CN111225916B - 用于治疗炎性障碍的新化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I的化合物:其中R1、L1、R2、L2、R3、Cy及下标n如本文所定义。本发明涉及化合物、用于其制备的方法、包含其的药物组合物及使用其的治疗方法,通过施用本发明的化合物用于预防和/或治疗过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及可用于预防和/或治疗以下疾病的化合物:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。具体地,本发明的化合物抑制JAK(一种酪胺酸激酶家族),且更具体地TYK2。本发明亦提供制备本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药物组合物,通过施用本发明的化合物用于预防和/或治疗以下疾病的方法:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
现有技术
Janus激酶(JAK)为将细胞因子信号自膜受体转导至STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。描述了四种JAK家族成员,JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。在细胞因子与其受体结合后,JAK家族成员自体磷酸化和/或彼此转磷酸化,随后STAT磷酸化,其随后迁移至细胞核以调节转录。JAK-STAT胞内信号转导服务于干扰素、大部分白介素以及多种细胞因子及内分泌因子如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF及PRL(Vainchenker等人,2008)。
遗传模型及小分子JAK抑制剂研究共同揭示了JAK抑制剂(JAKinibs)的治疗潜能(Babon等人,2014)。在过去的十年见证了JAKinibs的发展,对于JAK家族成员具有不同程度的选择性特征。具体地,尽管靶向多种JAK可能不是有害的(Broekman等人,2011),但研发选择性JAKinibs对于研发针对患者需求而定制的治疗过程将极其需要,不管其代表的挑战如何(Fabian等人,2005)。举例而言,尽管已证实JAK2抑制可用于治疗红细胞增多症及骨髓纤维化,但观测到与JAK2抑制相关的不期望的作用(O'Shea和Plenge,2012),因此使得具有JAK2抑制组分的化合物不适用于治疗非JAK2介导的疾病。
使用TYK2基因敲除小鼠,已展示IL-6、IL-10、IL-11、IL12、IL-13、IL-19、IL-20、IL-22、IL-23、IL-27、IL-28、IL-29、IL-31、IL-35和/或1型干扰素信号传导取决于TYK2(Schwartz等人,2016)。然而,近年来已展示,尽管JAK1为IFNα、IL6、IL10及IL22信号传导中的关键驱动者,但TYK2亦参与I型干扰素(包括IFNα、INFβ)、IL23及IL12信号传导(Gillooly等人,2016;Sohn等人,2013)。由于IL12及IL23的活性在患有自身免疫疾病(如银屑病和/或炎性肠病)的患者中尤其增加(O'Shea和Plenge,2012),选择性TYK2抑制可尤其有利于治疗此等疾病,同时避免JAK2依赖红细胞生成素(EPO)及血小板生成素(TPO)信号传导(Neubauer等人,1998;Parganas等人,1998)。
此外,TYK2已报导为多种自体免疫性病症的靶标,从而提供对于炎性疾病以及2型糖尿病的保护,且对免疫系统具有有限影响(Dendrou等人,2016)。
因此,对于有效地且选择性地抑制JAK酶、具体地TYK2的新化合物仍存在需要,由此允许设计特异性治疗和病理学定制剂量。
发明内容
本发明涉及可用于预防和/或治疗以下疾病的化合物:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。具体地,本发明的化合物抑制JAK(一种酪胺酸激酶家族),且更具体地TYK2。本发明亦提供制备本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药物组合物,通过施用本发明化合物用于预防及/或治疗以下疾病的方法:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形及/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
因此,在本发明的第一方面中,提供具有式(I)的本发明化合物:
其中
Cy为苯基,或包含一个、两个或三个N原子的5-6员杂芳基;
L1为单键、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(=O)NR6b-、-S(O)2NR6c-或-C(=O)NR6dS(O)2-;
R1为
-H,
-C1-6烷基,其任选被一或多个独立选择的以下基团取代
οOH,
ο卤代,
οC1-4烷氧基,
ο-NR7aR7b,
ο-C(=O)OH-,
ο-C(=O)NR7cR7d,
ο-C(=O)OC1-4烷基,或
ο4-8员单环杂环烷基,其包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子;
-C3-7环烷基,其任选被一或多个OH、C1-4烷氧基取代,或
-4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基,其包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子;该杂环烷基任选被一或多个独立选择的R11基团取代;
各R11独立地为:
-OH,
-CN,
-卤代,
-氧代基,
--NR8aR8b,
-C3-7环烷基,
-C1-4烷基,其任选被一或多个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代;
-C1-4烷氧基,其任选被一个C1-4烷氧基取代,
-4-7员单环杂环烷基,其包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子;
--C(=O)OC1-4烷基,或
--NR8cC(=O)OC1-4烷基;
R2为
-卤代,
-CN,或
-C1-4烷基;
下标n为0或1;
L2为O或-NR4-,
R3为
-C1-6烷基,其任选被一或多个独立选择的以下基团取代
ο卤代,或
οC3-7环烷基,
-苯基,其被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代,
-包含一个或两个N原子的6员杂芳基,其被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代,
-4-10员单环或稠合、桥接或螺双环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N、S及O的杂原子,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代,或
-4-10员单环或稠合、桥接或螺双环环烷基,其任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代;
R4为
-H,
-C1-4烷基,其任选被一或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代,或
-C3-7环烷基;
R5a为-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3;
各R5b独立地选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基;
各R7a及R7b独立地选自
-H,及
-C1-4烷基,其任选被一个-NR10aR10b取代;及
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a及R10b独立地选自H及C1-4烷基。
在一特定方面中,提供可用于预防和/或治疗以下疾病的本发明化合物:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
此外,已出乎意料地证实,本发明的化合物相比于其他JAK家族成员呈现针对TYK2的改良选择性,其可有利于治疗IFNα、IL12和/或IL23相关疾病,具体地自身免疫疾病如银屑病和/或炎性肠病。
此外,本发明的化合物及其TYK2选择性可有利于设计患者特异性治疗和患者定制剂量。
在另一方面中,本发明提供药物组合物,其包含本发明化合物及药学载体、赋形剂或稀释剂。在一特定方面中,药物组合物可另外包含适于与本发明化合物组合的其他治疗活性成分。在一更特定方面中,其他治疗活性成分为用于预防和/或治疗以下疾病的活性剂:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
此外,适用于本文公开的药物组合物及治疗方法的本发明化合物在制备及使用时是药学上可接受的。
在本发明的另一方面中,本发明提供治疗罹患选自本文中列出那些的病状的哺乳动物、特别是人类的方法,且具体地,此类病状为过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病,该方法包括施用有效量的如本文所述的药物组合物或本发明化合物。
本发明亦提供药物组合物,其包含本发明化合物及合适的药学载体、赋形剂或稀释剂,用于药品中。在一特定方面中,药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
在另外的方面中,本发明提供使用本文随后公开的代表性合成方案及途径合成本发明化合物的方法。
本领域技术人员考虑随后的详细描述后将显而易知其他目标及优势。
应了解,本发明化合物可经代谢以产生生物活性代谢物。
附图简介
图1展示本发明的测试化合物在第1-5天在鼠银屑病类表皮增生模型中、相比于媒剂(实心菱形)及对照组(实心正方形)、以3mg/kg(叉号)、10mg/kg(星号)及30mg/kg(实心圆)q.d.给药时的效果。
实施方式
定义
以下术语意欲具有下文提供的意义且适用于理解本发明的描述和目标范围。
当描述本发明时,其可包括化合物、含有此类化合物的药物组合物及使用此类化合物及组合物的方法,除非另外指明,否则以下术语若存在则具有以下含义。应理解,当在本文中描述时,下文定义的任何部分可经多种取代基取代,且各个定义欲将这类取代的部分包括在其下文所述的范畴内。除非另外陈述,否则术语“取代的”应如下文所述定义。应进一步理解,术语“基团(group/radical)”在本文中使用时被视为可互换的。
冠词“一种(a/an)”在本文中用于指代一种或多于一种(即至少一种)该冠词的语法对象。举例来说,“类似物”意谓一个类似物或多于一个类似物。
“烷基”意谓具有指定碳原子数目的直链或支链脂族烃。特定烷基具有1至6个碳原子或1至4个碳原子。支链意谓一或多个烷基如甲基、乙基或丙基附接至直链烷基链。特定烷基为甲基(-CH3)、乙基(-CH2-CH3)、正丙基(-CH2-CH2-CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2-CH2-CH2-CH3)、叔丁基(-CH2-C(CH3)3)、仲丁基(-CH2-CH(CH3)2)、正戊基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、正己基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)和1,2-二甲基丁基(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)。特定烷基具有1至4个碳原子。
“烯基”系指具有规定碳原子数的单价烯烃(不饱和)烃基。特定烯基具有2至8个碳原子,且更具体地2至6个碳原子,其可为直链或支链的且具有至少1个且具体地1至2个烯烃不饱和部位。特定烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)及其类似基团。
“亚烷基”系指具有规定碳原子数的二价烯烃基团,具体地具有1至6个碳原子,且更具体地1至4个碳原子,其可为直链或支链的。此术语由基团如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-及其类似基团例示。
“亚炔基”系指具有指定碳原子数及三键数地二价炔烃基团,具体地具有2至6个碳原子且更具体地2至4个碳原子,其可为直链或支链的。此术语由基团如-C≡C-、-CH2-C≡C-及-C(CH3)H-C≡CH-例示。
“烷氧基”系指基团O-烷基,其中烷基具有指定碳原子数。具体地,该术语系指基团-O-C1-6烷基。特定烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基为低级烷氧基,亦即具有1至6个碳原子。其他特定烷氧基具有1至4个碳原子。
“氨基”系指基团-NH2。
“芳基”系指通过自母芳环系统地单个碳原子移除一个氢原子而衍生地单价芳族烃基。具体地,芳基系指具有指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。具体地,该术语包括包含6至10个环成员的基团。特定芳基包括苯基及萘基。
“环烷基”系指具有指定环原子数的单环、稠合多环、桥接多环或螺环非芳族烃基环结构。环烷基可具有3至12个碳原子,具体地3至10个,且更具体地3至7个碳原子。该等环烷基包括例如单环结构,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
“氰基”系指基团-CN。
“卤代”或“卤素”系指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定卤代为氟或氯。
“杂”当用于描述化合物或化合物上存在的基团时,意谓化合物或基团中的一或多个碳原子已置换为氮、氧或硫杂原子。杂可应用于上文所述的任一烃基,如具有1至4个且具体地1至3个杂原子、更典型地1或2个杂原子、例如单个杂原子的烷基,例如杂烷基,环烷基,例如杂环烷基,芳基,例如杂芳基等类似基团。
“杂芳基”意谓包括一或多个独立地选自O、N及S的杂原子及指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。具体地,该芳族环结构可具有5至9个环成员。杂芳基可为例如五员或六员单环或由稠合的五员及六员环或两个稠合六员环或作为另一实例两个稠合五员环形成的稠合双环结构。各环可含有至多四个通常选自氮、硫及氧的杂原子。杂芳基环通常将含有至多4个杂原子,更通常至多3个杂原子,更通常至多2个,例如单个杂原子。在一个实施方案中,杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可为碱性的,如咪唑或吡啶的情形中,或基本上非碱性的,如吲哚或吡咯氮的情形中。一般而言,杂芳基、包含环的任何氨基取代基中存在的碱性氮原子数将小于五。
五员单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
六员单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及三嗪基。
含有五员环稠合至另一五员环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于咪唑并噻唑基及咪唑并咪唑基。
含有六员环稠合至五员环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基及吡唑并吡啶基。
含有两个稠合六员环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基及喋啶基。特定杂芳基为衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基及吡嗪基的那些杂芳基。
代表性杂芳基的实例包括以下:
其中各Y选自>C=O、NH、O及S。
“杂环烷基”意谓包括一或多个独立地选自O、N及S的杂原子及指定环原子数的单环、稠合多环、螺环或桥接多环非芳族完全饱和环结构。杂环烷基环结构可具有4至12个环成员,具体地4至10个环成员,且更具体地4至7个环成员。各环可含有至多四个通常选自氮、硫及氧的杂原子。杂环烷基环通常将含有至多4个杂原子,更通常至多3个杂原子,更通常至多2个,例如单个杂原子。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、四氢呋喃基(例如1-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基及3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如1-四氢噻吩基、2-四氢噻吩基及3-四氢噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)、吗啉基、硫吗啉基、二噁烷基或哌嗪基。
如本文中所使用,术语“杂环烯基”意谓包含至少一个双键的“杂环烷基”。杂环烯基的特定实例显示于以下说明性实例中:
其中各W选自CH2、NH、O及S;各Y选自NH、O、C(=O)、SO2及S;且各Z选自N及CH。
单环的特定实例显示于以下说明性实例中:
其中各W及Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-及-S-。
稠合双环的特定实例显示于以下说明性实例中:
其中各W及Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-及-S-。
桥接双环的特定实例显示于以下说明性实例中:
其中各W及Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-及-S-且各Z选自N及CH。
螺环的特定实例显示于以下说明性实例中:
其中各Y选自-CH2-、-NH-、-O-及-S-。
“羟基”系指基团-OH。
“氧代基”系指基团=O。
“取代的”系指其中一或多个氢原子各自独立地被一个或多个相同或不同的取代基替换的基团。
“磺基”或“磺酸”系指如-SO3H的基团。
“巯基”系指基团-SH。
如本文所用,术语“被一或多个……取代”系指一个至四个取代基。在一个实施方案中,其指一个至三个取代基。在其他实施例中,其指一个或两个取代基。在另一实施方案中,其指一个取代基。
“硫代烷氧基”系指基团-S-烷基,其中该烷基具有指定碳原子数。具体地,该术语指基团-S-C1-6烷基。特定硫代烷氧基为硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代异丙氧基、硫代正丁氧基、硫代叔丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基及1,2-二甲基硫代丁氧基。特定硫代烷氧基为低级硫代烷氧基,亦即具有1至6个碳原子。其他特定烷氧基具有1至4个碳原子。
有机合成领域普通技术人员将认识到,稳定的化学可行杂环,无论芳族还是非芳族,其中最大杂原子数由环大小、不饱和度及杂原子的价数决定。一般而言,杂环可具有一至四个杂原子,只要杂芳环化学可行及稳定即可。
“药学上可接受”意谓由联邦政府或州政府的管理机构或除美国之外的国家的相应机构批准的或可由其批准,或列于用于动物且更具体地人类的美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公认药典中。
“药学上可接受的盐”系指药学上可接受且具有母体化合物所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体地,此类盐无毒,可为无机酸加成盐或有机酸加成盐及碱加成盐。具体地,此类盐包括:(1)与无机酸形成的酸加成盐,该无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似酸;或与有机酸形成的酸加成盐,该有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸及其类似物;或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子经金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时、或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其类似物配位时形成的盐。盐进一步包括(仅例举)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐及其类似盐;且当化合物含有碱性官能基时,进一步包括无毒有机酸或无机酸的盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐及其类似盐。术语“药学上可接受的阳离子”系指酸性官能基的可接受的阳离子的反离子。该阳离子由钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子及其类似阳离子所例示。
“药学上可接受的媒剂”系指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“前药”系指具有可裂解基团且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药学活性的本发明化合物的化合物,包括本发明化合物的衍生物。该类实例包括但不限于胆碱酯衍生物及其类似物、N-烷基吗啉酯及其类似物。
“溶剂合物”系指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。此物理缔合包括氢键键合。常规溶剂包括水、EtOH、乙酸及其类似溶剂。本发明化合物可例如以结晶形态制备且可溶剂化或水合。适合的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物,如水合物,且进一步包括化学计量溶剂合物与非化学计量溶剂合物两者。在某些情况下,溶剂合物将能够分离,例如一或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相及可分离溶剂合物两者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
“受试者”包括人类。术语“人类”、“患者”及“受试者”在本文中可互换地使用。
“有效量”意谓当向受试者施用以治疗疾病时足以实现对疾病的该治疗的本发明化合物的量。“有效量”可视化合物、疾病及其严重程度及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
“预防(preventing或prevention)”系指减小获得或罹患疾病或病症的风险(亦即在该疾病发作前,使该疾病的临床症状中的至少一者不在可能暴露于致病剂或易患该疾病的受试者体内出现)。
术语“预防(prophylaxis)”与“预防(prevention)”相关,且系指目的为预防而非治疗或治愈疾病的措施或程序。预防性措施的非限制性实例可包括施用疫苗;在由于(例如)不移动所致血栓症的风险下的住院患者施用低分子量肝素;及在访问疟疾流行或感染疟疾风险较高的地理区域前施用抗疟疾剂,如氯喹。
在一个实施方案中,“治疗(treating或treatment)”任何疾病或障碍系指改善疾病或障碍(亦即遏制疾病或降低其至少一个临床症状的表现、程度或严重程度)。在另一实施方案中,“治疗(treating或treatment)”系指改善至少一个不可由受试者辨别的身体参数。在又一实施方案中,“治疗(treating或treatment)”系指以物理方式(例如稳定可辨别的症状)、以生理方式(例如稳定生理参数)或以两种方式调节疾病或障碍。在另一实施方案中,“治疗”涉及减缓疾病进展。
如本文所使用,术语“过敏性疾病”系指以免疫系统的过敏病症为特征的病状群组,包括过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、窦炎、湿疹及荨麻疹,以及食物过敏或昆虫毒液过敏。
如本文所使用,术语“哮喘”如本文所用系指以与任何原因(内因、外因或两者;过敏性或非过敏性)的气道收缩相关联的肺气流变化为特征的任何肺部病症。术语哮喘可与一或多个形容词一起使用以指示病因。
如本文所使用,术语“炎性疾病”系指包括以下的病状群组:类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、僵直性脊椎炎、过敏性气管疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肝病(例如原发性胆管炎(primary biliarycholangitis/PBC)和/或原发性硬化性胆管炎(PSC))、炎性肠病(例如克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎)、内毒素驱动的疾病病况(例如旁路手术后的并发症或促成例如慢性心衰的慢性内毒素病况)及涉及软骨的相关疾病,如关节疾病。具体地,该术语系指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠病。更具体地,该术语系指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原发性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)及炎性肠病。最具体地,该术语系指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠病。
如本文所使用,术语“代谢疾病”系指影响人体处理某些养分及维生素的能力的病状群。代谢病症包括苯丙酮酸尿(PKU)、II型糖尿病、高脂血症、痛风及佝偻病。代谢病症的一特定实例为II型糖尿病和/或肥胖症。
如本文所使用,术语“自身炎性疾病”系指包括以下的疾病群:隐热蛋白相关的周期性综合征(Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome;CAPS)、家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever;FMF)及肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)、贝切特氏病全身性幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病(Still'sdisease)。
如本文所使用,术语“自身免疫疾病”系指以下疾病群,包括阻塞性气道疾病,包括病状如COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、婴儿哮喘)、特别地慢性或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘及气道高反应性);支气管炎、包括支气管哮喘;系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型红斑性狼疮症、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病及与其相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本氏(Hashimoto's)甲状腺炎及自体免疫甲状腺炎)、接触性皮炎及其他湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)、干扰素病变(interferonopathy)、动脉粥样硬化及肌萎缩性侧索硬化。具体地,该术语系指COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、干扰素病变及炎性肠病。
如本文所使用,术语“增殖性疾病”系指以下病状,如癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增生性病症(例如真性红血球增多症、原发性血小板增多症及骨髓纤维化)、白血病(例如急性髓性白血病、急性及慢性淋巴母细胞白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。具体地,该术语系指癌症、白血病、多发性骨髓瘤及银屑病。
如本文所用,术语“癌症”系指皮肤或身体器官中细胞的恶性或良性生长,该器官例如(但不限于)乳房、前列腺、肺、肾脏、胰腺、胃或肠。癌症往往会浸润至相邻组织中且扩散(转移)至远处器官,例如至骨骼、肝脏、肺或脑。如本文所使用,术语癌症包括转移性肿瘤细胞类型(如但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤及肥大细胞瘤)及组织癌类型(如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌及非小细胞肺癌、乳癌、胰脏癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、前列腺癌及子宫平滑肌肉瘤)。具体地,术语“癌症”系指急性淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(rhabdoid tumor)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑及脊髓肿瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜瘤(ependymoma)、食道癌、尤文氏肉瘤(ewingsarcoma)族肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric/stomach)癌、胃肠道类癌瘤(gastrointestinal carcinoid tumor)、胃肠道基质肿瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、生殖细胞瘤(germ cell tumor)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(hypopharyngeal cancer)、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰脏)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、兰格汉氏细胞组织细胞增多病(Langerhans cellhistiocytosis)、喉癌(laryngealcancer)、白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、神经管胚细胞瘤(medulloblastoma)、髓上皮瘤(medulloepithelioma)、黑素瘤、间皮瘤、口癌、慢性髓性白血病、骨髓白血病(myeloid leukemia)、多发性骨髓瘤、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌(oropharyngeal cancer)、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰腺癌、乳头状瘤症(papillomatosis)、副甲状腺癌(parathyroid cancer)、阴茎癌(penile cancer)、咽癌(pharyngeal cancer)、中等分化的松果体实质性肿瘤(pineal parenchymal tumors ofintermediate differentiation)、松果体母细胞瘤(pineoblastoma)及小脑幕上原始神经外胚层肿瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂体瘤、浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤(pleuropulmonary blastoma)、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤族肿瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、小脑幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤(thymoma)及胸腺癌(thymic carcinoma)、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症及威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)。
如本文所使用,术语“白血病”系指血液及血液形成器官的赘生性疾病。此类疾病可造成骨髓及免疫系统功能障碍,其使得主体极易感染及出血。具体地,术语白血病系指急性髓性白血病(AML)及急性淋巴母细胞白血病(ALL)及慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。
如本文所使用,术语“移植排斥”系指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺联合、肾脏、肝脏、肠、胰脏、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应,或移植物抗宿主疾病。
如本文所使用,术语“涉及软骨转换障碍的疾病”包括以下病症,如骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风性关节炎、浓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎(reactive arthritis)、反射性交感性营养不良、痛性营养不良(algodystrophy)、提策氏综合征(Tietze syndrome)或肋软骨炎(costal chondritis)、肌肉纤维疼痛(fibromyalgia)、骨软骨炎(osteochondritis)、神经性或神经病性关节炎(neurogenic orneuropathic arthritis)、关节病、地方性关节炎(endemic forms of arthritis)如地方性变形性骨关节炎(osteoarthritis deformans endemica)、毛瑟来尼病(Mselenidisease)及汉迪勾度病(Handigodu disease);由肌肉纤维疼痛引起的退化症、系统性红斑狼疮、硬皮病及僵直性脊椎炎。在一特定实施方案中,该术语系指僵直性脊椎炎。
如本文所使用,术语“先天性软骨畸形”包括以下病状,如遗传性软骨溶解(hereditary chondrolysis)、软骨发育不全(chondrodysplasias)及假性软骨发育不全(pseudochondrodysplasias),具体地但不限于小耳畸形(microtia)、无耳畸形(anotia)、骨骺软骨发育异常(metaphyseal chondrodysplasia)及相关病症。
如本文所使用,术语“与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病”包括以下病症:如系统性红斑狼疮及皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、第21对染色体三体症(trisomy 21)和/或克罗恩氏病。
“本发明的化合物”及等效表述意欲涵盖如本文所描述的通式化合物,若上下文允许,则该表述包括药学上可接受的盐及溶剂合物(例如水合物),及药学上可接受的盐的溶剂合物。类似地,对中间体的称谓,无论其本身是否被请求保护,若上下文允许,则均意欲涵盖其盐及溶剂合物。
当本文中提及范围时,例如但不限于C1-8烷基,范围的引用应视为表示该范围的各成员。
本发明化合物的其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性,但酸敏感形式通常提供在哺乳动物生物体中的溶解度、组织兼容性或延迟释放优势(Bundgard,H,1985)。前药包括本领域从业人员熟知的酸衍生物,如通过母体酸与适合醇反应制备的酯,或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺,或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧接的酸基的简单脂族或芳族酯、酰胺及酸酐为尤其适用的前药。在一些情况下,需要制备双酯型前药,如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特定的此类前药为本发明化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、任选被取代的C6-10芳基及(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
本公开包括本文中所提供本发明化合物的所有同位素形式,无论是形式(i)其中具有给定原子数的所有原子具有在自然界中占主导的质量数(或质量数的混合)(在本文中被称作“天然同位素形式”)或是形式(ii),其中一或多个原子被具有相同原子数但质量数不同于在自然界中占主导的原子的质量数的原子置换(在本文中被称作“非天然变体同位素形式”)。应了解,原子可以以质量数的混合物形式天然地存在。术语“非天然变体同位素形式”亦包括实施方案,其中具有自然界中不常见质量数的给定原子数的原子(在本文中被称作“不常见同位素”)的比例相对于天然存在原子已增加至例如具有彼原子数的原子数量的>20%、>50%、>75%、>90%、>95%或>99%的水平(后一实施方案称作“同位素富集变体形式”)。术语“非天然变体同位素形式”亦包括实施方案,其中不常见同位素的比例相对于天然存在的同位素已减少。同位素形式可包括放射性形式(亦即其掺入放射性同位素)及非放射性形式。放射性形式将通常为同位素富集的变体形式。
化合物的非天然变体同位素形式可由此在一或多个原子中含有一或多个人造或不常见同位素,如氘(2H或D)、碳-11(11C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-15(15N)、氧-15(15O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、磷-32(32P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、氟-18(18F)、碘-123(123I)、碘-125(125I)或可在一或多个原子中含有与在自然界中占主导的比例相比较增加比例的该同位素。
包含放射性同位素的非天然变体同位素形式可例如用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H及碳-14即14C由于其容易并入和现成的检测手段而尤其适用于此目的。并入氘即2H或D的非天然变体同位素形式可提供由更大代谢稳定性产生的特定治疗优势,例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求,且因此在一些情况下可为优选的。此外,可制备掺入正电子发射同位素如11C、18F、15O及13N的非天然变体同位素形式,且该非天然变体同位素形式将适用于正电子发射断层扫描法(PET)研究以检查基质受体占有率。
亦应理解,具有相同分子式但在其原子的键和性质或顺序或其原子的空间排列存在不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”且彼此为不可重迭镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时,例如,其与四个不同基团键合时,可能存在一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且由Cahn及Prelog的R-及S-定序规则描述,或通过分子绕偏振光平面旋转的方式描述且指定为右旋或左旋(亦即分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体形式或以其混合物形式存在。含有相等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”系指特定化合物结构的可互换形式且在氢原子及电子的位移方面存在变化的化合物。因此,两个结构可通过π电子及原子(通常H)的移动保持平衡。举例而言,烯醇与酮为互变异构体,因为其可通过用酸或碱处理而快速互相转化。互变异构的另一实例为同样通过酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸式形式及硝基形式。
互变异构形式可与所关注化合物的最佳化学反应性及生物活性的达成有关。
本发明化合物可具有一或多个不对称中心;该化合物因此可以以个别(R)-或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。
除非另外指明,否则本说明书及权利要求中特定化合物的描述或命名欲包括个别对映异构体及其混合物(外消旋或其他)。用于判定立体化学及分离立体异构体的方法为本领域熟知。
应了解,本发明化合物可经代谢以产生生物活性代谢物。
本发明
本发明涉及可用于预防和/或治疗以下疾病的化合物:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。具体地,本发明的化合物抑制JAK(一种酪胺酸激酶家族),且更具体地TYK2。本发明亦提供制备本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药物组合物,通过施用本发明化合物用于预防及/或治疗以下疾病的方法:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形及/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
因此,在本发明的第一方面中,提供具有式(I)的本发明化合物:
其中
Cy为苯基,或包含一个、两个或三个N原子的5-6员杂芳基;
L1为单键、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(=O)NR6b-、-S(O)2NR6c-或-C(=O)NR6dS(O)2-;
R1为:
-H,
-C1-6烷基,其任选被一或多个独立选择的以下基团取代
οOH,
ο卤代,
οC1-4烷氧基,
ο-NR7aR7b,
ο-C(=O)OH-,
ο-C(=O)NR7cR7d,
ο-C(=O)OC1-4烷基,或
ο4-8员单环杂环烷基,其包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子;
-C3-7环烷基,其任选被一或多个OH、C1-4烷氧基取代,或
-4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基,其包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子;该杂环烷基任选被一或多个独立选择的R11基团取代;
各R11独立地为:
-OH,
-CN,
-卤代,
-氧代基,
--NR8aR8b,
-C3-7环烷基,
-C1-4烷基,其任选被一或多个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代;
-C1-4烷氧基,其任选被一个C1-4烷氧基取代,
-4-7员单环杂环烷基,其包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子;
--C(=O)OC1-4烷基,或
--NR8cC(=O)OC1-4烷基;
R2为:
-卤代,
-CN,或
-C1-4烷基;
下标n为0或1;
L2为O或-NR4-,
R3为
-C1-6烷基,其任选被一或多个独立选择的以下基团取代
ο卤代,或
οC3-7环烷基,
-苯基,其被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代,
-包含一个或两个N原子的6员杂芳基,其被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代,
-4-10员单环或稠合、桥接或螺双环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N、S及O的杂原子,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代,或
-4-10员单环或稠合、桥接或螺双环环烷基,其任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代;
R4为
-H,
-C1-4烷基,其任选被一或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代,或
-C3-7环烷基;
R5a为-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3;
各R5b独立地选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基;
各R7a及R7b独立地选自
-H,及
-C1-4烷基,其任选被一个-NR10aR10b取代;及
每个R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a及R10b独立地选自H及C1-4烷基。
在另一实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中L2为-NR4,其中R4如先前描述。在一特定实施方案中,R4为H。在另一特定实施方案中,R4为-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CHOH-CH3、-CH2-CH2-CH2-OCH3或环丙基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中L2为O。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3为C1-6烷基。在一特定实施方案中,R3为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2或-CH(CH3)C(CH3)3。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3为被一或多个独立选择的卤代或C3-7环烷基取代的C1-6烷基。在一特定实施方案中,R3为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3,其中每个任选被一或多个独立选择的卤代或C3-7环烷基取代。在另一特定实施方案中,R3为任选被一或多个独立的F、环丙基或环丁基取代的C1-6烷基。在一更特定实施方案中,R3选自:
在另一实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3为被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代的苯基。在一特定实施方案中,R3为被一个R5a基团及两个独立选择的R5b基团取代的苯基。
在另一实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3为被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代的6员杂芳基。在一个实施方案中,R3为吡啶基或哒嗪基,其中每个被一个R5a基团及一个R5b基团取代。
在一个实施方案中,本发明化合物为根据式I的化合物,其中R3为
其中R5a及R5b如上文所描述。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3如上文所描述,且R5a为-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3。在一特定实施方案中,R5a为-CN、-SO2CH3或-CF3。在一更特定实施方案中,R5a为-CN。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3如上文所描述,且各R5b独立地选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基。在一特定实施方案中,各R5b独立地选自F、-CH3、-CH2CH3及环丙基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3为包含一个或两个独立地选自N、S及O的杂原子的4-10员单环或稠合、桥接或螺双环杂环烷基。在一特定实施方案中,R3为四氢吡喃基或氧杂-螺[3.5]壬烷。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3为4-10员单环或稠合、桥接或螺双环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N、S及O的杂原子,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代。在一特定实施方案中,R3为四氢吡喃基或氧杂-螺[3.5]壬烷,其中每个任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代。在另一特定实施方案中,R3为4-10员单环或稠合、桥接或螺双环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N、S及O的杂原子,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代,其中R5a为-CN、-SO2CH3或-CF3,且R5b选自F、-CH3、-CH2CH3及环丙基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3为4-10员单环或稠合、桥接或螺双环环烷基。在一特定实施方案中,R3为环己基或双环[1.1.1]戊烷。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I的化合物,其中R3为4-10员单环或稠合、桥接或螺双环环烷基,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代。在一特定实施方案中,R3为环己基或双环[1.1.1]戊烷,其中每个任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代。在另一特定实施方案中,R3为4-10员单环或稠合、桥接或螺双环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N、S及O的杂原子,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代,其中R5a为-CN、-SO2CH3或-CF3,且R5b选自F、-CH3、-CH2CH3及环丙基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式II的化合物中任一者:
其中R1、L1、R2、Cy及下标n如先前描述。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I或II的化合物,其中Cy为苯基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I或II的化合物,其中Cy为包含一个、两个或三个N原子的5-6员杂芳基。在一特定实施方案中,Cy为吡唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。在一更特定实施方案中,Cy为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。在一最特定实施方案中,Cy为哒嗪基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I或II的化合物,其中下标n为1,且R2如先前描述。在一特定实施方案中,R2为F、CN或-CH3。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I或II的化合物,其中下标n为0。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物:
其中L1及R1如先前所描述。
在一个实施方案中,本发明的化合物是根据式I-IIId中任一者,其中L1为单键。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中L1为-O-。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中L1为-C(=O)-。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中L1为-S(O)2-。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中L1为-NR6a-,且R6a选自H及C1-4烷基。在一特定实施方案中,R6a选自H及-CH3。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中L1为-C(=O)NR6b-,且R6b选自H及C1-4烷基。在一特定实施方案中,R6b选自H及-CH3。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中L1为-S(O)2NR6c-,且R6c选自H及C1-4烷基。在一特定实施方案中,R6c选自H及-CH3。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中L1为-C(=O)NR6dS(O)2-,且R6d选自H及C1-4烷基。在一特定实施方案中,R6d选自H及-CH3。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为H。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为C1-6烷基。在一特定实施方案中,R1为-CH3或-CH2CH3。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为被一或多个独立选择的以下基团取代的C1-6烷基:OH、卤代、C1-4烷氧基、-NR7aR7b、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7cR7d、-C(=O)OC1-4烷基或包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-8员单环杂环烷基,且其中各R7a、R7b、R7c及R7d如先前描述。在一特定实施方案中,R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2,其中每个被一或多个独立选择的OH、卤代、C1-4烷氧基、-NR7aR7b、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7cR7d、-C(=O)OC1-4烷基、包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-8员单环杂环烷基取代,且其中各R7a、R7b、R7c及R7d如先前描述。在一特定实施方案中,各R7a及R7b独立地为H、或任选被一个-NR10aR10b取代的C1-4烷基,其中各R10a及R10b为独立选择的H、-CH3或-CH2CH3。在一更特定实施方案中,各R7a及R7b独立地为H、或-CH3,或-CH2CH3,其中每个任选被一个-NR10aR10b取代,其中各R10a及R10b为独立选择的H、-CH3或-CH2CH3。在另一特定实施方案中,各R7c及R7d独立地为H、-CH3或-CH2CH3。
在另一特定实施方案中,R1为被一或多个OH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH2CH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)OC1-4烷基、二噁烷基、吗啉基取代的C1-6烷基。在一更特定实施方案中,R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2,其中每个被一或多个OH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH2CH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)OC1-4烷基、二噁烷基、吗啉基取代。
在一最特定实施方案中,R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH(OH)CH3、-CH2-CH2OCH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2C(CH3)OH、-CH2-C(=O)NHCH2CH3、-CH2-吗啉基、-CH2-二噁烷基或-CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为C3-7环烷基。在一特定实施方案中,R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为被一或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代的C3-7环烷基。在一特定实施方案中,R1为被一个、两个或三个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代的C3-7环烷基。在一更特定实施方案中,R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中每个被一个、两个或三个独立选择的OH、C1-4烷氧基取代。在另一更特定实施方案中,R1为被一个、两个或三个独立选择的OH、-OCH3或-OCH2CH3取代的C3-7环烷基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基。在一特定实施方案中,R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、八氘代吗啉-4-基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、[1,4]氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、八氢-吡咯并[3,4-b]吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷基或2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷基。在一更特定实施方案中,R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、八氘代吗啉-4-基、四氢吡喃基、哌嗪基或二噁烷基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一个或多个独立选择的R11基团取代。在一特定实施方案中,R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。在一更特定实施方案中,R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、八氘代吗啉-4-基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、[1,4]氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、八氢-吡咯并[3,4-b]吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷基、2,6-二氮-螺[3.3]庚烷基,或2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷基,其中每个被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。在一最特定实施方案中,R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、八氘代吗啉-4-基、四氢吡喃基、哌嗪基或二噁烷基,其中每个被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为OH。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为-CN。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为卤代。在一特定实施方案中,R11为F或Cl。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为氧代基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为-NR8aR8b,且各R8a及R8b如先前所定义。在一特定实施方案中,各R8a及R8b独立地为H或C1-4烷基。在一更特定实施方案中,各R8a及R8b独立地为H、-CH3或-CH2CH3。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为C3-7环烷基。在一特定实施方案中,R11为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为任选被一或多个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代的C1-4烷基,其中各R9a及R9b如先前所定义。在一特定实施方案中,R11为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3,其中每个任选被一或多个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代,其中各R9a及R9b如先前所定义。在另一特定实施方案中,R11为C1-4烷基,任选被一或多个独立选择的F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代。在一更特定实施方案中,R11为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH3,其中每个任选被一或多个独立选择的F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为任选被一个C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在一特定实施方案中,R11为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3,其中每个任选被一或多个独立选择的C1-4烷氧基取代。在另一特定实施方案中,R11为C1-4烷氧基,任选被一或多个独立选择的-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3取代。在一更特定实施方案中,R11为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3,其中每个任选被一或多个独立选择的-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3取代。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-7员单环杂环烷基。在一特定实施方案中,R11为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二噁烷基或吗啉基。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为-C(=O)OC1-4烷基。在一特定实施方案中,R11为-C(=O)OCH3。
在一个实施方案中,本发明的化合物为根据式I-IIId中任一者,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代,其中R11基团的一个或多个为-NR8cC(=O)OC1-4烷基,其中R8c如先前所定义。在一特定实施方案中,R11为-NHC(=O)OCH3、-NCH3C(=O)OCH3或-NHC(=O)OCH2CH3。
在一个实施方案中,本发明化合物选自:
4-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-3-乙基-5-氟-苯甲腈,
5-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-环己烷甲腈,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-N5-(3,3-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5,3-二甲基-N5-[(1S)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-环己烷甲腈,
4-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-3-环丙基-5-氟-苯甲腈,
5-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-4-乙基-吡啶-2-甲腈,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5-[(1R)-1-环丙基乙基]-N5,3-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-((3R,4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-N5-双环[1.1.1]戊-1-基-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-(3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-N5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-(5-氧杂-螺[3.5]壬-8-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙氧基)-3-甲基-N-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺,
6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺,
6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-N-(2-羟基-丙基)-烟酰胺,
6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺,
5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-2-甲酸乙基酰胺,
2-{4-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-苯基}-N-乙基-乙酰胺,
4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-(吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺,
5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺,
5-{7-[6-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-甲氧基-丙氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-羟基-3-甲基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-(7-{6-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-甲氧基-环丁基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-甲氧基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-二甲氨基甲基-氮杂环丁-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
(±)-4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-(3-甲基-7-{6-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-吡啶-2-甲腈,
(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-哒嗪-3-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-((S)-2-甲基-吗啉-4-基)-哒嗪-3-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(4-氰基-哌啶-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-丙-2-基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-吗啉-4-基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-(三氘代甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-乙基-苯磺酰胺,
N4-[5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙氧基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嘧啶-4,6-二胺,
5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[4-(氨基甲基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈甲酸盐,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-甲磺酰基-2-吡啶基)氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-甲基磺酰基苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-吗啉代磺酰基苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-乙基-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺,
3-甲基-N7-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)-N5-[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲酰胺,
5-[7-[4-(二氟甲磺酰基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-(4-环丙基磺酰基苯胺基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[(1,1-二甲基-3-氧代基-异二氢吲哚-5-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[4-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
N4-[5-(1-环丙基乙氧基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嘧啶-4,6-二胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-哒嗪-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲酰胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-哒嗪-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N,2-三甲基-吡啶-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-乙基-2-甲基-吡啶-3-甲酰胺,
5-[7-[[5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈甲酸盐,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈甲酸盐,
5-[7-[[5-[[2-(二甲氨基)乙基-甲氨基]甲基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈甲酸盐,
5-[7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(1-甲基哌啶-4-基)氧基吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-环丙基-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[[5-[(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-乙基-吡啶-2-甲酰胺,
N5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3-甲基-N7-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-N5-[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5-(1-环丁基乙基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5-(二环丙基甲基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
5-[7-[[5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
N,N-二甲基-6-[[3-甲基-5-[[(1R)-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]吡啶-3-甲酰胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-N5-[(1R)-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-(2-二甲氨基乙基)吡啶-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-(3-羟丙基)吡啶-3-甲酰胺,
5-[7-[[5-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(吗啉-4-羰基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-吗啉代苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-羰基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-环丙基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(8-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷-3-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-甲氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
1-[6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]吡啶-3-羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁基酯,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-{6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
(1-{6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-3-羰基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-[(二甲氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(3-丙烷-2-基氧基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-[外消旋-(1R,3R)-3-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3,4-二羟基哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(2S)-2-甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(2R)-2-甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
3,5-二氟-4-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基苯甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-{7-[5-((3R,4R)-3-二甲氨基-4-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[5-((3S,4S)-3-羟基-4-吗啉-4-基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(2-环丙基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3R)-3-丙烷-2-基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-环丙基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]吡啶-3-羰基]吗啉-2-甲腈,
4-甲基-5-{3-甲基-7-[5-((3aS,6aS)-1-甲基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]吡啶-3-羰基]吗啉-3-甲腈,
5-[7-[[6-[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代吗啉-4-基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]哒嗪-3-基]吗啉-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2R)-2-丙烷-2-基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[外消旋-(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]哒嗪-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2S)-2-丙烷-2-基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(二甲氨基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(2-羟丙基)氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2,2,6,6-四氘代-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,及
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-4-(三氘代甲基)哌嗪-羰基]-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈。
在一个实施方案中,本发明的化合物为4-乙基-5-{3-甲基-7-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈。
在另一实施方案中,本发明的化合物不为4-乙基-5-{3-甲基-7-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈。
在一个实施方案中,本发明的化合物为4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈。
在另一实施方案中,本发明的化合物不为4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈。
在一个实施方案中,本发明提供用于制备本发明化合物的根据式A的化合物:
其中
R5a为-CN、-SO2C1-4烷基或-CF3;
R5b选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基。
在另一实施方案中,本发明提供用于制备本发明化合物的根据式A的化合物,其中R5a为-CN、-SO2CH3或-CF3。在一特定实施方案中,R5a为-CN。
在另一实施方案中,本发明提供用于制备本发明化合物的根据式A的化合物,其中R5b选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基。在一特定实施方案中,R5b为F、-CH3、-CH2CH3或环丙基。在一更特定实施方案中,R5b为-CH3。
在一个实施方案中,本发明提供用于制备本发明化合物的根据式A的化合物,其中R5a为-CN且R5b为-CH3。
在一个实施方案中,本发明的化合物以天然同位素形式提供。
在一个实施方案中,本发明的化合物以非天然变体同位素形式提供。在一特定实施方案中,非天然变体同位素形式为其中氘(亦即2H或D)被并入到本发明化合物的一个或多个原子处化学结构中指定为氢的地方的形式。在一个实施方案中,本发明化合物的原子呈不为放射性的同位素形式。在一个实施方案中,本发明化合物的一或多个原子为放射性的同位素形式。适宜地放射性同位素为稳定同位素。适宜地非天然变体同位素形式为药学上可接受的形式。
在一个实施方案中,提供其中化合物的单个原子以非天然变体同位素形式存在的本发明化合物。在另一实施方案中,提供其中两个或更多个原子以非天然变体同位素形式存在的本发明化合物。
非天然同位素变体形式可通常通过本领域技术人员已知的常规技术或通过本文中所描述的方法、例如类似于随附实施例中描述的制备天然同位素形式的方法的方法来制备。因此,非天然同位素变体形式可通过使用合适的同位素变体(或经标记)试剂代替实施例中采用的标准试剂来制备。
在一个实施方案中,本发明化合物不为同位素变体。
在一个方面中,根据任一本文所述实施方案的本发明化合物以游离碱形式存在。
在一个方面中,根据任一本文所述实施方案的本发明化合物为药学上可接受的盐。
在一个方面中,根据任一本文所述实施方案的本发明化合物为化合物的溶剂合物。
在一个方面中,根据任一本文所述实施方案的本发明化合物为化合物的药学上可接受的盐的溶剂合物。
虽然各实施方案的指定基团已分别在上文一般性地列出,但本发明的化合物包括其中上述化学式以及本文中呈现的其他化学式中的若干实施方案或各实施方案选自对于每个变量所分别指定的一种或多种特定成员或基团的化合物。因此,本发明意欲包括此类实施方案的所有组合在其范畴内。
虽然各实施方案的指定基团已分别在上文一般性地列出,但本发明的化合物可以是一或多个变量(例如R基团)选自任一上文所列通式的一种或多种实施方案的化合物。因此,本发明意欲包括来自任一所公开实施方案的变量的所有组合在其范畴内。
替代地,本发明亦涵盖自基团或实施方案排除一或多个指定变量或其组合。
在某些方面中,本发明提供上述化学式的化合物的前药及衍生物。前药为本发明化合物的衍生物,其具有可代谢裂解的基团且通过溶剂分解或在生理条件下变成体内具有药学活性的本发明化合物。该等实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性,但酸敏感形式通常提供在哺乳动物生物体中的溶解度、组织兼容性或延迟释放的优势(Bundgard,H,1985)。前药包括本领域从业人员熟知的酸衍生物,如例如通过母体酸与适合醇反应制备的酯,或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺,或酸酐,或混合酸酐。衍生自本发明化合物侧接的酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺及酸酐为优选的前药。在一些情况下,需要制备双酯型前药,如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。本发明化合物的C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代芳基及C7-C12芳基烷基酯尤其适用。
条项
1).根据式(I)的化合物
其中
Cy为苯基,或包含一个、两个或三个N原子的5-6员杂芳基;
L1为单键、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(=O)NR6b-、-S(O)2NR6c-或-C(=O)NR6dS(O)2-;
R1为
-H,
-C1-6烷基,其任选被一或多个独立选择的以下基团取代
οOH,
ο卤代,
οC1-4烷氧基,
ο-NR7aR7b,
ο-C(=O)OH-,
ο-C(=O)NR7cR7d,
ο-C(=O)OC1-4烷基,或
ο4-8员单环杂环烷基,其包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子;
-C3-7环烷基,其任选被一或多个OH、C1-4烷氧基取代,或
-4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基,其包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子;该杂环烷基任选被一或多个独立选择的R11基团取代;
各R11独立地为:
-OH,
-CN,
-卤代,
-氧代基,
--NR8aR8b,
-C3-7环烷基,
-C1-4烷基,其任选被一或多个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代;
-C1-4烷氧基,其任选被一个C1-4烷氧基取代,
-4-7员单环杂环烷基,其包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子;
--C(=O)OC1-4烷基,或
--NR8cC(=O)OC1-4烷基;
R2为
-卤代,
-CN,或
-C1-4烷基;
下标n为0或1;
L2为O或-NR4-,
R3为
-C1-6烷基,其任选被一或多个独立选择的以下基团取代
ο卤代,或
οC3-7环烷基,
-苯基,其被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代,
-包含一个或两个N原子的6员杂芳基,其被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代,
-4-10员单环或稠合、桥接或螺双环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N、S及O的杂原子,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代,或
-4-10员单环或稠合、桥接或螺双环环烷基,其任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代;
R4为
-H,
-C1-4烷基,其任选被一或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代,或
-C3-7环烷基;
R5a为-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3;
各R5b独立地选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基;
各R7a及R7b独立地选自:
-H,及
-C1-4烷基,其任选被一个-NR10aR10b取代;及
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a及R10b独立地选自H及C1-4烷基;
或其药学上可接受的盐,或溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
2).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中L2为-NR4。
3).根据条项2的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4为H。
4).根据条项2的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4为-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CHOH-CH3、-CH2-CH2-CH2-OCH3或环丙基。
5).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中L2为O。
6).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为任选被一或多个独立选择的卤代或C3-7环烷基取代的C1-6烷基。
7).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3,其中每个任选被一或多个独立选择的卤代或C3-7环烷基取代。
8).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为任选被一或多个独立的F、环丙基或环丁基取代的C1-6烷基。
9).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3选自:
10).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代的苯基。
11).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为被一个R5a基团及两个独立选择的R5b基团取代的苯基。
12).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代的6员杂芳基。
13).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为吡啶基或哒嗪基,其中每一个被一个R5a基团及一个R5b基团取代。
14).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为
15).根据条项1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5a为-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3。
16).根据条项1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5a为-CN、-SO2CH3或-CF3。
17).根据条项1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5a为-CN。
18).根据条项1至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5b独立地选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基。
19).根据条项1至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5b独立地选自F、-CH3、-CH2CH3及环丙基。
20).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为4-10员单环或稠合、桥接或螺双环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N、S及O的杂原子,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代。
21).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为四氢吡喃基或氧杂-螺[3.5]壬烷,其中每一个任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代。
22).根据条项1至9、20或21的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5a为-CN、-SO2CH3或-CF3。
23).根据条项1至9、20、21或22的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5b选自F、-CH3、-CH2CH3及环丙基。
24).根据条项20的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为4-10员单环或稠合、桥接或螺双环环烷基,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代。
25).根据条项24的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为环己基或双环[1.1.1]戊烷,其中每个任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代。
26).根据条项1至9、24或25的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5a为-CN、-SO2CH3或-CF3。
27).根据条项1至9或24至26的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5b选自F、-CH3、-CH2CH3及环丙基。
28).根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐,其中该化合物具有式II:
29).根据条项1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Cy为苯基。
30).根据条项1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Cy为包含一个、两个或三个N原子的5-6员杂芳基。
31).根据条项1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Cy为吡唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。
32).根据条项1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Cy为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。
33).根据条项1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中Cy为哒嗪基。
34).根据条项1至33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中下标n为1。
35).根据条项1至34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2为F、CN或-CH3。
36).根据条项1至33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中下标n为0。
37).根据条项1的化合物或药学上可接受的盐,其中该化合物具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId:
38).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1为单键。
39).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1为-O-。
40).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1为-C(=O)-。
41).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1为-S(O)2-。
42).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1为-NR6a-。
43).根据条项42的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6a为H或C1-4烷基。
44).根据条项42的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6a为H或-CH3。
45).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1为-C(=O)NR6b-。
46).根据条项45的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6b为H或C1-4烷基。
47).根据条项45的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6b为H或-CH3。
48).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1为-S(O)2NR6c-。
49).根据条项48的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6c为H或C1-4烷基。
50).根据条项48的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6c为H或-CH3。
51).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1为-C(=O)NR6dS(O)2-。
52).根据条项51的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6d为H或C1-4烷基。
53).根据条项51的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6d为H或-CH3。
54).根据条项1至53中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为H。
55).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为C1-6烷基。
56).根据条项55的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为-CH3或-CH2CH3。
57).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为被一或多个独立选择的OH、卤代、C1-4烷氧基、-NR7aR7b、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7cR7d、-C(=O)OC1-4烷基取代的C1-6烷基,或包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-8员单环杂环烷基。
58).根据条项57的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2,其中每个被一或多个独立选择的以下基团取代:OH、卤代、C1-4烷氧基、-NR7aR7b、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7cR7d、-C(=O)OC1-4烷基、包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-8员单环杂环烷基。
59).根据条项57或58的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7a为H,或任选被一个-NR10aR10b取代的C1-4烷基。
60).根据条项57或58的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7a为H。
61).根据条项59的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7a为-CH3或-CH2CH3,其中每个任选被一个-NR10aR10b取代。
62).根据条项61的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R10a及R10b为独立选择的H、-CH3或-CH2CH3。
63).根据条项57或58的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7b为H,或任选被一个-NR10aR10b取代的C1-4烷基。
64).根据条项57或58的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7b为H。
65).根据条项63的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7b为-CH3或-CH2CH3,其中每个任选被一个-NR10aR10b取代。
66).根据条项65的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R10a及R10b为独立选择的H、-CH3或-CH2CH3。
67).根据条项57或58的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7c为H。
68).根据条项57或58的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7c为-CH3或-CH2CH3。
69).根据条项57或58的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7d为H。
70).根据条项57或58的化合物或其药学上可接受的盐,其中R7d为-CH3或-CH2CH3。
71).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为被一或多个以下基团取代的C1-6烷基:OH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH2CH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)OC1-4烷基、二噁烷基或吗啉基。
72).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2,其中每个被一或多个以下基团取代:OH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH2CH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)OC1-4烷基、二噁烷基或吗啉基。
73).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为C3-7环烷基。
74).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
75).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为被一或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代的C3-7环烷基。
76).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为被一个、两个或三个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代的C3-7环烷基。
77).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中每个被一个、两个或三个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代。
78).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为被一个、两个或三个独立选择的OH、-OCH3或-OCH2CH3取代的C3-7环烷基。
79).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基。
80).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、八氘代吗啉-4-基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、[1,4]氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、八氢-吡咯并[3,4-b]吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷基或2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷基。
81).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一或多个独立选择的R11基团取代。
82).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-9员单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。
83).根据条项1至37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、八氘代吗啉-4-基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基、[1,4]氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷基、1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、八氢-吡咯并[3,4-b]吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷基,或2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷基,其中每个被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。
84).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为OH。
85).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为CN。
86).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为卤代。
87).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为F或Cl。
88).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为氧代基。
89).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-NR8aR8b,且每个R8a及R8b独立地为H或C1-4烷基。
90).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-NR8aR8b,且每个R8a及R8b为H、-CH3或-CH2CH3。
91).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为C3-7环烷基。
92).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
93).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为任选被一或多个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基或-NR9aR9b取代的C1-4烷基,其中每个R9a及R9b独立地为H或C1-4烷基。
94).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH3,其中每个任选被一或多个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代,其中每个R9a及R9b独立地为H或C1-4烷基。
95).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为C1-4烷基,任选被一或多个独立选择的F、-OCH3、OCH2CH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代。
96).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH3,其中每个任选被一或多个独立地F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代。
97).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为任选被一个C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。
98).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3,任选被一个C1-4烷氧基取代。
99).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为任选被一个-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3取代的C1-4烷氧基。
100).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3,任选被一个-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CH2CH3取代。
101).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-OCH3或-OCH2CH2OCH3。
102).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为包含一个、两个或三个独立地选自N、S及O的杂原子的4-7员单环杂环烷基。
103).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二噁烷基或吗啉基。
104).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-C(=O)OC1-4烷基。
105).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-C(=O)OCH3。
106).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-NR8cC(=O)OC1-4烷基。
107).根据条项81、82或83的化合物,其中R11为-NHC(=O)OCH3、-NCH3C(=O)OCH3或-NHC(=O)OCH2CH3。
108).药物组合物,其包含药学上可接受的载体及药学有效量的根据条项1至107中任一项的化合物。
109).根据条项108的药物组合物,其包含另一治疗剂。
110).根据条项1至107中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据条项108至109中任一项的药物组合物,其用于药品。
111).根据条项1至107中任一项的化合物,或根据条项108至109中的任一项的药物组合物,其用于治疗或预防以下疾病:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
112).根据条项1至107中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,或根据条项108至109中的任一项的药物组合物,其与另一治疗剂组合施用。
113).根据条项109的药物组合物,或根据条项112的方法,其中该另一治疗剂为用于治疗或预防以下疾病的活性剂:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
114).用于制备根据条项1的化合物或其药学上可接受的盐的化合物,其中该制备用化合物具有式A:
其中
R5a为-CN、-SO2C1-4烷基或-CF3;
R5b选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基。
115).根据条项114的制备用化合物,其中R5a为-CN、-SO2CH3或-CF3。
116).根据条项114的制备用化合物,其中R5a为-CN。
117).根据条项114至116中任一项的制备用化合物,其中R5b为F、-CH3、-CH2CH3或环丙基。
118).根据条项114至116中任一项的制备用化合物,其中R5b为-CH3。
药物组合物
制剂1-片剂
根据式I的本发明化合物可以以干燥粉末形式与干明胶黏合剂以约1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可在压片机中形成为240-270mg片剂(每片含80-90mg根据式I的本发明活性化合物)。
制剂2-胶囊
根据式I的本发明化合物可以以干燥粉末形式与淀粉稀释剂以约1:1重量比混合。可将混合物填充至250mg胶囊(每粒胶囊125mg根据式I的本发明活性化合物)。
制剂3-液体
根据式I的本发明化合物(125mg)可与蔗糖(1.75g)及黄原胶(4mg)混合,且所得混合物可以通过10号目US筛来掺合,随后与先前制得的微晶纤维素及羧甲基纤维素钠(11:89,50mg)于水中的溶液混合。苯甲酸钠(10mg)、调味剂及着色剂可用水稀释且在搅拌下添加。接着可在搅拌下添加足够水。随后可添加更多足够水以产生5mL的总体积。
制剂4-片剂
根据式I的本发明化合物可以以干燥粉末形式与干明胶黏合剂以约1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可在压片机中形成为450-900mg片剂(150-300mg根据式I的本发明活性化合物)。
制剂5-注射剂
根据式I的本发明化合物可溶解或悬浮于缓冲无菌盐水可注射水性介质中,达到约5mg/mL的浓度。
制剂6-局部制剂
硬脂醇(250g)及白凡士林(250g)可在约75℃熔融,接着可添加根据式I的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸钠(10g)及丙二醇(120g)溶解于水(约370g)中的混合物,且搅拌所得混合物直至其凝结。
治疗方法
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于治疗或预防以下疾病:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
在另一实施方案中,本发明提供本发明化合物、或包含本发明化合物的药物组合物,其用于制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患以下疾病的哺乳动物的方法:过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病,该等方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病的治疗剂。
在一个实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于预防和/或治疗过敏性疾病。在一特定实施方案中,过敏性疾病为哮喘。
在另一实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于制备用于预防和/或治疗过敏性疾病的药物。在一特定实施方案中,过敏性疾病为哮喘。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患过敏性疾病的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,过敏性疾病为哮喘。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为过敏性疾病治疗剂。在一特定实施方案中,过敏性疾病为哮喘。
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于预防及/或治疗炎性疾病。在一特定实施方案中,炎性疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原发性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)及炎性肠病。在一更特定实施方案中,炎性疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠病。
在另一实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于制备用于预防和/或治疗炎性疾病的药品。在一特定实施方案中,炎性疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原发性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)及炎性肠病。在一更特定实施方案中,炎性疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠病。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患炎性疾病的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,炎性疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原发性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)及炎性肠病。在一更特定实施方案中,炎性疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠病。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为炎性疾病治疗剂。在一特定实施方案中,炎性疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、原发性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)及炎性肠病。在一更特定实施方案中,炎性疾病为类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠病。
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于预防及/或治疗代谢疾病。在一特定实施方案中,代谢疾病为II型糖尿病和/或肥胖症。
在另一实施例中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于制备用以预防和/或治疗代谢疾病的药物。在一特定实施方案中,代谢疾病为II型糖尿病和/或肥胖症。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患代谢疾病的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,代谢疾病为II型糖尿病和/或肥胖症。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为代谢疾病治疗剂。在一特定实施方案中,代谢疾病为II型糖尿病和/或肥胖症。
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于预防及/或治疗自身免疫疾病。在一特定实施方案中,自身免疫疾病为COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、干扰素病变及炎性肠病。
在另一实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于制备用以预防和/或治疗自身免疫疾病的药物。在一特定实施方案中,自身免疫疾病为COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、干扰素病变及炎性肠病。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患自身免疫疾病的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,自身免疫疾病为COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、干扰素病变及炎性肠病。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为自身免疫疾病治疗剂。在一特定实施方案中,自身免疫疾病为COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、干扰素病变及炎性肠病。
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于预防及/或治疗自身炎性疾病。在一特定实施方案中,自身免疫疾病为隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)及肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、贝切特氏病(Behcets)、全身性幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病(Still’s disease)。
在另一实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于制备用于预防和/或治疗自身炎性疾病的药物。在一特定实施方案中,自身免疫疾病为隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)及肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、贝切特氏病、全身性幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患自身炎性疾病的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,自身免疫疾病为隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)及肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、贝切特氏病、全身性幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为自身炎性疾病治疗剂。在一特定实施方案中,自身免疫疾病为隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)及肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、贝切特氏病、全身性幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于预防及/或治疗增殖性疾病。在一特定实施方案中,增殖性疾病为癌症、白血病、多发性骨髓瘤及银屑病。
在另一实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于制备用以预防和/或治疗增殖性疾病的药物。在一特定实施方案中,增殖性疾病为癌症、白血病、多发性骨髓瘤及银屑病。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患增殖性疾病的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,增殖性疾病为癌症、白血病、多发性骨髓瘤及银屑病。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为增殖性疾病治疗剂。在一特定实施方案中,增殖性疾病为癌症、白血病、多发性骨髓瘤及银屑病。
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于预防及/或治疗移植排斥。在一特定实施方案中,移植排斥为移植物抗宿主疾病。
在另一实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于制备用于治疗和/或预防移植排斥的药物。在一特定实施方案中,移植排斥为移植物抗宿主疾病。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患移植排斥的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,移植排斥为移植物抗宿主疾病。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为移植排斥治疗剂。在一特定实施方案中,移植排斥为移植物抗宿主疾病。
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于预防及/或治疗涉及软骨转换障碍的疾病。在一特定实施方案中,涉及软骨转换障碍的疾病为僵直性脊椎炎。
在另一实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于制备用于治疗和/或预防涉及软骨转换障碍的疾病的药物。在一特定实施方案中,涉及软骨转换障碍的疾病为僵直性脊椎炎。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患涉及软骨转换障碍的疾病的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,涉及软骨转换障碍的疾病为僵直性脊椎炎。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为涉及软骨转换障碍的疾病治疗剂。在一特定实施方案中,涉及软骨转换障碍的疾病为僵直性脊椎炎。
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于预防及/或治疗先天性软骨畸形。在一特定实施方案中,先天性软骨畸形选自小耳畸形、无耳畸形和/或干骺端软骨发育不全。
在另一实施例中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,用于制备用于治疗及/或预防先天性软骨畸形的药物。在一特定实施方案中,先天性软骨畸形选自小耳畸形、无耳畸形及/或骨骺软骨发育异常。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患先天性软骨畸形的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,先天性软骨畸形选自小耳畸形、无耳畸形及/或骨骺软骨发育异常。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为先天性软骨畸形治疗剂。在一特定实施方案中,先天性软骨畸形选自小耳畸形、无耳畸形及/或骨骺软骨发育异常。
在一个实施方案中,本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物,其用于药品中。在一特定实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,用于预防及/或治疗与IFNα、L12及/或IL23分泌过多相关的疾病。在一特定实施方案中,与IFNα、L12及/或IL23分泌过多相关的疾病为系统性及皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、第21对染色体三体症和/或克罗恩氏病。
在另一实施方案中,本发明提供本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物,用于制备用于预防和/或治疗与IFNα、L12和/或IL23分泌过多相关的疾病的药物。在一特定实施方案中,与IFNα、L12及/或IL23分泌过多相关的疾病为系统性及皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、第21对染色体三体症和/或克罗恩氏病。
在另外的治疗方法方面中,本发明提供预防和/或治疗罹患与IFNα、L12和/或IL23分泌过多相关疾病的哺乳动物的方法,该方法包括施用有效量的本文所述本发明化合物或一种或多种药物组合物以治疗或预防所述病症。在一特定实施方案中,与IFNα、L12及/或IL23分泌过多相关的疾病为系统性及皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、第21对染色体三体症和/或克罗恩氏病。
在一个实施方案中,本发明提供包含本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中,另一治疗剂为与IFNα、L12及/或IL23分泌过多相关的疾病治疗剂。在一特定实施方案中,与IFNα、L12及/或IL23分泌过多相关的疾病为系统性及皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、第21对染色体三体症和/或克罗恩氏病。
注射剂量水平介于约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h,全部持续约1至约120小时且尤其24至96小时。亦可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预负载快速浓注,以达到充分稳态水平。对于40kg至80kg人类患者,最大总剂量预期不超过约1g/天。
对于长期病况如退化性病状的预防和/或治疗,治疗方案通常延伸历经多月或多年,因此口服给药就患者便利性及耐受性而言优选。就口服给药而言,每天一至四次(1至4)规律给药,尤其每天一至三次(1至3)规律给药,通常每天一至两次(1至2)规律给药,且最通常每天一次(1)规律给药为代表性方案。或者对于作用持续时间较长的药物,就口服给药而言,每隔一周一次、每周一次及一天一次为代表性方案。具体地,给药方案可为每1至14天,更具体地1至10天,甚至更具体地1至7天,且最具体地1至3天。
使用这些给药模式,每剂量提供约1至约1000mg本发明化合物,其中特定剂量各提供约10至约500mg且尤其约30至约250mg。
通常选择经皮给药以提供与使用注射给药所达成的血液含量相比类似或较低的血液含量。
当用于预防病状发作时,通常根据医师建议且在医师监督下,以上文所述剂量水平向处危罹患该病状的患者施用本发明的化合物。处危罹患特定病况的患者通常包括具有所述病症家族病史的患者,或已通过遗传测试或筛检经鉴别为尤其易于罹患所述病症的患者。
本发明化合物可作为单独活性剂施用或可与其他治疗剂、包括展现相同或类似治疗活性且经测定对于组合施用是安全且有效的其他本发明化合物组合施用。在一特定实施方案中,共施用两种(或大于两种)药剂允许显著降低各待使用药剂的剂量,由此减轻所见副作用。
在一个实施方案中,本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药剂施用。在一特定实施方案中,该药物组合物另外包含其他活性成份。
在一个实施方案中,本发明化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防涉及炎症的疾病,特定药剂包括但不限于免疫调节剂例如硫唑嘌呤(azathioprine)、皮质类固醇例如泼尼龙(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢素A(cyclosporin A)、他克莫司(tacrolimus)、霉酚酸酯(mycophenolate)、莫非替克(mofetil)、莫罗莫那-CD3(muromonab-CD3)(OKT3,例如)、ATG、阿司匹林(aspirin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡罗昔康(piroxicam)。
在一个实施方案中,本发明的化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎),特定药剂包括但不限于镇痛剂、非甾类抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金诺芬(auranofin)、金硫苹果酸钠(sodium aurothiomalate)、青霉胺(penicillamine)、氯喹、羟基氯喹、硫唑嘌呤(azathioprine)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)及环孢素)及生物DMARDS(例如但不限于英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、利妥昔单抗(rituximab)及阿巴西普(abatacept))。
在一个实施方案中,本发明化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防增殖性病症,特定药剂包括但不限于:甲氨喋呤、亚叶酸(leukovorin)、阿德力霉素(adriamycin)、泼尼松(prednisone)、博莱霉素(bleomycin)、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇(paclitaxel)、多烯他赛(docetaxel)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、阿霉素(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗HER2单克隆抗体(例如HerceptinTM)、卡培他滨(capecitabine)、雷诺昔酚(raloxifene)盐酸盐、EGFR抑制剂(例如TarcevaTM、ErbituxTM)、VEGF抑制剂(例如AvastinTM)、蛋白酶体抑制剂(例如VelcadeTM)、/>及hsp90抑制剂(例如17-AAG)。另外,根据式I的本发明化合物可与其他疗法组合施用,该疗法包括但不限于放射线疗法或手术。在一特定实施方案中,增殖性病症选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。
在一个实施方案中,本发明的化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防自身免疫疾病,特定药剂包括但不限于:糖皮质激素、细胞生长抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷基化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、本发明的铂化合物及其他)、抗代谢物(例如甲氨喋呤、硫唑嘌呤及巯基嘌呤)、细胞毒性抗生素(例如放线菌素蒽环霉素(dactinomycinanthracyclines)、丝裂霉素C、博莱霉素及光神霉素(mithramycin))、抗体(例如抗-CD20、抗-CD25或抗-CD3(OTK3)单克隆抗体、及/>)、环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus))、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、霉酚酸酯、芬戈莫德(fingolimod)及多球壳菌素(myriocin)。
在一个实施方案中,本发明化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防移植排斥,特定药剂包括但不限于:钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司)、抗增殖剂(例如硫唑嘌呤、霉酚酸)、皮质类固醇(例如泼尼龙、氢化可的松)、抗体(例如单克隆抗IL-2Rα受体抗体、巴利昔单抗、达利珠单抗)、多克隆抗T细胞抗体(例如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG))。
在一个实施方案中,本发明的化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD,特定药剂包括但不限于:β2-肾上腺受体激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)及比托特罗(bitolterol))、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能剂(例如异丙托溴铵(ipratropiumbromide))、糖皮质激素(口服或吸入)、长效β2-激动剂(例如沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)及持续释放口服沙丁胺醇)、吸入类固醇及长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松(fluticasone)/沙美特罗、布地奈德(budesonide)/福莫特罗)、白三烯拮抗剂及合成抑制剂(例如孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)及齐留通(zileuton))、介体释放抑制剂(例如色甘酸盐(cromoglycate)及酮替芬(ketotifen))、IgE反应的生物调节剂(例如奥马珠单抗(omalizumab))、抗组织胺(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、菲索芬那定(fexofenadine))及血管收缩剂(例如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑林(nafazoline)及曲马唑啉(tramazoline))。
另外,本发明的化合物可与哮喘和/或COPD的紧急疗法组合施用,此类疗法包括氧气或氦氧混合气(heliox)施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(视情况与抗胆碱能剂(例如异丙托铵)组合)、全身性类固醇(经口或静脉内,例如泼尼松、泼尼龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、非特异性β激动剂、注射或吸入剂(例如肾上腺素、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol))、抗胆碱能剂(IV或雾化,例如格隆溴铵(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、异丙托铵)、甲基黄嘌呤(茶碱(theophylline)、胺茶碱(aminophylline)、苄胺茶碱(bamiphylline))、具有支气管扩张作用的吸入麻醉剂(例如异氟醚(isoflurane)、氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane))、氯胺酮(ketamine)及静脉内硫酸镁。
在一个实施方案中,本发明的化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防炎性肠病(IBD),特定药剂包括但不限于:糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德);缓解疾病的合成免疫调节剂(例如甲氨喋呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、美色拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤及环孢素)及缓解疾病的生物免疫调节剂(英利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗及阿巴西普)。
在一个实施方案中,本发明化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防SLE,特定药剂包括但不限于:人单克隆抗体(贝利单抗(belimumab)(Benlysta));缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)如抗疟疾药(例如氯奎宁(plaquenil)、羟基氯喹)、免疫抑制剂(例如甲氨喋呤及硫唑嘌呤)、环磷酰胺及霉酚酸;免疫抑制性药物及镇痛剂,如非甾类抗炎药、阿片类药物(opiates)(例如右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)及可待醇(co-codamol))、类阿片(opioids)(例如氢可酮(hydrocodone)、氧可酮(氧基codone)、美施康定(MS Contin)或美沙酮(methadone))及芬太尼多瑞吉(fentanyl duragesic)经皮贴片。
在一个实施方案中,本发明化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防银屑病,特定药剂包括但不限于:局部治疗剂如浴液、保湿霜、含有柏油(coal tar)的药用乳霜及软膏、地蒽酚(dithranol)(蒽三酚(anthralin))、皮质类固醇如去羟米松(desoximetasone)(TopicortTM)、氟西奈德(fluocinonide)、维生素D3类似物(例如钙泊三醇(calcipotriol))、摩洛哥坚果油(argan oil)及类视黄素(retinoids)(依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)、他扎罗汀(tazarotene));全身性治疗剂如甲氨喋呤、环孢霉素、类视黄素、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺胺吡啶、霉酚酸吗啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、富马酸酯或生物制剂如AmeviveTM、EnbrelTM、HumiraTM、RemicadeTM、RaptivaTM及优西努单抗(ustekinumab)(IL-12及IL-23阻断剂)。另外,本发明的化合物可与其他疗法组合施用,该疗法包括但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素(psoralen)及紫外线A光疗法(PUVA))。
在一个实施方案中,本发明化合物与另一治疗剂共施用,用于治疗和/或预防过敏性反应,特定药剂包括但不限于:抗组织胺(例如西替利嗪、苯海拉明(diphenhydramine)、菲索芬那定、左旋西替利嗪(levocetirizine))、糖皮质激素(例如泼尼松、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松)、肾上腺素、茶碱或抗白三烯剂(例如孟鲁司特或扎鲁司特)、抗胆碱能剂及解充血剂。
如本领域技术人员将显而易见,共施用包括作为同一治疗方案的部分向患者递送两种或多于两种治疗剂的任何方式。尽管两种或多于两种药剂可在单个制剂中同时施用,即作为单个药物组合物,但此并非必需。该试剂可在不同制剂中且在不同时间施用。
化学合成程序
概要
本发明化合物可使用以下通用方法及程序由容易获得的起始物质制备。应了解,除非另外说明,否则在给定通常的或优选的方法条件(亦即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)时,亦可使用其他方法条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化,但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
此外,如本领域技术人员将显而易知,可能有必要使用常规保护基以防止某些官能基经历非所需反应。选择用于特定官能基的适合的保护基以及用于保护和脱保护的适合条件是本领域熟知的(Greene,T W;Wuts,P G M;,1991)。
关于如上文所定义的本发明化合物及比较实施例的制备,呈现以下方法细节。本发明化合物可由有机合成领域技术人员从已知或市售起始物质及试剂来制备。
除非另外规定,否则所有试剂均为商品级且未经进一步纯化即按原样使用。在惰性气氛下进行的反应使用市售无水溶剂。除非另外说明,否则所有其他情形中均使用试剂级溶剂。在硅胶60(35-70μm)上进行柱色谱。使用预先涂布的硅胶F-254板(0.25mm厚)进行薄层色谱法。在Bruker Advance 300 NMR光谱仪(300MHz)上记录1H NMR光谱。1H NMR光谱的化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷(δ0.00)或适当残余溶剂峰亦即CHCl3(δ7.27)作为内标报导,以百万分率(ppm)作为单位。多重性以单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及宽峰(br)形式给出。电喷雾MS光谱在Waters平台LC/MS光谱仪上或使用与Waters质量检测器3100光谱仪耦接的Waters Acquity H-Class UPLC获得。所用色谱柱:Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,2.1mm ID×50mm L,Waters Acquity UPLCBEH C18 1.7μm,2.1mm ID×30mm L,或Waters Xterra MS 5μm C18,100×4.6mm。方法为使用MeCN/H2O梯度(含有0.1%TFA或0.1%NH3的H2O)或MeOH/H2O梯度(含有0.05%TFA的H2O)。使用Biotage Initiator进行微波加热。
在具有UV检测的Agilent HP1100系统上分离外消旋混合物。所用色谱柱柱:Chiralpak 1A (10×250mm,5μm)。所用溶剂:iPrOH及tBME。在具有UV检测的AgilentHP1100系统上测定对映异构纯度。所用色谱柱:Chiralpak IA(4.6×250mm,5μm)。所用溶剂:iPrOH及tBME。
表I.实验部分所用的缩写清单:
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本发明化合物的合成制备
通用合成方法
可根据以下流程制备本发明化合物及比较实施例。
流程1
流程2
流程3
流程4
用于合成化合物和中间体的通用方法
方法A1-a
搅拌酸(1eq)、HATU(1.3eq)及Et3N(2.5eq)于NMP中的溶液1分钟,之后添加胺(1eq)。完成后,过滤混合物且通过通过制备色谱法纯化滤液,得到所需产物。
方法A1-b
在室温向酸(1eq)、Et3N(5eq)及胺(1至3eq)于DMF中的悬浮液中缓慢添加T3P于AcOEt(2eq)中的50%溶液。在室温搅拌反应混合物直至完成。将反应混合物倾入冰/水中且用DCM萃取。有机层浓缩至干以获得所需产物。
方法A2:
步骤1:在室温向酸(1eq)及EDCI.HCl(1.5eq)于无水DCM中的溶液中添加胺(1.1eq),接着添加DIPEA(2.0eq)。在室温搅拌混合物18小时。随后用水性NaHCO3淬灭,接着用DCM萃取。有机层浓缩至干,且粗物质按原样使用或通过柱色谱法、使用EtOAc/DCM或MeOH/DCM作为洗脱剂纯化,以获得所需酰胺。
步骤2:在45℃加热Boc保护的酰胺(1.0eq)于DCM/TFA(1:1)中的溶液18小时。随后浓缩至干以移除过量TFA。化合物经由SCX柱、使用MeOH、随后含2N NH3的MeOH作为洗脱剂纯化,以获得呈游离碱形式的所需产物。
方法A3:
步骤1:在室温向酸(1eq)及HATU(1.1eq)于无水DMF中的溶液中添加胺(1.5eq),接着添加DIPEA(1.5eq)。在室温搅拌混合物18小时。随后用水稀释,接着用EtAOc萃取。有机层浓缩至干,且粗物质按原样使用或通过柱色谱法、使用EtOAc/DCM或MeOH/DCM作为洗脱剂纯化,以获得所需酰胺。
方法B1
在室温、在N2下将芳基卤化物(1.0eq)、胺或苯胺(1.0eq)、Pd2CL2(烯丙基)2(0.02eq)、MorDALPhos(0.04eq)及Cs2CO3(1.2eq)混合,之后添加1,4-二噁烷。在110℃搅拌所得混合物。接着,使混合物冷却至室温,随后在DMSO中稀释且过滤。通过制备型HPLC纯化滤液,得到所需产物。
方法B2-a
在室温、在N2下将苯胺(1.0eq)、芳基卤化物(1.2eq)、XantPhos Pd G3(0.04eq)及Cs2CO3(1.2eq)混合,之后添加1,4-二噁烷。在80℃搅拌所得混合物。接着,使混合物冷却至室温,随后在DMSO中稀释且过滤。通过制备型HPLC纯化滤液,得到所需产物。可替代地,将混合物倾入水中且随后过滤。所得固体用水洗涤且干燥,获得所要产物。
方法B2-b
将苯胺(1.0eq)、芳基卤化物(1.1eq)及K3PO4(3.0eq)于脱气二噁烷中的悬浮液在回流下加热。向此溶液中逐滴添加(历经7小时)Pd(OAc)2(0.14eq)及Xantphos(0.28eq)于脱气二噁烷中的溶液。完成后,在硅藻土垫(Carlo Erba,ref P8880014)上趁热过滤反应混合物,且用THF及CHCl3冲洗过滤剂。蒸发溶剂且将固体在乙腈中研磨。固体经过滤,用乙腈洗涤。粗物质通过柱色谱法、使用CHCl3/MeOH:98/2作为洗脱剂纯化,以获得所需产物。
方法B3
在室温、在N2下将中间体1(1.0eq)、苯胺或胺(2.0eq)、XantPhos Pd G3(0.03eq)、XantPhos(0.03eq)及Cs2CO3(1.3eq)混合,之后添加1,4-二噁烷。在110℃搅拌所得混合物。完成后,使混合物冷却至室温且涂布至硅胶上。粗物质通过柱色谱法、使用EtOAc/石油醚或MeOH/DCM作为洗脱剂纯化。
方法C1
步骤1:在N2下向含有苯胺(1eq)的无水THF溶液中添加NaH(60%分散液于矿物油中,2.2eq)。在室温搅拌混合物5分钟,然后添加碘甲烷(2eq)。随后将反应混合物在室温搅拌过夜。通过LCMS监测反应转化。反应物用MeOH淬灭,随后浓缩至干。粗残余物通过柱色谱法、使用MeOH/DCM、含7N NH3的MeOH/DCM或EtOAc/石油醚作为洗脱剂纯化。
步骤2:在0℃向二苄基保护的胺(1eq)于无水DCM(0.25M)中的溶液中逐滴添加Tf2O(8eq)。随后在室温搅拌混合物18小时。通过LCMS监测反应物转化。反应物用NaHCO3淬灭且混合物用DCM萃取。有机层经浓缩至干,以获得所需粗物质,该粗物质按原样使用或通过色谱法纯化。
步骤3:在惰性气氛下将苯胺(1eq)、2-氯-4-氨基-嘧啶(2.0eq)、BrettPhos Pd G3(0.1eq)、BrettPhos(0.1eq)、Cs2CO3(2.0eq)混合在一起。添加溶剂,通常为1,4-二噁烷,且在110℃搅拌混合物18小时。反应物随后冷却至室温,用H2O淬灭且用DCM萃取化合物。有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩至干。残余物通过色谱纯化,得到所需化合物。
方法C2
步骤1:在0℃、在N2下向苯胺(1.0eq)于无水THF中的溶液中添加NaH(60%分散液于矿物油中,1.5eq)。10分钟后,添加碘甲烷(2.0eq),且在40℃搅拌混合物。反应完成(通过LCMS监测)时,在室温使混合物冷却且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。接着,混合物用DCM萃取,经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干。粗物质通过柱色谱法、使用EtOAc/石油醚或MeOH/DCM作为洗脱剂纯化,以获得所需产物。
步骤2:在室温、在N2下将芳基氯化物(1.0eq)、苯胺(2.0eq)、MorDALPhos Pd G3(0.03eq)、MorDALPhos(0.03eq)及Cs2CO3(1.3eq)混合,之后添加1,4-二噁烷且将混合物在110℃搅拌。完成后,使混合物冷却至室温且在DMSO中稀释。过滤之后,滤液通过制备型HPLC纯化,得到所需产物。
方法D1
在N2下将Boc保护的胺(1.0当量)溶解于无水1,4-二噁烷中。逐滴添加HCl(4.0M于二噁烷中,10eq)且在室温搅拌反应混合物。2小时后,在真空中蒸发所有挥发物。使粗物质溶于DCM中,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,干燥且在真空中蒸发。粗产物可原样使用或通过色谱纯化获得所需产物。
方法P1
在N2下向4-氨基-6-氯嘧啶(CAS[5305-59-9],1.0eq)及胺(1.2eq)于无水NMP中的溶液中添加TEA(1.3eq)。将混合物在160℃搅拌过夜。随后冷却至室温且在H2O中稀释。反应物使用饱和NaHCO3水溶液碱化。此混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水(3×)洗涤,经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干,以获得粗产物。粗物质按原样使用或通过色谱纯化。
方法P2
在N2下将6-碘代哒嗪-3-胺(CAS[187973-60-0],1.0eq)、胺(2.0eq)、CuI(0.1eq)、L-羟脯胺酸(CAS[51-35-4],0.2eq)及K3PO4(3.0eq)混合在一起。添加DMSO且在60℃搅拌混合物。两夜后,使混合物冷却至室温且在减压下移除DMSO。残余物在MeOH中稀释且过滤。滤液通过柱色谱法、使用含7N NH3的MeOH/DCM作为洗脱剂纯化,以获得所需产物。
方法P3
向胺(1eq)于无水二噁烷(10mL)中的溶液中添加DIPEA(4eq)及3,6-二氯哒嗪(CAS[141-30-0],1.0eq),且在100℃搅拌混合物24小时。接着,混合物用DCM稀释且用盐水洗涤。反应混合物用DCM萃取。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发,以获得粗物质,该粗物质按原样使用或通过色谱纯化。
中间体合成
中间体1:7-氯-5-碘-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
步骤1:2,4-二氯-6-碘-吡啶-3-基胺:在室温、在N2气氛下向2,4-二氯-3-氨基吡啶(250g,1.54mmol,1eq)于无水MeCN(1.2L)中的溶液中添加NIS(382g,1.70mmol,1.1eq)及TFA(35.45mL,0.46mmol,0.3eq)。将混合物在40℃在3L圆底烧瓶中搅拌18小时。反应混合物随后用饱和Na2S2O3(500mL)及NaHCO3(700mL)淬灭。有机层用饱和NaHCO3洗涤且水层用EtOAc(2×700mL)洗涤两次。合并的有机层经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干,得到粗产物。其通过柱色谱法、使用环己烷及EtOAc(10%)纯化,得到所需产物LCMS:m/z=289[M+H]。
步骤2:4-氯-6-碘-N2-甲基-吡啶-2,3-二胺:将2,4-二氯-6-碘-吡啶-3-胺(20g,0.07mmol,1eq)溶解于高压釜(600mL)中的正丁醇(300mL)中。在室温、在N2下添加甲胺(33%于EtOH中,28.72mL,0.28mmol,4eq)。将混合物在180℃搅拌18小时且随后冷却至室温。此步骤重复两遍,最后将所有反应混合物合并且浓缩,得到60g标题化合物,按原样用于下一步骤。LCMS:m/z=284[M+H]。
步骤3:7-氯-5-碘-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶:向4-氯-6-碘-N-2-甲基-吡啶-2,3-二胺(60g,021mmol,1eq)于甲酸(30mL)中的溶液中添加原甲酸三甲酯(69.5mL,0.64mmol,3eq)。将混合物在60℃搅拌1小时。反应物经浓缩至干,之后残余物用DCM稀释且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用DCM萃取后,有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩至干,以获得粗物质。其通过柱色谱法、使用洗脱剂环己烷/EtOAc自10%至60%EtOAc纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=294[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.46(s,1H),7.83(s,1H),3.81(s,3H)。
中间体2:5-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在空气下将中间体1(68.51g,233.83mmol,1.0eq)、中间体21(47.00g,350.75mmol,1.5eq)、CuI(8.89g,46.77mmol,0.2eq)、TMHD(97.45mL,467.66mmol,2eq)及Cs2CO3(152g,467.66mmol,2eq)混合在一起,添加DMF(234mL)且将混合物在85℃搅拌2夜。若未达至完全转化,则添加额外CuI(0.1eq)及TMHD(1eq),之后将混合物在85℃再搅拌一夜。接着,将混合物冷却至0℃。得到的稠糊状物随后经过滤,且用冰冷却的DMF(2×20mL)洗涤滤饼。随后用冰冷却的MTBE(3×150mL)洗涤。干燥滤饼后,将其悬浮于500mL 10%TMEDA水溶液中。将其搅拌2小时,过滤,且用H2O洗涤滤饼,以获得所需产物。LCMS:m/z=300[M+H]+。
中间体3:5-(7-氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在N2气氛下向中间体2(5.0g,16.72mmol,1.0eq)、二苯甲酮亚胺(CAS[1013-88-3],2.81mL,16.72mmol,1.0eq)、Pd2CL2(烯丙基)2(122mg,0.33mmol,0.02eq)、XantPhos(387mg,0.67mmol,0.04eq)及Cs2CO3(6.54g,20.07mmol,1.2eq)的混合物中添加1,4-二噁烷(100mL)且将混合物在110℃搅拌24小时。使其冷却至室温后,混合物用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。滤饼用EtOAc(100mL)洗涤且将滤液倾入2N HCl水溶液(200mL)中,将其搅拌10分钟。用EtOAc萃取后,水相使用NaHCO3中和至pH=7。此后用EtOAc(5×100mL)萃取,之后合并的有机层经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干,以获得粗物质,该粗物质用DCM研磨以获得所需产物。LCMS:m/z=281[M+H]+。
替代合成中间体3:5-(7-氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈
步骤1:在室温将2,6-二氯-4-氨基-5-硝基吡啶(520g,2.5mol,1.0eq)添加至乙腈(5.2L)中。在室温、在搅拌下向混合物中添加Boc2O(710g,3.25mol,1.3eq)及K3PO4(1000g,4.71mol,1.9eq)。在回流下加热反应混合物1-2小时。随后添加Boc2O(110g,0.5mol,0.2eq)于乙腈(100mL)中的溶液,在回流下再加热反应混合物1小时。使反应混合物冷却至室温且在Na2SO4垫上过滤。Na2SO4用乙腈(2L)洗涤。滤液在减压下蒸发且再溶解于DCM(5L)中。用水洗涤DCM层。有机层用DCM(5L)萃取,合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤且蒸发,以获得所需产物。LCMS:m/z=306/308[M+H]。
步骤2:在室温将2,6-二氯-4-Boc-氨基-5-硝基吡啶(770g,2.5mol,1.0eq)添加至异丙醇(11L)中。在室温、在搅拌下历经1小时30分钟向混合物中添加含33%甲胺的EtOH(800mL,3.0eq)。在室温搅拌反应混合物1小时30分钟。悬浮液经过滤,用异丙醇(1L)、随后用水(4L)洗涤。干燥后,得到所需产物。LCMS:m/z=302.9/304.8[M+H]。
步骤3:在室温将N-[6-氯-2-(甲基氨基)-3-硝基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(788g,2.6mol,1.0eq)添加至乙腈(5.5L)中。在室温、在搅拌下向该混合物中添加5-羟基-4-甲基-吡啶-2-甲腈(384g,2.86mol,1.1eq)及Na2CO3(414g,3.9mol,1.5eq)。在回流下加热反应混合物48小时。反应混合物经冷却至室温,不溶物经过滤且用乙腈(2L)洗涤。合并的有机层经蒸发。粗物质用水(5L)洗涤,收集且干燥,以获得所需产物。LCMS:m/z=401.1[M+H];m/z=399.2[M-H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.05(q,1H),8.62(s,1H),8.13(s,1H),7.23(s,1H),2.59(d,3H),2.24(s,3H),1.50(s,9H)。
步骤4:在室温将N-[6-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-2-(甲基氨基)-3-硝基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(150g,375mmol,1.0eq)添加至乙酸(750mL,35eq)及原甲酸三甲酯(750mL,18eq)的混合物中。在20℃-21℃、在剧烈搅拌下向混合物中逐份添加Zn粉<10μm(总共120g,4.9eq,以15g逐份添加)。在反应混合物已冷却至20-21℃之后进行每次添加。在最后一次添加后1小时期间搅拌反应混合物。悬浮液在硅藻土4158(Carlo Erba,refP8880014)上过滤,用THF(1L)洗涤且合并的有机层经蒸发。将残余物缓慢倒入20%氨溶液(100mL)及水(2L)的冷混合物中。所得固体经过滤,用水(2L)洗涤,干燥,以获得所需产物。LCMS:m/z=381.0[M+H];m/z=379.2[M-H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(bs,1H),8.55(s,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.54(s,1H),3.60(s,3H),2.27(s,3H),1.49(s,9H)。
步骤5:将N-[6-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-2-(甲基氨基)-3-硝基-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(197g,0.518mol,1.0eq)悬浮于盐酸的4N水溶液(1L)及THF(1L)的混合物中。在60℃加热反应混合物5小时。反应混合物冷却至室温,固体经过滤,用THF(1L)洗涤且干燥,以获得所需产物,为盐酸盐。LCMS:m/z=281.4[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.28(s,1H),8.54(s,1H),8.12(s,1H),7.57(bs,2-3H),6.33(s,1H),3.67(s,3H),2.25(s,3H)。
中间体4:5-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氨基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在室温、在N2下将7-氯-5-碘-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int 1,50mg,0.171mmol,1.0eq)、5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲腈(Int 17,24mg,0.205mmol,1.2eq)、XantPhos Pd G3(5mg,0.005mmol,0.03eq)、XantPhos(3mg,0.005mmol,0.03eq)及K3PO4(72mg,0.342mmol,2.0eq)混合。添加二甘醇二甲醚(Diglyme)(1mL)且将混合物在80℃搅拌。一夜后,使其冷却至室温,用水淬灭且将混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且浓缩至干。粗物质通过柱色谱法(EtOAc/石油醚,7:3至1:0)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=299[M+H]+。
中间体5:5-[(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-甲基-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在室温、在N2下将7-氯-5-碘-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Int 1,50mg,0.171mmol,1.0eq)、5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲腈(Int 18,30mg,0.205mmol,1.2eq)、RuPhosPd G3(4mg,0.005mmol,0.03eq)、RuPhos(2mg,0.005mmol,0.03eq)及K3PO4(72mg,0.342,2.0eq)混合。添加二甘醇二甲醚(1mL)且将混合物在80℃搅拌。一夜后,使其冷却至室温,用水淬灭且将混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且浓缩至干。粗物质通过柱色谱法(EtOAc/石油醚,1:1至1:0)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=313[M+H]+。
中间体8:(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-甲基-((S)-1,2,2-三甲基-丙基)-胺
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在N2气氛下向Int 67(130mg,0.49mmol,1eq)于无水THF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(60%于油中,39mg,0.98mmol,2.0eq)。5分钟后,添加碘甲烷(46μL,0.73mmol,1.5eq)。在40℃加热反应物18小时。接着,反应物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发。所得粗物质通过柱色谱法(PE/EtOAc梯度洗脱,自20%直至80%EtOAc)纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=281[M+H]+。
中间体12:(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-((R)-1-环丙基-乙基)-甲基-胺
在N2气氛下向中间体65(220mg,0.88mmol,1eq)于无水THF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(60%于油中,71mg,1.76mmol,2eq)。5分钟后,添加碘甲烷(82μL,1.32mmol,1.5eq)。在40℃加热反应物18小时。接着,反应物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发。所得粗物质通过柱色谱法(PE/EtOAc梯度洗脱,自20%直至80%EtOAc)纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=265[M+H]+。
中间体14:二苄基-(5-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-胺
步骤1:2,6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基胺
在-5℃向圆底烧瓶中的25mL浓H2SO4中添加2,6-二氯-吡啶-4-基胺(3.0g,18.5mmol)。将混合物在-5℃搅拌直至得到均质溶液。缓慢添加含1.4mL(22.5mmol,1.2当量)硝酸的5mL H2SO4,保持内部T低于10℃。在0-10℃搅拌混合物30分钟。随后将混合物加热至80℃持续30分钟。使混合物冷却至室温且将混合物倒入冰中。所得黄色悬浮液通过减缓添加NH3水溶液而中和至pH~4。产物经过滤且用冰冷的水洗涤,以得到所需产物。LCMS:m/z=209[M+H]+。
步骤2:二苄基-(2,6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基)-胺
向2,6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基胺(5.0g,24.1mmol)于无水DMF(200mL)中的溶液中添加苄基溴(8.6mL,72.5mmol,3.0eq)及K2CO3(16.6g,120.5mmol,5.0eq)且将混合物在80℃搅拌。1小时后,通过LCMS观测完全转化。混合物用EtOAc稀释且用水淬灭。化合物用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc:100/0至80/20)纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=388[M+H]+。
步骤3:N4,N4-二苄基-6-氯-N2-甲基-3-硝基-吡啶-2,4-二胺
在0℃向二苄基-(2,6-二氯-3-硝基-吡啶-4-基)-胺(6.9g,17.8mmol)及Cs2CO3(5.8g,17.8mmol,1.0eq)于THF(100mL)中的混合物中添加MeNH2(2N于THF中,8.9mL,17.8mmol,1eq)且将混合物在室温搅拌24小时。通过LCMS观测完全转化。在真空中去除挥发物。将残余物溶解于DCM中且用水及盐水洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥,过滤且在减压下浓缩,以获得所需产物,该产物按原样用于下一步骤。LCMS:m/z=383[M+H]+
步骤4:N4,N4-二苄基-6-氯-N2-甲基-吡啶-2,3,4-三胺
向N4,N4-二苄基-6-氯-N2-甲基-3-硝基-吡啶-2,4-二胺(粗混合物,15.5mmol)于MeOH/THF(1:1)(100mL)中的溶液中添加锌(5.0g,77.5mmol,5eq)及NH4Cl(170mg,3.0mmol,0.2eq)。在室温搅拌所得混合物。一夜后,将反应加热至50℃直至通过LCMS观测到反应完成。使反应物冷却至室温,随后经由硅藻土过滤。蒸发滤液。将残余物溶解于DCM中且用饱和NaHCO3洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩,得到所需产物,该产物按原样用于下一步骤。LCMS:m/z=353[M+H]+。
步骤5:二苄基-(5-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-胺(中间体14)
向N4,N4-二苄基-6-氯-N2-甲基-吡啶-2,3,4-三胺(粗物质,15.5mmol)于乙腈(100mL)中的悬浮液中添加原甲酸三乙酯(5.1mL,31mmol,2eq)且将混合物在80℃搅拌。18小时后,LCMS展示完全转化为所需产物。在真空中去除乙腈。将残余物溶解于DCM中且用饱和NaHCO3洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且浓缩。粗物质通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc:100/0至70/30)纯化,得到所需化合物。LCMS:m/z=363[M+H]+。
中间体15:4-氨基-3-乙基-5-氟苯甲腈
以市售4-氨基-3-氟苯甲腈[63069-50-1]为起始物,根据WO2017012647(中间体13,第61页)以2个步骤制备4-氨基-3-乙基-5-氟苯甲腈。LCMS:m/z=165[M+H]+。
中间体16:4-(7-二苄基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氨基)-3-乙基-5-氟-苯甲腈
步骤3:4-(7-二苄基氨基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氨基)-3-乙基-5-氟-苯甲腈
在N2下将二苄基-(5-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-胺(Int 14,200mg,0.552mmol,1.0eq)、4-氨基-3-乙基-5-氟苯甲腈(Int 15,181mg,1.104mmol,2.0eq)、XantPhos Pd G3(52mg,0.055mmol,0.1eq)、XantPhos(30mg,0.055mmol,0.1eq)、Cs2CO3(360mg,1.104mmol,2.0eq)混合在一起。添加无水1,4-二噁烷(3mL)且将混合物在110℃搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温且用H2O淬灭。用DCM进行萃取。有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩至干燥,以获得所需产物,该产物按原样用于下一步骤。LCMS:m/z=491[M+H]+。
中间体17:5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲腈
在N2下将5-氨基-2-溴-4-甲基-吡啶(1.0g,5mmol,1eq)、Zn(CN)2(640mg,5.5mmol,1.1eq)及Pd(PPh3)4(580mg,0.5mmol,0.1eq)混合于无水DMF(10mL)中且在150℃在微波辐射下在封闭微波管中加热5分钟。将反应物混合物冷却至室温且倾入饱和NaHCO3水溶液中。用EtOAc进行萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤且浓缩至干燥。所得粗残余物用Et2O研磨,以获得所需产物。LCMS:m/z=134[M+H]+。
中间体18:3-甲基-4-甲基氨基-苯甲腈
在N2下将5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲腈(Int 17,1.0g,7.52mmol,1.0eq)于无水THF(25mL)中的溶液冷却至-78℃。接着,缓慢添加LiHMDS(1M于THF中,7.52mL,7.52mmol,1.0eq)。将所得混合物在室温搅拌3小时,之后逐滴添加碘甲烷(940μL,15.04mmol,2.0eq)。在室温搅拌混合物18小时。其随后用1mL水淬灭且浓缩至干燥。所得粗物质通过柱色谱法(丙酮/石油醚,1:3)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=148[M+H]+。
中间体19:4-氨基-3-环丙基-5-氟-苯甲腈
步骤1:4-氨基-3-氟-5-碘-苯甲腈
向4-氨基-3-氟-苯甲腈(4.00g,29.4mmol,1.0eq)及NIS(6.64g,29.4mmol,1.0eq)于无水THF(90mL)中的溶液中添加TFA(680μL,8.84mmol,0.3eq)。在室温搅拌反应混合物24小时。其随后用饱和NaHCO3溶液淬灭,接着用DCM萃取。所得有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩至干燥,以获得所需产物。该产物按原样用于下一步骤。LCMS:m/z=263[M+H]+。
步骤2:4-氨基-3-环丙基-5-氟-苯甲腈
在室温、在N2下将4-氨基-3-氟-5-碘-苯甲腈(2.00g,7.64mmol,1.0eq)及SPhosPd G2(165mg,0.24mmol,0.03eq)溶解于无水THF(30mL)中,缓慢添加环丙基溴化锌(0.5M于THF中,24.45mL,12.23mmol,1.6eq)。将混合物在室温搅拌2小时,随后其用MeOH淬灭,浓缩至干燥,溶解于DCM中,涂布于硅胶上且通过柱色谱法(EtOAc/石油醚,自15%EtOAc直至30%EtOAC梯度洗脱)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=177[M+H]+。
中间体20:5-氨基-4-乙基-吡啶-2-甲腈
5-氨基-4-甲基吡啶-2-甲腈由6-溴-4-乙基-吡啶-3-基胺(CAS[929617-29-8])、如专利WO2017012647(第55页)所述制备。LCMS:m/z=148[M+H]+。
中间体21:5-羟基-4-甲基吡啶-2-甲腈
在110℃、在N2下将5-溴-2-氰基-4-甲基吡啶(CAS[886364-86-9],26.8g,136mmol,1eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂戊烷)(CAS[73183-34-3],48.4g,190mmol,1.4eq)、Pd(dppf)CL2.CH2CL2(5.55g,6.80mmol,0.05eq)、乙酸钾(40g,408mmol,3eq)的混合物搅拌于1,4-二噁烷(500mL)中2小时。随后,将反应混合物冷却至0℃,然后逐滴添加过氧化氢(30%水溶液,83mL,816mmol,6.0eq)。2小时后,反应混合物用DCM稀释且用水洗涤。水相经酸化至pH 4-5且用DCM萃取3次。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发。所得粗物质通过柱色谱法(PE/EtOAc梯度洗脱,30%直至50%EtOAc)纯化。所获得物质用戊烷及二乙醚研磨,以获得所需产物。
中间体22:5-氨基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺
步骤1:5-硝基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺
在110℃、在N2下在密封管中搅拌5-硝基-吡啶-2-甲酸甲酯(CAS[29682-14-2],1.0g,5.49mmol,1.0eq)及1-氨基-丙-2-醇(CAS[78-96-6],472μL,6.04mmol,1.1eq)于无水EtOH(15mL)中的溶液。一夜后,使其冷却至室温且浓缩至干燥,粗残余物通过柱色谱法(EtOAc/石油醚,梯度自50%直至80%EtOAc)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=226[M+H]+。
步骤2:5-氨基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺
将N2下的5-硝基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺及Pd/C于MeOH中的悬浮液置放在H2气氛下。随后在室温搅拌。3小时后,停止反应且经由厚Pall-Seitz滤纸过滤。所得滤饼用MeOH洗涤且浓缩滤液至干燥,以获得1.08g无色油状物。将该油状物悬浮于H2O中且冷冻干燥,以获得所需产物。LCMS:m/z=196[M+H]+。
中间体23:2-氟-6-甲基-4-甲基磺酰基-苯酚
步骤1:2-溴-6-氟-4-甲基磺酰基-苯酚
在室温搅拌2-氟-4-甲基磺酰基-苯酚(CAS[398456-87-6],3g,15.7mmol,1eq)及KOAc(1.55g,15.7mmol,1eq)于AcOH(40mL)中的混合物。将混合物冷却至0℃且逐滴添加BR2(0.812mL,15.7mmol,1eq)。在0℃搅拌混合物30分钟,随后浓缩且过滤出沉淀物,得到所需产物。LCMS:m/z=269.18[M+H]。步骤2:1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-3-溴-5-甲磺酰基-苯
在0℃将氯甲基甲醚(107-30-2,0.87mL,11.45mmol,1.1eq)逐滴添加至2-溴-6-氟-4-甲磺酰基-苯酚(2.8g,10.41mmol,1eq)及DIPEA于DCM(20mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌过夜。接着,反应混合物用水洗涤,经分离的有机层经干燥且蒸发,得到粗产物。粗产物通过柱色谱法、使用0%直至100%EtOac于环己烷中的梯度洗脱纯化。溶剂蒸发,得到所需产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.02-7.98(m,1H),7.91(dd,J 1=10.7Hz,J2=2.1Hz,1H),5.31(s,2H),3.52(s,3H),3.30(s,3H)。
步骤3:1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-5-甲基磺酰基-苯
以2×1.4g规模于微波小瓶中平行进行反应。将1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-3-溴-5-甲基磺酰基-苯(2.8g,8.9mmol,1eq)及Cs2CO3(8.74g,26.8mmol,3eq)悬于二噁烷(34mL)中,且在微波小瓶中用氩气吹扫反应混合物10分钟。将催化剂Pd(dppf)CL2.DCM(1.638g,1.8mmol,0.2eq)及甲基硼酸(CAS[13061-96-6],803mg,13.4mmol,1.5eq)添加至反应混合物中,且密封反应物。在100℃搅拌反应物2小时。2小时后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且过滤。蒸发滤液以得到5.8g粗产物。粗产物通过柱色谱法、使用MeOH/DCM(0%直至5%MeOH)梯度纯化,得到所需产物。LC-MS:m/z=249[M+H]。
步骤4:2-氟-6-甲基-4-甲基磺酰基-苯酚
将1-氟-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基-5-甲基磺酰基-苯(1.9g,7.65mmol,1eq)溶解于DCM(12mL)中且添加TFA(12mL)及水(2mL)。将反应物在室温搅拌2小时。接着,将反应混合物蒸发直至干燥,得到粗产物。将粗产物溶解于EtOAc中且用环己烷沉淀。过滤沉淀且干燥,得到所需产物。LCMS:m/z=205.33[M+H]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.55-7.50(m,2H),5.74(d,J=5.4Hz,1H),3.01(s,3H),2.33(s,3H)。
中间体28:(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)-胺
将Int 1(450mg,1.53mmol,1.0当量)、CuI(29mg,0.15mmol,0.1eq)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(72mg,0.3mmol,0.2eq)、碳酸铯(72mg,0.3mmol,0.2eq)一起混合于二甲基甲酰胺(2mL)中,随后添加1-环丙基-2,2,2-三氟乙-1-醇(CAS[1993-77-7],858mg,6.13mmol,4.0eq)且在80℃加热混合物。反应物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发。所得粗物质通过柱色谱法(PE/EtOAc梯度洗脱,自20%直至80%EtOAc)纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=306[M+H]+。
中间体32:氨基-吡啶-2-甲酸乙基酰胺
在N2下将5-硝基-吡啶-2-甲酸乙基酰胺(CAS[1437794-42-7],3.0g,15.38mmol,1.0eq)及Pd/C(10%负载,163mg,1.54mmol,0.1eq)的悬浮液于MeOH(15mL)中搅拌。将混合物置于H2气氛下。随后在室温搅拌该混合物。3小时后,过滤混合物。所得滤饼用MeOH洗涤且浓缩滤液至干燥,以获得所需产物。LCMS:m/z=166[M+H]+。
中间体48:7-氯-5-(1-环丙基-乙氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将中间体57(225mg,1.23mmol,1.0当量)、三正丁基膦(460μL,1.84mmol,1.5eq)及1-环丙基乙醇(CAS[765-42-4],225mg,1.23mmol,1.0eq)于THF(10mL)中的冰冷溶液搅拌10分钟。随后,在0℃添加偶氮二甲酸二酰吗啉(CAS[10465-82-4],472mg,1.84mmol,1.5eq)。使反应物升温至室温且搅拌18小时。混合物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发。所得粗物质通过柱色谱法(PE/EtOAc梯度洗脱,自20%直至80%EtOAc)纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=252[M+H]+。
中间体50:N-乙基-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺
将2-氨基-4-甲基-5-吡啶甲酸(CAS 179555-11-4,250mg,1.64mmol,1.0当量)与HATU(686mg,1.80mmol,1.1eq)、DIPEA(857μL,4.92mmol,3.0eq)及DMF(1.0M)混合。在室温搅拌混合物5分钟,添加EtNH3Cl(201mg,2.5mmol,1.5eq)且持续搅拌过夜。接着,反应混合物用水(10mL)稀释且用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)及再用盐水(10mL)洗涤。接着,有机层经干燥且在真空中蒸发,以获得所需产物,该产物按原样用于下一步骤。LCMS:m/z=180[M+H]+。
中间体52:6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-2-甲基-吡啶-3-甲酸
在N2气氛下将Int 51(550mg,1.1mmol,1.0eq)及LiI(573mg,4.3mmol,4.0eq)悬于无水吡啶(5mL)中且加热至115℃维持48小时。接着,反应混合物在真空中蒸发,将残余物悬浮于饱和Na2CO3水溶液及EtOAc中。舍弃EtOAc相,将水相pH调节至5-6。所得沉淀物经过滤,在50℃真空干燥过夜,以获得所需产物。LCMS:m/z=416[M+H]+。
中间体53:5-((S)-3-甲基-4-吗啉基)-2-吡啶胺
将反应瓶装载2-氨基-5-溴吡啶(CAS[1072-97-5],250mg,1.45mmol,1.0eq)、(S)-3-甲基吗啉(CAS[350595-57-2],246μL,2.17mmol,1.5eq)及RuPhos Pd G3(61mg,0.073mmol,0.05eq)。混合物用N2冲洗且逐滴添加LiHMDS(3.5mL,3.48mmol,2.4eq,1.0M于THF中)。60℃搅拌20分钟后,使混合物冷却至室温且用几滴MeOH淬灭。接着,粗物质通过色谱(DCM/MeOH 95/5等度洗脱)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=194[M+H]+。
中间体54:5-((S)-3-甲基-4-吗啉基)-2-吡啶胺
在室温、在氮气下将NiCL2.dme(21mg,0.09mmol,0.12eq)及dtbbpy(24mg,0.09mmol,0.12eq)混合于DMA(3mL)中且搅拌5分钟。接着,依次添加2-(Boc-氨基)-5-溴吡啶(CAS[159451-66-8],204mg,0.75mmol,1.0eq)、(四氢-2H-吡喃-4-基)三氟硼酸钾(CAS[1279123-50-0],152mg,0.79mmol,1.05eq)、2,6-二甲基吡啶(140μL,1.2mmol,1.6eq)及[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(24mg,0.023mmol,0.03eq)。搅拌混合物直至所有固体溶解,之后添加无水1,4-二噁烷(12mL)且在室温、在蓝光辐射(Kessil KSH150B LED Grow Light150,蓝色34W)下搅拌过夜。注意:将小瓶置放于含有水的结晶盘中。施加气流以使反应物保持在低于20℃。小瓶与灯之间的距离为大约5cm。漏斗(气流)与小瓶之间的距离为约5cm。将混合物浓缩且分配于DCM与水之间。舍弃水层。有机相经干燥且在真空中蒸发。所得粗物质通过柱色谱法(石油醚/EtOAc 8/2至1/1)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=279[M+H]+。
中间体56:3-氯-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基哒嗪
向1-甲基氮杂环丁烷-3-醇(CAS[111043-48-2],250mg,1.68mmol,1.0eq)于无水THF(4mL)中的溶液中添加NaH(101mg,2.52mmol,4.5eq,60%于矿物油中)。将混合物在室温搅拌10分钟且随后加热至50℃再维持10分钟。随后使其冷却至室温,之后添加3,6-二氯哒嗪(CAS[141-30-0],161mg,1.85mmol,1.1eq)且在室温搅拌混合物2小时。接着,将混合物逐滴添加至NaHCO3(10mL饱和溶液+10mL水)的搅拌溶液中,用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发,以获得所需产物。LCMS:m/z=200[M+H]+。
中间体57:7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-醇
将中间体1(6.0g,20.48mmol,1eq)、tBuBrettPhos Pd G3(348mg,0.410mmol,0.02eq)及CsOH单水合物(10.08g,61.44mmol,3eq)混合在1,4-二噁烷(40mL)中,之后添加H2O(3.68mL,204.80mmol,10eq)。在室温搅拌混合物。一夜后,反应混合物用H2O淬灭且杂质用EtOAc萃取。水层经酸化至pH=5且化合物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干燥,以获得所需产物。LCMS:m/z=184[M+H]+。
中间体61:6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-烟酸
在N2气氛下将中间体60(1.24g,3.0mmol,1.0eq)及LiI(1.20g,9.0mmol,3.0eq)悬于无水吡啶(10mL,0.3M)中且加热至115℃持续2天。接着,反应混合物在真空中蒸发且将残余物悬浮于饱和Na2CO3水溶液及EtOAc中。舍弃EtOAc相且将水相pH调节至5-6。所得沉淀物经过滤且在真空中在50℃干燥过夜,以获得所需产物。LCMS:m/z=402[M+H]+。
中间体63:6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-哒嗪-3-甲酸
在N2气氛下将中间体62(1.24g,3.0mmol,1.0eq)及LiI(1.20g,9.0mmol,3.0eq)悬于无水吡啶(10mL)中且加热至115℃维持48小时。接着,反应混合物在真空中蒸发且将残余物悬浮于饱和Na2CO3水溶液及EtOAc中。舍弃EtOAc相,将水相pH调节至在5与6之间。所得沉淀物经过滤且在真空中在50℃干燥过夜以,获得所需产物。LCMS:m/z=403[M+H]+。
中间体83:2-(4-氨基-苯基)-N-乙基-乙酰胺
向4-氨基苯基乙酸(CAS[1197-55-3],1.0g,6.61mmol,1.0eq)、EDCI(1.52g,7.94mmol,1.2eq)及HOBt(1.21g,7.94mmol,1.2eq)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加乙胺(CAS[75-04-7],3.63mL,7.27mmol,1.0eq)及DIPEA(2.30mL,13.2mmol,2.0eq)。在室温搅拌混合物18小时。接着,反应物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发,以获得所需产物。LCMS:m/z=179[M+H]+。
中间体84:6-氨基-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
将6-氨基-烟酸(CAS[3167-49-5],19.6g,142mmol,1.0eq)、N-甲基-哌嗪(CAS[109-01-3],19mL,170mmol,1.2eq)及DIPEA(54mL,313mmol,2.2eq)搅拌于无水EtOH(250mL)中,然后添加HATU(81g,213mmol,1.5eq)。在室温搅拌混合物18小时,接着浓缩。出现固体,过滤并舍弃。滤液通过柱色谱法、使用DCM/EtOH/25%NH3水溶液(呈比率7/1/0.1)作为洗脱剂纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=221[M+H]+。
中间体85:7-氯-5-碘-3-(三氘代甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶
步骤1及步骤2类似于中间体1。
步骤3:4-氯-6-碘-N2-(三氘代甲基)吡啶-2,3-二胺
将2,4-二氯-6-碘-吡啶-3-胺(10g,0.03mmol,1eq)溶解于高压釜(300mL)中的正丁醇(150mL)中。在室温、在N2下添加甲基-d3-胺盐酸盐(CAS[74326-22-8],5g,0.07mmol,2.3eq)及TEA(9.69mL,0.07mmol,1eq)。混合物在180℃搅拌48小时且接着冷却至室温。浓缩反应混合物,得到所需产物,该产物按原样用于下一步骤。LCMS:m/z=287[M+H]。
步骤4:7-氯-5-碘-3-(三氘代甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶
向4-氯-6-碘-N2-(三氘代甲基)吡啶-2,3-二胺(10g,0.03mmol,1eq)于甲酸(5mL)中的溶液中添加原甲酸三甲酯(10mL,0.09mmol,3eq)。将混合物在60℃搅拌1小时。反应物经浓缩至干燥,残余物用DCM稀释且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用DCM萃取之后,有机层经Na2SO4干燥,过滤且浓缩至干燥,以获得粗物质。其通过柱色谱法、使用洗脱剂环己烷/EtOAc自0至70%之EtOAc梯度纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=297[M+H]。
中间体86:5-[(7-氯-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-环丙基-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
将中间体4(150mg,0.50mmol,1eq)、环丙基硼酸(CAS[411235-57-9],86.26mg,1.0mmol,2eq)及Cs2CO3(106.44mg,1.0mmol,2eq)悬浮于配备有干燥管及分子筛的圆底烧瓶中的DMF(5mL)中。在室温搅拌所得悬浮液。在另外的烧瓶中,将2,2'-联吡啶(78.42mg,0.05mmol,0.1eq)及乙酸铜(II)(91.20mg,1.00mmol,2eq)悬于乙腈(2.5mL)中且在80℃加热混合物10分钟。10分钟后,将温热溶液添加至化合物于DMF中的悬浮液中。在室温搅拌反应混合物过夜。在室温搅拌过夜后,反应温度升高在55℃,在55℃搅拌反应物过夜。反应物经冷却,添加水且所得悬浮液用DCM萃取。有机层经合并,经Na2SO4干燥,过滤且蒸发,以获得粗产物。粗产物经色谱分离、使用0-25%(10%MeOH/DCM)DCM系统纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=340[M+H]。
中间体87:4-乙基-5-羟基-吡啶-2-甲腈
步骤1:4-乙基-5-碘-吡啶-2-甲腈
向中间体20(1g,6.8mmol,1eq)于水(20mL)中的冰冷却的悬浮液中添加盐酸(3.5mL,7.5mmol,1.1eq)及亚硝酸钠(0.518g,7.5mmol,1.1eq)的水溶液(3mL)。将反应混合物静置以在0℃搅拌15分钟,之后添加碘化钾(1.24g,7.5mmol,1.1eq)的水溶液(5mL)。使反应混合物继续在环境温度搅拌1小时。接着,将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。有机相经分离且其余水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机相在减压下浓缩,所得粗物质通过柱色谱法(环己烷作为溶剂A,环己烷:乙酸乙酯=5:1作为溶剂B,自0-100%溶剂B的梯度)纯化。合并含有产物的级分且蒸发,得到所需产物。LCMS:m/z=259[M+H]。
步骤2:4-乙基-5-羟基-吡啶-2-甲腈
在2个微波容器中进行反应。向4-乙基-5-碘-吡啶-2-甲腈(1.38g,5.35mmol,1eq)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液添加双(频哪醇根合)二硼(1.9g,7.49mmol,1.4eq)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(0.441g,0.54mmol,0.1eq)及乙酸钾(1.58g,16.1mmol,3eq)。反应混合物用氩气吹扫,随后在150℃在微波反应器中加热30分钟。使反应混合物冷却至0℃,之后缓慢添加过氧化氢溶液(30%w/wn 3.28mL,32.1mmol,6eq)。使反应混合物持续在环境温度搅拌18小时。合并的混合物经过滤,残余物用乙酸乙酯(100mL)洗涤。母液用水(50mL)洗涤且在减压下蒸发,获得粗物质。通过柱色谱法、使用环己烷作为溶剂A及环己烷:乙酸乙酯=1:1作为溶剂B(0-100%溶剂B的梯度)完成纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=149.05[M+H]。
中间体89:5-[7-氯-3-(三氘代甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在空气下将中间体85(2.1g,7.1mmol,1.0eq)、中间体21(1.43g,10.6mmol,1.5eq)、CuI(270mg,1.42mmol,mmol,0.2eq)、TMHD(3.0mL,14.2mmol,2eq)及Cs2CO3(4.61g,14.2mmol,2eq)混合在一起,添加DMF(12mL)且将混合物在85℃搅拌72小时。接着,将混合物冷却至0℃。所得稠糊状物随后经过滤且滤饼用冰冷的DMF洗涤。随后用冰冷的MTBE洗涤该滤饼。干燥滤饼后,将其悬浮于25mL 10%TMEDA水溶液中。将其搅拌2小时,过滤且滤饼用水洗涤,以获得所需产物。LCMS:m/z=303[M+H]+。
中间体92:4-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-3,5-二氟-苯甲腈
在100℃加热Int 57(300mg,1.63mmol,1eq)、3,4,5-三氟苯甲腈([134227-45-5],300mg,1.63mmol,1eq)、K2CO3(452mg,3.26mmol,2eq)于NMP(3mL)中的混合物18小时。接着,反应物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发。所得粗物质通过柱色谱法(PE/EtOAc 50/50至0/100)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=321[M+H]+。中间体93:(6-溴-3-吡啶基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-4-(三氘代甲基)哌嗪-1-基]甲酮
步骤1:4-(6-溴吡啶-3-羰基)-2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在室温搅拌6-溴烟酸([6311-35-9],745mg,3.69mmol,1.1eq)、哌嗪-d8-N-T-Boc([1126621-86-0],650mg,3.35mmol,1eq)、HATU(1.4g,3.69mmol,1.1mmol)及Et3N(0.93mL,6.7mmol,2eq)于DCM(15mL)中的混合物过夜。接着,混合物用DCM稀释且用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。蒸发所得有机层,得到油状物。所得油状物通过柱色谱法(DCM/MeOH 100/0直至98/2)纯化,以获得所需产物。
步骤2:(6-溴-3-吡啶基)-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代哌嗪-1-基)甲酮
将4-(6-溴吡啶-3-羰基)-2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.1g,2.9mmol,1eq)与4M HCl的二噁烷溶液(7mL,29mmol,10eq)混合于二噁烷(20mL)中。添加少量水以提高整体可溶性。反应完成后,将混合物浓缩至干燥,以获得所需产物的HCl盐。
步骤3:(6-溴-3-吡啶基)-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-4-(三氘代甲基)哌嗪-1-基]甲酮
将(6-溴-3-吡啶基)-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代哌嗪-1-基)甲酮(300mg,0.96mmol,1eq)的HCl盐与NaH(115mg,2.88mmol,3eq)混合于THF(6mL)中。所得混合物在室温搅拌30分钟。接着,将碘甲烷-d3(60μL,0.96mmol,1eq)逐滴添加至混合物中。将混合物在40℃搅拌。在冷却至0℃后,混合物用水稀释且用DCM萃取。有机层经浓缩,得到粗制所需产物,按原样使用。
表II.制备本发明示例化合物的中间体
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说明性实例
化合物1:N-[3-甲基-5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-嘧啶-4,6-二胺
步骤1:7-氯-3-甲基-5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在空气下将中间体1(110mg,0.377mmol,1.0eq)、4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-醇(CAS[1253790-72-5],100mg,0.565mmol,1.5eq)、CuI(7mg,0.038mmol,0.1eq)、TMHD[1118-71-4](78μL,0.377,1.0eq)及Cs2CO3(246mg,0.754mmol,2.0eq)混合在一起,添加无水DMF(1mL)且在85℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后,经由pall-seitz厚滤纸过滤混合物。所得滤饼用EtOAc洗涤。所得滤液用H2O洗涤。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干燥。粗物质通过柱色谱法(EtOAc/DCM,自20%直至60%EtOAc梯度)纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=343[M+H]+。
步骤2:N-[3-甲基-5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-嘧啶-4,6-二胺
在N2下将7-氯-3-甲基-5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(40mg,0.117mmol,1.0eq)、嘧啶-4,6-二胺(CAS[79364-63-9],26mg,0.234mmol,2.0eq)、MorDALPhos Pd G3(2mg,0.002mmol,0.02eq)、MorDALPhos(1mg,0.002mmol,0.02eq)、Cs2CO3(46mg,0.140mmol,1.2eq)混合在一起,之后添加1,4-二噁烷(1mL)。将所得混合物在110℃搅拌。一夜后,使其冷却至室温。混合物用2mL DMSO稀释,由制备型HPLC纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=417[M+H]+。
化合物2:N-[5-(2-氟-4-甲磺酰基-6-甲基-苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-嘧啶-4,6-二胺
步骤1:7-氯-5-(2-氟-4-甲磺酰基-6-甲基-苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在空气下将中间体1(957mg,3.27mmol,1.0eq)、中间体23(1.0g,4.90mmol,1.5eq)、CuI(62mg,0.327mmol,0.1eq)、TMHD(CAS[1118-71-4],681μL,3.27,1.0eq)及Cs2CO3(2.13g,6.54mmol,2.0eq)混合在一起,添加无水DMF(10mL)且在85℃搅拌混合物。一周后,使其冷却至室温且经pall-seitz厚滤纸过滤。用EtOAc洗涤所得滤饼。所得滤液用H2O洗涤。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干燥。粗物质通过柱色谱法(EtOAc//DCM,10%至100%EtOAc)纯化,得到所需产物。
步骤2:N-[5-(2-氟-4-甲磺酰基-6-甲基-苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-嘧啶-4,6-二胺
在N2下将7-氯-5-(2-氟-4-甲磺酰基-6-甲基-苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(50mg,0.136mmol,1.0eq)、嘧啶-4,6-二胺(CAS[79364-63-9],30mg,0.271mmol,2.0eq)、MorDALPhos Pd G3(2mg,0.002mmol,0.02eq)、MorDALPhos(1mg,0.002mmol,0.02eq)及Cs2CO3(53mg,0.163mmol,1.2eq)混合在一起,添加1,4-二噁烷(1mL)。将所得混合物在110℃搅拌。一夜后,使其冷却至室温。混合物用2mL DMSO稀释且由制备型HPLC纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=444[M+H]+。
化合物3:6-[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-5-甲基-哒嗪-3-甲腈
步骤1:7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-醇
将中间体1(6.0g,20.48mmol,1.0eq)、tBuBrettPhos Pd G3(348mg,0.410mmol,0.02eq)及CsOH单水合物(10.08g,61.44mmol,3.0eq)混合在1,4-二噁烷(40mL)中,之后添加H2O(3.68mL,204.80mmol,10eq)。在室温机械搅拌混合物。一夜后,反应混合物用H2O淬灭且杂质用EtOAc萃取。水层经酸化至pH=5且用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干燥,以获得所需产物。LCMS:m/z=184[M+H]+。
步骤2:6-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-哒嗪-3-甲腈
在N2下将7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-醇(500mg,2.73mmol,1.0eq)、6-氯-5-甲基-哒嗪-3-甲腈(627mg,4.10mmol,1.5eq)及K2CO3(566mg,4.10mmol,1.5eq)混合在一起。接着,添加无水DMF(8mL)且在100℃搅拌混合物。3小时后,使其冷却至室温且用H2O淬灭,以得到悬浮液。过滤得到固体,该固体用H2O洗涤,随后在真空烘箱中干燥,以获得所需产物。LCMS:m/z=301[M+H]+。
步骤3:6-[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-5-甲基-哒嗪-3-甲腈
在N2下将6-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-5-甲基-哒嗪-3-甲腈(50mg,0.167mmol,1.0eq)、嘧啶-4,6-二胺[79364-63-9](37mg,0.333mmol,2.0eq)、Pd2(dba)3(3mg,0.003mmol,0.02eq)、MorDALPhos(3mg,0.006mmol,0.04eq)及Cs2CO3(65mg,0.200mmol,1.2eq)混合在一起,添加二噁烷(1mL)且在110℃搅拌混合物。一夜后,使其冷却至室温。混合物用2mL DMSO稀释且由制备型HPLC纯化,以获得所需产物。LCMS m/z=375[M+H]+。
化合物4:5-[[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(3-甲氧基-丙基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
步骤1:5-[(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-(3-甲氧基-丙基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
向N2下的中间体4(150mg,0.48mmol,1.0eq)及Cs2CO3(186mg,0.57mmol,1.2eq)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加1-溴-3-甲氧基丙烷(CAS[36865-41-5],147mg,0.96mmol,2.0eq)。将混合物在50℃搅拌3小时。随后使其冷却至室温且用H2O淬灭。化合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干燥。粗物质通过柱色谱法(MeOH/DCM,2%MeOH)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=371[M+H]+。
步骤2:5-[[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(3-甲氧基-丙基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在N2下将5-[(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-(3-甲氧基-丙基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(113mg,0.30mmol,1.0eq)、嘧啶-4,6-二胺(CAS[79364-63-9],66mg,0.60mmol,2.0eq)、Pd2(dba)3(5mg,0.006mmol,0.02eq)、MorDALPhos(5mg,0.012mmol,0.04eq)及Cs2CO3(117mg,0.36mmol,1.2eq)混合在一起,之后添加1,4-二噁烷(2mL),在110℃搅拌混合物。一夜后,使其冷却至室温且添加DMSO(1mL)。混合物经过滤且通过制备型HPLC纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=445[M+H]+。
化合物5:5-[[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(3-羟基-丙基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
步骤1:5-[[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
向N2下的中间体4(100mg,0.33mmol,1.0eq)于无水DMF(1mL)中的溶液中添加LHMDS(1M于THF中,390μL,0.39mmol,1.2eq)。在室温搅拌混合物5分钟,随后添加3-溴丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(CAS[89031-84-5],98mg,0.39mmol,1.2eq)且在50℃搅拌混合物3小时。随后使其冷却至室温且用H2O淬灭。混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干燥。粗物质通过柱色谱法(EtOAc/石油醚,6:4)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=471[M+H]+。
步骤2:5-[[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(3-羟基-丙基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在N2下将5-[[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(102mg,0.217mmol,1.0eq)、嘧啶-4,6-二胺(CAS[79364-63-9],48mg,0.434mmol,2.0eq)、Pd2(dba)3(4mg,0.046mmol,0.02eq)、MorDALPhos(4mg,0.08mmol,0.04eq)及Cs2CO3(85mg,0.26mmol,1.2eq)混合在一起,之后添加1,4-二噁烷(2mL)。接着,将混合物在110℃搅拌过夜。在使混合物冷却至室温后,添加DMSO(1mL)及TBAF(1M于THF中,0.6mL,0.6mmol,2.8eq)。在室温搅拌混合物10分钟。反应混合物随后经过滤,且通过制备型HPLC纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=431[M+H]+。
化合物6:4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[4-(三氘代甲基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈
步骤1:(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
将6-氨基-烟酸(CAS[3167-49-5],447mg,3.236mmol,1.0eq)、N-甲基-D3-哌嗪([1093380-08-5],444μL,3.883,1.2eq)及DIPEA(1.24mL,7.119mmol,2.2eq)搅拌于无水EtOH(5mL)中,之后添加HATU(1.844g,4.854mmol,1.5eq)。在室温搅拌混合物18小时。随后使其浓缩至干燥且再溶解于DCM中。形成沉淀并过滤。滤液通过柱色谱法、使用DCM/EtOH/25%NH3水溶液(7/1/0.1)作为洗脱剂纯化,以获得所需产物。
步骤2:4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[4-(三氘代甲基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈
在N下将中间体2(201mg,0.673mmol,1.0eq)、(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(150mg,0.673mmol,1.0eq)、Pd2Cl2(allyl)2(5mg,0.013mmol,0.02eq)、MorDALPhos(12mg,0.026mmol,0.04eq)及Cs2CO3(263mg,0.808mmol,1.2eq)混合在一起,之后添加1,4-二噁烷(3mL)。在110℃搅拌混合物。一夜后,使其冷却至室温,接着添加0.5mL DMSO。混合物经过滤且滤液通过制备型HPLC纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=487[M+H]+。化合物7:4-乙基-5-{3-甲基-7-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈
步骤1:5-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-乙基-吡啶-2-甲腈
在空气下将中间体1(215mg,0.733mmol,1.0eq)、4-乙基-5-羟基-吡啶-2-甲腈(Int 87,141mg,0.953mmol,1.3eq)、CuI(28mg,0.147mmol,0.2eq)、TMHD(CAS[1118-71-4],305μL,1.466mmol,2.0eq)及Cs2CO3(478g,1.466mmol,2.0eq)混合在一起,添加溶剂且在85℃搅拌混合物。48小时后,使其冷却至室温且用10%TMEDA水溶液淬灭,用EtOAc萃取化合物。有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且浓缩至干燥。粗物质通过柱色谱法(EtOAc/DCM,7:3)纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=314[M+H]+。
步骤2:4-乙基-5-{3-甲基-7-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈
在N2下将5-(7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-乙基-吡啶-2-甲腈(82mg,0.263mmol,1.0eq)、5-[(吗啉-4-基)羰基]吡啶-2-胺(CAS[827587-90-6],55mg,0.263mmol,1.0eq)、MorDALPhos Pd G3(CAS[6035-47-8],5mg,0.005mmol,0.02eq)、MorDALPhos(CAS[1237588-12-3],2mg,0.005mmol,0.02eq)及Cs2CO3(103mg,0.316mmol,1.2eq)混合在一起,之后添加1,4-二噁烷(1mL)且在110℃搅拌混合物。一夜后,使混合物冷却至室温且随后用2mL DMSO稀释。所得混合物经过滤且滤液通过制备型HPLC纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=485[M+H]+。
化合物79及80:5-[7-[[5-[1-(二甲氨基)-2,2,2-三氟乙基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈及5-[7-[[5-[1-(乙氨基)-2,2,2-三氟乙基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈
步骤1:在N2下将Int 49(75mg,0.16mmol,1.0eq)及Et3N(46μL,0.33mmol,2.0eq)于无水DCM(1mL,0.2M)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加含MsCl(CAS[124-63-0],25μL,0.33mmol,2.0eq)的0.1mL无水DCM且使混合物升温至室温。1小时后,反应物用DCM(5mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。有机层用盐水(5mL)洗涤,干燥且在真空中蒸发,以获得所需产物,按原样使用。MS m/z 474/476(75/25%)。
步骤2:将5-[7-[[5-(1-氯-2,2,2-三氟-乙基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈(31mg,0.066mmol,1.0eq)、Me2NH2Cl(53mg,0.66mmol,10eq)及K2CO3(182mg,1.32mmol,20eq)一起混合于无水DMF(0.3mL)中。在80℃在N2气氛下搅拌混合物1小时。接着,反应混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥且在真空中蒸发。将残余物溶解于MeOH中,过滤,通过制备型HPLC纯化,以获得所需产物。LCMS 79:m/z=483[M+H]+;LCMS 80:m/z=483[M+H]+。
化合物187:5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(2-羟丙基)氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
步骤1:5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在5mL小瓶中,添加2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙胺(CAS[1789680-15-4],380mg,2mmol,2.0eq)、2-氰基-4-甲基-5-溴吡啶(CAS[886364-86-9],200mg,1mmol,1.0eq)、XantPhosPd G3(CAS[1445085-97-1],29mg,0.03mmol,0.03eq)、XantPhos(CAS[161265-03-8],17.5mg,0.03mmol,0.03eq)及Cs2CO3(975mg,3.0mmol,3.0eq)。添加无水1,4-二噁烷(3mL)且在N2下引入混合物且脱气。在70℃混搅拌合物过夜。添加水及乙酸乙酯,振荡后,分离水层。有机层用水再洗涤一次。滤除有机层中的沉淀物。有机层经MgSO4干燥,过滤且蒸发。用含5-25%EtOAc的PE进行纯化柱色谱法,得到所需产物(200mg,产率33%)。LCMS:m/z=306[M+H]+。
步骤2:5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基-(7-氯-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在5mL小瓶中,添加5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(50mg,0.16mmol,1.0eq)、Int 1(48mg,0.16mmol,1.0eq)、Pd2dba3(15mg,0.016mmol,0.1eq)、P(tBu)3.HBF4(9.3mg,0.032mmol,0.2eq)及NaOtBu(16mg,0.192mmol,1.2eq)。添加无水甲苯且将混合物置于N2下。在110℃脱气且搅拌5小时。添加水及乙酸乙酯,经由硅藻土过滤混合物。分离各层且有机层经由MgSO4干燥,过滤且蒸发。粗物质通过柱色谱法、使用5%EtOAc至70%EtOAc的PE洗脱剂纯化,以获得所需产物。LCMS:m/z=471[M+H]+。步骤3:5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在5mL小瓶中,添加5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基-(7-氯-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(50mg,0.22mmol,1eq)、4,6-二氨基嘧啶(49mg,0.44mmol,2eq)、MorDalPhos Pd G3(18mg,0.022mmol,0.1eq)、MorDalPhos(10mg,0.022mmol,0.1eq)及Cs2CO3(143mg,0.44mmol,2eq)。添加无水1,4-二噁烷,且将混合物引入N2下并脱气。随后在110℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温,添加水及乙酸乙酯,分离各层且用EtOAc洗涤水层。合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到所需产物,按原样使用。LCMS(M+1):545.3。
步骤4:5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(2-羟丙基)氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈
在室温将TBAF于THF(0.2mL,0.2mmol,2eq)中的1M溶液添加至5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(50mg,0.1mmol,1当量)于无水THF(10mL)中的溶液中,且将混合物搅拌过夜。挥发物经蒸发且混合物通过制备型色谱法纯化,得到所需产物。LCMS:m/z=431[M+H]+。
化合物38:4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈
途径1
在室温将中间体3(1.0eq,409g,1.459摩尔)及4-(6-溴哒嗪-3-基)吗啉(CAS[66346-91-6],1.1eq,392g)添加至二甲苯异构体混合物(8L)中。在室温在搅拌下向混合物中添加磷酸三钾(3.0eq,929g)。在2小时30分钟内将反应混合物自室温加热至135℃。随后将Pd(OAc)2(2mol%,6.6g)及Xantphos(4mol%,33.8g)于二甲苯(50mL)中的悬浮液添加至热混合物中。在回流下加热反应物1小时30分钟。随后添加Pd(OAc)2(2mol%,6.6g)及Xantphos(4mol%,33.8g)于二甲苯(50mL)中的悬浮液且在回流下加热反应物额外1小时30分钟。随后最后一次添加Pd(OAc)2(2mol%,6.6g)及Xantphos(4mol%,33.8g)于二甲苯(50mL)中的悬浮液。反应物经回流额外1小时30分钟。使反应混合物冷却至室温且搅拌过夜。悬浮液经过滤,用乙腈(5L)洗涤。固体用水(15L)洗涤直至获得中性pH,抽吸干燥,随后悬于乙腈(6.5L)中且在室温搅拌1小时。悬浮液经过滤,用乙腈(2L)洗涤且干燥。使用洗脱剂CHCl3/丙酮(70/30)及随后CHCl3/MeOH(96/4)进行SiO2色谱(对1g粗物质,1g SiO2),得到所需产物。
途径2
在室温、在氩气下将中间体3(280mg,1mmol,1.0eq)、4-(6-溴哒嗪-3-基)吗啉(268mg,1.1mmol,1.1eq)及CsCO3(977mg,3mmol,3eq)混合,添加脱气的叔戊基醇或DMF(5mL)。在氩气下添加[Pd(苯烯丙基)Cl]2(5.18mg,0.010mmol,0.01eq)及JosiPhos(CAS[1702311-34-9])(13mg,0.024mmol,0.024eq)的固体形式或于1mL脱气叔戊基醇或DMF中的预混溶液形式。将混合物加热至100℃维持至少2小时。
随后使反应混合物冷却至室温且添加乙腈。悬浮液经过滤,固体首先用水随后用乙腈研磨,干燥,以获得所需产物。
表III.本发明的示例化合物
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表IV最终化合物的1H NMR
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生物学实施例
实施例1体外分析
JAK1抑制分析
重组人JAK1(催化结构域,氨基酸866-1154;目录号PV4774)购自Invitrogen。将1ng JAK1(或2ng JAK1,取决于酶批号)与20nM Ulight-JAK1(tyr1023)肽(Perkin Elmer目录号TRF0121)在白色384Opti板(Perkin Elmer,目录号6007290)中孵育在总容积为20μL的具有或不具有4μL测试化合物或媒剂(DMSO,1%最终浓度)的激酶反应缓冲液(15mM MOPSpH6.8,0.01%Brij-35,5mM MgCl2,2mM DTT,20μM ATP)中。在室温60分钟后,通过添加20μl/孔的检测混合物(1×检测缓冲液(Perkin Elmer,目录号CR97-100C)、0.5nM铕抗磷酸酪氨酸(PT66)(Perkin Elmer,目录号AD0068/AD0069)、10mM EDTA)停止反应。在室温60分钟孵育后进行读数,使用320nm激发的Envision,在615nm及665nm测量发射光(PerkinElmer)。665nm及615nm下的相关萤光单位(RFU)比率(RFU 665/RFU 615乘以因子1000)用于进行进一步运算。通过将在媒剂存在下获得的比率减去在阳性对照抑制剂(1μM星形孢菌素)存在下获得的比率来计算激酶活性。如下测定测试化合物抑制该活性的能力(或抑制百分比):
其中
荧光比率测试化合物=在测试化合物存在下针对样品所测定的比率RFU 665/RFU615×1000
荧光比率对照=针对具有阳性对照抑制剂的样品所测定的比率RFU 665/RFU 615×1000
荧光比率媒剂=在媒剂存在下所测定的比率RFU 665/RFU 615×1000
为化合物制备剂量稀释液系列,使得能够在JAK1分析中测试剂量-反应效应及计算化合物的IC50。各化合物在20μM浓度下进行常规测试,随后在最终浓度为1%DMSO中进行1/5连续稀释,共10点。当化合物系列的效能增加时,制备更多稀释液和/或降低最高浓度(例如5μM、1μM)。数据表示为分析的平均IC50。
表V.本发明示例化合物的JAK1效能
/>
1.2JAK2抑制分析
重组人JAK2(催化结构域,氨基酸808-1132;目录号PV4210)购自Invitrogen。将0.83ng JAK2与25nM Ulight-JAK1(tyr1023)肽(Perkin Elmer目录号TRF0121)在白色384Opti板(Perkin Elmer,目录号6007290)中孵育在总容积为20μL的具有或不具有4μL测试化合物或媒剂(DMSO,1%最终浓度)的激酶反应缓冲液(25mM MOPS pH7.0,0.01%TritonX-100,7.5mM MgCl2,2mM DTT,0.7μM ATP)中。在室温60分钟后,通过添加20μl/孔的检测混合物(1×检测缓冲液(Perkin Elmer,目录号CR97-100C)及0.5nM铕抗磷酸酪氨酸(PT66)(Perkin Elmer,目录号AD0068/AD0069)及10mM EDTA)停止反应。在室温60分钟孵育之后进行读数,使用320nm激发的Envision,测量615nm及665nm的发射光(Perkin Elmer)。665nm及615nm下的相关荧光单位(RFU)之比率(RFU 665/RFU 615乘以因子1000)用于进行进一步运算。通过将媒剂存在下获得的比率减去在阳性对照抑制剂(1μM星形孢菌素)存在下获得的比率来计算激酶活性。如下测定测试化合物抑制该活性的能力(或抑制百分比):
其中
荧光比率测试化合物=在测试化合物存在下针对样品所测定的比率RFU 665/RFU615×1000
荧光比率对照=针对具有阳性对照抑制剂的样品所测定的比率RFU 665/RFU 615×1000
荧光比率媒剂=在媒剂存在下所测定的比率RFU 665/RFU 615×1000
为化合物制备剂量稀释液系列,使得能够在JAK2分析中测试剂量-反应效应及计算化合物的IC50。各化合物在20μM浓度下进行常规测试,随后在最终浓度为1%DMSO中进行1/5连续稀释,共10点。当化合物系列的效能增加时,制备更多稀释液和/或降低最高浓度(例如5μM、1μM)。数据表示为分析的平均IC50。
表VI.本发明示例化合物的JAK2效能
/>
1.3 JAK3抑制分析
重组人JAK3催化结构域(氨基酸781-1124;目录号PV3855)购自Invitrogen。将0.5ng JAK3蛋白质与2.5μg polyGT基质(Sigma目录号P0275)在聚丙烯96孔板(Greiner,目录号651201)中孵育在总容积为25μL的具有或不具有5μL测试化合物或媒剂(DMSO,1%最终浓度)的激酶反应缓冲液(25mM Tris pH 7.5,0.5mM EGTA,10mM MgCL2,2.5mM DTT,0.5mMNa3VO4,5mM b-甘油磷酸盐,0.01%Triton X-100,1μM非放射性ATP,0.25μCi 33P-γ-ATP(Perkin Elmer,目录号NEG602K001MC)最终浓度)中。在30℃45分钟后,通过添加25μL/孔的150mM磷酸停止反应。使用细胞收集器(Perkin Elmer)将全部的终止激酶反应转移至经预洗涤(75mM磷酸)的96孔过滤板(Perkin Elmer目录号6005177)。将板用每孔300μL的75mM磷酸溶液洗涤6次且密封板底部。添加40μL/孔Microscint-20(Perkin Elmer,目录号6013621),密封培养盘的顶部且使用Topcount(Perkin Elmer)进行读数。通过从媒剂存在下获得的每分钟计数(cpm)减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)存在下获得的cpm来计算激酶活性。如下测定测试化合物抑制该活性的能力(或抑制百分比):
cpm测试化合物=在测试化合物存在下针对样品所测定的cpm
cpm对照=针对具有阳性对照抑制剂的样品所测定的cpm
cpm媒剂=在媒剂存在下所测定的cpm
为化合物制备剂量稀释液系列,使得能够在JAK3分析中测试剂量-反应效应及计算各化合物的IC50。各化合物在20μM的浓度下进行常规测试,随后在最终浓度为1%的DMSO中进行1/5连续稀释,共10点。当化合物系列的效能增加时,制备更多稀释液和/或降低最高浓度(例如5μM、1μM)。
已测试以下化合物针对JAK3的活性及平均IC50值,如使用本文所述分析所测定,其在下表中给出。
表VII.本发明示例化合物的JAK3 IC50值
/>
1.4 TYK2抑制分析
1.4.1 TYK2放射性分析polyGT基质
重组人TYK2催化结构域(氨基酸871-1187;目录号08-147)购自CarnaBiosciences。将6ng TYK2与0.05mg/mL polyGT基质(Sigma目录号P0275)在聚丙烯96孔板(Greiner,目录号651201)中孵育在总容积为25μL的具有或不具有5μL测试化合物或媒剂(DMSO,1%最终浓度)的激酶反应缓冲液(25mM MOPS pH 7.2,50mM NaCl,0.5mM EDTA,1mMDTT,5mM MnCl2,10mM MgCl2,0.01%Brij-35,0.1μM非放射性ATP,0.125μCi 33P-γ-ATP(Perkin Elmer,目录号NEG602K001MC)最终浓度)中。在30℃120分钟后,通过添加25μL/孔的150mM磷酸停止反应。使用细胞收集器(Perkin Elmer)将全部终止的激酶反应转移至经预洗涤(75mM磷酸)的96孔过滤板(Perkin Elmer目录号6005177)。将板用每孔300μL的75mM磷酸溶液洗涤6次且密封培养盘底部。添加40μL/孔的Microscint-20(Perkin Elmer,目录号6013621),密封培养盘的顶部且使用Topcount(Perkin Elmer)进行读数。通过从媒剂存在下获得的每分钟计数(cpm)减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)存在下获得的cpm来计算激酶活性。如下测定测试化合物抑制该活性的能力(或抑制百分比):
其中
cpm测试化合物=在测试化合物存在下针对样品所测定的cpm
cpm对照=针对具有阳性对照抑制剂的样品所测定的cpm
cpm媒剂=在媒剂存在下所测定的cpm
为化合物制备剂量稀释液系列,使得能够在TYK2分析中测试剂量-反应效应及计算各化合物的IC50。各化合物在20μM浓度下进行常规测试,随后在最终浓度为1%的DMSO中进行1/5连续稀释,共10点。当化合物系列的效能增加时,制备更多稀释液和/或降低最高浓度(例如5μM、1μM)。
已测试以下化合物针对TYK2的活性及平均IC50值,如使用本文所述分析所测定,其在下表中给出。
表VIII.说明性本发明化合物之TYK2 IC50值
/>
1.4.2 TYK2 ADPglo TM激酶分析
重组人TYK2催化结构域(氨基酸871-1187;目录号08-147)购自CarnaBiosciences。将10ng TYK2在白色384Opti板(Perkin Elmer,目录号6007290)中孵育在总容积为5μL的具有或不具有1μL测试化合物或媒剂(DMSO,1%最终浓度)的激酶反应缓冲液(25mM MOPS pH7.2,50mM NaCl,0.01%Brij-35,0.5mM EDTA,10mM MgCl2,1mM DTT,12μM超纯ATP(Promega,目录号V915B)最终浓度)中。在室温120分钟之后,停止反应且通过添加5μL/孔的ADP Glo试剂(Promega,目录号V912B)消耗剩余ATP。在室温40分钟后,添加10μL激酶检测试剂(激酶检测缓冲液(Promega,目录号V913B)中溶解的激酶检测基质(Promega,目录号V914B)),以将ADP转化成ATP,且测量荧光素酶/荧光素反应物中新合成的ATP。在室温孵育30分钟后使用Envision进行读数。通过将在媒剂存在下获得的相对光单位(RLU)减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)存在下获得的RLU来计算激酶活性。如下测定测试化合物抑制该活性的能力(或抑制百分比):
其中
RLU测试化合物=在测试化合物存在下针对样品所测定的RLU
RLU对照=针对具有阳性对照抑制剂的样品所测定的RFU
RLU媒剂=在媒剂存在下所测定的RLU
为化合物制备剂量稀释液系列,使得能够在TYK2分析中测试剂量-反应效应及计算各化合物的IC50。各化合物在20μM浓度下进行常规测试,随后在最终浓度为1%DMSO中进行1/5连续稀释,共10点。当化合物系列的效能增加时,制备更多稀释液和/或降低最高浓度(例如5μM、1μM)。数据表示为分析的平均IC50。
表IX.本发明示例化合物的TYK2 IC50值
1.5结论
以上报导的体外分析显示本发明示例化合物相对于其余JAK家族成员对TYK2的选择性。
实施例2.选择性分析
为测定本发明示例化合物的选择性,测量特异性路径抑制。
具体地,尽管IFNα及IL-12信号传导两者与TYK2相关,但IFNα亦可通过JAK1-选择性抑制剂来抑制。然而,STAT1通过IL-6的活化严格地取决于JAK1。
2.1细胞分析
2.1.1在PBMC中IFNα活化STAT1
2.1.1.1方案
在无菌条件下,通过密度梯度离心、使用LymphoPrepTM介质(Axis-Shield目录号1114545)自白细胞层(buffy coat)分离周边血液单核细胞(PBMC),接着在PBS(Sigma目录号P4417-100TAB)中进行2个后续洗涤步骤。在该2个洗涤步骤之后,将细胞沉淀溶解于氯化铵缓冲液(1.5M NH4Cl,100mM NaHCO3及10mM Na2.EDTA)中以溶解血红细胞。随后将细胞离心且将PBMC再悬浮于含有10%(v/v)加热灭活的FBS(Sigma Aldrich目录号F7524)的简单RPMI 1640培养基(Lonza catalogue number BE12-115F/U1)中。
在分离之后立即将PBMC以1.0E06细胞/孔接种于96孔板中,体积为180μL含有10%(v/v)FBS的RPMI 1640中。
在37℃、5%CO2下将PBMC经测试化合物处理30分钟。使用Mosquito将0.6μL 333×浓缩化合物稀释液添加至各孔中。在30分钟测试化合物/媒剂预处理之后,通过添加20μL(10×浓缩)细胞因子触发剂以得到每孔200μL最终体积,在37℃5%CO2下用最终浓度为5ng/mL的重组人IFNα(PeproTech,目录号300-02A)刺激PBMC 30分钟。
所有化合物自30μM开始进行单独测试,接着在最终浓度0.3%DMSO中进行1/3连续稀释,总共10个剂量(30μM、10μM、3.3μM、1.11μM、0.370μM、0.123μM、0.0412μM、0.0137μM、0.0046μM及0.0015μM)。
在30分钟细胞因子刺激后,将200μL细胞悬浮液转移至96孔V型底板,在1000rpm下离心5分钟以使细胞集结,随后移除上清液。细胞沉淀在补充有不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合液(Roche Applied Sciences,产品号11836170001)的100μL 1×裂解缓冲液中复原,随后冻结样品并在-80℃储存。1×裂解缓冲液配备有磷酸化STAT1 Elisa试剂盒且含有磷酸酶抑制剂。使用96孔磷酸化STAT1(Tyr701)夹心ELISA试剂盒(CellSignaling,产品号#7234)、根据制造商说明书定量磷酸化STAT1的内源性含量。/>
通过添加100μL新制备鲁米那基质(luminol substrate)(BM化学发光ELISA基质(POD),Roche,产品号11582950001),在室温、在暗处孵育5分钟且在Envision(PerkinElmer)(积分时间为100毫秒)中测量,来测量HRP活性(HRP与二抗缀合)。
2.1.1.2结果
阳性对照(CAS#[1187594-09-7],10μM于媒剂中)]及阴性对照(媒剂,0%抑制)用于“抑制百分比(PIN)”值。
抑制百分比如下计算:
其中
RCLU(媒剂对照):在媒剂及触发剂存在下所测定的相对化学发光信号
RCLU(测试化合物):在测试化合物及触发剂存在下所测定的相对化学发光信号
RCLU(阳性对照):在阳性对照及触发剂存在下所测定的相对化学发光信号
标绘在剂量-反应中测试的化合物的PIN值且使用GraphPad Prism软件、应用非线形回归(S形)曲线拟合导出平均IC50值。
表X.本发明示例化合物的IFNα信号传导抑制效能
2.1.2使用AphaLISA SureFire技术在NK-92细胞中IL-12活化STAT4
2.1.2.1方案
NK-92细胞(人类恶性非霍奇金氏淋巴瘤,白介素-2(IL-2)依赖性自然杀伤细胞系,ATCC#CRL-2407)。
将NK-92细胞维持在最低必需培养基(MEM)α介质w/o核糖核苷及脱氧核糖核苷、2mM L-谷氨酰胺、2.2g/L碳酸氢钠(Invitrogen,产品号22561-021)中,该培养基含有0.2mM肌醇、0.1mM 2-巯基-EtOH、0.02mM叶酸、12.5%热灭活的马血清(Invitrogen,目录号26050-088)、12.5%热灭活的FBS(Sigma,目录号F7524)、1%Pen-Strep(100U/mL青霉素及100μg/mL链霉素)及10ng/mL重组人IL-2(R&D Systems,目录号202-IL)。IL-2在各培养基更新步骤时新鲜添加至培养基。将细胞培养在37℃5%CO2下的湿润培育箱中。
在实验前一天将NK-92细胞的继代培养级分在不含rhIL-2的培养基中洗涤一次且在培养烧瓶中孵育过夜。试验当天,通过离心收集细胞,将其再悬浮于汉克氏平衡盐溶液(-Ca、-Mg)(Invitrogen,目录号14170088)中且以60,000个细胞/孔、30μL体积接种于384孔板中。
在通过添加180nL 333×浓缩化合物稀释液并在37℃、5%CO2下培育进行rhIL-12刺激之前,将NK-92细胞用测试化合物处理30分钟。在30分钟化合物/媒剂预处理后,通过添加30μL(2倍浓缩)细胞因子触发剂获得每孔60μL最终体积,用最终浓度为25ng/mL的重组人IL-12(R&D Systems,产品号219-IL)刺激细胞。NK-92细胞在37℃5%CO2下用rhIL-12触发30分钟。
在30分钟细胞因子刺激后,通过添加15μL 5倍裂解缓冲液(补充有AlphaLISA试剂盒)来裂解细胞。在10分钟后,将板冷冻在-80℃过夜且第二天使用AlphaLISA SureFireULTRA p-STAT4(Tyr693)(Perkin Elmer,目录号ALSU-PST4-A10K)、根据制造商说明来定量磷酸化STAT4的水平。使用Envision(Perkin Elmer)来测量AlphaLISA信号(相对光单位)。
所有化合物自30μM开始一式两份测试,接着在最终浓度0.3%DMSO中进行1/3连续稀释,总共10个剂量(30μM、10μM、3.3μM、1.11μM、0.370μM、0.123μM、0.0412μM、0.0137μM、0.0046μM及0.0015μM)。
2.1.2.2结果
阳性对照(CAS#[1187594-09-7],10μM于媒剂中)]及阴性对照(媒剂,0%抑制)用于“抑制百分比(PIN)”值。
抑制百分比如下计算:
其中
RLU(触发剂/媒剂):在媒剂及触发剂存在下所测定的相对发光信号
RLU(测试化合物):在测试化合物及触发剂存在下所测定的相对发光信号
RLU(阳性对照):在10μM CAS#[1187594-09-7]及触发剂存在下所测定的相对发光信号
标绘在剂量-反应中测试的化合物的PIN值且使用GraphPad Prism软件、应用非线形回归(S形)曲线拟合导出IC50值。数据表示为来自不同实验的平均IC50。
表XI.本发明示例化合物的IL12信号传导抑制效能
2.1.3使用MSD作为读数在NK-92细胞中IL-12活化STAT4
NK-92细胞(人类恶性非霍奇金氏淋巴瘤,白介素-2(IL-2)依赖性自然杀伤细胞株,ATCC#CRL-2407)。
将NK-92细胞维持在最低必需培养基(MEM)α介质w/o核糖核苷及脱氧核糖核苷、2mM L-谷氨酰胺、2.2g/L碳酸氢钠(Invitrogen,产品号22561-021)中,该培养基含有0.2mM肌醇、0.1mM 2-巯基-EtOH、0.02mM叶酸、12.5%热灭活的马血清(Invitrogen,目录号26050-088)、12.5%热灭活的FBS(Hyclone,目录号SV30160.03)、1%Pen-Strep(100U/mL青霉素及100μg/mL链霉素)及10ng/mL重组人IL-2(R&D Systems,目录号202-IL)。IL-2在各培养基更新步骤时新鲜添加至培养基。将细胞培养在37℃5%CO2下的湿润培育箱中。
将NK-92细胞的继代培养级分通过离心采集,将细胞沉淀再悬浮于不含rhIL-2的培养基中,将160μL的200,000个细胞接种于已经含有20μL稀释测试化合物或媒剂的96孔板(Greiner,目录号651201)中。
在37℃5%CO2下将NK-92细胞与测试化合物或媒剂一起预孵育30分钟。随后,通过添加20μL(10倍浓缩)细胞因子触发剂以得到每孔200μL最终体积,用最终浓度为25ng/mL的重组人IL-12(R&D Systems,产品号219-IL)刺激细胞。NK-92细胞在37℃5%CO2下用rhIL-12触发45分钟。
在45分钟细胞因子刺激之后,通过添加50μL冰冷的裂解缓冲液(补充有MSD试剂盒)来裂解细胞。将板冷冻于-80℃最少1小时以完全地裂解细胞。在解冻之后,使用磷酸化STAT4(Tyr693)试剂盒(MSD,目录号K150PAD-2)、根据制造商说明书来定量磷酸化STAT4的水平。在MSD读取器上测量电发光信号。
所有化合物自30μM开始一式两份进行测试,接着在最终浓度0.3%DMSO中进行1/3连续稀释,总共10个剂量(30μM、10μM、3.3μM、1.11μM、0.370μM、0.123μM、0.0412μM、0.0137μM、0.0046μM及0.0015μM)。
2.1.4结果
阳性对照(CAS#[1187594-09-7],10μM于媒剂中)]及阴性对照(媒剂,0%抑制)用于“抑制百分比(PIN)”值。
抑制百分比如下计算:
其中
RLU(触发剂/媒剂):在媒剂及触发剂存在下所测定的相对发光信号
RLU(测试化合物):在测试化合物存在下所测定的相对发光信号
RLU(阳性对照):在10μM CAS#[1187594-09-7]及触发剂存在下所测定的相对发光信号
标绘在剂量-反应中测试的化合物的PIN值且使用LIMS软件、应用非线形回归(S形)曲线拟合导出IC50值。数据表示为来自不同实验的平均IC50。
表XII.本发明示例化合物的IL12信号传导抑制效能
2.2人类全血分析(hWBA)
2.2.1 IL-6及IFNα刺激方案
使用人类全血进行流式细胞测量术分析,以确定JAK1及JAK2化合物的离体功效。因此,自给予知情同意的人类志愿者获取血液,随后在37℃、在平缓摇荡下平衡30分钟且在Eppendorf管中等分。添加不同浓度的化合物且在37℃在平缓摇荡下孵育30分钟,随后在37℃在平缓摇荡下,用白介素6(IL-6)(对于JAK1依赖性路径刺激)或IFNα(对于TYK2依赖性路径刺激)刺激20分钟。随后使用FACS分析来评估磷酸化STAT1。
2.2.1.1制备试剂
5倍裂解/固定缓冲液(BD PhosFlow,目录号558049)用蒸馏水稀释5倍且在37℃预热。弃去剩余的经稀释的裂解/固定缓冲液。
将10μg rhIL-6(R&D Systems,目录号206-IL)溶解于1mL PBS 0.1%BSA中以获得10μg/mL储备溶液。将通用I型IFN的储备溶液(R&D Systems,目录号11200-2)等分且储存于-80℃。
在DMSO中制备化合物的3倍稀释系列(10mM储备溶液)。经对照处理的样品接受DMSO而非化合物。所有样品以1%最终DMSO浓度孵育。
2.2.1.2用化合物孵育血液且用IL-6或IFNα刺激
将人类血液收集于肝素管中。将血液分成148.5μL的等分试样。接着,向各血液等分试样中添加1.5μL测试化合物稀释液且在37℃、在平缓摇荡下孵育血液样品30分钟。将1.5微升的10倍稀释的IL-6储备溶液或通用1型IFN添加至血液样品中(最终浓度分别为10ng/mL及1000U/mL)且在37℃在平缓摇荡下孵育样品20分钟。
2.2.1.3白血球制备
在刺激时段结束时,立即向血液样品中添加3mL 1×预热的裂解/固定缓冲液,简短涡旋且在37℃于水浴中孵育15分钟,以便裂解血红细胞且固定白细胞。
各管在400×g下在4℃离心5分钟。细胞沉淀用3mL冷的1×PBS洗涤,且在离心后,将细胞沉淀再悬浮于100μL冰冷的1×PBS中且添加900μL冰冷的100%MeOH。随后将细胞在4℃孵育30分钟以便渗透。
随后用含有3%BSA的1×PBS洗涤经渗透的细胞,最后再悬浮于80μL含有3%BSA的1×PBX中。
2.2.1.4用抗磷酸化STAT1及抗CD4抗体标记的细胞
添加20μL PE小鼠抗STAT1(pY701)或PE小鼠IgG2aκ同型对照抗体(BDBiosciences,目录号分别为612564及559319)及FITC缀合的抗CD4抗体或对照FITC缀合的同型抗体且混合,接着在4℃在暗处孵育30分钟。
细胞接着用1×PBS洗涤一次且在FACSCanto II流式细胞仪(BD Biosciences)上进行分析。
2.2.1.5 FACSCanto II荧光分析
计数全部50,000个事件,且在淋巴细胞闸中闸控CD4+细胞后,测量磷酸化STAT1阳性细胞。使用FACSDiva软件分析数据,由CD4+细胞的磷酸化STAT1阳性细胞之百分比计算IL-6或IFNα刺激的抑制百分比。
2.2.1.6结果
使用以上方案,获得以下结果。
ND:未测定
2.3结论
尽管JAK1为IFNα、IL6、IL10及IL22信号传导中的关键驱动子,但TYK2亦参与I型干扰素(包括IFNα、INFβ)、IL23及IL12信号传导(Gillooly等人,2016;Sohn等人,2013)。尽管在细胞分析中观测到对IFNα及IL12信号传导的类似抑制效能,但测量到本发明示例化合物对IFNα信号传导是对IL-6信号传导的效能的至少7倍,由此证实超过JAK1的TYK2选择性。
实例3体内分析
3.1通过皮内注射IL22或IL23诱发的银屑病样表皮增生的鼠类模型
3.1.1材料
由R&D systems提供不含载体的小鼠重组IL22(582-ML-CF)。由e-Bioscience提供不含载体的小鼠重组IL23(14-8231,CF)。
3.1.2动物
Balb/c小鼠(雌性,18-20g体重)获自CERJ(法国)。小鼠保持在12小时光/暗循环(07:00-19:00)。温度维持在22℃,任意提供食物及水。
3.1.3研究设计
研究设计改编自Rizzo等人,2011。
在第一天(D1),将小鼠在两个耳朵周围刮毛。
对于4个连续日(D1至D4),小鼠在通过吸入异氟醚诱发麻醉下在右耳郭接受每日皮内剂量的小鼠重组IL22或IL23(1μg/20μL于PBS/0.1%BSA中),在左耳郭接受20μL PBS/0.1%BSA。
自D1至D5,在IL23/IL22注射前1小时给与小鼠测试化合物(3、10、30或100mg/kg,经口,qd,于MC 0.5%中)或媒剂。
3.1.4疾病评估
每日使用自动测径规测量两只耳朵的厚度。在开始及处死时评估体重。在第五天最后给药后2小时,处死小鼠。切割耳壳,排除软骨。称量耳壳,随后置于含有1mL RNAlater溶液的小瓶中或甲醛中。
在D4,同样仅在给药(T0)之前及给药后1小时、3小时、6小时自后眼眶窦处采集血液样品用于PK分析。
每组10只小鼠。结果表示为平均值±标准误差(sem),且使用单尾Anova、随后相较于IL22或IL23媒剂组的Dunnett's事后检验进行统计学分析。
3.1.5组织学
在处死后,收集耳朵且固定于3.7%甲醛中,随后包埋于石蜡中。进行2μm厚的切片且用苏木精及伊红染色。通过影像分析(Sis'Ncom软件)测量耳表皮厚度,其中在放大率×20下每只耳撷取6个影像。数据表示为平均值±标准误差,使用单尾Anova、随后相较于IL22或IL23媒剂组的Dunnett's事后检验进行统计学分析。
3.1.6 RNA提取、RT-PCR及实时PCR
使用实时定量PCR测定耳组织中IL-17a、IL-22、IL-1β、LCN2及S100A9的转录水平。
3.1.7结果
使用上文所提及的方案、使用IL-23注射,得到下文耳部厚度测量值,显示例如在3、10及30mg/kg qd下,示例化合物38显著地防止IL-23诱发的耳部变厚。
表XIII.IL23诱发的耳部变厚(mm)
Sem:平均值的标准误差
10只小鼠/组
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,通过使用ANOVA及Dunnett's检验,相对IL23-媒剂组的每天显著性
最终批注
本领域技术人员将了解,上文描述本质上为例示性及说明性的,且欲说明本发明及其优选实施方案。通过常规实验,技术人员将了解可作出明显修正及变化而不悖离本发明的精神。在随附申请专利范围内的所有此类修正欲包括于其中。因此,本发明意欲并非由上述描述而是由以下权利要求范围及其等效物定义。
本说明书中所引用的所有公开、包括但不限于专利及专利申请以引用方式并入本文中,如同各个公开特定地且个别地指出如充分阐述一样以引用方式并入本文中。
应理解,如各种化合物的分化细胞穿透能力的因素可造成体外生物学分析及细胞分析中化合物活性之间的差异。
本申请给出及阐述的本发明化合物的至少一些化学名称可以已通过使用市售化学命名软件程序自动产生,且尚未独立验证。执行此功能的代表性程序包括由Open EyeSoftware,Inc.出售的Lexichem命名工具及由MDL,Inc.出售的Autonom Software工具。在指定化学名称与描绘结构不同的情形下,应以描绘结构为主。
参考文献
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Claims (16)
1.式I的化合物:
其中
Cy为苯基,或包含一个或两个N原子的5-6元杂芳基;
L1为单键、-O-、-C(=O)-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(=O)NR6b-或-S(O)2NR6c-;
R1为:
-H,
-C1-6烷基,其任选被一至四个独立选择的以下基团取代
OH,
卤代,
C1-4烷氧基,
-NR7aR7b,
-C(=O)NR7cR7d,或
5-6元单环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N和O的杂原子;
-C3-7环烷基,其任选被一个OH或C1-4烷氧基取代,或
-4-9元单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N和O的杂原子;该杂环烷基任选被一至三个独立选择的R11基团取代;
各R11独立地为:
-OH,
-CN,
-卤代,
--NR8aR8b,
-C3-7环烷基,
-C1-4烷基,其任选被一至三个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代,
-C1-4烷氧基,其任选被一个C1-4烷氧基取代,
-4-6元单环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N和O的杂原子,
--C(=O)OC1-4烷基,或
--NR8cC(=O)OC1-4烷基;
R2为
-卤代,或
-C1-4烷基;
下标n为0或1;
L2为O或-NR4-,
R3为
-C1-6烷基,其任选被一至四个独立选择的以下基团取代
卤代,或
C3-7环烷基,
-苯基,被一个R5a基团和一或两个独立选择的R5b基团取代,
-包含一或两个N原子的6元杂芳基,其被一个R5a基团及一个或两个独立选择的R5b基团取代,
-4-9元单环或螺双环杂环烷基,其包含一个或两个独立地选自N和O的杂原子,任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代,或
-4-10元单环或桥接环烷基,其任选被一个、两个或三个独立地选自R5a及R5b的基团取代;
R4为
-H,
-C1-4烷基,其任选被一或两个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代,或
-C3-7环烷基;
R5a为-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3;
各R5b独立地选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基;
各R7a及R7b独立地选自
-H,和
-C1-4烷基,其任选被一个-NR10aR10b取代;及
各R6a、R6b、R6c、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a及R10b独立地选自H及C1-4烷基;
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中L2为O。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3选自:
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为
5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5a是-CN、-SO2-C1-4烷基或-CF3。
6.根据权利要求1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5b独立地选自卤代、C1-4烷基及C3-7环烷基。
7.根据权利要求1的化合物或药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId:
8.根据权利要求1或7的化合物或其药学上可接受的盐,其中L1为单键或-C(=O)-。
9.根据权利要求1或7任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为包含一个或两个独立地选自N和O的杂原子的4-9元单环或螺双环或桥接或稠合双环杂环烷基;该杂环烷基任选被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。
10.根据权利要求1或7任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、八氘代吗啉-4-基、四氢吡喃基、哌嗪基、二噁烷基,其中每个被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。
11.根据权利要求1或7的化合物或其药学上可接受的盐,其中R11为任选被一至三个独立选择的卤代、OH、C1-4烷氧基、-NR9aR9b取代的C1-4烷基,其中各R9a及R9b独立地为H或C1-4烷基。
12.化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物是:
4-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-3-乙基-5-氟-苯甲腈,
5-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-环己烷甲腈,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-N5-(3,3-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5,3-二甲基-N5-[(1S)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-环己烷甲腈,
4-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-3-环丙基-5-氟-苯甲腈,
5-{[7-(6-氨基-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-甲基-氨基}-4-乙基-吡啶-2-甲腈,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5-[(1R)-1-环丙基乙基]-N5,3-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-((3R,4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-N5-双环[1.1.1]戊-1-基-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-(3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-N5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3,N5-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基-嘧啶-4-基)-3,N5-二甲基-N5-(5-氧杂-螺[3.5]壬-8-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙氧基)-3-甲基-N-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺,
6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺,
6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-N-(2-羟基-丙基)-烟酰胺,
6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺,
5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-2-甲酸乙基酰胺,
2-{4-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-苯基}-N-乙基-乙酰胺,
4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-(吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺,
5-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺,
5-{7-[6-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-甲氧基-丙氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-羟基-3-甲基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-(7-{6-[([1,4]二噁烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-甲氧基-环丁基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-甲氧基-丁基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基]-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(3-二甲氨基甲基-氮杂环丁-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
(±)-4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-(3-甲基-7-{6-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基)-吡啶-2-甲腈,
(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-哒嗪-3-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-{3-甲基-7-[6-((S)-2-甲基-吗啉-4-基)-哒嗪-3-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[6-(4-氰基-哌啶-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-丙-2-基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-环丁基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-吗啉-4-基吡啶-2-基)氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-(三氘代甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-乙基-苯磺酰胺,
N4-[5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙氧基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嘧啶-4,6-二胺,
5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[4-(氨基甲基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈甲酸盐,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-甲磺酰基-2-吡啶基)氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-甲基磺酰基苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-吗啉代磺酰基苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-乙基-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺,
3-甲基-N7-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)-N5-[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
4-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲酰胺,
5-[7-[4-(二氟甲磺酰基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-(4-环丙基磺酰基苯胺基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[(1,1-二甲基-3-氧代基-异二氢吲哚-5-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[4-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯胺基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
N4-[5-(1-环丙基乙氧基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嘧啶-4,6-二胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-哒嗪-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-吡啶-3-甲酰胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(吗啉-4-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N-二甲基-哒嗪-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N,N,2-三甲基-吡啶-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-乙基-2-甲基-吡啶-3-甲酰胺,
5-[7-[[5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈甲酸盐,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈甲酸盐,
5-[7-[[5-[[2-(二甲氨基)乙基-甲氨基]甲基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈甲酸盐,
5-[7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(1-甲基哌啶-4-基)氧基吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-环丙基-氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯胺基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[[5-[(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-乙基-吡啶-2-甲酰胺,
N5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3-甲基-N7-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-N5-[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5-(1-环丁基乙基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5-(二环丙基甲基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
5-[7-[[5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
N,N-二甲基-6-[[3-甲基-5-[[(1R)-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]吡啶-3-甲酰胺,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-3-甲基-N5-[(1R)-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-(2-二甲氨基乙基)吡啶-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-甲酰胺,
6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-(3-羟丙基)吡啶-3-甲酰胺,
5-[7-[[5-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(吗啉-4-羰基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-(4-吗啉代苯胺基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)氮杂环丁烷-1-羰基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-环丙基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(8-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷-3-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-甲氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
1-[6-[[5-[(6-氰基-4-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]吡啶-3-羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁基酯,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-{6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
(1-{6-[5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基]-吡啶-3-羰基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-[(二甲氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(3-丙烷-2-基氧基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]-N-[外消旋-(1R,3R)-3-羟基环戊基]吡啶-3-甲酰胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3,4-二羟基哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(2S)-2-甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(2R)-2-甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3S)-3-甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[外消旋-(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
3,5-二氟-4-[3-甲基-7-[[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基苯甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-{7-[5-((3R,4R)-3-二甲氨基-4-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-{7-[5-((3S,4S)-3-羟基-4-吗啉-4-基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(2-环丙基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[(3R)-3-丙烷-2-基吗啉-4-羰基]吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(3-环丙基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]吡啶-3-羰基]吗啉-2-甲腈,
4-甲基-5-{3-甲基-7-[5-((3aS,6aS)-1-甲基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-羰基)-吡啶-2-基氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基氧基}-吡啶-2-甲腈,
4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]吡啶-3-羰基]吗啉-3-甲腈,
5-[7-[[6-[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代吗啉-4-基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-[6-[[5-(6-氰基-4-甲基吡啶-3-基)氧基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]氨基]哒嗪-3-基]吗啉-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2R)-2-丙烷-2-基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[6-(2,2-二甲基吗啉-4-基)哒嗪-3-基]氨基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[外消旋-(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[6-[(2S)-2-丙烷-2-基吗啉-4-基]哒嗪-3-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基吡啶-2-甲腈,
N7-(6-氨基嘧啶-4-基)-N5-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5,7-二胺,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
5-[7-[[5-(二甲氨基)-2-吡啶基]氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
5-[[7-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-(2-羟丙基)氨基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-(2,2,6,6-四氘代-4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈,或
4-甲基-5-[3-甲基-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代-4-(三氘代甲基)哌嗪-1-羰基]-2-吡啶基]氨基]咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]氧基-吡啶-2-甲腈。
13.药物组合物,其包含药学上可接受的载体和药学有效量的权利要求1至12任一项的化合物。
14.根据权利要求13的药物组合物,其包含另外的治疗剂。
15.根据权利要求1至12任一项的化合物或根据权利要求13至14任一项的药物组合物在制备用于治疗或预防过敏性疾病、炎性疾病、代谢疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨转换障碍的疾病、先天性软骨畸形和/或与IFNα、IL12和/或IL23分泌过多相关的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途,其中所述疾病是自身炎性疾病。
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