JP2019532914A - 選択的jak阻害剤としての化合物、該化合物の塩類および治療への使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
現在、JAK阻害剤は、血液系疾患、腫瘍、関節リウマチおよび乾癬などの治療薬に用いられることが実証されている。
Rは
C’は、炭素原子がO、Sまたは−SO2−で置換されていてもよい4−10員の窒素含有複素環を表し、
R1は、水素、C1−C6アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R2は、水素、またはC1−C3アルキル基を表し、
R3は、水素、C1−C3アルキル基、またはC1−C6アルキルスルホニル基を表し、
nは、0、1、2から選択され、
また、
Aは
C’は、
R1は、水素、C1−C6アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R4は、水素、C1−C7アルカノイル基、C3−C7シクロアルカノイル基、またはC1−C6アルキルスルホニル基を表し、該R4は、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルホニル基、またはハロゲンで置換されていてもよく、
R5は、C1−C5アルキル基、C3−C7シクロアルキル基からなる群より選択され、該R5はハロゲン原子で置換されていてもよく、
nは、0、1、2から選択される)
で示される構造を有する選択的JAK阻害剤化合物、及びその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
N−(5−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(5−(3−フルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(5−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(5−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(5−(4−((3−(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(5−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(5−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
5−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミノ、
N−(8−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(4−((3−(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(4−((3−(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(8−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(8−(3−フルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
8−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン、
8−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン、
4−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジル)チオモルホリン1,1−ジオキシド、
4−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジル)モルホリン、
4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
1−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジル)ピペリジン−4−オン、
4−(4−(ピロール−1−イルメチル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンジル)チオモルホリン1,1−ジオキシド、
4−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンジル)チオモルホリン1,1−ジオキシド、
4−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンジル)モルホリン、
3−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
4−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンジル)ピペリジン−4−オン、または
3−(4−(ピロール−1−イルメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
およびその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩である。
さらに、本発明は、JAKキナーゼ関連疾患を治療する薬物を調製するための上記化合物の使用を提供する。
好ましくは、この使用は、自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症、乾癬を治療する薬物を調製するための使用である。
「アルキル」という用語は、鎖中に1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、アルキルの例として、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(t−Bu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、および当業者や本文による教示により上記の例のいずれかに相当すると考えられるものなどが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している上記のように定義されたアルキル基を意味する。アルコキシ基は、酸素原子を介して母体構造に結合している。
「アミノ」という用語は、−NH2基、またはモノ或いはジアルキルアミノ基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、環に当たり3〜12個の炭素原子を有する、飽和および部分飽和の、単環式、縮合多環式、架橋多環式、またはスピロ多環の炭素環を意味する。シクロアルキルの例示的な例としては、
N、OおよびSから選択される1個以上、例えば1〜4個のヘテロ原子を含み、一部の実施形態では、1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ環上の他の原子は炭素原子である5〜8員の単環式芳香族炭化水素、
N、OおよびSから選択される1個以上、例えば1〜4個のヘテロ原子を含み、一部の実施形態では、1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ環上の他の原子は炭素原子であり、そのうちの少なくとも1つの環は芳香環である8〜12員の二環式芳香族炭化水素、および
ジクロロメタン100mlを加えて、10gの2−アミノ−6−ブロモピリジンを溶解し、氷浴で5℃に冷却し、エトキシカルボニルイソチオシアナート6.8mlを加えて、室温20℃まで徐々に昇温し、10時間撹拌した。ろ過した後に、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて固体12gを得た。
ジオキサン/水(5:1)30mlに、N−(5−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド1g、3−(メチルスルホニル)−1−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)アゼチジン1.25g、炭酸カリウム1.0g、およびPd(dppf)Cl2 0.14gを加え、100℃に加熱し2時間反応させた。濾過して、濾液を回転乾燥させ、ジオキサンを除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより目的物0.86gを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−D6)δ9.21(s,1H),7.94(m,2H),7.56−7.62(m,2H),7.44(m,2H),7.26(s,1H),7.07(d,1H),3.94(m,1H),3.77(s,2H),3.60−3.73(m,4H),2.93(s,3H),1.79(s,1H),1.18(m,2H),0.91(m,2H).
MS(ESI):426.16(M+1)
MS(ESI):443.15(M+1)
MS(ESI):462.14(M+1)
MS(ESI):428.17(M+1)
MS(ESI):454.18(M+1)
MS(ESI):442.18(M+1)
MS(ESI):440.17(M+1)
MS(ESI):358.13(M+1)
MS(ESI):426.16(M+1)
MS(ESI):452.17(M+1)
MS(ESI):440.17(M+1)
MS(ESI):428.17(M+1)
MS(ESI):454.18(M+1)
MS(ESI):442.18(M+1)
MS(ESI):443.15(M+1)
MS(ESI):462.14(M+1)
MS(ESI):358.13(M+1)
MS(ESI):372.14(M+1)
ジクロロメタン15mlで工程2の生成物3gを溶解し、氷浴で0oCに冷却し、トリフルオロ酢酸5mlを反応混合物に加えた後、氷浴を撤去し、室温に戻して反応を行い、5時間後、薄層クロマトグラフィーにより反応の終了をモニタリングした。溶媒を減圧濃縮し、ジクロロメタンを加え、回転蒸発によって残留トリフルオロ酢酸を除去し、黄色油状物を得た。メタノール15mlを加えて溶解し、氷塩浴で0oCに冷却し、反応混合物に無水エチレンジアミン3mlを滴下した後、氷浴を撤去し、室温で一晩反応させ、翌日、反応を完了させた。固体を析出し、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物1.6gを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−D6)δ12.06(s,1H),8.83(s,1H),8.17(d,2H),7.66(d,1H),755(d,2H),6.90(s,1H),3.78(s,2H),3.15(m,4H),2.93(m,4H).
MS(ESI):343.12(M+1)
1HNMR(400MHz,DMSO−D6)δ12.21(s,1H),8.84(s,1H),8.15(d,2H),7.66(d,1H),753(d,2H),6.90(d,1H),3.62−3.58(m,4H),3.56(s,2H),2.41(s,4H).
MS(ESI):343.12(M+1)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.31(s,1H),9.01(s,1H),8.11(d,2H),7.52(d,2H),7.43(d,1H),753(d,2H),6.85(d,1H),3.62(s,4H),2.55(m,8H),2.33(s,3H).
1HNMR(400MHz,DMSO−D6)δ12.32(s,1H),8.19(d,2H),7.15(d,1H),7.66(d,1H),758(d,2H),6.90(d,1H),3.72(s,2H),2.74(t,4H),2.40(t,4H).
1HNMR(400MHz,DMSO−D6)δ12.27(s,1H),8.83(s,1H),8.15(d,1H),7.66(d,1H),753(d,2H),6.90(m,1H),3.69(s,2H),2.50−2.47(m,4H),1.72(s,4H).
MS(ESI):342.12(M+1)
MS(ESI):342.12(M+1)
1HNMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.93(s,1H),8.32−8.24(m,1H),7.85(s,1H),7.69(d,2H),7.36(d,2H),7.15(m,1H),3.64−3.52(m,4H),2.50−2.47(m,4H),3.48(s,2H),2.38(s,4H).
1HNMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.93(s,1H),8.28(m,2H),7.85(s,1H),7.68(d,2H),7.35(d,2H),7.15(m,1H),3.46(s,2H),2.36(brs,8H),2.15(s,3H).
1HNMR(400MHz,DMSO−D6)δ12.05(s,1H),8.41(m,2H),7.99(d,1H),7.82(d,2H),7.53(d,2H),7.26(dd,1H),3.72(s,2H),2.81(t,4H),2.47(t,4H).
1HNMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.92(s,1H),8.27(m,2H),7.84(s,1H),7.65(m,2H),7.35(d,2H),7.15(dd,1H),3.57(s,2H),2.42(dd,4H),1.69(m,4H).
化合物が精製された組換えJAK活性に及ぼす影響を研究するのは、酵素レベルでJAKに対する化合物の阻害活性を研究することである。その実験の原理は、JAKと基質であるPoly(4:1Glu、Tyr)ペプチドとの反応によって生成されるADP含有量を検出するための発光法キナーゼアッセイを使用することである。ADPがATPに変換されると、ATPはUltra−GLOルシフェラーゼ触媒反応の基質として発光シグナルを発生する。発光シグナルはADPの量およびキナーゼの活性と正の相関がある。したがって、化合物がJAKと基質との反応で発生する発光シグナルを観察することで、組換えJAKに対する化合物の阻害効果を判定し、IC50で表した。
実験方法:10種類の異なる濃度の化合物を37℃でJAK1、JAK2、JAK3とそれぞれ60分間インキュベートした後、基質とATPを加えて混合し、37℃で50分間反応させた後、25μlADP-GloTMを加えて2分間混合し、室温で50分間反応させた。さらに、50μlの検出試薬を加えて2分間混合し、室温で50分間インキュベートし、化学発光器で測定した。結果を表1に示す。
2.(b)>20nM、50nM以下;
3.(c)>50nM
Claims (5)
- 式(I)
(式中、Aは
Rは
C’は、炭素原子がO、Sまたは−SO2−で置換されていてもよい4−10員の窒素含有複素環を表し、
R1は、水素、C1−C6アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R2は、水素、またはC1−C3アルキル基を表し、
R3は、水素、C1−C3アルキル基、またはC1−C6アルキルスルホニル基を表し、
nは、0、1、2から選択され、
また、
Aは
C’は、
R1は、水素、C1−C6アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
R4は、水素、C1−C7アルカノイル基、C3−C7シクロアルカノイル基、またはC1−C6アルキルスルホニル基を表し、該R4は、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルスルホニル基、またはハロゲンで置換されていてもよく、
R5は、C1−C5アルキル基、C3−C7シクロアルキル基からなる群より選択され、該R5はハロゲン原子で置換されていてもよく、
nは、0、1、2から選択される)
で示される構造を有する化合物、及びその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、
N−(5−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(5−(3−フルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(5−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(5−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(5−(4−((3−(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(5−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(5−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
5−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミノ、
N−(8−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(4−((3−(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(4−((3−(シクロプロパンスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(8−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]イソブチルアミド、
N−(8−(3−フルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
N−(8−(3,5−ジフルオロ−4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド、
8−(4−((3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン、
8−(4−((3−(エチルスルホニル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン、
4−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジル)チオモルホリン1,1−ジオキシド、
4−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジル)モルホリン、
4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
1−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンジル)ピペリジン−4−オン、
4−(4−(ピロール−1−イルメチル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
4−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンジル)チオモルホリン1,1−ジオキシド、
4−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンジル)チオモルホリン1,1−ジオキシド、
4−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンジル)モルホリン、
3−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
4−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンジル)ピペリジン−4−オン、または
3−(4−(ピロール−1−イルメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
およびその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩を共有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物、異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物のJAKキナーゼ関連疾患を治療する薬物を調製するための使用。
- 前記使用は、自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症、乾癬を治療することを調製するための使用である、請求項4に記載の使用。
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