KR102586521B1 - 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는 식음료로 사용할 수 있는 환상 포스파티딘산 나트륨을 간편하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따르면, 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 나트륨 염의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시키는 공정 및 수득한 반응액에 에틸 알코올을 첨가함으로써 생성되는 침전 또는 상층액을 회수하는 공정을 포함하는 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법이 제공된다.
Description
본 발명은 환상 포스파티딘산(cyclic phosphatidic acid) 나트륨의 제조방법에 관한 것이다.
환상 포스파티딘산(이하에서는, 'cPA'로 약하기도 함)은 암세포의 전이 및 침윤을 저해하는 등 생리활성을 갖는 것으로 알려져(비특허 문헌1), 항종양제를 포함한 의약품이나 기능성 표시 식품 및 식품으로서의 용도가 기대되고 있으며, 생체 내 히알루론산 합성촉진 작용을 하고 있어 화장품에 첨가되고 있다.
기존에 이와 같은 환상 포스파티딘산의 제조방법으로는 화학적으로 합성하는 방법(특허문헌 1 및 2)이나 리조형 인지질에 포스포리파제 D를 작용시킴으로써 효소반응을 이용하는 방법(특허문헌 3 및 4) 등이 알려져 있다. 환상 포스파티딘산은 지질이고 물에 불용성이기 때문에, 나트륨염 등과 같이 수용성 염으로 만들어야 하며 화학적으로 합성한 환상 포스파티딘산을 수소화나트륨이나 수산화나트륨 등의 강염기로 처리하여 나트륨염으로 변환하는 방식으로 환상 포스파티딘산 나트륨이 제조되고 있다.
또한, 유기용매 및/또는 물을 포함하는 계(system)에서 리조형 인지질(단, 수소첨가물 제외)에 포스포리파제 D를 작용시켜 수득한 반응물에 나트륨염을 첨가한 후, 반응물에서 용매를 제거하는 것을 포함하는 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법이 알려져 있다(특허문헌 5).
리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine)과 방선균(Actinomadura 속) 유래의 포스포리파제 D를 나트륨 원자 함유량이 0.2 질량% 이하 및 칼슘 원자 함유량이 0.02 질량% 이하인 수용액 중 50~65℃에서 4 내지 10시간 동안 효소 반응시키는 공정, 효소 반응의 후처리로 에탄올을 첨가하여 0~8℃에서 15 내지 30시간 동안 정치보존하여 반응액을 여과하는 공정과, 여과하여 수득한 여액을 Na형 강산성 양이온 교환수지로 처리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 1-아실-2,3-환상 포스파티딘산 또는 그의 염의 제조방법이 알려져 있다(특허문헌 6).
비특허문헌 1: Biochemica et Biophysica Acta 15288(2002), p.1-7
특허문헌 5의 실시예에 기재된 방법은 환상 포스파티딘산 나트륨을 클로로포름층에 모은 후 클로로포름을 유거함으로써 환상 포스파티딘산 나트륨을 얻는 것이 기재되어 있는데, 식품 용도로 고려한 경우에는 클로로포름을 사용하지 않는 방법이 바람직하다. 또한, 특허문헌 6에 기재된 방법은 여액을 Na형의 강산성 양이온 교환수지에 의해 처리하는 공정을 포함하여 조작이 번잡하였다.
본 발명은 식음료로 사용할 수 있는 환상 포스파티딘산 나트륨을 간편하게 제조하는 방법을 제공하는 것을 해결해야 하는 과제로 한다.
본 발명자들은 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법에 대하여 심도있게 검토한 결과, 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 나트륨 염의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시킨 후 수득한 반응액에 에틸 알코올을 첨가함으로써 생성되는 침전 또는 상층액을 회수함으로써 환상 포스파티딘산 나트륨을 쉽게 얻을 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 상기 지견에 근거하여 완성한 것이다.
즉, 본 발명에 의하면 이하의 발명이 제공된다.
(1) 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 나트륨염의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시키는 공정 및 수득한 반응액에 에틸 알코올을 첨가함으로써 생성되는 침전 또는 상층액을 회수하는 공정을 포함하는 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
(2) 리조형 인지질은 대두 유래의 리조형 인지질인, 항목 (1)에 기재된 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
(3) 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 나트륨염의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시키는 공정은 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 초산 나트륨-초산 완충액 중에서 반응시키는 공정인, 항목 (1) 또는 (2)에 기재된 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
(4) 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 나트륨염의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시키는 공정은 리조형 인지질과 포스포리파제 D를, 킬레이트제를 함유하는 초산 나트륨-초산 완충액 내에서 반응시키는 공정인, 항목 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
(5) 킬레이트제는 EDTA인, 항목 (4)에 기재된 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
(6) 반응액에 에틸 알코올을 첨가함으로써 생성되는 침전을 회수하는, 항목 (3) 내지 (5)중 어느 하나에 기재된 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
(7) 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 나트륨염의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시키는 공정은 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 구연산 나트륨-구연산 완충액 내에서 반응시키는 공정인, 항목 (1) 또는 (2)에 기재된 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
(8) 반응액에 에틸 알코올을 첨가함으로써 생성되는 상층액을 회수하는, 항목 (7)에 기재된 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
본 발명의 방법에 의하면, 식음료로 사용할 수 있는 환상 포스파티딘산 나트륨을 간편하게 제조할 수 있다.
도 1은 박층 크로마토그래피로 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 검출한 결과를 나타낸다.
도 2는 박층 크로마토그래피로 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 검출한 결과를 나타낸다.
도 2는 박층 크로마토그래피로 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 검출한 결과를 나타낸다.
이하에서는, 본 발명에 대해 구체적으로 설명한다.
본 발명에 의한 환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법은 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 나트륨염의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시키는 공정 및 수득한 반응액에 에틸 알코올을 첨가함으로써 생성되는 침전 또는 상층액(상청)을 회수하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에틸에테르, 초산에틸, 헥산 등의 유기용매(에틸 알코올 이외의 유기용매)을 사용하지 않고 실시할 수 있다.
리조형 인지질로는 지방산종이 다른 것, 에테르 또는 비닐에테르 결합을 가진 분자종 등이 알려져 있는데 이들은 시판품으로 입수할 수 있다.
리조형 인지질로는 대두 유래 리조형 인지질, 난황 유래 리조형 인지질 혹은 옥수수 유래 리조형 인지질 등을 사용할 수 있으나, 대두 유래의 리조형 인지질을 사용하는 것이 바람직하다.
리조형 인지질로는 예를 들어 레시틴을 원료로 사용하여 레시틴, 분할 레시틴(fractionated lecithin) 등을 포스포리파제 A2로 처리함으로써 부분 가수분해한 리조레시틴(lysolecithin)을 이용할 수 있다. 예를 들어, 대두 리조레시틴을 사용할 수 있다. 대두 리조레시틴은 시판품을 구입할 수 있다.
본 발명에서는 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 나트륨염의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시킨다. 예를 들어 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 초산 나트륨-초산 완충액 중 또는 구연산 나트륨-구연산 완충액 중에서 반응시킬 수 있다. 반응계에 나트륨염을 존재시킴으로써, 환상 포스파티딘산 나트륨을 제조할 수 있다.
리조형 인지질과 포스포리파제 D의 반응은 킬레이트제의 존재하에 행하여도 된다. 본 발명에서 킬레이트제로는 에틸렌디아민 사초산 나트륨(EDTA), 디에틸렌트리아민 오초산, 글리콜에테르디아민 사초산, 구연산, 주석산, 피틴산 등을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에틸렌디아민 사초산 나트륨(EDTA), 디에틸렌트리아민 오초산, 글리콜에테르디아민 사초산을, 가장 바람직하게는 EDTA를 사용한다.
리조형 인지질과 포스포리파제 D와의 반응에서는 칼슘 이온이 존재하지 않는 것이 바람직하며, 칼슘 이온이 존재하는 경우에는 미량인 것이 바람직하다.
본 발명에서 이용되는 포스포리파제 D는 리조형 인지질에 작용시킨 경우 cPA를 생성하는 것이라면 특별히 이에 한정되는 것은 아니나, 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) 또는 액티노마듀라 속(Actinomadula sp.)에서 유래한 포스포리파제 D가 특히 바람직하게 이용된다.
리조형 인지질과 포스포리파제 D의 반응은 예를 들어 25℃~50℃, 바람직하게는 30℃~45℃로 가열하여 연속적으로 교반하면서 5 내지 30시간 정도 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
리조형 인지질과 포스포리파제 D와의 반응은 보다 구체적으로 이하의 순서로 실시할 수 있다.
(방법 1) 초산 나트륨-초산 완충액 또는 구연산 나트륨-구연산 완충액(pH 4.0~7.0, 바람직하게는 pH 5.0~6.0)에 리조형 인지질(대두 리조레시틴 등)을 첨가하여 분산 용해한다. 이 용액에 포스포리파제 D를, 바람직하게는 소량의 정제수에 분산한 후에 첨가한다. 수득한 혼합액을 25℃ 내지 50℃에서 5 내지 30시간 동안 교반한다.
(방법 2) EDTA를 함유하는 초산 나트륨-초산 완충액(pH 4.0~7.0, 바람직하게는 pH 5.0~6.0)에 리조형 인지질(대두 리조레시틴 등)을 첨가하여 분산 용해한다. 이 용액에 포스포리파제 D를, 바람직하게는 소량의 정제수에 분산한 후에 첨가한다. 수득한 혼합액을 25℃ 내지 50℃에서 5 내지 30시간 동안 교반한다.
본 발명에서는 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 나트륨염의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시킨 후 수득한 반응액에 에틸 알코올을 첨가함으로써 생성되는 침전 또는 상층액을 회수한다. 본 발명에서는 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 초산 나트륨-초산 완충액의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시킴으로써 생성된 환상 리조포스파티딘산 나트륨이 에틸 알코올을 첨가하여 침전되는 것을 발견하고, 이 침전을 회수함으로써 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 간편하게(즉, 유기용매 없이, 또한 강산성 양이온 교환수지에 의한 처리 등을 하지 않고) 회수하는데 성공하였다. 또한, 본 발명에서는 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 구연산 나트륨-구연산 완충액의 존재 하에서 수성매체 중에서 반응시킴으로써 생성된 환상 리조포스파티딘산 나트륨이 반응액에 에틸 알코올을 첨가하여 교반 및 정치함으로써 생성되는 상층액과 하층액 중 상층액에 존재하는 것을 발견하고, 이 상층액을 회수함으로써 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 간편하게(즉, 유기용매 없이, 또한 강산성 양이온 교환수지에 의한 처리 등을 하지 않고) 회수하는 데 성공하였다.
또한, 본 발명에 따르면, 에틸 알코올의 첨가에 의한 침전 회수는 여러 번 해도 된다.
본 발명의 한 실시예에 의하면, 에틸 알코올의 첨가(1회째 첨가)에 의해 생성된 침전물을 원심조작(예를 들어, 3,000회전, 5분간)으로 회수하고 이를 정제수에 용해한다. 본 발명의 하나의 실시예에 의하면, 수득한 용액에 에틸 알코올을 첨가(2번째 첨가)하여 생성된 침전물을 원심조작(예를 들어, 3,000회전, 5분간)으로 회수해도 된다.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 에틸 알코올을 첨가하여 교반을 실시한 후, 정치하여 하층부를 분액 제거하여 상층액을 얻을 수 있다. 이 상층액을 회수하여 감압 농축을 실시하여 에탄올을 제거한 후에 정제수에 용해 후, 동결건조를 실시하여 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 함유하는 분말을 얻을 수 있다.
바람직하게는, 상기에서 회수된 환상 리조포스파티딘산 나트륨은 정제수에 용해한 후 동결건조하여 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 함유하는 분말을 얻을 수 있다.
이하의 실시예에서 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 따라 어떠한 것도 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예에서 사용한 대두 리조레시틴(SLP-화이트 리조)은 칼슘 함량이 적은 것을 사용하였다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
1M 초산 나트륨-초산 완충액(pH 5.5) 100ml에 대두 리조레시틴(LPC70) 10g을 첨가하여 분산 용해하였다. 이 용액에 포스포리파제 D(명당산업사제; 악티노마쥬라 유래) 400mg을 소량의 정제수에 분산한 후 첨가하고, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후 100ml 에틸 알코올을 첨가하여 생긴 침전물을 3,000회전, 5분간 원심분리를 하고 회수하여 50ml 정제수에 용해하였다. 여기에 50ml 에틸 알코올을 첨가하여 생성된 침전물을 3,000회전, 5분간 원심분리를 하여 회수하고 30ml 정제수에 용해 후 동결건조하여 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 함유하는 4.2g의 분말을 얻었다.
10mM의 EDTA를 함유하는 1M 아세트산 나트륨-초산 완충액(pH 5.5) 100ml에 대두 리졸레시틴(LPC70) 10g을 첨가하여 분산 용해하였다. 이 용액에 포스포리파제 D(명당산업사제; 악티노마쥬라 유래) 400mg을 소량의 정제수에 분산한 후 첨가하고 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후 100ml 에틸 알코올을 첨가하여 생성된 침전물을 3,000회전, 5분간 원심분리를 하여 50ml 정제수에 용해하였다. 여기에 50ml 에틸 알코올을 첨가하여 생성된 침전물을 3,000회전, 5분간 원심분리하여 회수하고 35ml 정제수에 용해 후 동결건조하여 4.0g의 분말을 얻었다.
1M 구연산 나트륨·구연산 완충용액(pH 6.0) 100ml에 10g의 화이트 리조 (White Lyso, 츠지 정유사제)를 용해시키고, 액티노마쥬라 유래 포스포리파제 D(명당산업사제) 200mg을 첨가하여 40℃에서 16시간 동안 효소 반응을 실시하였다. 반응액에 100ml의 99% 에탄올을 첨가하여 교반한 후 실온에 1시간 동안 정치하고 하층부를 분액 제거하여 상층액 135ml를 얻었다. 이 상층액을 회수하여 회전 증발기(roty evaporator)로 감압 농축을 실시하여 에탄올을 제거한 후 40ml 정제수에 용해 후 동결건조하여 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 함유하는 분말 5.2g을 얻었다.
1M 구연산 나트륨·구연산 완충용액(pH 6.0) 100ml에 10g의 츠지 정유사제 콩 리조레시틴(LPC70)을 용해시키고, 액티노마쥬라 유래 포스포리파제 D(명당산업사제) 200mg을 첨가하여 40℃에서 16시간 동안 효소 반응을 실시하였다. 반응액에 100ml의 99% 에탄올을 첨가하여 교반한 후 실온에 1시간 동안 정치하고 하층부를 분액 제거하여 상층액 135ml를 얻었다. 이 상층액을 회수하여 회전 증발기로 감압 농축을 실시하여 에탄올을 제거한 다음, 40ml 정제수에 용해 후 동결건조를 실시하여 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 함유하는 분말 4.5g을 얻었다.
<박층 크로마토그래피에 의한 환상 리조포스파티딘산 나트륨의 검출>
실시예 1, 실시예 3 및 실시예 4에서 수득한 환상 리조포스파티딘산 나트륨을 함유하는 분말 10mg을 평량하여 1ml의 클로로포름: 메탄올: 물(60:30:5, V/V)에 용해시켰다. 수득한 용액을 머크사의 실리카겔 박층 플레이트에 5㎕를 점적하여 클로로포름:메탄올:초산:물(60:30:3:5, V/V)의 혼합 용매로 전개하였다. 그런 다음, 플레이트를 건조하고 3% 초산동(copper acetate)을 함유하는 8% 인산, 2% 황산 용액을 분무하여 150℃에서 3분간 가열하여 환상 리조포스파티딘산 나트륨 스팟을 확인하였다. 일본국 특허 제5,933,338호에 기재된 방법으로 제조한 환상 리조포스티딘산 나트륨을 대조로 하였다.
결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다.
도 1의 A는 특허 제5,933,338호에 기재된 방법으로 제조한 환상리조포스파티딘산 나트륨의 결과를 나타내고, 도 1의 B는 실시예 1에서 제조한 시료의 결과를 나타낸다.
도 1에서 보듯이, 실시예 1에서 수득한 환상 리조포스파티딘산 나트륨은 특허 제5,933,338호에 기재된 방법으로 제조한 환상 리조포스파티딘산 나트륨과 Rf 값이 동일하였다.
도 2의 A는 특허 제5,933,338호에 기재된 방법으로 제조한 환상 리조포스파티딘산 나트륨의 결과를 나타내고, 도 2의 B는 실시예 4에 나타낸 방법으로 제조한 시료의 결과를 나타낸다. 도 2의 C는 실시예 3에 나타낸 방법으로 제조한 시료의 결과를 나타냅니다. 도 2에 제시된 바와 같이, 실시예 3 및 4에서 수득한 환상 리조포스파티딘산 나트륨은 특허 제5,933,338호에 기재된 방법으로 제조한 환상 리조포스파티딘산 나트륨과 Rf 값이 동일하였다.
Claims (10)
- (i) 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 초산 나트륨-초산 완충액 중에서 반응시키는 공정; 및,
(ii) 수득한 반응액에 에틸 알코올을 첨가함으로써 생성되는 침전을 회수하는 공정을 포함하는
환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
리조형 인지질과 포스포리파제 D를 초산 나트륨-초산 완충액 중에서 반응시키는 공정은 리조형 인지질과 포스포리파제 D를, 킬레이트제를 함유하는 초산 나트륨-초산 완충액 중에서 반응시키는 공정인 것을 특징으로 하는
환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
- 제4항에 있어서,
킬레이트제는 EDTA인 것을 특징으로 하는
환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- (i) 리조형 인지질과 포스포리파제 D를 구연산 나트륨-구연산 완충액 중에서 반응시키는 공정; 및,
(ii) 수득한 반응액에 에틸 알코올을 첨가함으로써 생성되는 상층액을 회수하는 공정을 포함하는
환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
- 제1항, 제4항, 제5항 및 제9항의 어느 한 항에 있어서,
리조형 인지질은 대두 유래의 리조형 인지질인 것을 특징으로 하는
환상 포스파티딘산 나트륨의 제조방법.
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