KR102492378B1 - 선택적 jak 저해제로서 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도 - Google Patents

선택적 jak 저해제로서 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102492378B1
KR102492378B1 KR1020197004619A KR20197004619A KR102492378B1 KR 102492378 B1 KR102492378 B1 KR 102492378B1 KR 1020197004619 A KR1020197004619 A KR 1020197004619A KR 20197004619 A KR20197004619 A KR 20197004619A KR 102492378 B1 KR102492378 B1 KR 102492378B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
phenyl
jak
methyl
triazolo
Prior art date
Application number
KR1020197004619A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190034234A (ko
Inventor
웬얀 장
Original Assignee
톈진 롱보진 파마시우티컬 씨오., 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 톈진 롱보진 파마시우티컬 씨오., 엘티디. filed Critical 톈진 롱보진 파마시우티컬 씨오., 엘티디.
Publication of KR20190034234A publication Critical patent/KR20190034234A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102492378B1 publication Critical patent/KR102492378B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

선택적 JAK 저해제로서 화합물, 또는 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되며, (A), R, R1의 및 n의 정의는 본 명세서에서 상세히 기술된다. 더욱이, 활성 성분으로서 상기 화합물 및 이의 염을 포함하는 약물, 및 면역계 질병, 류마티스 관절염 및 종양과 같은 JAK 관련의 표적 질병 치료를 위한 약물의 제조에서 이의 용도가 또한 개시된다.

Description

선택적 JAK 저해제로서 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
본 개시는 선택적 JAK 저해제로서 한 부류의 화합물, 이의 이성질체, 용매화물 및 염과 관련된 것이고, 활성 성분으로서 상기 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약물에 관한 것이며, 면역계 질병, 류마티스 관절염 및 종양과 같은 JAK 표적에 관련된 질병을 치료하는 약물의 제조에서 화합물의 용도에 관한 것이다.
JAK-STAT 신호전달 경로는 최근에 발견된 사이토카인 자극의 신호전달 경로(cytokine-stimulated signal transduction pathway)로, JAK는 사이토카인 신호전달에서 중요한 역할을 한다. 인산화효소 JAK 패밀리의 하류 기질(downstream substrate)은 전사 신호 전달자 및 활성자 (signal transducers and activators of transcription, STAT)를 포함한다. JAK 단백질은 이 경로에서 중요한 구성요소이고, 이의 활성의 비정상적인 증가는 흔히 질병의 발병을 초래한다. 많은 질병들은 JAK-STAT 신호전달 경로의 비정상적인 세포의 반응에 관련되며, 이는 자가면역 질병, 염증성 질병, 골 질병(bone disease), 대사성 질병, 신경계 및 신경 퇴행성 질병, 암, 심혈관 질병, 알러지 및 천식, 및 알츠하이머병을 포함한다.
류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis, RA)은 임상에서 통상적으로 관찰되는 만성 자가면역 질병으로, 관절 종창(joint swelling), 관절 통증, 관절 강직(joint stiffness), 관절 변형(joint deformity) 및 중증 기능 손상에 의해 주로 특성화된다. RA의 집단 발생률(population incidence rate)은 0.5% - 1.0%이다. RA의 발병기전이 불명료하기 때문에, 이의 병리학적 과정은 제어하기 어렵고, 장애율(disability rate)이 높은데, 이는 환자의 육체적 건강과 정신적 건강을 심각하게 악화시키며 환자의 삶의 질을 감소시킨다. RA를 치료하기 위해 현재 이용되는 의약품은 주로 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 질병완화 항류마티스제(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD), 및 항체 의약품이다. 오랫동안, RA의 치료를 위한 일선의 의약품은 DMARD였다. 1988년에, 첫번째 DMARD 의약품 메토트렉세이트 (methotrexate, MTX)는 FDA에 의해 RA의 치료제로 승인되었는데, 이는 MTX를 RA 치료의 역사에서 중요한 이정표(milestone)로 만들었다. 이 의약품은, 유효성, 내약성(tolerability), 안정성 등과 같은 이의 이점 덕분에 널리 사용되었으나, 메스꺼움, 구토, 위 불쾌감(stomach discomfort), 및 간독성을 비롯한 부작용을 가진다. 그에 반해서, 새롭게 개발된 항체 의약품은 중등도 내지 중증 RA에 대한 좋은 효능 및 안전 지표(safety indicator)를 가진다. 그러나, 이는 특정한 사이토카인을 표적하기 때문에, 이로부터의 집단 이익 (population benefit)은 현저히 제한되며, 한편, 주사 투여 및 치료 비용은 이러한 의약품의 판매도 또한 제한한다.
지난 20년간, RA의 치료는 대단한 향상을 달성했고, 환자의 질환은 기존의 치료 요법에 의해 효과적으로 제어될 수 있다. 그러나 RA 환자는, 질병의 재발, 만족스럽지 못한 치료 효과, 좋지 못한 장기 내성(long-term tolerance), 및 일부 부작용과 같은 문제들을 아직도 경험하고 있다. 더욱 중요하게는, 관절과 같은 기관의 기능을 포함한 RA 환자들의 삶의 질은 기존의 치료에 의해 실제로 향상되지 않았다. 그러므로, 환자의 정상 기능의 복원에 관한 이 분야의 충족되지 않은 임상적 필요가 여전히 존재한다.
연구는 RA의 핵심 치료가, RA 윤활 조직(synovial tissue) 및 세포에 침투된 단핵구/대식세포, 림프구 등의 자가분비에 의한 많은 사이토카인의 생성이라는 것을 제시해왔다. 이러한 사이토카인은 상이한 방식을 통하여 야누스 인산화효소/ 전사 신호 전달자 및 활성자 신호전달 경로 (JAK/STAT 신호전달 경로) [Janus kinase /Signal transducer and activators of transcription signaling pathway, JAK/STAT signaling pathway] 와 상호작용하고 이를 활성화한다. JAK/STAT 신호전달 경로를 특이적으로 저해함으로써, 이러한 사이토카인의 캐스케이드 증폭(cascade amplification)이 차단될 수 있고, 이로써 RA 환자의 손상된 관절의 증상을 개선할 수 있다. 그러므로, JAK/STAT 신호전달 경로는 RA의 치료를 위한 잠재적인 표적이다. 2012년 11월에, 경구 JAK 저해제 토파시티닙(Tofacitinib)이 FDA에 의해 류마티스 관절염 (RA)의 치료제로 처음으로 승인되었고, 이는 이 분야에서 첫번째 성공적인 인산화 효소 저해제 의약품이 되었다.
JAK-STAT 신호전달 경로는 최근에 발견된 사이토카인 자극의 신호 전달경로로, JAK가 사이토카인 신호전달에서 중요한 역할을 한다. JAK 인산화효소 (약어로 JAK이며, 4개의 공지된 구성요소 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2를 포함함)는 세포질 비수용체 티로신 단백질 인산화효소 수퍼패밀리(superfamily)의 스몰 패밀리(small family)이다. JAK3는 골수 및 림프계에 분포하며, JAK1, TYK2, 및 JAK2는 다양한 조직 세포에 널리 분포한다. JAK가 세포 표면상의 사이토카인 수용체에 결합하는 경우, 수용체 결합의 JAK는 활성화되고, 결국, 수용체는 인산화된다. 이는 세포질의 전사 신호 전달자 및 활성자 STAT 단백질 (약어로 STAT이며, STAT1-4, STAT5a, STAT5b, STAT6를 포함함)에 대한 점증 부위(recruitment site)를 제공한다. JAK는 STAT 단백질을 인산화하고, 후자는 이합체화 반응(dimerization)후에, 핵으로 운반되어 유전자 발현을 조절한다. 이 경로는 JAK / STAT 신호전달 경로이다 (O'Shea J. J., et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368:161-170).
JAK/STAT 신호전달 경로는 인터루킨, 인터페론(IFN-a, IFN-β, IFN-γ), 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), 소마토트로핀(somatotropin, GH), 프로락틴(prolactin, PRL), 트롬보포이에틴 (thrombopoietin, TPO) 등을 포함하는 다양한 사이토카인 및 성장 인자 수용체에 의해 촉진되는 신호전달 경로로, 면역세포 및 조혈모세포의 증식 및 면역 조절의 생물학적 과정에서 핵심 역할을 한다 (Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).
JAK1은 gp130 패밀리의 IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-26, IL-28, IFN-a, IFN-γ, IL-6, 및 γc를 함유하는 다른 수용체 등에 결합할 수 있다 (Rodig S. J., et al., Cell, 1998, 93:373-383). 마우스 모델에서 JAK1 녹아웃 실험은 이 효소가 상기에 기술된 다양한 사이토카인 수용체의 생물학적 효과의 제어에 중요한 역할을 하는 것을 나타낸다 (Kisseleva T., et al., Gene, 2002, 285:1-24).
JAK1은 면역 관련 질병, 염증 및 암과 같은 질병 분야에서 신규한 표적이다. JAK1 저해제는 자가면역 질병 및 염증을 치료/예방하는데 이용될 수 있고 (Hornakova T., et al., Blood, 2010, 115:3287-3295), 그 예로는 백혈병, 림프종, 흑색종, 관절염, 건선, 크론병, 홍반 루푸스, 후천성 면역 결핍 증후군 등이 있다 (Hou S., et al., Hum. Genet., 2013, 132:1049-1058).
JAK2는 IL-3, IFN-γ, EPO, GH 등을 포함하는 다양한 수용체 신호의 조절에서 중요한 역할을 한다 (Levy D. E., et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3:651-662). 마우스 모델에서 JAK2를 녹아웃하는 것은 빈혈 동물(anemia animal)의 죽음을 초래할 수 있고 (Schindler C., et al., J. Biol. Chem., 2007, 282:20059-20063), 인간의 JAK2 유전자 상의 염기 변이 JAK2V617F는 골수 증식성 질병(myeloproliferative disease)의 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera, PV) 및 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocythemia, ET)의 발생과 밀접하게 관련되어있다(Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).
JAK3는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21과 같은 사이토카인 수용체 복합체 내 감마 공동-사슬(γc)에 결합함으로써 세포 신호전달을 조절한다. JAK3 및 γc 변이 모두, 중증 합병 면역결핍증(severe combined immunodeficiency, SCID)을 초래할 수 있다 (Villa A., et al., Blood, 1996, 88:817-823). 비정상적인 JAK3 활성은 T 세포 및 NK 세포의 큰 감소, 및 B 세포 기능의 손실에 의해 특성화되는데, 이는 면역계의 정상적인 생물학적 기능에 심각하게 영향을 미친다. 이의 기능적 특성 및 특별한 조직 분포에 기초하여, JAK3는 면역계 관련 질병에 대한 매력적인 의약품 표적이 되었다. 이의 저해제는 류마티스 관절염(RA), 크론병, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, I형 당뇨병, 건선, 알러지성 질병, 천식, 만성 폐쇄성 폐질병(chronic obstructive pulmonary disease), 백혈병, 림프종, 장기 이식 및 다른 질병의 치료/예방에서 임상 적용의 대단한 가치를 지닌다 (Papageorgiou A. C., et al., 2004, Trends Pharm. Sci., 2004, 25:558-562).
TYK2는 JAK 패밀리의 첫번째 구성원이고, 인터페론 (interferon, IFN), IL-10, IL-12, IL-23, IL-27 등과 같은 다양한 수용체에 의해 활성화될 수 있다. 마우스에서, TYK2 기능의 손실은 다양한 사이토카인 수용체의 신호전달 경로의 결함을 야기할 수 있고, 이는 바이러스 감염, 감소된 항균기능 및 면역기능, 및 증가된 폐감염의 가능성을 초래한다 (Kisseleva T., et al., 2002, Gene, 285:1-24). 더욱이, Larner A.C 그룹으로부터 연구는 TYK2가 유방암의 성장 및 전이의 저해를 도울 수 있는 것을 제시하였다 (Zhang Q., et al., 2011, J. Interferon Cytokine Res., 31:671-677).
JAK 인산화효소가 신체의 다양하고 중요한 생리학적 과정에 관련되어 있기 때문에, 상이한 하위 유형(subtype)의 광범위한 저해는 부작용을 가질 수 있다. 토파시티닙은 불충분한 MTX 반응 또는 불내성을 수반한 중등도 내지 중증 RA를 앓는 환자에서 이용된다. 토파시티닙이 임상시험에서, 감염, 결핵, 종양, 빈혈, 간손상, 증가된 콜레스테롤 등을 포함하는 특정한 부작용을 갖는 것이 관찰되었다. 토파시티닙은 JAK1, JAK2, 및 JAK3 하위 유형에 대한 현저한 저해 활성을 가진다. JAK2 활성이 적혈구 분화 및 지방 물질대사와 관련 있기 때문에, 상기의 부작용 중 일부는 의약품의 비선택적 저해 프로파일(non-selective inhibition profile)에 관련된 것으로 여겨진다. 그러므로, 선택적 JAK1 및/또는 JAK3 저해제에 대한 탐색은 RA 의약품 연구의 새로운 방향이 될 것이다.
현재, JAK 저해제는 혈액계 질병 (blood system disease), 종양, 류마티스 관절염, 건선 등의 치료에 대한 약물에 유용한 것으로 증명되었다.
본 개시의 제1 목적은 한 부류의 선택적 JAK 저해제 화합물을 제공하는 것이다.
특히, 본 명세서에 제공된 것은 하기의 화학식 (I)의 구조를 갖는 한 부류의 선택적 JAK 저해제 화합물, 또는 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I)
Figure 112019016249590-pct00001
상기 화학식 (I)에서,
Figure 112019016249590-pct00002
가 하기의 기로부터 선택되는 경우,
Figure 112019016249590-pct00003
,
Figure 112019016249590-pct00004
R은 하기의 기로부터 선택되고;
Figure 112019016249590-pct00005
이때
Figure 112019016249590-pct00006
는 탄소 원자가 O, S, 또는 -SO2-에 의해 대체될 수 있는, 4-10원 질소-함유 헤테로사이클(membered nitrogen-containing heterocycle)이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로겐이며;
R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3는 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C6 알킬술포닐이며;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고; 또는
Figure 112019016249590-pct00007
가 하기의 기로부터 선택되는 경우,
Figure 112019024425214-pct00008
,
Figure 112019024425214-pct00009
,
Figure 112019024425214-pct00010

R은 하기의 기로부터 선택되고;
Figure 112019024425214-pct00071

이때
Figure 112019024425214-pct00011
는 하기의 기로부터 선택되며;
삭제
Figure 112019016249590-pct00012
R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로겐이며;
R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3는 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C6 알킬술포닐이며;
R4는 수소, C1-C7 알킬아실, C3-C7 사이클로알킬아실, 또는 C1-C6 알킬술포닐이고, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술포닐, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
R5는 C1-C5 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로부터 선택되고, 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 본 명세서에 개시된 화학식 (I) 구조의 바람직한 화합물 또는 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같다:
N-(5-(4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
N-(5-(3-플루오로-4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
N-(5-(3,5-디플루오로-4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
N-(5-(4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소부티르아미드;
N-(5-(4-((3-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소부티르아미드;
N-(5-(4-((3-(에틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소부티르아미드;
N-(5-(4-((3-(에틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
5-(4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민;
N-(8-(4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
N-(8-(4-((3-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
N-(8-(4-((3-(에틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
N-(8-(4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
N-(8-(4-((3-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소부티르아미드;
N-(8-(4-((3-(에틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소부티르아미드;
N-(8-(3-플루오로-4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
N-(8-(3,5-디플루오로-4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드;
8-(4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민;
8-(4-((3-(에틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민;
4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)티오모르폴린 1,1-디옥사이드;
4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)모르폴린;
4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
1-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)피페리딘-4-온;
4-(4-(피롤-1-일메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
4-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤질)티오모르폴린 1,1-디옥사이드;
4-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤질)티오모르폴린 1,1-디옥사이드;
4-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤질)모르폴린;
3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-b]피리딘;
4-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤질)피페리딘-4-온; 또는
3-(4-(피롤-1-일메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
본 명세서에 또한 제공된 것은 상기 화합물 또는 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 명세서에 또한 제공된 것은 JAK 인산화효소와 관련 있는 질병의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 상기 화합물의 용도이다.
바람직하게는, 상기 용도는, 자가면역 질병, 류마티스 관절염, 피부 질환, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 염증성 장 질병, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 및 건선의 치료를 위한 약물 제조에 있어서의 용도이다.
용어
용어 "알킬"은 사슬에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미하며, 알킬기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸(sec-butyl), 3차 부틸(tert-butyl, t-Bu), 펜틸, 이소펜틸, 3차 펜틸(tert-pentyl), 헥실, 이소헥실, 및 통상적인 기술자 및 본 명세서에서 제공된 교시에 따라 상기의 예와 등가인 것으로 고려되는 임의의 기(group)를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합되는 상기에 정의된 알킬기를 의미한다. 알콕시기는 산소 원자를 통해 모핵 구조 (parent structure)에 부착된다.
용어 "아미노"는 -NH2기 또는 모노-알킬아미노기 또는 디-알킬아미노기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 고리 당 3 내지 12개의 고리 원자(ring atom)를 갖는 포화 및 부분적으로 포화된 모노사이클릭(monocyclic), 융합 폴리사이클릭(fused polycyclic), 가교 폴리사이클릭(bridged polycyclic), 또는 스피로 폴리사이클릭(spiro polycyclic) 탄소 고리를 의미한다. 사이클로알킬기의 설명적인 예시는 하기의 적합한 결합 형태의 모이어티(moiety)를 포함한다:
Figure 112019016249590-pct00013
용어 "아릴"은 벤젠과 같은 5-6원 카보-방향족 고리(membered carbo-aromatic ring); 나프탈렌, 안트라센 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린과 같은 적어도 하나의 고리가 카보-방향족 고리인, 바이사이클릭 고리(bicyclic ring); 및 플루오렌과 같은 적어도 하나의 고리가 카보-방향족 고리인, 트리사이클릭 고리(tricyclic ring)를 의미한다.
예를 들어, 아릴기는, 부착 지점(point of attachment)이 카보-방향족 고리상에 있는 경우에, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클릭 고리(5-7 membered heterocyclic ring)와 융합된 5-6원 카보-방향족 고리를 포함한다. 2가 라디칼(divalent radical)은 고리 상의 원자의 자유 원자가 상태(free valence state) 및 치환된 벤젠 유도체에 의해 형성되며, 이는 치환된 페닐렌 라디칼(substituted phenylene radical)로 명명된다. 2가 자유 라디칼은 1가 폴리사이클릭 탄화수소 자유 라디칼(monovalent polycyclic hydrocarbon free radical)로부터 유도되는데, 이 명칭은 자유 원자가 수소 원자를 환원시킴으로써 "라디칼"로 끝나며, 대응하는 1가 자유 라디칼 뒤에, 이름에 "-엔(-ene)"이 추가된다. 예를 들어, 두 개의 부착지점을 갖는 나프틸기는 나프틸렌기를 의미한다. 그러나, 아릴기는 하기에서 각각 정의되는 헤테로사이클릭 아릴기를 함유하지도 않고, 임의의 방식으로 이와 겹치지도 않는다. 따라서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 카보-방향족 고리가 헤테로 방향족 고리와 부착되는 경우에, 생성된 고리계(ring system)는 아릴기 보다는 방향족 헤테로사이클릭기이다.
용어 "방향족 헤테로사이클릭기"는 하기를 의미한다:
N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상-1 내지 4개의 헤테로 원자 및, 일부 양태에서는 1 내지 3개의 헤테로 원자와 같은-의 헤테로 원자를 함유하되, 고리 내 다른 원자는 탄소 원자인, 5-8원 모노사이클릭 방향족 탄화수소;
N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상-1 내지 4개의 헤테로 원자, 및 일부 양태에서는 1 내지 3개의 헤테로 원자와 같은-의 헤테로 원자를 함유하되, 고리 내 다른 원자는 탄소 원자이며, 적어도 하나의 고리는 방향족 고리인 8-12원 바이사이클릭 방향족 탄화수소; 및
Figure 112019016249590-pct00014
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 3 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m (여기서, m은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로 원자로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 3 내지 12개의 고리 원자가 포함되며, 이 중 1 내지 4개는 헤테로 원자이다. 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬 고리는 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬 고리는 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기의 제한적이지 않은 예는 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl) 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬기는 스피로, 융합, 및 가교 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 치환되거나 치환되지 않고, 치환된 경우에, 이 치환은 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로겐, 히드록실, 아미노, 옥소, 알킬아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알콕시, 히드록시알킬, 카르복시 또는 카르복실레이트로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(group)이다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "할로겐화- (할로-)"는 염화- (클로로-), 불화- (플루오로-), 브롬화- (브로모- ) 또는 요오드화- (아이오도-)를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 알킬기를 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 알콕시기를 의미한다.
용어 "아실"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 고리 배열(configuration) 또는 이의 조합의 R-C(O)- 기를 의미하며, 이는 모핵 구조에 히드록시 작용기를 통해 부착된다. 이러한 기(group)는 포화되거나 불포화될 수 있고, 지방족이거나 방향족일 수 있다.
본 명세서에서 제공된 양태에서, 본 원에 개시된 화합물이 염기성 기(basic group)를 함유하는 경우, 산과 염을 형성할 수 있고, 피리미딘 유도체의 염이 통상적인 기술자에게 잘 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다.
통상적인 산성염은 유기산 염, 무기산 염 등을 포함한다. 일반적으로, 통상적으로 이용되는 유기산 염은 시트레이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 말레이트, 락테이트, 술포네이트 [예, 캄포 술포네이트(camphor sulfonate), p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 등]등이고, 무기산염은 하이드로할라이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트 등을 포함한다.
예를 들어, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 저급 알킬 술폰산(lower alkylsulfonic acid)은 메실레이트 염, 트리플레이트 염을 형성할 수 있고; 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 아릴술폰산은 p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트를 형성할 수 있으며; 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 구연산 등과 같은 유기 카르복시산은 대응하는 염을 형성할 수 있고; 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산은 글루타메이트 또는 아스파르테이트를 형성할 수 있다. 할로겐화수소산[불화수소산(hydrofluoric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 염화수소산(hydrochloric acid)], 질산, 탄산, 황산 또는 인산 등과 같은 무기산은 대응하는 염도 또한 형성할 수 있다.
제2 측면에서, 본 명세서에 제공된 것은 화학식 (I)의 JAK 저해제 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 활성 성분으로 이용하는 약물이다. 약제학적 분야에서, 상기 약물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체-통상의 희석제, 부형제, 충전제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 흡수 촉진제, 계면 활성제, 흡착 담체, 윤활제 등을 비롯한-를 더 포함할 수 있다. 필요한 경우, 향미제, 감미료 등이 추가될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 약물은 정제, 파우더, 과립, 캡슐, 경구 액상 및 주사 제제와 같은 다양한 형태로 제조될 수 있고, 상기 다양한 제형의 약물은 약제학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
제3 측면에서, 본 명세서에서 제공된 것은, 인간 또는 동물에서 자가면역 질병, 류마티스 관절염, 피부 질환, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장 질병, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 및 건선의 치료를 위한 약물에서 사용을 위한, 특히 JAK 인산화효소 관련 질병의 치료를 위한 약물에서 사용을 위한 화학식 (I)의 JAK 저해제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 개시의 발명자는 이 생성물이 JAK 인산화효소, 특히 JAK1 또는 JAK3에 대한 좋은 저해 효과를 가지고, JAK2에 대한 낮은 저해 활성을 가지는 것을 실험에 의해 확인하였는데, 이는 이 생성물이 선택적인 JAK 저해제임을 제시한다. 화학식 (I)의 화학물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 이용한 약물은 자가면역 질병, 류마티스 관절염, 피부 질환, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장질병, 중증 근무력증, 및 건선의 치료에 낮은 독성을 가진다.
본 개시의 실행 가능성은 하기에 예로서 기술되고, 통상의 기술자는 해당 기술적 특징의 변형 또는 치환이, 여전히 청구된 발명의 범위 내에 있는 것을 이해할 것이다.
[ 실시예 1] N-(5-(4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00015
단계 1, 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-에톡시카르보닐-티오유레아
2-아미노-6-브로모피리딘 10g을 디클로로메탄 100ml에 용해시켰고, 아이스 배쓰(ice bath)에서 5°C로 냉각시켰다. 에톡시카르보닐 이소티오사이아네이트6.8ml를 추가하였다. 혼합물을 점진적으로 20°C의 실온으로 승온시켰고, 10시간 동안 교반시켰다. 여과 후에, 석유 에테르(petroleum ether)로 세척하고 건조시켰고, 고체 (12 g)을 수득하였다.
단계 2, 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아민
Figure 112019016249590-pct00016
히드록실아민 하이드로클로라이드 10.0g을 에탄올 100 ml에 용해시켰고, N,N-디이소프로필에틸아민 14.5 ml을 추가하였으며, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 단계 1의 생성물 9 g을 이어서 추가하였고, 혼합물을 환류(reflux)하에 가열하였다. 3시간 후에, 혼합물을 냉각시켰고 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하였고, 세척하였으며, 공기중에서 건조시켜 목적 생성물 6 g을 산출하였다.
단계 3, N-(5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00017
디클로로메탄 100 ml 및 디이소프로필에틸아민 9 g을 단계 2의 생성물 5 g에 추가하였다. 혼합물을 아이스 배쓰에서 0°C까지 냉각시켰다. 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 6.1 g을 드롭 방식(dropwise)으로 추가하였다. 1시간의 반응 후에, 혼합물이 투명해졌다. 반응이 4시간 동안 지속된 후에, 반응계를 농축 건조시켜(concentrated to dryness) 유성 고체(oily solid)를 수득하였다. 이어서, 아이스 염 배쓰(ice salt bath)에서 냉각 하에, 암모니아수 7 ml와 메탄올 43 ml의 혼합 용액을 유성 고체에 추가하였고, 약 3시간 동안 교반시켰다. 이 계(system)는 브라운색의 탁한 용액이 되었다. 석션(suction)에 의한 여과 후에, 고체를 물로 세척하였고 건조시켜 표적 화합물 4 g을 수득하였다.
단계 4, N-(5-(4-((3-(메틸술포닐)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드
N-(5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드 1 g, 3-(메틸술포닐)-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘 1.25 g, 탄산칼륨 1.0 g, Pd(dppf)Cl2 0.14 g를 디옥산/물(5:1) 30 ml에 추가하였고, 2시간 동안 100°C까지 가열하였다. 여과후에, 여과물을 회전 증발기로 건조시켜(rotary evaporated to dryness) 디옥산을 제거하였고 물로 희석시켰다. 에틸아세트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 표제 화합물 (0.86 g)을 수득하였다.
Figure 112019016249590-pct00018
MS (ESI): 426.16 (M+1).
[ 실시예 2] N-(5-(3- 플루오로 -4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00019
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 443.15 (M+1)
[ 실시예 3] N-(5-(3,5- 디플루오로 -4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00020
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 462.14 (M+1)
[ 실시예 4] N-(5-(4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일]이소부티르아미드
Figure 112019016249590-pct00021
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 428.17 (M+1)
[ 실시예 5] N-(5-(4-((3-( 사이클로프로필술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소부티르아미드
Figure 112019016249590-pct00022
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 454.18 (M+1)
[ 실시예 6] N-(5-(4-((3-( 에틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소부티르아미드
Figure 112019016249590-pct00023
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 442.18 (M+1)
[ 실시예 7] N-(5-(4-((3-( 에틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00024
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 440.17 (M+1)
[ 실시예 8] 5-(4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일아민
Figure 112019016249590-pct00025
5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5a]피리딘-2-일아민 1 g, 3-(메틸술포닐)-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘 1.5 g, 탄산칼륨 1.0 g, Pd(dppf)Cl2 0.2 g을 디옥산/물 (5:1) 30 ml에 추가하였고, 2시간 동안 100°C로 가열시켰다. 여과후에, 여과물을 회전 증발기로 건조시켜 디옥산을 제거하였고 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 (0.86 g)을 수득하였다.
MS (ESI): 358.13 (M+1)
[ 실시예 9] N-(8-(4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00026
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 426.16 (M+1)
[ 실시예 10] N-(8-(4-((3-( 사이클로프로필술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00027
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 452.17 (M+1)
[ 실시예 11] N-(8-(4-((3-( 에틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00028
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 440.17 (M+1)
[ 실시예 12] N-(8-(4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00029
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 428.17 (M+1)
[ 실시예 13] N-(8-(4-((3-( 사이클로프로필술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]이소부티르아미드
Figure 112019016249590-pct00030
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 454.18 (M+1)
[ 실시예 14] N-(8-(4-((3-( 에틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일]이소부티르아미드
Figure 112019016249590-pct00031
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 442.18 (M+1)
[ 실시예 15] N-(8-(3- 플루오로 -4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00032
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 443.15 (M+1)
[ 실시예 16] N-(8-(3,5- 디플루오로 -4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카르복사미드
Figure 112019016249590-pct00033
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 462.14 (M+1)
[ 실시예 17] 8-(4-((3-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일아민
Figure 112019016249590-pct00034
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 358.13 (M+1)
[ 실시예 18] 8-(4-((3-( 에틸술포닐 ) 아제티딘 -1-일) 메틸 )페닐)- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 -2-일아민
Figure 112019016249590-pct00035
상기 화합물은 실시예 1의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 372.14 (M+1)
[ 실시예 19] 4-(4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일) 벤질 ) 티오모르폴린 1,1-디옥사이드
Figure 112019016249590-pct00036
단계 1, 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)티오모르폴린 1,1-디옥사이드
Figure 112019016249590-pct00037
2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 5 g을 100 ml 3구 둥근 바닥 유리병에 추가하였고, N,N-디메틸포름아미드 10ml로 용해시켰다. 탄산 칼륨 5.8 g 및 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 하이드로클로라이드 4g을 이어서 추가하였고, 2시간 동안 실온에서 질소하에 반응시켰다. 박층 크로마토그래피는 이 반응이 완료되었음을 나타냈다. 얼음물을 반응 혼합물에 추가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(25 ml x 3). 유기층을 물로 세척하였고, 건조시켰으며 (황산 나트륨), 여과 및 농축시켜 목적 생성물 6 g을 수득하였다.
단계 2, 4-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)티오모르폴린 1,1-디옥사이드
Figure 112019016249590-pct00038
2 g의 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 단계 1의 생성물 2.7 g, 탄산 칼륨 1.0 g, 및 Pd(dppf)Cl2 0.3 g을 디옥산/물 (5:1) 30 ml에 추가하였고, 2시간 동안 100°C로 가열하였다. 여과 후에, 여과물을 회전 증발기로 건조시켜 디옥산을 제거하였고 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
단계 3, 4-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤질)티오모르폴린 1,1-디옥사이드
단계 2의 생성물 3 g을 디클로로메탄 15 ml에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 0°C로 냉각시켰다. 트리플루오로 아세트산 5 ml를 혼합물에 추가하였다. 추가 후에, 아이스 배쓰를 제거하였고, 반응을 실온에서 재개시켰다. 5시간 후에, 박층 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 감소된 압력하에서 농축에 의해 제거하였고, 디클로로메탄을 추가하였다. 잔여 트리플루오로아세트산을 회전 증발(rotary evaporation)에 의해 제거하여 옐로우색 오일을 수득하였다. 옐로우색 오일을 메탄올 15 ml에 용해시켰고, 아이스 염 배쓰를 이용하여 0°C로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 무수 에틸렌디아민 3 ml를 드롭 방식으로 추가하였다. 추가를 완료한 후에, 아이스 배쓰를 제거하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 다음날, 반응은 완료되었다. 고체를 침전시키고, 여과시켰으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1.6 g을 수득하였다.
Figure 112019016249590-pct00039
MS (ESI): 343.12 (M+1)
[ 실시예 20] 4-(4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일) 벤질 )모르폴린
Figure 112019016249590-pct00040
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
Figure 112019016249590-pct00041
MS (ESI): 343.12 (M+1)
[ 실시예 21] 4-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )페닐)-7H- 피롤로[2,3-d]피 리미딘
Figure 112019016249590-pct00042
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
Figure 112019016249590-pct00043
[ 실시예 22] 1-(4-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일) 벤질 )피페리딘-4-온
Figure 112019016249590-pct00044
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
Figure 112019016249590-pct00045
[ 실시예 23] 4-(4-(피롤-1- 일메틸 )페닐)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112019016249590-pct00046
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
Figure 112019016249590-pct00047
[ 실시예 24] 4-(4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일) 벤질 ) 티오모르폴린 1,1-디옥사이드
Figure 112019016249590-pct00048
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 342.12 (M+1)
[ 실시예 25] 4-(4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 벤질 ) 티오모르폴린 1,1-디옥사이드
Figure 112019016249590-pct00049
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
MS (ESI): 342.12 (M+1)
[ 실시예 26] 4-(4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 벤질 )모르폴린
Figure 112019016249590-pct00050
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
Figure 112019016249590-pct00051
[ 실시예 27] 3-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )페닐)-7H- 피롤로[2,3-b]피 리딘
Figure 112019016249590-pct00052
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
Figure 112019016249590-pct00053
[ 실시예 28] 4-(4-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 벤질 )피페리딘-4-온
Figure 112019016249590-pct00054
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
Figure 112019016249590-pct00055
[ 실시예 29] 3-(4-(피롤-1- 일메틸 )페닐)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112019016249590-pct00056
상기 화합물은 실시예 19의 방법을 참고하여 제조하였다.
Figure 112019016249590-pct00057
[ 실시예 30] JAK의 저해
정제된 재조합 JAK의 활성에 대한 화합물 효과의 연구를 효소 수준(enzymatic level)으로부터 JAK에 대한 화합물의 저해 활성을 연구함으로써 수행하였다. 실험 원리는 발광 인산화효소 검정(luminescence kinase assay)을 이용하여, 기질 폴리 (4:1 Glu, Tyr) 펩티드와 JAK의 반응에 의해 생성된 ADP 함유량을 검출하는 것인데, ADP가 ATP로 전환된 후에, ATP는 울트라-글로 루시퍼라아제 촉매 반응 (Ultra-Glo luciferase catalytic reaction)에 대한 기질로서 작용할 수 있고, 이는 광학 신호를 생성한다. 발광 신호는 ADP의 양 및 인산화효소 활성과 양의 상관관계가 있다(positively correlated). 그러므로, 화합물의 재조합 JAK에 대한 저해 효과를 JAK와 기질의 반응에 의해 생성된 발광 신호를 관측함으로써 측정하였고, IC50으로 표현하였다.
실험 방법: 10개의 상이한 농도의 화합물을 JAK1, JAK2 및 JAK3와 각각, 60분 동안 37°C에서 배양하였다. 기질과 ATP를 이어서 추가하였고, 혼합하였으며, 37°C에서 50분 동안 반응시켰다. ADP-글로TM 25 μl을 추가하였고 2분 동안 혼합하였다. 반응을 50분 동안 실온에서 수행하였다. 또한, 검출 시약(detection reagent) 50 μl를 추가하였고 2분 동안 혼합하였으며, 50분 동안 실온에서 배양하였고, 화학발광측정기(chemiluminometer)로 검출하였다. 결과를 표 1에 제시한다.
JAK 저해의 실험결과
화합물 JAK1의 저해
IC50(nM)		 JAK2의 저해
IC50(nM)		 JAK3의 저해
IC50(nM)
실시예 1 화합물 b c c
실시예 2 화합물 b c c
실시예 3 화합물 b c c
실시예 5 화합물 b c b
실시예 6 화합물 c c c
실시예 7 화합물 b c b
실시예 8 화합물 b c b
실시예 9 화합물 b c c
실시예 10 화합물 c c c
실시예 11 화합물 b c c
실시예 12 화합물 b c c
실시예 13 화합물 b c c
실시예 14 화합물 b c c
실시예 15 화합물 b c c
실시예 16 화합물 c c c
실시예 17 화합물 b c b
실시예 18 화합물 c c c
실시예 19 화합물 a c c
주석: 1. (a) ≤ 20nM;
2. (b) > 20nM 내지 50nM;
3. (c) > 50nM
예시로서, 실시예 1을 동일한 실험 조건하에서 기존 JAK 저해제의 결과와 비교하였고, 그 결과를 표 2에 제시한다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 기존 JAK 저해제의 JAK에 대한 저해 효과의 비교
화합물 JAK1의 저해
IC50 (nM)		 JAK2의 저해
IC50 (nM)		 JAK3의 저해
IC50 (nM)
실시예 1 화합물 48.0 498 2433
필고티닙 46 55 644
이 결과는 JAK1에 대한 실시예 1의 화합물의 저해 활성이 JAK2에 대한 저해 활성의 10배였고, JAK1과 JAK2에 대한 필고티닙(CN 제104262337호에 개시된 화합물)의 저해 활성이 이 실험에서 필적하는 것을 나타냈는데, 이는 본 명세서에 개시된 화합물이 JAK1에 대한 더 나은 선택성을 가지며, 이로써 더 낮은 독성을 가지는 것을 제시한다.

Claims (5)

  1. 하기의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022057120733-pct00083
    ,
    Figure 112022057120733-pct00084
    ,
    Figure 112022057120733-pct00085
    ,
    Figure 112022057120733-pct00086
    ,
    Figure 112022057120733-pct00087
    ,
    Figure 112022057120733-pct00088
    ,
    Figure 112022057120733-pct00089
    ,
    Figure 112022057120733-pct00090
    ,
    Figure 112022057120733-pct00091
    ,
    Figure 112022057120733-pct00092
    ,
    Figure 112022057120733-pct00093
    ,
    Figure 112022057120733-pct00094
    , 또는
    Figure 112022057120733-pct00095
    .
  2. JAK 인산화효소와 관련 있는 질병의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 기재된 화합물, 또는 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 질병은 자가면역 질병, 류마티스 관절염, 피부 질환, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 염증성 장 질병, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 및 건선으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
KR1020197004619A 2016-07-26 2017-07-25 선택적 jak 저해제로서 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도 KR102492378B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610590791 2016-07-26
CN201610590791.7 2016-07-26
CN201710037675 2017-01-19
CN201710037675.7 2017-01-19
PCT/CN2017/094254 WO2018019223A1 (zh) 2016-07-26 2017-07-25 作为选择性jak抑制剂化合物，该化合物的盐类及其治疗用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190034234A KR20190034234A (ko) 2019-04-01
KR102492378B1 true KR102492378B1 (ko) 2023-01-27

Family

ID=61015611

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197004634A KR102598246B1 (ko) 2016-07-26 2017-07-25 Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
KR1020197004619A KR102492378B1 (ko) 2016-07-26 2017-07-25 선택적 jak 저해제로서 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197004634A KR102598246B1 (ko) 2016-07-26 2017-07-25 Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도

Country Status (6)

Country Link
US (2) US11414413B2 (ko)
EP (2) EP3492469B1 (ko)
JP (2) JP6978098B2 (ko)
KR (2) KR102598246B1 (ko)
CN (2) CN109790158B (ko)
WO (2) WO2018019222A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6978098B2 (ja) 2016-07-26 2021-12-08 スーヂョウ ロングバイオテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドSuzhou Longbiotech Pharmaceuticals Co., Ltd. 選択的ｊａｋ阻害剤としての化合物、該化合物の塩類および治療への使用
WO2020038457A1 (zh) * 2018-08-23 2020-02-27 珠海联邦制药股份有限公司 作为JAK抑制剂的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶类化合物及其应用
CN111620873B (zh) * 2019-02-28 2021-12-28 沈阳药科大学 一类含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备和用途
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
WO2021159372A1 (zh) * 2020-02-13 2021-08-19 珠海联邦制药股份有限公司 Jak抑制剂在制备治疗jak激酶相关疾病药物中的应用
JP2023514291A (ja) * 2020-02-21 2023-04-05 チューハイ ユナイテッド ラボラトリーズ カンパニー リミテッド Ｊａｋ阻害剤の結晶形およびその使用
US20240033255A1 (en) * 2021-01-29 2024-02-01 Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. Oral preparation containing jak inhibitor or salt thereof or crystal form thereof, preparation method therefor, and application thereof
WO2023239727A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Lats inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007041130A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007084667A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101228161B (zh) * 2005-05-20 2012-10-10 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
CN104650077A (zh) 2006-01-17 2015-05-27 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
CN101374839A (zh) * 2006-01-17 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
RU2008143361A (ru) 2006-04-05 2010-05-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины в качестве ингибиторов янус-киназ
EP2288610B8 (en) 2008-03-11 2016-10-12 Incyte Holdings Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2010010186A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
CA2763900A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Cephalon, Inc. Preparation and uses of 1,2,4-triazolo [1,5a] pyridine derivatives
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
AR086042A1 (es) 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
WO2013173506A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
UA119701C2 (uk) 2015-04-29 2019-07-25 Вуксі Фортуне Фармасьютікал Ко., Лтд Піримідинові сполуки як jak-інгібітори
ES2877200T3 (es) 2016-01-26 2021-11-16 Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co Ltd Derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina y aplicación del mismo
JP6978098B2 (ja) 2016-07-26 2021-12-08 スーヂョウ ロングバイオテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドSuzhou Longbiotech Pharmaceuticals Co., Ltd. 選択的ｊａｋ阻害剤としての化合物、該化合物の塩類および治療への使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007041130A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007084667A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190034234A (ko) 2019-04-01
CN109790158B (zh) 2022-06-24
CN109790158A (zh) 2019-05-21
EP3492468A1 (en) 2019-06-05
KR20190035755A (ko) 2019-04-03
US11279699B2 (en) 2022-03-22
US20190270740A1 (en) 2019-09-05
EP3492468A4 (en) 2020-03-04
EP3492469A1 (en) 2019-06-05
WO2018019222A1 (zh) 2018-02-01
EP3492468B1 (en) 2022-02-23
JP6978097B2 (ja) 2021-12-08
JP2019532913A (ja) 2019-11-14
KR102598246B1 (ko) 2023-11-02
JP6978098B2 (ja) 2021-12-08
EP3492469A4 (en) 2019-10-09
US20200190080A1 (en) 2020-06-18
CN109843883A (zh) 2019-06-04
JP2019532914A (ja) 2019-11-14
EP3492469B1 (en) 2021-12-01
US11414413B2 (en) 2022-08-16
CN109843883B (zh) 2022-01-14
WO2018019223A1 (zh) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102492378B1 (ko) 선택적 jak 저해제로서 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
EA039357B1 (ru) Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка
USRE48731E1 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US9062046B2 (en) Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
EP3004060B1 (en) Compounds for kinase modulation, and indications therefor
EP2493313B1 (en) Kinase inhibitors
US9593115B2 (en) Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
US20160376277A1 (en) Novel heterocyclic compounds
KR20120102669A (ko) 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증
KR20140025430A (ko) 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규의 화합물
CN102271515A (zh) 吡唑并嘧啶jak抑制剂化合物和方法
RU2764980C2 (ru) Бициклические амины в качестве новых ингибиторов jak-киназы
TWI805629B (zh) 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物
US20220324869A1 (en) Compound having axl and c-met kinase inhibitory activity, preparation thereof and application thereof
EA039352B1 (ru) Соединение в качестве селективного ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
KR102533519B1 (ko) 키나아제 jak 저해제로서 피라졸[1,5-a]피리미딘 유도체
EP4308568A1 (en) Heterocyclic derivatives as janus kinase inhibitors
KR20160095167A (ko) 헤테로환형 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right