JP2022025114A - 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 - Google Patents
非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022025114A JP2022025114A JP2021178501A JP2021178501A JP2022025114A JP 2022025114 A JP2022025114 A JP 2022025114A JP 2021178501 A JP2021178501 A JP 2021178501A JP 2021178501 A JP2021178501 A JP 2021178501A JP 2022025114 A JP2022025114 A JP 2022025114A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pharmaceutical composition
- exendin
- region
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 57
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 34
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 68
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 59
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 59
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 59
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 57
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 47
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 45
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 102100021538 Protein kinase C zeta type Human genes 0.000 claims description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 claims description 6
- 108010050991 protein kinase C zeta Proteins 0.000 claims description 6
- -1 succinimidyl carboxylmethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 5
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 5
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000037351 starvation Effects 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical group CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical group CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150116689 Slc2a2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 108010027279 Facilitative Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- XANRGTLFBAJYDA-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CCC(O)=O.O=C1CCC(=O)N1 XANRGTLFBAJYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 14
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 29
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 23
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 22
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 21
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 10
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 9
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 5
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 5
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 4
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 3
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000004155 insulin signaling pathway Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- HLXHCNWEVQNNKA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2CC(N)CC2=C1 HLXHCNWEVQNNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000270431 Heloderma suspectum Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940053198 antiepileptics succinimide derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N glp-1 (1-37) amide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013224 high-fat diet-induced obese mouse Methods 0.000 description 1
- 230000008935 histological improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004142 macroautophagy Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
【課題】ペプチドの生体内活性が比較的高く維持され、血中半減期が大幅に延長され、非アルコール性脂肪肝疾患の典型的な病変として現れる中性脂肪(Triglyceride)の蓄積を防止することにより、究極的に非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療に有用である組成物を提供する。【解決手段】本発明は、インスリン分泌ペプチド、非ペプチジル重合体および免疫グロブリンＦｃ領域が共有結合により互いに連結された結合体を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の予防および治療のための医薬組成物に関する。【選択図】図１
Description
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療に用いられる持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む医薬組成物に関し、特に、インスリン分泌ペプチド、非ペプチジル重合体および免疫グロブリンＦｃ領域が共有結合により互いに連結されて血中半減期を大幅に延長させ、中性脂肪(triglyceride)の蓄積を効果的に防ぐインスリン分泌ペプチド結合体並びにその非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療における使用に関する。
非アルコール性脂肪肝疾患とは、過剰量のアルコールを摂取しない患者における炎症反応を伴わない単純性脂肪肝、並びにそれが進行した、肝細胞の炎症反応、肝線維化および肝硬変を含む広範囲の疾患を意味する。
非アルコール性脂肪肝疾患は、病理的原因によって原発性と続発性に分けられるが、原発性は代謝症候群の特徴である高脂血、糖尿、肥満などにより発生し、続発性は栄養的原因(急激な体重減少，飢餓，腸バイパス術)、様々な薬物、毒性物質(毒キノコ，細菌毒素)、代謝性原因、およびその他の要因により発生する。原発性要因のうち代謝症候群の重要な特徴である糖尿と肥満に関する非アルコール性脂肪肝疾患の発生率については、糖尿患者の約５０％、肥満患者の約７６％、肥満の糖尿患者のほとんどにおいて発生することが知られている(Gupte P et al., 2004)。また、アラニンアミノトランスフェラーゼ(Alanine aminotransferase, ALT)のレベルが増加した糖尿および肥満患者において肝生検を行った結果、脂肪性肝炎の発生率は１８～３６％であった(Braillon A et al., 1985)。
現在、非アルコール性脂肪肝疾患の原因を判定するための確立された治療法はないが、これは非アルコール性脂肪肝疾患が糖尿病、肥満、冠状動脈疾患、生活習慣などの様々な要素に関連して生じるからである。いくつかの糖尿または肥満治療薬剤の投与による脂肪肝疾患に対する効果が報告されているが、経口肥満治療剤として用いられているオルリスタット(Orlistat)は、脂肪肝炎患者において肝臓の組織学的改善を示したという報告(Hussein et al., 2007)があり、メトホルミン(Metformin)は、糖尿を伴わない非アルコール性脂肪肝患者において血中肝酵素値および肝臓の壊死性炎症および線維化が減少したという報告がある(Bugianesi et al., 2005)。また、ＰＰＡＲ(peroxisome proliferator-activated receptor)のアゴニストであるチアゾリジンジオン(Thiazolidinedione, TZD)系の薬物は、肝臓や筋肉における脂肪蓄積を抑制し、非アルコール性脂肪肝疾患の動物モデルにおいて肝臓に対して直接的な抗線維化作用を示すことが報告されている(Galli A et al., 2002)。
一方、グルカゴン様ペプチド(Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1)は、生体内に存在する内因性ペプチド(Endogenous peptide)であると共に、腸のＬ細胞において腸管内の栄養分または血糖濃度に刺激されて分泌されるホルモンである。GLPは分泌されるとインスリン分泌促進による血糖調節、膵臓β細胞の増殖、上部消化管運動機能の抑制、食欲抑制など様々な生理活性を有する。最近では、肝細胞にＧＬＰ－１受容体が発現することが見出され、ＧＬＰ－１は肝細胞のＧＬＰ－１受容体を経由し、インスリンシグナル経路の主要タンパク質であるホスホイノシチド依存性キナーゼ(ＰＤＫ－１)、プロテインキナーゼC－(ＰＫＣ－)の活性化による非アルコール性脂肪肝治療に効果があることが知られている(Gupta NA et al., 2010)。また、ＧＬＰ－１は、肝細胞のシャペロン介在性オートファジー(Chaperon-mediated autophagy, CMA)およびマクロオートファジーの活性化により脂肪蓄積を減少させたり小胞体ストレス(Endoplasmic reticulum stress)による肝細胞の死滅から守る作用も有する(Sharma S et al., 2011)。最近は、ＧＬＰ－１が肝細胞の脂質過酸化(Hepatic lipid oxidation)を促進することにより、肝脂肪蓄積を防止し、インスリン作用を促進させることが報告されている(Svegliati-Baroni G et al., 2011)。これらの報告から、ＧＬＰ－１誘導体は非アルコール性脂肪肝の予防および治療剤の開発における重要な候補物質であることを示唆している。
しかし、非アルコール性脂肪肝の治療薬としてのＧＬＰ－１の使用における第一の障害は、血中半減期が短いということである(最大半減期：２分)。これは、生体内のジペプチジルペプチダーゼ(Dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV)によるＧＬＰ－１のアミノ酸８位(Ａｌａ)と９位(Ａｓｐ)間の切断によるＧＬＰ－１の力価喪失によるものである。よって、ＤＰＰ－ＩＶに抵抗性を有するＧＬＰ－１アナログに関する様々な研究が行われており、Ａｌａ8をＧｌｙに置換したり(Deacon et al., 1998; Burcelin et al., 1999)、Ｌｅｕ、Ｄ－Ａｌａに置換することにより(Xiao et al., 2001)、ＤＰＰ－ＩＶに対する抵抗性を増加させて活性を維持する試みがあった。また、ＧＬＰ－１のＮ末端アミノ酸のＨｉｓ7はＧＬＰ－１の活性に非常に重要であると同時にＤＰＰ－ＩＶのターゲットであるので、特許文献１においてはＮ末端をａｌｋｙｌまたはａｃｙｌ ｇｒｏｕｐで修飾し、Ｇａｌｌｗｉｔｚらは７位のＨｉｓをＮ－メチル化、α－メチル化したり、Ｈｉｓ全体をイミダゾールに置換することにより、ＤＰＰ－ＩＶ抵抗性を増加させて生理活性を維持したことが記載されている。
このような修飾以外に、アメリカドクトカゲ(Gila monster)の唾液腺から精製されたＧＬＰ－１アナログであるエキセンジン－４(特許文献２)は、ＤＰＰ－ＩＶに対する抵抗性と共に、ＧＬＰ－１より高い生理活性を有するので、体内半減期が２～４時間とＧＬＰ－１に比べて長い。しかし、ＤＰＰ－ＩＶの抵抗性を増加させる方法のみでは十分な生理活性の持続時間を期待できず、例えば現在市販されているエキセンジン－４(エキセナチド，Exenatide)の場合、患者に１日２回注射で投与しなければならず、この頻繁な投与は依然として患者に大きな負担となっている。このような問題を改善したペプチドがＤＰＰ－ＩＶに抵抗性があるエキセンジン－４であり、血液内の半減期は２～４時間である。エキセンジン－４はＧＬＰ－１に比べて半減期が長いとはいえ、これも毎日投与しなければならない。
よって、本発明者らは、インスリン分泌ペプチドの血中半減期延長および生体内活性維持を同時に最大化するために免疫グロブリンＦｃ領域、非ペプチジル重合体およびインスリン分泌ペプチドを共有結合により部位選択的に連結する方法を用いた。その結果、本発明者らは、本発明がペプチド結合体の血中半減期を画期的に延長させ、公知のインフレームフュージョン(Inframe fusion)方法より血中半減期がはるかに改善されたことを確認した。また、本発明者らは、インスリン分泌ペプチドのＮ末端以外のアミノ酸残基に存在するアミノ基またはチオール基と位置選択的に免疫グロブリンＦｃ領域を連結して作製した結合体がインスリン分泌ペプチドのＮ末端に連結された結合体より高い力価を維持すること見出した。従って、前記結合体が従来のエキセンジン－４製剤に比べて少ない投与回数にもかかわらず、非アルコール性脂肪肝に対する優れた治療効果を示すことを確認することにより本発明を完成するに至った。
本発明は、延長された生体内の半減期を維持しつつ中性脂肪の蓄積を効果的に防止することにより非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療に有用な持続性インスリン分泌ペプチド結合体を提供することを目的とする。
本発明によるインスリン分泌ペプチド結合体は、ペプチドの生体内活性が比較的高いレベルで維持され且つ血中半減期が大幅に延長されて、脂肪分解(Lipolysis)に関与する主要タンパク質を効果的に活性化することにより、中性脂肪の蓄積を効果的に防ぐことができるので、非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療に有用である。
上記目的を達成するために、本発明の一実施態様は、インスリン分泌ペプチドおよび免疫グロブリンＦｃ領域が非ペプチジル重合体により共有的に連結されるインスリン分泌ペプチド薬物結合体を有効成分として含む非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物において、インスリン分泌ペプチドは、エキセンジン－４、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基が除去されたエキセンジン－４誘導体、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基がヒドロキシル基に置換されたエキセンジン－４誘導体、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基がジメチル基で修飾されたエキセンジン－４誘導体、並びにエキセンジン－４のＮ末端ヒスチジン残基のα炭素およびα炭素に結合されたＮ末端アミノ基を除去したエキセンジン－４誘導体からなる群から選択される。
非ペプチジル重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール－プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明のインスリン分泌ペプチドは、インスリン分泌機能を有するペプチドであり、膵臓β細胞におけるインスリンの合成および発現を促進する。このようなペプチドには、前駆体、誘導体、フラグメント、変異体などが含まれ、ＧＬＰ(グルカゴン様ペプチド)－１、エキセンジン－３、エキセンジン－４などが好ましい。
ＧＬＰ－１は、小腸から分泌されるホルモンである。一般にインスリンの生合成および分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制し、細胞内のグルコース吸収を促進する。小腸において、グルカゴン前駆体はグルカゴン、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２の３つのペプチドに分解される。ここで、ＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１(１－３７)を意味し、元々インスリン分泌機能のない形態である。しかし、ＧＬＰ－１(７－３７)の形にプロセシングされて活性型ＧＬＰ－１(７－３７)となる。ＧＬＰ－１(７－３７)アミノ酸配列は次の通りである。
ＧＬＰ－１(７－３７)(配列番号１)
ＨＡＥＧＴ ＦＴＳＤＶ ＳＳＹＬＥ ＧＱＡＡＫ ＥＰＩＡＷ ＬＶＫＧＲ Ｇ
ＧＬＰ－１(７－３７)(配列番号１)
ＨＡＥＧＴ ＦＴＳＤＶ ＳＳＹＬＥ ＧＱＡＡＫ ＥＰＩＡＷ ＬＶＫＧＲ Ｇ
ＧＬＰ－１誘導体は、ＧＬＰ－１と少なくとも８０％のアミノ酸配列相同性を示し、化学的に修飾された形態であってもよく、ＧＬＰ－１と比較して少なくとも同等またはそれ以上のインスリン分泌機能を有するペプチドを意味する。
ＧＬＰ－１フラグメントは、天然ＧＬＰ－１のＮ末端またはＣ末端に少なくとも１つのアミノ酸が追加または削除された形態を意味し、追加されるアミノ酸は天然に存在しないアミノ酸(例えば、Ｄ型アミノ酸)であってもよい。
ＧＬＰ－１変異体は、天然ＧＬＰ－１とアミノ酸配列が少なくとも１つ異なるペプチドであり、インスリン分泌機能を有するペプチドを意味する。
エキセンジン－３とエキセンジン－４は、ＧＬＰ－１と５３％のアミノ酸配列類似性を示す３９個のアミノ酸からなるインスリン分泌ペプチドである。エキセンジン－３とエキセンジン－４のアミノ酸配列は次の通りである。
エキセンジン－３(配列番号２)
ＨＳＤＧＴ ＦＴＳＤＬ ＳＫＱＭＥ ＥＥＡＶＲ ＬＦＩＥＷ ＬＫＮＧＧ ＰＳＳＧＡ ＰＰＰＳ
エキセンジン－４(配列番号３)
ＨＧＥＧＴ ＦＴＳＤＬ ＳＫＱＭＥ ＥＥＡＶＲ ＬＦＩＥＷ ＬＫＮＧＧ ＰＳＳＧＡ ＰＰＰＳ
エキセンジン－３(配列番号２)
ＨＳＤＧＴ ＦＴＳＤＬ ＳＫＱＭＥ ＥＥＡＶＲ ＬＦＩＥＷ ＬＫＮＧＧ ＰＳＳＧＡ ＰＰＰＳ
エキセンジン－４(配列番号３)
ＨＧＥＧＴ ＦＴＳＤＬ ＳＫＱＭＥ ＥＥＡＶＲ ＬＦＩＥＷ ＬＫＮＧＧ ＰＳＳＧＡ ＰＰＰＳ
エキセンジン誘導体は、天然エキセンジンと少なくとも８０％のアミノ酸配列相同性を示し、アミノ酸残基の一部の基が化学的に修飾された形態であってもよく、天然エキセンジンと比較して少なくとも同等またはそれ以上のインスリン分泌機能を有するペプチドを意味する。
エキセンジンフラグメントは、天然エキセンジンのＮ末端またはＣ末端に少なくとも１つのアミノ酸が追加または削除されたフラグメントを意味し、追加されるアミノ酸は天然に存在しないアミノ酸(例えば、Ｄ型アミノ酸)であってもよい。
エキセンジン変異体は、天然エキセンジンとアミノ酸配列が少なくとも１つ異なるペプチドであり、インスリン分泌機能を有するペプチドを意味する。
具体的な一実施態様において、本発明で用いた天然インスリン分泌ペプチドと修飾されたインスリン分泌ペプチドは、固相合成法(Solid-phase synthesis)により合成することができ、天然インスリン分泌ペプチドを含むほとんどの天然ペプチドは、組換え法でも生産することができる。
また、本発明で用いたインスリン分泌ペプチドは、様々な部位で非ペプチジル重合体に結合される。
本発明で作製した結合体は、インスリン分泌ペプチドの結合部位によって活性に差がある。
例えば、Ｎ末端とＣ末端を含むＮ末端以外の部位とにそれぞれカップリングすると、インビトロ(in-vitro)活性の差が確認される。アルデヒド反応基は、低いｐＨではＮ末端に選択的に反応し、高いｐＨ、例えばｐＨ９．０の条件ではリシン残基とも共有結合を形成することができる。反応ｐＨを変えてペグ化反応を進めると、イオン交換カラムを用いて反応混合物から位置異性体を分離することができる。
生体内活性に重要な部位であるＮ末端以外の位置にカップリングする場合、天然アミノ酸配列において修飾するアミノ酸残基の位置に反応性チオール基を導入すると、非ペプチジル重合体のマレイミドリンカーを用いて共有結合を形成することができる。
インビボ活性に重要な部位であるＮ末端以外の位置にカップリングする場合、天然アミノ酸配列において修飾するアミノ酸残基位置に反応性アミノ基を導入すると、非ペプチジル重合体のアルデヒドリンカーを用いて共有結合を形成することができる。
非ペプチジル重合体にアルデヒドリンカーを用いると、Ｎ末端とリシン残基にあるアミノ基と反応し、選択的に反応収率を向上させるために修飾された形態のインスリン分泌ペプチドを用いることができる。例えば、Ｎ末端をブロックする方法、リシン残基置換方法、Ｃ末端にアミノ基を導入する方法などを用いることにより、反応し得るアミノ基を所望の位置に１つのみ維持することができ、ペグ化およびカップリング収率を向上させることができる。Ｎ末端の保護方法は、ジメチル化以外に、メチル化、脱アミノ化、アセチル化方法であってもよく、これらのアルキル化方法に限定されるものではない。
本発明の好ましい実施態様において、本発明のインスリン分泌ペプチド結合体は、インスリン分泌ペプチドのＮ末端以外のアミノ基に特異的に免疫グロブリンＦｃ領域が結合されたインスリン分泌ペプチド結合体である。
具体的な一実施態様において、本発明者らは、インスリン分泌ペプチドのリシン残基に選択的にカップリングする方法として、天然エキセンジン－４にＰＥＧを結合させる際にｐＨ９．０で反応させてリシン残基にペグ化反応を誘導したが、他の方法として、Ｎ末端が除去または保護された形態のエキセンジン－４を合成してカップリングする方法を用いてもよい。Ｎ末端ヒスチジンのαアミノ基を除去して合成するか、Ｎ末端ヒスチジンを２つのメチル基で修飾することにより、Ｎ末端のペグ化を未然に防止することができる。このようなＮ末端修飾方法は、インビトロ活性に全く影響を与えない(表１)。
エキセンジン－４のＮ末端カップリングの場合とは異なり、リシン残基にカップリングすると、インビトロ活性が約６％維持された(表１)。また、本発明で作製したエキセンジン－４－ＰＥＧ－免疫グロブリンＦｃ結合体の血中半減期は６０～７０時間と画期的に延長されて優れた持続性効果を示すものである。こうして、活性に影響を与えないリシン残基にカップリングさせて力価減少を最小限に抑えることにより、インビボ活性が維持された新たな持続型エキセンジン－４剤形を作製することができた。
免疫グロブリンＦｃ領域は、生体内で代謝される生分解性のポリペプチドであるので、薬物のキャリアとして安全に用いることができる。また、免疫グロブリンＦｃ領域は、免疫グロブリン分子全体に比べて相対的に分子量が小さいことから、結合体の作製、精製および収率面で有利なだけでなく、アミノ酸配列が抗体サブクラス毎に異なるため、高い非均質性を示すＦａｂ部分が除去されるので、物質の同質性が非常に高くなり、血中抗原性を誘発する可能性も低くなるという効果も期待することができる。
本発明における「免疫グロブリンＦｃ領域」とは、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖の可変領域、重鎖定常領域１(ＣH１)および軽鎖定常領域(ＣL１)を除いたものであり、重鎖定常領域２(ＣH２)および重鎖定常領域３(ＣH３)部分を意味し、重鎖定常領域にヒンジ部分を含むこともある。また、本発明の免疫グロブリンＦｃ領域は、天然のものと実質的に同等または向上した効果を有するものであれば、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖の可変領域を除き、一部または全部の重鎖定常領域１(ＣH１)および／または軽鎖定常領域１(ＣL１)を含む拡張されたＦｃ領域であってもよい。また、ＣH２および／またはＣH３に相当する非常に長い一部のアミノ酸配列が除去された領域であってもよい。すなわち、本発明の免疫グロブリンＦｃ領域は、１)ＣH１ドメイン、ＣH２ドメイン、ＣH３ドメインおよびＣH４ドメイン、２)ＣH１ドメインおよびＣH２ドメイン、３)ＣH１ドメインおよびＣH３ドメイン、４)ＣH２ドメインおよびＣH３ドメイン、５)１つまたは２つ以上のドメインと免疫グロブリンヒンジ領域(またはヒンジ領域の一部)との組み合わせ、６)重鎖定常領域の各ドメインと軽鎖定常領域の二量体であってもよい。
また、本発明の免疫グロブリンＦｃ領域には、天然アミノ酸配列だけでなく、その配列誘導体(変異体)も含まれる。アミノ酸配列誘導体とは、天然アミノ酸配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基が欠失、挿入、非保存的もしくは保存的置換、またはそれらの組み合わせにより異なる配列を有するものを意味する。例えば、ＩｇＧ Ｆｃの場合、結合に重要であることが知られている２１４～２３８、２９７～２９９、３１８～３２２または３２７～３３１位のアミノ酸残基が修飾に適した部位として用いられる。また、ジスルフィド結合を形成する部位が除去された誘導体、天然ＦｃからＮ末端のいくつかのアミノ酸が除去された誘導体、天然ＦｃのＮ末端にメチオニン残基が付加された誘導体など、様々な種類の誘導体が用いられる。また、エフェクター機能をなくすために、補体結合部位、例えばＣ１ｑ結合部位が除去されてもよく、ＡＤＣＣ部位が除去されてもよい。このような免疫グロブリンＦｃ領域の配列誘導体を作製する技術は、特許文献３、４などに開示されている。
分子の活性を全体的に変化させないタンパク質およびペプチドにおけるアミノ酸交換は、当該分野において公知である(H.Neurath, R.L.Hill, The Proteins, Academic Press, New York,1979)。最も一般的な交換は、アミノ酸残基Ａｌａ／Ｓｅｒ、Ｖａｌ／Ｉｌｅ、Ａｓｐ／Ｇｌｕ、Ｔｈｒ／Ｓｅｒ、Ａｌａ／Ｇｌｙ、Ａｌａ／Ｔｈｒ、Ｓｅｒ／Ａｓｎ、Ａｌａ／Ｖａｌ、Ｓｅｒ／Ｇｌｙ、Ｔｈｙ／Ｐｈｅ、Ａｌａ／Ｐｒｏ、Ｌｙｓ／Ａｒｇ、Ａｓｐ／Ａｓｎ、Ｌｅｕ／Ｉｌｅ、Ｌｅｕ／Ｖａｌ、Ａｌａ／Ｇｌｕ、Ａｓｐ／Ｇｌｙ間の交換である。
場合によっては、リン酸化、硫酸化、アクリル化、グリコシル化、メチル化、ファルネシル化、アセチル化、アミド化などにより修飾されてもよい。
前述したＦｃ誘導体は、本発明のＦｃ領域と同じ生物学的活性を示すか、Ｆｃ領域の熱、ｐＨなどにおける構造的安定性を増大させた誘導体である。
また、このようなＦｃ領域は、ヒト、およびウシ、ヤギ、ブタ、マウス、ウサギ、ハムスター、ラット、モルモットなどの動物の生体内から分離した天然のものから得てもよく、形質転換された動物細胞もしくは微生物から得られた組換えたものまたはその誘導体であってもよい。ここで、天然のものから得る方法は、全免疫グロブリンをヒトまたは動物の生体から分離し、その後タンパク質分解酵素で処理して得ることができる。パパインで処理するとＦａｂおよびＦｃに切断され、ペプシンで処理するとｐＦ’ｃおよびＦ(ａｂ)２に切断される。これをサイズ排除クロマトグラフィーなどを用いてＦｃまたはｐＦ’ｃを分離することができる。
ヒト由来のＦｃ領域は微生物から得られた組換え免疫グロブリンＦｃ領域であることが好ましい。
また、免疫グロブリンＦｃ領域は、天然糖鎖、天然のものに比べて増加した糖鎖、天然のものに比べて減少した糖鎖、または糖鎖が除去された形態であってもよい。このような免疫グロブリンＦｃ糖鎖の増減または除去には、化学的方法、酵素学的方法、微生物を用いた遺伝工学的方法などの通常の方法が用いられる。ここで、Ｆｃから糖鎖が除去された免疫グロブリンＦｃ領域は、補体(ｃ１ｑ)の結合力が著しく低下し、抗体依存性細胞毒性または補体依存性細胞毒性が低下または除去されるので、生体内で不要な免疫反応を誘発しない。このようなことから、糖鎖が除去されるか、非グリコシル化された免疫グロブリンＦｃ領域は、薬物のキャリアとしての本発明の目的に適する。
本発明における用語「脱グリコシル化」とは、酵素で糖を除去したＦｃ領域を意味し、用語「非グリコシル化」とは、原核動物、好ましくは大腸菌で生産されてグリコシル化されていないＦｃ領域を意味する。
一方、免疫グロブリンＦｃ領域は、ヒト起源、またはウシ、ヤギ、ブタ、マウス、ウサギ、ハムスター、ラット、モルモットなどの動物起源であり、ヒト起源であることが好ましい。また、免疫グロブリンＦｃ領域は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ由来であるか、またはそれらの組み合わせもしくはそれらのハイブリッドによるＦｃ領域であってもよい。ヒト血液に最も豊富なＩｇＧまたはＩｇＭ由来であることが好ましく、リガンド結合タンパク質の半減期を向上させることが知られているＩｇＧ由来であることが最も好ましい。
一方、本発明における用語「組み合わせ」とは、二量体または多量体を形成する際に、同一起源の単鎖免疫グロブリンＦｃ領域をコードするポリペプチドが異なる起源の単鎖ポリペプチドに結合することを意味する。すなわち、ＩｇＧ Ｆｃ、ＩｇＡ Ｆｃ、ＩｇＭ Ｆｃ、ＩｇＤ ＦｃおよびＩｇＥ Ｆｃフラグメントからなる群から選択される少なくとも２つのフラグメントから二量体または多量体を作製することができる。
本発明における用語「ハイブリッド」とは、単鎖の免疫グロブリンＦｃ領域内に、少なくとも２つの異なる起源の免疫グロブリンＦｃフラグメントに相当する配列が存在することを意味する。本発明においては、様々な形態のハイブリッドが可能である。すなわち、ＩｇＧ Ｆｃ、ＩｇＭ Ｆｃ、ＩｇＡ Ｆｃ、ＩｇＥ ＦｃおよびＩｇＤ ＦｃのＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４からなる群から選択される１つ～４つのドメインで構成されるハイブリッドが可能であり、ヒンジを含んでもよい。
一方、ＩｇＧもＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４のサブクラスに分けられ、本発明においては、それらの組み合わせまたはそれらのハイブリッド化も可能である。ＩｇＧ２およびＩｇＧ４サブクラスであることが好ましく、補体依存性細胞毒性(Complement dependent cytotoxicity、CDC)のようなエフェクター機能のほとんどないＩｇＧ４のＦｃ領域であることが最も好ましい。
すなわち、本発明の薬物のキャリアとして最も好ましい免疫グロブリンＦｃ領域は、ヒトＩｇＧ４由来の非グリコシル化されたＦｃ領域である。ヒト由来のＦｃ領域は、ヒト生体において抗原として作用し、それに対する新規な抗体を生成するなどの好ましくない免疫反応を起こす非ヒト由来のＦｃ領域に比べて好ましい。
本発明における非ペプチジル重合体とは、繰り返し単位が少なくとも２つ結合された生体適合性重合体を意味し、前記繰り返し単位はペプチド結合を除く任意の共有結合により互いに連結される。
本発明に使用可能な非ペプチジル重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ＰＬＡ(ポリ乳酸)およびＰＬＧＡ(ポリ乳酸－グリコール酸)などの生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、ポリエチレングリコールであることが好ましい。当該分野に知られたこれらの誘導体や、通常の技術を用いて容易に作製できる誘導体も本発明の範囲に含まれる。
従来のインフレームフュージョン(inframe fusion)方法で作製された融合タンパク質に用いられていたペプチド性リンカーの欠点は、生体内でタンパク質分解酵素により容易に切断され、キャリアによる活性薬物の血中半減期延長効果を期待したほど得られないということである。しかし、本発明においては、タンパク質分解酵素に抵抗性のある重合体を用いるので、キャリアと同様にペプチドの血中半減期を維持することができる。よって、本発明に用いられる非ペプチジル重合体は、このような機能を有する重合体であれば、すなわち生体内のタンパク質分解酵素に抵抗性のある重合体であれば、制限なく用いられる。非ペプチジル重合体の分子量は、１～１００ｋＤａの範囲、好ましくは１～２０ｋＤａの範囲である。また、前記免疫グロブリンＦｃ領域に結合される本発明の非ペプチジル重合体は、１種類の重合体だけでなく、異なる種類の重合体の組み合わせが用いられてもよい。
本発明に用いられる非ペプチジル重合体は、免疫グロブリンＦｃ領域およびタンパク質薬物に結合される反応基を有する。
前記非ペプチジル重合体の両末端の反応基は、反応アルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基およびスクシンイミド誘導体からなる群から選択されることが好ましい。ここで、スクシンイミド誘導体としては、スクシンイミジルプロピオネート、ヒドロキシスクシンイミジル、スクシンイミジルカルボキシルメチルまたはスクシンイミジルカーボネートが用いられる。特に、前記非ペプチジル重合体が両末端に反応アルデヒド基の反応基を有する場合、非特異的反応を最小限に抑え、非ペプチジル重合体の両末端が生理活性ポリペプチドおよび免疫グロブリンとそれぞれ結合するのに効果的である。アルデヒド結合による還元性アルキル化で生成された最終産物は、アミド結合により連結されたものよりはるかに安定している。アルデヒド反応基は、低いｐＨではＮ末端に選択的に反応し、高いｐＨ、例えばｐＨ９．０の条件ではリシン残基と共有結合を形成することができる。
前記非ペプチジル重合体の両末端の反応基は、同じものであってもよく、異なるものであってもよい。例えば、一末端にはマレイミド基、他の末端にはアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、またはブチルアルデヒド基を有してもよい。両末端にヒドロキシ反応基を有するポリエチレングリコールを非ペプチジル重合体として用いる場合、公知の化学反応により前記ヒドロキシル基を前述した様々な反応基として活性化するか、商業的に入手可能な修飾された反応基を有するポリエチレングリコールを用いることにより、本発明のインスリン分泌ペプチド結合体を作製することができる。
また、本発明の他の実施態様は、(１)両末端にアルデヒド、マレイミド、またはスクシンイミド誘導体反応基を有する非ペプチジル重合体を用いてインスリン分泌ペプチドのアミノ基またはチオール基に共有結合により連結するステップと、(２)前記(１)の反応混合物からＮ末端以外の位置に非ペプチジル重合体が共有結合したインスリン分泌ペプチドを含む連結体を分離するステップと、(３)分離した連結体の非ペプチジル重合体の他方の末端に免疫グロブリンＦｃ領域を共有結合により連結し、非ペプチジル重合体の両末端がそれぞれ免疫グロブリンＦｃ領域およびインスリン分泌ペプチドに結合されたペプチド結合体を生成するステップとを含むインスリン分泌ペプチド結合体の作製方法を提供する。
本発明における用語「連結体」とは、非ペプチジル重合体とインスリン分泌ペプチドのみが共有結合により連結された中間体であり、後に連結体中の非ペプチジル重合体のインスリン分泌ペプチドが連結されていない他方の末端に免疫グロブリンＦｃ領域を結合させる。
また、好ましい一実施態様として、本発明は、(１)両末端にアルデヒド反応基を有する非ペプチジル重合体をエキセンジン－４のリシン残基に共有結合により連結するステップと、(２)(１)の反応混合物からリシン残基に非ペプチジル重合体が共有結合したエキセンジン－４を含む連結体を分離するステップと、(３)分離した連結体の非ペプチジル重合体の他方の末端に免疫グロブリンＦｃ領域を共有結合により連結し、非ペプチジル重合体の両末端がそれぞれ免疫グロブリンＦｃ領域およびエキセンジン－４に結合されたタンパク質結合体を生成するステップとを含む作製方法を提供する。(１)の非ペプチジル重合体およびエキセンジン－４のリシン残基は、ｐＨ９．０以上で連結されることがより好ましい。
このような本発明のインスリン分泌ペプチド結合体は、ＧＬＰ－１受容体を経由してインスリンシグナル伝達経路(insulin signaling pathway)の主要タンパク質を活性化するので、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療に有用である。特に、本発明のインスリン分泌ペプチド結合体は、脂肪分解に関与する酵素の活性を調節する因子であるＰＫＣ－ζ(Protein Kinase C-ζ)の活性を増加させ、Ｇｌｕｔ２(グルコーストランスポーター２)の発現を増加させる従来のインスリン分泌ペプチドの生体内活性が維持されるだけでなく、インスリン分泌ペプチドの血中半減期が延長され、それによる前記ペプチドの生体内効力持続効果が画期的に増加するので、従来の製剤に比べて少ない投与回数で優れた非アルコール性脂肪肝疾患の治療効果を得ることができる。
本発明における非アルコール性脂肪肝疾患(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)には、原発性と続発性による非アルコール性脂肪肝疾患が全て含まれるが、原発性高脂血症、糖尿または肥満から発生する非アルコール性脂肪肝疾患であることが好ましい。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患には、単純性脂肪肝疾患、栄養障害性脂肪肝疾患、飢餓性脂肪肝疾患、肥満性脂肪肝疾患、糖尿病性脂肪肝疾患、脂肪性肝炎およびそれらの疾患の進行により発生する肝線維症(Liver fibrosis)や肝硬変(Liver cirrhosis)が含まれる。
本発明のインスリン分泌ペプチド結合体を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。薬学的に許容される担体は、経口投与の場合は、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、賦形剤、溶解剤、分散剤、安定化剤、懸濁剤、色素、香料などを用いることができ、注射剤の場合は、緩衝剤、保存剤、鎮痛剤、溶解剤、等張化剤、安定化剤などを混合して用いることができ、局所投与の場合は、基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などを用いることができる。本発明の医薬組成物の剤形は、前述したような薬学的に許容される担体と混合して様々な形態に作製することができる。例えば、経口投与の場合は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤などの形態に製造することができ、注射剤の場合は、使い捨てアンプルまたは複数回投薬形態に製造することができる。その他、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル剤、徐放型製剤などに剤形化することができる。
一方、製剤化に適する担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、澱粉、アカシア、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、または鉱物油などを用いることができる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、防腐剤などをさらに含んでもよい。
本発明による結合体は、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療に有用であるため、それを含む医薬組成物を投与することにより、前記疾患の治療を図ることができる。
本発明における用語「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を導入することを意味し、前記結合体の投与経路は、薬物を標的組織に送達できるものであれば、一般的なあらゆる経路を介して投与することができる。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。しかし、経口投与の場合はペプチドが消化されるので、経口投与用組成物は、活性薬剤をコーティングしたり、胃での分解から保護されるように剤形化することが好ましい。注射剤形態で投与することが好ましい。また、医薬組成物は、活性物質を標的細胞に送達することのできる任意の装置により投与することができる。
本発明の医薬組成物は、治療する疾患、投与経路、患者の年齢、性別および体重、疾患の重症度などの様々な関連因子と共に、活性成分である薬物の種類により決定される。本発明の医薬組成物は、生体内持続性および力価に優れるので、本発明の薬学的製剤の投与回数および頻度を著しく減少させることができる。
また、本発明の医薬組成物は、非アルコール性脂肪肝疾患の予防および治療のために、単独で、または手術、ホルモン治療、薬物治療、生物学的反応調節剤を用いる方法などと併用して用いることができる。
本発明の一態様は、非アルコール性肝疾患の予防または治療のための薬剤の製造における医薬組成物の使用に関する。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
実施例１：持続型エキセンジン－４のインビトロ活性の測定
本試験で用いた様々な持続型エキセンジン－４誘導体は、本発明者らによる特許文献５に記載された方法で作製した。
本試験で用いた様々な持続型エキセンジン－４誘導体は、本発明者らによる特許文献５に記載された方法で作製した。
エキセンジン－４持続型製剤の効力を測定する方法として、インビトロ細胞活性を測定する方法を用いた。インビトロ活性の測定方法にはＲＩＮ－ｍ５Ｆを用いた。上記細胞はラットのインスリノーマ細胞として知られており、ＧＬＰ－１受容体を有するので、ＧＬＰ－１系のインビトロ活性を測定する方法に多く用いられている。ＲＩＮ－ｍ５ＦをＧＬＰ－１、各濃度のエキセンジン－４と試験物質で処理し、試験物質による細胞内のシグナル伝達物質であるｃＡＭＰの発生程度を測定し、ＥＣ５０値を求めて比較する試験を行った。その結果を表１に示す。
エキセンジン－４(Ｌｙｓ２７)－ＰＥＧ－Ｆｃ：エキセンジン－４の２７位のリシン残基とＦｃ領域がＰＥＧで連結された結合体
表１から分かるように、天然エキセンジン－４にＮ末端でないリシン残基に非ペプチジル重合体が結合した場合、インビトロ力価が６．３％に維持され、また、血中半減期が約７０時間まで画期的に延長されることが確認された。
実施例２：肥満動物モデルであるｏｂ／ｏｂマウスの脂肪肝形成に及ぼす影響
＜２－１＞実験動物の分類
５週齢の雌ｏｂ／ｏｂマウス(Ｃ５７ＢＬ／６ＪＨａｍＳｌｃ－ｏｂ／ｏｂ，２４－３４ｇ)は日本Ｓｌｃから購入した。ｏｂ／ｏｂマウスは、肥満、糖尿病製剤の効能試験の際に一般に用いられる動物モデルである。飼料は放射線照射で滅菌された実験動物用固形飼料(製造：Picolab Rodent Diet社，商品名：5053)を供給して自由に摂取させ、水は濾過後に紫外線殺菌された水道数を給水ビンで自由に摂取させた。ＧＬＰ施設基準を満たす飼育室で照明時間１２時間(午前６時点灯－午後６時消灯)を維持し、動物飼育の標準ガイドラインに従って管理した。その後、健康なｏｂ／ｏｂマウスを選択し、実験室内での環境適応のために１週間の安静期間を経て薬物投与を開始した。投与は次のように４つの群に分けて行った。
＜２－１＞実験動物の分類
５週齢の雌ｏｂ／ｏｂマウス(Ｃ５７ＢＬ／６ＪＨａｍＳｌｃ－ｏｂ／ｏｂ，２４－３４ｇ)は日本Ｓｌｃから購入した。ｏｂ／ｏｂマウスは、肥満、糖尿病製剤の効能試験の際に一般に用いられる動物モデルである。飼料は放射線照射で滅菌された実験動物用固形飼料(製造：Picolab Rodent Diet社，商品名：5053)を供給して自由に摂取させ、水は濾過後に紫外線殺菌された水道数を給水ビンで自由に摂取させた。ＧＬＰ施設基準を満たす飼育室で照明時間１２時間(午前６時点灯－午後６時消灯)を維持し、動物飼育の標準ガイドラインに従って管理した。その後、健康なｏｂ／ｏｂマウスを選択し、実験室内での環境適応のために１週間の安静期間を経て薬物投与を開始した。投与は次のように４つの群に分けて行った。
１群(陰性対照群)：ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ ＢＵＦＦＥＲＥＤ ＳＡＬＩＮＥ(Ｓｉｇｍａ)を週１回以上皮下投与した。５ｍｌ／ｋｇの投与液量で注射した。
２群(陽性対照群)：ＢＹＥＴＴＡ(登録商標)１０．８ｎｍｏｌ／ｋｇを毎日皮下投与した。５ｍｌ／ｋｇの投与液量で注射した。
３群(持続型エキセンジン－４誘導体３．７ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群)：持続型エキセンジン－４誘導体(ＨＭ１１２６０Ｃ)３．７ｎｍｏｌ／ｋｇを週１回皮下投与した。５ｍｌ／ｋｇの投与液量で注射した。
４群(持続型エキセンジン－４誘導体８．２ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群)：持続型エキセンジン－４誘導体(ＨＭ１１２６０Ｃ)８．２ｎｍｏｌ／ｋｇを週１回皮下投与した。５ｍｌ／ｋｇの投与液量で注射した。
ここで、ＢＹＥＴＴＡ(登録商標)(Eli Lilly)は天然エキセンジン－４であり、持続型エキセンジン－４誘導体(ＨＭ１１２６０Ｃ)は特許文献５に記載されたエキセンジン－４の１位のアミノ酸であるヒスチジンのα炭素を除去したイミダゾアセチル－エキセンジン－４とＦｃ領域がＰＥＧで連結されたＣＡエキセンジン－４－ＰＥＧ－Ｆｃ結合体である。
各群は全て７週間にわたって食塩水または薬物を投与し、その後脂肪肝形成に及ぼす影響について分析した。
＜２－２＞持続型エキセンジン－４誘導体が脂肪肝形成に及ぼす影響
本発明による持続型エキセンジン－４誘導体がｏｂ／ｏｂマウスの脂肪肝形成に及ぼす影響を調べるために、次の実験を行った。上記実施例＜２－１＞で各群に分類して薬物を投与したｏｂ／ｏｂマウスの肝臓を抽出し、一部分を４％ホルムアルデヒドに浸漬し、その後パラフィンで包理してＨ＆Ｅ染色を行った結果を図１に示す。
本発明による持続型エキセンジン－４誘導体がｏｂ／ｏｂマウスの脂肪肝形成に及ぼす影響を調べるために、次の実験を行った。上記実施例＜２－１＞で各群に分類して薬物を投与したｏｂ／ｏｂマウスの肝臓を抽出し、一部分を４％ホルムアルデヒドに浸漬し、その後パラフィンで包理してＨ＆Ｅ染色を行った結果を図１に示す。
その結果、図１に示すように、病理学専門家による判読の結果、担体を投与した陰性対照群では鮮明な脂肪肝の所見が観察されたが、本発明の持続型エキセンジン－４誘導体を投与した実験群では投与用量依存的に脂肪肝の所見が著しく減少することが確認された。また、陽性対照群であるＢＹＥＴＴＡ(登録商標)に比べて、本発明の持続型エキセンジン－４誘導体は少ない用量で優れた脂肪肝治療効果を示すことが確認された。
実施例３：高脂肪食餌で誘発された肥満マウスの肝組織の中性脂肪の蓄積に及ぼす影響 ＜３－１＞実験動物の分類
６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを安静にして２群に分離し、それぞれ１２週間にわたって飼料に含まれる脂肪が１０％である一般飼料と、飼料に含まれる脂肪が６０％である高脂肪飼料(製造：Research diets Inc.社，商品名：D12492)を供給した。このようにして正常マウスと高脂肪食餌で誘発された肥満マウスモデルを作成し、その後それを試験に用いた。各マウスは、ＧＬＰ施設基準を満たす飼育室で照明時間１２時間(午前６時点灯－午後６時消灯)を維持し、動物飼育の標準ガイドラインに従って管理した。その後、健康な高脂肪食餌で誘発された肥満マウスを選択し、実験室内での環境適応のために１週間の安静時間を経て薬物投与を開始した。投与は次のように４つの群に分けて行った。
６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを安静にして２群に分離し、それぞれ１２週間にわたって飼料に含まれる脂肪が１０％である一般飼料と、飼料に含まれる脂肪が６０％である高脂肪飼料(製造：Research diets Inc.社，商品名：D12492)を供給した。このようにして正常マウスと高脂肪食餌で誘発された肥満マウスモデルを作成し、その後それを試験に用いた。各マウスは、ＧＬＰ施設基準を満たす飼育室で照明時間１２時間(午前６時点灯－午後６時消灯)を維持し、動物飼育の標準ガイドラインに従って管理した。その後、健康な高脂肪食餌で誘発された肥満マウスを選択し、実験室内での環境適応のために１週間の安静時間を経て薬物投与を開始した。投与は次のように４つの群に分けて行った。
１群(一般飼料群)：ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ ＢＵＦＦＥＲＥＤ ＳＡＬＩＮＥ(Ｓｉｇｍａ)を週１回以上皮下投与した。５ｍｌ／ｋｇの投与液量で注射した。
２群(高脂肪飼料群)：ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ ＢＵＦＦＥＲＥＤ ＳＡＬＩＮＥ(Ｓｉｇｍａ)を週１回以上皮下投与した。５ｍｌ／ｋｇの投与液量で注射した。
３群(高脂肪飼料群に持続型エキセンジン－４誘導体３ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群)：持続型エキセンジン－４誘導体(ＨＭ１１２６０Ｃ)３ｎｍｏｌ／ｋｇを週１回皮下投与した。５ｍｌ／ｋｇの投与液量で注射した。
４群(高脂肪飼料群に持続型エキセンジン－４誘導体１０ｎｍｏｌ／ｋｇ投与群)：持続型エキセンジン－４誘導体(ＨＭ１１２６０Ｃ)１０ｎｍｏｌ／ｋｇを週１回皮下投与した。５ｍｌ／ｋｇの投与液量で注射した。
各群は全て２週間にわたって食塩水または薬物を投与し、その後肝組織に蓄積された中性脂肪量を分析した。
＜３－２＞高脂肪食餌で誘発された肥満マウスの肝組織の中性脂肪含有量の測定
上記実施例＜３－１＞で分類して持続型エキセンジン－４誘導体を投与した、または投与していない高脂肪食餌で誘発された肥満マウスの肝臓を抽出し、肝臓中の中性脂肪濃度を測定した。図２に示すように、高脂肪飼料群で肝組織の中性脂肪濃度は１７２．３ｍｇ／ｇと低脂肪飼料群(１１４．０ｍｇ／ｇ)に比べて増加したが、持続型エキセンジン－４誘導体を高脂肪飼料と共に３ｎｍｏｌ／ｋｇ投与した群では中性脂肪濃度が９３ｍｇ／ｇと高脂肪飼料投与群に比べて４６％減少した。これらの結果から、本発明による持続型エキセンジン－４誘導体は非アルコール性脂肪肝疾患に治療効果があることが確認された。
上記実施例＜３－１＞で分類して持続型エキセンジン－４誘導体を投与した、または投与していない高脂肪食餌で誘発された肥満マウスの肝臓を抽出し、肝臓中の中性脂肪濃度を測定した。図２に示すように、高脂肪飼料群で肝組織の中性脂肪濃度は１７２．３ｍｇ／ｇと低脂肪飼料群(１１４．０ｍｇ／ｇ)に比べて増加したが、持続型エキセンジン－４誘導体を高脂肪飼料と共に３ｎｍｏｌ／ｋｇ投与した群では中性脂肪濃度が９３ｍｇ／ｇと高脂肪飼料投与群に比べて４６％減少した。これらの結果から、本発明による持続型エキセンジン－４誘導体は非アルコール性脂肪肝疾患に治療効果があることが確認された。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕インスリン分泌ペプチドおよび免疫グロブリンＦｃ領域が非ペプチジル重合体により共有的に連結されるインスリン分泌ペプチド薬物結合体を有効成分として含み、
前記インスリン分泌ペプチドが、エキセンジン－４、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基が除去されたエキセンジン－４誘導体、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基がヒドロキシル基に置換されたエキセンジン－４誘導体、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基がジメチル基で修飾されたエキセンジン－４誘導体、並びにエキセンジン－４のＮ末端ヒスチジン残基のα炭素およびα炭素に結合されたＮ末端アミノ基を除去したエキセンジン－４誘導体からなる群から選択され、
前記非ペプチジル重合体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール－プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物。
〔２〕前記非ペプチジル重合体がインスリン分泌ペプチドのＮ末端以外のアミノ酸残基に連結される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕前記非ペプチジル重合体の両末端に前記免疫グロブリンＦｃ領域およびインスリン分泌ペプチドのアミノ基またはチオール基がそれぞれ結合されたものである、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔４〕前記非ペプチジル重合体がインスリン分泌ペプチドのリシン残基に連結される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔５〕前記非ペプチジル重合体がポリエチレングリコールである、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔６〕前記免疫グロブリンＦｃ領域が非グリコシル化されたものである、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔７〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４ドメインからなる群から選択される１つ～４つのドメインから構成される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔８〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がヒンジ領域をさらに含む、前記〔７〕に記載の医薬組成物。
〔９〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群から選択される免疫グロブリンに由来するＦｃ領域である、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、前記〔９〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がヒト非グリコシル化ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、前記〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕前記非ペプチジル重合体の反応基がアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基およびスクシンイミド誘導体からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１３〕前記スクシンイミド誘導体がスクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルカルボキシルメチル、ヒドロキシスクシンイミジルおよびスクシンイミジルカーボネートからなる群から選択される、前記〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔１４〕前記非ペプチジル重合体が両末端に反応性アルデヒド基を有する、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕前記インスリン分泌ペプチド薬物結合体が、脂肪分解(Lipolysis)に関与する酵素の活性を調節するＰＫＣ－ζ(Protein kinase C-ζ)の活性を増加させる、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１６〕前記インスリン分泌ペプチド薬物結合体が、脂肪分解に関与するＧｌｕｔ２(グルコース輸送タンパク質2)の発現を増加させる、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１７〕前記非アルコール性脂肪肝疾患が、単純性脂肪肝疾患、栄養障害性脂肪肝疾患、飢餓脂肪肝疾患、肥満性脂肪肝疾患、糖尿病性脂肪肝疾患、脂肪肝炎、肝線維症および肝硬変からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１８〕前記〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の医薬品組成物を被験体に投与するステップを含む非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療方法。
〔１〕インスリン分泌ペプチドおよび免疫グロブリンＦｃ領域が非ペプチジル重合体により共有的に連結されるインスリン分泌ペプチド薬物結合体を有効成分として含み、
前記インスリン分泌ペプチドが、エキセンジン－４、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基が除去されたエキセンジン－４誘導体、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基がヒドロキシル基に置換されたエキセンジン－４誘導体、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基がジメチル基で修飾されたエキセンジン－４誘導体、並びにエキセンジン－４のＮ末端ヒスチジン残基のα炭素およびα炭素に結合されたＮ末端アミノ基を除去したエキセンジン－４誘導体からなる群から選択され、
前記非ペプチジル重合体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール－プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物。
〔２〕前記非ペプチジル重合体がインスリン分泌ペプチドのＮ末端以外のアミノ酸残基に連結される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕前記非ペプチジル重合体の両末端に前記免疫グロブリンＦｃ領域およびインスリン分泌ペプチドのアミノ基またはチオール基がそれぞれ結合されたものである、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔４〕前記非ペプチジル重合体がインスリン分泌ペプチドのリシン残基に連結される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔５〕前記非ペプチジル重合体がポリエチレングリコールである、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔６〕前記免疫グロブリンＦｃ領域が非グリコシル化されたものである、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔７〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４ドメインからなる群から選択される１つ～４つのドメインから構成される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔８〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がヒンジ領域をさらに含む、前記〔７〕に記載の医薬組成物。
〔９〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群から選択される免疫グロブリンに由来するＦｃ領域である、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、前記〔９〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕前記免疫グロブリンＦｃ領域がヒト非グリコシル化ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、前記〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕前記非ペプチジル重合体の反応基がアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基およびスクシンイミド誘導体からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１３〕前記スクシンイミド誘導体がスクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルカルボキシルメチル、ヒドロキシスクシンイミジルおよびスクシンイミジルカーボネートからなる群から選択される、前記〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔１４〕前記非ペプチジル重合体が両末端に反応性アルデヒド基を有する、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕前記インスリン分泌ペプチド薬物結合体が、脂肪分解(Lipolysis)に関与する酵素の活性を調節するＰＫＣ－ζ(Protein kinase C-ζ)の活性を増加させる、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１６〕前記インスリン分泌ペプチド薬物結合体が、脂肪分解に関与するＧｌｕｔ２(グルコース輸送タンパク質2)の発現を増加させる、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１７〕前記非アルコール性脂肪肝疾患が、単純性脂肪肝疾患、栄養障害性脂肪肝疾患、飢餓脂肪肝疾患、肥満性脂肪肝疾患、糖尿病性脂肪肝疾患、脂肪肝炎、肝線維症および肝硬変からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１８〕前記〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の医薬品組成物を被験体に投与するステップを含む非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療方法。
Claims (17)
- インスリン分泌ペプチドが免疫グロブリンＦｃ領域と非ペプチジル重合体により共有的に連結されるインスリン分泌ペプチド薬物結合体を有効成分として含み、
前記インスリン分泌ペプチドが、エキセンジン－４、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基が除去されたエキセンジン－４誘導体、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基がヒドロキシル基に置換されたエキセンジン－４誘導体、エキセンジン－４のＮ末端アミノ基がジメチル基で修飾されたエキセンジン－４誘導体、並びにエキセンジン－４のＮ末端ヒスチジン残基のα炭素およびα炭素に結合されたＮ末端アミノ基を除去したエキセンジン－４誘導体からなる群から選択され、
前記非ペプチジル重合体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール－プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記非ペプチジル重合体がインスリン分泌ペプチドの２７位のリシン残基に連結される、非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物。 - 前記非ペプチジル重合体の両末端に前記免疫グロブリンＦｃ領域およびインスリン分泌ペプチドのアミノ基またはチオール基がそれぞれ結合されたものである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記非ペプチジル重合体がポリエチレングリコールである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンＦｃ領域が非グリコシル化されたものである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンＦｃ領域がＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４ドメインからなる群から選択される１つ～４つのドメインから構成される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンＦｃ領域がヒンジ領域をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンＦｃ領域がＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭからなる群から選択される免疫グロブリンに由来するＦｃ領域である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンＦｃ領域がＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンＦｃ領域がヒト非グリコシル化ＩｇＧ４ Ｆｃ領域である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記非ペプチジル重合体の反応基がアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基およびスクシンイミド誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記スクシンイミド誘導体がスクシンイミジルプロピオネート、スクシンイミジルカルボキシルメチル、ヒドロキシスクシンイミジルおよびスクシンイミジルカーボネートからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 前記非ペプチジル重合体が両末端に反応性アルデヒド基を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記インスリン分泌ペプチド薬物結合体が、脂肪分解(Lipolysis)に関与する酵素の活性を調節するＰＫＣ－ζ(Protein kinase C-ζ)の活性を増加させる、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記インスリン分泌ペプチド薬物結合体が、脂肪分解に関与するＧｌｕｔ２(グルコース輸送タンパク質2)の発現を増加させる、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記非アルコール性脂肪肝疾患が、単純性脂肪肝疾患、栄養障害性脂肪肝疾患、飢餓脂肪肝疾患、肥満性脂肪肝疾患、糖尿病性脂肪肝疾患、脂肪肝炎、肝線維症および肝硬変からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記非アルコール性脂肪肝疾患が、栄養障害性脂肪肝疾患、飢餓脂肪肝疾患、肝線維症および肝硬変からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 非アルコール性脂肪肝疾患の治療のための薬剤の調製のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬品組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120024632A KR101665009B1 (ko) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR10-2012-0024632 | 2012-03-09 | ||
| JP2019177304A JP2019214627A (ja) | 2012-03-09 | 2019-09-27 | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019177304A Division JP2019214627A (ja) | 2012-03-09 | 2019-09-27 | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022025114A true JP2022025114A (ja) | 2022-02-09 |
| JP2022025114A5 JP2022025114A5 (ja) | 2022-03-16 |
Family
ID=49117073
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014560859A Pending JP2015510880A (ja) | 2012-03-09 | 2013-03-08 | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 |
| JP2017173062A Pending JP2018009022A (ja) | 2012-03-09 | 2017-09-08 | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 |
| JP2019177304A Pending JP2019214627A (ja) | 2012-03-09 | 2019-09-27 | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 |
| JP2021178501A Pending JP2022025114A (ja) | 2012-03-09 | 2021-11-01 | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014560859A Pending JP2015510880A (ja) | 2012-03-09 | 2013-03-08 | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 |
| JP2017173062A Pending JP2018009022A (ja) | 2012-03-09 | 2017-09-08 | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 |
| JP2019177304A Pending JP2019214627A (ja) | 2012-03-09 | 2019-09-27 | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150056223A1 (ja) |
| EP (1) | EP2838549B1 (ja) |
| JP (4) | JP2015510880A (ja) |
| KR (1) | KR101665009B1 (ja) |
| CN (2) | CN110075277A (ja) |
| AR (1) | AR090287A1 (ja) |
| AU (1) | AU2013228152C1 (ja) |
| CA (1) | CA2864250C (ja) |
| DK (1) | DK2838549T3 (ja) |
| ES (1) | ES2900823T3 (ja) |
| HK (1) | HK1199220A1 (ja) |
| HU (1) | HUE057245T2 (ja) |
| IL (1) | IL234133B (ja) |
| IN (1) | IN2014DN06694A (ja) |
| MX (2) | MX2014010542A (ja) |
| MY (1) | MY167214A (ja) |
| NZ (1) | NZ628828A (ja) |
| PH (1) | PH12014501785A1 (ja) |
| PL (1) | PL2838549T3 (ja) |
| PT (1) | PT2838549T (ja) |
| RU (1) | RU2635966C2 (ja) |
| SG (1) | SG11201404733UA (ja) |
| TW (2) | TWI658835B (ja) |
| WO (1) | WO2013133667A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201405918B (ja) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109306015B (zh) | 2011-06-17 | 2022-04-26 | 韩美科学株式会社 | 包括泌酸调节肽和免疫球蛋白片段的结合物以及其应用 |
| KR101968344B1 (ko) | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
| CA2890324C (en) | 2012-11-06 | 2021-02-23 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment |
| PE20161153A1 (es) | 2014-01-20 | 2016-10-27 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Insulina de accion prolongada y uso de la misma |
| AR100639A1 (es) * | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
| AR100695A1 (es) | 2014-05-30 | 2016-10-26 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón |
| TWI772252B (zh) * | 2014-09-16 | 2022-08-01 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
| KR102418477B1 (ko) | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
| UY36870A (es) | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
| KR102231217B1 (ko) * | 2015-09-24 | 2021-03-24 | 한미약품 주식회사 | 면역글로불린 단편의 특정 위치를 연결 부위로 이용한 단백질 결합체 |
| BR112019005637A2 (pt) | 2016-09-23 | 2019-07-30 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | análogos da insulina com afinidade reduzida para o receptor de insulina e seu uso |
| KR101906333B1 (ko) | 2016-12-07 | 2018-10-11 | 고려대학교 산학협력단 | 지방간의 진단 또는 치료를 위한 류신 지퍼 단백질의 용도 |
| KR101964743B1 (ko) | 2017-01-19 | 2019-08-14 | 울산대학교 산학협력단 | Gnpat을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간염 진단용 또는 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물 |
| CA3054899A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof |
| CN109248323B (zh) * | 2017-07-14 | 2023-09-08 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
| EP3437651A1 (en) * | 2017-08-03 | 2019-02-06 | Université de Strasbourg | Peptides for treatment and prevention of nonalcoholic fatty liver disease |
| KR102174436B1 (ko) * | 2017-08-17 | 2020-11-04 | 주식회사 엘지화학 | 불용성 안료 화합물의 정성분석방법 |
| WO2020017916A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | D&D Pharmatech Inc. | Pharmaceutical composition comprising polypeptide |
| KR20200135618A (ko) | 2019-05-23 | 2020-12-03 | ㈜ 디앤디파마텍 | 폴리펩티드를 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| KR102177304B1 (ko) | 2018-07-23 | 2020-11-10 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| CN110151980B (zh) * | 2019-06-30 | 2022-12-09 | 中国药科大学 | Glp-1受体激动剂融合蛋白在制备预防或治疗高血脂药物中的应用 |
| KR102315866B1 (ko) * | 2020-03-24 | 2021-10-21 | 한국원자력의학원 | 섬유화 질환 복합 치료제 개발 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010515677A (ja) * | 2007-01-05 | 2010-05-13 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 免疫グロブリン断片を用いたインスリン分泌結合体 |
| JP2011505355A (ja) * | 2007-11-29 | 2011-02-24 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | インスリン分泌ペプチド結合体を含む肥満関連疾患治療用医薬組成物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| US5424686A (en) | 1994-04-20 | 1995-06-13 | Philips Electronics North America Corporation | Negative-resistance-compensated microwave buffer |
| US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
| EP0904107B1 (en) | 1996-03-18 | 2004-10-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
| US8263084B2 (en) * | 2003-11-13 | 2012-09-11 | Hanmi Science Co., Ltd | Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate |
| RU2006116421A (ru) * | 2003-11-25 | 2008-01-10 | Ново Нордиск А/С (DK) | Анилиды салициловой кислоты |
| US8389472B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-03-05 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Exendin-4 to treat nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease |
| ATE554995T1 (de) * | 2007-03-06 | 2012-05-15 | Bridgestone Corp | Gummiraupenkette |
| US8315710B2 (en) * | 2008-07-11 | 2012-11-20 | Medtronic, Inc. | Associating therapy adjustments with patient posture states |
| US9636420B2 (en) | 2008-07-23 | 2017-05-02 | Hanmi Science Co., Ltd. | Polypeptide complex comprising non-peptidyl polymer having three functional ends |
| EP2248449A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-10 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Kitchen appliance |
| WO2011109787A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Conjuchem, Llc | Methods of administering insulinotropic peptides |
| KR101382593B1 (ko) * | 2010-07-21 | 2014-04-10 | 한미사이언스 주식회사 | 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
-
2012
- 2012-03-09 KR KR1020120024632A patent/KR101665009B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-03-08 MY MYPI2014002334A patent/MY167214A/en unknown
- 2013-03-08 JP JP2014560859A patent/JP2015510880A/ja active Pending
- 2013-03-08 RU RU2014133615A patent/RU2635966C2/ru active
- 2013-03-08 IN IN6694DEN2014 patent/IN2014DN06694A/en unknown
- 2013-03-08 PT PT137572863T patent/PT2838549T/pt unknown
- 2013-03-08 SG SG11201404733UA patent/SG11201404733UA/en unknown
- 2013-03-08 AU AU2013228152A patent/AU2013228152C1/en active Active
- 2013-03-08 US US14/383,954 patent/US20150056223A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-08 AR ARP130100760A patent/AR090287A1/es unknown
- 2013-03-08 WO PCT/KR2013/001897 patent/WO2013133667A1/en active Application Filing
- 2013-03-08 DK DK13757286.3T patent/DK2838549T3/da active
- 2013-03-08 TW TW102108194A patent/TWI658835B/zh active
- 2013-03-08 EP EP13757286.3A patent/EP2838549B1/en active Active
- 2013-03-08 CN CN201811396462.4A patent/CN110075277A/zh active Pending
- 2013-03-08 MX MX2014010542A patent/MX2014010542A/es unknown
- 2013-03-08 ES ES13757286T patent/ES2900823T3/es active Active
- 2013-03-08 CN CN201380013141.0A patent/CN104159597A/zh active Pending
- 2013-03-08 CA CA2864250A patent/CA2864250C/en active Active
- 2013-03-08 TW TW107146976A patent/TW201919688A/zh unknown
- 2013-03-08 NZ NZ628828A patent/NZ628828A/en unknown
- 2013-03-08 HU HUE13757286A patent/HUE057245T2/hu unknown
- 2013-03-08 PL PL13757286T patent/PL2838549T3/pl unknown
-
2014
- 2014-08-07 PH PH12014501785A patent/PH12014501785A1/en unknown
- 2014-08-13 ZA ZA2014/05918A patent/ZA201405918B/en unknown
- 2014-08-14 IL IL234133A patent/IL234133B/en active IP Right Grant
- 2014-09-03 MX MX2020001697A patent/MX2020001697A/es unknown
- 2014-12-24 HK HK14112891.9A patent/HK1199220A1/xx unknown
-
2017
- 2017-09-08 JP JP2017173062A patent/JP2018009022A/ja active Pending
-
2019
- 2019-09-27 JP JP2019177304A patent/JP2019214627A/ja active Pending
-
2021
- 2021-11-01 JP JP2021178501A patent/JP2022025114A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010515677A (ja) * | 2007-01-05 | 2010-05-13 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 免疫グロブリン断片を用いたインスリン分泌結合体 |
| JP2011505355A (ja) * | 2007-11-29 | 2011-02-24 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | インスリン分泌ペプチド結合体を含む肥満関連疾患治療用医薬組成物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ, vol. 51, no. 5, JPN6017000307, 2010, pages 1584 - 1592, ISSN: 0005013874 * |
| ＰＬＯＳ ＯＮＥ, vol. Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．９，, JPN6017000306, 2011, pages 25269 - 1, ISSN: 0005013873 * |
| 日本内科学会雑誌 (1994) VOL.83, NO,3, P.446-450, JPN6021024933, ISSN: 0005013875 * |
| 日本臨床, vol. 69, no. 5, JPN6017000305, 2011, pages 853 - 858, ISSN: 0005013872 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022025114A (ja) | 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療のための医薬組成物 | |
| JP6903086B2 (ja) | オキシントモジュリン誘導体を含む高脂血症の治療のための組成物 | |
| JP7050834B2 (ja) | オキシントモジュリン誘導体を含む糖尿病又は肥満性糖尿病の治療用組成物 | |
| KR102541971B1 (ko) | 지속형 glp-1/글루카곤 수용체 듀얼 아고니스트의 비알콜성 지방간질환에 대한 용도 | |
| US20190083579A1 (en) | Composition for treating diabetes comprising long-acting insulin conjugate and long-acting insulinotropic peptide conjugate | |
| KR101382593B1 (ko) | 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| EP2227243B1 (en) | A pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate | |
| US20100330108A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate | |
| EA042870B1 (ru) | Применение двойного агониста рецепторов glp-1/глюкагона пролонгированного действия для лечения неалкогольной жировой болезни печени |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211201 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220308 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20220308 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220411 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220708 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220810 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221212 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221212 |
|
| C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20221221 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230124 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20230125 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230317 |
|
| C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20230323 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240917 |