KR102629853B1 - 단환식 모노테르펜 알코올과 같은 모노테르펜 화합물을 포함하는 조 조성물을 층 용융 결정화에 의해 정제하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물, 예컨대 바람직하게는 단환식 모노테르펜 알코올을 포함하는 조(crude) 조성물을 정제하는 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 조 조성물의 용융물을 이용하여 층 결정화를 수행하는 단계를 포함하고, 층 결정화 되는 이러한 조 조성물의 용융물은 20 ppm 내지 2　중량% 농도의 산소-함유 용매를 포함하고, 산소-함유 용매는 물, C1-6-알코올, C1-6-카르복실산, C1-6-케톤, C1-6-알데하이드, C1-12-에테르, C1-12-에스테르 및 이들 용매 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

Description

단환식 모노테르펜 알코올과 같은 모노테르펜 화합물을 포함하는 조 조성물을 층 용융 결정화에 의해 정제하는 방법
본 발명은 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물을 포함하는 조(curde) 조성물을 층 용융 결정화(layer melt crystallization)에 의해, 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물의 농화된(enriched) 조성물로 정제하는 방법, L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹 혼합물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
모노테르펜 화합물, 예컨대 특히 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤 및 이환식 에폭시 모노테르펜은 천연 발생 화학적 화합물의 중요한 기이며, 예를 들어 이소풀레골, 1,8-시네올, 카르본, 멘톨, 알파-테르피네올, 티몰, 카르바크롤, 피페리테놀 및 페릴릴 알코올. 티몰을 포함하고, 예를 들어 높은 살진균제 및 살균제 효과를 특징으로 하고, 치약, 구강 세척액 및 유사한 제품에서 이들의 특성을 고려하여 사용된다. 또한, 카르바크롤은 살균제인 반면, 알파-테르피네올은 풍미제(flavor)이고, 이는 예를 들어 비누 및 향수에 사용된다. 추가의 예로서, 이환식 에폭시 모노테르펜이고 유칼립투스 오일의 성분으로서 천연적으로 발생하는 1,8-시네올은 인간 및 수의과 의약에서 약제로서, 뿐만 아니라 향수에서 풍미제로서 사용된다. 단환식 모노테르펜 케톤인 카르본은 식품 적용 및 농업에 사용된다. 추가의 예로서, 멘톨, 즉, 2-이소프로필-5-메틸사이클로헥사놀은 박하, 페퍼민트 및 다른 민트 오일에서 천연 발생하는 유기 화합물이다. 멘톨의 8가지 입체이성질체는 공지되어 있고, 이들 중 일부는 소독 특성을 가지며, 개인 위생 물품, 예를 들어 치과 위생 물품 및 구강 위생 물품에 사용되는 반면, 입체이성질체 (-)-멘톨은 특징적인 맛을 가지고, 담배, 츄잉검 및 사탕에서 풍미제로서 사용된다. 이소풀레골, 즉, 2-이소프로페닐-5-메틸사이클로헥사놀은 멘톨과 매우 유사하고, 이것이 포화된 이소프로필기 대신에 불포화된 이소프로페닐기를 포함한다는 점에서 멘톨과 상이하다. 이러한 이유를 고려하여, 이소풀레골은 종종, 상기 이소풀레골을 수소화시킴으로써 멘톨을 제조하기 위해 출발 화합물로서 사용된다.
상기 지시된 바와 같이, 각각의 모노테르펜 화합물 및 특히 각각의 단환식 모노테르펜 알코올은 몇 가지 입체이성질체 형태로 존재하는 반면, 모노테르펜 화합물, 예컨대 단환식 모노테르펜 알코올의 특징적인 특성은 단일 입체이성질체 중에서 유의하게 상이할 수 있다. 예를 들어, 멘톨은 3개의 카이랄 중심(chirality center), 즉, 하이드록실기에 결합된 사이클로헥실 고리의 탄소 원자, 이소프로필기에 결합된 사이클로헥실 고리의 탄소 원자, 및 메틸기에 결합된 사이클로헥실 고리의 탄소 원자를 가진다. 이러한 이유를 고려하여, 멘톨의 8개의 입체이성질체, 즉, 멘톨, 이소멘톨, 네오멘톨 및 네오이소멘톨인 4개의 부분입체이성질체, 및 이들 부분입체이성질체의 각각의 2개의 거울상이성질체, 즉, (+)-거울상이성질체 및 (-)-거울상이성질체가 존재한다. 이들 8개의 입체이성질체 중 단지 하나, 즉, (-)-멘톨은 특징적인 맛 및 풍미를 가지며, 이에 대해 멘톨은 공지되어 있다. 이로 인해, 멘톨은 입체이성질체적으로 순수한 형태로 합성되어야 하거나, 또는 필요한 입체이성질체적으로 순수한 형태로 존재하기 위해 합성 후에 정제되어야 한다.
(-)-멘톨을 합성하기 위한 하나의 공지된 공정은 우선, 이소풀레골을 정제하여 거울상이성질체적으로 순수한 또는 적어도 거울상이성질체적으로 농화된 L-(-)-이소풀레골을 수득하고, 그 후에, L-(-)-이소풀레골을 (-)-멘톨로 수소화시키는 것이다. 종종, L-(-)-이소풀레골은 결정화에 의해 정제된다. 결정화는 증류 및 추출 외에도, 혼합물로부터 성분을 분리하고 정제하기 위한 가장 중요한 산업적 공정 중 하나이고, 상기 혼합물에는 정제되는 성분이 고농도, 중간 농도 또는 심지어 저농도로 함유되어 있다. 보다 구체적으로, 분리 및 정제되는 성분 내에서 농화된 고형 결정은 용액 또는 용융물로부터의 결정화 동안 형성되되, 단, 분리 및 정제되는 성분은 이러한 성분과 용액 내에 포함된 다른 성분의 혼합물보다 순수한 형태에서 더 낮은 용해도를 갖거나, 분리 및 정제되는 성분은 이러한 성분과 용융물 내에 포함된 다른 성분의 혼합물보다 순수한 형태에서 더 높은 어는점을 가진다. 통상, 용융 결정화 공정은 층 용융 결정화 및 현탁 용융 결정화에서 세분된다. 현탁 용융 결정화 동안, 적어도 2개의 상이한 화합물을 포함하는 용융물은 용기 내에서 냉각되어, 결정이 형성되어, 결정질 입자의 현탁액을 초래하고, 이러한 입자는 정제되는 성분 내에서 농화되고, 정제되는 성분이 없는 용융물 내에서 분산된다. 결정화의 완료 후, 결정은 용융물로부터 분리되고, 필요하다면, 예컨대 제2 결정화 단계에서 또는 또 다른 정제 방법에 의해 추가로 정제된다. 이와는 대조적으로, 층 용융 결정화 동안, 결정은 냉각된 벽 표면 상에서 성장하고, 여기서, 발생된 결정화 열은 결정층을 통해 이송된다. 이로 인해, 결정은 층 결정화 방법에서 용융물보다 차가운 반면, 결정은 현탁 결정화 방법에서 용융물과 적어도 실질적으로 동일한 온도를 가진다. 이러한 이유를 고려하여, 온도 기울기는 층 용융 결정화 방법 동안 결정층과 용융물 사이에서 발생되며, 여기서, 이러한 온도 기울기는 결정화를 위한 구동력이다. 층 용융 결정화 공정이 특히 산업적으로 중요하다. 현재, 2개의 일반적인 종류의 층 용융 결정화가 공지되어 있으며, 이 중 하나는 정적 결정화이다. 정적 결정화 동안, 액체상은 이동되지 않고, 따라서 결정이 정적 액체상에서 형성되고 성장된다. 보다 구체적으로, 전형적인 정적 결정화기는 복수의 벽, 예컨대 플레이트, 또는 튜브 또는 휘관(finned tube)을 포함하며, 이는 상기 플레이트의 내부를 통해 열 전달 매질을 순환시킴으로써 냉각 및 가열될 수 있다. 시작 시에, 정적 결정화기는 하나 이상의 다른 (요망되지 않는) 성분과 함께 소정의 농도에서 분리 및 정제되는 성분을 포함하는 액체 공급 혼합물로 충전되어, 상기 플레이트는 액체 공급 혼합물과 접촉하게 된다. 그 후에, 정적 결정화 용기의 플레이트는 액체 공급 혼합물의 평형 어는점보다 낮은 온도까지 냉각되고, 분리 및 정제되는 성분 내에서 농화된 결정은 상기 플레이트의 냉각된 외부 표면 상에서 형성되고 침착된다. 분리 및 정제되는 성분이 플레이트의 냉각된 외부 표면 상에서 침착된 결과, 용융물이 액체 공급 혼합물로부터 형성되고, 이는 분리 및 정제되는 성분을 상기 액체 공급 혼합물보다 낮은 농도로 가진다. 결정화는, 분리 및 정제되는 성분을 요망되는 양으로 상기 용융물로부터 분리하는 데 필요한 대로 수행된다. 결정화의 완료 후, 용융물은 결정화 용기로부터 완전히 제거되고, 플레이트의 냉각은 종료되고, 선택적으로 상기 플레이트는 가열되어, 플레이트의 외부 표면 상에 형성된 결정층은 용융되고, 그 후에 용융물이 결정화 용기로부터 제거되어, 분리 및 정제된 성분이 수득된다. 표적 생성물의 순도를 높이기 위해, 결정층은, 이들 결정층을 정제된 성분의 용융 온도에 근접한 온도까지 부드럽게 가열함으로써 스웨트(sweat)될 수 있으며, 따라서 결정을 부분적으로 용융시킨 후, 이들을 용융시킬 수 있다.
예를 들어, US 7,868,211 B2는 이소풀레골의 조 혼합물을 결정화에 의해 정제하는 공정을 개시하고 있으며, 이러한 공정은 예를 들어 동적 층 결정화로서 또는 현탁 결정화로서 수행될 수 있다. 결정화에 적용되는 조 용융물은 상이한 이소풀레골 입체이성질체를 포함하는 이소풀레골을 적어도 70 중량% 포함할 수 있으며, 여기서, 결정화 동안 입체이성질체적으로 농화된 L-(-)-이소풀레골이 결정화된다. 이러한 공정이 거울상이성질체적으로 농화된 L-(-)-이소풀레골을 수득할 수 있더라도, 이러한 공정의 분리 효율 및 용량은 만족스럽지 않다.
이러한 측면에서, 본 발명의 기저를 이루는 목적은 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물을 포함하는, 특히 단환식 모노테르펜 화합물을 포함하는 조 조성물을 정제하는 방법을 제공하는 것이며, 모노테르펜 화합물의 특이적인 입체이성질체를 높은 입체이성질체적 순도로 수득하기 위해 개선된 입체이성질체적 분리 효율을 가지고, 상기 방법이 표적 성분의 높은 수율뿐만 아니라 높은 입체이성질체적 순도를 초래하도록 증가된 용량 또는 결정화 효율을 각각 가지며, 여기서, 상기 방법은 더욱이 비용 효율적이며, 에너지 효율적이고, 비교적 소형 플랜트를 필요로 한다.
본 발명에 따르면, 이러한 목적은 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물을 포함하는 조 조성물을 정제하는 방법을 제공함으로써 충족되며, 여기서, 상기 방법은 조 조성물의 용융물을 이용하여 층 결정화를 수행하는 단계를 포함하고, 층 결정화 되는 상기 조 조성물의 용융물은 20 ppm 내지 2　중량% 농도의 산소-함유 용매를 포함하며, 상기 산소-함유 용매는 물, C1-6-알코올, C1-6-카르복실산, C1-6-케톤, C1-6-알데하이드, C1-12-에테르, C1-12-에스테르 및 이들 용매 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은, 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물을 포함하는 조 조성물의 층 용융 결정화를 수행함으로써, 특히 조 단환식 모노테르펜 알코올을 포함하는 조성물의 층 용융 결정화를, 특이적인 산소-함유 용매가 특정한 양으로 첨가되는 정도까지, 즉, 물, C1-6-알코올, C1-6-카르복실산, C1-6-케톤, C1-6-알데하이드, C1-12-에테르, C1-12-에스테르 및 이들 용매 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 산소-함유 용매가, 결정되는 조 혼합물 중 산소-함유 용매의 농도가 20 ppm 내지 2　중량%가 되는 양으로 첨가되는 정도까지 수행함으로써, 입체이성질체적 분리 효율이 개선될 뿐만 아니라, 용융 또는 결정화 효율이 각각 유의하게 증가되어, 모노테르펜 화합물의 표적 입체이성질체가 높은 수율 및 입체이성질체적으로 높은 순도로 수득되는 놀라운 발견을 기초로 한다. 더욱이, 특정한 양의 특이적인 산소-함유 용매를 조 조성물에 첨가함으로써, 모노테르펜 화합물의 전이상(metastable phase)의 형성이 선호되는 것으로 가정된다. 다형(polymorphous)일 수 있는 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물, 예를 들어 단환식 모노테르펜 알코올, 특히 이소풀레골은 상이한 온도에서 상이한 결정 변형으로 결정화되고, 여기서, 전이상(들)은 안정상(stable phase)(들)보다 유의하게 더 낮은 온도에서 용융된다. 결정화 동안 모노테르펜 화합물의 전이상의 형성을 선호함으로써, 제1 스웨팅(sweating) 분획의 분리 효율뿐만 아니라 배출 성능(drainage performance)이 유의하게 개선될 수 있다. 대체로, 본 발명에 따른 방법은 표적 성분의 높은 수율뿐만 아니라 입체이성질체적으로 높은 순도를 초래하고, 여기서, 상기 방법은 더욱이 비용 효율적이며, 에너지 효율적이고, 비교적 소형 플랜트를 필요로 한다.
단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물을 포함하는 조 조성물의 정제는 본 발명에 따르면, 결정된 생성물 내 모노테르펜 화합물의 농도가 조 조성물 내 모노테르펜 화합물의 농도와 비교하여 증가되며 및/또는 결정된 생성물 내 모노테르펜 화합물의 하나 이상의 입체이성질체의 농도가 조 조성물 내 모노테르펜 화합물의 각각의 입체이성질체(들)의 농도와 비교하여 증가됨을 의미한다. 따라서, 모노테르펜 화합물을 포함하는 조 조성물의 정제라는 용어는 특히, 모노테르펜 화합물, 특히 단환식 모노테르펜 알코올의 입체이성질체적 분리, 예컨대 거울상이성질체적 분리를 포함하고, 따라서 또한, 결정된 생성물 내 모노테르펜 화합물 자체의 농도가 상기 조 조성물 내 모노테르펜 화합물의 농도보다 낮더라도, 결정된 생성물 내 모노테르펜 화합물의 하나 이상의 입체이성질체의 농도가 조 조성물 내 화합물 모노테르펜의 각각의 입체이성질체(들)의 농도와 비교하여 증가되는 경우를 포함한다.
단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물에 관하여, 본 발명은 특별히 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 모노테르펜 화합물, 예컨대 이소풀레골, 멘톨, 알파-테르피네올, 티몰, 카르바크롤, 피페리테놀, 페릴릴 알코올, 1,4-시네올, 1,8-시네올, 카르본 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 조 조성물을 정제하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 모노테르펜 화합물은 이소풀레골, 멘톨, 알파-테르피네올, 티몰, 카르바크롤, 1,8-시네올, 카르본 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 모노테르펜 화합물은 바람직하게는 이소풀레골, 1,8-시네올 및/또는 카르본, 가장 바람직하게는 이소풀레골이다.
본 발명은 특히, 단환식 모노테르펜 알코올, 예컨대 이소풀레골, 멘톨, 알파-테르피네올, 티몰, 카르바크롤, 피페리테놀, 페릴릴 알코올 및 상기 단환식 모노테르펜 알코올 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 단환식 모노테르펜 알코올을 포함하는 조 조성물을 정제하는 데 적합하다. 특히, 본 발명의 방법은 단환식 모노테르펜 알코올의 몇 가지 입체이성질체를 포함하는 조 조성물을 정제하는 데 적합하다. 특히, 단환식 모노테르펜 알코올로서 이소풀레골, 멘톨, 알파-테르피네올, 티몰 또는 카르바크롤을 포함하는 조 조성물을 정제하는 데 있어서 양호한 결과가 수득된다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 이소풀레골 및/또는 멘톨을 포함하는 조 조성물을 정제하는 데 사용된다.
보다 더 바람직하게는, 본 발명은 이소풀레골을 포함하는 조 조성물을 정제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 바람직한 구현예에서, 조 조성물은 이소풀레골의 8개의 입체이성질체, 즉, L-(-)-이소풀레골, D-(-)-이소풀레골, L-(+)-이소풀레골, D-(+)-이소풀레골, L-(-)-이소-이소풀레골, D-(-)-이소-이소풀레골, L-(+)-이소-이소풀레골, D-(+)-이소-이소풀레골, L-(-)-네오-이소풀레골, D-(-)-네오-이소풀레골, L-(+)-네오-이소풀레골, D-(+)-네오-이소풀레골, L-(-)-네오이소-이소풀레골, D-(-)-네오이소-이소풀레골, L-(+)-네오이소-이소풀레골 및 D-(+)-네오이소-이소풀레골 중 임의의 2 이상을 함유하는 혼합물을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 조 조성물은 적어도 L-(-)-이소풀레골 및 D-(-)-이소풀레골 및 선택적으로 이소풀레골의 하나 이상의 다른 입체이성질체를 포함한다.
또한, 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물, 특히 단환식 모노테르펜 알코올의 농도에 관하여, 조 조성물은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 조 조성물은 모노테르펜 화합물, 바람직하게는 단환식 모노테르펜 알코올, 예컨대 단환식 모노테르펜 알코올의 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 상기 조 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%의 농도로 함유할 수 있다. 모노테르펜 화합물의 농도는 조 조성물에 포함된 모노테르펜 화합물의 모든 입체이성질체의 농도의 합계를 의미한다. 완전함을 위해, 상기 언급된 농도는 결정화 시작 시 존재하는 조 혼합물, 따라서 결정화 시작 시 존재하는 조 조성물의 용융물에 관한 것임을 주지한다. 보다 바람직하게는, 조 조성물은 모노테르펜 화합물, 바람직하게는 단환식 모노테르펜 알코올을 적어도 70 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 85 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 90　중량%, 예컨대 90 중량% 내지 100 중량% 미만의 농도로 함유한다. 모노테르펜 화합물의 입체이성질체의 함량은 종래의 방법, 예컨대 특히 크로마토그래피 방법, 예컨대 바람직하게는 기체 크로마토그래피에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
모노테르펜 화합물이 이소풀레골인 본 발명의 바람직한 구현예에서, 조 조성물 내 이소풀레골의 농도는 적어도 50 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 70 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 85 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 90　중량%, 예컨대 90 중량% 내지 100 중량% 미만이다.
조 조성물이 적어도 L-(-)-이소풀레골과 D-(-)-이소풀레골의 이소풀레골 혼합물 및 선택적으로 이소풀레골의 다른 입체이성질체 중 하나 이상을 함유하는 본 발명의 특정 바람직한 구현예에서, 이소풀레골 혼합물 내 L-(-)-n-이소풀레골의 함량은 바람직하게는 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 85　중량% 초과, 가장 바람직하게는 92 중량% 초과이다. 결과적으로, 조 혼합물 내 이소풀레골의 총 농도가 90 중량%인 경우, 조 조성물 내 L-(-)-n-이소풀레골의 함량은 바람직하게는 70% x 90% = 63 중량% 초과, 보다 바람직하게는 85% x 90% = 76.5 중량% 초과, 가장 바람직하게는 92% x 90% = 82.80 중량% 초과이다. 거울상이성질체적 과량(ee)은 (L 입체이성질체의 함량 - D 입체이성질체의 함량) / (L 입체이성질체의 함량 + D 입체이성질체의 함량) * 100%로서 정의된다. 따라서, ee-값은 바람직하게는 63 초과, 보다 바람직하게는 76.5 초과, 가장 바람직하게는 82.80 초과이다.
본 발명에 따르면, 물, C1-6-알코올, C1-6-카르복실산, C1-6-케톤, C1-6-알데하이드, C1-12-에테르, C1-12-에스테르 및 이들 용매 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 산소-함유 용매가 적용될 수 있다. 산소-함유 용매가 물, C1-4-알코올, C1-4-카르복실산, C1-4-케톤, C1-4-알데하이드, C1-6-에테르, C1-6-에스테르 및 이들 용매 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 경우, 양호한 결과가 특히 수득된다. 보다 바람직하게는, 산소-함유 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 포름산, 아세트산, 아세톤, 포름알데하이드 및 이들 용매 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 산소-함유 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 및 이들 용매 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 산소-함유 용매는 물, 메탄올, 및 물과 메탄올의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 산소-함유 용매는 물이다. 산소-함유 용매, 특히 물은 조 조성물이 층 결정화를 받기 전에 상기 조 조성물에 첨가될 수 있거나, 대안적으로, 이전의 증류 단계로부터의 조 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 산소-함유 용매는 아세톤이 아니고, 층 결정화 되는 조 조성물의 용융물은 아세톤을 함유하지 않는다.
본 발명의 아이디어의 추가의 개발에서, 모노테르펜 화합물로서 적어도 L-(-)-이소풀레골 및 D-(-)-이소풀레골, 및 선택적으로 이소풀레골의 다른 입체이성질체 중 하나 이상, 및 산소-함유 용매로서 물, 메탄올, 또는 물과 메탄올의 혼합물을 포함하는 것으로 제안된다. 가장 바람직하게는, 조 조성물은 모노테르펜 화합물로서 적어도 L-(-)-이소풀레골 및 D-(-)-이소풀레골 및 선택적으로 이소풀레골의 다른 입체이성질체 중 하나 이상, 및 산소-함유 용매로서 물을 포함한다.
가장 바람직하게는 물인 산소-함유 용매는 층 결정화의 시작 전에 조 조성물에 첨가된다.
본 발명에 따르면, 조 조성물은 20 ppm 내지 2　중량%의 산소-함유 용매를 함유한다. 층 결정화 되는 조 조성물의 용융물이 50 ppm 내지 1.5 중량%, 더 바람직하게는 100 ppm 내지 1.5　중량%, 보다 바람직하게는 500 ppm 내지 1　중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%의 산소-함유 용매를 포함하는 경우, 특히 양호한 결과가 수득된다. 특히 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물을 포함하는 조 조성물을 정제하는 방법이 바람직하며, 여기서, 상기 조 조성물은 모노테르펜 화합물로서 적어도 L-(-)-이소풀레골 및 D-(-)-이소풀레골 및 선택적으로 이소풀레골의 다른 입체이성질체 중 하나 이상, 및 산소-함유 용매로서 500 ppm 내지 1　중량% 물 및/또는 메탄올, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량% 물을 포함한다. 용매의 함량은 종래의 방법에 의해, 예컨대 알코올(예를 들어 메탄올 및 에탄올)에 대해 특히 크로마토그래피 방법, 예컨대 바람직하게는 기체 크로마토그래피에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 물의 함량은 본 발명에 따라 용적(volumetric) 또는 전기량(coulometric) 칼 피셔 적정기(Karl Fischer titrator)에 의해 결정된다.
층 결정화의 종류에 관하여, 본 발명은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 층 결정화가 정적 결정화인 경우, 특히 양호한 결과가 수득된다. 보다 구체적으로, 층 결정화는 바람직하게는 정적 결정화기에서 수행되며, 이러한 결정화기는 복수의 벽, 예컨대 플레이트, 또는 튜브 또는 휘관을 포함하며, 이는 상기 플레이트의 내부를 통해 열 전달 매질을 순환시킴으로써 냉각 및 가열될 수 있다.
단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물, 특히 단환식 모노테르펜 알코올의 표적 입체이성질체의 수율을 더 개선하기 위해, 본 발명의 추가의 개발에서, 상기 방법이 정적 결정화기의 플레이트를, 정제되는 것에 상응하는 모노테르펜 화합물, 특히 단환식 모노테르펜 알코올로 웨팅(wetting)시키는 단계를 포함하는 프라이밍 단계를 추가로 포함하는 것이 제안된다. 바람직하게는, 이러한 프라이밍 단계에 사용되는 모노테르펜 화합물은 적어도 70 중량% 초과, 보다 바람직하게는 적어도 85 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 92 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량%, 예컨대 특히 약 100　중량%의 순도를 가진다. 따라서, 조 조성물이 모노테르펜 화합물 이소풀레골, 가장 바람직하게는 적어도 L-(-)-이소풀레골 및 D-(-)-이소풀레골을 포함하는 혼합물 및 선택적으로 이소풀레골의 다른 입체이성질체 중 하나 이상을 포함하는 본 발명의 특정 바람직한 구현예에서, 프라이밍 단계는 결정화기의 플레이트를 적어도 70 중량% L-(-)-n-이소풀레골, 보다 바람직하게는 적어도 85 중량% L-(-)-n-이소풀레골, 보다 더 바람직하게는 적어도 92 중량% L-(-)-n-이소풀레골, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량%, 예컨대 약 100 중량%, L-(-)-n-이소풀레골을 함유하는 조성물로 웨팅시키는 단계를 포함한다. 또한, 이러한 구현예에서, 조 조성물은 산소-함유 용매로서 500 ppm 내지 1　중량% 물 및/또는 메탄올, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량% 물을 포함하는 것이 바람직하다. 모노테르펜 화합물의 함량은 종래의 방법, 예컨대 특히 크로마토그래피 방법, 예컨대 바람직하게는 기체 크로마토그래피에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 아이디어의 추가의 개발에서, 본 발명에 따른 방법의 층 결정화가 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 2 내지 6개, 보다 더 바람직하게는 3 내지 5개, 가장 바람직하게는 4개의 결정화 단계를 포함하는 것이 제안된다.
층 결정화가 수행되는 온도는 - 특히 모노테르펜 화합물이 이소풀레골, 바람직하게는 적어도 L-(-)-이소풀레골 및 D-(-)-이소풀레골 및 선택적으로 이소풀레골의 다른 입체이성질체 중 하나 이상을 포함하는 혼합물인 경우 - 바람직하게는 0℃ 초과 내지 25℃, 보다 바람직하게는 5℃ 내지 20℃, 가장 바람직하게는 11℃ 내지 15℃에서 발생한다. 임의의 결정화 단계를 위한 결정화 시간은 바람직하게는 10 내지 100시간, 보다 바람직하게는 15 내지 50시간, 가장 바람직하게는 20 내지 40시간이다.
본 발명에 따른 방법의 층 결정화가 1개 초과의 결정화 단계를 포함하는 경우, 상기 방법은 제1 결정화 단계 후에, 산소-함유 용매를 하나 이상의 추가의 결정화 단계에서 결정화되는 적어도 하나의 분획에 첨가하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 그 이유는, 결정화 단계의 시작 시에 조 용융물에 함유된 산소-함유 용매 중 약 40%가 결정화 단계 동안 결정층(들) 내로 혼입되는 반면, 결정화 단계 시작 시에 조 용융물에 함유된 산소-함유 용매 중 약 60%가 모액에 남아 있기 때문에, 산소-함유 용매의 임의의 결정화 단계 동안 모액이 제거되어서이다. 첨가되는 산소-함유 용매의 양은, 첨가 후 산소-함유 용매의 농도가 조 조성물 내에서 20 ppm 내지 2　중량%, 더 바람직하게는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 더 바람직하게는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 500 ppm 내지 1　중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%가 되도록 조정된다.
본 발명의 보다 더 바람직한 구현예에 따르면, 산소-함유 용매는 임의의 제2 단계 전에와 최종적인 결정화 단계 전 사이의 하나 이상의 추가의 결정화 단계에서 결정화되는 적어도 하나의 분획에 첨가된다. 첨가되는 산소-함유 용매의 양은, 첨가 후 산소-함유 용매의 농도가 조 조성물 내에서 20 ppm 내지 2　중량%, 더 바람직하게는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 더 바람직하게는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 500 ppm 내지 1　중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%가 되도록 조정된다.
가장 바람직하게는, 각각의 결정화 단계 후와 다음 결정화 단계 전에, 산소-함유 용매는 다음 결정화 단계에서 결정화되는 분획에, 첨가 후 산소-함유 용매의 농도가 조성물에서 20 ppm 내지 2　중량%, 바람직하게는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 더 바람직하게는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 500 ppm 내지 1　중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%가 되는 양으로 첨가된다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 조 조성물은 이소풀레골 - 바람직하게는 적어도 L-(-)-이소풀레골 및 D-(-)-이소풀레골 및 선택적으로 이소풀레골의 다른 입체이성질체 중 하나 이상을 포함하는 혼합물 - 을 단환식 모노테르펜 알코올로서 함유하며, 여기서, 상기 방법에서, 제1 생성물 스트림 및 제2 생성물 스트림이 생성되는 것으로 제안된다. 제1 생성물 스트림 - 결정화 단계(들)의 결정화된 분획(들)으로부터 수득됨 - 은 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5　중량%, 가장 바람직하게는 적어도 99.9　중량%(즉, 바람직하게는 적어도 96, 보다 바람직하게는 적어도 98, 보다 더 바람직하게는 적어도 99, 가장 바람직하게는 99.8의 ee-값)의 L-(-)-n-이소풀레골 순도를 갖는 농화된 L-(-)-n-이소풀레골 분획이며, 제2 생성물 스트림 - 결정화 단계(들) 후에 각각 잔여 용융물 또는 모액임 - 은 L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹 혼합물이며, 여기서, 상기 혼합물 내 L-(-)-n-이소풀레골의 함량은 바람직하게는 50 중량% 초과 내지 65 중량% 미만, 보다 바람직하게는 60 중량% 미만, 가장 바람직하게는 55　중량% 미만이다. 보다 구체적으로, 라세믹 혼합물 내 하나의 입체이성질체의 거울상이성질체적 과량은 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 1% 미만이다. 적어도 98 중량%의 L-(-)-n-이소풀레골의 순도는 이러한 맥락에서, 제1 생성물 스트림이 이소풀레골의 총 함량을 기준으로, 적어도 98 중량% L-(-)-n-이소풀레골을 포함함을 의미한다. 바람직하게는, 제1 생성물 스트림 내 L-(-)-n-이소풀레골의 절대 함량은 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 99.5　중량%이다.
마찬가지로, 모노테르펜 화합물이 이소풀레골과 상이하다면, 본 발명에 따른 방법은 제1 및 제2 생성물 스트림에 대한 소위 집합체(conglomerate) 형성 기를 초래하며, 여기서, 제1 생성물 스트림 - 결정화된 분획(들)으로부터 수득됨 - 은 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5　중량%, 가장 바람직하게는 적어도 99.9　중량%의 모노테르펜 화합물의 특이적인 입체이성질체의 순도를 갖는 농화된 모노테르펜 화합물 분획이며, 제2 생성물 스트림 - 결정화 단계(들) 후, 각각 잔여 용융물 또는 모액임 - 은 모노테르펜 화합물의 이러한 입체이성질체와 적어도 또 다른 입체이성질체의 라세믹 혼합물이고, 여기서, 혼합물 내 이러한 입체이성질체의 함량은 50 중량% 초과 내지 65 중량% 미만, 보다 바람직하게는 60 중량% 미만, 가장 바람직하게는 55　중량% 미만이다.
상기 언급된 바와 같이, 제2 생성물 스트림이 마지막 결정화 단계의 결정화기로부터 배출된 모액인 한편, 제1 생성물 스트림은 각각의 결정화 단계의 결정화된 분획(들)으로 구성되며, 여기서, 결정화된 분획(들)은 결정화기의 냉각된 표면(들) 상에서 결정화된 분획(들)을 용융시킴으로써 수득된다.
표적 생성물의 순도를 증가시키기 위해, 결정화기의 냉각된 표면(들) 상에서 결정화되는 분획(들)을 용융시키기 전에, 임의의 결정화 단계에서, 적어도 하나의 스웨팅 단계를 수행하는 것이 바람직하다. 스웨팅은, 냉각된 표면(들) 상에 침착된 결정층(들)이, 결정을 부분적으로 용융시키기 위해 정제된 성분의 용융 온도에 근접한 온도까지 부드럽게 가열되는 것을 의미한다. 불순물을 함유하는 포획된(trapped) 및 점착성(adherent) 용융물은 결정의 부분 용융 동안 배출되고, 그 후에 결정화 구역으로부터 제거된다. 이러한 스웨팅을 수행하기 위해, 결정이 침착되는 표면은 열 전달 매질을 이용하여 요망되는 온도까지 가열된다. 따라서, 스웨팅 단계 전에 모액을 완전히, 또는 모액을 적어도 실질적으로 모두 제거하는 것이 필요하다. 스웨팅은 냉각된 표면(들) 상에 침착된 결정층(들)을 용융시키기 전에 1회 또는 여러 회 수행될 수 있다.
본 발명의 특정 바람직한 구현예에 따르면, 조 조성물은 L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 혼합물을 모노테르펜 화합물로서 함유하고, 상기 방법은 하기 단계:
a) 조 조성물을 용융시키는 단계,
b) 물 및/또는 메탄올을 산소-함유 용매로서 상기 조 조성물에 첨가하여, 용융물 내 상기 산소-함유 용매의 농도가 20 ppm 내지 2　중량%, 바람직하게는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 더 바람직하게는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 500 ppm 내지 1 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%가 되는 단계,
c) 단계 b)에서 수득된 용융물을 정적 결정화기에서 제1 정적 층 용융 결정화 단계를 받게 하는 단계,
d) 단계 c)의 결정화 후, 잔여 용융물(또는 각각 모액)을 제1 잔여물 분획으로서 상기 단계 c)에서 사용된 정적 결정화기로부터 제거하며, 상기 정적 결정화기에서 제1 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 제1 결정화된 분획을 수득하고, 상기 제1 결정화된 분획을 정적 결정화기에서 제2 정적 층 용융 결정화 단계를 받게 하는 단계,
e) 단계 d)의 결정화 후, 잔여 용융물(또는 각각 모액)을 제2 잔여물 분획으로서 상기 정적 결정화기로부터 제거하며, 단계 d)에서 사용된 상기 정적 결정화기에서 제2 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 적어도 98 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5　중량%, 가장 바람직하게는 적어도 99.9　중량%의 순도를 갖는 농화된 L-(-)-n-이소풀레골의 제1 생성물 스트림을 제2 결정화된 분획으로서 수득하는 단계,
f) 단계 c)에서 사용된 정적 결정화기로부터 제1 잔여물 분획으로서 배출된 잔여 용융물을 정적 결정화기에서 제3 정적 층 용융 결정화 단계를 받게 하는 단계,
g) 단계 f)의 결정화 후, 잔여 용융물을 제3 잔여물 분획으로서 상기 정적 결정화기로부터 제거하며, 단계 f)에서 사용된 상기 정적 결정화기에서 제3 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 제3 결정화된 분획을 수득하고, 단계 f)에서 사용된 상기 정적 결정화기로부터 배출된 잔여 용융물을 제3 잔여물 분획으로서 정적 결정화기에서 제4 정적 층 용융 결정화 단계를 받게 하는 단계,
h) 단계 g)의 결정화 후, 잔여 용융물을 제4 잔여물 분획으로서 상기 정적 결정화기로부터 제거하여, L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹 혼합물의 제2 생성물 스트림을 수득하며, 여기서, 바람직하게는 상기 혼합물 내 L-(-)-n-이소풀레골의 함량이 50　중량% 초과 내지 65 중량% 미만, 보다 바람직하게는 60 중량% 미만, 가장 바람직하게는 55 중량% 미만이고, 단계 g)에서 사용된 상기 정적 결정화기에서 제4 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 제4 결정화된 분획을 수득하는 단계
를 포함한다.
상기 언급된 구현예의 개량에서, 상기 방법은 하기 단계:
i) 단계 d)에서 사용된 정적 결정화기로부터 제2 잔여물 분획으로서 배출된 잔여 용융물을 제1 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
ii) 제3 결정화된 분획을 제1 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
iii) 제4 결정화된 분획을 제3 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계
중 하나 이상을 포함하는 것으로 제안된다.
더욱이, 본 발명의 상기 언급된 구현예에 따른 방법이 하기 단계:
iv) 제1 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 단계 d)에서 용융시키기 전에, 상기 결정층의 스웨팅을 수행하고, 바람직하게는 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제1 부분을 제1 잔여물 분획에 공급하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제2 부분을 제1 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
v) 제2 결정화 단계 동안에 침착된 결정층을 단계 e)에서 용융시키기 전에, 상기 결정층의 스웨팅을 수행하고, 바람직하게는 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제1 부분을 제2 잔여물 분획에 공급하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제2 부분을 제2 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
vi) 제3 결정화 단계 동안에 침착된 결정층을 단계 g)에서 용융시키기 전에, 상기 결정층의 스웨팅을 수행하고, 바람직하게는 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제1 부분을 제3 잔여물 분획에 공급하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제2 부분을 제3 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
vii) 제4 결정화 단계 동안에 침착된 결정층을 단계 h)에서 용융시키기 전에, 상기 결정층의 스웨팅을 수행하고, 바람직하게는 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제1 부분을 제4 잔여물 분획으로서 수득된 제2 생성물 스트림에 공급하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제2 부분을 제4 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계
중 하나 이상을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 방법으로 수득 가능한 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물의 농화된 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 적어도 98 중량%, 바람직하게는 적어도 98.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 99.9 중량%의 모노테르펜 화합물 및 20 ppm 내지 2　중량%, 바람직하게는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 더 바람직하게는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 500 ppm 내지 1 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 to 0.5 중량%의 산소-함유 용매를 포함한다. 특히, 본 발명은 상기 언급된 방법으로 수득 가능한 농화된 단환식 모노테르펜 알코올 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 적어도 98 중량%, 바람직하게는 적어도 98.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 99.9 중량%의 단환식 모노테르펜 알코올 및 20 ppm 내지 2 중량%, 바람직하게는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 더 바람직하게는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 500 ppm 내지 1 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%의 산소-함유 용매를 포함하고, 상기 산소-함유 용매는 바람직하게는 아세톤이 아니고, 상기 농화된 조성물은 바람직하게는 아세톤을 함유하지 않는다.
농화된 조성물 내 불순물의 총 함량, 즉, 모노테르펜 화합물 및 산소-함유 용매를 제외한 모든 화합물의 총 함량은 바람직하게는 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 0.3 중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.2 중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 이하이다. 불순물에 대한 예는, 특히 모노테르펜 화합물이 이소풀레골인 경우, 이소풀레곤, 네오-멘톤, L-멘톨, 풀레곤, 페닐사이클로헥산 및 다른 것들이다.
바람직하게는, 단환식 모노테르펜 알코올은 이소풀레골이고, 농화된 조성물은 적어도 98 중량%, 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5, 가장 바람직하게는 적어도 99.9 중량%의 L-(-)-n-이소풀레골 및 20 ppm 내지 2 중량%, 바람직하게는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 더 바람직하게는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 500 ppm 내지 1　중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%의 물 및/또는 메탄올을 포함한다. 이는 본 발명의 특정 바람직한 구현예와 연관되어 상기 기재된 제1 생성물 스트림에 상응한다.
또한, 본 발명은 L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹 혼합물에 관한 것이며, 바람직하게는 상기 혼합물 내 L-(-)-n-이소풀레골의 함량은 50 중량% 초과 내지 65 중량% 미만, 보다 바람직하게는 60 중량% 미만, 가장 바람직하게는 55 중량% 미만이고, 물 및/또는 메탄올의 함량은 20 ppm 내지 2 중량%, 바람직하게는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 더 바람직하게는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 500 ppm 내지 1 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5　중량%이다. 이는 본 발명의 특정 바람직한 구현예와 연관되어 상기 기재된 제2 생성물 스트림에 상응한다.
더욱이, 본 발명은 상기 방법으로 수득된 L-(-)-n-이소풀레골을 수소화시킴으로써, 광학적으로 활성인, 본질적으로 거울상이성질체적으로 그리고 부분입체이성질체적으로 순수한 L-멘톨 및/또는 라세믹 멘톨을 제조하기 위한 상기 언급된 방법의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 L-(-)-n-이소풀레골을 수소화시킴으로써, 광학적으로 활성인, 본질적으로 거울상이성질체적으로 그리고 부분입체이성질체적으로 순수한 L-멘톨을 제조하기 위한 상기 언급된 농화된 조성물의 용도에 관한 것이다.
보다 다른 양태에 따르면, 본 발명은 라세믹 혼합물을 수소화시킴으로써, 라세믹 멘톨을 제조하기 위한 L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 상기 언급된 라세믹 용융 혼합물의 용도에 관한 것이다.
후속적으로, 본 발명은 도면을 참조로 보다 상세히 설명되며, 이러한 도면은 본 발명의 구현예에 대해 예시할 뿐, 제한하려는 것이 전혀 아니다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 방법의 도식도를 도식적으로 보여준다.
단독 도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 방법의 도식도를 도식적으로 보여준다. 보다 구체적으로, 도 1에 제시된 방법은 4개의 결정화 단계(10, 12, 14 및 16)를 포함한다.
공급물로서, 조 조성물(18)의 용융물을 공급물로서 제1 결정화 단계(10) 내에 도입한다. 이 구현예의 조 조성물(18)의 용융물은 90　중량%의 L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 혼합물, 상기 혼합물에 이미 첨가된 0.5 중량%의 물, 및 100 중량%에 대한 나머지인 이소풀레골의 추가의 입체이성질체 및 상기 이소풀레골의 합성으로부터의 불순물을 포함한다. 조 조성물(18)의 용융물 내에 함유된 이소풀레골 혼합물은 약 90 중량%의 L-(-)-n-이소풀레골 및 약 10　중량%의 D-(-)-n-이소풀레골을 포함한다. 공급물을 제1 결정화 단계(10)의 결정화기에서 예를 들어 약 10℃의 온도에서 약 26시간(분획의 스웨팅, 용융 및 배출을 포함함) 동안 결정화시킨다. 용융 온도는 조성물, 즉, 불순물의 양에 의존하고, 순수한 L-(-)-n-이소풀레골의 용융 온도인 13℃보다 유의하게 낮을 수 있다. 당업자는, 상기 온도가 단계에 따라, 즉, 불순물의 농도를 증가시킴에 따라, 점진적으로 저하될 것임을 이해할 것이다. 결정화 동안, L-(-)-n-이소풀레골은 결정화기의 냉각된 표면 상에서 물의 일부와 함께 결정화하는 반면, L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹체는 잔여 불순물 및 물과 함께 모액으로서 용융물로서 남아 있다. 제1 결정화 단계(10)의 결정화기에서 결정화의 종료 후, 모액 또는 잔여 용융물을 각각 결정화기로부터 제1 잔여물 분획(26)으로서 배출시킨다. 이후, 제1 결정화 단계(10) 동안 침착된 결정층을 스웨팅 단계를 받게 하며, 여기서, 이로써 수득된 스웨팅 분획(도시되지 않음)의 제1 부분을 제1 잔여물 분획(26)에 첨가하고, 이로써 수득된 제1 스웨팅 분획(22)의 제2 부분을 상기 기재된 바와 같이 조 조성물(18)과 조합한 후, 제1 결정화 단계(10)의 결정화기 내에 공급물을 혼입시킨다. 이후, 결정화기에서 제1 결정화 단계(10) 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 정제된 L-(-)-n-이소풀레골의 제1 결정화된 분획(28)을 수득한다.
제1 결정화된 분획(28)을 중간 저장을 위해 탱크 내에 수합한 후 제2 스웨팅 분획(30)의 제2 부분과 함께 제2 결정화 단계(12) 내에 공급한다. 공급물을 제2 결정화 단계(12)의 결정화기에서 약 12℃의 온도에서 약 34시간(분획의 스웨팅, 용융 및 배출을 포함함) 동안 결정화시킨다. 결정화 동안, L-(-)-n-이소풀레골은 결정화기의 냉각된 표면 상에서 물의 일부와 함께 결정화되는 반면, L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹체는 잔여 불순물 및 물과 함께 모액으로서 용융물로서 남아 있다. 제2 결정화 단계(12)의 결정화기에서 결정화의 종료 후, 모액 또는 잔여 용융물을 각각 결정화기로부터 제2 잔여물 분획(24)으로서 배출시킨다. 이후, 제2 결정화 단계(12) 동안 침착된 결정층을 스웨팅 단계를 받게 하는 반면, 이로써 수득된 제2 스웨팅 분획(도시되지 않음)의 제1 부분을 제2 잔여물 분획(24)에 첨가하고, 이로써 수득된 제2 스웨팅 분획(30)의 제2 부분을 상기 기재된 바와 같이 제1 결정화된 분획(28)과 조합한다. 이후, 결정화기에서 제2 결정화 단계(12) 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 약 99.7 중량% L-(-)-n-이소풀레골 및 약 0.3 중량% 물 및 가능한 불순물을 함유하는 순수한 L-(-)-n-이소풀레골의 제1 생성물 스트림(32)을 제2 결정화된 분획(32)으로서 수득한다.
제1 잔여물 분획(26)을 제3 스웨팅 분획(34)의 제2 부분 및 제4 결정화된 분획(36)을 함께 제3 결정화 단계(14) 내에 공급한다. 공급물을 제3 결정화 단계(14)의 결정화기에서 약 4℃의 온도에서 약 39시간(분획의 스웨팅, 용융 및 배출을 포함함) 동안 결정화시킨다. 결정화 동안, L-(-)-n-이소풀레골은 결정화기의 냉각된 표면 상에서 물의 일부와 함께 결정화되는 반면, L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹체는 잔여 불순물 및 물과 함께 모액으로서 용융물로서 남아 있다. 제3 결정화 단계(14)의 결정화기에서 결정화의 종료 후, 모액 또는 잔여 용융물을 각각 결정화기로부터 제3 잔여물 분획(38)으로서 배출시킨다. 이후, 제3 결정화 단계(14) 동안 침착된 결정층을 스웨팅 단계를 받게 하며, 여기서, 이로써 수득된 제3 스웨팅 분획(도시되지 않음)의 제1 부분을 제3 잔여물 분획(38)에 첨가하고, 이로써 수득된 제3 스웨팅 분획(34)의 제2 부분을 상기 기재된 바와 같이 제4 결정화된 분획(36)과 조합한다. 이후, 결정화기에서 제3 결정화 단계(14) 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 정제된 L-(-)-n-이소풀레골의 제3 결정화된 분획(20)을 수득한다.
제3 잔여물 분획(38)을 제4 스웨팅 분획(40)의 제2 부분과 함께 제4 결정화 단계(16) 내에 공급한다. 공급물을 제4 결정화 단계(16)의 결정화기에서 약 -7℃의 온도에서 약 70시간(분획의 스웨팅, 용융 및 배출을 포함함) 동안 결정화시킨다. 결정화 동안, L-(-)-n-이소풀레골은 결정화기의 냉각된 표면 상에서 물의 일부와 함께 결정화되는 반면, L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹체는 잔여 불순물 및 물과 함께 모액으로서 용융물로서 남아 있다. 제4 결정화 단계(16)의 결정화기에서 결정화의 종료 후, 모액 또는 잔여 용융물을 각각 결정화기로부터 제4 잔여물 분획(42)으로서, 5% 미만의 거울상이성질체 과량과 함께 L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹체의 제2 생성물 스트림(42)으로서 배출시킨다. 이후, 제4 결정화 단계(16) 동안 침착된 결정층을 스웨팅 단계를 받게 하며, 여기서, 이로써 수득된 제4 스웨팅 분획(도시되지 않음)의 제1 부분을 제4 잔여물 분획 또는 제2 생성물 스트림(42)에 각각 첨가하고, 이로써 수득된 제4 스웨팅 분획(40)의 제2 부분을 상기 기재된 바와 같이 제3 결정화된 분획(38)과 조합한다. 이후, 결정화기에서 제4 결정화 단계(16) 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 정제된 L-(-)-n-이소풀레골의 제4 결정화된 분획(36)을 수득한다.
참조 번호 목록
10 제1 결정화 단계
12 제2 결정화 단계
14 제3 결정화 단계
16 제4 결정화 단계
18 조 조성물의 용융물
20 제3 결정화된 분획
22 제1 스웨팅 분획의 제2 부분
24 제2 잔여물 분획
26 제1 잔여물 분획
28 제1 결정화된 분획
30 제2 스웨팅 분획의 제2 부분
32 제2 결정화된 분획 / 제1 생성물 스트림
34 제3 스웨팅 분획의 제2 부분
36 제4 결정화된 분획
38 제3 잔여물 분획
40 제4 스웨팅 분획의 제2 부분
42 제4 잔여물 분획 / 제2 생성물 스트림

Claims (15)

  1. 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물을 포함하는 조(crude) 조성물을 정제하는 방법으로서,
    상기 방법은 조 조성물의 용융물을 이용하여 층 결정화(layer crystallization)를 수행하는 단계를 포함하고,
    상기 층 결정화 되는 상기 조 조성물의 용융물은 20 ppm 내지 2　중량% 농도의 산소-함유 용매를 포함하며, 상기 산소-함유 용매는 물, C1-6-알코올, C1-6-카르복실산, C1-6-케톤, C1-6-알데하이드, C1-12-에테르, C1-12-에스테르 및 이들 용매 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조 조성물이 이소풀레골, 멘톨, 알파-테르피네올, 티몰, 카르바크롤, 피페리테놀, 페릴릴 알코올, 1,4-시네올, 1,8-시네올, 카르본 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물, 또는 이소풀레골, 멘톨, 알파-테르피네올, 티몰, 카르바크롤, 1,8-시네올, 카르본 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물, 또는 이소풀레골, 1,8-시네올 및/또는 카르본으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이소풀레골을 모노테르펜 화합물로서 함유하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 조 조성물이 L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 혼합물을 함유하며,
    상기 혼합물 내 L-(-)-n-이소풀레골의 함량이 70 중량% 초과, 또는 85　중량% 초과, 또는 92 중량% 초과인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 및 이들 용매 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되거나,
    또는 상기 용매가 물, 메탄올, 및 물과 메탄올의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 물인, 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 층 결정화 되는 상기 조 조성물의 용융물이 50 ppm 내지 1.5 중량%, 또는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 또는 500 ppm 내지 1 중량%, 또는 0.1 내지 0.5 중량%의 산소-함유 용매를 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 결정화기의 플레이트를 모노테르펜 화합물로 웨팅(wetting)시키는 단계를 포함하는 프라이밍 단계를 추가로 포함하며,
    상기 모노테르펜 화합물이 적어도 70 중량%, 또는 적어도 85 중량%, 또는 적어도 92 중량%, 또는 적어도 99 중량%의 순도를 갖는 정제되는 것에 상응하고,
    상기 조 조성물이 이소풀레골을 모노테르펜 화합물로서 함유하며,
    상기 프라이밍 단계가 상기 결정화기의 플레이트를 적어도 70 중량%, 또는 적어도 85 중량%, 또는 적어도 92 중량%, 또는 적어도 99 중량%의 순도를 갖는 L-(-)-n-이소풀레골로 웨팅시키는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 층 결정화가 1 내지 10개, 또는 2 내지 6개, 또는 3 내지 5개, 또는 4개의 결정화 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 방법이, 제1 결정화 단계 후, 산소-함유 용매를 추가의 결정화 단계 중 하나 이상에서 결정화되는 분획 중 적어도 하나에 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 산소-함유 용매를 임의의 제2 결정화 단계 전과 마지막 결정화 단계 전 사이의 추가의 결정화 단계 중 하나 이상에서 결정화되는 적어도 하나의 분획에 첨가하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조 조성물이 이소풀레골을 모노테르펜 화합물로서 함유하며,
    상기 방법으로 제1 생성물 스트림 및 제2 생성물 스트림이 생성되고,
    상기 제1 생성물 스트림은 적어도 98 중량%, 또는 적어도 99 중량%, 또는 적어도 99.5　중량%, 또는 적어도 99.9　중량%의 L-(-)-n-이소풀레골의 순도를 갖는 농화된 L-(-)-n-이소풀레골 분획이며,
    상기 제2 생성물 스트림은 L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹 혼합물이며, 상기 혼합물 내 L-(-)-n-이소풀레골의 함량이 50 중량% 초과 내지 65 중량% 미만, 또는 60 중량% 미만, 또는 55 중량% 미만인, 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조 조성물이 L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 혼합물을 모노테르펜 화합물로서 함유하고,
    상기 방법이 하기 단계:
    a) 조 조성물을 용융시키는 단계,
    b) 물 및/또는 메탄올을 산소-함유 용매로서 상기 조 조성물에 첨가하여, 용융물 내 상기 산소-함유 용매의 농도가 20 ppm 내지 2　중량%, 또는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 또는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 또는 500 ppm 내지 1 중량%, 또는 0.1 내지 0.5 중량%가 되는 단계,
    c) 단계 b)에서 수득된 용융물을 정적 결정화기에서 제1 정적 층 용융 결정화 단계를 받게 하는 단계,
    d) 단계 c)의 결정화 후, 잔여 용융물을 제1 잔여물 분획으로서 상기 단계 c)에서 사용된 정적 결정화기로부터 제거하며, 상기 정적 결정화기에서 제1 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 제1 결정화된 분획을 수득하고, 상기 제1 결정화된 분획을 정적 결정화기에서 제2 정적 층 용융 결정화 단계를 받게 하는 단계,
    e) 단계 d)의 결정화 후, 잔여 용융물을 제2 잔여물 분획으로서 상기 정적 결정화기로부터 제거하며, 단계 d)에서 사용된 상기 정적 결정화기에서 제2 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 적어도 98 중량%, 또는 적어도 99 중량%, 또는 적어도 99.5　중량%, 또는 적어도 99.9　중량%의 순도를 갖는 농화된 L-(-)-n-이소풀레골의 제1 생성물 스트림을 제2 결정화된 분획으로서 수득하는 단계,
    f) 단계 c)에서 사용된 정적 결정화기로부터 제1 잔여물 분획으로서 배출된 잔여 용융물을 정적 결정화기에서 제3 정적 층 용융 결정화 단계를 받게 하는 단계,
    g) 단계 f)의 결정화 후, 잔여 용융물을 제3 잔여물 분획으로서 상기 정적 결정화기로부터 제거하며, 단계 f)에서 사용된 상기 정적 결정화기에서 제3 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 제3 결정화된 분획을 수득하고, 단계 f)에서 사용된 상기 정적 결정화기로부터 배출된 잔여 용융물을 제3 잔여물 분획으로서 정적 결정화기에서 제4 정적 층 용융 결정화 단계를 받게 하는 단계,
    h) 단계 g)의 결정화 후, 잔여 용융물을 제4 잔여물 분획으로서 상기 정적 결정화기로부터 제거하여, L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹 혼합물의 제2 생성물 스트림을 수득하며, 상기 혼합물 내 L-(-)-n-이소풀레골의 함량이 50　중량% 초과 내지 65 중량% 미만, 또는 60 중량% 미만, 또는 55 중량% 미만이고, 단계 g)에서 사용된 상기 정적 결정화기에서 제4 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 용융시켜, 제4 결정화된 분획을 수득하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 방법이 하기 단계:
    i) 단계 d)에서 사용된 정적 결정화기로부터 제2 잔여물 분획으로서 배출된 잔여 용융물을 제1 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
    ii) 제3 결정화된 분획을 제1 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
    iii) 제4 결정화된 분획을 제3 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계
    중 하나 이상을 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 방법이 하기 단계:
    iv) 제1 결정화 단계 동안 침착된 결정층을 단계 d)에서 용융시키기 전에, 상기 결정층의 스웨팅(sweating)을 수행하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제1 부분을 제1 잔여물 분획에 공급하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제2 부분을 제1 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
    v) 제2 결정화 단계 동안에 침착된 결정층을 단계 e)에서 용융시키기 전에, 상기 결정층의 스웨팅을 수행하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제1 부분을 제2 잔여물 분획에 공급하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제2 부분을 제2 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
    vi) 제3 결정화 단계 동안에 침착된 결정층을 단계 g)에서 용융시키기 전에, 상기 결정층의 스웨팅을 수행하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제1 부분을 제3 잔여물 분획에 공급하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제2 부분을 제3 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계,
    vii) 제4 결정화 단계 동안에 침착된 결정층을 단계 h)에서 용융시키기 전에, 상기 결정층의 스웨팅을 수행하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제1 부분을 제4 잔여물 분획으로서 수득된 제2 생성물 스트림에 공급하고, 이로써 수득된 스웨팅 분획의 제2 부분을 제4 정적 층 용융 결정화 단계의 정적 결정화기에 공급하는 단계
    중 하나 이상을 추가로 포함하는, 방법.
  14. 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜의 농화된(enriched) 조성물로서,
    적어도 98 중량%, 또는 적어도 98.5 중량%, 또는 적어도 99 중량%, 또는 적어도 99.5 중량%, 또는 적어도 99.9 중량%의, 단환식 모노테르펜 알코올, 단환식 모노테르펜 케톤, 이환식 에폭시 모노테르펜 및 이들 화합물 중 2 이상의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 모노테르펜 화합물, 또는 단환식 모노테르펜 알코올의 농화된 단환식 모노테르펜 알코올 조성물, 및 20 ppm 내지 2 중량%, 또는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 또는 100 ppm 내지 1.5 중량%, 또는 500 ppm 내지 1 중량%, 또는 0.1 내지 0.5 중량%의 산소-함유 용매를 포함하고,
    상기 농화된 조성물은 아세톤을 함유하지 않는, 농화된 조성물.
  15. L-(-)-n-이소풀레골과 D-(-)-n-이소풀레골의 라세믹 혼합물로서,
    상기 혼합물 내 L-(-)-n-이소풀레골의 함량은 50 중량% 초과 내지 65 중량% 미만, 또는 60 중량% 미만, 또는 55 중량% 미만이고, 물 및/또는 메탄올의 함량은 20 ppm 내지 2 중량%, 또는 50 ppm 내지 1.5 중량%, 또는 of 100 ppm 내지 1.5 중량%, 또는 500 ppm 내지 1 중량%, 또는 0.1 내지 0.5　중량%인, 라세믹 혼합물.
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