TWI805629B - 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示根據式I之化合物：
Figure 107136998-A0101-11-0001-1
其中R1 、L1 、R2 、L2 、R3 、Cy及下標n如本文所定義。 本發明係關於化合物、用於其等製備之方法、包含其等之醫藥組合物，及使用其等之治療方法，藉由投與本發明之化合物用於預防及/或治療以下疾病：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。

Description

用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物
本發明係關於可適用於預防及/或治療以下疾病之化合物：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。特定言之，本發明之化合物抑制JAK (一種酪胺酸激酶家族)，且更特定言之TYK2。本發明亦提供製備本發明之化合物之方法、包含本發明之化合物之醫藥組合物，藉由投與本發明之化合物用於預防及/或治療以下疾病之方法：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。
傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)為將細胞激素信號自膜受體轉導至STAT轉錄因子之細胞質酪胺酸激酶。描述四個JAK家族成員，JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。在細胞激素與其受體結合後，JAK家族成員自體磷酸化及/或彼此轉磷酸化，隨後STAT磷酸化，其隨後遷移至細胞核以調節轉錄。JAK-STAT胞內信號轉導充當干擾素、大部分介白素以及多種細胞激素及內分泌因子，諸如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF及PRL。(Vainchenker等人, 2008)
遺傳模型及小分子JAK抑制劑研究之組合揭露JAK抑制劑(JAKinibs)之治療潛能(Babon等人，2014)。在過去的十年間，可見JAKinibs之發展與JAK家族成員相比具有不同程度之選擇性特徵。特定言之，儘管以多種JAK為靶標可能不係有害的(Broekman等人，2011)，但研發選擇性JAKinibs對於研發針對患者之需求而定製的治療過程將係極其需要，不管其代表之挑戰如何(Fabian等人，2005)。舉例而言，儘管已證實JAK2抑制適用於治療紅血球增多症及骨髓纖維化，但觀測到與JAK2抑制相關之非所需作用(O'Shea及Plenge，2012)，因此使得具有JAK2抑制組分之化合物不適用於治療非JAK2介導之疾病。
使用TYK2基因敲除小鼠，已展示IL-6、IL-10、IL-11、IL12、IL-13、IL-19、IL-20、IL-22、IL-23、IL-27、IL-28、IL-29、IL-31、IL-35及/或1型干擾素信號傳導取決於TYK2 (Schwartz等人，2016)。然而，近年來已展示儘管JAK1為IFNα、IL6、IL10及IL22信號傳導中之關鍵驅動者，但TYK2亦參與I型干擾素(包括IFNα、INFβ)、IL23及IL12信號傳導(Gillooly等人，2016；Sohn等人，2013)。由於IL12及IL23之活性在患有自體免疫疾病(諸如牛皮癬及/或發炎性腸病)之患者中尤其增加(O'Shea及Plenge，2012)，但選擇性TYK2抑制可尤其有利於治療此等疾病，同時避免JAK2依賴紅血球生成素(EPO)及血小板生成素(TPO)信號傳導(Neubauer等人，1998；Parganas等人，1998)。
此外，TYK2已報導為多種自體免疫性病症之靶標，從而預防發炎性疾病以及對免疫系統具有有限影響之2型糖尿病。(Dendrou等人，2016)
因此，對於將有效地且選擇性地抑制JAK酶，特定言之TYK2之新化合物仍存在需要，由此使得特異性治療及劑量之設計針對病變經調整。
本發明係關於適用於預防及/或治療以下疾病之化合物：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。特定言之，本發明之化合物抑制JAK (一種酪胺酸激酶家族)，且更特定言之TYK2。本發明亦提供製備本發明之化合物之方法、包含本發明之化合物之醫藥組合物，藉由投與本發明之化合物用於預防及/或治療以下疾病之方法：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。
因此，在本發明之一第一態樣中，提供具有式(I)之本發明化合物：
Figure 02_image006
其中 Cy為苯基，或包含一個、兩個或三個N原子之5-6員雜芳基； L1 為單鍵、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2 -、-NR6a -、-C(=O)NR6b -、-S(O)2 NR6c -或-C(=O)NR6d S(O)2 -； R1 為 - H， - C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代 ○ OH， ○ 鹵基， ○ C1-4 烷氧基， ○ -NR7a R7b ， ○ -C(=O)OH-， ○ -C(=O)NR7c R7d ， ○ -C(=O)OC1-4 烷基，或 ○ 4-8員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子； - C3-7 環烷基，其視情況經一或多個OH、C1-4 烷氧基取代，或 - 4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代； 各R11 獨立地為： - OH， - CN， - 鹵基， - 側氧基， - -NR8a R8b ， - C3-7 環烷基， - C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、OH、C1-4 烷氧基、-NR9a R9b 取代； - C1-4 烷氧基，其視情況經一個C1-4 烷氧基取代， - 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子； - -C(=O)OC1-4 烷基，或 - -NR8c C(=O)OC1-4 烷基； R2 為 - 鹵基， - CN，或 - C1-4 烷基； 下標n為0或1； L2 為O或-NR4 -， R3 為 - C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代 ○ 鹵基，或 ○ C3-7 環烷基， - 苯基，其經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代， - 包含一個或兩個N原子之6員雜芳基，其經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代， - 4-10員單環或稠合、橋接或螺雙環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S及O之雜原子，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代，或 - 4-10員單環或稠合、橋接或螺雙環環烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代； R4 為 - H， - C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之OH或C1-4 烷氧基取代，或 - C3-7 環烷基； R5a 為-CN、-SO2 -C1-4 烷基或-CF3 ； 各R5b 獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C3-7 環烷基； 各R7a 及R7b 獨立地選自 - H，及 - C1-4 烷基，其視情況經一個-NR10a R10b 取代；及 各R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R7c 、R7d 、R8a 、R8b 、R8c 、R9a 、R9b 、R10a 及R10b 獨立地選自H及C1-4 烷基。
在一特定態樣中，提供適用於預防及/或治療以下疾病之本發明化合物：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。
此外，亦已出乎意料地證實本發明之化合物相比於其他JAK家族成員呈現針對TYK2之改良選擇性，此可有利於治療IFNα、IL12及/或IL23相關之疾病，特定言之自體免疫疾病，諸如牛皮癬及/或發炎性腸病。
此外，本發明之化合物及其TYK2選擇性可有利於設計患者特異性治療及患者定製劑量。
在一另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。在一特定態樣中，醫藥組合物可另外包含適於與本發明化合物組合之其他治療活性成分。在一更特定態樣中，其他治療活性成分為用於預防及/或治療以下疾病之試劑：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。
此外，適用於本文揭示之醫藥組合物及治療方法的本發明化合物在製備及使用時係醫藥學上可接受的。
在本發明之另一態樣中，本發明提供治療罹患選自本文中列出的彼等病狀當中之病狀之哺乳動物(特定言之人類)的方法，且特定言之，此類病狀為過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病，該方法包含投與有效量之如本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。
本發明亦提供醫藥組合物用於藥品中，其包含本發明之化合物及合適的醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。在一特定態樣中，醫藥組合物係用於預防及/或治療以下疾病：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。
在額外態樣中，本發明提供使用本文隨後揭示之代表性合成方案及途徑合成本發明化合物之方法。
熟習此項技術者考慮隨後[實施方式]將顯而易知其他目標及優勢。
應瞭解，本發明化合物可經代謝以產生生物活性代謝物。
定義
以下術語意欲具有下文提供之意義且適用於理解本發明之描述及預期範疇。
當描述本發明時，其可包括化合物、含有此類化合物之醫藥組合物及使用此類化合物及組合物之方法，除非另外指明，否則以下術語若存在則具有以下含義。應理解，當在本文中描述時，下文定義之任何部分可經多種取代基取代，且各別定義欲將該等經取代之部分包括在其下文所述之範疇內。除非另外陳述，否則術語「經取代」應如下文所述定義。應進一步理解，術語「基團(group/radical)」在本文中使用時可被視為可互換的。
冠詞「一種(a/an)」在本文中用於指代一種或多於一種(即至少一種)該冠詞之語法對象。舉例來說，「類似物」意謂一個類似物或多於一個類似物。
「烷基」意謂具有指定碳原子數目之直鏈或分支鏈脂族烴。特定烷基具有1至6個碳原子或1至4個碳原子。分支鏈意謂一或多個烷基(諸如甲基、乙基或丙基)附接至直鏈烷基鏈。特定烷基為甲基(-CH3 )、乙基(-CH2 -CH3 )、正丙基(-CH2 -CH2 -CH3 )、異丙基(-CH(CH3 )2 )、正丁基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )、第三丁基(-CH2 -C(CH3 )3 )、第二丁基(-CH2 -CH(CH3 )2 )、正戊基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )、正己基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )，及1,2-二甲基丁基(-CHCH3 )-C(CH3 )H2 -CH2 -CH3 )。特定烷基具有1至4個碳原子。
「烯基」係指具有規定碳原子數之單價烯烴(不飽和)烴基。特定烯基具有2至8個碳原子，且更特定言之2至6個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的且具有至少1個且特定言之1至2個烯烴不飽和部位。特定烯基包括乙烯基(-CH=CH2 )、正丙烯基(-CH2 CH=CH2 )、異丙烯基(-C(CH3 )=CH2 )及其類似基團。
「伸烷基」係指具有規定碳原子數之二價烯烴基團，詳言之具有1至6個碳原子，且更特定言之1至4個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的。此術語由諸如亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 -CH2 -)或-CH(CH3 )-及其類似基團之基團例示。
「伸炔基」係指具有指定碳原子數及參鍵數之二價炔烴基團，特定言之具有2至6個碳原子且更特定言之2至4個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的。此術語由諸如-C≡C-、-CH2 -C≡C-及-C(CH3 )H-C≡CH-之基團例示。
「烷氧基」係指基團O-烷基，其中烷基具有指定碳原子數。特定言之，該術語係指基團-O-C1-6 烷基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳數烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。
「胺基」係指基團-NH2 。
「芳基」係指藉由自母芳環系統之單個碳原子移除一個氫原子而衍生之單價芳族烴基。詳言之，芳基係指具有指定碳原子數之單環或稠合多環芳環結構。特定言之，該術語包括包含6至10個環成員之基團。特定芳基包括苯基及萘基。
「環烷基」係指具有指定碳原子數之單環、稠合多環、橋接多環或螺環非芳族烴基環結構。環烷基可具有3至12個碳原子，特定言之3至10個，且更特定言之3至7個碳原子。該等環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定鹵基為氟或氯。
「雜」當用於描述化合物或化合物上存在之基團時，意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已置換為氮、氧或硫雜原子。雜可應用於上文所描述之具有1至4個且特定言之1至3個雜原子，更典型地1或2個雜原子(例如單個雜原子)的烴基中之任一者，諸如烷基，例如雜烷基；環烷基，例如雜環烷基；芳基，例如雜芳基；等類似基團。
「雜芳基」意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及指定碳原子數的單環或融合多環芳環結構。詳言之，該芳族環結構可具有5至9個環成員。雜芳基可為例如五員或六員單環或由稠合五員及六員環或兩個稠合六員環或作為另一實例兩個稠合五員環形成的稠合雙環結構。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。雜芳基環通常將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。在一個實施例中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中之氮原子可為鹼性的，如咪唑或吡啶之情形中，或基本上非鹼性的，如吲哚或吡咯氮之情形中。一般而言，雜芳基(包含環之任何胺基取代基)中存在之鹼性氮原子數將小於五。
五員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
六員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基及三嗪基。
含有五員環稠合至另一五員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)咪唑并噻唑基及咪唑并咪唑基。
含有六員環稠合至五員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、異苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基及吡唑并吡啶基。
含有兩個稠合六員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、㖠啶基及喋啶基。特定雜芳基為衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基及吡嗪基之彼等雜芳基。
代表性雜芳基之實例包括以下：
Figure 02_image008
其中各Y係選自＞C=O、NH、O及S。
「雜環烷基」意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及指定碳原子數的單環、稠合多環、螺環或橋接多環非芳族完全飽和環結構。雜環烷基環結構可具有4至12個環成員，特定言之4至10個環成員，且更特定言之4至7個環成員。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。雜環烷基環通常將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。雜環之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁基、吡咯啶基(例如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、四氫呋喃基(例如1-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基及3-四氫呋喃基)、四氫噻吩基(例如1-四氫噻吩基、2-四氫噻吩基及3-四氫噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氫哌喃基(例如4-四氫哌喃基)、四氫硫代哌喃基(例如4-四氫硫代哌喃基）、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。
如本文中所使用，術語「雜環烯基」意謂包含至少一個雙鍵之「雜環烷基」。雜環烯基之特定實例顯示於以下說明性實例中：
Figure 02_image010
其中各W係選自CH2 、NH、O及S；各Y係選自NH、O、C(=O)、SO2 及S；且各Z係選自N及CH。
單環之特定實例顯示於以下說明性實例中：
Figure 02_image012
其中各W及Y獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
稠合雙環之特定實例顯示於以下說明性實例中：
Figure 02_image014
其中各W及Y獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
橋接雙環之特定實例顯示於以下說明性實例中：
Figure 02_image016
其中各W及Y獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-且各Z選自N及CH。
螺環之特定實例顯示於以下說明性實例中：
Figure 02_image018
其中各Y選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
「羥基」係指基團-OH。
「側氧基」係指基團=O。
「經取代」係指其中一或多個氫原子各自獨立地經一個或多個相同或不同的取代基替換之基團。
「磺基」或「磺酸」係指諸如-SO3 H之基團。
「巰基」係指基團-SH。
如本文所用，術語「經一或多個……取代」係指一個至四個取代基。在一個實施例中，其係指一個至三個取代基。在其他實施例中，其係指一個或兩個取代基。在另一實施例中，其係指一個取代基。
「硫代烷氧基」係指基團-S-烷基，其中該烷基具有指定碳原子數。詳言之，該術語係指基團-S-C1-6 烷基。特定硫代烷氧基為硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代異丙氧基、硫代正丁氧基、硫代第三丁氧基、硫代第二丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基及1,2-二甲基硫代丁氧基。特定硫代烷氧基為低碳硫代烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。
一般熟習有機合成技術者將認識到，穩定化學可行雜環(無論係芳族還係非芳族)中之最大雜原子數由環尺寸、不飽和度及雜原子之價數決定。 一般而言，雜環可具有一至四個雜原子，只要雜芳環化學可行及穩定。
『醫藥學上可接受』意謂由聯邦政府或州政府之管理機構或除美國之外的國家的相應機構批准的或可由其批准，或列於用於動物，且更特定言之人類的美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性之本發明化合物之鹽。 特定言之，此類鹽無毒，可為無機酸加成鹽或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定言之，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時形成之鹽。鹽進一步包括(僅藉由實例)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及其類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，進一步包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙二酸鹽及其類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基之可接受的陽離子相對離子。該等陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。
「醫藥學上可接受之媒劑」係指與本發明化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
「前藥」係指具有可裂解之基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的化合物，包括本發明化合物之衍生物。該等實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。
「溶劑合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物的形式。此物理締合包括氫鍵結。習知溶劑包括水、EtOH、乙酸及其類似溶劑。本發明化合物可例如以結晶形態製備且可溶劑化或水合。適合溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如水合物，且進一步包括化學計量溶劑合物與非化學計量溶劑合物兩者。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
「受試者」包括人類。術語「人類」、「患者」及「受試者」在本文中可互換地使用。
「有效量」意謂當向受試者投與以治療疾病時足以實現對疾病之該治療的本發明化合物之量。「有效量」可視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之受試者之年齡、體重等而變化。
「預防(preventing或prevention)」係指減小獲得或罹患疾病或病症之風險(亦即在該疾病發作之前，使該疾病之臨床症狀中之至少一者不在可能暴露於致病劑或易患該疾病之受試者體內出現)。
術語「預防(prophylaxis)」與「預防(prevention)」相關，且係指目的為預防而非治療或治癒疾病之措施或程序。預防性措施之非限制性實例可包括投與疫苗；在歸因於(例如)不移動性之血栓症的風險下向住院患者投與低分子量肝素；及在訪問瘧疾為地方性或感染瘧疾之風險較高的地理區域之前投與抗瘧疾劑，諸如氯奎。
在一個實施例中，「治療(treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即遏制疾病或降低其至少一個臨床症狀之表現、程度或嚴重程度)。在另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指改善至少一個不可由受試者辨別之身體參數。在又一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指以物理方式(例如，穩定可辨別的症狀)、以生理方式(例如，穩定生理參數)或以兩種方式調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係關於減緩疾病進展。
如本文所使用，術語「過敏性疾病」係指以免疫系統之過敏病症為特徵之病狀群組，包括過敏性氣管疾病(例如哮喘、鼻炎)、竇炎、濕疹及蕁麻疹以及食物過敏或蟲毒過敏。
如本文所使用，術語「哮喘」如本文所用係指以與任何原因(內因、外因或兩者；過敏性或非過敏性)之氣管收縮相關聯的肺氣流變化為特徵的任何肺部病症。術語哮喘可與一或多個形容詞一起使用以指示病因。
如本文所使用，術語「發炎性疾病」係指包括以下之病狀群組：類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性肝病(例如原發性膽管炎(PBC)及/或原發性硬化性膽管炎(PSC))、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、內毒素驅動之疾病病況(例如旁路手術之後的併發症或促成例如慢性心臟衰竭之慢性內毒素病況)及涉及軟骨之相關疾病，諸如關節疾病。特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原發性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)及發炎性腸病。最特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。
如本文所使用，術語「代謝疾病」係指影響人體處理某些養分及維生素之能力的病狀群。代謝病症包括苯酮尿症(PKU)、II型糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。代謝病症之一特定實例為II型糖尿病及/或肥胖症。
如本文所使用，術語「抗發炎性疾病」係指包括以下之疾病群：隱熱蛋白相關之週期性症候群(Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome；CAPS)、家族性地中海熱(Familial Mediterranean Fever；FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病(Behçets)、全身性幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病(Still's disease)。
如本文所使用，術語「自體免疫疾病」係指以下疾病群，包括阻塞性氣管疾病，包括諸如COPD、哮喘(例如內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、嬰兒哮喘)、特定言之慢性或頑固性哮喘(例如遲發型哮喘及氣管過度反應)之病狀；支氣管炎，包括支氣管哮喘；全身性紅斑性狼瘡症(SLE)；皮膚型紅斑性狼瘡症；狼瘡性腎炎；皮肌炎；休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；多發性硬化症；牛皮癬；乾眼病；I型糖尿病及與其相關的併發症；異位性濕疹(異位性皮炎)；甲狀腺炎(橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎及自體免疫甲狀腺炎)；接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎；發炎性腸病(例如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；干擾素病變(interferonopathy)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、干擾素病變及發炎性腸病。
如本文所使用，術語「增生性疾病」係指以下病狀，諸如癌症(例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增生性病症(例如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症及骨髓纖維化)、白血病(例如急性骨髓白血病、急性及慢性淋巴母細胞白血病)、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
如本文所用，術語「癌症」係指皮膚或身體器官中細胞之惡性或良性生長，該等器官例如(但不限於)乳房、前列腺、肺、腎臟、胰腺、胃或腸。癌症往往會浸潤至相鄰組織中且擴散(轉移)至遠處器官，例如至骨骼、肝臟、肺或腦。如本文所使用，術語癌症包括轉移性腫瘤細胞類型(諸如(但不限於)黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及肥胖細胞瘤)及組織癌瘤類型(諸如(但不限於)結腸直腸癌、前列腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、乳癌、胰臟癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、原發性肝癌、卵巢癌、前列腺癌及子宮平滑肌肉瘤)。特定言之，術語「癌症」係指急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)族腫瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃(gastric/stomach)癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、胃腸道基質細胞瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma)、下嚥癌、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰臟)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、骨髓白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、中等分化之松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及小腦幕上原始神經外胚層腫瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤族腫瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞紮里症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
如本文所使用，術語「白血病」係指血液及血液形成器官之贅生性疾病。此類疾病可造成骨髓及免疫系統功能障礙，其使得主體極易感染及出血。特定言之，術語白血病係指急性骨髓白血病(AML)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)及慢性淋巴母細胞白血病(CLL)。
如本文所使用，術語「移植排斥反應」係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應，或移植物抗宿主疾病。
如本文所使用，術語「涉及軟骨轉換障礙之疾病」包括以下病狀，諸如骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、提策氏症候群(Tietze syndrome)或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病(Mseleni disease)及漢迪勾度病(Handigodu disease))；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。在一特定實施例中，該術語係指僵直性脊椎炎。
如本文所使用，術語「先天性軟骨畸形」包括以下病狀，諸如遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全，特定言之(但不限於)小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全及相關病症。
如本文所使用，術語「與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病」包括以下病況：諸如全身性紅斑狼瘡及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症(trisomy 21)及/或克羅恩氏病。
「本發明之化合物」及等效表述意欲涵蓋如本文所描述之式(e)化合物，若上下文允許，則該表述包括醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物(例如水合物)，及醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。類似地，提及中間物，無論是否主張其本身，若上下文允許，則均意欲涵蓋其鹽及溶劑合物。
當本文中提及範圍時，例如(但不限於) C1-8 烷基，範圍之引用應視為表示該範圍之各成員。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳動物生物體中之溶解度、組織相容性或延緩釋放之優勢(Bundgard, H，1985)。前藥包括此項技術從業人員熟知之酸衍生物，諸如藉由母體酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接之酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為尤其適用之前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特定此類前藥為本發明化合物之C1-8 烷基、C2-8 烯基、視情況經取代之C6-10 芳基及(C6-10 芳基)-(C1-4 烷基)酯。
本發明包括本文中所提供之本發明化合物之所有同位素形式，無論在形式(i)中，其中具有給定原子數之所有原子具有在自然界中占主導的質量數(或質量數之混合)(在本文中被稱作「天然同位素形式」)或在形式(ii)中，其中一或多個原子經具有相同原子數但質量數不同於在自然界中占主導的原子之質量數的原子置換(在本文中被稱作「非天然變體同位素形式」)。應瞭解原子可以質量數之混合物形式天然地存在。術語「非天然變體同位素形式」亦包括實施例，其中具有自然界中不常見之質量數的給定原子數之原子(在本文中被稱作「不常見同位素」)的比例相對於天然存在之原子已增加至例如具有彼原子數之原子數的＞20%、＞50%、＞75%、＞90%、＞95%或＞99%之水準(後一實施例稱作「經同位素增濃之變體形式」)。術語「非天然變體同位素形式」亦包括實施例，其中不常見同位素之比例相對於天然存在之同位素已減少。同位素形式可包括放射性形式(亦即其合併放射性同位素)及非放射性形式。放射性形式將通常為經同位素增濃之變體形式。
化合物之非天然變體同位素形式可由此在一或多個原子中含有一或多個人造或不常見同位素，諸如氘(2 H或D)、碳-11 (11 C)、碳-13 (13 C)、碳-14 (14 C)、氮-13 (13 N)、氮-15 (15 N)、氧-15 (15 O)、氧-17 (17 O)、氧-18 (18 O)、磷-32 (32 P)、硫-35 (35 S)、氯-36 (36 Cl)、氯-37 (37 Cl)、氟-18 (18 F)、碘-123 (123 I)、碘-125 (125 I)或可在一或多個原子中含有與在自然界中占主導的比例相比較增加比例之該同位素。
包含放射性同位素之非天然變體同位素形式可例如用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚（3 H）及碳-14（14 C）由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。併入氘(亦即2 H或D)之非天然變體同位素形式可得到由更大代謝穩定性產生之特定治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。此外，可製備併入諸如11 C、18 F、15 O及13 N之正電子發射同位素之非天然變體同位素形式且該等非天然變體同位素形式將適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢查受質受體佔有率。
亦應理解，具有相同分子式但在其原子之鍵結性質或順序或其原子之空間排列方面存在不同的化合物稱為「異構體」。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。
彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此為不可重疊之鏡像的立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對對映異構體。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且由Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
「互變異構體」係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化的化合物。因此，兩個結構可藉由π電子及原子(通常H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成的苯基硝基甲烷之酸式形式及硝基形式。
互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性的達成有關。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；該等化合物因此可以個別(R)-立體異構體或(S)-立體異構體形式製備或以其混合物形式製備。
除非另外指明，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或命名欲包括個別對映異構體及其混合物（外消旋或其他）。用於判定立體化學及分離立體異構體之方法為此項技術中熟知的。
應瞭解，本發明化合物可經代謝以產生生物活性代謝物。本發明
本發明係關於可適用於預防及/或治療以下疾病之化合物：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。特定言之，本發明之化合物抑制JAK (一種酪胺酸激酶家族)，且更特定言之TYK2。本發明亦提供製備本發明之化合物之方法、包含本發明之化合物之醫藥組合物，藉由投與本發明之化合物用於預防及/或治療以下疾病之方法：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。
因此，在本發明之一第一態樣中，提供具有式(I)之本發明化合物：
Figure 02_image020
其中 Cy為苯基，或包含一個、兩個或三個N原子之5-6員雜芳基； L1 為單鍵、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2 -、-NR6a -、-C(=O)NR6b -、-S(O)2 NR6c -或-C(=O)NR6d S(O)2 -； R1 為： - H， - C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代 ○ OH， ○ 鹵基， ○ C1-4 烷氧基， ○ -NR7a R7b ， ○ -C(=O)OH-， ○ -C(=O)NR7c R7d ， ○ -C(=O)OC1-4 烷基，或 ○ 4-8員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子； - C3-7 環烷基，其視情況經一或多個OH、C1-4 烷氧基取代，或 - 4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代； 各R11 獨立地為： - OH， - CN， - 鹵基， - 側氧基， - -NR8a R8b ， - C3-7 環烷基， - C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、OH、C1-4 烷氧基、-NR9a R9b 取代； - C1-4 烷氧基，其視情況經一個C1-4 烷氧基取代， - 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子； - -C(=O)OC1-4 烷基，或 - -NR8c C(=O)OC1-4 烷基； R2 為： - 鹵基， - CN，或 - C1-4 烷基； 下標n為0或1； L2 為O或-NR4 -， R3 為 - C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代 ○ 鹵基，或 ○ C3-7 環烷基， - 苯基，其經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代， - 包含一個或兩個N原子之6員雜芳基，其經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代， - 4-10員單環或稠合、橋接或螺雙環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S及O之雜原子，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代，或 - 4-10員單環或稠合、橋接或螺雙環環烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代； R4 為 - H， - C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之OH或C1-4 烷氧基取代，或 - C3-7 環烷基； R5a 為-CN、-SO2 -C1-4 烷基或-CF3 ； 各R5b 獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C3-7 環烷基； 各R7a 及R7b 獨立地選自 - H，及 - C1-4 烷基，其視情況經一個-NR10a R10b 取代；及 各R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R7c 、R7d 、R8a 、R8b 、R8c 、R9a 、R9b 、R10a 及R10b 獨立地選自H及C1-4 烷基。
在另一實施例中，本發明之化合物根據式I，其中L2 為-NR4 ，其中R4 如先前描述。在一特定實施例中，R4 為H。在另一特定實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -OH、-CH2 -CHOH-CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -OCH3 或環丙基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I，其中L2 為O。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 為C1-6 烷基。在一特定實施例中，R3 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )C(CH3 )3 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 為經一或多個獨立選擇之鹵基或C3-7 環烷基取代之C1-6 烷基。在一特定實施例中，R3 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )C(CH3 )3 ，其中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C3-7 環烷基取代。在另一特定實施例中，R3 為視情況經一或多個獨立之F、環丙基或環丁基取代之C1-6 烷基。在一更特定實施例中，R3 係選自：
Figure 02_image022
。
在另一實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 為經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代之苯基。在一特定實施例中，R3 為經一個R5a 基團及兩個獨立選擇之R5b 基團取代之苯基。
在另一實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 為經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代之6員雜芳基。在一個實施例中，R3 為吡啶基或噠嗪基，其中之每一者經一個R5a 基團及一個R5b 基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物根據式I，其中R3 為
Figure 02_image024
其中R5a 及R5b 如上文所描述。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 如上文所描述，其R5a 為-CN、-SO2 -C1-4 烷基或-CF3 。在一特定實施例中，R5a 為-CN、-SO2 CH3 或-CF3 。在一更特定實施例中，R5a 為-CN。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 如上文所描述，且各R5b 獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C3-7 環烷基。在一特定實施例中，各R5b 獨立地選自F、-CH3 、-CH2 CH3 及環丙基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 為包含一個或兩個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-10員單環或稠合，橋接或螺雙環雜環烷基。在一特定實施例中，R3 為四氫哌喃基或氧雜-螺[3.5]壬烷。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 為4-10員單環或稠合，橋接或螺雙環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S及O之雜原子，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代。在一特定實施例中，R3 為四氫哌喃基或氧雜-螺[3.5]壬烷，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代。在另一特定實施例中，R3 為4-10員單環或稠合，橋接或螺雙環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S及O之雜原子，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代，其中R5a 為-CN、-SO2 CH3 或-CF3 ，且R5b 選自F、-CH3 、-CH2 CH3 及環丙基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 為4-10員單環或稠合，橋接或螺雙環環烷基。在一特定實施例中，R3 為環己基或雙環[1.1.1]戊烷。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I，其中R3 為4-10員單環或稠合，橋接或螺雙環環烷基，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代。在一特定實施例中，R3 為環己基或雙環[1.1.1]戊烷，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代。在另一特定實施例中，R3 為4-10員單環或稠合，橋接或螺雙環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S及O之雜原子，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代，其中R5a 為-CN、-SO2 CH3 或-CF3 ，且R5b 選自F、-CH3 、-CH2 CH3 及環丙基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式II中任一者：
Figure 02_image026
其中R1 、L1 、R2 、Cy及下標n如先前描述。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I或II，其中Cy為苯基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I或II，其中Cy為包含一個、兩個或三個N原子之5-6員雜芳基。在一特定實施例中，Cy為吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基。在一更特定實施例中，Cy為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基。在一最特定實施例中，Cy為噠嗪基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I或II，其中下標n為1，且R2 如先前描述。在一特定實施例中，R2 為F、CN或-CH3 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I或II，其中下標n為0。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式IIIa、IIIb、IIIc或IIId：
Figure 02_image028
其中L1 及R1 如先前所描述。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中L1 為單鍵。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中L1 為-O-。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中L1 為-C(=O)-。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中L1 為-S(O)2 -。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中L1 為-NR6a -，且R6a 選自H及C1-4 烷基。在一特定實施例中，R6a 選自H及-CH3 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中L1 為-C(=O)NR6b -，且R6b 選自H及C1-4 烷基。在一特定實施例中，R6b 選自H及-CH3 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中L1 為-S(O)2 NR6c -，且R6c 選自H及C1-4 烷基。在一特定實施例中，R6c 選自H及-CH3 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中L1 為-C(=O)NR6d S(O)2 -，且R6d 選自H及C1-4 烷基。在一特定實施例中，R6d 選自H及-CH3 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為H。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為C1-6 烷基。在一特定實施例中，R1 為-CH3 或-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4 烷氧基、-NR7a R7b 、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7c R7d 、-C(=O)OC1-4 烷基取代之C1-6 烷基，或包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-8員單環雜環烷基，且其中各R7a 、R7b 、R7c 及R7d 如先前描述。在一特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4 烷氧基、-NR7a R7b 、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7c R7d 、-C(=O)OC1-4 烷基取代；包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-8員單環雜環烷基，且其中各R7a 、R7b 、R7c 及R7d 如先前描述。在一特定實施例中，各R7a 及R7b 獨立地為H、或視情況經一個-NR10a R10b 取代之C1-4 烷基，其中各R10a 及R10b 為獨立選擇之H、-CH3 或-CH2 CH3 。在一更特定實施例中，各R7a 及R7b 獨立地為H、或-CH3 ，或-CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一個-NR10a R10b 取代，其中各R10a 及R10b 為獨立選擇之H、-CH3 或-CH2 CH3 。在另一特定實施例中，各R7c 及R7d 獨立地為H、-CH3 或-CH2 CH3 。
在另一特定實施例中，R1 為經一或多個OH、F、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH2 -N(CH3 )2 、-NHCH2 CH3 、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-C(=O)OC1-4 烷基、二氧雜環己烷基、嗎啉基取代之C1-6 烷基。在一更特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個OH、F、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH2 -N(CH3 )2 、-NHCH2 CH3 、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-C(=O)OC1-4 烷基、二氧雜環己烷基、嗎啉基取代。
在一最特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 NH2 、-CH2 CH(OH)CH3 、-CH2 -CH2 OCH3 、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )OCH3 、-CH2 CH2 C(CH3 )OH、-CH2 -C(=O)NHCH2 CH3 、-CH2 -嗎啉基、-CH2 -二氧雜環己烷基或-CH2 N(CH3 )CH2 CH2 N(CH3 )2 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為C3-7 環烷基。在一特定實施例中，R1 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為經一或多個獨立選擇之OH或C1-4 烷氧基取代之C3-7 環烷基。在一特定實施例中，R1 為經一個、兩個或三個獨立選擇之OH或C1-4 烷氧基取代之C3-7 環烷基。在一更特定實施例中，R1 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之OH、C1-4 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R1 為經一個、兩個或三個獨立選擇之OH、-OCH3 或-OCH2 CH3 取代之C3-7 環烷基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基。在一特定實施例中，R1 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、八氘嗎啉-4-基、四氫哌喃基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、[1,4]氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚基、八氫-吡咯并[3,4-b]吡咯基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基、2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮-螺[3.3]庚基或2,5-二氮-雙環[2.2.1]庚基。在一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、八氘嗎啉-4-基、四氫哌喃基、哌嗪基或二氧雜環己烷基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R11 基團取代。在一特定實施例中，R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R11 基團取代。在一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、八氘嗎啉-4-基、哌啶基、四氫哌喃基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、[1,4]氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚基、八氫-吡咯并[3,4-b]吡咯基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基、2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮-螺[3.3]庚基，或2,5-二氮-雙環[2.2.1]庚基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R11 基團取代。在一最特定實施例中，R1 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、八氘嗎啉-4-基、四氫哌喃基、哌嗪基或二氧雜環己烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R11 基團取代。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為OH。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為-CN。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為鹵基。在一特定實施例中，R11 為F或Cl。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為側氧基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為-NR8a R8b ，且各R8a 及R8b 如先前所定義。在一特定實施例中，各R8a 及R8b 獨立地為H或C1-4 烷基。在一更特定實施例中，各R8a 及R8b 獨立地為H、-CH3 或-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為C3-7 環烷基。在一特定實施例中，R11 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、OH、C1-4 烷氧基、-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基，其中各R9a 及R9b 如先前所定義。在一特定實施例中，R11 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、OH、C1-4 烷氧基、-NR9a R9b 取代，其中各R9a 及R9b 如先前所定義。在另一特定實施例中，R11 為C1-4 烷基，視情況經一或多個獨立選擇之F、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 或-N(CH3 )2 取代。在一更特定實施例中，R11 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之F、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 或-N(CH3 )2 取代。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為視情況經一個C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。在一特定實施例中，R11 為-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷氧基取代。在另一特定實施例中，R11 為C1-4 烷氧基，視情況經一或多個獨立選擇之-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 取代。在一更特定實施例中，R11 為-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 取代。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R11 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基或嗎啉基。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為-C(=O)OC1-4 烷基。在一特定實施例中，R11 為-C(=O)OCH3 。
在一個實施例中，本發明之化合物根據式I-IIId中任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R11 基團取代，其中R11 基團中之一或多者為-NR8c C(=O)OC1-4 烷基，其中R8c 如先前所定義。在一特定實施例中，R11 為-NHC(=O)OCH3 、-NCH3 C(=O)OCH3 或-NHC(=O)OCH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係選自： 4-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-3-乙基-5-氟-苯甲腈， 5-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-環己烷甲腈， N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-N5-(3,3-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5,3-二甲基-N5-[(1S)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， (±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-環己烷甲腈， 4-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-3-環丙基-5-氟-苯甲腈， 5-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-4-乙基-吡啶-2-甲腈， N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5-[(1R)-1-環丙基乙基]-N5,3-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-((3R,4S)-3-甲基-四氫-哌喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-N5-雙環[1.1.1]戊-1-基-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-(3-甲基-四氫-哌喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-N5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-(5-氧雜-螺[3.5]非-8-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， 5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙氧基)-3-甲基-N-(5-甲磺醯基-2-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺， 6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-噠嗪-3-甲酸乙基醯胺， 6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-N-(2-羥基-丙基)-菸鹼醯胺， 6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺， 5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-2-甲酸乙基醯胺， 2-{4-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-苯基}-N-乙基-乙醯胺， 4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-3-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈， 5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺， 5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺， 5-{7-[6-(2-甲氧基-乙胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-{7-[6-(3-甲氧基-丙胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-{7-[6-(3-羥基-3-甲基-丁胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-{7-[6-(3-羥基-丙胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-(7-{6-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-胺基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-{7-[6-(3-甲氧基-環丁胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-{7-[6-(3-甲氧基-丁胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-嗎啉-4-基-噠嗪-3-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪-3-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈， 5-{7-[6-(3-二甲胺基甲基-氮雜環丁-1-基)-噠嗪-3-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， (±)-4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪-3-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-(3-甲基-7-{6-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-吡啶-2-甲腈， (±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-噠嗪-3-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-((S)-2-甲基-嗎啉-4-基)-噠嗪-3-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈， 5-{7-[6-(4-氰基-哌啶-1-基)-噠嗪-3-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-丙-2-基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-嗎啉-4-基吡啶-2-基)胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[7-[[5-(4-甲基哌嗪 -1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-(三氘化甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-乙基-苯磺醯胺， N4-[5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙氧基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嘧啶-4,6-二胺， 5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[4-(胺甲基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈甲酸鹽， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-甲基磺醯基苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺， 4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-嗎啉磺醯基苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-乙基-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺， 3-甲基-N7-(5-甲磺醯基-2-吡啶基)-N5-[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， 4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲醯胺， 5-[7-[4-(二氟甲磺醯基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-(4-環丙基磺醯基苯胺基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[(1,1-二甲基-3-側氧基-異吲哚啉-5-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[4-(3-甲氧基丙基磺醯基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， N4-[5-(1-環丙基乙氧基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嘧啶-4,6-二胺， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-噠嗪-3-甲醯胺， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲醯胺， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-噠嗪-3-甲醯胺， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N,2-三甲基-吡啶-3-甲醯胺， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-乙基-2-甲基-吡啶-3-甲醯胺， 5-[7-[[5-[(二甲胺基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈甲酸鹽， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈甲酸鹽， 5-[7-[[5-[[2-(二甲胺基)乙基-甲胺基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈甲酸鹽， 5-[7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(1-甲基哌啶-4-基)氧基吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-環丙基-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基吡啶-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[[5-[(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-乙基-吡啶-2-甲醯胺， N5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3-甲基-N7-(5-甲磺醯基-2-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-3-甲基-N5-[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5-(1-環丁基乙基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5-(二環丙基甲基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， 5-[7-[[5-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， N,N-二甲基-6-[[3-甲基-5-[[(1R)-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]吡啶-3-甲醯胺， N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-3-甲基-N5-[(1R)-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-(2-二甲胺基乙基)吡啶-3-甲醯胺， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-甲醯胺， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-(3-羥丙基)吡啶-3-甲醯胺， 5-[7-[[5-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪 -1-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[(3R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(嗎啉-4-羰基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-嗎啉苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-羰基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(3-環丙基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(8-氧雜-3-氮雜螺[4.4]壬烷-3-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(3-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(3-甲氧基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 1-[6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]吡啶-3-羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸第三丁基酯， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(6-甲基-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(4-羥基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-{6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯， 5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， (1-{6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-3-羰基}-吡咯啶-3-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[3-[(二甲胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[(3S)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(3-丙烷-2-基氧基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-[外消旋-(1R,3R)-3-羥基環戊基]吡啶-3-甲醯胺， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3,4-二羥基哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(4-甲基哌嗪 -1-羰基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 3,5-二氟-4-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪 -1-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基苯甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-{7-[5-((3R,4R)-3-二甲胺基-4-羥基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-{7-[5-((3S,4S)-3-羥基-4-嗎啉-4-基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(2-環丙基嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3R)-3-丙烷-2-基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(3-環丙基嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]吡啶-3-羰基]嗎啉-2-甲腈， 4-甲基-5-{3-甲基-7-[5-((3aS,6aS)-1-甲基-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈， 4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]吡啶-3-羰基]嗎啉-3-甲腈， 5-[7-[[6-[(2R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘嗎啉-4-基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-[(2S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]噠嗪-3-基]嗎啉-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2R)-2-丙烷-2-基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[6-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[外消旋-(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2S)-2-丙烷-2-基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[4-(二甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(二甲胺基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[1-(2-嗎啉乙基)吡唑-4-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(2-羥丙基)胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2,2,6,6-四氘-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，及 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-4-(三氘化甲基)哌嗪-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈。
在一個實施例中，本發明之化合物為4-乙基-5-{3-甲基-7-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈。
在另一實施例中，本發明之化合物不為4-乙基-5-{3-甲基-7-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈。
在一個實施例中，本發明之化合物為4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-嗎啉-4-基-噠嗪-3-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈。
在另一實施例中，本發明之化合物不為4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-嗎啉-4-基-噠嗪-3-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈。
在一個實施例中，本發明提供用於製備根據式A之本發明化合物的化合物：
Figure 02_image030
其中 R5a 為-CN、-SO2 C1-4 烷基或-CF3 ； R5b 選自鹵基、C1-4 烷基及C3-7 環烷基。
在另一實施例中，本發明提供用於製備根據式A之本發明化合物的化合物，其中R5a 為-CN、-SO2 CH3 或-CF3 。在一特定實施例中，R5a 為-CN。
在另一實施例中，本發明提供用於製備根據式A之本發明化合物的化合物，其中R5b 選自鹵基、C1-4 烷基及C3-7 環烷基。在一特定實施例中，R5b 為F、-CH3 、-CH2 CH3 或環丙基。在一更特定實施例中，R5b 為-CH3 。
在一個實施例中，本發明提供用於製備根據式A之本發明化合物的化合物，其中R5a 為-CN且R5b 為-CH3 。
在一個實施例中，本發明之化合物以天然同位素形式提供。
在一個實施例中，本發明之化合物以非天然變體同位素形式提供。在一特定實施例中，非天然變體同位素形式為其中併入氘(亦即2 H或D)之形式，其中氫經指定在本發明化合物之一或多個原子中的化學結構中。在一個實施例中，本發明化合物之原子呈不為放射性之同位素形式。在一個實施例中，本發明化合物之一或多個原子呈為放射性之同位素形式。適宜地放射性同位素為穩定同位素。適宜地非天然變體同位素形式為醫藥學上可接受之形式。
在一個實施例中，提供其中化合物之單個原子以非天然變體同位素形式存在的本發明化合物。在另一實施例中，提供其中兩個或更多個原子以非天然變體同位素形式存在之本發明化合物。
非天然同位素變體形式可通常藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由本文中所描述之方法(例如，類似於隨附實例中描述之製備天然同位素形式之彼等方法的方法)來製備。因此，非天然同位素變體形式可藉由使用合適之同位素變體(或經標記)反應劑代替實例中採用之標準反應劑來製備。
在一個實施例中，本發明化合物不為同位素變體。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物係以游離鹼形式存在。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物為醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物係化合物之溶劑合物。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物係化合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。
雖然各實施例之指定基團已一般在上文單獨列出，但本發明之化合物包括上述化學式以及本文中呈現之其他化學式中之若干實施例或各實施例係選自各變數分別指明之一或多個特定成員或基團的化合物。因此，本發明意欲包括此類實施例之所有組合在其範疇內。
雖然各實施例之指定基團一般已單獨地在上文列出，但本發明之化合物可為一或多個變數(例如，R基團)選自上文所列之式(e)中之任一者的一或多個實施例的化合物。因此，本發明意欲包括來自所揭示實施例中之任一者之變數的所有組合在其範疇內。
替代地，本發明亦涵蓋自基團或實施例或其組合排除一或多個指定變數。
在某些態樣中，本發明提供上述化學式之化合物的前藥及衍生物。前藥為具有可代謝裂解之基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的本發明化合物之衍生物。該等實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳動物生物體中之溶解度、組織相容性或延緩釋放之優勢(Bundgard, H, 1985)。前藥包括此項技術從業人員熟知之酸衍生物，諸如藉由母體酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接之酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為較佳前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。本發明化合物之C1 至C8 烷基、C2 -C8 烯基、芳基、C7 -C12 經取代芳基及C7 -C12 芳基烷基酯尤其適用。 條項 1). 一種根據式(I)之化合物
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其中 Cy為苯基，或包含一個、兩個或三個N原子之5-6員雜芳基； L1 為單鍵、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2 -、-NR6a -、-C(=O)NR6b -、-S(O)2 NR6c -或-C(=O)NR6d S(O)2 -； R1 為 - H， - C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代 ○ OH， ○ 鹵基， ○ C1-4 烷氧基， ○ -NR7a R7b ， ○ -C(=O)OH-， ○ -C(=O)NR7c R7d ， ○ -C(=O)OC1-4 烷基，或 ○ 4-8員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子； - C3-7 環烷基，其視情況經一或多個OH、C1-4 烷氧基取代，或 - 4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11 基團取代； 各R11 獨立地為： - OH， - CN， - 鹵基， - 側氧基， - -NR8a R8b ， - C3-7 環烷基， - C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、OH、C1-4 烷氧基、-NR9a R9b 取代； - C1-4 烷氧基，其視情況經一個C1-4 烷氧基取代， - 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子； - -C(=O)OC1-4 烷基，或 - -NR8c C(=O)OC1-4 烷基； R2 為 - 鹵基， - CN，或 - C1-4 烷基； 下標n為0或1； L2 為O或-NR4 -， R3 為 - C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代 ○ 鹵基，或 ○ C3-7 環烷基， - 苯基，其經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代， - 包含一個或兩個N原子之6員雜芳基，其經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代， - 4-10員單環或稠合、橋接或螺雙環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S及O之雜原子，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代，或 - 4-10員單環或稠合、橋接或螺雙環環烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代； R4 為 - H， - C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之OH或C1-4 烷氧基取代，或 - C3-7 環烷基； R5a 為-CN、-SO2 -C1-4 烷基或-CF3 ； 各R5b 獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C3-7 環烷基； 各R7a 及R7b 獨立地選自： - H，及 - C1-4 烷基，其視情況經一個-NR10a R10b 取代；及 各R6a 、R6b 、R6c 、R6d 、R7c 、R7d 、R8a 、R8b 、R8c 、R9a 、R9b 、R10a 及R10b 獨立地選自 H及C1-4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽，或溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物。 2). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 為-NR4 。 3). 根據條項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為H。 4). 根據條項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -OH、-CH2 -CHOH-CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -OCH3 或環丙基。 5). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 為O。 6). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C3-7 環烷基取代之C16 烷基。 7). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )C(CH3 )3 ，其中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C3-7 環烷基取代。 8). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為視情況經一或多個獨立之F、環丙基或環丁基取代之C1-6 烷基。 9). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係選自：
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。 10). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代之苯基。 11). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經一個R5a 基團及兩個獨立選擇之R5b 基團取代之苯基。 12). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經一個R5a 基團及一個或兩個獨立選擇之R5b 基團取代之6員雜芳基。 13). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為吡啶基或噠嗪基，其中之每一者經一個R5a 基團及一個R5b 基團取代。 14). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為
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. 15). 根據條項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a 為-CN、-SO2 -C1-4 烷基或-CF3 。 16). 根據條項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a 為-CN、-SO2 CH3 或-CF3 。 17). 根據條項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a 為-CN。 18). 根據條項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b 獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C3-7 環烷基。 19). 根據條項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b 獨立地選自F、-CH3 、-CH2 CH3 及環丙基。 20). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為4-10員單環或稠合，橋接或螺雙環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S及O之雜原子，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代。 21). 根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為四氫哌喃基或氧雜-螺[3.5]壬烷，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代。 22). 根據條項1至9、20或21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a 為-CN、-SO2 CH3 或-CF3 。 23). 根據條項1至9、20、21或22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b 選自F、-CH3 、-CH2 CH3 及環丙基。 24). 根據條項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為4-10員單環或稠合，橋接或螺雙環環烷基，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代。 25). 根據條項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為環己基或雙環[1.1.1]戊烷，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a 及R5b 之基團取代。 26). 根據條項1至9、24或25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a 為-CN、-SO2 CH3 或-CF3 。 27). 根據條項1至9或24至26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b 選自F、-CH3 、-CH2 CH3 及環丙基。 28). 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物根據式II：
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29). 根據條項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為苯基。 30). 根據條項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為包含一個、兩個或三個N原子之5-6員雜芳基。 31). 根據條項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基。 32). 根據條項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為吡啶基、嘧啶基或噠嗪基。 33). 根據條項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為噠嗪基。 34). 根據條項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中下標n為1。 35). 根據條項1至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為F、CN或-CH3 。 36). 根據條項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中下標n為0。 37). 根據條項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物根據式IIIa、IIIb、IIIc或IIId：
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38). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為單鍵。 39). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為-O-。 40). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為-C(=O)-。 41). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為-S(O)2 -。 42). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為-NR6a -。 43). 根據條項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6a 為H或C1-4 烷基。 44). 根據條項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6a 為H或-CH3 。 45). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為-C(=O)NR6b -。 46). 根據條項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6b 為H或C1-4 烷基。 47). 根據條項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6b 為H或-CH3 。 48). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為-S(O)2 NR6c -。 49). 根據條項48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6c 為H或C1-4 烷基。 50). 根據條項48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6c 為H或-CH3 。 51). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為-C(=O)NR6d S(O)2 -。 52). 根據條項51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6d 為H或C1-4 烷基。 53). 根據條項51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6d 為H或-CH3 。 54). 根據條項1至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為H。 55). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1-6 烷基。 56). 根據條項55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-CH3 或-CH2 CH3 。 57). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4 烷氧基、-NR7a R7b 、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7c R7d 、-C(=O)OC1-4 烷基取代之C1-6 烷基，或4-8員單環雜環烷基，包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子。 58). 根據條項57之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4 烷氧基、-NR7a R7b 、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7c R7d 、-C(=O)OC1-4 烷基取代；4-8員單環雜環烷基，包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子。 59). 根據條項57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7a 為H，或視情況經一個-NR10a R10b 取代之C1-4 烷基。 60). 根據條項57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7a 為H。 61). 根據條項59之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7a 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一個-NR10a R10b 取代。 62). 根據條項61之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R10a 及R10b 為獨立選擇之H、-CH3 或-CH2 CH3 。 63). 根據條項57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7b 為H或視情況經一個-NR10a R10b 取代之C1-4 烷基。 64). 根據條項57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7b 為H。 65). 根據條項63之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7b 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一個-NR10a R10b 取代。 66). 根據條項65之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R10a 及R10b 為獨立選擇之H、-CH3 或-CH2 CH3 。 67). 根據條項57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7c 為H。 68). 根據條項57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7c 為-CH3 或-CH2 CH3 。 69). 根據條項57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7d 為H。 70). 根據條項57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7d 為-CH3 或-CH2 CH3 。 71). 根據條項1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經一或多個OH、F、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH2 -N(CH3 )2 、-NHCH2 CH3 、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-C(=O)OC1-4 烷基、二氧雜環己烷基或嗎啉基取代之C1-6 烷基。 72). 根據條項1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個OH、F、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH2 -N(CH3 )2 、-NHCH2 CH3 、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-C(=O)OC1-4 烷基、二氧雜環己烷基或嗎啉基取代。 73). 根據條項1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C3-7 環烷基。 74). 根據條項1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 75). 根據條項1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經一或多個獨立選擇之OH或C1-4 烷氧基取代之C3-7 環烷基。 76). 根據條項1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經一個、兩個或三個獨立選擇之OH或C1-4 烷氧基取代之C3-7 環烷基。 77). 根據條項1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之OH或C1-4 烷氧基取代。 78). 根據條項1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經一個、兩個或三個獨立選擇之OH、-OCH3 或-OCH2 CH3 取代之C3-7 環烷基。 79). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基。 80). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、八氘嗎啉-4-基、哌啶基、四氫哌喃基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、[1,4]氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚基、八氫-吡咯并[3,4-b]吡咯基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基、2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮-螺[3.3]庚基或2,5-二氮-雙環[2.2.1]庚基。 81). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R11 基團取代。 82). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基經一個、兩個或三個獨立選擇之R11 基團取代。 83). 根據條項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、八氘嗎啉-4-基、哌啶基、四氫哌喃基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、[1,4]氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚基、八氫-吡咯并[3,4-b]吡咯基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛基、2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮-螺[3.3]庚基，或2,5-二氮-雙環[2.2.1]庚基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R11 基團取代。 84). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為OH。 85). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為CN。 86). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為鹵基。 87). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為F或Cl。 88). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為側氧基。 89). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-NR8a R8b ，且各R8a 及R8b 獨立地為H或C1-4 烷基。 90). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-NR8a R8b ，且各R8a 及R8b 為H、-CH3 或-CH2 CH3 。 91). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為C3-7 環烷基。 92). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 93). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、OH、C1-4 烷氧基或-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基，其中各R9a 及R9b 獨立地為H或C1-4 烷基。 94). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、OH、C1-4 烷氧基、-NR9a R9b 取代，其中各R9a 及R9b 獨立地為H或C1-4 烷基。 95). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為C1-4 烷基，視情況經一或多個獨立選擇之F、-OCH3 、OCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 或-N(CH3 )2 取代。 96). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一或多個獨立地F、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 或-N(CH3 )2 取代。 97). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為視情況經一個C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。 98). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 ，視情況經一個C1-4 烷氧基取代。 99). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為視情況經一個-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 取代之C1-4 烷氧基。 100). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 ，視情況經一個-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 取代。 101). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-OCH3 或-OCH2 CH2 OCH3 。 102). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基。 103). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、二氧雜環己烷基或嗎啉基。 104). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-C(=O)OC1-4 烷基。 105). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-C(=O)OCH3 。 106). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-NR8c C(=O)OC1-4 烷基。 107). 根據條項81、82或83之化合物，其中R11 為-NHC(=O)OCH3 、-NCH3 C(=O)OCH3 或-NHC(=O)OCH2 CH3 。 108). 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學有效量之根據條項1至107中任一項之化合物。 109). 根據條項108之醫藥組合物，其包含另一治療劑。 110). 根據條項1至107中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或根據條項108至109中任一項之醫藥組合物，其用於藥品。 111). 根據條項1至107中任一項之化合物，或根據條項108至109中之任一項之醫藥組合物，其用於治療或預防以下疾病：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。 112). 根據條項1至107中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或根據條項108至109中之任一項之醫藥組合物，其與另一治療劑組合投與。 113). 根據條項109之醫藥組合物，或根據條項112之方法，其中該另一治療劑為用於治療或預防以下疾病的藥劑：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。 114). 一種用於製備根據條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物，其中該製備用化合物根據式A：
Figure 02_image042
其中 R5a 為-CN、-SO2 C1-4 烷基或-CF3 ； R5b 選自鹵基、C1-4 烷基及C3-7 環烷基。 115). 根據條項114之製備用化合物，其中R5a 為-CN、-SO2 CH3 或-CF3 。 116). 根據條項114之製備用化合物，其中R5a 為-CN。 117). 根據條項114至116之製備用化合物，其中R5b 為F、-CH3 、-CH2 CH3 或環丙基。 118). 根據條項114至116之製備用化合物，其中R5b 為-CH3 。 醫藥組合物 調配物1-錠劑
根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以約1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在製錠機中形成為240-270 mg錠劑(每粒錠劑80-90 mg根據式I之本發明活性化合物)。 調配物2-膠囊
根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與澱粉稀釋劑以約1:1重量比混合。可將混合物填充至250 mg膠囊(每粒膠囊125 mg根據式I之本發明活性化合物)。 調配物3-液體
根據式I之本發明化合物(125 mg）可與蔗糖(1.75 g)及三仙膠(4 mg)且所得物混合物可以通過10號篩網美國篩來摻合，且隨後與先前製得之微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉(11:89，50 mg)於水中之溶液混合。苯甲酸鈉(10 mg)、調味劑及著色劑可用水稀釋且在攪拌下添加。接著可在攪拌下添加足夠水。隨後可添加更多足夠水以產生5 mL之總體積。 調配物4-錠劑
根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以約1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在製錠機中形成為450-900 mg錠劑(150-300 mg之根據式I之本發明活性化合物)。 調配物5-注射劑
根據式I之本發明化合物可溶解或懸浮於緩衝無菌生理食鹽水可注射水性介質中，達到約5 mg/mL之濃度。 調配物6-局部
硬脂醇(250 g)及白凡士林(250 g)可在約75℃下熔融，接著可添加根據式I之本發明化合物(50 g)、對羥基苯甲酸甲酯(0.25 g)、對羥基苯甲酸丙酯(0.15 g)、月桂基硫酸鈉(10 g)及丙二醇(120 g)溶解於水(約370 g)中之混合物，且可攪拌所得混合物直至其凝結。 治療方法
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於治療或預防以下疾病：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物、或包含本發明之化合物之醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療以下疾病用之藥物：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患以下疾病之哺乳動物的方法：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病治療劑。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療過敏性疾病。在一特定實施例中，過敏性疾病為哮喘。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療過敏性疾病用之藥物。在一特定實施例中，過敏性疾病為哮喘。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患過敏性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，過敏性疾病為哮喘。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為代謝疾病治療劑。在一特定實施例中，過敏性疾病為哮喘。
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎性疾病。在一特定實施例中，發炎性疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原發性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)及發炎性腸病。在一更特定實施例中，發炎性疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造用於預防及/或治療發炎性疾病之藥品。在一特定實施例中，發炎性疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原發性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)及發炎性腸病。在一更特定實施例中，發炎性疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患發炎性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，發炎性疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原發性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)及發炎性腸病。在一更特定實施例中，發炎性疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為發炎性疾病治療劑。在一特定實施例中，發炎性疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原發性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)及發炎性腸病。在一更特定實施例中，發炎性疾病為類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療代謝疾病。在一特定實施例中，代謝疾病為II型糖尿病及/或肥胖症。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造用以預防及/或治療代謝疾病之藥物。在一特定實施例中，代謝疾病為II型糖尿病及/或肥胖症。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患代謝疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，代謝疾病為II型糖尿病及/或肥胖症。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑係代謝疾病治療劑。在一特定實施例中，代謝疾病為II型糖尿病及/或肥胖症。
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療自體免疫疾病。在一特定實施例中，自體免疫疾病為COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、干擾素病變及發炎性腸病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造用以預防及/或治療自體免疫疾病之藥物。在一特定實施例中，自體免疫疾病為COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、干擾素病變及發炎性腸病。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患自體免疫疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，自體免疫疾病為COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、干擾素病變及發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為自體免疫疾病治療劑。在一特定實施例中，自體免疫疾病為COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、干擾素病變及發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療自體發炎性疾病。在一特定實施例中，自體免疫疾病為隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供預防及/或治療自體發炎性疾病用之藥物。在一特定實施例中，自體免疫疾病為隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患自體發炎性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，自體免疫疾病為隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為自體發炎性疾病治療劑。在一特定實施例中，自體免疫疾病為隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療增生性疾病。在一特定實施例中，增生性疾病為癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造用以預防及/或治療增生性疾病之藥物。在一特定實施例中，增生性疾病為癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患增生性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，增生性疾病為癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為增生性疾病治療劑。在一特定實施例中，增生性疾病為癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療移植排斥反應。在一特定實施例中，移植排斥反應為移植物抗宿主疾病。
在另一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防移植排斥反應用之藥物。在一特定實施例中，移植排斥反應為移植物抗宿主疾病。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患移植排斥反應之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，移植排斥反應為移植物抗宿主疾病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為移植排斥反應治療劑。在一特定實施例中，移植排斥反應為移植物抗宿主疾病。
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療涉及軟骨轉換障礙之疾病。在一特定實施例中，涉及軟骨轉換障礙之疾病為僵直性脊椎炎。
在另一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防涉及軟骨轉換障礙之疾病用的藥物。在一特定實施例中，涉及軟骨轉換障礙之疾病為僵直性脊椎炎。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患涉及軟骨轉換障礙之疾病的哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，涉及軟骨轉換障礙之疾病為僵直性脊椎炎。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為涉及軟骨轉換障礙之疾病治療劑。在一特定實施例中，涉及軟骨轉換障礙之疾病為僵直性脊椎炎。
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療先天性軟骨畸形。在一特定實施例中，先天性軟骨畸形選自小耳畸形、無耳畸形及/或幹骺端軟骨發育不全。
在另一實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物用於製造供治療及/或預防先天性軟骨畸形用之藥物。在一特定實施例中，先天性軟骨畸形選自小耳畸形、無耳畸形及/或幹骺端軟骨發育不全。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患先天性軟骨畸形之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，先天性軟骨畸形選自小耳畸形、無耳畸形及/或幹骺端軟骨發育不全。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為先天性軟骨畸形治療劑。在一特定實施例中，先天性軟骨畸形選自小耳畸形、無耳畸形及/或幹骺端軟骨發育不全。
在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，用於預防及/或治療與IFNα、L12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病。在一特定實施例中，與IFNα、L12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病為全身性紅斑狼瘡及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、第21對染色體三體症及/或克羅恩氏病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物用於製造供預防及/或治療與IFNα、L12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病用的藥物。在一特定實施例中，與IFNα、L12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病為全身性紅斑狼瘡及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、第21對染色體三體症及/或克羅恩氏病。
在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患與IFNα、L12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或預防該病況。在一特定實施例中，與IFNα、L12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病為全身性紅斑狼瘡及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、第21對染色體三體症及/或克羅恩氏病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為與IFNα、L12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病治療劑。在一特定實施例中，與IFNα、L12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病為全身性紅斑狼瘡及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、第21對染色體三體症及/或克羅恩氏病。
注射劑量範圍介於約0.1 mg/kg/h至至少10 mg/kg/h，全部持續約1至約120小時且尤其24至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更多預負載大丸劑以達到充分穩態水準。對於40 kg至80 kg人類患者，最大總劑量預期不超過約1公克/天。
對於長期病況(諸如退化性病狀)之預防及/或治療，治療方案通常延伸歷經多月或多年，因此經口給藥就患者便利性及耐受性而言較佳。就經口給藥而言，每天一至四次(1至4)規律給藥，尤其每天一至三次(1至3)規律給藥，通常每天一至兩次(1至2)規律給藥，且最通常每天一次(1)規律給藥為代表性方案。或者對於作用持續時間較長的藥物，就經口給藥而言，每隔一週一次、每週一次及一天一次為代表性方案。特定言之，給藥方案可為每1至14天，更特定言之1至10天，甚至更特定言之1至7天，且最特定言之1至3天。
使用此等給藥模式，各劑量提供約1至約1000 mg本發明化合物，其中特定劑量各提供約10至約500 mg且尤其約30至約250 mg。
通常選擇經皮給藥以提供與使用注射給藥所達成的血液含量相比類似或較低的血液含量。
當用於預防病狀發作時，應通常根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所述之劑量向在罹患該病狀之風險下的患者投與本發明之化合物。處於罹患特定病況之風險下的患者通常包括具有該病況之家族病史之彼等患者，或已藉由遺傳測試或篩檢經鑑別為尤其易於罹患該病況之彼等患者。
本發明化合物可作為單獨活性劑投與或可與其他治療劑(包括展現相同或類似治療活性及經測定該組合投與安全且有效之其他發明化合物)組合投與。在一特定實施例中，共投與兩種(或大於兩種)藥劑允許顯著降低各待使用藥劑之劑量，由此減輕所見副作用。
在一個實施例中，本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物作為藥劑投與。在一特定實施例中，該醫藥組合物另外包含另一活性成份。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與用於治療及/或預防涉及發炎之疾病，特定藥劑包括(但不限於)免疫調節劑(例如硫唑嘌呤(azathioprine))、皮質類固醇(例如潑尼龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢素A (cyclosporin A)、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸酯(mycophenolate)、莫非替克(mofetil)、莫羅莫那-CD3 (muromonab-CD3) (OKT3，例如Orthocolone®)、ATG、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡羅昔康(piroxicam)。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與用於治療及/或預防關節炎(例如類風濕性關節炎)，特定藥劑包括(但不限於)鎮痛劑、非類固醇消炎藥(NSAIDS)、類固醇、合成DMARDS (例如(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金諾芬(auranofin)、金硫蘋果酸鈉(sodium aurothiomalate)、青黴胺(penicillamine)、氯奎、羥基氯奎、硫唑嘌呤、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)及環孢素)及生物DMARDS (例如(但不限於)英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿巴西普(abatacept))。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防增生性病症，特定藥劑包括(但不限於)：甲胺喋呤、亞葉酸、阿德力黴素(adriamycin)、潑尼松、博萊黴素(bleomycin)、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、小紅莓(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗HER2單株抗體(例如HerceptinTM )、卡培他濱(capecitabine)、雷諾昔酚(raloxifene)鹽酸鹽、EGFR抑制劑(例如，lressa®、Tarceva™、Erbitux™)、VEGF抑制劑(例如Avastin™)、蛋白酶體抑制劑(例如Velcade™)、Glivec®及hsp90抑制劑(例如17-AAG)。另外，根據式I之本發明化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)放射線療法或手術。在一特定實施例中，增生性病症係選自癌症、骨髓增生性疾病或白血病。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防自體免疫疾病，特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素、細胞生長抑制劑(例如嘌呤類似物)、烷基化劑(例如氮芥(環磷醯胺)、亞硝基脲、本發明之鉑化合物及其他)、抗代謝物(例如甲胺喋呤、硫唑嘌呤及巰基嘌呤)、細胞毒性抗生素(例如放線菌素蒽環黴素、絲裂黴素C、博萊黴素及光神黴素)、抗體(例如抗-CD20、抗-CD25或抗-CD3 (OTK3)單株抗體、Atgam®及Thymoglobuline®)、環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(西羅莫司(sirolimus))、干擾素(例如IFN-β)、TNF結合蛋白(例如英利昔單抗、依那西普或阿達木單抗、黴酚酸酯、芬戈莫德(fingolimod)及多球殼菌素(myriocin)。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防移植排斥反應，特定藥劑包括(但不限於)：鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如環孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制劑(例如西羅莫司、依維莫司)、抗增生劑(例如硫唑嘌呤、黴酚酸)、皮質類固醇(例如潑尼龍、氫化可的松)、抗體(例如單株抗IL-2Rα受體抗體、巴利昔單抗、達利珠單抗)、多株抗T細胞抗體(例如抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG))。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防哮喘及/或鼻炎及/或COPD，特定藥劑包括(但不限於)：β2-腎上腺素受體促效劑(例如沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)及比托特羅(bitolterol))、腎上腺素(吸入或錠劑)、抗膽鹼激導性劑(例如異丙托溴銨(ipratropium bromide))、糖皮質激素(口服或吸入)、長效β2-促效劑(例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)及持續釋放口服沙丁胺醇)、吸入類固醇及長效支氣管擴張劑之組合(例如氟替卡松(fluticasone)/沙美特羅、布地奈德(budesonide)/福莫特羅)、白三烯拮抗劑及合成抑制劑(例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton))、介體釋放之抑制劑(例如色甘酸鹽(cromoglycate)及酮替芬(ketotifen))、IgE反應之生物調節劑(例如奧馬珠單抗(omalizumab))、抗組織胺(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、菲索芬那定(fexofenadine))及血管收縮劑(例如羥甲唑啉(oxymethazoline)、賽洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑林(nafazoline)及曲馬唑啉(tramazoline))。
另外，本發明之化合物可與哮喘及/或COPD之緊急療法組合投與，此類療法包括氧氣或氦氧混合氣投與、霧化沙丁胺醇或特布他林(視情況與抗膽鹼激導性劑(例如異丙托銨)組合)、全身性類固醇(經口或靜脈內，例如潑尼松、潑尼龍、甲潑尼龍、地塞米松或氫化可的松)、靜脈內沙丁胺醇、非特異性β促效劑、注射或吸入劑(例如，腎上腺素、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素)、抗膽鹼激導性劑(IV或霧化，例如格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、異丙托銨)、甲基黃嘌呤(茶鹼、胺茶鹼、苄胺茶鹼(bamiphylline))、具有支氣管擴張作用之吸入麻醉劑(例如，異氟醚(isoflurane)、氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane))、氯胺酮(ketamine)及靜脈內硫酸鎂。
在一個實施例中，本發明之化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防發炎性腸病(IBD)，特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素(例如潑尼松、布地奈德)；緩解疾病之合成免疫調節劑(例如甲胺喋呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤及環孢素)及緩解疾病之生物免疫調節劑(英利昔單抗、阿達木單抗、利妥昔單抗及阿巴西普)。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防SLE，特定藥劑包括(但不限於)：人類單株抗體(貝利單抗(belimumab) (Benlysta))；緩解疾病的抗風濕性藥物(DMARD)，諸如抗瘧疾藥(例如氯奎寧(plaquenil)、羥基氯奎)、免疫抑制劑(例如甲胺喋呤及硫唑嘌呤)、環磷醯胺及黴酚酸；免疫抑制性藥物及鎮痛劑，諸如非類固醇消炎藥、鴉片劑(例如右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)及可待醇(co-codamol))、類鴉片(例如氫可酮(hydrocodone)、氧可酮(oxycodone)、美施康定(MS Contin)或美沙酮(methadone))及芬太尼多瑞吉(fentanyl duragesic)經皮貼片。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防牛皮癬，特定藥劑包括(但不限於)：局部治療劑，諸如浴溶液、保濕霜、含有柏油之藥用乳霜及軟膏、地蒽酚(dithranol) (蒽三酚(anthralin))、皮質類固醇，如去羥米松(desoximetasone) (Topicort™)、氟西奈德(fluocinonide)、維生素D3類似物(例如鈣泊三醇(calcipotriol))、摩洛哥堅果油(argan oil)及類視黃素(依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)、他紮羅汀(tazarotene))；全身性治療劑，諸如甲胺喋呤、環孢黴素、類視黃素、硫鳥嘌呤、羥基脲、柳氮磺胺吡啶、黴酚酸嗎啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、反丁烯二酸酯或生物製劑，諸如Amevive™、Enbrel™、Humira™、Remicade™、Raptiva™及優西努單抗(ustekinumab) (IL-12及IL-23阻斷劑)。另外，本發明之化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)光療法或光化學療法(例如補骨脂素(psoralen)及紫外線A光療法(PUVA))。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防過敏性反應，特定藥劑包括(但不限於)：抗組織胺(例如西替利嗪、苯海拉明(diphenhydramine)、菲索芬那定、左旋西替利嗪(levocetirizine))、糖皮質激素(例如潑尼松、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松)、腎上腺素、茶鹼或抗白三烯劑(例如孟魯司特或紮魯司特)、抗膽鹼激導性劑及解充血劑。
如熟習此項技術者將顯而易見，共投與包括作為同一治療方案之部分向患者遞送兩種或多於兩種治療劑之任何方式。儘管兩種或多於兩種藥劑可在單個調配物中同時投與(亦即作為單個醫藥組合物)，但此並非必需的。該等試劑可在不同調配物中且在不同時間投與。化學合成程序 概要
本發明化合物可使用以下通用方法及程序由容易獲得之起始物質來製備。應瞭解，除非另外說明，否則在給定通常的或較佳的處理條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他處理條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。選擇用於特定官能基之適合的保護基以及用於保護及去保護之適合的條件在此項技術中熟知(Greene, T W；Wuts, P G M;, 1991)。
關於製備如上文所定義之本發明化合物及比較實例詳細呈現以下方法。本發明化合物可由熟習有機合成技術者已知或市售起始物質及試劑來製備。
除非另外規定，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外說明，否則所有其他情形中均使用試劑級溶劑。在矽膠60 (35-70 µm)上進行管柱層析。使用預先塗佈之矽膠F-254培養盤(0.25 mm厚)進行薄層層析法。在Bruker Advance 300 NMR光譜儀（300 MHz）上記錄1 H NMR光譜。1 H NMR光譜之化學位移(δ)以相對於四甲基矽烷(δ 0.00)或適當殘餘溶劑峰，亦即CHCl3 (δ 7.27)作為內部參考報導，以百萬分率(ppm)作為單位。多重性以單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)形式給出。電噴霧MS光譜在Waters平台LC/MS光譜儀上或使用與Waters質量偵測器3100光譜儀耦接之Waters Acquity H-Class UPLC獲得。所用管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×50 mm L，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 2.1 mm ID×30 mm L，或Waters Xterra MS 5 µm C18，100×4.6 mm。方法為使用MeCN/H2 O梯度(含有0.1% TFA或0.1% NH3 之H2 O)或MeOH/H2 O梯度(含有0.05% TFA之H2 O)。使用Biotage引發器進行微波加熱。
在具有UV偵測之Agilent HP1100系統上分離外消旋混合物。所用管柱：Chiralpak 1A (10×250 mm，5µm)。所用溶劑：iPrOH及tBME。在具有UV偵測之Agilent HP1100系統上測定對映異構純度。所用管柱：Chiralpak IA (4.6×250 mm，5 µm)。所用溶劑：iPrOH及tBME。 表I. 實驗部分所用之縮寫清單：
Figure 107136998-A0304-0001
 本發明化合物之合成製備 通用合成方法
可根據以下流程製備本發明化合物及比較實例。流程 1
Figure 02_image044
流程2
Figure 02_image046
流程3
Figure 02_image048
流程4
Figure 02_image050
用於合成化合物及中間產物之通用方法方法 A1-a
Figure 02_image052
攪拌酸(1 eq)、HATU (1.3、eq)及Et3 N(2.5 eq)於NMP中之溶液1分鐘，之後添加胺(1 eq)。完成後，過濾混合物且藉由製備層析法純化過濾物，得到所需產物。方法 A1-b
在室溫下向酸(1 eq)、Et3 N (5 eq)及胺(1至3 eq)於DMF中之懸浮液中緩慢添加T3P於AcOEt (2 eq)中之50%溶液。在室溫下攪拌反應混合物直至完成。將反應混合物傾入冰/水中且用DCM萃取。有機層經濃縮至乾以獲得所需產物。方法 A2 ：
Figure 02_image054
步驟 1 ：在室溫下向酸(1 eq)及EDCI.HCl (1.5 eq)於無水DCM中之溶液中添加胺(1.1 eq)，接著添加DIPEA (2.0 eq)。在室溫下攪拌混合物18小時。隨後用水性NaHCO3 淬滅，接著用DCM萃取。有機層經濃縮至乾且粗物質按原樣使用或藉由管柱層析法使用EtOAc/DCM或MeOH/DCM作為溶離劑來純化，以獲得所需的醯胺。
步驟 2 ：在45℃下加熱受Boc保護之醯胺(1.0 eq)於DCM/TFA (1:1)中之溶液18小時。隨後濃縮至乾以移除過量之TFA。化合物經由SCX管柱使用MeOH，隨後含2N NH3 之MeOH作為溶離劑來純化，以獲得呈游離鹼形式之所需產物。方法 A3 ：
Figure 02_image056
步驟 1 ：在室溫下向酸(1 eq)及HATU (1.1 eq)於無水DMF中之溶液中添加胺(1.5 eq)，接著添加DIPEA (1.5 eq)。在室溫下攪拌混合物18小時。隨後用水稀釋，接著用EtAOc萃取。有機層經濃縮至乾且粗物質按原樣使用或藉由管柱層析法使用EtOAc/DCM或MeOH/DCM作為溶離劑來純化，以獲得所需醯胺。方法 B1
Figure 02_image058
在室溫下在N2 下將芳基鹵化物(1.0 eq)、胺或苯胺(1.0 eq)、Pd2 CL2 (烯丙基))2 (0.02 eq)、MorDALPhos (0.04 eq)及Cs2 CO3 (1.2 eq)混合，之後添加1,4-二噁烷。在110℃下攪拌所得混合物。接著，使混合物冷卻至室溫，隨後在DMSO中稀釋且過濾。藉由製備型HPLC純化過濾物，得到所需產物。方法 B2-a
Figure 02_image060
在室溫下在N2 下將苯胺(1.0 eq)、芳基鹵化物(1.2 eq)、XantPhos Pd G3 (0.04 eq)及Cs2 CO3 (1.2 eq)混合，之後添加1,4-二噁烷。在80℃下攪拌所得混合物。接著，使混合物冷卻至室溫，隨後在DMSO中稀釋且過濾。藉由製備型HPLC純化過濾物，得到所需產物。可替代地，將混合物傾入水中且隨後過濾。所得固體用水洗滌且乾燥，獲得所要產物。方法 B2-b
將苯胺(1.0 eq)、芳基鹵化物(1.1 eq)及K3 PO4 (3.0 eq)於脫氣二噁烷中之懸浮液在回流下加熱。向此溶液中逐滴添加(歷經7小時)Pd(OAc)2 (0.14 eq)及Xantphos (0.28 eq)於脫氣二噁烷中之溶液。完成後，在矽藻土墊(Carlo Erba，ref P8880014)上趁熱過濾反應混合物，且用THF及CHCl3 沖洗過濾劑。蒸發溶劑且將固體在乙腈中濕磨。固體經過濾，用乙腈洗滌。粗物質藉由管柱層析法使用CHCl3 /MeOH: 98/2作為溶離劑來純化，以獲得所需產物。方法 B3
Figure 02_image062
在室溫下在N2 下將中間產物1 (1.0 eq)、苯胺或胺(2.0 eq)、XantPhos Pd G3 (0.03 eq)、XantPhos (0.03 eq)及Cs2 CO3 (1.3 eq)混合，之後添加1,4-二噁烷。在110℃下攪拌所得混合物。完成後，使混合物冷卻至室溫且塗佈至矽膠上。粗物質藉由管柱層析法使用EtOAc/石油醚或MeOH/DCM作為溶離劑來純化。方法 C1
Figure 02_image064
步驟 1 ：在N2 下向含有苯胺(1 eq)之無水THF溶液中添加NaH (60%分散液於礦物油中，2.2 eq)。在添加碘甲烷(2 eq)之前在室溫下攪拌混合物5分鐘。隨後將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應轉化。反應物用MeOH淬滅隨後濃縮至乾。粗殘餘物藉由管柱層析法使用MeOH/DCM、含7N NH3 之MeOH/DCM或EtOAc/石油醚作為溶離劑來純化。
步驟 2 ：在0℃向二苯甲基保護之胺(1 eq)於無水DCM(0.25 M)中之溶液中逐滴添加Tf2 O (8 eq)。隨後在室溫下攪拌混合物18小時。藉由LCMS監測反應物之轉化。反應物用NaHCO3 淬滅且混合物用DCM萃取。有機層經濃縮至乾以獲得所需粗物質，該粗物質按原樣使用或藉由層析來純化。
步驟 3 ：在惰性氛圍下將苯胺(1 eq)、2-氯-4-胺基-嘧啶(2.0 eq)、BrettPhos Pd G3 (0.1 eq)、BrettPhos (0.1 eq)、Cs2 CO3 (2.0 eq)混合在一起。添加溶劑(通常為1,4-二噁烷)且在110℃下攪拌混合物18小時。反應物隨後冷卻至室溫，用H2 O淬滅且用DCM萃取化合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物藉由層析純化，得到所需化合物。方法 C2
Figure 02_image066
步驟 1 ：在0℃下在N2 下向苯胺(1.0 eq)於無水THF中之溶液中添加NaH (60%分散液於礦物油中，1.5 eq)。在10分鐘之後，添加碘甲烷(2.0 eq)且在40℃下攪拌混合物。反應完成(藉由LCMS監測)時，在室溫下使混合物冷卻且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。接著，混合物用DCM萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗物質藉由管柱層析法使用EtOAc/石油醚或MeOH/DCM作為溶離劑來純化，以獲得所需產物。
步驟 2 ：在室溫下在N2 下將芳基氯化物(1.0 eq)、苯胺(2.0 eq)、MorDALPhos Pd G3 (0.03 eq)、MorDALPhos (0.03 eq)及Cs2 CO3 (1.3 eq)混合，之後添加1,4-二噁烷且將混合物在110℃下攪拌。完成後，使混合物冷卻至室溫且在DMSO中稀釋。過濾之後，過濾物藉由製備型HPLC純化，得到所需產物。方法 D1
Figure 02_image068
在N2 下將受Boc保護之胺(1.0當量)溶解於無水1,4-二噁烷中。逐滴添加HCl (4.0 M於二噁烷中，10 eq)且在室溫下攪拌反應混合物。2小時之後，在真空中蒸發所有揮發物。使粗物質溶於DCM中，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥且在真空中蒸發。粗產物可原樣使用或藉由層析純化獲得所要產物。方法 P1
Figure 02_image070
在N2 下向4-胺基-6-氯嘧啶(CAS[5305-59-9]，1.0 eq)及胺(1.2 eq)於無水NMP中之溶液中添加TEA (1.3 eq)。將混合物在160℃下攪拌隔夜。隨後冷卻至室溫且在H2 O中稀釋。反應物使用飽和NaHCO3 水溶液鹼化。此混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水(3×)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以獲得粗產物。粗物質按原樣使用或藉由層析純化。方法 P2
Figure 02_image072
在N2 下將6-碘代噠嗪-3-胺(CAS[187973-60-0]，1.0 eq)、胺(2.0 eq)、CuI (0.1 eq)、L-羥脯胺酸(CAS[51-35-4]，0.2 eq)及K3 PO4 (3.0 eq)混合在一起。添加DMSO且在60℃下攪拌混合物。在兩個夜之後，使混合物冷卻至室溫且在減壓下移除DMSO。殘餘物在MeOH中稀釋且過濾。過濾物藉由管柱層析法使用含7N NH3之MeOH/DCM作為溶離劑來純化以獲得所需產物。方法 P3
Figure 02_image074
向胺(1 eq)於無水二噁烷(10 mL)中之溶液中添加DIPEA (4 eq)及3,6-二氯噠嗪(CAS[141-30-0]，1.0 eq)且在100℃下攪拌混合物24小時。接著，混合物用DCM稀釋且用鹽水洗滌。反應混合物用DCM萃取。經合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發以獲得粗物質，該粗物質按原樣使用或藉由層析來純化。 中間產物之合成中間產物 1 ： 7- 氯 -5- 碘 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶
Figure 02_image076
步驟1：2,4-二氯-6-碘-吡啶-3-基胺：在室溫下在N2 氛圍下向2,4-二氯-3-胺基吡啶(250 g，1.54 mmol，1 eq)於無水MeCN (1.2 L)中之溶液中添加NIS (382 g，1.70 mmol，1.1 eq)及TFA (35.45 mL，0.46 mmol，0.3 eq)。將混合物在40℃下在3 L圓底燒瓶中攪拌18小時。反應混合物隨後用飽和Na2 S2 O3 (500 mL)及NaHCO3 (700 mL)淬滅。有機層用飽和NaHCO3 洗滌且水層用EtOAc (2×700 mL)洗滌兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物。其藉由管柱層析法使用環己烷及EtOAc (10%)來純化，得到所需產物LCMS：m/z = 289[M+H]。
步驟2：4-氯-6-碘-N2-甲基-吡啶-2,3-二胺
將2,4-二氯-6-碘-吡啶-3-胺(20 g，0.07 mmol，1 eq)溶解於高壓釜(600 mL)中之正丁醇(300 mL)中。在室溫下在N2 下添加甲胺(33%於EtOH中，28.72 mL，0.28 mmol，4 eq)。將混合物在180℃下攪拌18小時且隨後冷卻至室溫。此步驟重複兩倍且最終，所有反應混合物經合併且濃縮，得到60 g按原樣用於下一步驟中之標題化合物。LCMS: m/z = 284 [M+H]。
步驟3：7-氯-5-碘-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶：向4-氯-6-碘-N-2-甲基-吡啶-2,3-二胺(60 g，021 mmol，1 eq)於甲酸(30 mL)中之溶液中添加原甲酸三甲酯(69.5 mL，0.64 mmol，3 eq)。將混合物在60℃下攪拌1小時。反應物經濃縮至乾，之後殘餘物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。用DCM萃取之後，有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以獲得粗物質。其藉由管柱層析法使用溶離劑環己烷/EtOAc自10%至60%之EtOAc來純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 294 [M+H]。1 H NMR (300MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 8.46 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)。中間產物 2 ： 5-(7- 氯 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基氧基 )-4- 甲基 - 吡啶 -2- 甲腈
Figure 02_image078
在空氣下將中間產物1 (68.51 g，233.83 mmol，1.0 eq)、中間產物21 (47.00 g，350.75 mmol，1.5 eq)、CuI (8.89 g，46.77 mmol，0.2 eq)、TMHD (97.45 mL，467.66 mmol，2 eq)及Cs2 CO3 (152 g，467.66 mmol，2 eq)混合在一起，添加DMF (234 mL)且將混合物在85℃下攪拌2個夜。若未達至完全轉化，則添加額外CuI (0.1 eq)及TMHD (1 eq)，之後將混合物在85℃下再攪拌一夜。接著，將混合物冷卻至0℃。得到稠糊狀物隨後經過濾且用冰冷卻之DMF (2×20 mL)洗滌濾餅。隨後用冰冷卻之MTBE (3×150 mL)洗滌。在乾燥濾餅之後，將其懸浮於500 mL之10% TMEDA水溶液中。將其攪拌2小時，過濾且用H2 O洗滌濾餅以獲得所需產物。LCMS: m/z = 300 [M+H]+ 。中間產物 3 ： 5-(7- 胺基 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基氧基 )-4- 甲基 - 吡啶 -2- 甲腈
Figure 02_image080
在N2 氛圍下向中間產物2 (5.0 g，16.72 mmol，1.0 eq)、苯甲酮亞胺(CAS[1013-88-3]，2.81 mL，16.72 mmol，1.0 eq)、Pd2 CL2 (烯丙基)2 (122 mg，0.33 mmol，0.02 eq)、XantPhos (387 mg，0.67 mmol，0.04 eq)及Cs2 CO3 (6.54 g，20.07 mmol，1.2 eq)之混合物中添加1,4-二噁烷(100 mL)且將混合物在110℃下攪拌24小時。在使其冷卻至室溫之後，混合物用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。濾餅用EtOAc (100 mL)洗滌且將過濾物傾入2N HCl水溶液(200 mL)中，將其攪拌10分鐘。在用EtOAc萃取之後，水相使用NaHCO3 經中和至pH =7。此後用EtOAc (5×100 mL)萃取，之後合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以獲得粗物質，該粗物質用DCM濕磨以獲得所需產物。LCMS: m/z = 281 [M+H]+ 。替代合成中間產物 3 ： 5-(7- 胺基 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基氧基 )-4- 甲基 - 吡啶 -2- 甲腈
Figure 02_image082
步驟1：在室溫下將2,6-二氯-4-胺基-5-硝基吡啶(520 g，2.5 mol，1.0 eq)添加至乙腈(5.2 L)中。在室溫下在攪拌下向混合物中添加Boc2 O (710 g，3.25 mol，1.3 eq)及K3 PO4 (1000 g，4.71 mol，1.9 eq)。在回流下加熱反應混合物1-2小時。隨後添加Boc2 O (110 g，0.5 mol，0.2 eq)於乙腈(100 mL)中之溶液且在回流下再加熱反應混合物一個小時。使反應混合物冷卻至室溫且在Na2 SO4 墊上過濾。Na2 SO4 用乙腈(2 L)洗滌。過濾物在減壓下蒸發且再溶解於DCM (5 L)中。用水洗滌DCM層。有機層用DCM (5 L)萃取且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發以獲得所需產物。LCMS: m/z = 306/308 [M+H]。
步驟2：在室溫下將2,6-二氯-4 Boc-胺基-5-硝基吡啶(770 g，2.5 mol，1.0 eq)添加至異丙醇(11 L)中。在室溫下在攪拌下歷經1小時30分鐘向混合物中添加含33%甲胺之EtOH(800 mL，3.0 eq)。在室溫下攪拌反應混合物1小時30分鐘。懸浮液經過濾，用異丙醇(1 L)隨後水(4 L)來洗滌。乾燥之後，得到所需產物。LCMS: m/z = 302.9/304.8 [M+H]。
步驟3：在室溫下將N-[6-氯-2-(甲胺基)-3-硝基-4-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(788 g，2.6 mol，1.0 eq)添加至乙腈(5.5 L)中。在室溫下在攪拌下向混合物中添加5-羥基-4-甲基-吡啶-2-甲腈(384 g，2.86 mol，1.1 eq)及Na2 CO3 (414 g，3.9 mol，1.5 eq)。在回流下加熱反應混合物48小時。反應混合物經冷卻至室溫且不溶物經過濾且用乙腈(2 L)洗滌。合併之有機層經蒸發。粗物質用水(5 L)洗滌，經收集且乾燥以獲得所需產物。LCMS: m/z = 401.1 [M+H] ; m/z = 399.2 [M-H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 9.05 (q, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.59 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
步驟4：在室溫下將N-[6-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-2-(甲胺基)-3-硝基-4-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(150 g，375 mmol，1.0 eq)添加至乙酸(750 mL，35 eq)及原甲酸三甲酯(750 mL，18 eq)之混合物中。在20℃-21℃下在劇烈攪拌下向混合物中逐份添加Zn灰塵＜10 µm (總共120 g，4.9 eq，逐份添加15 g)。在反應混合物已冷卻至20-21℃之後進行各添加。在最後一次添加之後一小時期間攪拌反應混合物。懸浮液在矽藻土4158 (Carlo Erba，ref P8880014)上過濾，用THF (1 L)洗滌且合併之有機層經蒸發。將殘餘物緩慢倒入20%氨溶液(100 mL)及水(2 L)之冷混合物中。所得固體經過濾，用水(2 L)洗滌且乾燥以獲得所需產物。LCMS: m/z = 381.0 [M+H] ; m/z = 379.2 [M-H]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
步驟5：將N-[6-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-2-(甲胺基)-3-硝基-4-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(197 g，0.518 mol，1.0 eq)懸浮於氫氯酸、4N水溶液(1 L)及THF (1 L)之混合物中。在60℃下加熱反應混合物5個小時。反應混合物冷卻至室溫且固體經過濾，用THF (1 L)洗滌且乾燥以獲得呈氫氯酸鹽形式之所需產物。LCMS: m/z = 281.4 [M+H]。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (bs, 2-3H), 6.33 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。中間產物 4 ： 5-(7- 氯 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基胺基 )-4- 甲基 - 吡啶 -2- 甲腈
Figure 02_image084
在室溫下在N2 下將7-氯-5-碘-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int1，50 mg，0.171 mmol，1.0 eq)、5-胺基-4-甲基吡啶-2-甲腈(Int 17，24 mg，0.205 mmol，1.2 eq)、XantPhos Pd G3 (5 mg，0.005 mmol，0.03 eq)、XantPhos (3 mg，0.005 mmol，0.03 eq)及K3 PO4 (72 mg，0.342 mmol，2.0 eq)混合。添加Diglyme(1 mL)且將混合物在80℃下攪拌。在一夜之後，使其冷卻至室溫，用水淬滅且將混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗物質藉由管柱層析法(EtOAc/石油醚，7:3至1:0)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 299 [M+H]+ 。中間產物 5 ： 5-[(7- 氯 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )- 甲基 - 胺基 ]-4- 甲基 - 吡啶 -2- 甲腈
Figure 02_image086
在室溫下在N2 下將7-氯-5-碘-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int 1，50 mg，0.171 mmol，1.0 eq)、5-胺基-4-甲基吡啶-2-甲腈(Int 18，30 mg，0.205 mmol，1.2 eq)、RuPhos Pd G3 (4 mg，0.005 mmol，0.03 eq)、RuPhos (2 mg，0.005 mmol，0.03 eq)及K3 PO4 (72 mg，0.342，2.0 eq)混合。添加Diglyme(1 mL)且將混合物在80℃下攪拌。在一夜之後，使其冷卻至室溫，用水淬滅且將混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗物質藉由管柱層析法(EtOAc/石油醚，1:1至1:0)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 313 [M+H]+ 。中間產物 8 ： (7- 氯 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )- 甲基 -((S)-1,2,2- 三甲基 - 丙基 )- 胺
Figure 02_image088
在N2 氛圍下向Int 67 (130 mg，0.49 mmol，1 eq)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於油中，39 mg，0.98 mmol，2.0 eq)。在5分鐘之後，添加碘代甲烷(46 µL，0.73 mmol，1.5 eq)。在40℃下加熱反應物18小時。接著，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發。所得粗物質藉由管柱層析法(PE/EtOAc梯度溶離自20%直至80% EtOAc)來純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 281 [M+H]+ 。中間產物 12 ： (7- 氯 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-((R)-1- 環丙基 - 乙基 )- 甲基 - 胺
Figure 02_image090
在N2 氛圍下向中間產物65 (220 mg，0.88 mmol，1 eq)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於油中，71 mg，1.76 mmol，2 eq)。在5分鐘之後，添加碘代甲烷(82 µL，1.32 mmol，1.5 eq)。在40℃下加熱反應物18小時。接著，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發。所得粗物質藉由管柱層析法(PE/EtOAc梯度溶離自20%直至80% EtOAc)來純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 265 [M+H]+ 。中間產物 14 ： 二苯甲基 -(5- 氯 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -7- 基 )- 胺
Figure 02_image092
步驟1：2,6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基胺
在-5℃下向圓底燒瓶中之25 mL之濃H2 SO4 中添加2,6-二氯-吡啶-4-基胺(3.0 g，18.5 mmol)。將混合物在-5℃下攪拌直至得到均質溶液。緩慢添加含1.4 mL (22.5 mmol，1.2當量)之硝酸的5 mL之H2 SO4 從而保持內部T低於10℃。在0-10℃下攪拌混合物30分鐘。隨後將混合物加熱至80℃持續30分鐘。使混合物冷卻至室溫且將混合物倒入冰中。所得黃色懸浮液藉由減緩添加NH3 水溶液而中和至pH ~4。產物經過濾且用冰冷之水洗滌以得到所需產物。LCMS:m/z=209 [M+H]+ 。 步驟2：二苯甲基-(2,6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基)-胺
向2,6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基胺(5.0 g，24.1 mmol)於無水DMF(200 mL)中之溶液中添加苯甲基溴(8.6 mL，72.5 mmol，3.0 eq)及K2 CO3 (16.6g，120.5 mmol，5.0 eq)且將混合物在80℃下攪拌。在1小時之後，藉由LCMS觀測完全轉化。混合物用EtOAc稀釋且用水淬滅。化合物用EtOAc萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3 洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc：100/0至80/20)純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 388 [M+H]+ 。 步驟3：N4,N4-二苯甲基-6-氯-N2-甲基-3-硝基-吡啶-2,4-二胺
在0℃下向二苯甲基-(2,6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基)-胺(6.9 g，17.8 mmol)及Cs2 CO3 (5.8 g，17.8 mmol，1.0 eq)於THF(100 mL)中之混合物中添加MeNH2 (2N於THF中，8.9 mL，17.8 mmol，1 eq)且將混合物在室溫下攪拌24小時。藉由LCMS觀測完全轉化。在真空中去除揮發物。將殘餘物溶解於DCM中且用水及鹽水洗滌兩次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得所需產物，該產物按原樣用於下一步驟中。LCMS: m/z = 383 [M+H]+ 步驟4：N4,N4-二苯甲基-6-氯-N2-甲基-吡啶-2,3,4-三胺
向N4,N4-二苯甲基-6-氯-N2-甲基-3-硝基-吡啶-2,4-二胺(粗混合物，15.5 mmol)於MeOH/THF(1:1) (100 mL)中之溶液中添加鋅(5.0 g，77.5 mmol，5 eq)及NH4 Cl (170 mg，3.0 mmol，0.2 eq)。在室溫下攪拌所得混合物。在一夜之後，將反應加熱至50℃直至藉由LCMS觀測到反應完成。使反應物冷卻至室溫隨後經由矽藻土過濾。蒸發濾液。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3 洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到所需產物，該產物按原樣用於下一步驟中。LCMS: m/z = 353[M+H]+ 。 步驟5：二苯甲基-(5-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-胺(中間產物14)
向N4,N4-二苯甲基-6-氯-N2-甲基-吡啶-2,3,4-三胺(粗物質，15.5 mmol)於乙腈(100 mL)中之懸浮液中添加原甲酸三乙酯(5.1 mL，31 mmol，2 eq)且將混合物在80℃下攪拌。在18小時之後，LCMS展示朝向所需產物之完全轉化。在真空中去除乙腈。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3 洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc：100/0至70/30)純化，得到所需化合物。LCMS: m/z = 363 [M+H]+ 。 中間產物15：4-胺基-3-乙基-5-氟苯甲腈
Figure 02_image094
以市售4-胺基-3-氟苯甲腈[63069-50-1]為起始物，根據WO2017012647 (中間產物13，第61頁)以2個步驟製備4-胺基-3-乙基-5-氟苯甲腈。LCMS: m/z = 165 [M+H]+ 。 中間產物16：4-(7-二苯甲基胺基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基胺基)-3-乙基-5-氟-苯甲腈
Figure 02_image096
步驟3：4-(7-二苯甲基胺基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基胺基)-3-乙基-5-氟-苯甲腈
在N2 下將二苯甲基-(5-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-胺(Int 14，200 mg，0.552 mmol，1.0 eq)、4-胺基-3-乙基-5-氟苯甲腈(Int 15，181 mg，1.104 mmol，2.0 eq)、XantPhos Pd G3 (52 mg，0.055 mmol，0.1 eq)、XantPhos (30 mg，0.055 mmol，0.1 eq)、Cs2 CO3 (360 mg，1.104 mmol，2.0 eq)混合在一起。添加無水1,4-二噁烷(3 mL)且將混合物在110℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫且用H2 O淬滅。用DCM進行萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以獲得所需產物，該產物按原樣用於下一步驟中。LCMS: m/z = 491 [M+H]+ 。 中間產物17：5-胺基-4-甲基吡啶-2-甲腈
Figure 02_image098
在N2 下將5-胺基-2-溴-4-甲基-吡啶(1.0 g，5 mmol，1 eq)、Zn(CN)2 (640 mg，5.5 mmol，1.1 eq)及Pd(PPh3 )4 (580 mg，0.5 mmol，0.1 eq)混合於無水DMF (10 mL)中且在150℃下在微波輻射下在封閉微波管中加熱5分鐘。將反應物混合物冷卻至室溫且傾入飽和NaHCO3 水溶液中。用EtOAc進行萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。所得粗殘餘物用Et2 O濕磨以獲得所需產物。LCMS: m/z = 134 [M+H]+ 。 中間產物18：3-甲基-4-甲胺基-苯甲腈
Figure 02_image100
在N2 下將5-胺基-4-甲基吡啶-2-甲腈(Int 17，1.0 g，7.52 mmol，1.0 eq)於無水THF (25 mL)中之溶液冷卻至-78℃。接著，緩慢添加LiHMDS (1 M於THF中，7.52 mL，7.52 mmol，1.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，之後逐滴添加碘甲烷(940 µL，15.04 mmol，2.0 eq)。在室溫下攪拌混合物18小時。其隨後用1 mL水淬滅且濃縮至乾燥。所得粗物質藉由管柱層析法(丙酮/石油醚，1:3)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 148 [M+H]+ 。 中間產物19：4-胺基-3-環丙基-5-氟-苯甲腈
Figure 02_image102
步驟1：4-胺基-3-氟-5-碘-苯甲腈
向4-胺基-3-氟-苯甲腈(4.00 g，29.4 mmol，1.0 eq)及NIS (6.64 g，29.4 mmol，1.0 eq)於無水THF (90 mL)中之溶液中添加TFA (680 µL，8.84 mmol，0.3 eq)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。其隨後用飽和NaHCO3 溶液淬滅，接著用DCM萃取。所得有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥以獲得所需產物。該產物按原樣用於下一步驟中。LCMS: m/z = 263 [M+H]+ 。 步驟2：4-胺基-3-環丙基-5-氟-苯甲腈
在室溫下在N2下將4-胺基-3-氟-5-碘-苯甲腈(2.00 g，7.64 mmol，1.0 eq)及SPhos Pd G2 (165 mg，0.24 mmol，0.03 eq)溶解於無水THF(30 mL)中且緩慢添加環丙基溴化鋅(0.5M於THF中，24.45 mL，12.23 mmol，1.6 eq)。將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後其用MeOH淬滅，濃縮至乾燥，溶解於DCM中，塗佈於矽膠上且藉由管柱層析法(EtOAc/石油醚，自15% EtOAc直至30% EtOAC之梯度溶離)來純化，以獲得所需產物。LCMS: m/z = 177 [M+H]+ 。 中間產物20：5-胺基-4-乙基-吡啶-2-甲腈
Figure 02_image104
5-胺基-4-甲基吡啶-2-甲腈由如專利WO2017012647 (第55頁)中描述之6-溴-4-乙基-吡啶-3-基胺(CAS[929617-29-8])製備。LCMS: m/z = 148 [M+H]+ 。 中間產物21：5-羥基-4-甲基吡啶-2-甲腈
Figure 02_image106
在110℃下在N2 下將5-溴-2-氰基-4-甲基吡啶(CAS [886364-86-9]，26.8 g，136 mmol，1 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷) (CAS [73183-34-3]，48.4 g，190 mmol，1.4 eq)、Pd(dppf)CL2 .CH2 CL2 (5.55 g，6.80 mmol，0.05 eq)、乙酸鉀(40 g，408 mmol，3 eq)之混合物攪拌於1,4-二噁烷(500 mL)中2小時。隨後，在逐滴添加過氧化氫(30%水溶液，83 mL，816 mmol，6.0 eq)之前，將反應混合物冷卻至0℃。在2小時之後，反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。水相經酸化至pH 4-5且用DCM萃取3次。合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發。所得粗物質藉由管柱層析法(PE/EtOAc梯度溶離30%直至50% EtOAc)來純化。所獲得之物質用戊烷及二乙醚濕磨以獲得所需產物。 中間產物22：5-胺基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺
Figure 02_image108
步驟1：5-硝基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺
在110℃下在在N2 下在密封管中攪拌5-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯(CAS [29682-14-2]，1.0 g，5.49 mmol，1.0 eq)及1-胺基-丙-2-醇(CAS [78-96-6]，472 µL，6.04 mmol，1.1 eq)於無水EtOH (15 mL)中之溶液。在一夜之後，使其冷卻至室溫且濃縮至乾燥且粗殘餘物藉由管柱層析法(EtOAc/石油醚，梯度自50%直至80% EtOAc)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 226 [M+H]+ 。 步驟2：5-胺基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺
在N2 下將5-硝基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺及Pd/C於MeOH中之懸浮液置放在H2 氛圍下。隨後在室溫下攪拌。在3小時之後，停止反應且經由厚Pall-Seitz濾紙過濾。所得濾餅用MeOH洗滌且濃縮濾液至乾燥以獲得1.08 g無色油狀物。將該油狀物懸浮於H2 O中且冷凍乾燥以獲得所需產物。LCMS: m/z = 196 [M+H]+ 。 中間產物23：2-氟-6-甲基-4-甲磺醯基-苯酚
Figure 02_image110
步驟1：2-溴-6-氟-4-甲磺醯基-苯酚
在室溫下攪拌2-氟-4-甲磺醯基-苯酚(CAS [398456-87-6]，3 g，15.7 mmol，1 eq)及KOAc (1.55 g，15.7 mmol，1 eq)於AcOH (40 mL)中之混合物。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加BR2 (0.812 mL，15.7 mmol，1 eq)。在0℃攪拌混合物30分鐘，隨後濃縮且過濾出沈澱物，得到所需產物。LCMS: m/z = 269.18 [M+H]。 步驟2：1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-3-溴-5-甲磺醯基-苯
在0℃將氯甲基甲醚(107-30-2，0.87 mL，11.45 mmol，1.1 eq)逐滴添加至2-溴-6-氟-4-甲磺醯基-苯酚(2.8 g，10.41 mmol，1 eq)及DIPEA於DCM (20 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌隔夜。接著，反應混合物用水洗滌且經分離有機層經乾燥且蒸發以得到粗產物。粗產物藉由管柱層析法使用範圍介於0%直至100% EtOac於環己烷中之梯度溶離來純化。溶劑蒸發得到所需產物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) d ppm 8.02-7.98 (m, 1H), 7.91 (dd, J 1 =10.7Hz, J 2 =2.1Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。 步驟3：1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-5-甲磺醯基-苯
在2×1.4 g規模之微波小瓶中並行地進行反應。將1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-3-溴-5-甲磺醯基-苯(2.8 g，8.9 mmol，1 eq)及Cs2 CO3 (8.74 g，26.8 mmol，3 eq)懸置於二噁烷(34 mL)中且在微波小瓶中用氬氣吹掃反應混合物10分鐘。將催化劑Pd(dppf)CL2 .DCM (1.638 g，1.8 mmol，0.2 eq)及甲基硼酸(CAS [13061-96-6]，803mg，13.4 mmol，1.5 eq)添加至反應混合物中且密封反應物。在100℃下攪拌反應物2小時。在2小時之後將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且過濾。蒸發濾液以得到5.8 g粗產物。粗產物藉由管柱層析法使用MeOH/DCM (0%直至5% MeOOH)之梯度來純化，得到所需產物。LC-MS: m/z = 249 [M+H]。 步驟4：2-氟-6-甲基-4-甲磺醯基-苯酚
將1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-5-甲磺醯基-苯(1.9 g，7.65 mmol，1 eq)溶解於DCM (12 mL)中且添加TFA (12 mL)及水(2 mL)。將反應物在室溫下攪拌2小時。接著，將反應混合物蒸發直至乾燥以得到粗產物。將粗產物溶解於EtOAc中且用環己烷沈澱。過濾沈澱物且乾燥以得到所需產物。LCMS: m/z = 205.33 [M+H]。1 H NMR (300MHz, CDCl3 ) d ppm 7.55-7.50 (m, 2H), 5.74 (d,J =5.4Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 中間產物28：(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-胺
Figure 02_image112
將Int 1 (450 mg，1.53 mmol，1.0當量)、CuI (29 mg，0.15 mmol，0.1 eq)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(72 mg，0.3 mmol，0.2 eq)、碳酸銫(72 mg，0.3 mmol，0.2 eq)一起混合於二甲基甲醯胺(2 mL)中，隨後添加1-環丙基-2,2,2-三氟乙-1-醇(CAS [1993-77-7]，858 mg，6.13 mmol，4.0 eq)且在80℃下加熱混合物。反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發。所得粗物質藉由管柱層析法(PE/EtOAc梯度溶離自20%直至80% EtOAc)來純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 306 [M+H]+ 。 中間產物32：胺基-吡啶-2-甲酸乙基醯胺
Figure 02_image114
在N2 下攪拌5-硝基-吡啶-2-甲酸乙基醯胺(CAS [1437794-42-7]，3.0 g，15.38 mmol，1.0 eq)及Pd/C (10%裝載，163 mg，1.54 mmol，0.1 eq)於MeOH (15 mL)中之懸浮液。將混合物置放於H2氛圍下。隨後在室溫下攪拌該混合物。在3小時後，過濾混合物。所得濾餅用MeOH洗滌且濃縮濾液至乾燥以獲得所需產物。LCMS: m/z = 166 [M+H]+ 。 中間產物48：7-氯-5-(1-環丙基-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure 02_image116
中間產物57 (225 mg，1.23 mmol，1.0當量)、三正丁基膦(460 µL，1.84 mmol，1.5 eq)及1-環丙基乙醇(CAS [765-42-4]，225 mg，1.23 mmol，1.0 eq)於THF (10 mL)中之冰冷溶液經攪拌10分鐘。隨後，在0℃下添加偶氮二甲酸二嗎啉(CAS [10465-82-4]，472 mg，1.84 mmol，1.5 eq)。使反應物升溫至室溫且攪拌18小時。混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。經合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發。所得粗物質藉由管柱層析法(PE/EtOAc梯度溶離自20%直至80% EtOAc)來純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 252 [M+H]+ 。 中間產物50：N-乙基-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image118
將2-胺基-4-甲基-5-吡啶甲酸(CAS 179555-11-4，250 mg，1.64 mmol，1.0當量)與HATU (686 mg，1.80 mmol，1.1 eq)、DIPEA (857 µL，4.92 mmol，3.0 eq)及DMF (1.0 M)混合。在室溫下攪拌混合物5分鐘，添加EtNH3 Cl (201 mg，2.5 mmol，1.5 eq)且持續攪拌隔夜。接著，反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×10 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)及又鹽水(10 mL)洗滌。接著，有機層經乾燥且在真空中蒸發以獲得所需產物，該產物按原樣用於下一步驟中。LCMS: m/z = 180 [M+H]+ 。 中間產物52：6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-2-甲基-吡啶-3-甲酸
Figure 02_image120
在N2 氛圍下將Int 51 (550 mg，1.1 mmol，1.0 eq)及LiI (573 mg，4.3 mmol，4.0 eq)懸置於無水吡啶(5 mL)中且加熱至115℃維持48小時。接著，反應混合物在真空中蒸發且將殘餘物懸浮於飽和Na2 CO3 水溶液及EtOAc中。捨棄EtOAc相且將水相之pH調節至5-6。所得沈澱物經過濾且在真空中在50℃下乾燥隔夜以獲得所需產物。LCMS: m/z = 416 [M+H]+ 。 中間產物53：5-((S)-3-甲基-4-嗎啉基)-2-吡啶胺
Figure 02_image122
將反應瓶裝載有2-胺基-5-溴吡啶(CAS [1072-97-5]，250 mg，1.45 mmol，1.0 eq)、(S)-3-甲基嗎啉(CAS [350595-57-2]，246 µL，2.17 mmol，1.5 eq)及RuPhos Pd G3 (61 mg，0.073 mmol，0.05 eq)。混合物用N2 沖洗且逐滴添加LiHMDS (3.5 mL，3.48 mmol，2.4 eq，1.0 M於THF中)。在60℃下攪拌20分鐘之後，使混合物冷卻至室溫且用幾滴MeOH淬滅。接著，粗物質藉由層析(DCM/MeOH 95/5等度溶離)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 194 [M+H]+ 。 中間產物54：5-((S)-3-甲基-4-嗎啉基)-2-吡啶胺
Figure 02_image124
在室溫下在氮氣下將NiCL2 .dme (21 mg，0.09 mmol，0.12 eq)及dtbbpy (24 mg，0.09 mmol，0.12 eq)混合於DMA (3 mL)中且攪拌5分鐘。接著，依次地添加2-(Boc-胺基)-5-溴吡啶(CAS [159451-66-8]，204 mg，0.75 mmol，1.0 eq)、(四氫-2H-哌喃-4-基)三氟硼酸鉀(CAS [1279123-50-0]，152 mg，0.79 mmol，1.05 eq)、2,6-二甲基吡啶(140 µL，1.2 mmol，1.6 eq)及[Ir{dFCF3 ppy}2 (bpy)]PF6 (24 mg，0.023 mmol，0.03 eq)。攪拌混合物直至所有固體溶解，之後添加無水1,4-二噁烷(12 mL)且在室溫下在藍光輻射(Kessil KSH150B LED Grow Light 150，藍色34W)下攪拌隔夜。注意：將小瓶置放於含有水之結晶盤中。施加氣流以使反應物保持在低於20℃。小瓶與燈之間的距離為大約5 cm。漏斗(氣流)與小瓶之間的距離為大約5 cm。將混合物濃縮且分配於DCM與水之間。捨棄水層。有機相經乾燥且在真空中蒸發。所得粗物質藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc 8/2至1/1)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 279 [M+H]+ 。 中間產物56：3-氯-6-(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基噠嗪
Figure 02_image126
向1-甲基氮雜環丁-3-醇(CAS [111043-48-2]，250 mg，1.68 mmol，1.0 eq)於無水THF (4 mL)中之溶液中添加NaH (101 mg，2.52 mmol，4.5 eq，60%於礦物油中)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘且隨後加熱至50℃再維持10分鐘。隨後使其冷卻至室溫，之後添加3,6-二氯噠嗪(CAS [141-30-0]，161 mg，1.85 mmol，1.1 eq)且在室溫下攪拌混合物2小時。接著，將混合物逐滴添加至NaHCO3 (10 mL之飽和溶液+10 mL之水)之經攪拌溶液中且用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發以獲得所需產物。LCMS: m/z = 200 [M+H]+ 。 中間產物57：7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-醇
Figure 02_image128
將中間產物1 (6.0 g，20.48 mmol，1 eq)、tBuBrettPhos Pd G3 (348 mg，0.410 mmol，0.02 eq)及CsOH單水合物(10.08 g，61.44 mmol，3 eq)混合在1,4-二噁烷(40 mL)中，之後添加H2 O (3.68 mL，204.80 mmol，10 eq)。在室溫下攪拌混合物。在一夜之後，反應混合物用H2 O淬滅且雜質用EtOAc萃取。水層經酸化至pH =5且化合物用EtOAc萃取。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以獲得所需產物。LCMS: m/z = 184 [M+H]+ 。 中間產物61：6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-菸鹼酸
Figure 02_image130
在N2 氛圍下將中間產物60 (1.24 g，3.0 mmol，1.0 eq)及LiI (1.20 g，9.0 mmol，3.0 eq)懸置於無水吡啶(10 mL，0.3 M)中且加熱至115℃持續2天。接著，反應混合物在真空中蒸發且將殘餘物懸浮於飽和Na2 CO3 水溶液及EtOAc中。捨棄EtOAc相且將水相之pH調節至5-6。所得沈澱物經過濾且在真空中在50℃下乾燥隔夜以獲得所需產物。LCMS: m/z = 402 [M+H]+ 。 中間產物63：6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-噠嗪-3-甲酸
Figure 02_image132
在N2 氛圍下將中間產物62 (1.24 g，3.0 mmol，1.0 eq)及LiI (1.20 g，9.0 mmol，3.0eq)懸置於無水吡啶(10 mL)中且加熱至115℃維持48小時。接著，反應混合物在真空中蒸發且將殘餘物懸浮於飽和Na2 CO3 水溶液及EtOAc中。捨棄EtOAc相且將水相之pH調節至在5與6之間的pH。所得沈澱物經過濾且在真空中在50℃下乾燥隔夜以獲得所需產物。LCMS: m/z = 403 [M+H]+ 。 中間產物83：2-(4-胺基-苯基)-N-乙基-乙醯胺
Figure 02_image134
向4-胺基苯基乙酸(CAS [1197-55-3]，1.0 g，6.61 mmol，1.0 eq)、EDCI (1.52 g，7.94 mmol，1.2 eq)及HOBt (1.21 g，7.94 mmol，1.2 eq)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加乙胺(CAS [75-04-7]，3.63 mL，7.27 mmol，1.0 eq)及DIPEA (2.30 mL，13.2 mmol，2.0 eq)。在室溫下攪拌混合物18小時。接著，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發以獲得所需產物。LCMS: m/z = 179 [M+H]+ 。 中間產物84：6-胺基-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure 02_image136
在添加HATU (81 g，213 mmol，1.5 eq)之前，將6-胺基-菸鹼酸(CAS [3167-49-5]，19.6 g，142 mmol，1.0 eq)、N-甲基-哌嗪(CAS [109-01-3]，19 mL，170 mmol，1.2 eq)及DIPEA (54 mL，313 mmol，2.2 eq)攪拌於無水EtOH (250 mL)中。在室溫下攪拌混合物18小時，接著濃縮。過濾且捨棄出現之固體。過濾物藉由管柱層析法使用DCM/EtOH/25%水性NH3 (呈比率7/1/0.1)作為溶離劑來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 221 [M+H]+ 。 中間產物85：7-氯-5-碘-3-(三氘化甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶
Figure 02_image138
步驟1及步驟2類似於中間產物1。 步驟3：4-氯-6-碘-N2-(三氘化甲基)吡啶-2,3-二胺
將2,4-二氯-6-碘-吡啶-3-胺(10 g，0.03 mmol，1 eq)溶解於高壓釜(300 mL)中之正丁醇(150 mL)中。在室溫下在N2 下添加甲基-d3-胺氫氯化物(CAS [74326-22-8]，5 g，0.07 mmol，2.3 eq)及TEA (9.69 mL，0.07 mmol，1 eq)。混合物在180℃下攪拌48小時且接著冷卻至室溫。濃縮反應混合物，得到所需產物，該產物按原樣用於下一步驟中。LCMS: m/z = 287 [M+H]。 步驟4：7-氯-5-碘-3-(三氘化甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶
向4-氯-6-碘-N2-(三氘化甲基)吡啶-2,3-二胺(10 g，0.03 mmol，1 eq)於甲酸(5 mL)中之溶液中添加原甲酸三甲酯(10 mL，0.09 mmol，3 eq)。將混合物在60℃下攪拌1小時。反應物經濃縮至乾燥，殘餘物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。用DCM萃取之後，有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以獲得粗物質。其藉由管柱層析法使用溶離劑環己烷/EtOAc，自0至70%之EtOAc的梯度來純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 297 [M+H]。 中間產物86：5-[(7-氯-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-環丙基-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
Figure 02_image140
將中間產物4 (150 mg，0.50 mmol，1 eq)、環丙基硼酸(CAS [411235-57 -9]，86.26 mg，1.0 mmol，2 eq)及Cs2 CO3 (106.44 mg，1.0 mmol，2 eq)懸浮於配備有乾燥管及分子篩4Å之圓底燒瓶中的DMF (5 mL)中。在室溫下攪拌所得懸浮液。在單個燒瓶中，將2,2'-聯吡啶(78.42 mg，0.05 mmol，0.1 eq)及乙酸銅(II) (91.20 mg，1.00 mmol，2 eq)懸置於乙腈(2.5 mL)中且在80℃下加熱混合物10分鐘。在10分鐘之後，將溫熱溶液添加至化合物於DMF中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在室溫下攪拌隔夜之後，反應溫度升高在55℃下，在55℃下攪拌反應物隔夜。反應物經冷卻，添加水且所得懸浮液用DCM萃取。有機層經合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發以獲得粗產物。粗產物使用0-25% (10%MeOH/DCM)於DCM系統中之層析分離來純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 340 [M+H]。 中間產物87：4-乙基-5-羥基-吡啶-2-甲腈
Figure 02_image142
步驟1：4-乙基-5-碘-吡啶-2-甲腈
向中間產物20 (1 g，6.8 mmol，1 eq)於水(20 mL)中之經冷卻懸浮液中添加氫氯酸(3.5 mL，7.5 mmol，1.1 eq)及亞硝酸鈉(0.518 g，7.5 mmol，1.1 eq)之水溶液(3 mL)。將反應混合物靜置以在0℃攪拌15分鐘，之後添加碘化鉀(1.24 g，7.5 mmol，1.1eq)之水溶液(5 mL)。使反應混合物繼續在環境溫度下攪拌1小時。接著，將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋。有機相經分離且其餘水相用乙酸乙酯(100 mL)萃取。合併之有機相在減壓下濃縮且所得粗物質藉由管柱層析法(環己烷作為溶劑A且環己烷:乙酸乙酯= 5:1作為溶劑B，自0-100%溶劑B之梯度)來純化。合併含有產物之溶離份且蒸發，得到所需產物。LCMS: m/z = 259 [M+H]。 步驟2：4-乙基-5-羥基-吡啶-2-甲腈
在2個微波容器中進行反應。向4-乙基-5-碘-吡啶-2-甲腈(1.38 g，5.35 mmol，1 eq)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.9 g，7.49 mmol，1.4 eq)及[1,1'-雙(二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀(II)、具有二氯甲烷(0.441 g，0.54 mmol，0.1 eq)及乙酸鉀(1.58 g，16.1 mmol，3 eq)之複合物。反應混合物用氬氣吹掃且隨後在150℃下在微波反應器中加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至0℃，之後緩慢添加過氧化氫溶液(30% w/wn 3.28 mL，32.1 mmol，6 eq)。使反應混合物持續在環境溫度下攪拌18小時。合併之混合物經過濾且殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。母液用水(50 mL)洗滌且在減壓下蒸發，獲得粗物質。藉由管柱層析法使用環己烷作為溶劑A及環己烷:乙酸乙酯=1:1作為溶劑B (0-100%之溶劑B的梯度)來完成純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 149.05 [M+H]。 中間產物89：5-[7-氯-3-(三氘化甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈
Figure 02_image144
在空氣下將中間產物85 (2.1 g，7.1 mmol，1.0 eq)、中間產物21 (1.43 g，10.6 mmol，1.5 eq)、CuI (270 mg，1.42 mmol， mmol，0.2 eq)、TMHD (3.0 mL，14.2 mmol，2 eq)及Cs2 CO3 (4.61 g，14.2 mmol，2 eq)混合在一起，添加DMF (12 mL)且將混合物在85℃下攪拌72小時。接著，將混合物冷卻至0℃。所得稠糊狀物隨後經過濾且濾餅用冰冷之DMF洗滌。隨後用冰冷之MTBE洗滌該濾餅。在乾燥濾餅之後，將其懸浮於25 mL之10% TMEDA水溶液中。將其攪拌2小時，過濾且濾餅用水洗滌以獲得所需產物。LCMS: m/z = 303 [M+H]+ 。 中間產物92：4-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-3,5-二氟-苯甲腈
Figure 02_image146
在100℃下加熱Int 57 (300 mg，1.63 mmol， 1eq)、3,4,5-三氟苯甲腈([134227-45-5]，300 mg，1.63 mmol，1 eq)、K2 CO3 (452 mg，3.26 mmol，2 eq)於NMP (3 mL)中之混合物18小時。接著，反應物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發。所得粗物質藉由管柱層析法(PE/EtOAc 50/50至0/100)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 321 [M+H]+ 。 中間產物93：(6-溴-3-吡啶基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-4-(三氘化甲基)哌嗪-1-基]甲酮
Figure 02_image148
步驟1：第三丁基-4-(6-溴吡啶-3-羰基)-2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-哌嗪-1-甲酸酯
在室溫下攪拌6-溴菸鹼酸([6311-35-9]， 745 mg，3.69 mmol，1.1 eq)、哌嗪-d8-N-T-Boc ([1126621-86-0]，650 mg， 3.35 mmol，1 eq)、HATU (1.4 g，3.69 mmol，1.1 mmol)及Et3 N (0.93 mL，6.7 mmol，2 eq)於DCM (15 mL)中之混合物隔夜。接著，混合物用DCM稀釋且用飽和NH4 Cl水溶液萃取兩次。蒸發所得有機層，得到油狀物。所得油狀物藉由管柱層析法(DCM/MeOH 100/0直至98/2)來純化以獲得所需產物。 步驟2：(6-溴-3-吡啶基)-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘哌嗪-1-基)甲酮
將第三丁基-4-(6-溴吡啶-3-羰基)-2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-哌嗪-1-甲酸酯(1.1 g，2.9 mmol，1 eq)與含4 M HCl之二噁烷溶液(7 mL， 29mmol，10 eq)混合於二噁烷(20 mL)中。添加少量水以提高整體可溶性。反應完成後，將混合物濃縮至乾燥以獲得所需產物之HCl鹽。 步驟3：(6-溴-3-吡啶基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-4-(三氘化甲基)哌嗪-1-基]甲酮
將(6-溴-3-吡啶基)-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘哌嗪-1-基)甲酮(300 mg，0.96 mmol，1 eq)之HCl鹽與NaH (115 mg，2.88 mmol，3 eq)混合於THF (6 mL)中。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，將碘代甲烷-d3 (60 µL，0.96 mmol，1 eq)逐滴添加至混合物中。將混合物在40℃下攪拌。在冷卻至0℃之後，混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機層經濃縮，得到按原樣使用之粗製所需產物。 表II. 朝向說明性本發明化合物之中間物
Figure 107136998-A0304-0002
 說明性實例 化合物1：N-[3-甲基-5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-嘧啶-4,6-二胺
Figure 02_image336
步驟1：7-氯-3-甲基-5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在空氣下將中間產物1 (110 mg，0.377 mmol，1.0 eq)、4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-醇(CAS [1253790-72-5]，100 mg，0.565 mmol，1.5 eq)、CuI (7 mg，0.038 mmol，0.1 eq)、TMHD [1118-71-4] (78 µL，0.377，1.0 eq)及Cs2 CO3 (246 mg，0.754 mmol，2.0 eq)混合在一起，添加無水DMF(1 mL)且在85℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫後，經由pall-seitz厚濾紙過濾混合物。所得濾餅用EtOAc洗滌。所得濾液用H2 O洗滌。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗物質藉由管柱層析法(EtOAc/DCM，自20%直至60% EtOAc之梯度)來純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 343 [M+H]+ 。 步驟2：N-[3-甲基-5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-嘧啶-4,6-二胺
在N2 下將7-氯-3-甲基-5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(40mg，0.117 mmol，1.0 eq)、嘧啶-4,6-二胺(CAS [79364-63-9]，26 mg，0.234 mmol，2.0 eq)、MorDALPhos Pd G3 (2 mg，0.002 mmol，0.02 eq)、MorDALPhos (1 mg，0.002 mmol，0.02 eq)、Cs2 CO3 (46 mg，0.140 mmol，1.2 eq)混合在一起。之後添加1,4-二噁烷(1 mL)。將所得混合物在110℃下攪拌。在一夜之後，使其冷卻至室溫。混合物用2 mL之DMSO稀釋且由製備型HPLC純化以獲得所需產物。
LCMS: m/z = 417 [M+H]+ 。 化合物2：N-[5-(2-氟-4-甲磺醯基-6-甲基-苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-嘧啶-4,6-二胺
Figure 02_image338
步驟1：7-氯-5-(2-氟-4-甲磺醯基-6-甲基-苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在空氣下將中間產物1 (957 mg，3.27 mmol，1.0 eq)、中間產物23 (1.0 g，4.90 mmol，1.5 eq)、CuI (62 mg，0.327 mmol，0.1 eq)、TMHD (CAS [1118-71-4]，681 µL，3.27，1.0 eq)及Cs2 CO3 (2.13 g，6.54 mmol，2.0 eq)混合在一起，添加無水DMF(10 mL)且在85℃下攪拌混合物。在一週之後，使其冷卻至室溫且歷經pall-seitz厚濾紙過濾。用EtOAc洗滌所得濾餅。所得濾液用H2 O洗滌。水層用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗物質藉由管柱層析法(EtOAc//DCM，10%至100% EtOAc)來純化，得到所需產物。 步驟2：N-[5-(2-氟-4-甲磺醯基-6-甲基-苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-嘧啶-4,6-二胺
在N2 下將7-氯-5-(2-氟-4-甲磺醯基-6-甲基-苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(50 mg，0.136 mmol，1.0 eq)、嘧啶-4,6-二胺(CAS [79364-63-9]，30 mg，0.271 mmol，2.0 eq)、MorDALPhos Pd G3 (2 mg，0.002 mmol，0.02 eq)、MorDALPhos (1 mg，0.002 mmol，0.02 eq)及Cs2 CO3 (53 mg，0.163 mmol，1.2 eq)混合在一起，添加1,4-二噁烷(1 mL)。將所得混合物在110℃下攪拌。在一夜之後，使其冷卻至室溫。混合物用2 mL之DMSO稀釋且由製備型HPLC純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 444 [M+H]+ 。 化合物3：6-[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-5-甲基-噠嗪-3-甲腈
Figure 02_image340
步驟1：7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-醇
將中間產物1 (6.0 g，20.48 mmol，1.0 eq)、tBuBrettPhos Pd G3 (348 mg，0.410 mmol，0.02 eq)及CsOH單水合物(10.08 g，61.44 mmol，3.0 eq)混合在1,4-二噁烷(40 mL)中，之後添加H2 O (3.68 mL，204.80 mmol，10 eq)。在室溫下機械攪拌混合物。在一夜之後，反應混合物用H2 O淬滅且雜質用EtOAc萃取。水層經酸化至pH = 5且用EtOAc萃取。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥以獲得所需產物。LCMS: m/z = 184 [M+H]+ 。 步驟2：6-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-噠嗪-3-甲腈 在N2 下將7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-醇(500 mg，2.73 mmol，1.0 eq)、6-氯-5-甲基-噠嗪-3-甲腈(627 mg，4.10 mmol，1.5 eq)及K2 CO3 (566 mg，4.10 mmol，1.5 eq)混合在一起。接著，添加無水DMF (8 mL)且在100℃下攪拌混合物。在3小時之後，使其冷卻至室溫且用H2 O淬滅，以得到懸浮液。過濾得到固體，該固體用H2 O洗滌，隨後在真空中乾燥以獲得所需產物。LCMS: m/z = 301 [M+H]+ 。 步驟3：6-[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-5-甲基-噠嗪-3-甲腈
在N2 下將6-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-噠嗪-3-甲腈(50 mg，0.167 mmol，1.0 eq)、嘧啶-4,6-二胺[79364-63-9] (37 mg，0.333 mmol，2.0 eq)、Pd2 (dba)3 (3 mg，0.003 mmol，0.02 eq)、MorDALPhos (3 mg，0.006 mmol，0.04 eq)及Cs2 CO3 (65 mg，0.200 mmol，1.2 eq)混合在一起，添加二噁烷(1 mL)且在110℃下攪拌混合物。在一夜之後，使其冷卻至室溫。混合物用2 mL之DMSO稀釋且由製備型HPLC純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 375 [M+H]+ 。 化合物4：5-[[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(3-甲氧基-丙基)-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
Figure 02_image342
步驟1：5-[(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-(3-甲氧基-丙基)-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在N2 下向中間產物4 (150 mg，0.48 mmol，1.0 eq)及Cs2 CO3 (186 mg，0.57 mmol，1.2 eq)於無水DMF(3 mL)中之溶液中添加1-溴-3-甲氧基丙烷(CAS [36865-41-5]，147 mg，0.96 mmol，2.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌3小時。隨後使其冷卻至室溫且用H2 O淬滅。化合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗物質藉由管柱層析法(MeOH/DCM，2% MeOH)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 371 [M+H]+ 。 步驟2：5-[[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(3-甲氧基-丙基)-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在N2 下將5-[(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-(3-甲氧基-丙基)-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(113 mg，0.30 mmol，1.0 eq)、嘧啶-4,6-二胺(CAS [79364-63-9]，66 mg，0.60 mmol，2.0 eq)、Pd2 (dba)3 (5 mg，0.006 mmol，0.02 eq)、MorDALPhos (5 mg，0.012 mmol，0.04 eq)及Cs2 CO3 (117 mg，0.36 mmol，1.2 eq)混合在一起，之後添加1,4-二噁烷(2 mL)且在110℃下攪拌混合物。在一夜之後，使其冷卻至室溫且添加DMSO (1 mL)。混合物經過濾且藉由製備型HPLC來純化，以獲得所需產物。LCMS: m/z = 445 [M+H]+ 。 化合物5：5-[[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(3-羥基-丙基)-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
Figure 02_image344
步驟1：5-[[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在N2 下向中間產物4 (100 mg，0.33 mmol，1.0 eq)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加LHMDS (1 M於THF中，390 µL，0.39 mmol，1.2 eq)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，隨後添加3-溴丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(CAS [89031-84-5]，98 mg，0.39 mmol，1.2 eq)且在50℃下攪拌混合物3小時。隨後使其冷卻至室溫且用H2 O淬滅。混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗物質藉由管柱層析法(EtOAc/石油醚，6:4)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 471 [M+H]+ 。 步驟2：5-[[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(3-羥基-丙基)-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在N2 下將5-[[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基]-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(102 mg，0.217 mmol，1.0 eq)、嘧啶-4,6-二胺(CAS [79364-63-9]，48 mg，0.434 mmol，2.0 eq)、Pd2 (dba)3 (4 mg，0.046 mmol，0.02 eq)、MorDALPhos (4 mg，0.08 mmol，0.04 eq)及Cs2 CO3 (85 mg，0.26 mmol，1.2 eq)混合在一起，之後添加1,4-二噁烷(2 mL)。接著，將混合物在110℃下攪拌隔夜。在使混合物冷卻至室溫之後，添加DMSO (1 mL)及TBAF (1 M於THF中，0.6 mL，0.6 mmol，2.8 eq)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。反應混合物隨後經過濾，且藉由製備型HPLC純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 431 [M+H]+ 。 化合物6：4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[4-(三氘化甲基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈
Figure 02_image346
步驟1：(6-胺基-吡啶-3-基)-(4-三氘化甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
將6-胺基-菸鹼酸(CAS [3167-49-5]，447 mg，3.236 mmol，1.0 eq)、N-甲基-D3-哌嗪( [1093380-08-5]，444 µL，3.883，1.2 eq)及DIPEA (1.24 mL，7.119 mmol，2.2 eq)攪拌於無水EtOH (5 mL)中，之後添加HATU (1.844 g，4.854 mmol，1.5 eq)。在室溫下攪拌混合物18小時。隨後使其濃縮至乾燥且再溶解於DCM中。形成沈澱物且過濾。過濾物藉由管柱層析法使用DCM/EtOH/25%水性NH3 (7/1/0.1)作為溶離劑來純化以獲得所需產物。 步驟2：4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[4-(三氘化甲基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈
在N下將中間產物2 (201 mg，0.673 mmol，1.0 eq)、(6-胺基-吡啶-3-基)-(4-三氘化甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(150 mg，0.673 mmol，1.0 eq)、Pd2 Cl2 (allyl)2 (5 mg，0.013 mmol，0.02 eq)、MorDALPhos (12 mg，0.026 mmol，0.04 eq)及Cs2 CO3 (263 mg，0.808 mmol，1.2 eq)混合在一起，之後添加1,4-二噁烷(3 mL)。在110℃下攪拌混合物。在一夜之後，使其冷卻至室溫，接著添加0.5 mL之DMSO。混合物經過濾且過濾物藉由製備型HPLC來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 487 [M+H]+ 。 化合物7：4-乙基-5-{3-甲基-7-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈
Figure 02_image348
步驟1：5-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-乙基-吡啶-2-甲腈
在空氣下將中間產物1 (215 mg，0.733 mmol，1.0 eq)、4-乙基-5-羥基-吡啶-2-甲腈(Int 87，141 mg，0.953 mmol，1.3 eq)、CuI (28 mg，0.147 mmol，0.2 eq)、TMHD (CAS [1118-71-4]，305 µL，1.466 mmol，2.0 eq)及Cs2 CO3 (478 g，1.466 mmol，2.0 eq)混合在一起，添加溶劑且在85℃下攪拌混合物。在48小時之後，使其冷卻至室溫且用10%TMEDA水溶液淬滅且用EtOAc萃取化合物。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。粗物質藉由管柱層析法(EtOAc/DCM，7:3)來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 314 [M+H]+。 步驟2：4-乙基-5-{3-甲基-7-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈
在N2 下將5-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-乙基-吡啶-2-甲腈(82 mg，0.263 mmol，1.0 eq)、5-[(嗎啉-4-基)羰基]吡啶-2-胺(CAS [827587-90-6]，55 mg，0.263 mmol，1.0 eq)、MorDALPhos Pd G3 (CAS [6035-47-8]，5 mg，0.005 mmol，0.02 eq)、MorDALPhos (CAS [1237588-12-3]，2 mg，0.005 mmol，0.02 eq)及Cs2 CO3 (103 mg，0.316 mmol，1.2 eq)混合在一起，之後添加1,4-二噁烷(1 mL)且在110℃下攪拌混合物。在一夜之後，使混合物冷卻至室溫且隨後用2 mL之DMSO稀釋。所得混合物經過濾且過濾物藉由製備型HPLC來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 485 [M+H]+。 化合物79及80：5-[7-[[5-[1-(二甲胺基)-2,2,2-三氟乙基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈及5-[7-[[5-[1-(乙胺基)-2,2,2-三氟乙基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈
Figure 02_image350
步驟 1 ：在N2 下將Int 49 (75 mg，0.16 mmol，1.0 eq)及Et3 N (46 µL，0.33 mmol，2.0 eq)於無水DCM (1 mL，0.2 M)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加含MsCl (CAS [124-63-0]，25 µL，0.33 mmol，2.0 eq)之0.1 mL之無水DCM且使混合物升溫至室溫。在1小時之後，反應物用DCM (5 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)淬滅。有機層用鹽水(5 mL)洗滌，乾燥且在真空中蒸發以獲得按原樣使用之所需產物。MS m/z 474/476 (75/25%)。
步驟2：將5-[7-[[5-(1-氯-2,2,2-三氟-乙基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈(31 mg，0.066 mmol，1.0 eq)、Me2 NH2 Cl (53 mg，0.66 mmol，10 eq)及K2 CO3 (182 mg，1.32 mmol，20 eq)一起混合於無水DMF (0.3 mL)中。在80℃下在N2 氛圍下攪拌混合物1小時。接著，反應混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (2×5 mL)萃取。合併之有機萃取物經乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH中，過濾，藉由製備型HPLC來純化以獲得所需產物。LCMS79 : m/z = 483 [M+H]+ ；LCMS80 : m/z = 483 [M+H]+ 。 化合物187：5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(2-羥丙基)胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
Figure 02_image352
步驟1：5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在5 mL小瓶中，添加2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基胺(CAS [1789680-15-4]，380 mg，2 mmol，2.0 eq)、2-氰基-4-甲基-5-溴吡啶(CAS [886364-86-9]，200 mg，1 mmol，1.0 eq)、XantPhosPd G3 (CAS [1445085-97-1]，29 mg，0.03 mmol，0.03 eq)、XantPhos (CAS [161265-03-8]，17.5 mg，0.03 mmol，0.03 eq)及Cs2 CO3 (975 mg，3.0 mmol，3.0 eq)。添加無水1,4-二噁烷(3 mL)且在N2 下引入混合物且脫氣。在70℃下混攪拌合物隔夜。添加水及乙酸乙酯，在振盪之後，分離水層。有機層用水再洗滌一次。濾除有機層中之沈澱物。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。含5-25%之EtOAc之PE純化管柱層析法得到所需產物(200 mg，產率33%)。LCMS: m/z = 306 [M+H]+ 。 步驟2：5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基-(7-氯-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在5 mL小瓶中，添加5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(50 mg，0.16 mmol，1.0 eq)、Int 1 (48 mg，0.16mmol，1.0 eq)、Pd2 dba3 (15 mg，0.016 mmol，0.1 eq)、P(tBu)3 .HBF4 (9.3 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及NaOtBu (16 mg，0.192 mmol，1.2 eq)。添加無水甲苯且在N2 下引入混合物。在110℃下脫氣且攪拌5小時。添加水及乙酸乙酯，經由矽藻土過濾混合物。分離各層且有機層經由MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗物質藉由管柱層析法使用含5% EtOAc至70% EtOAc之PE的溶離劑來純化以獲得所需產物。LCMS: m/z = 471 [M+H]+ 。 步驟3：5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基]胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在5 mL小瓶中，添加5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基-(7-氯-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(50 mg，0.22 mmol，1eq)、4,6-二胺基嘧啶(49 mg，0.44 mmol，2 eq)、MorDalPhos Pd G3 (18 mg，0.022 mmol，0.1 eq)、MorDalPhos (10 mg，0.022 mmol，0.1 eq)及Cs2 CO3 (143 mg，0.44 mmol，2 eq)。添加無水1,4-二噁烷，且在N2 下引入混合物且脫氣。隨後在110℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，添加水及乙酸乙酯，分離各層且用EtOAc洗滌水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到按原樣使用之所需產物。LCMS (M+1): 545.3 步驟4：5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(2-羥丙基)胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈 在室溫下TBAF於THF (0.2 mL，0.2 mmol，2 eq)中之1 M溶液添加至5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基]胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(50 mg，0.1 mmol，1當量)於無水THF (10 mL)中之溶液中且將混合物攪拌隔夜。揮發物經蒸發且混合物藉由製備型層析法純化，得到所需產物。LCMS: m/z = 431 [M+H]+ 。 化合物38：4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-嗎啉-4-基-噠嗪-3-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈
Figure 02_image354
途徑1
在室溫下將中間產物3 (1.0 eq，409 g，1.459莫耳)及4-(6-溴噠嗪-3-基)嗎啉(CAS [66346-91-6]，1.1 eq，392 g)添加至二甲苯異構體混合物(8 L)中。在室溫下在攪拌下向混合物中添加磷酸三鉀(3.0 eq，929 g)。在2小時30分鐘中將反應混合物自室溫加熱至135℃。隨後將Pd(OAc)2 (2 mol%，6.6 g)及Xantphos (4 mol%，33.8 g)於二甲苯(50 mL)中之懸浮液添加至熱混合物中。在回流下加熱反應物1小時30分鐘。隨後添加Pd(OAc)2 (2 mol%，6.6 g)及Xantphos (4 mol%，33.8 g)於二甲苯(50 mL)中之懸浮液且在回流下加熱反應物額外1小時30分鐘。隨後最後一次添加Pd(OAc)2 (2 mol%，6.6 g)及Xantphos (4 mol%，33.8 g)於二甲苯(50 mL)中之懸浮液。反應物經回流額外1小時30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。懸浮液經過濾，用乙腈(5 L)洗滌。固體用水(15 L)洗滌直至獲得中性pH，在抽吸下乾燥，隨後懸置於乙腈(6.5 L)中且在室溫下攪拌1小時。懸浮液經過濾，用乙腈(2 L)洗滌且乾燥。使用溶離劑CHCl3 /丙酮(70/30)及隨後CHCl3 /MeOH (96/4)在SiO2 (針對1 g粗物質之1 g SiO2 )上層析得到所需產物。 途徑2
在室溫下在氬氣下將中間產物3 (280 mg，1 mmol，1.0 eq)、4-(6-溴噠嗪-3-基)嗎啉(268 mg，1.1 mmol，1.1 eq)及CsCO3 (977 mg，3 mmol，3 eq)混合且添加脫氣之第三戊基醇或DMF (5 mL)。在氬氣下將呈固體形式之或呈預混溶液形式之[Pd(苯烯丙基)Cl]2 (5.18 mg，0.010 mmol，0.01 eq)及JosiPhos (CAS[1702311-34-9]) (13 mg，0.024 mmol，0.024 eq)添加於1 mL脫氣之第三戊基醇或DMF中。將混合物加熱至100℃維持至少2小時。
隨後使反應混合物冷卻至室溫且添加乙腈。懸浮液經過濾，固體首先用水隨後用乙腈濕磨，且乾燥以獲得所需產物。 表III. 本發明之說明性化合物
Figure AA3
Figure AA3-1
Figure AA3-2
Figure AA3-3
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Figure AA3-5
Figure AA3-6
Figure AA3-7
Figure AA3-8
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Figure AA3-10
Figure AA3-11
Figure AA3-12
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Figure AA3-14
Figure AA3-15
Figure AA3-16
Figure AA3-17
Figure AA3-18
Figure AA3-19
Figure AA3-20
Figure AA3-21
Figure AA3-22
Figure AA3-23
Figure AA3-24
Figure AA3-25
Figure AA3-26
Figure AA3-27
Figure AA3-28
Figure AA3-29
Figure AA3-30
 表IV. 最終化合物之1H NMR
Figure 107136998-A0304-0003
 生物製備實例 實例1 活體外分析 1.1. JAK1 抑制分析
重組型人類JAK1 (催化結構域，胺基酸866-1154；目錄號PV4774)購自Invitrogen。將1 ng之JAK1 (或2 ng之JAK1取決於酶批號)與20 nM Ulight-JAK1 (tyr1023)肽(Perkin Elmer目錄號TRF0121)一起培育在總容積為20 µL的白色384 Opti培養盤(Perkin Elmer，目錄號6007290)中具有或不具有4 µL測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之激酶反應物緩衝液(15mM MOPS pH6.8，0.01% Brij-35，5mM MgCl2 ，2mM DTT，20µM ATP)中。在室溫下60分鐘後，藉由添加20微升/孔之偵測混合物（1×偵測緩衝液(Perkin Elmer，目錄號CR97-100C)、0.5 nM銪抗磷酸酪胺酸(PT66)(Perkin Elmer，目錄號AD0068/AD0069)、10 mM EDTA）停止反應。在室溫下60分鐘之後使用激發320nm之Envision且量測615 nm及665 nm (Perkin Elmer)之發射光，進行讀數。665 nm及615 nm下之相關螢光單位(RFU)之比率(RFU 665/RFU 615乘以因子1000)用於執行進一步運算。藉由將在媒劑存在下獲得之比率減去在陽性對照抑制劑(1 µM星形孢菌素)存在下獲得之比率來計算激酶活性。如下測定測試化合物抑制此活性之能力(或抑制百分比)：
Figure 02_image716
其中
螢光比率測試化合物=在測試化合物存在下針對樣品所測定之比率RFU 665/RFU 615 × 1000
螢光比率對照=針對具有陽性對照抑制劑之樣品所測定的比率RFU 665/RFU 615 × 1000
螢光比率媒劑=在媒劑存在下所測定之比率RFU 665/RFU 615 × 1000
為化合物製備劑量稀釋液系列，使得能夠在JAK1分析中測試劑量-反應作用及計算化合物之IC50 。各化合物在20 µM之濃度下進行常規測試，隨後在最終濃度為1%之DMSO中進行1/5連續稀釋，共10點。當化合物系列之效能增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 µM、1 µM)。資料表示為分析之平均IC50 。 表V. 說明性本發明化合物之JAK1效能
Figure 107136998-A0304-0004
 1.2. JAK2 抑制分析
重組型人類JAK2 (催化結構域，胺基酸808-1132；目錄號PV4210)購自Invitrogen。將0.83 ng之JAK2與25 nM Ulight-JAK1 (tyr1023)肽(Perkin Elmer目錄號TRF0121)一起培育在總容積為20 µL的白色384 Opti培養盤(Perkin Elmer，目錄號6007290)中具有或不具有4 µL測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之激酶反應物緩衝液(25mM MOPS pH7.0，0.01% Triton X-100，7.5mM MgCl2 ，2mM DTT，0.7µM ATP)中。在室溫下60分鐘後，藉由添加20微升/孔之偵測混合物（1×偵測緩衝液(Perkin Elmer，目錄號CR97-100C)及0.5 nM銪抗磷酸酪胺酸(PT66)(Perkin Elmer，目錄號AD0068/AD0069)及10 mM EDTA）停止反應。在室溫下60分鐘之後使用激發320nm之Envision且量測615 nm及665 nm (Perkin Elmer)之發射光，進行讀數。665 nm及615 nm下之相關螢光單位(RFU)之比率(RFU 665/RFU 615乘以因子1000)用於執行進一步運算。藉由將在媒劑存在下獲得之比率減去在陽性對照抑制劑(1 µM星形孢菌素)存在下獲得之比率來計算激酶活性。如下測定測試化合物抑制此活性之能力(或抑制百分比)：
Figure 02_image718
其中
螢光比率測試化合物=在測試化合物存在下針對樣品所測定之比率RFU 665/RFU 615 × 1000
螢光比率對照=針對具有陽性對照抑制劑之樣品所測定的比率RFU 665/RFU 615 × 1000
螢光比率媒劑=在媒劑存在下所測定之比率RFU 665/RFU 615 × 1000
為化合物製備劑量稀釋液系列，使得能夠在JAK2分析中測試劑量-反應作用及計算化合物之IC50 。各化合物在20 µM之濃度下進行常規測試，隨後在最終濃度為1%之DMSO中進行1/5連續稀釋，共10點。當化合物系列之效能增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 µM、1 µM)。資料表示為分析之平均IC50 。 表VI. 說明性本發明化合物之JAK2效能
Figure 107136998-A0304-0005
 1.3. JAK3 抑制分析
重組型人類JAK3催化結構域(胺基酸781-1124；目錄號PV3855)購自Invitrogen。將0.5 ng之JAK3蛋白質與2.5 µg polyGT基質(Sigma目錄號P0275)一起培育在總容積為25 µL的聚丙烯96孔培養盤(Greiner，目錄號651201)中具有或不具有5 µL測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之激酶反應物緩衝液(25mM Tris pH 7.5，0.5 mM EGTA，10mM MgCL2 ，2.5mM DTT，0.5 mM Na3VO4，5 mM b-甘油磷酸鹽，0.01% Triton X-100，1 µM非放射性ATP，0.25µCi 33P-γ-ATP (Perkin Elmer，目錄號NEG602K001MC)最終濃度)中。在30℃下45分鐘後，藉由添加25微升/孔之150 mM磷酸停止反應。使用細胞收集器(Perkin Elmer)將全部終止之激酶反應轉移至經預洗滌(75 mM磷酸)的96孔過濾器盤(Perkin Elmer目錄號6005177)。培養盤用每孔300 μL之75 mM磷酸溶液洗滌6次且密封培養盤之底部。添加40微升/孔之Microscint-20 (Perkin Elmer，目錄號6013621)，密封培養盤之頂部且使用Topcount (Perkin Elmer)進行讀數。藉由在媒劑存在下獲得之每分鐘計數(cpm)減去在陽性對照抑制劑(10 μM星形孢菌素)存在下獲得之cpm來計算激酶活性。如下測定測試化合物抑制此活性之能力(或抑制百分比)：
Figure 02_image720
cpm測試化合物=在測試化合物存在下針對樣品所測定之cpm
cpm對照=針對具有陽性對照抑制劑之樣品所測定之cpm
cpm媒劑=在媒劑存在下所測定之cpm
為化合物製備劑量稀釋液系列，使得能夠在JAK3分析中測試劑量-反應作用及計算各化合物之IC50 。各化合物在20 µM之濃度下進行常規測試，隨後在最終濃度為1%之DMSO中進行1/5連續稀釋，共10點。當化合物系列之效能增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 µM、1 µM)。
已測試以下化合物針對JAK3之活性及平均IC50 值，如使用本文所描述之分析所測定，其在下表中給出。表 VII. 說明性本發明化合物之 JAK3 IC50 值
Figure 107136998-A0304-0006
 1.4. TYK2 抑制分析 1.4.1. TYK2 放射性分析 polyGT 基質
重組型人類TYK2催化結構域(胺基酸871-1187；目錄號08-147)購自Carna Biosciences。將6 ng之TYK2與0.05 mg/mL polyGT基質(Sigma目錄號P0275)一起培育在總容積為25 µL的聚丙烯96孔培養盤(Greiner，目錄號651201)中具有或不具有5 µL測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之激酶反應物緩衝液(25mM MOPS pH 7.2，50 mM NaCl，0.5mM EDTA 1mM DTT，5mM MnCl2 ，10mM MgCl2 ，0.01% Brij-35，0.1 µM非放射性ATP，0.125µCi33 P-γ-ATP (Perkin Elmer，目錄號NEG602K001MC)最終濃度)中。在30℃下120分鐘後，藉由添加25微升/孔之150 mM磷酸停止反應。使用細胞收集器(Perkin Elmer)將全部終止之激酶反應轉移至經預洗滌(75 mM磷酸)的96孔過濾器盤(Perkin Elmer目錄號6005177)。培養盤用每孔300 µL之75 mM磷酸溶液洗滌6次且密封培養盤底部。添加40微升/孔之Microscint-20 (Perkin Elmer，目錄號6013621)，密封培養盤之頂部且使用Topcount (Perkin Elmer)進行讀數。藉由在媒劑存在下獲得之每分鐘計數(cpm)減去在陽性對照抑制劑(10 μM星形孢菌素)存在下獲得之cpm來計算激酶活性。如下測定測試化合物抑制此活性之能力(或抑制百分比)：
Figure 02_image722
其中
cpm測試化合物=在測試化合物存在下針對樣品所測定之cpm
cpm對照=針對具有陽性對照抑制劑之樣品所測定之cpm
cpm媒劑=在媒劑存在下所測定之cpm
為化合物製備劑量稀釋液系列，使得能夠在TYK2分析中測試劑量-反應作用及計算各化合物之IC50 。各化合物在20 µM之濃度下進行常規測試，隨後在最終濃度為1%之DMSO中進行1/5連續稀釋，共10點。當化合物系列之效能增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 µM、1 µM)。
已測試以下化合物針對TYK2之活性及平均IC50 值，如使用本文所描述之分析所測定，其在下表中給出。表 VIII. 說明性本發明化合物之 TYK2 IC50 值
Figure 107136998-A0304-0007
 1.4.2. TYK2 ADPgloTM 激酶分析
重組型人類TYK2催化結構域(胺基酸871-1187；目錄號08-147)購自Carna Biosciences。將10 ng之TYK2培育在總容積為5 µL的白色384 Opti培養盤(Perkin Elmer，目錄號6007290)中具有或不具有1 µL測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之激酶反應物緩衝液(25mM MOPS pH 7.2，50 mM NaCl，0.01% Brij-35，0.5 mM EDTA，10mM MgCl2 ，1mM DTT，12µM超純ATP (Promega，目錄號V915B)最終濃度)中。在室溫下120分鐘之後，停止反應且藉由添加5微升/孔之ADP Glo反應劑(Promega，目錄號V912B)消耗剩餘ATP。在室溫下40分鐘之後，添加10 µl激酶偵測試劑(激酶偵測緩衝液(Promega，目錄號V913B)中溶解之激酶偵測基質(Promega，目錄號V914B))以將ADP轉化成ATP且量測螢光素酶/螢光素反應物中之此新合成之ATP。在室溫下培育30分鐘後使用Envision進行讀數。藉由將在媒劑存在下獲得之相對光單位(RLU)減去在陽性對照抑制劑(10 µM星形孢菌素)存在下獲得之RLU來計算激酶活性。如下測定測試化合物抑制此活性之能力(或抑制百分比)：
Figure 02_image724
其中
RLU測試化合物=在測試化合物存在下針對樣品所測定之RLU
RLU對照=針對具有陽性對照抑制劑之樣品所測定之RFU
RLU媒劑=在媒劑存在下所測定之RLU
為化合物製備劑量稀釋液系列，使得能夠在TYK2分析中測試劑量-反應作用及計算各化合物之IC50 。各化合物在20 µM之濃度下進行常規測試，隨後在最終濃度為1%之DMSO中進行1/5連續稀釋，共10點。當化合物系列之效能增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 µM、1 µM)。資料表示為分析之平均IC50 。 表IX. 說明性本發明化合物之TYK2 IC50 值
Figure 107136998-A0304-0008
 1.5. 結論
以上報導之活體外分析展示說明性本發明化合物相對於其餘JAK家族成員對TYK2之選擇性。實例 2. 選擇性分析
為測定說明性本發明化合物之選擇性，量測特異性路徑抑制。
特定言之，儘管IFNα及IL-12信號傳導兩者與TYK2相關，但IFNα亦可藉由JAK1-選擇性抑制劑來抑制。然而，STAT1藉由IL-6之活化嚴格地取決於JAK1。 2.1 細胞分析 2.1.1 在PBMC中IFNα活化STAT1 2.1.1.1 方案
在無菌條件下藉由密度梯度離心使用LymphoPrepTM介質(Axis-Shield目錄號1114545)自白血球層分離周邊血液單核細胞(PBMC)，接著在PBS (Sigma目錄號P4417-100TAB)中進行2個後續洗滌步驟。在此等2個洗滌步驟之後，將細胞小球溶解於氯化銨緩衝液(1.5 M NH4 Cl，100 mM NaHCO3 及10mM Na2 .EDTA)中以溶解紅血球。隨後將細胞離心且將PBMC再懸浮於含有10% (v/v)加熱不活化之FBS (Sigma Aldrich目錄號F7524)之平坦的RPMI 1640介質(Lonza catalogue number BE12-115F/U1)中。
在分離之後立即將PBMC以1.0E06細胞/孔接種於96孔培養盤中體積為180 µL之含有10% (v/v) FBS的RPMI 1640中。
在37℃下在5% CO2 下將PBMC經測試化合物處理30分鐘。使用Mosquito將0.6 µL之333×濃縮化合物稀釋液添加至該等孔中。在30分鐘測試化合物/媒劑預處理之後，在37℃ 5% CO2 下用藉由添加20 µL (10×濃縮)細胞介素觸發劑以得到每孔200 µL之最終體積而最終濃度為5 ng/mL的重組型人類IFNα (PeproTech，目錄號300-02A)刺激PBMC 30分鐘。
所有化合物自30 µM開始進行單獨測試，接著在最終濃度0.3% DMSO中進行1/3連續稀釋，總共10個劑量(30 µM、10 µM、3.3 µM、1.11 µM、0.370 µM、0.123 µM、0.0412 µM、0.0137 µM、0.0046 µM及0.0015 µM)。
在30分鐘細胞介素刺激後，將200 µL細胞懸浮液轉移至96孔V型底培養盤，在1000 rpm下離心5分鐘以使細胞集結，隨後移除上清液。細胞集結粒在補充有不含EDTA之蛋白酶抑制劑混合液(Roche Applied Sciences，產品號11836170001)之100 μL 1×裂解緩衝液中復原，隨後凍結樣品並在-80℃下儲存。1×裂解緩衝液配備有磷酸化STAT1 Elisa套組且含有磷酸酶抑制劑。使用96孔PathScan® 磷酸化STAT1 (Tyr701)夾心ELISA套組(Cell Signaling，產品號#7234)根據製造商說明書定量磷酸化STAT1之內源性含量。
藉由添加100 µL之新製備魯米諾基質(luminol substrate) (BM化學發光ELISA基質(POD)，Roche，產品號11582950001)，在室溫下在暗處培育5分鐘且在Envision (Perkin Elmer) (整合時間為100毫秒)中量測來量測HRP活性(HRP與二次抗體結合)。 2.1.1.2 結果
陽性對照(CAS#[1187594-09-7]，10 µM於媒劑中)]及陰性對照(媒劑，0%抑制)用於「抑制百分比(PIN)」值。
抑制百分比如下計算：
Figure 02_image726
其中
RCLU(媒劑對照)：在媒劑及觸發劑存在下所測定之相對化學發光信號
RCLU(測試化合物)：在測試化合物及觸發劑存在下所測定之相對化學發光信號)
RCLU(陽性對照)：在陽性對照及觸發劑存在下所測定之相對化學發光信號
標繪在劑量-反應中測試之化合物的PIN值且使用GraphPad Prism軟體，應用非線形回歸(S形)曲線擬合導出平均IC50 值。 表X. 說明性本發明化合物之IFNα信號傳導抑制效能
Figure 107136998-A0304-0009
 2.1.2 使用AphaLISA SureFire技術在NK-92細胞中IL-12活化STAT4 2.1.2.1 方案
NK-92細胞(人類惡性非霍奇金氏淋巴瘤，介白素-2 (IL-2)依賴性自然殺傷細胞株，ATCC #CRL-2407)。
將NK-92細胞維持在含有0.2 mM肌醇、0.1 mM 2-巰基-EtOH、0.02 mM葉酸、12.5%加熱不活化馬血清(Invitrogen，目錄號26050-088)、12.5%加熱不活化FBS (Sigma，目錄號F7524)、1% Pen-Strep (100 U/mL Penicilium及100 µg/mL鏈黴素)及10 ng/mL 重組人類IL-2 (R&D Systems，目錄號202-IL)之最低必需培養基(MEM) α介質w/o核糖核苷及脫氧核糖核苷、2 mM L-麩醯胺酸、2.2 g/L碳酸氫鈉(Invitrogen，產品號22561-021)中。IL-2在各培養基更新步驟下新鮮添加至培養基。將細胞培養在37℃ 5% CO2 下之含濕氣培育箱中。
在實驗前一天將NK-92細胞之繼代培養溶離份在不含rhIL-2之培養基中洗滌一次且在培養燒瓶中培育隔夜。藉由離心收集當天的實驗細胞，將其再懸浮於漢克氏平衡鹽溶液(-Ca、-Mg) (Invitrogen，目錄號14170088)中且以60,000個細胞/孔接種於體積為30 µL之384孔培養盤中。
在rhIL-12藉由添加180 nL之333× 濃縮化合物稀釋液進行刺激及在37℃下在5% CO2 下培育之前，NK-92細胞用測試化合物處理30分鐘。在30分鐘化合物/媒劑預處理後，藉由添加30 µL (2倍濃縮)細胞介素觸發劑獲得每孔60 µL之最終體積而用最終濃度為25 ng/mL之重組人類IL-12 (R&D Systems，產品號219-IL)刺激細胞。NK-92細胞在37℃ 5% CO2 下用rhIL-12觸發30分鐘。
在30分鐘細胞介素刺激之後，藉由添加15 µL 5倍裂解緩衝液(補充有AlphaLISA套組)來裂解細胞。在10分鐘之後，將培養盤冷凍在-80℃下隔夜且第二天使用AlphaLISA SureFire ULTRA p-STAT4 (Tyr693) (Perkin Elmer，目錄號ALSU-PST4-A10K)根據製造商說明書來定量磷酸化STAT4之含量。使用Envision (Perkin Elmer)來量測AlphaLISA信號(相對光單位)。
所有化合物自30 µM開始進行兩次重複測試，接著在最終濃度0.3% DMSO中進行1/3連續稀釋，總共10個劑量(30 µM、10 µM、3.3 µM、1.11 µM、0.370 µM、0.123 µM、0.0412 µM、0.0137 µM、0.0046 µM及0.0015 µM)。 2.1.2.2 結果
陽性對照(CAS#[1187594-09-7]，10 µM於媒劑中)]及陰性對照(媒劑，0%抑制)用於「抑制百分比(PIN)」值。
抑制百分比如下計算：
Figure 02_image728
其中
RLU(觸發劑/媒劑)：在媒劑及觸發劑存在下所測定之相對發光信號
RLU(測試化合物)：在測試化合物及觸發劑存在下所測定之相對發光信號
RLU(陽性對照)：在10 µM CAS#[1187594-09-7]及觸發劑存在下所測定之相對發光信號
標繪在劑量-反應中測試之化合物的PIN值且使用GraphPad Prism軟體，應用非線形回歸(S形)曲線擬合導出IC50 值。資料表示為來自不同實驗之平均IC50 。 表XI. 說明性本發明化合物之IL12信號傳導抑制效能
Figure 107136998-A0304-0010
 2.1.3 . 使用 MSD 作為讀數在 NK-92 細胞中 IL-12 活化 STAT4
NK-92細胞(人類惡性非霍奇金氏淋巴瘤，介白素-2 (IL-2)依賴性自然殺傷細胞株，ATCC #CRL-2407)。
將NK-92細胞維持在含有0.2 mM肌醇、0.1 mM 2-巰基-EtOH、0.02 mM葉酸、12.5%加熱不活化馬血清(Invitrogen，目錄號26050-088)、12.5%加熱不活化FBS (Hyclone，目錄號SV30160.03)、1% Pen-Strep (100 U/mL Penicilium及100 µg/mL鏈黴素)及10 ng/mL 重組人類IL-2 (R&D Systems，目錄號202-IL)之最低必需培養基(MEM) α介質w/o核糖核苷及脫氧核糖核苷、2 mM L-麩醯胺酸、2.2 g/L碳酸氫鈉(Invitrogen，產品號22561-021)中。IL-2在各培養基更新步驟下新鮮添加至培養基。將細胞培養在37℃ 5% CO2 下之含濕氣培育箱中。
NK-92細胞之繼代培養溶離份藉由離心採集，將細胞集結粒再懸浮於不含rhIL-2之培養基中且將160 µL之200,000個細胞接種於已經含有20 µL經稀釋之測試化合物或媒劑的96孔培養盤(Greiner，目錄號651201)中。
在37℃ 5% CO2 下將NK-92細胞與測試化合物或媒劑一起預培育30分鐘。隨後用藉由添加20 µL (10倍濃縮)細胞介素觸發劑以得到每孔200 µL之最終體積而最終濃度為25 ng/mL之重組型人類IL-12 (R&D Systems，產品號219-IL)刺激細胞。NK-92細胞在37℃ 5% CO2 下用rhIL-12觸發45分鐘。
在45分鐘細胞介素刺激之後，藉由添加50 µL-冷裂解緩衝液(補充有MSD套組)來裂解細胞。將培養盤冷凍於-80℃下最少1小時以完全地裂解細胞。在解凍之後，使用磷酸化STAT4 (Tyr693)套組(MSD，目錄號K150PAD-2)根據製造商之說明書來定量磷酸化STAT4之含量。在MSD讀取器上量測電致發光信號。
所有化合物自30 µM開始進行兩次重複測試，接著在最終濃度0.3% DMSO中進行1/3連續稀釋，總共10個劑量(30 µM、10 µM、3.3 µM、1.11 µM、0.370 µM、0.123 µM、0.0412 µM、0.0137 µM、0.0046 µM及0.0015 µM)。 2.1.4 . 結果
陽性對照(CAS#[1187594-09-7]，10 µM於媒劑中)]及陰性對照(媒劑，0%抑制)用於「抑制百分比(PIN)」值。
抑制百分比如下計算：
Figure 02_image728
其中
RLU(觸發劑/媒劑)：在媒劑及觸發劑存在下所測定之相對發光信號
RLU(測試化合物)：在測試化合物存在下所測定之相對發光信號
RLU(陽性對照)：在10 µM CAS#[1187594-09-7]及觸發劑存在下所測定之相對發光信號
標繪在劑量-反應中測試之化合物的PIN值且使用LIMS軟體，應用非線形回歸(S形)曲線擬合導出IC50 值。資料表示為來自不同實驗之平均IC50 。 表XII. 說明性本發明化合物之IL12信號傳導抑制效能
Figure 107136998-A0304-0011
 2.2. 人類全血分析(hWBA) 2.2.1. IL-6及IFNα刺激方案
使用人類全血進行流動式細胞測量術分析以離體確定JAK1及JAK2化合物。因此，自得到知情同意書之人類志願者獲取血液，隨後在37℃下在平緩搖盪下平衡30分鐘且在埃彭道夫管(Eppendorf tube)中等分。添加不同濃度之化合物且在37℃下在平緩搖盪下培育30分鐘，且隨後在37℃下在平緩搖盪下，用介白素6 (IL-6) (對於JAK1依賴性路徑刺激)或IFNα (對於TYK2依賴性路徑刺激)刺激20分鐘。隨後使用FACS分析來評估磷酸化STAT1。 2.2.1.1. 製備試劑
5倍裂解/固定緩衝液(BD PhosFlow，目錄號558049)用蒸餾水稀釋5倍且在37℃下預溫熱。棄去剩餘的經稀釋之裂解/固定緩衝液。
將10 µg rhIL-6 (R&D Systems，目錄號206-IL)溶解於1 mL PBS 0.1% BSA中以獲得10 µg/mL儲備溶液。將通用I型IFN之儲備溶液(R&D Systems，目錄號11200-2)等分且儲存於-80℃下。
在DMSO中製備一系列3倍稀釋之化合物(10 mM儲備溶液)。經對照處理之樣品接受DMSO而非化合物。所有樣品用1%最終DMSO濃度培育。 2.2.1.2. 用化合物培育血液且用IL-6或IFNα刺激
將人類血液收集於肝素化管中。將血液分成148.5 µL之等分試樣。接著，向各血液等分試樣中添加1.5 μL測試化合物稀釋液且在37℃下在平緩搖盪下培育血液樣品30分鐘。將一個半微升之10倍稀釋之IL-6儲備溶液或通用1型IFN添加至血液樣品中(最終濃度分別為10 ng/mL及1000 U/mL)且在37℃下在平緩搖盪下培育樣品20分鐘。 2.2.1.3. 白血球製備
在刺激時段結束時，立即向血液樣品中添加3 mL 1×預溫熱之裂解/固定緩衝液，簡單渦旋且在37℃下於水浴中培育15分鐘以便裂解紅血球且固定白血球。
各管在400×g下在4℃下離心5分鐘。細胞集結粒用3 mL冷的1×PBS洗滌，且在離心後，將細胞集結粒再懸浮於100 µL冰冷的1×PBS中且添加900 µL冰冷的100% MeOH。隨後將細胞在4℃下培育30分鐘以便滲透。
隨後用含有3% BSA之1×PBS洗滌經滲透細胞且最後再懸浮於80 µL含有3% BSA之1×PBX中。 2.2.1.4. 用抗磷酸化STAT1及抗CD4抗體標記細胞
添加20 µL PE小鼠抗STAT1 (pY701)或PE小鼠IgG2aκ同型對照抗體(BD Biosciences，目錄號分別為612564及559319)及FITC結合之抗CD4抗體或對照FITC結合之同型抗體且混合，接著在4℃下在暗處培育30分鐘。
細胞接著用1×PBS洗滌一次且在FACSCanto II流式細胞儀(BD Biosciences)上加以分析。 2.2.1.5. FACSCanto II上之螢光分析
計數全部50,000個事件且在淋巴細胞閘中閘控CD4+細胞後，量測磷酸化STAT1陽性細胞。使用FACSDiva軟體分析資料且由CD4+細胞之磷酸化STAT1陽性細胞之百分比計算IL-6或IFNα刺激之抑制百分比。 2.2.1.6. 結果
使用以上方案，獲得以下結果。
Figure 107136998-A0304-0012
 ND：未測定 2.3. 結論
儘管JAK1為IFNα、IL6、IL10及IL22信號傳導中之關鍵驅動者，但TYK2亦參與I型干擾素(包括IFNα、INFβ)、IL23及IL12信號傳導(Gillooly等人，2016；Sohn等人，2013)。儘管在細胞分析中觀測到對IFNα及IL12信號傳導之類似抑制效能，但量測到說明性本發明化合物對IFNα信號傳導比對IL-6信號傳導之效能高至少7倍，由此證實超過JAK1之TYK2選擇性。 實例3 活體內分析 3.1. 藉由皮內注射IL22或IL23誘發之牛皮癬樣表皮增生的鼠類模型 3.1.1. 材料
由R&D systems提供不含載體之小鼠重組IL22 (582-ML-CF)。由e-Bioscience提供不含載體之小鼠重組IL23 (14-8231, CF)。 3.1.2. 動物
Balb/c小鼠(雌性，18-20 g體重)獲自CERJ (法國)。小鼠保持在12小時光/暗循環(07:00 - 19:00)。溫度維持在22℃下，任意提供食物及水。 3.1.3. 研究設計
研究設計改編自Rizzo等人, 2011。
在第一天(D1)，將小鼠在兩個耳朵周圍刮毛。
對於4個連續日(D1至D4)，小鼠在藉由吸入異氟醚誘發之麻醉下在右耳郭接受每日皮內劑量之小鼠重組IL22或IL23 (1 µg/20 µL於PBS中/0.1% BSA)且在左耳郭接受20 µL PBS/0.1% BSA。
自D1至D5，在IL23/IL22注射前1小時給與小鼠測試化合物(3、10、30或100 mg/kg，經口，每日一次，於MC 0.5%中)或媒劑。 3.1.4. 疾病評估
每日使用自動測徑規量測兩隻耳朵之厚度。在開始及處死時評估體重。在第五天最後給藥後2小時，處死小鼠。切割耳殼，不包括軟骨。稱量耳殼且隨後置放於含有1 mL RNAlater溶液之小瓶中或甲醛中。
在D4，同樣僅在給藥(T0)之前及給藥後1小時、3小時、6小時自後眼眶竇處採集血液樣品用於PK概況。
每一組10隻小鼠。結果表示為平均值±標準誤差且使用單因子變異數分析隨後相較於IL22或IL23媒劑組之鄧尼特事後檢驗(Dunnett's post-hoc test)進行統計學分析。 3.1.5. 組織結構
在處死後，收集耳朵且固定於3.7%甲醛中，隨後包埋於石蠟中。進行2 µm厚的切片且用蘇木精及伊紅染色。藉由影像分析(Sis'Ncom軟體)量測耳表皮厚度，其中在放大率×20下每隻耳擷取6個影像。資料表示為平均值±標準誤差且使用單因子變異數分析隨後相較於IL22或IL23媒劑組之鄧尼特事後檢驗進行統計學分析。 3.1.6. RNA提取、RT-PCR及即時PCR
使用即時定量PCR測定耳組織中IL-17a、IL-22、IL-1β、LCN2及S100A9轉錄物含量。 3.1.7. 結果
使用上文所提及之方案使用IL-23注射，得到下文之耳部厚度量測值，呈現例如在每天3、10及30 mg/kg下，說明性化合物38顯著地防止IL-23誘發耳部變厚。 表XIII. IL23誘發之耳部變厚(mm)
Figure 107136998-A0304-0013
 Sem：平均值之標準誤差 10隻小鼠/組 *p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001藉由使用ANOVA及鄧尼特測試進行每天顯著性對比IL23-媒劑組 最終註解
熟習此項技術者將瞭解，上文之描述本質上為例示性及說明性的，且欲說明本發明及其較佳實施例。藉由常規實驗，技術人員將瞭解可作出明顯修正及變化而不悖離本發明之精神。在隨附申請專利範圍之範疇內的所有此類修正欲包括於其中。因此，本發明意欲並非由上述描述，而係由以下申請專利範圍及其等效物定義。
本說明書中所引用之所有公開案(包括(但不限於)專利及專利申請案)以引用的方式併入本文中，如同各個別公開案特定地且個別地指出如充分闡述一樣以引用的方式併入本文中。
應理解，諸如各種化合物之分化細胞穿透能力之因素可造成活體外生物化學分析及細胞分析中化合物活性之間的差異。
本申請案中給出及闡述的本發明化合物的至少一些化學名稱已藉由使用市售化學命名軟體程式自動產生，且尚未獨立驗證。執行此功能之代表性程式包括由Open Eye Software, Inc.出售之Lexichem命名工具及由MDL, Inc.出售之Autonom Software工具。在指定化學名稱與描繪結構相異之情形中，應以描繪結構為主。 參考文獻 Babon, J.J., Lucet, I.S., Murphy, J.M., Nicola, N.A., Varghese, L.N., 2014. The molecular regulation of Janus kinase (JAK) activation. Biochem. J. 462, 1-13. https://doi.org/10.1042/BJ20140712 Broekman, F., Giovannetti, E., Peters, G.J., 2011. Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted? World J. Clin. Oncol. 2, 80-93. https://doi.org/10.5306/wjco.v2.i2.80 Dendrou, C.A., Cortes, A., Shipman, L., Evans, H.G., Attfield, K.E., Jostins, L., Barber, T., Kaur, G., Kuttikkatte, S.B., Leach, O.A., Desel, C., Faergeman, S.L., Cheeseman, J., Neville, M.J., Sawcer, S., Compston, A., Johnson, A.R., Everett, C., Bell, J.I., Karpe, F., Ultsch, M., Eigenbrot, C., McVean, G., Fugger, L., 2016. Resolving TYK2 locus genotype-to-phenotype differences in autoimmunity. Sci. Transl. Med. 8, 363ra149. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aag1974 Fabian, M.A., Biggs, W.H., Treiber, D.K., Atteridge, C.E., Azimioara, M.D., Benedetti, M.G., Carter, T.A., Ciceri, P., Edeen, P.T., Floyd, M., Ford, J.M., Galvin, M., Gerlach, J.L., Grotzfeld, R.M., Herrgard, S., Insko, D.E., Insko, M.A., Lai, A.G., Lélias, J.-M., Mehta, S.A., Milanov, Z.V., Velasco, A.M., Wodicka, L.M., Patel, H.K., Zarrinkar, P.P., Lockhart, D.J., 2005. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329-336. https://doi.org/10.1038/nbt1068 Gillooly, K., Zhang, Y., Yang, X., Zupa-Fernandez, A., Cheng, L., Strnad, J., Cunningham, M., Heimrich, E., Zhou, X., Chen, J., Chaudhry, C., Li, S., McIntyre, K., Carman, J., Moslin, R., Wrobleski, S., Weinstein, D., Burke, J., 2016. BMS-986165 Is a Highly Potent and Selective Allosteric Inhibitor of Tyk2, Blocks IL-12, IL-23 and Type I Interferon Signaling and Provides for Robust Efficacy in Preclinical Models of Systemic Lupus Erythematosus and Inflammatory Bowel Disease. ACR Meet. Abstr. Neubauer, H., Cumano, A., Müller, M., Wu, H., Huffstadt, U., Pfeffer, K., 1998. Jak2 Deficiency Defines an EssentialDevelopmental Checkpoint in DefinitiveHematopoiesis. Cell 93, 397-409. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81168-X O'Shea, J.J., Plenge, R., 2012. JAKs and STATs in Immunoregulation and Immune-Mediated Disease. Immunity 36, 542-550. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.03.014 Parganas, E., Wang, D., Stravopodis, D., Topham, D.J., Marine, J.-C., Teglund, S., Vanin, E.F., Bodner, S., Colamonici, O.R., van Deursen, J.M., Grosveld, G., Ihle, J.N., 1998. Jak2 Is Essential for Signaling through a Variety of Cytokine Receptors. Cell 93, 385-395. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81167-8 Schwartz, D.M., Bonelli, M., Gadina, M., O'Shea, J.J., 2016. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 12, 25-36. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.167 Sohn, S.J., Barrett, K., Abbema, A.V., Chang, C., Kohli, P.B., Kanda, H., Smith, J., Lai, Y., Zhou, A., Zhang, B., Yang, W., Williams, K., Macleod, C., Hurley, C.A., Kulagowski, J.J., Lewin-Koh, N., Dengler, H.S., Johnson, A.R., Ghilardi, N., Zak, M., Liang, J., Blair, W.S., Magnuson, S., Wu, L.C., 2013. A Restricted Role for TYK2 Catalytic Activity in Human Cytokine Responses Revealed by Novel TYK2-Selective Inhibitors. J. Immunol. 191, 2205-2216. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1202859 Vainchenker, W., Dusa, A., Constantinescu, S.N., 2008. JAKs in pathology: Role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin. Cell Dev. Biol. 19, 385-393. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2008.07.002
圖 1 展示本發明之測試化合物在第1天至第5天在鼠類牛皮癬類表皮增生模型相比於媒劑(實心菱形)及對照組(實心正方形)中，當以3 mg/kg (叉號)、10 mg/kg (星號)及30 mg/kg (實心圓)每天給藥時之效果。
Figure 107136998-A0101-11-0003-3

Claims (17)

  1. 一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，
    Figure 107136998-A0305-02-0223-1
     其中Cy為苯基或包含一個、兩個或三個N原子之5-6員雜芳基；L1為單鍵、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(=O)NR6b-、-S(O)2NR6c-或-C(=O)NR6dS(O)2-；R1為：H，C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代OH，鹵基，C1-4烷氧基，-NR7aR7b，-C(=O)OH-，-C(=O)NR7cR7d，-C(=O)OC1-4烷基，或 4-8員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子；C3-7環烷基，其視情況經一或多個OH、C1-4烷氧基取代，或4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子；該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R11基團取代；各R11獨立地為：OH，CN，鹵基，側氧基，-NR8aR8b，C3-7環烷基，C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代；C1-4烷氧基，其視情況經一個C1-4烷氧基取代，4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子，-C(=O)OC1-4烷基，或-NR8cC(=O)OC1-4烷基；R2為鹵基，CN，或 C1-4烷基；下標n為0或1；L2為O或-NR4-，R3為C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代鹵基，或C3-7環烷基，苯基，其經一個R5a基團及一個或兩個獨立選擇之R5b基團取代，包含一個或兩個N原子之6員雜芳基，其經一個R5a基團及一個或兩個獨立選擇之R5b基團取代，4-10員單環或稠合、橋接或螺雙環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S及O之雜原子，視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a及R5b之基團取代，或4-10員單環或稠合、橋接或螺雙環環烷基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自R5a及R5b之基團取代；R4為H，C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之OH或C1-4烷氧基取代，或C3-7環烷基；R5a為-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3；各R5b獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C3-7環烷基；各R7a及R7b獨立地選自 H，及C1-4烷基，其視情況經一個-NR10aR10b取代；及各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a及R10b獨立地選自H及C1-4烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中L2為O。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R3係選自：
    Figure 107136998-A0305-02-0226-2
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R3為
    Figure 107136998-A0305-02-0226-3
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R5a為-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R5b獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C3-7環烷基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物根據式IIIa、IIIb、IIIc或IIId：
    Figure 107136998-A0305-02-0227-4
  8. 如請求項1或7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中L1為單鍵或-C(=O)-。
  9. 如請求項1至4及7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R1為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-9員單環或螺雙環或橋接或稠合雙環雜環烷基；該雜環烷基視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R11基團取代。
  10. 如請求項1至4及7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R1為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、八氘嗎啉-4-基、四氫哌喃基、哌嗪基、二氧雜環己烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R11基團取代。
  11. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中R11為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、OH、C1-4烷氧基、- NR9aR9b取代之C1-4烷基，其中各R9a及R9b獨立地為H或C1-4烷基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物為：4-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-3-乙基-5-氟-苯甲腈，5-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-環己烷甲腈，N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-N5-(3,3-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5,3-二甲基-N5-[(1S)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-環己烷甲腈，4-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-3-環丙基-5-氟-苯甲腈，5-{[7-(6-胺基-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-胺基}-4-乙基-吡啶-2-甲腈，N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5-[(1R)-1-環丙基乙基]-N5,3-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-((3R,4S)-3-甲基-四氫-哌喃 -4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-N5-雙環[1.1.1]戊-1-基-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-(3-甲基-四氫-哌喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-N5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，N7-(6-胺基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-(5-氧雜-螺[3.5]非-8-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙氧基)-3-甲基-N-(5-甲磺醯基-2-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺，6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-噠嗪-3-甲酸乙基醯胺，6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-N-(2-羥基-丙基)-菸鹼醯胺，6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-噠嗪-3-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺，5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-2-甲酸乙基醯胺，2-{4-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-苯基}-N-乙基-乙醯胺，4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-3-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈， 5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺，5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺，5-{7-[6-(2-甲氧基-乙胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-{7-[6-(3-甲氧基-丙胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-{7-[6-(3-羥基-3-甲基-丁胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-{7-[6-(3-羥基-丙胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-(7-{6-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-胺基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-{7-[6-(3-甲氧基-環丁胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-{7-[6-(3-甲氧基-丁胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-嗎啉-4-基-噠嗪-3-基胺基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪-3-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈，5-{7-[6-(3-二甲胺基甲基-氮雜環丁-1-基)-噠嗪-3-基胺基]-3-甲基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，(±)-4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-噠嗪-3-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-(3-甲基-7-{6-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-吡啶-2-甲腈，(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-噠嗪-3-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-((S)-2-甲基-嗎啉-4-基)-噠嗪-3-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈，5-{7-[6-(4-氰基-哌啶-1-基)-噠嗪-3-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-丙-2-基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(4-環丁基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-嗎啉-4-基吡啶-2-基)胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-(三氘化甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 5-[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-乙基-苯磺醯胺，N4-[5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙氧基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嘧啶-4,6-二胺，5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[4-(胺甲基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈甲酸鹽，4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-甲磺醯基-2-吡啶基)胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-甲基磺醯基苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺，4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-嗎啉磺醯基苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7- 基]胺基]-N-乙基-4-甲基-吡啶-3-甲醯胺，3-甲基-N7-(5-甲磺醯基-2-吡啶基)-N5-[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺，6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲醯胺，5-[7-[4-(二氟甲磺醯基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-(4-環丙基磺醯基苯胺基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[(1,1-二甲基-3-側氧基-異吲哚啉-5-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[4-(3-甲氧基丙基磺醯基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，N4-[5-(1-環丙基乙氧基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嘧啶-4,6-二胺，6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-噠嗪-3-甲醯胺，6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲醯胺，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N-二甲基-噠嗪-3-甲醯胺，6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N,N,2-三甲基-吡啶-3-甲醯胺，6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-乙基-2-甲基-吡啶-3-甲醯胺，5-[7-[[5-[(二甲胺基)甲基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈甲酸鹽，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈甲酸鹽，5-[7-[[5-[[2-(二甲胺基)乙基-甲胺基]甲基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈甲酸鹽，5-[7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(1-甲基哌啶-4-基)氧基吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(噁烷-4-基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-環丙基-胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[4-(3-羥基氧雜環丁-3-基)苯胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5- 基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基吡啶-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[[5-[(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-乙基-吡啶-2-甲醯胺，N5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3-甲基-N7-(5-甲磺醯基-2-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-3-甲基-N5-[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5-(1-環丁基乙基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5-(二環丙基甲基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，5-[7-[[5-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，N,N-二甲基-6-[[3-甲基-5-[[(1R)-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]吡啶-3-甲醯胺，N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-3-甲基-N5-[(1R)-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-(2-二甲胺基乙基)吡啶-3-甲醯胺，6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-甲醯胺， 6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-(3-羥丙基)吡啶-3-甲醯胺，5-[7-[[5-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[(3R)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(嗎啉-4-羰基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-嗎啉苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮雜環丁烷-1-羰基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并 [4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(3-環丙基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(8-氧雜-3-氮雜螺[4.4]壬烷-3-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(3-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(3-甲氧基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，1-[6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]吡啶-3-羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸第三丁基酯，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(6-甲基-2,6-二氮螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈， 5-[7-[[5-(4-羥基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[4-(二甲胺基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-{6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，(1-{6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基胺基]-吡啶-3-羰基}-吡咯啶-3-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[3-[(二甲胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[(3S)-3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]-3-甲 基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(3-丙烷-2-基氧基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]-N-[外消旋-(1R,3R)-3-羥基環戊基]吡啶-3-甲醯胺，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3,4-二羥基哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯啶-1-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-[3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，3,5-二氟-4-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基苯甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-{7-[5-((3R,4R)-3-二甲胺基-4-羥基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-{7-[5-((3S,4S)-3-羥基-4-嗎啉-4-基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(2-環丙基嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3R)-3-丙烷-2-基嗎啉-4-羰基]吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基)吡啶 -2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(3-環丙基嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]吡啶-3-羰基]嗎啉-2-甲腈，4-甲基-5-{3-甲基-7-[5-((3aS,6aS)-1-甲基-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-羰基)-吡啶-2-基胺基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈，4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]吡啶-3-羰基]嗎啉-3-甲腈，5-[7-[[6-[(2R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘嗎啉-4-基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-[(2S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈， 4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]胺基]噠嗪-3-基]嗎啉-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2R)-2-丙烷-2-基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，5-[7-[[6-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)噠嗪-3-基]胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[外消旋-(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2S)-2-丙烷-2-基嗎啉-4-基]噠嗪-3-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈，N7-(6-胺基嘧啶-4-基)-N5-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺，4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[4-(二甲胺基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并 [4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，5-[7-[[5-(二甲胺基)-2-吡啶基]胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[1-(2-嗎啉乙基)吡唑-4-基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，5-[[7-[(6-胺基嘧啶-4-基)胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(2-羥丙基)胺基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2,2,6,6-四氘-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈，及4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-4-(三氘化甲基)哌嗪-1-羰基]-2-吡啶基]胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈。
  13. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學上有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其包含另一治療劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物、或如請求項13或14之醫藥組合物的用途，其係用於製備醫藥品。
  16. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物、或如請求項13或14之醫藥組合物的用途，其係用於製備治療或預防以下疾病的醫藥品：過敏性疾病、發炎性疾病、代謝疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病及/或先天性軟骨畸形。
  17. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構物、或如請求項13或14之醫藥組合物的用途，其係用於製備治療或預防與IFNα、IL12及/或IL23分泌過多相關聯之疾病的醫藥品。
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