（Ｏ）_n（ １〜４Ｃ）アルキルである］の化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を 、チオ基をスルフィニルまたはスルホニル基に酸化するために当工業界において 公知の標準試薬で酸化させることにより製造されることができる。例えば、チオ 基は、過酸、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸でスルフィニル基に酸化され ることができ、かつ酸化剤、例えば過マンガン酸カリウムは、チオ基をスルホニ ル基に変換するだろう。式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰ は、−ＮＨＳ（１〜４Ｃ）アルキルである］の化合物は、式（Ｉ）または式（Ｉ Ｉ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、アミノである］の化合物と試薬、例えば（ １〜４Ｃ）アルキルＳＣｌを反応させることにより製造されることができる。 式（Ｉ）または（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、アジドである］の化 合物は、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物とアジ化ナトリウムを、不活性溶剤、例 えばＤＭＦ中で、周囲温度から１００℃の温度範囲内、通常７５℃〜８５℃の領 域内で、反応させることにより製造されることができる。式（ＩＩＩ）の化合物 は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、ヒドロキシであ る］の化合物中のヒドロキシ基を、当工業界において公知の標準技術により、ト シルオキシまたはメシルオキシ基に変換させることにより製造されることができ る。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と塩化トシルまたは塩化メシル を、緩塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在で反応させることに よる。 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物中のアジドをアミノに還元するために適当 な還元剤は、トリエチルアミン／硫化水素、トリフェニルホスフィンもしくは亜 リン酸エステルまたは触媒の存在での水素を含む。殊に、アジド基の還元は、非 プロトン溶剤中、例えば１，２−ジメトキシエタン中で、Ｐ（ＯＭｅ）₃の存在 でそれを加熱し、かつ引き続き６Ｎ塩酸水溶液中で加熱するか、またはそれを水 素と、炭素上のパラジウムの存在で、溶剤、例えばＤＭＦまたは酢酸エチル中で 反応させることにより実施されることができる。アジドのアミンへの還元に関す る更なる詳細のためには、米国特許第４７０５７９９号明細書参照。アジド化合 物は、還元され、かつ式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は 、アセトアミドである］の化合物に、ＤＭＦ中で無水酢酸を用いてその位置で変 換されることができる。 Ｒ^aが（１〜４Ｃ）アルキルである場合には、基−Ｃ（＝Ｏ）（１〜４Ｃ）ア ルキルは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、アミノで ある］の化合物に、標準のアセチル化法により導入さ れることができる。例えば、アミノ基は、ショッテン−バウマン(Schotten-Baum ann)法を用いて、すなわち、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹または Ｒ¹⁰は、アミノである］の化合物と無水酢酸を、水酸化ナトリウム水溶液および ＴＨＦ中で、０℃から周囲温度の温度範囲内で反応させることにより、アセチル 化されてアセトアミド基を与える。有利に、アシル化は、その位置で、式（Ｉ） または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、アジドである］の化合物の接 触水素化に続き、水素化を無水酢酸の存在で実施することにより（例えば例１５ 中で使用されているものと同様の方法を用いて）、実施される。 Ｒ^aが水素である場合には、−ＣＨＯ基は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この 場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、アミノ（アミノ化合物）である］の化合物に、後者の 化合物とアセチルホルミルオキシドを、不活性有機溶剤、例えばＴＨＦ中で、０ ℃から周囲温度の温度範囲内で反応させるか、またはそれをギ酸エチルと、不活 性有機溶剤中で、５０〜１００℃の温度範囲内で反応させることにより導入され ることができる。 Ｒ^aが（１〜４Ｃ）アルコキシである場合には、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキ ル基は、アミノ化合物に、後者の化合物とクロロギ酸（１〜４Ｃ）アルキルを、 有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、有機溶剤、例えばジクロロメタン 中で、０℃から周囲温度の 温度範囲内で反応させることにより導入されることができる。 Ｒ^aがアミノである場合には、−ＣＯＮＨ₂基は、アミノ化合物に、後者の化合 物とシアン化カリウムを、酸水溶液（例えば塩酸）中で、周囲温度から４０℃の 温度範囲内で、またはグリメ(glyme)中でフェニルカルバメートと還流で反応さ せることにより導入されることができる。 Ｒ^aがクロロメチル、ジクロロメチル、シアノメチルまたはメトキシメチルで ある場合には、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a基は、アミノ化合物に、後者の化合物と適当な 酸塩化物を標準条件下で反応させることにより導入されることができる。酸塩化 物は、適当な酸から製造されることができる。Ｒ^aがアセチルメチルである場合 には、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a基は、アミノ化合物に、後者の化合物とジケテンを、不 活性有機溶剤、例えばＴＨＦ中で、０℃から周囲温度の温度範囲内で、反応させ ることにより導入されることができる。 選択的に、アミノ化合物は、適当な酸無水物と、ジクロロメタンまたはＴＨＦ 中で、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、０℃から周囲温度の温度範 囲内で反応させてもよいし、またはアミノ化合物は、適当な酸と、１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および有機塩基、例 えばトリメチルアミンの存在で、有機溶剤、例えばジ クロロメタン中で、０℃から周囲温度の温度範囲内で反応させてもよい。 Ｒ^aがメチルアミノである場合には、−ＣＯＮＨＭｅ基は、アミノ化合物に、 後者の化合物とイソシアヌル酸メチルを、有機溶剤、例えばＴＨＦまたはアセト ニトリル中で、０℃から周囲温度の温度範囲内で反応させることにより、導入さ れることができる。 Ｒ^aがジメチルアミノである場合には、−ＣＯＮＭｅ₂基は、アミノ化合物に、 後者とジメチルカルバモイルクロリドおよびトリエチルアミンを、有機溶剤、例 えばＴＨＦまたはアセトニトリル中で、０℃から周囲温度の温度範囲内で反応さ せることにより、実施することができる。 式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、アミノである］の 化合物を式（Ｉ）または（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、スルホンアミ ドである］の化合物に変換するための標準の反応条件は、当工業界において公知 である。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、ア ミノである］の化合物は、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹ またはＲ¹⁰は、（１〜４Ｃ）アルキルＳＯ₂ＮＨ−である］の化合物に、前者の 化合物と塩化スルホニル、例えば、塩化メシルを、緩塩基、例えばピリジン中で 反応させることにより変換されてもよい。 選択的に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、（１〜 ４Ｃ）アルキルＳＯ₂ＮＨ−または（１〜４Ｃ）アルキルＳＯＮＨ−である］の 化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物［この場合、Ｒ₁は、アミノであ る］と式（１〜４Ｃ）アルキルＳＯ₂Ｌ²または（１〜４Ｃ）ＳＯＬ²［この場合 、Ｌ²は、フタルイミド基である］を反応させることにより製造されることがで きる。 フタルイミド化合物は、式（ＩＸ）：の化合物を、チオ基をスルフィニルまたはスルホニル基に変換するために公知の 標準の酸化剤で酸化させることにより製造されることができる。 式（ＩＸ）の化合物は、フタルイミドとアルキルチオクロリド（（１〜４Ｃ） アルキルＳＣｌ）を反応させることにより製造されることができる。 式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、フルオロである］ の化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、ヒドロ キシ（ヒドロキシ化合物）である］の化合物とフルオロ化剤、例えば三塩化ジエ チルアミノ硫黄を、有機溶 剤、例えばジクロロメタン中で、０℃から周囲温度の温度範囲内で反応させるこ とにより製造されることができる。 Ｒ¹またはＲ¹⁰がクロロである場合には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物 は、ヒドロキシ化合物とクロロ化剤を反応させることにより形成されることがで きる。例えば、ヒドロキシ化合物と塩化チオニルを周囲温度〜還流の温度範囲内 で、場合によりクロロ化溶剤、例えばジクロロメタン中で反応させることによる か、またはヒドロキシ化合物と四塩化炭素／トリフェニルホスフィンを、ジクロ ロメタン中で、０℃から周温度の温度範囲内で反応させることによる。 （１〜４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ化合物は、ヒドロキシ化合物と（１〜 ４Ｃ）アルカンスルホニルクロリドを緩塩基、例えばトリエチルアミンまたはピ リジンの存在で反応させることにより製造されることができる。 （１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシ化合物は、ヒドロキシ化合物と シアン酸（１〜４Ｃ）を、有機溶剤、例えばＴＨＦまたはアセトニトリル中で、 トリエチルアミンの存在で、０〜５０℃の温度範囲内で反応させることにより製 造されることができる。 式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、クロロである］の 化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、後者の化合物と塩化リチウムおよびクラ ウンエーテルを、適当な有機溶剤、例えばＴＨＦ中で、周囲温度から還流の温度 範囲内で反応させることにより製造されることができる。式（Ｉ）または式（Ｉ Ｉ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、（１〜４Ｃ）アルキルチオまたは（１〜４ Ｃ）アルコキシである］の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物とそれぞれナトリウ ムチオ（１〜４Ｃ）アルコキシドまたはナトリウム（１〜４Ｃ）アルコキシドを 、アルコールまたはＴＨＦ中で、０℃から還流の温度範囲内で反応させることに より製造されることができる。 式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物は、有利に、強塩基、例えばブチルリチウ ム、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、リチウム第三ブ トキシドまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在で一緒に反応される。反応 は、有利に、不活性溶剤、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホ ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）または Ｎ−メチルピロリドン中で、脱プロトン化および環化のために７８℃〜−５０℃ の温度範囲内で実施される。Ｒ¹³のために適当な値は、エチルおよびベンジルを 含み、かつＲ¹⁴のために適当な値は、エチルおよびｎ−プロピル、有利にｎ−プ ロピルを含む。 式（ＩＶ）の化合物は、有利に、式（ＣｌＣＯＯＲ¹³）のクロロホルメートを 式（ＩＶＡ）： ［この場合、Ｒ²〜Ｒ⁵およびＲ⁷は、上記で定義されたものである］の化合物と 反応させることにより製造される。反応は、有利に、無機または有機塩基、例え ば重炭酸ナトリウムまたはアミン塩基、例えばジメチルアニリンの存在で、前者 は溶剤、例えばアセトン／水中でおよび後者は有機溶剤、例えばＴＨＦ、トルエ ン、ＤＭＦまたはアセトニトリル中で実施される。 式（ＩＶＡ）の化合物は、式（ＩＶＢ）： ［この場合、Ｒ²〜Ｒ⁵およびＲ⁷は、上記で定義されたものである］の化合物を 還元させることにより製造されることができる。 ニトロをアミノ基に還元するのに適当な多くの還元法は、当工業界において公 知であり、例えば接触水素化、金属還元または還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナト リウムを用いるものである。接触水素化における適当 な触媒は、ラネーニッケル、白金金属およびその酸化物、ロジウム、チャコール 上のパラジウムおよびウィルキンソンの(Wilkinson's)触媒ＲｈＣｌ（Ｐｈ₃Ｐ₃ ）を含む。接触水素化は、有利に、０〜１５０℃の温度範囲内で、しかし有利に 周囲温度、僅かに大気圧より高い圧力で実施される。 式（ＩＶＢ）の化合物は、有利に、式（Ｘ）および式（ＩＶＣ）の化合物： ［この場合、Ｒ²〜Ｒ⁵およびＲ⁷は、上記で定義されたものであり、かつＬ³は脱 離基、有利にハロおよび殊にフルオロである］と一緒に反応させることにより製 造される。 式（Ｘ）および式（ＩＶＣ）の化合物の間の反応は、有機または無機塩基、例 えば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはアミン塩基、例えばジイソプロピル エチルアミンの存在で、不活性溶剤、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ またはＮ−メチルピロリドン中で、５０〜１５０℃の温度範囲内で実施される。 式（Ｘ）の化合物は、有利に、適当なピペラジン環 と式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）の化合物の間の反応 のために記載されたもの（以下参照）と同様の条件を用いて反応させることによ り製造される。式（ＶＩＩ）の化合物との反応前にピペラジン環中の環窒素原子 の１つを保護し、その後保護基を除去するのが有利でありうる。式ＶＩＩの化合 物［この場合、Ｌ¹は、置換のために活性化されない］のためには、より強力な 反応条件、例えば、例１６に説明されているように、強塩基（例えば、カリウム 第三ブトキシドまたはリチウムビストリメチルシリルアミド）および触媒（例え ば、Ｐｄ（０））を用いるブッチワルド(Buchwald)反応が必要かもしれない。そ のような反応条件が必要である場合には、有機化学者の通常の技術内であること が理解されるべきである。 選択的に、式（ＩＶＢ）の化合物は、適当なピペラジン環［この場合、環窒素 原子の１つは保護されている（例えば（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基で） ］と式（ＩＶＣ）の化合物を反応させることにより形成されることができる。つ いで、環窒素保護基は、除去されることができ、かつＲ⁷は、環窒素上に、脱保 護生成物と式（ＶＩＩ）の化合物を反応させることにより、導入されることがで きる。 式（ＶＩＩ）の化合物は、公知の場合により置換されているヘテロアリール環 に置換基を導入することによるか、または公知の場合により置換されているヘテ ロアリール環中の置換基を変性することにより製造されることができる。このよ うな変換は、熟練した化学者にはよく公知であり、例えば、シアノ基は、カルボ キシ基に加水分解されて、ついでカルバモイルまたはアルコキシカルボニル基に 変換されるか、またはヒドロキシメチル基に還元され；アミノ基は、アルカノイ ルアミノ基にアシル化され；チオ基は、アルキルチオ基にアルキル化され、つい でアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基に酸化され；かつヒドロキ シアルキル基は、アルコキシアルキル基にアルキル化される。 式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の間の反応は、有利に、塩基の存在で、 非プロトン性極性溶剤；有利に高沸点を有するもの、例えばアセトニトリルまた はジエチルホルムアミド中で実施される。反応は、有利に、５０℃〜１５０℃の 温度範囲内で実施される。適当な塩基は、アミン塩基、例えばトリエチルアミン を含む。この反応のために適当な脱離基は、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、 （１〜４Ｃ）アルカンスルフィニル、（１〜４Ｃ）アルカンスルホニルまたはフ ェノキシを含む。有利に、脱離基は、フルオロ、クロロまたは（１〜４Ｃ）アル カンスルホニル、例えばメタンスルホニルである。 式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹⁰は、式−Ｎ（ＣＯ₂Ｒ¹⁵）ＣＯ（１〜４Ｃ）アル キルのものである］の化合 物は、有利に、式（Ｉ）および式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、ヒド ロキシである］の化合物と式ＨＮ（ＣＯ₂Ｒ¹⁵）ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルのア ミドを、ミツノブ(Mitsunobu)条件下で反応させることにより製造される。例え ば、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペ リジンの存在で、有機溶剤、例えばＴＨＦ中で、かつ０〜６０℃の温度範囲内で 、しかし有利に周囲温度で。類似のミツノブ反応の詳細は、Tsunoda他、Tet．Le tts.、第34巻、1639頁 (1993)に含まれている。式ＨＮ（ＣＯ₂Ｒ¹⁵）ＣＯ（１ 〜４Ｃ）アルキルのアミドは、有機化学者には通常の技術の範囲内である有機化 学の標準の方法により製造されることができる。 基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^bは、式（ＶＩＩＩ）の化合物に導入されて、式（Ｉ）また は式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰は、式−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^bのも のである］の適当な化合物を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹また はＲ¹⁰は、アミノである］の化合物に適当な−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a基を導入するため に記載されているものと同様の方法を用いて得ることができる。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）［この場合、Ｒ¹また はＲ¹⁰は、アミノである］の化合物とホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素ナト リウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、アル コール性溶剤、例えばエタノールまたはイソプロパノール中で、０℃から周囲温 度の温度範囲内で反応させることにより製造されることができる。 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の適当なＮ−オキシドは、直接に、式（Ｉ ）または式（ＩＩ）の相応する元の化合物から、通常の熟練した有機化学者には よく公知の技術を用いて、例えば、適当な溶剤（例えばジオキサン、または水お よびＴＨＦの混合物）中で、適当な温度（例えば周囲温度）で、過酸（例えばｍ −クロロ過安息香酸）または過フタル酸を用いて、製造されることができる。ま た、例３６は、可能な適当な試薬および適当なＮ−オキシド類を製造するための 条件を詳説している。適当なＮ−オキシド出発物質から集成することによる適当 なＮ−オキシドの製造および本明細書中に記載されている方法の使用は、通常の 熟練した有機化学者の技術の範囲内であり、例えば例１８により詳説されている 。 また、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の製造において、最終工程として、 Ｒ⁷基を他のＲ⁷基に変換することも可能である（詳細な例を参照）。 式（Ｉ）の化合物の光学活性形が必要とされる場合には、光学活性な出発物質 を用いる上記方法の１つを実施することによるか、または標準の方法を用いて、 化合物または中間体のラセミ形を分割することにより、得られることができる。 更に、本発明の特徴によれば、治療によるヒトまたは動物の体内の処置の方法 における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、適当 なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エステルを提供することである。 更に、本発明の特徴によれば、そのような処置を必要とする、温血動物、例え ばヒトへの殺菌効果を生じさせる方法を提供することであり、これは、本発明の 化合物、その製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解 性エステルの有効量を前記動物に投与することよりなる。 また、本発明は、医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその 製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エステル； および温血動物、例えばヒトへの殺菌効果を生じさせることにおける使用のため の医薬品の製造において、本発明の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に認容性の 塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エステルの使用を提供する。 ヒトを含むほ乳類の治療処置のため、殊に感染の処置における式（Ｉ）の化合 物、その製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エ ステルを使用するためには、通常、薬剤組成物として、標準の製薬学的な実施に 伴って処方される。 従って、本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化 合物またはその製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分 解性エステルおよび製薬学的に認容性の希釈剤または担体を含む薬剤組成物を提 供する。 本発明の薬剤組成物は、例えば、経口、直腸または腸管外投与により、処置に 望ましい疾病条件のための標準の方法で投与されることができる。この目的のた めには、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油性溶液ま たは懸濁液、（液体）エマルション、分散性粉末、座薬、軟膏、クリーム、ドロ ップおよび滅菌注射用水性または油性の溶液または懸濁液の形へ、当工業界に公 知の方法により処方されることができる。 また、本発明の化合物に加えて、本発明の薬剤組成物は、他の臨床学的に有用 な殺菌剤（例えばβ−ラクタムまたはアミノグリコシド）から選択される１つま たはそれ以上の公知の薬剤を含むか、または共に投与されてもよい。これらは、 メシチリン耐性ブドウ球菌に対する治療学的有効量をもたらすべきペニシリン、 例えばオキサシリンまたはフルクロキサシリンおよびカルバペネム(carbapenem) 、例えばメロペネム(meropenem)またはイミペネム(imipenem)を含む。また、本 発明の化合物は、抗菌性／透過性−増大蛋白製品（ＢＰＩ）またはエフラックス ポンプ抑制剤を含有するか、または共に投与されて、抗微生物剤に対するグラム 陰性菌および微生物に対する活性を改善することができる。 本発明の適当な薬剤組成物は、単位投与形の経口投与に適当なもの、例えば、 本発明の化合物を１００ｍｇおよび１ｇの間で含有する錠剤またはカプセルであ る。 更に、本発明の薬剤組成物の態様において、静脈内、皮下または筋肉内注射に 適当なものである。 それぞれ患者は、例えば、本発明の化合物５ｍｇｋｇ^-1〜２０ｍｇｋｇ^-1の静 脈内、皮下および筋肉内注射の一日量を受容する。静脈内、皮下および筋肉内投 与は、大量注射を用いることにより与えられることができる。選択的に、静脈内 投与は、時間の周期に亘って連続的に注入することにより与えられることができ る。選択的に、それぞれの患者は、一日あたり１〜４回投与すべき組成物を、腸 管外一日量にほぼ等しい経口一日量を受容することができるだろう。 殺菌活性 本発明の製薬学的に認容性の化合物は、標準のグラム陽性生物に対する試験管 内での活性の良好なスペクトルを有する有用な殺菌剤であり、これは病原性バク テリアに対する活性をスクリーンするのに使用される。特に、本発明の製薬学的 に認容性の化合物は、腸球菌、肺炎双球菌ならびに、黄色ブドウ球菌およびコア グラーゼ陰性ブドウ球菌のメシチリン耐性株に対する活性を示す。特別な化合物 の殺菌スペクトルおよび効力は、標準の試験系で測定されることができる。 本発明の化合物の殺菌性は、常用の試験において生体内で証明されてもよい。 明白な毒性または他の副作用は、式Ｉの化合物が常用の一日量水準で試験される 場合には、観察されない。 次の結果は、標準の試験管内試験系に関連して得られた。活性は、１０⁴ＣＦ Ｕ／スポットの接種物での寒天希釈技術により測定された最小抑制濃度（ＭＩＣ ）に関連して記載されている。 ブドウ球菌は、１０⁴ＣＦＵ／スポットの接種物および２４時間、３７℃の恒 温保持温度を使用して寒天培地上で試験された−メシチリン耐性の発現のための 標準試験条件。 連鎖球菌および腸球菌は、５％の線維除去されたウマの血液で補われた寒天培 地上で、１０⁴ＣＦＵ／スポットの接種物および４８時間、５％二酸化炭素の雰 囲気中での３７℃の恒温保持温度で試験された−血液は、試験生物の一部の成長 に必要とされる。 生物 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 例１ 黄色ブドウ球菌： オックスフォード(Oxford) １．０ Ｎｏｖｂ．Ｒｅｓ ２．０ ＭＲＱＲ ８．０ コアグラーゼ陰性ブドウ球菌 ＭＳ ０．５ ＭＲ ２．０ 化膿連鎖球菌： Ｃ２０３ ２．０ エンテロコッカス−フェカーリス ２．０ 枯草菌 １．０ Ｎｏｖｂ．Ｒｅｓ＝ノボビオシン耐性 ＭＲＱＲ＝メシチリン耐性キノロン(quinolone)耐性 ＭＲ＝メシチリン耐性 ＭＳ＝メシチリン感受性 ところで、本発明は詳説されているが、別記しない限り、次の例により制限さ れない： （ｉ）蒸発は、真空内での回転蒸発により実施され、かつ後処理は、濾過による 残留固体の除去後に実施され； （ｉｉ）操作は、周囲温度、すなわち１８〜２６℃の範囲内で、別記しない限り 、または当業者が不活性雰囲気下で処理しない限り空気中で実施され； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、別記しない限 り、メルク・キーゼルゲル (Merck Kieselgel)シリカ（製品番号Art．９３８５）で実施され、 （ｉｖ）収率は、説明のためにのみ記載されたものであり、達成可能な最大値は 必ずしも必要なものではなく； （ｖ）式Ｉの最終生成物の構造は、通常、ＮＭＲおよび質量スペクトル技術によ り確認され［プロトン核磁気共鳴スペクトルは、別記しない限り、ＤＭＳＯ−Ｄ ６中で測定され、この際、ヴァリアン・ジェミニ(Varian Gemini)２０００分光 計を使用し、３００ＭＨｚの磁界の強さで操作するか、またはブルカー(Bruker) ＡＭ２５０分光計を使用し、２５０ＭＨｚの磁界の強さで操作し；化学シフトは 、内標準としてテトラメチルシランからのダウンフィールドｐｐｍで報告され（ δスケール）、かつピークの多重度は、次のように示される：ｓ，一重線；ｄ， 二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重線の対；ｍ，多重線；急速原子衝撃(fast-atom b ombardment；ＦＡＢ)マススペクトルデータは、エレクトロスプレーで運転する プラットフォーム(Platform)分光計（ミクロマス(Micromass)により供給）を用 いて得られ、かつ必要に応じて、正のイオンデータおよび負のイオンデータを集 めた］； （ｖｉ）中間体は、通常、完全に特性決定されず、かつ純度は一般に薄層クロマ トグラフィー、赤外（ＩＲ）、質量スペクトル（ＭＳ）またはＮＭＲ分析により 評価し；かつ （ｖｉｉ）以下において： ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、 ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、 ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、 ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、 ＣＤＣｌ₃は、重水素置換クロロホルムであり、 ＭＳは、マススペクトルであり、 ＥＳＰは、エレクトロスプレー(electrospray)であり、 ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、 ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、 ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリドンであり、 ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり、 ＤＭＰＵは、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロピレン尿素である。 例１：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニ ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、１．５トリ フルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１ｍＭ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ た。２−クロロピリミジン（１２５ｍｇ、１．１ｍＭ）、続いてトリエチルアミ ン（０．３６ｍｌ、２．６ｍＭ）および水（２ｍｌ、溶解させるため）を添加し 、かつ溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。さらに２−クロロピリミジン（６２ ｍｇ、０．５ｍＭ）を添加し、かつ混合物を１６時間還流した。溶液を蒸発乾燥 させ、水（２０ｍｌ）を残留物に添加し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐ Ｈを１２に調節した。溶液を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、かつ組合わ せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ蒸発させた。白色残留物を、ジ クロロメタン中の０〜５％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる、シ リカ上のクロマトグラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させ、 標題生成物を得た（２７０ｍｇ）。 出発物質であるＮ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１ −イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミ ド、１．５トリフルオロ酢酸塩を次のようにして製造した： Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４− 第三ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサ ゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（ＰＣＴ特許出願明細書ＷＯ９３／２ ３３８４号、例１（ｊ）、１ｇ、２．３ｍＭ）を、アルゴン下にジクロロメタン （５０ｍｌ）中に溶解させ、かつ氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（１２．７ｍｌ）を 添加し、かつ混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、かつ残留物を 酢酸エチル３０ｍｌの分量で蒸発させることにより４回処理し、ＴＦＡを除去し た。残留する固体として、所望の出発物質は、残留ＴＦＡ１．５モルと分析され た。 例２：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（５−クロロピリミジ ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン −５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニ ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオ ロ酢酸塩（６．７３ｇ、１５ｍＭ）をＤＭＡ（１００ｍｌ）中に溶解させた。ト リエチルアミン（４．３７ｍｌ、３１．４ｍＭ）を添加し、かつ全混合物をアル ゴン下に周囲温度で１０分間撹拌した。２，５−ジクロロピリミジン（２．２３ ｇ、１５ｍＭ）を添加し、かつ溶液を１００℃で８時間撹拌した。冷却後、溶剤 を蒸発させ、かつ残留物を水で１時間スラリー化した。固体を濾過し、水（２× １００ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン中の０〜４ ％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる、シリカ上のドライフラッシ ュクロマトグラフィーにより２度クロマトグラフィーにかけた。関連する画分を 組合せ、かつ蒸発させ、標題生成物（３．０４ｇ）を得た。 出発物質であるＮ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１ −イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミ ド、トリフルオロ酢酸塩を次のようにして製造した： Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−第三ブトキシカルボニルピ ペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル ］アセトアミド（ＰＣＴ特許出願明細書ＷＯ９３／２３３３８４号、３４ｇ、７ ８ｍＭ）をジクロロメタン （５００ｍｌ）中に溶解させ、かつ氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（５０ｍｌ）を添 加し、かつ混合物を０℃で１．５時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、かつ残留油を 酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解させた。ジエチルエーテルを混濁するまで（〜 ７５ｍｌ）添加し、かつ溶液を放置して晶出させた。濾過により、モノトリフル オロ酢酸塩として生成物を得た（３２．５ｇ）。 例３：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４，６−ジメチルピ リミジン−２−イル）ピぺラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニ ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオ ロ酢酸塩（９０ｍｇ、０．２ｍＭ）をＤＭＡ（３ｍｌ）中に溶解させた。トリエ チルアミン（５８μｌ、０．４２ｍＭ）を撹拌混入し、ついで２−クロロ−４， ６−ジメチルピリミジン（２８．５ｍｇ）０．２ｍＭ）を添加し、かつ溶液をア ルゴン下に１６０℃で５時間加熱した。冷却後、溶剤を蒸発させ、かつ残留物を 、ジクロロメタン中の０〜３％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる 、５ｇのシリカ メガ・ボ グラフィーにかけた。関連する画分を組合わせ、かつ蒸発させ、標題生成物を得 た（５０ｍｇ）。 例４：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（３，５−ジクロロピ リダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニ ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオ ロ酢酸塩（４５０ｍｇ、１ｍＭ）をＤＭＡ（１５ｍｌ）中に溶解させた。トリエ チルアミン（３０６μｌ、２．２ｍＭ）を撹拌混入し、ついで３，４，５−トリ クロロピリダジン（１８４ｍｇ、１ｍＭ）を添加し、かつ溶液を１００℃で１６ 時間加熱した。冷却後、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、かつ酢酸エチル（２ ×２５ｍｌ）で抽出した。組合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸 発させ、かつ残留物を、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールの極性を増加さ せる勾配で溶離させる、２０ｇのシリカ メガ・ボン ラフィーにかけた。関連する画分を組合わせ、かつ蒸 発させて標題生成物を得た（２８０ｍｇ）。例５：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−クロロピリダジ ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン -５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニ ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオ ロ酢酸塩（０．９ｇ）２ｍＭ）をＮＭＰ（２５ｍｌ）中に溶解させ、トリエチル アミン（０．２８ｍｌ、２ｍＭ）および３，６−ジクロロピリダジン（２９８ｍ ｇ、２ｍＭ）を添加し、かつ溶液を１１０℃で２４時間撹拌した。冷却後、溶剤 を蒸発させ、かつ残留物を、ジクロロメタン中の０〜４％メタノールの極性を増 加させる勾配で溶離させる、２０ｇのシリカ メガ・ トグラフィーにかけた。関連する画分を組合わせ、かつ蒸発させて標題生成物を 得た（１６５ｍｇ）。 例６：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリダジン−３−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−クロロピリダジン− ３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５ −イルメチル］アセトアミド（２４７ｍｇ）０．５５ｍＭ）をエタノール（２５ ｍｌ）中に溶解させ、かつトリエチルアミン（７７μｌ、０．５５ｍＭ）で処理 した。パラジウム触媒（チャコール上１０％、１００ｍｇ）を添加し、かつ混合 物をバルーン圧下に１８時間水素化した。触媒を、セライトを通して濾別し、溶 剤を蒸発させ、かつ残留物を、ジクロロメタン中の２．５〜５％メタノールの極 性を増加させる勾配で溶離させる、１０ｇのシリカ メガ・ボンド・エルト（Me g た。関連する画分を組合わせ、かつ蒸発させて標題生成物を得た（７９ｍｇ）。 例７：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−カルバモイルピ リダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニ ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオ ロ酢酸塩（２２５ｍｇ、０．５ｍＭ）をＤＭＡ（１５ｍｌ）中に溶解させ、トリ エチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍＭ）を添加し、かつ全混合物を周囲温度でアル ゴン下に１５時間撹拌した。３−クロロピリダジン−６−カルボキサミド（Hete rocycles，1992年，第34巻，225頁；７９ｍｇ、０．５ｍＭ）を添加し、かつ溶 液を１２０℃で６時間加熱した。冷却後、溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメ タン中に溶解させ、かつ飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥 させ（硫酸マグネシウム）、かつ蒸発させ、かつ残留物を、ジクロロメタン中の ０〜１０％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる、シリカ上のクロマ トグラフィーにかけた。関連する画分を組合わせ、かつ蒸発させて標題生成物を 得た（１５０ｍｇ）。例８：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−ｎ−ブチルオキ シカルボニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イルフェニル）−２−オ キソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド 例７の方法および規模を使用したが、３−クロロピリダジン−６−カルボキサ ミドを、ｎ−ブチル ３−クロロピリダジン−６−カルボキシレート（ＰＣＴ特 許出願明細書ＷＯ９６／０３３８０号；１０８ｍｇ、０．５ｍＭ）に置き換え、 例７のようにクロマトグラフィー後に標題生成物を得た（１６２ｍｇ）。 例９：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピラジン−２−イル ）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメ チル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（３−クロロピラジン−２ −イル）ピペラジン−１− イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド （例２５、０．６７ｇ、１．５ｍＭ）を、エタノール（１００ｍｌ）およびＤＭ Ｆ（５０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、かつトリエチルアミン（２０８μｌ、１ ．５ｍＭ）で処理した。パラジウム触媒（チャコール上１０％、１００ｍｇ）を 添加し、かつ混合物をバルーン圧下に１８時間水素化した。触媒を、セライトを 通して濾過し、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をトルエン（１００ｍｌ）で共沸蒸 留した。残留物を、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールの極性を増加させる 勾配で溶離させる、１０ｇカラム上のクロマトグラフィーにかけた。関連する画分を組合わせ、かつ蒸発さ せて標題生成物を得た（２３５ｍｇ）。 例１０〜１４ 例１０〜１４は、全て、次の方法を使用して製造された： トリエチルアミン（２ｍＭ）を、アルゴン下に、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中のＮ− ［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）− ２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオロ酢酸 塩（４５０ｍｇ、１ｍＭ）の撹拌溶液に添加した。生じた混合物を、室温で１５ 分間撹拌し、かつ適当なハロヘテロ環化合物（１ｍＭ）を添加した。混合物を撹 拌しながら１１０℃で６時間加熱した。冷却後、溶剤を遠心分離により除去した 。残留物を水と混合し、かつ固体を濾過した。粗な固体をジクロロメタン中に溶 解させるか、またはスラリー化させ、かつジクロロメタン中の０〜１０％メタノ ールの極性を増加させる勾配で溶離させる、シリカ ラフィーにより精製した。関連する画分を組合せ、かつ溶剤を蒸発させて次の化 合物を得た： 例１０：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メチルアミノ カルボニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オ キソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド 適当なハロヘテロ環化合物である３−クロロ−６−メチルアミノカルボニルピ リダジンを次のようにして製造した： ｎ−ブチル ３−クロロピリダジン−６−カルボキ シレート（４２９ｍｇ、２ｍＭ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、かつ エタノール中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、４ｍｌ）を添加した。混合物を周囲 温度で１時間撹拌し、かつ溶剤を除去した。残留物を、ジクロロメタン中の０〜 ３％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる、１０ｇのシリカ メガ・ トグラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させて所望のハロヘテ ロ環生成物を得た（３０４ｇ）。 例１１：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−（２−メトキ シエチルアミノカルボニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ ェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド 適当なハロヘテロ環化合物である３−クロロ−６−（２−メトキシエチルアミ ノカルボニル）ピリダジンを次のようにして製造した： ｎ−ブチル ３−クロロピリダジン−６−カルボキシレート（４２９ｍｇ、２ ｍＭ）をエタノール（１０ ｍｌ）中に溶解させ、かつ２−メトキシエチルアミン（１５０ｍｇ、２ｍＭ）を 添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、ついで溶剤を除去した。残留物 を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離さ せる、１０ｇのシリカ メ ロマトグラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させて所望のハロ ヘテロ環生成物を得た（７６ｍｇ）。 例１２：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−（２−ヒドロ キシエチルアミノカルボニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル） フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド 適当なハロヘテロ環化合物である３−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチルア ミノカルボニル）ピリダジンを次のようにして製造した： ｎ−ブチル ３−クロロピリダジン−６−カルボキ シレート（８５８ｍｇ）４ｍＭ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、かつ ２−ヒドロキシエチルアミン（４８８ｍｇ、８ｍＭ）を添加した。混合物を周囲 温度で４８時間撹拌し、かつ溶剤を除去した。残留物を、ジクロロメタン中の０ 〜１０％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる、１０ｇのシリカ メ ロマトグラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させて所望のハロ ヘテロ環生成物を得た（６３７ｍｇ）。 例１３：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−（ビス−（２ −ヒドロキシエチル）アミノカルボニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン− １−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトア ミド 適当なハロヘテロ環化合物である３−クロロ−６−（ビス−（２−ヒドロキシ エチル）アミノカルボニル）ピリダジンを次のようにして製造した： ｎ−ブチル ３−クロロピリダジン−６−カルボキシレート（８５８ｍｇ）４ ｍＭ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、かつビス−（２−ヒドロキシエ チル）アミン（４８８ｍｇ、８ｍＭ）を添加した。混合物を周囲温度で４８時間 撹拌し、かつ溶剤を除去した。残留物を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノ ールの極性を増加させる勾配で溶離させる、１０ｇの ラム上のクロマトグラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させて 所望のハロヘテロ環生成物を得た（６７３ｍｇ）。 例１４：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メトキシカル ボニルメチルアミノカルボニル）−ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イ ル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド 適当なハロヘテロ環化合物である３−クロロ−６−メトキシカルボニルメチル アミノカルボニルピリダジ ンを次のようにして製造した： ｎ−ブチル ３−クロロピリダジン−６−カルボキシレート（８５８ｍｇ）４ ｍＭ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、グリシンメチルエステルヒドロ クロリド（１ｇ、８ｍＭ）およびトリエチルアミン（８０８ｍｇ、８ｍＭ）を添 加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、かつ溶剤を除去した。残留物を、 ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる 、２０ｇのシリカ メガ・ トグラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させて所望のハロヘテ ロ環生成物を得た（８５ｍｇ）。 例１５：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミド−５−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド （５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−（４−ピリミド−５ −イルピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（４３０ｍ ｇ、１．０８ｍＭ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解させ、かつ溶液をアルゴンで パージした。パラジウム（炭素上１０％、５０ｍｇ）、ついで無水酢酸（２４０ μｌ、２．１６ｍＭ）を添加し、かつ混合物を周囲温度でバルーン中で定められ た水素下に６時間水素化した。混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾燥さ せ、かつ残留物を、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの極性を増加させ る勾配で溶離させる、１０ｇのシリカ メガ・ボンド・エルト(Mega Bond Elut) 画分を組合せ、かつ蒸発させて標題生成物を得た（３４０ｍｇ）。 出発物質として使用した（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ− ４−（４−ピリド−２−イルピペラジン−１−イル）フェニル）オキサゾリジン −２−オンを次のようにして製造した： トリス（ｄｂａ）ジパラジウム（１．０ｇ、１．０９ｍＭ）を、アルゴン下に トルエン（５００ｍｌ）中の５−ブロモピリミジン（１２．１９ｇ、７７ｍＭ） 、Ｎ−ベンジルピペラジン（４０．５ｇ、０．２３Ｍ）およびトリ−ｏ−トリル ホスフィン（１．２９ｇ、４．２４ｍＭ）の脱気した撹拌溶液に添加した。リチ ウムビス（トリメチルシリルアミド）の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２３０ｍｌ）を周 囲温度で撹拌しながら滴加した。冷却後、混合物を希塩酸（２Ｎ、５００ｍｌ） およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）の間で分配した。水相を分離し、水酸化 ナトリウム水溶液で塩基性にし、かつジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽 出した。組み合わせた有機抽出液をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ蒸発乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン 中の０〜２．５％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる、ドライフラ ッシュクロマトグラフィーによるシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。関連 する画分を組合せ、かつ蒸発させて１−ベンジル−４−（ピリミド−５−イル） ピペラジンを油として得（５．１５ｇ）、これは、ＮＭＲスペクトルにより、１ −べンジル−４−（ピリミド−２−イル）ピペラジンで汚染されていることが示 された。混合物を更に精製せずに使用した。 粗な１−ベンジル−４−（ピリミド−５−イル）ピペラジン（５．３ｇ、２０ ｍＭ）およびギ酸アンモニウム（５．２６ｇ、０．０８Ｍ）をメタノール（１０ ０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中に溶解させ、かつアルゴン下にパラ ジウム（炭素上１０％、１．３ｇ）で処理した。混合物を３時間還流加熱し、冷 却し、セライトを通して濾過し、かつ蒸発乾燥させた。残留物を炭酸ナトリウム 水溶液（２Ｍ、５０ｍｌ） で処理し、かつジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた抽出 液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、かつ蒸発させて１−（ピリミド−２−イル ）ピペラジンと混合されている１−（ピリミド−５ーイル）ピペラジンを含む油 を得た（３．３５ｇ）。混合物自体を次の段階に使用した。 ３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．５３ｍｌ、１．３８ｍＭ）をアセト ニトリル（６０ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ ．９３ｍｌ、４０ｍＭ）および上記ピペラジン類の混合物（２．７２ｇ、１６． ６ｍＭ）を添加し、かつ混合物を１８時間還流加熱した。溶剤を蒸発させ、かつ 残留物を、ジクロロメタンで溶離させる、ドライフラッシュクロマトグラフィー によるシリカ上のクロマトグラフィーによりおおまかに精製した。関連する画分 を組合わせ、かつ蒸発させた。この残留物を、３つの等しい分量（５００ｍｇ） に分け、これをさらに、ジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶離させる、 ９０ｇのバイオタゲ・キロプレプ(Biotage Kiloprep) た。関連する画分を組合せて３−フルオロ−４−（４−（ピリミド−５−イル） ピペラジン−１−イル）ニトロベンゼンを得た（１．２ｇ）。 ３−フルオロ−４−（４−（ピリミド−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニ トロベンゼン（２．０８ｇ、６．８ｍＭ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）およびＤ ＭＦ（２０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、かつ溶液をアルゴンでフラッシした。 パラジウム（炭素上１０％、１２５ｍｇ）を添加し、かつ混合物を周囲温度およ びガスの理論取り込みよりも高い圧力で水素化した。混合物を、セライトを通し て濾過し、水（２×１５０ｍｌ）、ついでブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾 燥させ（硫酸マグネシウム）、かつ蒸発乾燥させて５−アミノ−２−（４−（ピ リミド−５−イル）ピペラジン−１−イル）フルオロベンゼンを固体（１．７ｇ ）を得、これ自体を次の段階に使用した。 ５−アミノ−２-（４-（ピリミド−５−イル）ピペラジン−１−イル）フルオ ロベンゼン（１．７ｇ）６．２ｍＭ）をアルゴン下にドライジクロロメタン（４ ０ｍｌ）中に溶解させ、かつ−４℃に冷却した。ピリジン（０．６３ｍｌ、７． ７９ｍＭ）、ついでベンジル クロロホルメート（０．９８ｍｌ）６．８５ｍＭ ）を添加した。混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。生じた懸濁液をジクロロ メタン中の５％メタノー ル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マ グネシウム）、かつ蒸発乾燥させた。残留物を、ジクロロメタン中の２．５〜１ ０％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる、２０ｇのシリカ メガ・ ボンド・エルト（Mega Bond 連する画分を組合せ、かつ蒸発させて５−ベンジルオキシカルボニルーアミノ− ２−（４−（ピリミド−５−イル）ピペラジン−１−イル）フルオロベンゼンを 得た（１．３１ｇ）。 第三ブタノール（０．３５４ｇ、３．１４ｍＭ）およびドライＴＨＦ（２５ｍ ｌ）をアルゴン下に撹拌し、かつ−１０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（イ ソヘキサン中１．６Ｍ、２．３９ｍｌ、３．８３ｍＭ）を滴加し、かつ混合物を １０分間撹拌し、ついで−７０℃に冷却した。ドライＤＭＰＵ（２０ｍｌ）中に 溶解させた５−べンジルオキシカルボニル−アミノ−２−（４−（ピリミド−５ −イル）ピペラジン−１−イル）フルオロベンゼン（１．３ｇ、３．１９ｍＭ） を滴加した。１０分間撹拌後、ドライＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−グリシジ ルブチラート（０．５５ｇ、３．８３ｍＭ）を添加し、かつ−７８℃で３０分間 撹拌を続けた。温度を１６時間に亘って周囲温度に上昇させ、混合物を、メタノ ール（１０ｍｌ）で処理し、かつ１０分間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液（２０ｍｌ）で希釈し、かつ酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。 組み合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ蒸 発させた。依然としてＤＭＰＵを含有している残留物を、ジクロロメタン中の０ 〜５％メタノールの極性を増加させる勾配で溶離させる、２０ｇのシリカ メガ マトグラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させて５Ｒ）−３− （４−（４−（ピリミド−５−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフ ェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オンを得た（０．７０ｇ ）。 （５Ｒ）−３−（４−（４−（ピリミド−５−イル）ピペラジン−１−イル） −３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（ ０．６５４ｇ、１．７５ｍＭ）をピリジン（１５ｍｌ）中に溶解させ、かつアル ゴン下に０℃に冷却した。温度を２時間に亘って周囲温度に到達させ、トリエチ ルアミン（０．２９２ｍｌ、２．１ｍＭ）および塩化 メタンスルホニル（０．１６３ｍｌ、２．１ｍＭ）を添加し、かつ撹拌を０℃で １０分間続けた。溶剤を蒸発させ、かつ残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中 に溶解させた。溶液を水（３×４０ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾 燥させ（硫酸マグネシウム）、かつ蒸発させた。固体残留物をジエチルエーテル （２０ｍｌ）で擦り、かつ（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミ ド−５−イル）ピペラジン-１−イル）フェニル）−５−（メタンスルホニルオ キシメチル）−オキサゾリジン−２−オンを濾別した（０．６５ｇ）。 （５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミド−５−イル）ピペラジ ン−１−イル）フェニル）−５−（メタンスルホニルオキシメチル）−オキサゾ リジン−２−オン（０．６ｇ、１．３３ｍＭ）をドライＤＭＦ（１５ｍｌ）中に 溶解させ、アジ化ナトリウム（５２０ｍｇ、８ｍＭ）を添加し、かつ混合物をア ルゴン下に８０℃で７時間加熱した。溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチル （５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、酢酸エチ ル（２×２５ｍｌ）で再抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、かつ蒸発させ て（５Ｒ）−５−アジドメ チル−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミド−５−イル）ピペラジン−１ −イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オンを固体として得た（０．４６ｇ） 。 例１６〜２６ 例１６〜２６（これらのすべてが（５Ｓ）キラル化合物であり、以下の表１に まとめられている）は、多重並列合成(multiple parallel synthesis)のための ツイマルク(Zymark)自動合成装置を使用した次の方法を用いて製造した： トリエチルアミン（２ｍＭ）を、アルゴン下にＤＭＡ（１５ｍｌ）中のＮ−［ （５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２ −オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩 （４５０ｍｇ、１ｍＭ）の撹拌した溶液に添加した。生じた混合物を室温で１０ 分間撹拌した。ついで、この溶液を適当なハロヘテロ環化合物（１ｍＭ）に添加 し、かつ混合物を１１０℃で６時間撹拌しながら加熱した。冷却後、溶剤を５時 間、輻射加熱しながら遠心蒸発（ＳＡＶＡＮＴ ＡＥＳ２０００）により除去し た。残留物を水と混合し、 かつ溶剤を濾過した。この段階での純度は、ＴＬＣにより評価した。不純物質を 、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中に溶解させ、かつＴＬＣから決定 されたように、適当な２つの溶剤の混合物を使用する カラム上のクロマトグラフイーにより精製した。関連する画分を組合わせ、かつ 溶剤を３時間、中程度の加熱で遠心蒸発（ＳＡＶＡＮＴ ＡＥＳ２０００）によ り除去した。こうして製造された化合物は、通常、エレクトロスプレー（electr ospray）マススペクトルにおける適切なＭＨ＋の分子イオンの存在により、およ び次の系および溶離パラメータを使用する、ＨＰＬＣ滞留時間（単位：分）によ り、特性決定される。 カラム ハイパーシル(HYPERSIL)ＯＤＳ ５μ 流速 １．０ｍｌ／分 検出波長 ２５４λ 溶剤Ａ １ミリモルＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ 溶剤Ｂ １ミリモルＴＦＡ／ＣＨ₃ＣＮ表1表1続き表1続き注 １． 更に、ジクロロメタン中の０％〜１０％の範囲でメタノールで極性を増加 させる勾配で溶離させる、１０ｇのシリカ メガ・ボンド・エルト（Mega Bond E た。 ２． 反応から直接に純粋で得られた。 ３． ＮＭＲにより特性決定した。 Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２，４−ジメトキシピリミ ド−６−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン −５−イルメチル］アセトアミド ４． ＮＭＲにより特性決定した。 Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４−アミノ−５−シアノ ピリミド−２−イル）ピペ ラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］ アセトアミド５． ＮＭＲにより特性決定した。 Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（３−クロロピラジン−２− イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ ルメチル］アセトアミド ６． ＮＭＲにより特性決定した。 Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４，６−ジメトキシ−１， ３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキ ソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド ７． 出発物質の製造：J．Chem．Soc．1951年，1218頁。 ８． 適当なハロヘテロ環化合物である２−トリフルオロメチル−４−クロロピ リミジンを次のようにして製造した： ２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリミジ ン（１．０６ｇ、６．５ｍＭ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に溶解させ、かつ ＤＭＦ（１０滴）を添加した。混合物を１時間還流加熱し、冷却し、かつ溶剤を 蒸発させた。残留物を２Ｎ炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）およびジクロロメタ ン（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、 かつ蒸発させて僅かにＤＭＦで汚染されている所望の生成物を得た（０．９ｇ） 。 ９． 適当なハロヘテロ環化合物であるＮ−（ｎ−プロピル）−３−クロロピリ ダジン−６−カルボキサミドを次のようにして製造した： エチル ３−クロロピリダジン−６−カルボキシレート（参照：Bull．Soc．C him．France 1959年，1793頁；４．２ｇ、２２．６ｍＭ）を、ドライ１，２−ジ メトキシエタン（２５ｍｌ）中に溶解させ、ｎ−プロピルアミン（５ｍｌ、６１ ｍＭ）を添加し、かつ混合物を周囲温度で３日間撹拌した。溶剤を除去し、かつ 残留物を溶離液としてジエチルエーテルを使用する、ドライカラムクロマトグラ フィーにより精製した。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させ、かつ残留物をジ エチルエーテルおよび石油の混合物から再結晶させて所望の生成物を得た（１７ ．１ｇ）、融点１２８．５〜１２９．５℃。 １０． 出発物質の製造：J．Amer．Chem．Soc.，1953年，第75巻，1909頁． １１． ＮＭＲおよびＭＳにより特性決定した。 Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−エチルアミノ−６−ト リフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）− ２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド 例２７：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−（ビス（２− ヒドロキシエチルアミノ）カルボニル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１ −イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミ ド 例１０〜１４の方法および規模を使用して、標題生成物（２４８ｍｇ）をクロ マトグラフィー後に得た。 適当なハロヘテロ環である３−クロロ−６−（ビス（２−ヒドロキシエチル） アミノカルボニル）ピリダジンを次のようにして製造した： ｎ−ブチル ３−クロロピリダジン−６−カルボキシレート（８５８ｍｇ、４ ｍＭ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、かつビス（２−ヒドロキシエチ ル）アミン（８４１ｍｇ、８ｍＭ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹 拌し、かつ溶剤を除去した。残留物を、ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノ ールの勾配で溶離させる、１０ｇのシリカ メガ・ボ グラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させて所望のハロヘテロ 環生成物を得た（８９６ｍｇ）。 例２８：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メチルピリダ ジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジ ン−５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニ ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオ ロ酢酸塩（０．９ｇ、２ｍＭ）をＤＭＡ（１０ｍｌ） 中に溶解させ、かつトリエチルアミン（０．５５６ｍｌ、４ｍＭ）を添加した。 ３−クロロ−６−メチルピリダジン（２５７ｍｇ、２ｍＭ）を添加し、かつ混合 物を１００℃で１８時間加熱した。溶剤を蒸発させ、かつ残留物を、ジクロロメ タン中の１％〜１０％メタノールで極性を増加させる勾配で溶離させる、１０ｇ カラム上のクロマトグラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させ てＮ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−ホルミルピペラジン−１− イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルアセトアミド］ で僅かに汚染されている所望の生成物（６１ｍｇ）を得た。 例２９：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４−クロロ−６− メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソ オキサジリジン−５−イルメチル］アセトアミドおよびＮ−［（５Ｓ）−３−（ ３−フルオロ−４−（４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピ ペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル ］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニ ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオ ロ酢酸塩（１．３５ｇ）３ｍＭ）をＤＭＡ（３０ｍｌ）中に溶解させ、かつトリ エチルアミン（６０６ｍｇ、６ｍＭ）をアルゴン下に添加した。２，４−ジクロ ロ−６−メチルピリミジン（４８９ｍｇ、３ｍＭ）を添加し、かつ混合物を１１ ０℃で６時間加熱した。溶剤を蒸発させ、かつ残留物をジクロロメタン（１００ ｍｌ）中に溶解させた。溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、かつ蒸発させた。残留物を９０ｇのバイオタゲ・キロプレプ（Biotage K り精製した。ジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶離させてＮ−［（５Ｓ ）−３−（３−フルオロ-４−（４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド（３１２ｍｇ）−例２９Ａを得た。 更に、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離させて、Ｎ−［（５Ｓ）−３ −（３−フルオロ−４−（４−（４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド（８３８ｍｇ）−例２９Ｂを得た。 例３０：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−メチル−６− クロロピリミジニル−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキ ソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３ −フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（１．３５ｇ）３ｍ Ｍ）をＤＭＡ（３０ｍｌ）中に溶解させ、かつトリエチルアミン（６０６ｍｇ、 ６ｍＭ）をアルゴン下に添加した。４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（ ４８９ｍｇ、３ｍＭ）を添加し、かつ混合物を１１０℃で６時間加熱した。溶剤 を蒸発させ、かつ残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させた。溶液 を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ蒸発させて残留 ＤＭＡに加え所望の生成物を得た。例３１：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４−メチルピリミ ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジ ン−５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４−クロロ−６−メチル ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサ ゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（例２９Ａ、１５３ｍｇ、０．３３ｍ Ｍ）をエタノール（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物中に溶解させ た。トリエチルアミン（９２μｌ、０．６６ｍＭ）およびパラジウム触媒（チャ コール上１０％、１００ｍｇ）を添加し、かつ混合物をバルーン圧下に１８時間 水素化した。触媒を、セライトを用いて濾別し、溶剤を蒸発させた。残留物をジ クロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、かつ蒸発させて標題生成物を得た（９０ｍｇ）。 例３２：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メチルピリミ ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジ ン−５−イルメチル］アセトアミド 例３１と同じ技術を使用したが、Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４- （４-（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル ）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（例 ２９Ｂ、６９２ｍｇ、１．５ｍＭ）で出発し、標題生成物を得た（４７０ｍｇ） 。例３３：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−メチルピリミ ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジ ン−５−イルメチル］アセトアミド 例３１と同じ技術を用いるが、Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ ４−（２−メチル−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル） フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（例３ ０、１．３４ｇ、２．６９ ｍＭ）で出発し、標題生成物を得た（６９０ｍｇ）。 例３４：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（１，２，４−トリ アジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル−２−オキソオキサゾリジ ン−５−イルメチル］アセトアミド トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６ｍＭ）を、アセトニトリル（５ｍｌ） 中のＮ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェ ニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、トリフル オロ酢酸塩（１５７ｍｇ、０．３４ｍＭ）の撹拌溶液に添加し、かつ３−メチル スルフィニル−１，２，４−トリアジン（５０ｍｇ、０．３４ｍＭ）を添加した 。生じた混合物を撹拌しながら７５℃で１８時間加熱した。冷却後、溶剤を蒸発 させ、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、かつジクロロメタン中の０％〜５ ％メタノールで極性を増加させる勾配で溶離させる、１０ｇのシリカ メガ・ボ グラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させて標題生成物を得た （１０６ｍｇ）。 出発物質として使用した３−メチルスルフィニル−１，２，４−トリアジンを 次のようにして製造した： ３−メチルチオ−１，２，４−トリアジン（J．Het．Chem.，1970年，第７巻 ，767頁；２５４ｍｇ、２ｍＭ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、か つ周囲温度で撹拌した。３−クロロペルオキシ安息香酸（５０％濃度、６９０ｍ ｇ、２ｍＭ）を少しずつ３０分間に亘って添加した。混合物を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、かつジクロ ロメタン中の０％〜１０％メタノールで極性を増加させる勾配でｖｖ溶離させる 、１０ｇのシリカ メガ・ボンド・エルト（Mega Bond E する画分を組合せ、かつ蒸発させて３−メチルスルフィニル−１，２，４−トリ アジンをガムとして得た（６０ｍｇ）。 例３５：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（１，３，５−トリ アジン−２−イル）ピペラ ジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］ア セトアミド トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）１．５ｍＭ）を、１，４−ジオキサン（２ ０ｍｌ）中のＮ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イ ル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド、 トリフルオロ酢酸塩（４５０ｍｇ、１ｍＭ）の撹拌溶液に添加し、かつ２−フェ ノキシ−１，３，５−トリアジン（J．Amer．Chem．Soc.，1975年，第97巻,1851 頁；１７３ｍｇ、１ｍＭ）を添加した。生じた混合物を４時間還流加熱した。冷 却後、溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中の５％メタノール中に溶解さ せ、かつジクロロメタン中の３％〜１１％メタノールで極性を増加させる勾配で 溶離させる、１０ｇのシリカ メガ・ボンド・エルト かけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させてフェノールで汚染されている標 題生成物を得、これをジクロロメタン中の０％〜７％メタノールで極性を増加さ せる勾配で溶離させる、上記のようにしてクロマトグラフイーに再びかけて、純 粋な試料を得た（３８ｍｇ）。 例３６：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキソ−４−（ピリ ミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）-３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イル） ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ ル］アセトアミド（例１、２０７ｍｇ、０．５ｍＭ）をメタノール（１０ｍｌ） およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物中に溶解させ、かつモノペルオキシフ タル酸マグネシウム・６Ｈ₂Ｏ（９０％、２７９ｍｇ、０．５１ｍＭ）を添加し た。４時間撹拌後に、沈殿したフタル酸を濾別し、かつ溶剤を除去した。溶剤を 蒸発させ、残留物をシリカに予め吸着させ、かつジクロロメタン中の５％〜２０ ％メタノールで極性を増加させる勾配で溶離させる、１０ｇのシリカ メガ・ボ グラフィーにかけた。関連する画分を組合せ、かつ蒸発させてフタル酸で僅かに 汚染されている標題生成物を得た（３８ｍｇ）。 例３７：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−クロロ−５− メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソ オキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミドおよびＮ−［（５Ｓ）−３−（ ３−フルオロ−４−（４−（４−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）ピ ペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル ］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−ぬ−イル）フェニ ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド、トリフルオ ロ酢酸塩（９００ｍｇ）２ｍＭ）をＤＭＡ（２０ｍｌ）中に溶解させ、トリエチ ルアミン（６１０ｍｇ、６ｍＭ）を添加した。２，４−ジクロロ−５−メチルピ リミジン（３２６ｍｇ、２ｍＭ）を添加し、かつ混合物を１００℃で１８時間加 熱した。溶剤を蒸発させ、かつ残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）および水（ ２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ蒸発さ せた。残留物を、ジクロロメタン中の０％〜７％メタノールで極性を増加させる 勾配で溶離させる、シリカ上のドライカラムクロマトグラフィーにより精製した 。少量の、極性の低い成分（１３ｍｇ）は、Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオ ロ−４−（４−（４−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン− １−イル）フェニル）−２ −オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（例３７Ａ）であった 。多量の、極性の高い成分（４００ｍｇ）は、Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオ ロ−４−（４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン− １−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトア ミド（例３７Ｂ）であった。 例３８：Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（５−メチルピリミ ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジ ン−５−イルメチル］アセトアミド Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−クロロ−５−メチル ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサ ゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド（例３７Ｂ；３８０ｍｇ、０．８２ｍ Ｍ）をメタノール（３０ｍ ｌ）中に溶解させ、かつトリエチルアミン（２３０μｌ、１．７ｍＭ）で処理し た。パラジウム触媒（チャコール上１０％、４０ｍｇ）を添加し、かつ混合物を １８時間、バルーン圧下に水素化した。触媒を、セライトを通して濾過し、溶剤 を蒸発させ、かつ残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の 間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ蒸発させて標題生成 物を得た（２９０ｍｇ）。例３９： 次のものは、ヒトにおける治療または予防的使用のための、式Ｉの化合物また はその製薬学的に認容性の塩（以下化合物Ｘ）を含有する代表的な製薬学的投与 形を説明する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースｐｈ．Ｅｕｒ． １７９ クロスカルメロースナトリウム １２ ポリビニルピロリドン ６ ステアリン酸マグネシウム ３ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ２２９ クロスカルメロースナトリウム １２ ポリビニルピロリドン ６ ステアリン酸マグネシウム ３ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ９２ クロスカルメロースナトリウム ４ ポリビニルピロリドン ２ ステアリン酸マグネシウム １ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ３８９ クロスカルメロースナトリウム １００ ステアリン酸マグネシウム １ （ｅ）注射液Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ 等張性水溶液 １００％にする 緩衝液、製薬学的に認容性の共溶剤、例えばポリエチレングリコール、ポリプ ロピレングリコール、グリ セロールもしくはエタノールまたは錯化剤、例えばヒドロキシ−プロピルβシク ロデキストリンを、処方のために使用してもよい。 注 上記処方物は、製薬学的技術においてよく公知の常法により得られることがで きる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、常法、例えば酢酸フタル酸セルロースの被覆を供 給することにより腸溶性コーティングされてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） {式中、 Ｒ¹は、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、（１〜４Ｃ）アルカンスルホニルオキ シ、アミノ、アジド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（ １〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシまたは式−ＮＨｃ（＝Ｏ）Ｒ^a［式 中、Ｒ^aは、水素、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、クロロメチル、ジクロロ メチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチルメチル、メチルアミノ、ジメ チルアミノまたは（１〜４Ｃ）アルキルである］であるか、またはＲ¹は、式− Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b［式中、Ｒ^bは、水素、メチルまたはメトキシである］ であるか、またはＲ¹は、式−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル［式中、ｎ は、０、１または２である］であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素またはフルオロであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素またはメチルであり； Ｒ⁶は、環ヘテロ原子としてのみ２個または３個の環窒素原子を有し、環炭素原 子を介して結合し、かつ場合によっては、（１〜４）アルキル［場合によっては トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（この場合、ｎは、０ 、１または２である）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、（ １〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカ ルバモイル、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイル、シアノ、ニトロ 、アミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル アミノまたは（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノで置換されている］、ハロ、トリ フルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（この場合、ｎは、０、１ または２である）、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）₂アミノ、（１〜４Ｃ）アル カノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミ ノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カ ルバモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ） アルキル）カルバモイル［この場合、（１〜４Ｃ）アルキル基または２つの挙げ られたカルバモイル置換基中の基は、場合によってはヒ ドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで 置換されている］、（２〜４Ｃ）アルケニル（場合によってはカルボキシまたは （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されている）、（１〜４Ｃ）アルコキ シ、シアノまたはニトロから独立して選択されている１、２または３個の置換基 により環炭素原子上で置換されている６員のヘテロアリール環である}の化合物 ； その製薬学的に認容性の塩；その適当なＮ−オキシドおよび生体内加水分解性エ ステル。 ２． Ｒ¹は、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、（１〜４Ｃ）アルカンスルホ ニルオキシ、アミノ、アジド、（１〜４Ｃ）アルコキシであるか、またはＲ¹は 、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^a［式中、Ｒ^aは、水素、（１〜４Ｃ）アルコキシ、クロ ロメチル、ジクロロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、アセチルメチルま たは（１〜４Ｃ）アルキルである］であるか、またはＲ¹は、式−ＮＨＳＯ₂（１ 〜４Ｃ）アルキルであり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素またはフルオロであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素またはメチルであり； Ｒ⁶は、環ヘテロ原子としてのみ２個または３個の環窒素原子を有し、環炭素原 子を介して結合し、か つ場合によっては、（１〜４）アルキル［場合によってはトリフルオロメチル、 （１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（この場合、ｎは、０、１または２である） 、（１〜４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ カルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（Ｎ −（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（１〜 ４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノまたは（２〜４ Ｃ）アルカノイルアミノで置換されている］、ハロ、トリフルオロメチル、（１ 〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（この場合、ｎは、０、１または２である）、（ １〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）₂アミノ、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、カル ボキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ） アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１ 〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイ ル［この場合、（１〜４Ｃ）アルキル基または２つの挙げられたカルバモイル置 換基中の基は、場合によってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（１ 〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されている］、（２〜４Ｃ）アルケニル（ 場合によってはカルボキシまたは（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換さ れている）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノまたはニトロから独立して選択さ れている１、２または３個の置換基により環炭素原子上で置換されている６員の ヘテロアリール環である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物；その製薬学的に認 容性の塩；その適当なＮ−オキシドおよび生体内加水分解性エステル。 ３． Ｒ⁶上の次の場合による置換基を除く、すなわち（１〜４Ｃ）アルコキシ 、（１〜４Ｃ）アルキルＳＯ₂アミノ、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノならび に、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル基または（１〜４Ｃ）アルコキシカルボ ニルにより置換されている（１〜４Ｃ）アルキル基を有するＮ−（１〜４Ｃ）ア ルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（１〜４Ｃ ）アルコキシカルボニルを除き；かつＲ⁶上の場合による置換基の数は１個また は２個に制限される、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物；その製薬学的 に認容性の塩；適当なＮ−オキシドおよび生体内加水分解性エステル。 ４． Ｒ¹は、アセトアミドであり、Ｒ²およびＲ³の一方は水素または他方は フルオロであり、Ｒ⁴およびＲ⁵は、双方とも水素であり、Ｒ⁶は、ピリミジンま たはピラジンであり、ヘテロアリール環上の場合による置換基は、メチル、クロ ロ、ニトロ、シアノ 、カルバモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−（１ 〜４Ｃ）アルキル）カルバモイルから独立して選択されている、請求項１から３ までいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩また は適当なＮ−オキシド。 ５． Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミジン−４−イル）ピ ペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル ］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミジン−５−イル）ピ ペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル ］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（５−ニトロピリミジン−２ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（５−メチルピリミジン−２ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン −５−イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４−アミノ−５−シアノピ リミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−５−イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−メチルピリミジン−５ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（４−メチルピリミジン−５ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−メチルピリミジン−４ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（５−メチルピリミジン−４ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メチルピリミジン−４ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリミジン−４−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピリミジン−５−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１− イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド ； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（４−（４−（ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１− イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド ； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（４−（４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１− イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド から選択される、請求項１から３までのいずれか一 項記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に認容性の塩および適当なＮ− オキシド。 ６． Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピラジン−２−イル ）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメ チル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（３−メチルピラジン−２− イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ ルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）-３-（３−フルオロ−４−（４−（５−メチルピラジン−２−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メチルピラジン−２− イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ ルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（４−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イ ル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（ピラジン−２−イル ）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−メチルピリダジン−３ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（６−クロロピリダジン−３ −イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５− イルメチル］アセトアミド から選択される、請求項１から３までのいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物な らびにその製薬学的に認容性の塩および適当なＮ−オキシド。 ７． Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピリミジン−２−イ ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル メチル］アセトアミド； Ｎ−［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（ピラジン−２−イル）ピペ ラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］ アセトアミド から選択される、請求項１から３までのいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物な らびにその製薬学的に認容性の塩および適当なＮ−オキシド。 ８． 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法において、 （ａ）少なくとも１個の保護基を有する、式（ＩＩ）の化合物、その製薬学的に 認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エステルを脱保護し： （ｂ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物中の置換基を変性するか、または別の 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物へ置換基を導入し； （ｃ）Ｒ¹またはＲ¹⁰が式−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル［この場合、 ｎは１または２である］である場合には、式（Ｉ）の化合物［この場合、ｎは０ である］を酸化するか、またはｎは２である場合には式（Ｉ）または式（ＩＩ） の化合物［この場合、ｎは１である］を酸化し、 （ｄ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がアジドである場合には、式（ＩＩＩ）の化合物とアジド 源とを反応させ：（ｅ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がアミノである場合には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化 合物［この場合、Ｒ¹またはＲ¹⁰はアジドである］を還元し； （ｆ）Ｒ¹またはＲ¹⁰が式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^aである場合には、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a を式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物［この場合、Ｒ¹およびＲ¹⁰はアミノであ る］へ導入し； （ｇ）Ｒ¹またはＲ¹⁰が式−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキルである場合に は、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキルを式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物［ この場合、Ｒ¹およびＲ¹⁰はアミノである］へ導入し； （ｈ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がクロロ、フルオロ、（１〜４Ｃ）アルカンスルホニルオ キシまたは（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシである場合には、式（ Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物［この場合Ｒ¹またはＲ¹⁰はヒドロキシである］ から； （ｉ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がクロロ、（１〜４Ｃ）アルキルチオまたは（１〜４Ｃ） アルコキシの場合には、式（ＩＩＩ）の化合物から； （ｊ）Ｒ¹またはＲ¹⁰がヒドロキシである場合には、式（ＩＶ）の化合物と式（ Ｖ）の化合物を反応させ：（ｋ）式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を反応させ： （１）Ｒ¹⁰が式−Ｎ（ＣＯ₂Ｒ¹⁵）ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルである場合には、 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物［この場合Ｒ¹またはＲ¹⁰はヒドロキシである ］から； （ｍ）Ｒ¹またはＲ¹⁰が式−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^bである場合には、基−Ｃ（ ＝Ｏ）Ｒ^bを式（ＶＩＩＩ）の化合物へ導入することにより： かつ （ｎ）適当なＮ−オキシドが必要とされる場合には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の 相応する親化合物から直接に製造することによるか、または適当なＮ−オキシド 出発物質から組合わせることにより、 この際、Ｒ²、Ｒ³，Ｒ⁴およびＲ⁵は、上記の意味を有し、Ｒ⁷は、Ｒ⁶または保護 されたＲ⁶であり、Ｒ¹⁰はＲ¹または保護されたＲ¹であり、Ｒ¹²は、メシルオキ シまたはトシルオキシであり、Ｒ¹³は（１〜６Ｃ）アルキルまたはベンジルであ り、Ｒ¹⁴は（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ¹⁵は、（１〜４Ｃ）アルキルまたは ベジルであり、かつＬ¹は脱離基であり、ならびに以下必要に応じて： ｉ）任意の保護基を除去し； ｉｉ）製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エス テルを形成させ、 かつ式（Ｉ）の化合物の光学活性形が必要とされる場合には、光学活性な出発物 質を使用して上記方法の１つを実施することによるか、または標準の方法を使用 して化合物または中間体のラセミ形の分割に より得てもよいことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ９． 請求項１から７までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその製 薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エステルおよ び製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤を含む、製薬学的組成物。 １０． ヒトのような温血動物に抗菌作用をもたらす方法において、請求項１か ら７までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に認容性の塩、 適当なＮ−オキシドまたは生体内加水分解性エステルの有効量を前記動物に投与 することよりなる、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物に抗菌作 用をもたらす方法。 １１． ヒトのような温血動物に抗菌作用の生産に使用するための薬剤の製造 における、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に認容性の塩、適当なＮ−オキシド または生体内加水分解性エステルの使用。