KR102541971B1 - 지속형 glp-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 비알콜성 지방간질환에 대한 용도 - Google Patents

지속형 glp-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 비알콜성 지방간질환에 대한 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지속형 지속형 GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 포함하는, 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로, 기존 비알콜성 지방간질환의 치료제의 부작용인 체중 증가가 없거나 감소하며, 지속형 GLP-1 /글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 투여 회수를 줄여 환자의 편이성을 월등히 개선될 수 있다. 아울러, 본 발명의 지속형 GLP-1 /글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 생체 내 지속성 및 안정성이 향상된다.

Description

지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 비알콜성 지방간질환에 대한 용도 {USE OF A LONG ACTING GLP-1/GLUCAGON RECEPTOR DUAL AGONIST FOR THE TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE}
본 발명은 지속형 GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 포함하는, 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
비알콜성 지방간질환 (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease)은 알코올 섭취와 관련 없음에도 알코올 간염과 유사한 조직소견을 보이는 질환의 일종으로, 비알콜성 지방간(non-alcoholic fatty liver (NAFL))으로부터 비알콜성지방간염 (non-acoholic steatohepatitis (NASH), 간경변 (cirrhosis), 간암 (hepatocellular carcinomas)까지를 아우르는 대사성 증후군의 일종이다. 비알콜성 지방간질환은 비만 및 당뇨인구가 증가함에 따라 함께 증가하고 있는 추세이며, 우리나라에서도 연간 발병률이 약 16%에 이르고 있다.
이러한 비알콜성 지방간질환의 병인으로는 인슐린 저항성, 지질독성 (lipotoxicity), 염증 반응등과 같은 다양한 병인에 기인하다고 알려져 있다. 그 중 가장 큰 병인으로는 인슐린 저항성을 꼽는다.
이와 같은 비알콜성 지방간질환을 예방/치료하기 위해 인슐린 저항성을 개선시키는데 많은 노력을 하고 있다. 예를 들어, 인슐린 반응개선제 (insulin sensitizer)의 일종인 TZD (thiazolidnedinones)나 메포민에 대한 임상시험은 현재에도 활발하게 이루어지고 있다 (Hepatology(2003) 38:1008-17, J Clin Invest. (2001) 108:1167-74).
그러나 TZD계열의 약물을 이용한 치료의 경우 체중증가가 크고, 체액 흐름을 느리게 할 수 있다는 단점이 있어 심장질환 환자에게는 적용이 불가능한 것으로 알려져 있다. TZD 계열의 약물 외에도 빅토자 (Victoza) 또는 바이에타 (Byetta)와 같은 GLP-1 수용체 아고니스트를 이용한 비알콜성 지방간질환에 대한 적용 임상실험도 활발히 이루어지고 있다. 하지만, 이들의 경우는 다른 펩타이드 호르몬과 마찬가지로 체내 반감기가 극히 짧아 매일 또는 하루 두번 이상의 반복투여를 해야하기 때문에, 환자편의성에 대한 단점이 있다. 이와 같은 잦은 투여는 환자에게 엄청난 고통과 불편함을 야기하게 된다. 즉, 단순히 인슐린 저항성을 개선시키는 기작을 통한 일반 당뇨병 치료제의 비알콜성 지방간질환 치료제로의 적용은 다양한 부작용 또는 환자 편의성 문제 등의 단점이 있다. 이러한 결과 등으로 인하여, 인슐린 저항성 개선제 등 당뇨병 치료에 효과가 있다고 알려진 약물을 비알콜성 지방간질환의 치료제로 직접 사용할 경우 부작용 등의 문제점이 발생할 수 있는 사실이 당업계에 다양하게 알려져 있어, 반드시 인슐린 저항성 개선제 등 당뇨병 치료에 효과가 있다고 알려진 약물이 곧 비알콜성 지방간질환의 치료제로 사용될 수 있는지 여부는 논란의 여지가 있다. 따라서, 환자 편의성 확보 및 부작용 없이 비알콜성 지방간질환을 치료할 수 있는 약물의 개발이 여전히 요구되고 있다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 체중 증가 부작용이 없으면서도 체내 반감기가 증가하여 환자 편의성을 극대화한 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료용 약물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, Fc 단편을 결합시킨 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 체내 반감기가 크게 향상되었을 뿐 아니라, 체중감소에 효과적인 결과를 갖고 있으며, 간 내의 중성지방 및 혈액 내의 콜레스테롤이 감소하는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 지속형 GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 포함하는, 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 조성물을 비알콜성 지방간질환에 걸릴 위험이 있거나 걸린 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하나의 양태로서 지속형 GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 포함하는, 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 이의 활성 지속 시간을 늘려줄 수 있는 생체적합성 물질 또는 캐리어가 링커 또는 공유결합으로 연결된, 결합체 형태인 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트일 수 있다.
기존의 비알콜성 지방간질환의 치료제의 일종인 인슐린 저항성을 개선시키는 기작을 하는 인슐린 반응개선제인 TZD 계열 약물의 치료의 경우 체중 증가가 크고, 체액 흐름을 느리게 하는 부작용 등으로 심장 질환 환자에게 적용이 불가능한 단점이 있으며, 펩타이드 호르몬 등 단백질 의약품의 경우 체내 반감기가 짧아 반복 투여를 해야 하는 단점이 있었다. 본 발명자들은 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트가 비알콜성 지방간질환의 다양한 동물 모델에서 부작용인 체중 증가가 없거나 감소하며, 혈액 내 지속성이 획기적으로 증가된 형태로 비알콜성 지방간질환을 치료할 수 있음을 확인하여, 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료 용도로 제공하고자 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 상기 조성물은 기존 비알콜성 지방간질환 치료제의 부작용인 체중 증가가 없거나 감소하는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 (a) 섬유증 마커 (fibrosis marker)인 콜라겐-1a의 발현 또는 활성 감소; (b) 염증 유발 마커 (pro-inflammatory marker)인 TNF-α (tumor necrosis factor-α)의 발현 또는 활성 감소; (c) 지방 생성 마커 (lipogenesis marker)인 SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein-1c)의 발현 또는 활성 감소; (d) 간 내 중성 지방 감소; 및 (e) 혈액 내 콜레스테롤 감소와 같은 (a) 내지 (e)의 특성 중 하나 이상의 특성을 수행하여, 비알콜성 지방간 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 지속형 GLP-1/글루카곤 듀얼 아고니스트를 다양한 비알콜성 지방간질환 동물 모델에 투여한 결과, 비 투여군에 비하여 몸무게와 간 무게가 유의적으로 감소하는 것을 확인하여 (도 1), 기존 치료제의 체중 증가와 같은 부작용이 없는 것을 확인하였다. 아울러, 콜라겐-1a, TNF-α, SREBP-1c의 발현이 비 투여군에 비하여 현저하게 감소 됨을 확인하여, 섬유증, 즉 간 섬유화 방지, 염증 억제, 및 지방 축적 억제를 억제할 수 있음을 확인하여 (도 2), 다양한 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료제로 이용될 수 있음을 확인하였다. 또한, 간내 중성 지방 및 혈액 내 콜레스테롤 양이 비투여군에 비하여 유의적으로 감소하였을 뿐, 아니라 정상 동물 수준으로 유의적으로 감소한 것을 확인하여 (도 3), 다양한 비알콜성 지방간질환의 우수한 예방 또는 치료제로 이용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어, "GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트"는 "GLP-1/글루카곤 이중작용제"와 혼용될 수 있다. GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트란 천연형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트인 옥신토모듈린같이 GLP-1/글루카곤 이중작용 활성이 있는 모든 펩타이드 또는 이들의 단편, 전구물질, 변이체나 유도체를 망라하며, GLP-1 및 글루카곤 수용체를 동시에 활성화시킬 수 있는 물질을 제한없이 포함한다. 본 발명에서 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 짧은 반감기를 극복하기 위한 지속형 기술을 적용한 수용체 듀얼 아고니스트일 수 있으며 바람직하게는 일주 일회 투여 가능한 지속형 수용체 듀얼 아고니스트일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 구체적인 예를 일부만 들자면 대한민국 공개특허 제 10-2012-0137271호, 제 10-2012-0139579호에 기재된 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트 및 그 유도체와 그 지속형들을 포함한다. 상기 특허 명세서는 본 발명의 참조로 모두 포함된다.
본 발명의 한 실시 형태에서 상기 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 생체적합성 물질이나 캐리어(carrier)가 링커 또는 공유결합에 의해 연결된 형태일 수 있다. 다른 실시 형태에서는 이러한 지속형이 상기 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트에 생체적합성 물질이나 캐리어가 공지의 유전자 재조합 기술 등으로 인하여 공유결합으로 직접 연결된 것일 수 있다. 전술한 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 지속형은 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트 부분의 서열은 동일하지만 지속형이 아닌 형태와 비교하여 반감기 또는 생체이용율을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 상기 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 한 예로, GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 30번째 아미노산에 면역글로불린 Fc 영역이 링커인 비펩타이드성 중합체로 연결된 것인 조성물을 사용할 수 있고, 상기 비펩타이드성 중합체는 PEG일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "생체적합성 물질"과 "캐리어"란 각각 직접 혹은 간접적으로 본 발명의 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트에 공유 또는 비공유 결합으로 연결되어 결합체를 형성했을 때 해당 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 활성 지속 시간을 늘려줄 수 있는 물질이다. 예를 들어, 결합체를 형성했을 때 상기 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 생체 내 반감기를 증가시킬 수 있는 물질은 본 발명에 따른 생체적합성 물질 또는 캐리어가 될 수 있다. 반감기 증대를 위하여 사용할 수 있는 생체적합성 물질 또는 캐리어의 종류는 다양한데, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 지방산, 콜레스테롤, 알부민 및 이의 단편, 알부민 결합물질, 특정 아미노산 서열의 반복단위의 중합체, 항체, 항체단편, Fc 신생아 수용체(FcRn) 결합물질, 생체내 결합조직, 뉴클레오 타이드, 파이브로넥틴, 트랜스페린(Transferrin), 당류(saccharide), 고분자 중합체 등이 있다. 물론 전술한 캐리어 또는 생체적합성 물질 중 둘 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 이러한 생체적합성 물질 또는 캐리어는 공유 혹은 비공유 결합하여 생체 내 반감기를 연장하는 생체적합성 물질을 포함한다.
본 발명에서 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트에 생체적합성 물질 또는 캐리어가 연결되는 방식은 유전자 재조합 방법과 고분자 혹은 저분자 화학물질을 이용한 in vitro 결합 등을 포함하며 어느 결합방식에 한정되지 않는다. 상기 FcRn 결합물질은 면역글로불린 Fc 영역일 수 있다. 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 캐리어로 사용시 위치특이적으로 폴리에틸렌 글리콜을 부착할 수 있는 Ambrx사의 Recode기술이 포함될 수 있으며, 당쇄부위에 특이적으로 부착할 수 있는 Neose사의 당쇄페그화(glycopegylation) 기술이 포함될 수 있다. 또한 생체내에서 폴리에틸렌 글리콜이 천천히 제거되는 방출형(releasable) PEG 기술이 이에 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않으며 PEG를 이용하여 생체내 이용율을 높인 기술들이 포함될 수 있다. 또한 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 다당류, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산과 같은 고분자 중합체도 포함될 수 있다.
알부민을 캐리어로 사용할 경우 알부민 혹은 알부민 단편을 직접 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트인 펩타이드들에 직접 공유결합하여 생체내 안정성을 높일 수 있는 기술이 포함될 수 있으며 알부민을 직접 결합하지 않더라도 알부민에 결합하는 물질, 예를 들어 알부민 특이적 결합 항체 혹은 항체단편을 상기 펩타이드들에 결합시켜 알부민에 결합하게 하는 기술 및 알부민에 결합력을 가진 특정 펩타이드/단백질을 상기 펩타이드들에 결합하는 기술이 포함될 수 있으며 알부민에 결합력을 가진 지방산등을 결합시키는 기술들이 이에 포함될 수 있으나 이에 한정되지 않으며 알부민을 이용한 생체내 안정성을 높일 수 있는 어떤 기술, 결합방식등이 이에 포함될 수 있다.
생체내 반감기를 증가시키기 위해 항체 혹은 항체단편을 캐리어로 사용하여 상기 펩타이드들에 결합시키는 기술도 본 발명에 포함될 수 있다. FcRn 결합 부위를 같는 항체 혹은 항체 단편일 수 있으며, Fab등 FcRn 결합부위를 포함하지 않는 어떠한 항체 단편일 수 있다. 촉매적(Catalytic) 항체를 이용하는 CovX사의 CovX-body 기술이 이에 포함될 수 있으며 Fc 단편을 이용하여 생체내 반감기를 증가시키는 기술도 본 발명에 포함될 수 있다. Fc 단편을 이용할 경우 Fc 단편과 상기 펩타이드들에 결합하는 링커 및 결합방식은 펩타이드 결합 혹은 폴리에틸렌글리콜 등일 수 있으나 이에 한정되지 않으며 어떠한 화학적 결합방식도 가능하다. 또한 Fc 단편과 본 발명의 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 결합비는 1:1 혹은 1:2 일 수 있으나 이에 한정되지 않고, 생체 내 반감기를 증가시킬 수 있는 비율은 제한 없이 포함될 수 있다.
또한 생체 내 반감기를 증가시키기 위해 사용되는 캐리어는 다당류 혹은 지방산등 비펩타이드 물질일 수 있다.
상기 펩타이드의 생체 내 반감기를 증가시킬 수 있는 캐리어를 연결하는 링커는 펩타이드, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산, 당류, 고분자 중합체, 저분자 화합물, 뉴클레오타이드 및 이들의 조합으로 이루어질 수 있으며 비공유화학 결합 혹은 공유화학결합 등 어떠한 화학적 결합일 수 있으며 그 제한은 없다.
생체이용율을 증가시킬 수 있거나 지속적으로 활성을 유지할 수 있는 제제로는 PLGA, 히알루론산, 키토산등을 이용한 마이크로입자, 나노입자 등에 의한 지속 방출 제형이 이에 포함될 수 있다.
또한 생체이용율을 증가 혹은 지속적인 활성유지를 할 수 있는 다른 양태의 제제로는 임플란트, 흡입제(inhalation), 경비(經鼻 transnasal) 제제, 패치와 같은 제제일 수 있다.
본 발명의 한 구체적 실시 형태에서 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 예에는 옥신토모듈린과 같은 천연형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트와 그 유도체 및 그 지속형 제형 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 용어 "옥신토모듈린"이란 글루카곤의 전구체인 프리-글루카곤(pre-glucagon)으로부터 만들어지는 펩티드를 의미하며, 천연형 옥신토모듈린, 전구물질 (precursor), 유도체 (derivatives), 단편 (fragments) 및 변이체 (variants) 등을 포함한다. 바람직하게는 서열번호 1 (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA)의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명의 용어 "옥신토모듈린 변이체"는, 옥신토모듈린과 아미노산서열이 하나 이상 다른 펩타이드로서, GLP-1과 글루카곤 수용체 활성화 기능을 보유한 펩타이드를 의미하며, 천연형 옥신토모듈린에서 일부 아미노산이 치환(substitution), 추가(addition), 제거(deletion) 및 수식(modification) 중에 어느 하나의 방법 또는 이들의 방법의 조합을 통해 제조될 수 있다.
본 발명의 용어 "옥신토모듈린 유도체"란 상기 옥신토모듈린의 일부 아미노산을 부가, 결실 또는 치환의 형태로 변형시켜서, GLP-1 수용체와 글루카곤 수용체를 모두 활성화 시킬 수 있고, 원래의 옥신토모듈린에 비하여 상기 각 수용체를 높은 수준으로 활성화시킬 수 있는 펩티드, 펩티드 유도체 또는 펩티드 모방체 등을 포함한다. 구체적으로는, 옥신토모듈린 유도체는 서열번호 25의 아미노산 서열을 가질 수 있고, 더욱 구체적으로는 상기 서열의 16번째 및 20번째 아미노산이 링을 형성할 수 있다.
본 발명의 용어 "옥신토모듈린 단편"은 옥신토모듈린의 아미노말단 또는 카르복시말단에 하나 또는 그 이상의 아미노산이 추가 또는 삭제된 형태를 의미하며 추가된 아미노산은 천연에 존재하지않는 아미노산 (예; D형 아미노산)도 가능할 수 있다. 이러한 옥신토모듈린 단편은 체내에서 혈당조절 기능을 보유한다.
옥신토모듈린 변이체, 유도체, 및 단편에서 각각 사용된 제조방법은 독립적으로 사용될 수 있고 조합도 가능하다. 예를 들어 아미노산 서열이 하나 이상 다르고, N-말단 아미노산 잔기에 탈아미노화 (deamination)된 GLP-1 수용체와 글루카곤 수용체 둘 다에 대한 활성화 기능을 보유한 펩타이드도 포함된다.
본 발명의 옥신토모듈린 변이체, 유도체, 및 단편의 C 말단은 아마이드화(amide)될 수 있다.
본 발명에 사용가능한 캐리어 물질은 항체, 면역글로불린 Fc 영역, 알부민, 지방산, 탄수화물, 반복단위가 펩타이드인 중합체, 트랜스페린 및 PEG로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 면역글로불린 Fc 영역이다. 본 발명의 한 구체적인 실시 형태에서 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 비펩타이드성 중합체를 링커로 하여 캐리어에 연결된다. 더욱 구체적 실시 형태에서 이 비펩타이드성 중합체 링커에 연결된 캐리어는 면역글로불린 Fc 단편이다.
본 발명에서 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 각각 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트가 면역글로불린 Fc 영역과 연결된 형태로서, 지속성 및 안전성을 나타낸다. 면역글로불린 Fc 영역과 상기 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 결합은 링커 없는 인프레임(inframe) 융합이거나 비펩타이드성 중합체를 링커로 사용하여 연결될 수 있다. 본 발명에서 면역글로불린 Fc는 면역글로불린 단편과 혼용하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 "비펩타이드성 중합체"는 반복 단위가 2개 이상 결합된 생체 적합성 중합체를 의미하며, 상기 반복 단위들은 펩타이드 결합이 아닌 임의의 공유결합을 통해 서로 연결된다. 본 발명에서 상기 비펩타이드성 중합체는 비펩타이드성 링커와 혼용되어 사용될 수 있다.
본 발명에 사용가능한 비펩타이드성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 공중합체, 폴리옥시 에틸화 폴리올, 폴리비닐 알콜, 폴리사카라이드와 같은 다당류, 덱스트란, 폴리비닐 에틸 에테르, PLA(폴리락트산, polylactic acid) 및 PLGA(폴리락틱-글리콜산, polylactic-glycolic acid)와 같은 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜이다. 당해 분야에 이미 알려진 이들의 유도체 및 당해 분야의 기술 수준에서 용이하게 제조할 수 있는 유도체들도 본 발명의 범위에 포함된다.
기존 인프레임 융합방법으로 제조된 융합단백질에서 사용된 펩타이드성 링커의 단점은 생체내에서 단백질분해효소에 의해 쉽게 절단되어 캐리어에 의한 활성약물의 혈중반감기 증가 효과를 기대만큼 얻을 수 없다는 것이다. 그러나, 본 발명에서는 단백질분해효소에 저항성있는 중합체를 사용하여 캐리어와 유사하게 펩타이드의 혈중반감기를 유지할 수 있다. 그러므로, 본 발명에서 사용될 수 있는 비펩타이드성 중합체는 상기와 같은 역할, 즉 생체 내 단백질분해효소에 저항성 있는 중합체이면 제한없이 사용될 수 있다. 비펩타이드성 중합체의 분자량은 1 내지 100 kDa 범위, 바람직하게는 1 내지 20 kDa 범위이다. 또한, 상기 면역글로불린 Fc 영역과 결합되는 본 발명의 비펩타이드성 중합체는 한 종류의 중합체뿐만 아니라 상이한 종류의 중합체들의 조합이 사용될 수도 있다.
본 발명에 사용되는 비펩타이드성 중합체는 면역글로불린 Fc 영역 및 단백질약물과 결합될 수 있는 반응기를 가질 수 있다. 상기 비 펩타이드성 중합체의 양 말단 반응기는 반응 알데히드 그룹, 프로피온 알테히드 그룹, 부틸 알테히드 그룹, 말레이미드(maleimide) 그룹 및 석시니미드(succinimide) 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기에서, 석시니미드 유도체로는 석시니미딜 프로피오네이트, 히드록시 석시니미딜, 석시니미딜 카르복시메틸 또는 석시니미딜 카보네이트가 이용될 수 있다. 특히, 상기 비펩타이드성 중합체가 양 말단에 반응 알데히드 그룹의 반응기를 갖는 경우, 비특이적 반응을 최소화하고, 비펩타이드성 중합체의 양 말단에서 생리활성 폴리펩타이드 및 면역글로불린과 각각 결합하는데 효과적이다. 알데히드 결합에 의한 환원성 알킬화로 생성된 최종 산물은 아미드 결합으로 연결된 것보다 훨씬 안정적이다. 알데히드 반응기는 낮은 pH에서 N-말단에 선택적으로 반응하며, 높은 pH, 예를 들어 pH9.0 조건에서는 라이신 잔기와 공유결합을 형성할 수 있다. 상기 비펩타이드성 중합체인 링커의 양 말단 반응기는 서로 같거나 다를 수 있다. 예를 들어, 한쪽 말단에는 말레이미드 그룹을, 다른 쪽 말단에는 알데히드 그룹, 프로피온 알데히드 그룹, 또는 부틸 알데히드 그룹을 가질 수 있다. 양쪽 말단에 히드록시 반응기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 비펩타이드성 중합체로 이용하는 경우에는 공지의 화학반응에 의해 상기 히드록시기를 상기 다양한 반응기로 활성화하거나, 상업적으로 입수 가능한 변형된 반응기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 본 발명의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 제조할 수 있다.
또한, 면역글로불린 Fc 영역은 면역글로불린 전체 분자에 비해 상대적으로 분자량이 적기 때문에 결합체의 제조, 정제 및 수율 면에서 유리할 뿐만 아니라, 아미노산 서열이 항체마다 달라 높은 비균질성을 나타내는 Fab 부분이 제거되기 때문에 물질의 동질성이 크게 증가되고 혈중 항원성의 유발 가능성도 낮아지게 되는 효과도 기대할 수 있다.
본 발명에서, "면역글로불린 Fc 영역"은, 면역글로불린의 중쇄와 경쇄 가변영역, 중쇄 불변영역 1(CH1)과 경쇄 불변영역(CL1)을 제외한, 중쇄 불변영역 2(CH2) 및 중쇄 불변영역 3(CH3)부분을 의미하며, 중쇄 불변영역에 힌지(hinge) 부분을 포함하기도 한다. 또한 본 발명의 면역글로불린 Fc 영역은 천연형과 실질적으로 동등하거나 향상된 효과를 갖는 한, 면역 글로불린의 중쇄와 경쇄 가변영역만을 제외하고, 일부 또는 전체 중쇄 불변영역 1(CH1) 및/또는 경쇄불변영역 1(CL1)을 포함하는 확장된 Fc영역일 수 있다. 또한, CH2 및/또는 CH3에 해당하는 상당히 긴 일부 아미노산 서열이 제거된 영역일 수도 있다. 즉, 본 발명의 면역글로불린 Fc 영역은 1) CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인 및 CH4 도메인, 2) CH1 도메인 및 CH2 도메인, 3) CH1 도메인 및 CH3 도메인, 4) CH2 도메인 및 CH3 도메인, 5) 1개 또는 2개의 이상의 도메인과 면역글로불린 힌지 영역(또는 힌지 영역의 일부)와의 조합, 6)중쇄 불변 영역 각 도메인과 경쇄 불변영역의 이량체일 수 있다.
또한, 본 발명의 면역글로불린 Fc 영역은 천연형 아미노산 서열뿐만 아니라 이의 서열 유도체(mutant)를 포함한다. 아미노산 서열 유도체란 천연 아미노산 서열 중의 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실, 삽입, 비보전적 또는 보전적 치환 또는 이들의 조합에 의하여 상이한 서열을 가지는 것을 의미한다. 예를 들면, IgG Fc의 경우 결합에 중요하다고 알려진 214 내지 238, 297 내지 299, 318 내지 322 또는 327 내지 331번 아미노산 잔기들이 변형을 위해 적당한 부위로서 이용될 수 있다.
또한, 이황화 결합을 형성할 수 있는 부위가 제거되거나, 천연형 Fc에서 N-말단의 몇몇 아미노산이 제거되거나 또는 천연형 Fc의 N-말단에 메티오닌 잔기가 부가될 수도 있는 등 다양한 종류의 유도체가 가능하다. 또한, 이펙터 기능을 없애기 위해 보체결합부위, 예로 C1q 결합부위가 제거될 수도 있고, ADCC (antibody dependent cell mediated cytotoxicity) 부위가 제거될 수도 있다. 이러한 면역글로불린 Fc 영역의 서열 유도체를 제조하는 기술은 국제특허공개 제WO 97/34631호, 국제특허공개 제WO 96/32478호 등에 개시되어 있다.
분자의 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 단백질 및 펩타이드에서의 아미노산 교환은 당해 분야에 공지되어 있다 (H.Neurath, R.L.Hill, The Proteins, Academic Press, New York,1979). 가장 통상적으로 일어나는 교환은 아미노산 잔기 Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Thy/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu, Asp/Gly 간의 교환이다.경우에 따라서는 인산화(phosphorylation), 황화(sulfation), 아크릴화(acrylation), 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 파네실화(farnesylation), 아세틸화(acetylation) 및 아밀화(amidation) 등으로 수식(modification)될 수도 있다.
상기 기술한 Fc 유도체는 본 발명의 Fc 영역과 동일한 생물학적 활성을 나타내며 Fc 영역의 열, pH 등에 대한 구조적 안정성을 증대시킨 유도체다.
또한, 이러한 Fc 영역은 인간, 소, 염소, 돼지, 마우스, 래빗, 햄스터, 랫트 또는 기니아 픽 등의 동물의 생체 내에서 분리한 천연형으로부터 얻어질 수도 있고, 형질전환된 동물세포 또는 미생물로부터 얻어진 재조합형 또는 이의 유도체 일 수 있다. 여기서, 천연형으로부터 획득하는 방법은 전체 면역글로불린을 인간 또는 동물의 생체로부터 분리한 후, 단백질 분해효소를 처리하여 획득하는 방법일 수 있다. 파파인을 처리할 경우에는 Fab 및 Fc로 절단되고, 펩신을 처리할 경우에는 pF'c 및 F(ab)2로 절단된다. 이를 크기 배제 크로마토그래피 (size-exclusion chromatography) 등을 이용하여 Fc 또는 pF'c를 분리할 수 있다. 바람직하게는 인간 유래의 Fc 영역을 미생물로부터 수득한 재조합형 면역글로불린 Fc 영역이다.
또한, 면역글로불린 Fc 영역은 천연형 당쇄, 천연형에 비해 증가된 당쇄, 천연형에 비해 감소한 당쇄 또는 당쇄가 제거된 형태일 수 있다. 이러한 면역글로불린 Fc 당쇄의 증감 또는 제거에는 화학적 방법, 효소학적 방법 및 미생물을 이용한 유전 공학적 방법과 같은 통상적인 방법이 이용될 수 있다. 여기서, Fc에서 당쇄가 제거된 면역글로불린 Fc 영역은 보체(c1q)와의 결합력이 현저히 저하되고, 항체-의존성 세포독성 또는 보체-의존성 세포독성이 감소 또는 제거되므로, 생체 내에서 불필요한 면역반응을 유발하지 않는다. 이런 점에서 약물의 캐리어로서의 본래의 목적에 보다 부합하는 형태는 당쇄가 제거되거나 비당쇄화된 면역글로불린 Fc 영역이라 할 것이다.
본 발명에서 "당쇄의 제거(Deglycosylation)"는 효소로 당을 제거한 Fc 영역을 말하며, 비당쇄화(Aglycosylation)는 원핵동물, 바람직하게는 대장균에서 생산하여 당쇄화되지 않은 Fc 영역을 의미한다.
한편, 면역글로불린 Fc 영역은 인간 또는 소, 염소, 돼지, 마우스, 래빗, 햄스터, 랫트, 기니아 픽 등의 동물기원일 수 있으며, 바람직하게는 인간기원이다.
또한, 면역글로불린 Fc 영역은 IgG, IgA, IgD, IgE, IgM 유래 또는 이들의 조합(combination) 또는 이들의 혼성(hybrid)에 의한 Fc 영역일 수 있다. 바람직하게는 인간 혈액에 가장 풍부한 IgG 또는 IgM유래이며 가장 바람직하게는 리간드 결합 단백질의 반감기를 향상시키는 것으로 공지된 IgG 유래이나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 본 발명에서 "조합(combination)"이란 이량체 또는 다량체를 형성할 때, 동일 기원 단쇄 면역글로불린 Fc 영역을 암호화하는 폴리펩타이드가 상이한 기원의 단쇄 폴리펩타이드와 결합을 형성하는 것을 의미한다. 즉, IgG Fc, IgA Fc, IgM Fc, IgD Fc 및 IgE의 Fc 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 단편으로부터 이량체 또는 다량체의 제조가 가능하다.
본 발명에서 "하이브리드(hybrid)"란 단쇄의 면역글로불린 Fc 영역 내에 2개 이상의 상이한 기원의 면역글로불린 Fc 단편에 해당하는 서열이 존재함을 의미하는 용어이다. 본 발명의 경우 여러 형태의 하이브리드가 가능하다. 즉, IgG Fc, IgM Fc, IgA Fc, IgE Fc 및 IgD Fc의 CH1, CH2, CH3 및 CH4로 이루어진 그룹으로부터 1개 내지 4개 도메인으로 이루어진 도메인의 하이브리드가 가능하며, 힌지를 포함할 수 있다.
한편, IgG 역시 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 서브클래스로 나눌 수 있고 본 발명에서는 이들의 조합 또는 이들의 혼성화도 가능하다. 바람직하게는 IgG2 및 IgG4 서브클래스이며, 가장 바람직하게는 보체 의존적 독성(CDC, Complement dependent cytotoxicity)과 같은 이펙터 기능(effector function)이 거의 없는 IgG4의 Fc 영역이다.
즉, 본 발명의 약물의 캐리어용 면역글로불린 Fc 영역은, 그 예로 인간 IgG4 유래의 비-당쇄화된 Fc 영역일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 인간 유래의 Fc 영역은 인간 생체에서 항원으로 작용하여 이에 대한 새로운 항체를 생성하는 등의 바람직하지 않은 면역반응을 일으킬 수 있는 비-인간 유래의 Fc 영역에 비하여 바람직하다.
본 발명의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 제조 방법은 특별히 한정되지 않는다. 자세한 제조방법의 예와 그 효력은 예를 들어 대한민국 공개특허 제10-2012-0139579호에 기술되어 있다.
지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 사용은 혈중 반감기 및 생체 내 효력 지속 효과의 획기적인 증가로 인해 매일 투여되야 하는 만성환자에게 투여 횟수를 감소시켜 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 큰 장점이 있어 비알콜성 지방간질환의 치료에 큰 도움을 준다.
본 발명에서 용어, "비알콜성 지방간질환"은 알콜 섭취 과거력이 없거나 알콜 섭취와 관련이 없으면서도 지방간을 동반하는 경우를 말한다. 지방간은 중성지방이 정상적인 경우와는 다르게 간 세포 내에 비정상적으로 침착되어 보이는 현상이 나타난 것을 말한다. 정상 간은 약 5%가 지방조직으로 구성되어 있으며 중성지방, 지방산, 인지질, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스터가 지방의 주성분이나, 일단 지방간이 발생되면 대부분의 성분이 중성지방으로 대체되며, 중성지방의 양이 간 중량의 5%이상이면 지방간으로 진단된다. 지방간은 간세포 내의 지방대사 장애나 과잉지방을 운반하는 과정에서의 결함 등에 의하여 초래되는 것으로서, 주로 간에서의 지방대사 장애로 인하여 발생한다. 상기 지방간에서 축적된 지방의 대부분은 중성지방 (triglyceride)일 수 있다. 상기 비알콜성 지방간질환은 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염, 간경변, 또는 간암 등이 이에 속하나, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 지방간질환은 제한 없이 포함된다.
본 발명에서 용어, "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 비알콜성 지방간질환을 방지하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 비알콜성 지방간질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 상기 비알콜성 지방간질환의 치료는 비알콜성 지방간질환이 발생할 수 있는 임의의 포유 동물에 적용이 가능하며, 그 예로 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등 가축을 제한없이 포함하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물들의 투여 경로는 약물이 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비강내 투여, 폐내 투여, 직장 내 투여 등이 될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나 경구 투여 시, 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 주사제 형태로 투여될 수 있다. 또한, 지속성 제제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 경구투여시에는 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 및 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장화제 및 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제 및 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐 및 서방형 제제 등으로 제형화 할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또 하나의 양태로서, 상기 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 포함하는 조성물을 비알콜성 지방간질환에 걸릴 위험이 있거나 걸린 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 조성물 및 비알콜성 지방간질환에 대한 설명은 상기와 같다.
본 발명의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 현재까지 비알콜성 지방간질환에 적용가능한 약물의 카테고리를 확장함으로써 환자들의 선택권을 넓힐 수 있으며, 혈중 반감기를 현저하게 증가시킴으로서 환자들의 편리성을 증대시킬 수 있다. 또한, 체중 증가와 같은 부작용 감소를 통해 비알콜성 지방간질환 이외에 다른 질환을 갖고 있는 환자들에게 위험 없이 적용할 수 있는 새로운 대안을 제공할 수 있다.
도 1은 고지방, 프록토즈 및 콜레스테롤 함유 고트랜스지방 사료 섭취 ob/ob 마우스 모델에서의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 체중 및 간무게 변화를 확인한 결과이다.
도 2는 고지방, 프록토즈 및 콜레스테롤 함유 고트랜스지방 사료 섭취 ob/ob 마우스 모델에서의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 collagen-1a, TNF-α, SREBP-1c mRNA를 측정한 결과이다.
도 3은 고트랜스지방 사료섭취 DIO 마우스 모델에서 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 간내 중성지방 및 혈청 (serum) 콜레스테롤의 함량 감소를 보여준 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1: 옥신토모듈린 유도체의 합성
본 실시예에서는, 하기의 아미노산 서열을 가지는 옥신토모듈린 유도체들을 합성하였다(표 1).
Figure 112020096743634-pat00005
상기 표 1에서 볼드체로 표시된 아미노산들은 링형성을 의미하며 X로 표기된 아미노산은 비천연형 아미노산인 알파-메틸-글루탐산을 의미한다. 또한, CA는 4-이미다조아세틸(4-imidazoacetyl)을, DA는 데스아미노-히스티딜(desamino-histidyl)을, (d)S는 d-serine을 의미한다.
본 실시예에서는 대표적인 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트인, GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 30번 아미노산에 Fc가 비펩타이드성 중합체인 PEG (polyethylene glycol)에 의해 결합된 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 제조하여 하기 실시예 2 내지 3에서 사용하였다.
실시예 2: 고지방, 프록토즈 및 콜레스테롤 함유 고트랜스지방 사료 섭취 ob/ob mice에서의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 비알콜성 지방간질환에 대한 효력 확인
지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 비알콜성 지방간질환에 대한 효력을 확인하기 위해 ob/ob 마우스에 고지방 (40% kcal), 프록토즈 (22%), 콜레스테롤 (2%)이 함유된 고트랜스지방 (high trans-fat diet, HTF diet)를 8주간 섭취시켜 비알콜성 지방간질환 동물 모델을 제조하였다. 그 후 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 상기 마우스에 0.7과 1.4 nmol/kg로 이틀에 한번(Q2D) 피하투여로 4주간 반복하였다. 4주 동안 동물의 체중을 vehicle 투여군과 비교하였으며, 4주 시험 종료 후 간 무게 (liver weight)를 측정 비교하였다. 또한, 4주 시험 종료 후 섬유증 마커 (fibrosis marker)인 collagen-1a와 염증 유발 마커 (pro-inflammatory marker)인 TNF-α, 지방 생성 마커 (lipogenesis marker)인 SREBP-1c의 mRNA을 확인하였다.
그 결과, 4주간 투여 후 몸무게와 간 무게를 측정한 결과는 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 경우, vehicle 투여 그룹 대비 유의적으로 감소함을 확인하였다 (도 1). 이와 같은 결과는 본 발명의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트가 비알콜성 지방간질환 동물 모델에서 일어나는 체중 증가를 억제할 수 있다는 것을 시사하는 것으로, 기존 인슐린 저항성 개선 약물에 의한 부작용을 감소시킬 수 있음을 시사하는 것이다.
또한, collagen-1a, TNF-α, SREBP-1c의 mRNA를 비교해 본 결과, 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트 투여군에서 이들 mRNA가 현저하게 감소함을 확인하였다 (도 2). 이와 같은 결과는 본 발명의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트가 비알콜성 지방간질환 동물 모델에서 섬유증, 염증 유발 등을 감소시키며, 지방 생성을 억제하여 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 시사하는 것이다.
실시예 3: 고트랜스지방 사료 섭취 DIO mice (diet induced obesity mice)에서의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 비알콜성 지방간질환에 대한 효력 확인
지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 비알콜성 지방간 질환에 대한 효력을 확인하기 위해 정상마우스(C57BL/6)에 60% 고트랜스지방(high trans-fat diet)를 12주간 섭취시켜 비알콜성 지방간질환 동물 모델을 제조하였다. 그 후 3 nmol/kg의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 상기 마우스에 일주일에 한번 (QW) 피하투여로 4주간 반복 투여하였다. 4주간의 시험이 끝나고 간내 중성지방 (hepatic triglyceride, hepatic TG) 및 혈청 (serum) 콜레스테롤을 측정하였다.
그 결과, 4주간 투여 후 간 내 중성지방 및 혈청 콜레스테롤을 측정한 결과는 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 경우, vehicle 투여한 그룹 대비 유의적으로 감소하였을 뿐만 아니라, chow diet를 시킨 정상 동물 정도로 유의적으로 감소함을 확인하였다 (도 3). 이와 같은 결과는 본 발명의 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트가 비알콜성 지방간질환 동물 모델에서 간 내 중성 지방 및 혈청 내 콜레스테롤을 정상 동물 수준으로 감소시켜, 비알콜성 지방간질환의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 시사하는 것이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
<110> HANMI PHARM. CO., LTD. <120> USE OF A LONG ACTING GLP-1/GLUCAGON RECEPTOR DUAL AGONIST FOR THE TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE <130> KPA140988-KR-P1 <150> KR 10-2014-0122862 <151> 2014-09-16 <160> 34 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin <400> 1 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 2 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 3 <211> 39 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Ala Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 4 <211> 39 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 4 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 5 <211> 39 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 5 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 6 <211> 42 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 6 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala Ala His Ser Gln Gly Thr 20 25 30 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp 35 40 <210> 7 <211> 30 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 7 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 8 <211> 29 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 8 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Lys 20 25 <210> 9 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <220> <221> VARIANT <222> (20) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 9 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Xaa Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 10 <211> 40 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 10 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 11 <211> 43 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 11 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala Ala His Ser Gln Gly Thr 20 25 30 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Lys 35 40 <210> 12 <211> 38 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 12 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gly Gly His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met 20 25 30 Glu Glu Glu Ala Val Lys 35 <210> 13 <211> 30 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <220> <221> VARIANT <222> (16) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <220> <221> VARIANT <222> (20) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 13 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Glu Ala Val Xaa Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 14 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <220> <221> VARIANT <222> (20) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <220> <221> VARIANT <222> (24) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 14 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Xaa Leu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 15 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <220> <221> VARIANT <222> (24) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 15 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 16 <211> 34 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 16 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gln Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gly Gly His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gln Leu 20 25 30 Glu Lys <210> 17 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 17 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ile Arg Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 18 <211> 40 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 18 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ile Arg Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 19 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 19 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Ile Arg Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 20 <211> 40 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 20 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Ile Arg Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 21 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <400> 21 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Val Arg Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 22 <211> 30 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, desamino-histidyl. <400> 22 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 23 <211> 29 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 23 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 24 <211> 30 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 24 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 25 <211> 30 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 25 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 26 <211> 30 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 26 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 27 <211> 29 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative' <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 27 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 28 <211> 29 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 28 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 29 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> This "S" refers a variant of serine, d-serine. <400> 29 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 30 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl <400> 30 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 31 <211> 37 <212> PRT <213> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> This "S" refers a variant of serine, d-serine. <400> 31 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 32 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> This "H" refers a derivative of histidine, 4-imidazoacetyl. <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 32 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 33 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 33 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 34 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> oxyntomodulin derivative <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = aminoisobutyric acid <400> 34 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30

Claims (20)

  1. 지속형 GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트를 포함하는, 간 염증의 예방 또는 개선용 약학적 조성물로서,
    상기 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 서열번호 24 내지 26의 아미노산 서열로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고;
    상기 조성물은 하기 특성 중 하나 이상의 특성을 수행하는 것인, 조성물:
    (a) 섬유증 마커 (fibrosis marker)인 콜라겐-1a의 발현 또는 활성 감소;
    (b) 염증 유발 마커 (pro-inflammatory marker)인 TNF-α (tumor necrosis factor-α)의 발현 또는 활성 감소; 및
    (c) 지방 생성 마커 (lipogenesis marker)인 SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein-1c)의 발현 또는 활성 감소.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 부작용인 체중 증가가 없거나 감소하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하기 특성 중 하나 이상의 특성을 추가적으로 수행하는 것인 조성물:
    (d) 간 내 중성 지방 감소; 및
    (e) 혈액 내 콜레스테롤 감소.
  4. 제1항에 있어서, 상기 간 염증은 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염, 간경변 및 간암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 질환에 의해 유발된 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 GLP-1 및 글루카곤 수용체를 동시에 활성화 시킴을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 이의 활성 지속 시간을 늘려줄 수 있는 생체적합성 물질 또는 캐리어가 링커 또는 공유결합에 의해 연결된, 결합체 형태인 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 서열번호 25의 아미노산 서열을 가지며, 서열번호 25의 16번째 및 20번째 아미노산이 링을 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트가 면역글로불린 Fc 영역과 링커인 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리옥시에틸화폴리올, 폴리비닐알콜, 폴리사카라이드, 덱스트란, 폴리비닐에틸에테르, 생분해성 고분자, 지질 중합체, 키틴류, 히아루론산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비펩타이드성 중합체를 통해 연결된 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 영역이 비당쇄화됨을 특징으로 하는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 영역이 CH1, CH2, CH3 및 CH4 도메인으로 이루어진 군으로부터 1개 내지 4개 선택되는 도메인으로 이루어진 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 영역이 힌지영역을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 영역은 IgG, IgA, IgD, IgE 또는 IgM에서 유래된 Fc 영역인 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 영역의 각각의 도메인은 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상이한 기원을 가진 도메인의 하이브리드인 것인 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 영역은 동일한 기원의 도메인으로 이루어진 단쇄 면역글로불린으로 구성된 이량체 또는 다량체인 것인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 지속형 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트는, 서열번호 25의 GLP-1/글루카곤 이중작용제 및 면역글로불린 Fc 영역이 링커인 비펩타이드성 중합체로 연결된 결합체인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 서열번호 25의 GLP-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 16번째 및 20번째 아미노산이 링을 형성하는 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 비펩타이드성 중합체 링커는 PEG인 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 조성물을 간 염증을 보유하고 있을 위험이 있거나 보유하고 있는, 인간을 제외한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간 염증의 예방 또는 개선 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 간 염증은 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염, 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환에 의해 유발된 것인 조성물.
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