TW201446766A - ３環性吡咯並吡啶化合物及ｊａｋ阻斷劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供一種具有JAK阻斷活性，特別對於自身免疫性疾病、發炎性疾病或過敏性疾病之預防、治療及/或改善有用的新穎之3環性吡咯並吡啶化合物為課題。更詳細為提供一種式(I)(式中之各取代基雖在本文中已詳細定義，但R1表示C1-6烷基等，R2表示氫原子等，R3表示氫原子等，環A表示C3-11環烷烴等，L1表示C1-6伸烷基等，R4表示NRaRb等)所示新穎3環性吡咯並吡啶化合物、該化合物之互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等之溶劑和物。□

Description

3環性吡咯並吡啶化合物及JAK阻斷劑
本發明係關於顯示JAK阻斷作用的新穎3環性吡咯並吡啶化合物。
JAK(Janus kinase)家族為酪胺酸激酶的一種，已知有JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2(Tyrosine kinase 2：酪胺酸激酶2)之4種類，對於細胞激素訊息之傳達扮演著重要角色。
屬於該家族之JAK3以外的激酶雖在廣範圍的組織上表現，但JAK3為侷限在免疫細胞表現。此與對於JAK3介著IL(Interleukin：白細胞介素)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21等多樣受體之訊息傳達，藉由與共通γ鏈以非共鍵方式會合而達成其重要任務上並無矛盾之處(非專利文獻1、2)。
又，對於稱為X連鎖嚴重聯合免疫缺陷病(X-linked Severe Combined Immuno Deficiency：XSCID)之免疫缺陷病的患者群而言，會見到JAK3蛋白質水平之降低、或共通γ鏈之基因缺陷。此表示藉由遮斷免疫抑制介著JAK3之 訊息途徑所產生者(非專利文獻3、4)。動物實驗中，JAK3不僅扮演著B-及T-淋巴球之成熟上的重要角色，對於T-淋巴球之功能維持亦為重要。因此，藉由通過該機制的免疫應答之控制，可使用與臟器移植時之排斥或如自身免疫性疾病之T-淋巴球的增殖異常相關的疾病治療上。
JAK1由JAK1基因剔除小鼠或JAK1缺陷細胞之解析中顯示與介著IFN(Interferon：干擾素)α、IFNβ、IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15等多樣受體的訊息傳達相關(非專利文獻5)。因此，藉由介著這些訊息傳達的發炎應答之控制，可使用於與如自身免疫性疾病或臟器移植時之急性及慢性排斥的巨噬細胞或淋巴球活性化之相關疾病治療上。
JAK2由JAK2基因剔除小鼠或JAK2缺陷細胞之解析中顯示與介著EPO(Erythropoietin：促紅細胞生成素)α、血小板生成素、IFNγ、IL-3、GM-CSF等多樣受體的訊息傳達相關(非專利文獻6、7、8)。這些訊息傳達被認為與骨髓中之紅血球、血小板等前驅細胞的分化有關。且，有著JAK2之第617個鹼基之纈胺酸被苯丙胺酸所取代的情況，其顯示與骨髓增殖性疾病之關連性(非專利文獻6)。因此，藉由透過這些機制的骨髓前驅細胞之分化控制可使用於骨髓增殖性疾病之治療上。
又，JAK阻斷劑之CP-690,550在臨床試驗上顯示對關節風濕症及乾癬之病態改善效果(非專利文獻9、10)、猴子腎移植模型中之排斥效果及小鼠氣喘模型中之氣道發炎 抑制上效果已有報告(非專利文獻11、12)。由這些報告得知，藉由JAK阻斷劑抑制免疫活性被考慮為對臟器移植時之排斥、移植後對宿主性移植片反應、自身免疫性疾病及過敏性疾病之預防或治療上為有益。作為CP-690,550以外之具有JAK阻斷作用之化合物，已知有下述報告等(例如參照專利文獻1至14)，進一步期待藥劑之開發。
且，對於本案申請案的優先權主張的基礎申請案之專利申請案於申請後被公開的專利文獻中，雖揭示有關具有JAK阻斷作用之3環性吡咯並吡啶化合物，但對於本發明化合物並無具體揭示(參照專利文獻15)。
〔先行技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]WO2001/42246
[專利文獻2]WO2008/084861
[專利文獻3]WO2010/119875
[專利文獻4]WO2011/045702
[專利文獻5]WO2011/068881
[專利文獻6]WO2011/075334
[專利文獻7]WO2007/007919
[專利文獻8]WO2007/077949
[專利文獻9]WO2009/152133
[專利文獻10]WO2011/086053
[專利文獻11]WO2011/068899
[專利文獻12]WO2012/085176
[專利文獻13]WO2012/127506
[專利文獻14]WO2012/149280
[專利文獻15]WO2013/024895
〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]Cell, 2002, 109, pp.S121-131
[非專利文獻2]Science, 2002, 298, pp.1630-1634
[非專利文獻3]Nature, 1995, 377, pp.65-68
[非專利文獻4]Science, 1995, 270, pp.797-800
[非專利文獻5]J. Immunol., 2007, 178, pp.2623-2629
[非專利文獻6]Pathol. Biol., 2007, 55, pp.88-91
[非專利文獻7]Cancer Genet. Cytogenet.、2009, 189、pp.43-47
[非專利文獻8]Semin. Cell. Dev. Biol., 2008, 19, pp.385-393
[非專利文獻9]Arthritis Rheum., 2009, 60, pp.1895-1905
[非專利文獻10]J Invest. Dermatol., 2009, 129, pp.2299-2302
[非專利文獻11]Science, 2003, 302, pp.875-878
[非專利文獻12]Eur. J. Pharmacol., 2008, 582卷，pp.154-161
本發明係以提供一種具有優良JAK阻斷活性之對於自身免疫性疾病、發炎性疾病、過敏性疾病的預防或治療上有用的新穎醫藥化合物為目的。
本發明者們欲發現具有JAK阻斷活性之新穎低分子化合物，進行詳細檢討結果，發現本發明化合物具有較高阻斷作用而完成本發明。即本發明係以下述者為特徵。
(1)
一種如式(I)所示化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
[式中，環A表示C3-11環烷烴，或4-7員非芳香族雜環， R1表示氫原子、C3-6環烷基、4-7員非芳香族雜環基、C1-6鹵化烷基，或C1-6烷基(該C1-6烷基表示無取代，或可由1個的羥基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、羧基、胺基甲醯基、單C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C3-6環烷基或4-7員非芳香族雜環基所取代)，R2及R3各獨立表示氫原子，或C1-6烷基，L1表示單鍵、C1-6伸烷基，或C1-6鹵化伸烷基，R4表示氫原子、鹵素原子、NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe、式(II)-1，或式(II)-2 Ra及Re各獨立表示氫原子、C1-6烷基、氰基取代C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基取代C1-6烷基、C1-6鹵化烷基、C3-6環烷基、氰基取代C3-6環烷基，或C1-6鹵化烷基取代C3-6環烷基，Rb及Rc各獨立表示氫原子、C1-6烷基，或C1-6鹵化烷基，Rd表示C1-6烷基、氰基取代C1-6烷基、C1-6鹵化烷基、C3-6環烷基、氰基取代C3-6環烷基，或C1-6鹵化烷基取代C3-6環烷基， Rf表示鹵素原子、羥基、氰基、C1-6烷基，或C1-6鹵化烷基，Rg表示氫原子、C1-6烷基、氰基取代C1-6烷基，或C1-6鹵化烷基，Xa及Xb各獨立表示S(=O)2、C=O，或CH2，n表示0、1或2(n表示2時，Rf可為相同或相異)，m表示0、1或2]。
(2)
環A為C4-7環烷烴之(1)所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
(3)
式(III)所示(1)所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
(4)
R2及R3為氫原子之(1)至(3)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
(5)
R1表示氫原子、C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基，或C1-3烷基(該C1-3烷基表示無取代，或可由1個的氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、二C1-3烷基胺基羰基、C3-6環烷基或4-7員非芳香族雜環基所取代)之(1)至(4)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
(6)
R1表示C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基，或C1-3烷基(該C1-3烷基表示無取代，或可由1個的氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、二C1-3烷基胺基羰基、C3-6環烷基或四氫呋喃基所取代)之(5)所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
(7)
L1表示單鍵、C1-3伸烷基，或C1-3鹵化伸烷基，R4表示氫原子、NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe、式(II)-1、或、式(II)-2 中任一，Ra表示C1-3烷基、氰基取代C1-3烷基、C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基、氰基取代C3-6環烷基，或C1-3鹵化烷基取代C3-6環烷基，Rb及Rc各獨立表示氫原子，或C1-3烷基，Rd表示C1-3烷基、C1-3鹵化烷基，或C3-6環烷基，Re表示氫原子，或氰基取代C1-3烷基，Rf表示鹵素原子，或羥基，Rg表示氰基取代C1-3烷基，Xa表示S(=O)2，或CH2，Xb表示CH2，n表示0或1，m表示0或1之(1)至(6)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
(8)
L1為單鍵或C1-3鹵化伸烷基，R4為氫原子之(7)所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可 之鹽或彼等溶劑和物。
(9)
L1為伸甲基，R4為NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe，或式(IV)-1至式(IV)-4 中任一，Ra為甲基、氰基甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-溴-2,2-二氟乙基、環丙基、1-氰基環丙基或1-三氟甲基環丙基，Rb及Rc各獨立為氫原子或甲基，Rd為甲基、2,2,2-三氟乙基或環丙基，Re為氫原子或2-氰基乙基之(7)所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
(10)
一種以下所示化學結構式中任一所示化合物、該化合 物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
(11)
一種JAK阻斷劑，其為含有如(1)至(10)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物作為有效成分。
(12)
一種JAK阻斷作用為有效防治之疾病的預防藥、治療藥或/及改善藥，其為含有(11)所記載的JAK阻斷劑作為有效成分。
(13)
一種關節風濕症治療藥，其為含有(11)所記載的JAK阻斷劑作為有效成分。
(14)
一種醫藥，其為含有(1)至(10)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物作為有效成分。
藉由本發明可提供一種具有優良JAK阻斷作用，特別對自身免疫性疾病、發炎性疾病、過敏性疾病之預防或治療為有用的新穎之3環性吡咯並吡啶化合物。
[實施發明之形態]
以下進一步更詳細說明本發明。
另外，本發明中「n-」表示正，「i-」表示異，「s-」及「sec-」表示第二，「t-」及「tert-」表示第三，「c-」表示環，「o-」表示鄰位，「m-」表示間位，「p-」表 示對位，「cis-」表示順體，「trans-」表示反體，「(E)-」表示E體，「(Z)-」表示Z體，「rac-」及「racemate」表示外消旋體，「diastereomixture」表示非對映異構物混合物，「Ph」表示苯基，「Py」表示吡啶，「Me」表示甲基，「Et」表示乙基，「Pr」表示丙基，「Bu」表示丁基，[Boc」表示第三丁氧基羰基，「Cbz」表示苯甲基氧基羰基，「Ms」表示甲烷磺醯基，「Tf」表示三氟甲烷磺醯基，「Ts」表示p-甲苯磺醯基，「SEM」表示[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基，「TIPS」表示三異丙基矽烷基，「TBDPS」表示第三丁基二苯基矽烷基，「TBS」表示第三丁基二甲基矽烷基。
首先對於本說明書中之化學結構的記載上所使用的用語做說明。
所謂「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
所謂「C1-3烷基」表示甲基、乙基、丙基或異丙基。
所謂「C1-6烷基」表示碳數為1至6個的直鏈或分支鏈狀之烷基，作為具體例可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、t-丁基、n-戊基、n-己基等。
所謂「C1-3鹵化烷基」表示於前述定義之「C1-3烷基」之任意位置上藉由由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子所成的取代基群，單獨或者選出相異之1個以上 的鹵素原子經取代的取代基。
所謂「C1-6鹵化烷基」表示前述定義之「C1-6烷基」之任意位置上藉由由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子所成的取代基群，單獨或者選出相異之1個以上的鹵素原子經取代的取代基。
所謂「C3-11環烷烴」表示構成環之碳原子數為3至11個的單環系、縮合環系、交聯環系或螺環系的脂肪族碳化氫環，作為具體例，可舉出環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、金剛烷、聯環[3.1.0]辛烷、聯環[2.2.1]庚烷、螺[5.5]十一烷等。
所謂「C3-11環烷基」表示自前述定義之「C3-11環烷烴」除去1個任意位置之氫原子的1價取代基。
所謂「C3-6環烷烴」表示前述定義之「C3-11環烷烴」中，構成環之碳原子數為3至6個者，作為具體例為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等。
所謂「C3-6環烷基」表示前述定義之「C3-11環烷基」中，構成環之碳原子數為3至6個者，作為具體例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
所謂「C4-7環烷烴」表示前述定義之「C3-11環烷烴」中，構成環之碳原子數為4至7個者，作為具體例為環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷等。
所謂「C1-6烷氧基」表示碳數1至6個之直鏈或分支鏈狀烷氧基，作為具體例可舉出甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、t-丁氧基、n- 戊基氧基、n-己基氧基等。
所謂「C1-3烷氧基」表示甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基。
所謂「C1-6伸烷基」表示由前述定義之「C1-6烷基」取出1個任意位置之氫原子的2價取代基，作為具體例可舉出伸甲基、伸乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基-丙烷-1,3-二基、己烷-1,6-二基、3-甲基丁烷-1,2-二基等。
所謂「C1-3伸烷基」表示伸甲基、伸乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基。
所謂「C1-6鹵化伸烷基」表示前述定義之「C1-6伸烷基」之任意位置上藉由由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子所成的取代基群，單獨或者選出相異之1個以上的鹵素原子經取代的取代基。
所謂「C1-3鹵化伸烷基」表示前述定義之「C1-3伸烷基」之任意位置上藉由由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子所成的取代基群，單獨或者選出相異之1個以上的鹵素原子經取代的取代基。
所謂「4-7員非芳香族雜環」表示1)構成環之原子數為4至7個，2)構成環之原子中含有1至3個雜原子(該雜原子表示氮原子、氧原子或硫原子)，3)於環中可含有羰基、雙鍵或參鍵，且4)構成環之原子中含有硫原子時，該硫原子可為亞磺 醯基或磺醯基，表示單環之非芳香族性雜環，作為具體例可舉出氮雜環丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、哌嗪、哌嗪酮、哌啶、哌啶酮、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜、二氮雜、氧雜環丁烷、四氫呋喃、1,3-二氧雜環戊烷、四氫吡喃、1,4-二噁烷、氧雜環庚、高嗎啉等。
所謂「4-7員非芳香族雜環基」表示自前述定義之「4-7員非芳香族雜環」取出1個任意位置之氫原子的1價取代基。且這些結合位置並無特別限定，可在所望位置結合。
所謂「C1-6烷基硫基」表示1個前述「C1-6烷基」結合於硫原子之基，作為具體例可舉出甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、異丙基硫基、n-丁基硫基、異丁基硫基、t-丁基硫基、n-戊基硫基、n-己基硫基等。
所謂「C1-3烷基硫基」表示1個前述「C1-3烷基」結合於硫原子之基，可舉出甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、異丙基硫基。
所謂「C1-6烷基磺醯基」表示1個前述「C1-6烷基」結合於磺醯基之基，作為具體例可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、n-丁基磺醯基、異丁基磺醯基、t-丁基磺醯基、n-戊基磺醯基、n-己基磺醯基等。
所謂「C1-3烷基磺醯基」表示1個前述定義之「C1-3烷基」結合於磺醯基之基，其表示甲基磺醯基、乙 基磺醯基、n-丙基磺醯基、i-丙基磺醯基。
所謂「單C1-6烷基胺基」表示1個前述「C1-6烷基」結合於胺基之基，作為具體例可舉出甲基胺基、乙基胺基、n-丙基胺基、異丙基胺基、n-丁基胺基、異丁基胺基、t-丁基胺基、n-戊基胺基、n-己基胺基等。
所謂「單C1-3烷基胺基」表示甲基胺基、乙基胺基、n-丙基胺基、異丙基胺基。
所謂「二C1-6烷基胺基」表示相同或相異的2個前述「C1-6烷基」結合於胺基之基，作為具體例可舉出二甲基胺基、二乙基胺基、二-n-丙基胺基、二異丙基胺基、二-n-丁基胺基、二異丁基胺基、二-t-丁基胺基、二-n-戊基胺基、二-n-己基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-n-丙基胺基、N-異丙基-N-甲基胺基、N-n-丁基-N-甲基胺基、N-異丁基-N-甲基胺基、N-t-丁基-N-甲基胺基、N-甲基-N-n-戊基胺基、N-n-己基-N-甲基胺基、N-乙基-N-n-丙基胺基、N-乙基-N-異丙基胺基、N-n-丁基-N-乙基胺基、N-乙基-N-異丁基胺基、N-t-丁基-N-乙基胺基、N-乙基-N-n-戊基胺基、N-乙基-N-n-己基胺基等。
所謂「二C1-3烷基胺基」表示二甲基胺基、二乙基胺基、二-n-丙基胺基、二異丙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-n-丙基胺基、N-異丙基-N-甲基胺基、N-乙基-N-n-丙基胺基、N-乙基-N-異丙基胺基。
所謂「單C1-6烷基胺基羰基」表示1個前述「單C1-6烷基胺基」結合於羰基之基，作為具體例可舉出 甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、n-丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、n-丁基胺基羰基、異丁基胺基羰基、t-丁基胺基羰基、n-戊基胺基羰基、n-己基胺基羰基等。
所謂「單C1-3烷基胺基羰基」表示甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、n-丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基。
所謂「二C1-6烷基胺基羰基」表示1個前述「二C1-6烷基胺基」結合於羰基之基，作為具體例可舉出二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、二-n-丙基胺基羰基、二異丙基胺基羰基、二-n-丁基胺基羰基、二異丁基胺基羰基、二-t-丁基胺基羰基、二-n-戊基胺基羰基、二-n-己基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基、N-甲基-N-n-丙基胺基羰基、N-異丙基-N-甲基胺基羰基、N-n-丁基-N-甲基胺基羰基、N-異丁基-N-甲基胺基羰基、N-t-丁基-N-甲基胺基羰基、N-甲基-N-n-戊基胺基羰基、N-n-己基-N-甲基胺基羰基、N-乙基-N-n-丙基胺基羰基、N-乙基-N-異丙基胺基羰基、N-n-丁基-N-乙基胺基羰基、N-乙基-N-異丁基胺基羰基、N-t-丁基-N-乙基胺基羰基、N-乙基-N-n-戊基胺基羰基、N-乙基-N-n-己基胺基羰基等。
所謂「二C1-3烷基胺基羰基」表示二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、二-n-丙基胺基羰基、二異丙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基、N-甲基-N-n-丙基胺基羰基、N-異丙基-N-甲基胺基羰基、N-乙基-N-n-丙基胺基羰基、N-乙基-N-異丙基胺基羰基。
所謂「氰基取代C1-6烷基」表示前述定義之 「C1-6烷基」的任意位置上由1個以上的氰基經取代之取代基。
所謂「氰基取代C1-3烷基」表示前述定義之「C1-3烷基」的任意位置上由1個以上的氰基經取代之取代基。
所謂「C1-6烷基磺醯基取代C1-6烷基」表示前述定義之「C1-6烷基」的任意位置上由1個以上的前述定義之「C1-6烷基磺醯基」經取代之取代基。
所謂「C1-3烷基磺醯基取代C1-3烷基」表示前述定義之「C1-3烷基」的任意位置上由1個前述定義之「C1-3烷基磺醯基」經取代之取代基。
所謂「氰基取代C3-6環烷基」表示前述定義之「C3-6環烷基」的任意位置上由1個以上之氰基經取代的取代基。
所謂「C1-6鹵化烷基取代C3-6環烷基」表示前述定義之「C3-6環烷基」的任意位置上由1個以上的前述定義之「C1-6鹵化烷基」經取代的取代基。
所謂「C1-3鹵化烷基取代C3-6環烷基」表示前述定義之「C3-6環烷基」的任意位置上由1個以上的前述定義之「C1-3鹵化烷基」經取代之取代基。
其次舉出本發明中之各取代基的較佳結構。
取代基R1較佳為氫原子、C1-3鹵化烷基、 C3-6環烷基或C1-3烷基(該C1-3烷基為無取代，或由1個氰基、甲氧基、甲基硫基、二甲基胺基羰基、環丙基或四氫呋喃-2-基所取代)。
取代基R1較佳為C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基或C1-3烷基(該C1-3烷基為無取代，或由1個氰基、甲氧基、甲基硫基、二甲基胺基羰基、環丙基或四氫呋喃-2-基所取代)。
取代基R1更佳為甲基、氰基甲基、甲氧基甲基、甲基硫甲基、二甲基胺基羰基甲基、環丙基甲基、(四氫呋喃-2-基)甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、3-氰基丙基、 或環丙基。
取代基R2及R3較佳為氫原子。
環A較佳為C4-7環烷烴。
環A較佳為環己烷。
作為取代基L1之一較佳型態，可舉出單鍵。
作為取代基L1之其他較佳型態，可舉出C1-3伸烷基。該C1-3伸烷基較佳為伸甲基。
作為取代基L1之其他較佳型態，可舉出C1-3鹵化伸烷基。該C1-3鹵化伸烷基更佳為氟伸甲基或二氟伸甲基。
作為取代基R4之一較佳型態，可舉出氫原子。
作為取代基R4之其他較佳型態，可舉出鹵素原子。
作為取代基R4之其他較佳型態，可舉出NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe、式(II)-1或式(II)-2 ，更佳為可舉出NRaRb、NRcS(=O)2Rd、 或ORe。
其中取代基Ra較佳為C1-3烷基、氰基取代C1-3烷基、C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基、氰基取代C3-6環烷基、或C1-3鹵化烷基取代C3-6環烷基。
取代基Ra較佳為甲基、氰基甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-溴-2,2-二氟乙基、環丙基、1-氰基環丙基、或1-三氟甲基環丙基。
取代基Rb以氫原子或C1-3烷基為佳。
取代基Rb較佳為氫原子或甲基。
取代基Rc以氫原子或C1-3烷基為佳。
取代基Rc較佳為氫原子或甲基。
取代基Rd較佳為C1-3烷基、C1-3鹵化烷基、 或環丙基。
取代基Rd較佳為、甲基、2,2,2-三氟乙基、或環丙基。
取代基Re以氫原子或氰基取代C1-3烷基為佳。
取代基Re較佳為氫原子或2-氰基乙基。
取代基Rf以鹵素原子或羥基為佳。
取代基Rg以氰基取代C1-3烷基為佳。
取代基Rg較佳為2-氰基乙基。
取代基Xa以S(=O)2或CH2為佳。
取代基Xb以CH2為佳。
n以0或1為佳。
m以0或1為佳。
對於式(I)之結構，可舉例出藉由組合前述較佳取代基之本發明化合物的較佳結構。作為本發明化合物的特佳結構之一型態，可進一步舉出以下者。
1)由下述取代基之組合所成之式(I)所示化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
[式中，環A表示C4-7環烷烴，R1表示氫原子、C3-6環烷基、C1-3鹵化烷基，或C1-3烷基(該C1-3烷基表示無取代，或可由1個的羥基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基磺醯基、羧基、胺基甲醯基、單C1-3烷基胺基羰基、二C1-3烷基胺基羰基、C3-6環烷基、4-7員非芳香族雜環基所取代)，R2及R3各獨立表示氫原子，或C1-3烷基，L1表示單鍵、C1-3伸烷基，或C1-3鹵化伸烷基， R4表示氫原子、鹵素原子、NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe、式(II)-1，或式(II)-2 Ra及Re各獨立表示氫原子、C1-3烷基、氰基取代C1-3烷基、C1-3烷基磺醯基取代C1-3烷基、C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基、氰基取代C3-6環烷基，或C1-3鹵化烷基取代C3-6環烷基，Rb及Rc各獨立表示氫原子、 C1-3烷基，或C1-3鹵化烷基，Rd表示C1-3烷基、氰基取代C1-3烷基、C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基、氰基取代C3-6環烷基，或C1-3鹵化烷基取代C3-6環烷基Rf表示鹵素原子、羥基、氰基、C1-3烷基，或C1-3鹵化烷基，Rg表示氫原子、C1-3烷基、氰基取代C1-3烷基，或C1-3鹵化烷基，Xa及Xb各獨立表示S(=O)2、C=O，或CH2， n表示0、1或2(n為2時，Rf可為相同或相異)，m表示0、1或2]。
2)環A為環己烷之上述1)所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
3)式(III) 所示上述1)所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
4)取代基R1為氫原子之上述1)至3)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
5)取代基R1為式(V)-1至式(V)-12 中任一的上述1)至3)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
6)取代基L1為單鍵之上述1)至5)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
7)取代基L1為伸甲基之上述1)至5)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
8)取代基L1為氟伸甲基或二氟伸甲基之上述1)至5)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
9)取代基R4為氫原子之上述1)至8)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
10)取代基R4為式(VI)-1至式(VI)-20 中任一的上述1)至8)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
11)取代基L1為單鍵，取代基R4為氫原子之上述1)至5)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
12)取代基L1為氟伸甲基或二氟伸甲基，取代基R4為氫原子之上述1)至5)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
13)取代基L1為伸甲基，取代基R4為式(VI)-1至式(VI)-20 中任一的上述1)至5)中任一項所記載的化合物、該化合物 的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物。
14)含有上述1)至13)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物作為有效成分之JAK阻斷劑。
15)含有上述14)所記載的JAK阻斷劑作為有效成分之JAK阻斷作用為有效防治之疾病的預防藥‧治療藥‧改善藥。
16)含有上述14)所記載的JAK阻斷劑作為有效成分之關節風濕症治療劑。
17)含有上述1)至13)中任一項所記載的化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物作為有效成分之醫藥。
本發明化合物可藉由以下所示方法而合成，下述製造法表示一般製造法例，並非特定製造法。
本發明化合物一般可藉由管柱層析法、薄層析法、高速液體層析法(HPLC)、高速液體層析法/質量分析(LC/MS)系等進行純化，視必要可藉由再結晶或溶劑進行洗淨後得到高純度者。
所謂本發明化合物之一般製造方法所記載中之溶劑為，在該反應條件下為安定，且為惰性而不會妨礙到反應者即可，並無特別限定，例如可舉出亞碸系溶劑(例如二甲基亞碸等)、醯胺系溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺等)、醚系溶劑(例如乙基醚、1,2-二 甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷或環戊基甲基醚等)、鹵素系溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、或1,2-二氯乙烷等)、腈系溶劑(例如乙腈或丙腈等)、芳香族碳化氫系溶劑(例如苯、甲苯等)、脂肪族碳化氫系溶劑(例如己烷、庚烷等)、酯系溶劑(例如乙酸乙酯等)、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇等)、或水。又，可在任意混合上述溶劑之條件或無溶劑的條件進行反應。
反應複數化合物時，可適宜地判斷而決定此等當量關係。即可使用相同當量亦可使用過剩量的特定化合物。
本發明化合物的一般製造方法中之反應溫度可適宜地選自自-78℃至反應所使用的溶劑之沸點範圍，本製造方法可在常壓下、加壓下、微波照射下等實施。
特別對於化合物(1)-6、化合物(1)-7、化合物(1)-11、化合物(2)-2、化合物(2)-3之製造中，欲使反應可圓滑地進行，在微波照射下進行反應時可有效地達成。
作為本發明化合物之一般製造方法中所使用的酸的例子，可舉出有機酸(例如乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等)或無機酸(例如硫酸、鹽酸等)。
特別對於化合物(1)-11之製造上，因可使反應圓滑地進行，故在酸之存在下進行反應時係為有效之情況。
特別對於化合物(1)-7、化合物(2)-3之製造上，因可使反應圓滑地進行，故在三氟甲磺酸鐿(III)或三氟甲磺酸鈧(III)等酸觸媒之存在下進行反應係為有效之情況。
作為本發明化合物之一般製造方法中所使用 的鹼之例子，可舉出有機金屬化合物(例如n-丁基鋰、s-丁基鋰、鋰二異丙基醯胺、異丙基鎂溴化物等)、有機鹼(例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二甲基胺基吡啶等)或無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等)。
特別對於化合物(1)-6、化合物(2)-2之製造上，因可使反應圓滑地進行，故在鹼之存在下進行反應時係為較佳情況。
以下所示本發明化合物的一般製造法中，雖表示各步驟中之中間體及最終生成物的一般式，這些中間體及最終生成物之一般式概念中，亦包含以保護基進行保護之衍生物。其中所謂以保護基進行保護之衍生物表示，視必要藉由進行水解、還原、氧化、烷基化等而可衍生至目的物的化合物，例如包含將化合物以有機合成化學上被許可之保護基進行保護者。
保護及脫保護為使用一般已知的保護基，可藉由進行保護‧脫保護反應(例如Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth edition、T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等參照)而實施。
水解、還原、氧化可藉由進行一般已知的官能基變換法(例如可參照Comprehensive Organic Transformations,Second Edition、R.C.Larock著、Wiley-VCH(1999年)等)而實施。
說明式(I)所示3環性吡咯並吡啶化合物之製造 方法。
式(I)所示化合物中，化合物(1)-8、(1)-9、(1)-11及(1)-12例如可藉由以下流程之製造法而製造。(流程中，PG1表示氫原子或Ts基、TIPS基或者SEM基等保護基，其他記號與前述定義相同)。
化合物(1)-2可由使用化合物(1)-1與n-丁基鋰或s-丁基鋰等有機金屬試藥，在-78℃至室溫下進行鋰化反應，其次使N,N-二甲基甲醯胺作用下而得。
化合物(1)-3可由使用化合物(1)-2與過錳酸鉀或亞氯 酸鈉等氧化劑，在室溫至迴流溫度下進行合成。
化合物(1)-4可由使用化合物(1)-3與亞硫醯氯或氧基氯化磷，在0℃至迴流溫度下使其成為酸氯化物後，使用氨-甲醇或其等價體，在0℃至迴流溫度進行合成而得。
化合物(1)-6可由使用化合物(1)-4與胺衍生物(1)-5，在室溫至迴流溫度下進行合成而得。又，可藉由進行使用於布赫瓦爾德-哈特維希反應之反應條件(例如參照Advanced Synthesis & Catalysis,2000,346,pp.1599~1626等)而實施。作為於同反應所使用的金屬種與配體，並無特別限定，可適宜地組合參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)等與4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)、2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧基聯苯基(SPhos)、2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基(XPhos)等而使用。
化合物(1)-7可由使用化合物(1)-6與R2CO2RQ或R2C(ORQ)3等，在室溫至迴流溫度下進行合成而得(RQ表示氫原子或C1-6烷基)。
化合物(1)-8可由使用化合物(1)-7與氫化硼鈉等還原劑，在0℃至迴流溫度下進行合成而得。
化合物(1)-11可由使用化合物(1)-6與羰基化合物(1)-10，在室溫至迴流溫度下進行合成而得。
化合物(1)-9及(1)-12可由使用化合物(1)-8或(1)-11與R1-RL(RL表示鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基等脫離基，R1-RL例如可舉出烷基鹵化物、甲磺酸酯 或酸鹵化物等)所示親電子劑及碳酸鉀或氫氧化鈉等鹼，在-78℃至迴流溫度下進行合成而得。
對於化合物(1)-8、(1)-9、(1)-11及(1)-12，若PG1為保護基時，藉由進一步進行脫保護反應，可得到PG1為氫原子之化合物。
式(I)所示化合物中，化合物(2)-8、化合物(2)-10及化合物(2)-11，例如可藉由以下流程之製造法而製造。(流程中，PG1表示氫原子或Ts基，TIPS基或SEM基等保護基，PG2表示TIPS基或TBS基等保護基，其他記號與前述定義相同)。
化合物(2)-2可由使用化合物(1)-6與(2)-1，在 室溫至迴流溫度下進行合成而得。
化合物(2)-3可由將化合物(2)-2的羥基以PG2進行保護後，使用原甲酸甲基或其等價體，在室溫至迴流溫度下進行合成而得。
化合物(2)-4可由使用化合物(2)-3與氫化硼鈉等還原劑，在0℃至迴流溫度下進行合成而得。
化合物(2)-5可由使用化合物(2)-4與R1-RL(RL表示鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基等脫離基，R1-RL例如可舉出烷基鹵化物、甲磺酸酯或酸鹵化物等)所示親電子劑及碳酸鉀或氫氧化鈉等鹼，在-78℃至迴流溫度下進行烷基化後，將PG2進行脫保護後進行合成而得。
化合物(2)-6可由使用化合物(2)-5與2-碘醯安息香酸或氯鉻酸吡啶鎓等氧化劑，在-78℃至迴流溫度下進行合成而得。
化合物(2)-8可由使用化合物(2)-6與化合物(2)-7及2-甲基吡啶硼烷或三乙醯氧基氫化硼鈉等還原劑，在室溫至迴流溫度下進行合成而得。
化合物(2)-10可由使用Ra為氫原子之化合物(2)-8與磺醯基氯化物(2)-9，進一步使用碳酸鉀或三乙基胺等鹼，在-78℃至迴流溫度下進行合成而得。
化合物(2)-11可由使用化合物(2)-5與Re-RL(RL表示鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基等脫離基，Re-RL例如可舉出烷基鹵化物、甲磺酸酯或酸鹵化物等)、α、β不飽和腈化合物或α、β不飽和磺醯基化合物等親電子 劑及碳酸鉀或氫氧化鈉等鹼，在-78℃至迴流溫度下進行合成而得。
化合物(2)-5、(2)-8及(2)-10中，PG1為保護基時，藉由進一步進行脫保護反應，可得到PG1為氫原子之化合物。
本發明中，本發明的式(I)所示3環性吡咯並吡啶化合物為，例如除不管環內或環外，以彼等互變異構性、幾何異構性方式存在以外，亦可含有作為該混合物或各異構物之混合物方式下存在者。又，存在著不對稱中心時、或異構化結果產生不對稱中心時，亦含有作為各光學異構物及任意比率之混合物方式下存在者。又，在具有2個以上不對稱中心的化合物之情況下，亦存在藉由各光學異構性之非對映異構物。本發明的化合物亦含有以任意比率下含有這些所有型者。例如非對映異構物係藉由斯業者所熟知的方法，例如可藉由分離結晶法等進行分離，又亦可藉由光學活性體在此目的下熟知的有機化學方法而得到。
本發明的式(I)所示3環性吡咯並吡啶化合物或彼等之製藥上可被許可之鹽，藉由製造條件可存在任意之結晶形，亦可作為任意水合物之形式存在，但這些結晶形或水合物及這些混合物亦包含於本發明之範圍中。又，亦可含有以丙酮、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等有機溶劑之溶劑和物方式存在，這些形態皆含於本發明之範圍內。
本發明中，亦含有本發明之式(I)的醫藥上可 被許可之鹽。
本發明的式(I)所示化合物，視必要可變換為醫藥上可被許可之鹽，或自生成之鹽經游離者。作為本發明的醫藥上可被許可之鹽，例如可舉出與鹼金屬(鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(鎂、鈣等)、銨、有機鹼、胺基酸、無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)，或有機酸(乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等)之鹽。
本發明中亦含有本發明的式(I)所示化合物之前體藥物。
所謂前體藥物為具有化學性或代謝性可分解之基的醫藥品化合物之衍生物，藉由加溶劑分解或於生理條件下之活體內(in vivo)被分解，衍生為藥理學上具有活性之醫藥品化合物的化合物。選擇適當前體藥物衍生物之方法及製造方法，例如Design of Prodrugs(Elsevier,Amsterdam 1985)所記載者。本發明中，具有羥基之情況為，如藉由該化合物與適當醯基鹵化物、適當酸酐或適當鹵化烷氧基羰基化合物進行反應而製造之醯基氧基衍生物的前體藥物可被例示。作為前體藥物之特佳結構，可舉出-O-COC2H5、-O-CO(t-Bu)、-O-COC15H31、 -O-CO(m-CO2Na-Ph)、-O-COCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-O-COCH2N(CH3)2或-O-CH2OC(=O)CH3等。形成本發明之化合物具有-NH-基時，可舉出藉由具有-NH-基之化合物與適當酸鹵素化物、適當混合酸酐或與適當鹵化烷氧基羰基化合物進行反應所製造之前體藥物的例子。作為前體藥物之特佳結構，可舉出-N-CO(CH2)20OCH3、-N-COCH(NH2)CH3、-N-CH2O(C=O)CH3等。
含有本發明之JAK阻斷劑作為有效成分之JAK阻斷作用為有效防治之疾病的預防藥、治療藥或/及改善藥可作為一般錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、糖漿劑等之經口投與劑、直腸投與劑、經皮吸收劑或注射劑進行投與。可作為本劑之1種治療劑，或作為與其他治療劑之混合物進行投與。這些可以單體型態投與，一般係以醫藥組成物之形態進行投與。這些製劑除可為藥理上、製劑學上可被許可之添加物以外，亦可藉由依據常法而製造。即，對於經口劑，可使用一般賦形劑、滑澤劑、結合劑、崩壞劑、濕潤劑、可塑劑、塗佈劑等添加物。經口用液劑亦可為水性或者油性懸濁液、溶液、乳濁液、糖漿、酏劑等形態，或於使用前調製為水或者其他適當溶劑之乾糖漿使用。前述液劑可含有如懸濁化劑、香料、稀釋劑或乳化劑之一般添加劑。可作為直腸內投與時的塞劑進行投與。塞劑為可添加可可脂、月桂脂、聚乙二醇、甘油明膠、半合成脂肪酸酯、硬脂酸鈉或這些混合物等，將適當物質作 為基劑，視必要可添加乳化劑、懸濁化劑、保存劑等。注射劑為使用構成水性或使用時溶解型劑形的注射用蒸餾水、生理食鹽水、5%葡萄糖溶液、丙二醇等溶解劑或溶解補助劑、pH調節劑、等滲化劑、安定化劑等製劑成分。
將本發明之藥劑投與於人類時，該投與量可依據患者之年齡、狀態做決定，一般成人之情況為，以經口劑或直腸內投與時為0.1~1000mg/人類/天程度，以注射劑時為0.05mg~500mg/人類/天程度。這些數值僅為例示，投與量必須配合患者之症狀做決定。
作為使用本發明之情況為，JAK1、JAK2及JAK3為各單獨或彼此組合之相關疾病之病態改善可被期待之情況可舉出。作為該疾病中與JAK3相關連者，可舉出關節風濕症。其他可舉出乾癬、異位性皮膚炎、接觸皮膚炎、濕疹樣皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚之嗜酸性粒細胞增多症、紅斑性狼瘡、青春痘、圓形脫毛等發炎性或高增殖性皮膚病、或者免疫系統所引起的皮膚病表現、可逆閉塞性氣道病、黏膜或脈管發炎。又，該疾病中，作為與JAK3及JAK1相關連者，除關節風濕症以外，可舉出氣喘或異位性皮膚炎等過敏性疾病、阿爾茨海默氏症、動脈粥樣硬化、癌、白血病、器官或組織(心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮膚、角質、肺、胰臟、胰島、小腸、手足、肌肉、神經、椎間板、氣管、肌芽細胞、軟骨等)之對移植之排斥反應、骨髓移植後之對 宿主性移植片反應、及風濕症、如全身性紅斑狼瘡(SLE)、橋本病、泛發性硬化症、重症肌無力症、I型糖尿病或者糖尿病併發症等自身免疫性疾病可舉出。且該疾病中，作為與JAK2相關連者，例如可舉出骨髓增殖性症候群。
雖預設如上述之疾病治療及預防，但並未限定於此等。
本發明的化合物可單獨，或與1個以上之免疫抑制劑、抗發炎劑或抗風濕症劑等藥劑組合使用。可組合之藥劑並未限定於下述者，但可舉出環孢素A、他克莫司、來氟米特、脫氧精胍菌素、黴酚酸、硫唑嘌呤、依那西普(ENBREL)、英夫利昔單抗(REMICADE)、阿達木單抗(HUMIRA)、certolizumab pegol(Shimujia)、戈利木單抗(Shinponi)、阿那白滯(Kineret)、利妥昔單抗(Rituxan)、托珠單抗(Actemra)、氨甲喋呤、阿司匹林、對乙醯氨基酚、布洛芬、萘普生、吡羅昔康及抗發炎性類固醇(例如潑尼松龍及地塞米松等)等。
JAK阻斷作用為有效防治之疾病，特別欲對於關節風濕症顯示高有效性時，於全血中顯示良好阻斷作用者為更佳。本發明之一特徵為提供一種在全血中顯示良好JAK阻斷作用的化合物。
對於JAK阻斷作用為有效防治之疾病，化合物具有經口吸收性時對於疾病治療上有著較佳效果。本發明之一特徵為提供經口吸收性良好之JAK阻斷劑。
[實施例]
以下以參考合成例、合成例、試驗例、製劑例對本發明做更詳細說明，但本發明並未限定於此等實施例。
且，實施例中，「NMR」表示核磁共振，「LC/MS」表示高速液體層析法/質量分析，「(v/v)」表示(體積/體積)，表中之「Rf」的記載表示參考合成例，「Ex」之記載表示合成例，「Structure」表示化學結構式，「diastereomixture」表示非對映異構物混合物，「racemate」表示外消旋混合物，「cis/trans mixture」表示順/反混合物，「E/Z mixture」表示E/Z混合物，「Data」表示物理數據，「condition」表示測定條件，「retention time」及「R.time」表示LC/MS之保持時間，「Compound Name」表示合成之化合物的化合物名，「Morphology」表示合成之化合物的形狀，「Yield」表示合成之化合物的產率，「quant」表示定量，「min」表示分鐘。
本實施例中具有複數不對稱碳的化合物中，文中或表中記載「rac-」及「racemate」之化合物表示記載之絕對配置與該鏡像異構物之外消旋混合物。
記載1H-NMR數據時，係以300MHz(JNM-ECP300；日本電子(JEOL)公司製或JNM-ECX300；日本電子(JEOL)公 司製)所測定者，將四甲基矽烷作為內部標準之訊息的化學位移δ(單位：ppm)(分裂圖型，積分值)。「s」表示單線態、「d」表示雙重態、「t」表示參重態、「q」表示四重態、「quint」表示五重態、「sextet」表示六重態、「septet」表示七重態、「dd」表示雙重態的雙重態、「dt」表示雙重態的參重態、「td」表示參重態的雙重態、「dq」表示雙重態的四重態、「qd」表示四重態的雙重態、「tt」表示參重態的參重態、「ddd」表示雙重態的雙重態的雙重態、「m」表示多重態、「br」表示廣重態、「J」表示偶合定數、「CDCl3」表示重氯仿、「CD3OD」表示重甲醇、「DMSO-d6」表示重二甲基亞碸。
以矽膠管柱層析法所進行的純化，若無特別說明時為使用山善製Hi-Flash管柱、Merck製矽膠60或富士Silicia化學製PSQ60B之任一種。
以矽膠薄層析法所進行的純化，若無特別記載時，表示使用Merck製之PLC盤。
微波反應裝置為使用Biotage製之Initiator sixty。
LC/MS係以下述條件，使用ESI(電噴灑離子化)法進行測定，「ESI+」或「ESI+」表示ESI正離子模式，「ESI-」或「ESI-」表示ESI負離子模式。
LC/MS測定條件1：
使用之裝置：Waters Alliance-ZQ
使用之管柱：Waters SunFire C18(3.5μm、2.1×20mm)
管柱溫度：40℃
使用之溶劑：
A液：0.1%甲酸水溶液
B液：0.1%甲酸-乙腈溶液
使用之溶離條件：
流速0.4mL/min、A液與B液之混合比以90/10(v/v)測定開始後，經3分鐘後以15/85(v/v)呈直線性變化。
其後2分鐘A液與B液之混合比固定在15/85(v/v)，於流速於0.5mL/min呈直線性變化。
其後0.5分鐘A液與B液之混合比以90/10(v/v)呈直線性變化。
其後2.5分鐘A液與B液之混合比固定在90/10(v/v)。
LC/MS測定條件2
使用之裝置：Thermo LTQ XL
使用之管柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)
管柱溫度：40℃
使用之溶劑：
A液：0.1%甲酸水溶液
B液：0.1%甲酸-乙腈溶液
使用之溶離條件：
流速0.6mL/min，將A液與B液之混合比固定於 90/10(v/v)後測定開始，經0.5分鐘後，2.5分鐘A液與B液之混合比以10/90(v/v)呈直線性變化。
其後將0.7分鐘A液與B液之混合比固定在10/90(v/v)，其後0.1分鐘A液與B液之混合比以90/10(v/v)，於流速0.8mL/min呈直線變化，其後固定1分鐘。
其後0.1分鐘A液與B液之混合比以90/10(v/v)，於流速0.6mL/min呈直線性變化。
LC/MS測定條件3
使用之裝置：Thermo LTQ XL
使用之管柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)
管柱溫度：40℃
使用之溶劑：
A液：0.1%甲酸水溶液
B液：0.1%甲酸-乙腈溶液
使用之溶離條件：
流速0.6mL/min，將A液與B液之混合比固定於95/5(v/v)測定開始，0.5分鐘後，2.5分鐘A液與B液之混合比以40/60(v/v)呈直線性變化。
其後將0.6分鐘A液與B液之混合比固定於40/60(v/v)，其後0.1分鐘A液與B液之混合比以0/100(v/v)，於流速0.8mL/min呈直線性變化，其後固定0.1分鐘。
其後將流速固定於0.8mL/min，0.1分鐘A液與B液之 混合比以95/5(v/v)呈直線性變化，其後固定0.9分鐘。
其後0.1分鐘A液與B液之混合比以90/10(v/v)，於流速0.6mL/min呈直線性變化。
LC/MS測定條件4：
使用之裝置：Waters Alliance-ZQ
使用之管柱：Waters SunFire C18(3.5μm、2.1×20mm)
管柱溫度：40℃
使用之溶劑：
A液：0.1%甲酸水溶液
B液：0.1%甲酸-乙腈溶液
使用之溶離條件：
流速0.4mL/min，將A液與B液之混合比在60/40(v/v)下測定開始後，在3分鐘以0/100(v/v)呈直線性變化。
其後將2.5分鐘A液與B液之混合比固定於0/100(v/v)，將流速於0.5mL/min呈直線性變化。
其後0.5分鐘A液與B液之混合比以90/10(v/v)呈直線性變化。
其後2分鐘A液與B液之混合比固定在90/10(v/v)。
參考合成例1
1H-吡咯並[2,3-b]吡啶7-氧化物
將1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(5.14g，43.5mmol)的乙酸乙酯(45mL)溶液經冰冷後，將m-氯過安息香酸(25重量%含水品，12.7g，55.2mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液慢慢滴入，在室溫下攪拌1天。進一步加入m-氯過安息香酸(25重量%含水品，3.93g，17.1mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液，在室溫下攪拌4小時。將反應混合物冰冷後，過濾取出析出之固體，將所得之固體以矽膠管柱光譜層析法(富士Silicia化學製矽膠NH型：氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之黃色固體(4.95g，產率85%)。
參考合成例2
4-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
將1H-吡咯並[2,3-b]吡啶7-氧化物(4.95g，36.9mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液加溫至50℃，加入甲磺酸氯化物(8.00mL，103mmol)，在73℃進行3小時攪 拌。於冰冷之反應混合物中加入水(70mL)，加入氫氧化鈉至中性，冰冷下進行10分鐘攪拌。過濾取出析出之固體，以水洗淨後，減壓下乾燥後得到標題化合物之紅褐色固體(4.65g，產率83%)。
參考合成例3
4-氯-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶
將4-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(2.84g，18.6mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)與四氫呋喃(10mL)的混合溶劑，冰冷下加入氫化鈉(礦物油中55重量%分散物，1.08g，27.0mmol)，進行1小時攪拌。於反應混合物中加入三異丙基矽烷基氯化物(6.0mL，28mmol)，室溫下進行1天攪拌。於反應混合物中加入水，以己烷萃取2次。合併所得之有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(僅己烷)進行純化，得到標題化合物之紅褐色油狀物(5.74g，產率99%)。
參考合成例4
4-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醛
將4-氯-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(5.74g，18.6mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液冷卻至-78℃，加入s-丁基鋰-己烷/環己烷混合溶液(1.06M，27mL，29mmol)，進行1小時攪拌。於反應混合物中加入N,N-二甲基甲醯胺(7.0mL，90mmol)，再進行1小時攪拌。於反應混合物中加入4M氯化氫-1,4-二噁烷溶液(20mL)，進行30分鐘攪拌後，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。於所得之殘渣的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸(15mL)，進行1天攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入水，以飽和碳酸氫鈉水溶液使其中性後，過濾取出析出之固體，減壓下乾燥。於所得之固體中加入乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)，過濾取出固體，並以己烷洗淨，減壓下乾燥後得到標題化合物之淡黃色固體(2.72g，產率81%)。
參考合成例5
4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醛
於4-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醛(550mg，3.05mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物，150mg，3.75mmol)，進行10分鐘攪拌後，加入[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(650μL，3.67mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=5/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(815mg，產率86%)。
參考合成例6
4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸
於4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲醛(486mg，1.56mmol)的乙酸(10mL) 溶液中，加入胺基磺酸(227mg，2.34mmol)與2-甲基-2-丁烯(486μL，4.58mmol)，再滴入亞氯酸鈉(254mg，2.81mmol)的水溶液(0.5mL)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，添加1M氫氧化鈉水溶液至pH7，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=10/1→1/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(484mg，產率95%)。
參考合成例7
4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺
將4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧酸(480mg，1.47mmol)的亞硫醯氯(3mL)溶液在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入甲苯，減壓下濃縮，再加入甲苯，減壓下濃縮。於殘渣之二氯甲烷(5mL)溶液中，冰冷下滴入氨-甲醇溶液(7.0M，1.0mL，7.0mmol)，進行1小時攪拌。於反應混合物中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行 乾燥，減壓下濃縮後得到標題化合物之白色固體(461mg，產率96%)。
參考合成例8
4-(環己基胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺
於4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(500mg，1.54mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(2.5mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.526mL，3.07mmol)與環己基胺(0.525mL，4.61mmol)，在150℃進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化銨水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到標題化合物之無色油狀物(645mg，定量的產率)。所得之油狀物可未純化下直接使用於下步驟。
參考合成例9
1-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並 [3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於4-(環己基胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(645mg，1.54mmol)中加入原甲酸三乙基(13mL)與三氟甲磺酸鈧(III)(75.8mg，0.154mmol)，在50℃進行24小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之黃白色固體以己烷洗淨，在50℃減壓下乾燥後得到標題化合物之黃白色固體(475mg，產率77%)。
參考合成例10
1-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於1-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(50mg，0.125mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入氫化硼鈉(4.8mg，0.127mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將所得之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮後得到標題化合物之無色油狀物(59.9mg，定量的產率)。所得之油狀物可未純化下直接使用於下步驟。
參考合成例11
1-環己基-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於1-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3- 二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(30mg，0.075mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物、4mg，0.1mmol)，在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物加入碘化甲基(5.6μL，0.090mmol)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水、乙酸乙酯與硫代硫酸鈉水溶液，在室溫進行3天攪拌。分離有機層，以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0→30/70(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(11.8mg，產率45%)。
參考合成例12
(trans-4-胺基環己基)甲醇
將氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉-甲苯溶液(65重量%、3.0mL)的甲苯(3mL)溶液加溫至75℃，徐徐少量地加入trans-4-胺基環己烷羧酸(314mg，2.19mmol)，進行7小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物加入1M氫氧化鈉水溶液(20mL)，在80℃進行10分鐘攪拌。冷卻至室溫後，分離水層與甲苯層，將水層以氯仿進行3次萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮，得到標題 化合物之白色固體(170mg，產率60%)。
參考合成例13
trans-環己烷-1,4-二羧酸 二甲基
於trans-環己烷-1,4-二羧酸(25.9g，0.151mol)的N,N-二甲基甲醯胺(125mL)溶液中，加入碘化甲基(64.7g，0.456mol)與碳酸鉀(63.4g，0.459mol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物加入二乙基醚(600mL)與水(500mL)。分離有機層，以水(500mL)及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。於殘渣加入己烷，冰冷下進行攪拌後，過濾取出固體，以冰冷之己烷洗淨，得到標題化合物之白色固體(21.0g，產率70%)。
參考合成例14
trans-4-(甲氧基羰基)環己烷羧酸
於trans-環己烷-1,4-二羧酸 二甲基(60.4g，0.302mol)的甲醇(500mL)溶液中加入氫氧化鋇(28.4g，0.166mol)與水(125mL)，在室溫下攪拌1天。將反應混合物減壓下濃縮，加入己烷(500mL)與水(1200mL)，分離水層。將所得之水層以己烷(500mL)洗淨，加入濃鹽酸至呈現酸性，以乙酸乙酯(400mL)萃取3次。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。於殘渣加入氯仿，過濾取出不溶物，將濾液減壓下濃縮。將所得之固體以己烷洗淨，得到標題化合物之白色固體(30.9g，產率55%)。
參考合成例15
trans-4-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}環己烷羧酸 甲基
將trans-4-(甲氧基羰基)環己烷羧酸(15.7g，84.3mmol)與三乙基胺(35.0mL，253mmol)的甲苯(160mL)溶液加溫至110℃，將二苯基磷酸疊氮化物(20.0mL，92.7mmol)經30分鐘滴入，在110℃進行3小時攪拌後，將苯甲基醇(11.3mL，110mmol)經10分鐘滴入，在110℃進行6小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入水，加入 檸檬酸水溶液至呈現酸性，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之黃色固體以乙酸乙酯/己烷(1/5(v/v))混合溶液進行洗淨，得到標題化合物之白色固體(21.4g，產率73%)。
參考合成例16
trans-4-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}環己烷羧酸
於trans-4-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}環己烷羧酸 甲基(21.4g，73.5mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(200mL，200mmol)，在室溫進行3天攪拌。於反應混合物中加入濃鹽酸至pH4，將析出之固體過濾取出。將所得之固體以乙酸乙酯與水進行洗淨，得到標題化合物之白色固體(19.0g，產率93%)。
參考合成例17
(trans-4-(羥基甲基)環己基)胺基甲酸 苯甲基
於trans-4-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}環己烷羧酸(19.0mg，68.5mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入硼烷-四氫呋喃錯體(1.0M四氫呋喃溶液，100mL，100mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入乙酸(10mL)，進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之固體以乙酸乙酯/己烷(1/9(v/v))混合溶液進行洗淨，得到標題化合物之白色固體(13.0g，產率72%)。
參考合成例18
(trans-4-胺基環己基)甲醇
於(trans-4-(羥基甲基)環己基)胺基甲酸 苯甲基(24.0g，91.1mmol)的甲醇(200mL)溶液中，氬環境下加入5%鈀-碳(2.4g)後，在氫環境下室溫中攪拌1天。過濾反應混合物，將濾液減壓下濃縮後得到標題化合物之白色固體 (11.4g，產率97%)。(參考合成例12之另外合成法)
參考合成例19
4-{[trans-4-(羥基甲基)環己基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺
於參考合成例7所得之4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(680mg，2.09mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(1.1mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(1.1mL)與以參考合成例12所得之(trans-4-胺基環己基)甲醇(945mg，7.31mmol)，在130℃進行3小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=5/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(781mg，產率89%)。
參考合成例20
4-[(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基) 胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺
於4-{[trans-4-(羥基甲基)環己基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(2.8g，7.41mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入咪唑(1.37g、20.1mmol)與t-丁基二甲基氯矽烷(3.03g，20.1mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化銨水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0→20/80(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色無定形物(3.34g，產率85%)。
參考合成例21
1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於4-[(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(3.34g、6.27mmol)中加入原甲酸三乙基(60mL)與三氟甲磺酸鈧(III)(308mg、0.627mmol)，在50℃進行24小時攪拌。於反應混合物中，冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之黃白色固體以己烷洗淨，在50℃進行減壓乾燥後，得到標題化合物之黃白色固體(2.76g、產率81%)。
參考合成例22
1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(5.24g，9.65mmol)的1,4-二噁烷(100mL)溶液中，滴入1M鹽酸(10.6mL，10.6mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中，冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液(10.6mL，10.6mmol)使其中和，以氯仿進行2次萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨。進一步將水層以氯仿進行萃取後，將合併之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯(100mL)，過濾取出不溶之白色固體。將所得之固體以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯→氯仿/甲醇=1/0→5/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(3.61g，產率87%)。
參考合成例23
trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛
於1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(3.6g，8.4mmol)的二甲基亞碸(130mL)溶液中加入2-碘醯安息香酸(2.83g，10.1mmol)，在室溫進行5小時攪拌，進一步在25℃進行17小時攪拌。於反應混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液(60mL)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液進行5次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之黃色固體以二乙基醚洗淨，減壓下乾燥後得到標題化合物之白色固體(3.08g，產率86%)。
參考合成例24
1-(trans-4-{[(2-溴-2,2-二氟乙基)胺基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1- 基)環己烷甲醛(30mg，0.070mmol)的氯仿(1mL)溶液，加入2-溴-2,2-二氟乙基胺鹽酸鹽(14mg，0.071mmol)與氫化三乙醯氧基硼鈉(33mg，0.15mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌。進一步加入氫化三乙醯氧基硼鈉(20mg，0.094mmol)，在室溫進行20分鐘攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液、氯仿及水，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以薄層矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(14.4mg，產率35%)。
參考合成例25
1-(trans-4-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例23所得之trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(3.08g，7.22mmol)的甲醇(60mL)溶液中，加入2,2,2-三氟乙基胺鹽酸鹽(4.89 g，36.1mmol)與2-甲基吡啶硼烷(1.54g，14.4mmol)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中，冰冷下加入碳酸氫鈉水溶液，進行30分鐘攪拌後，加入水，以氯仿進行2次萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=1/0→5/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(2.47g，產率67%)。
參考合成例26
1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例21所得之1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(500mg，0.921mmol)的乙醇(5.0mL)與四氫呋喃(5.0mL)的混合溶液中，冰冷下加入氫化硼鈉(104mg，2.74mmol)，進行10分鐘攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化 銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮後得到標題化合物之淡黃色固體(524mg)。所得之淡黃色固體可未純化下直接使用於下步驟。
參考合成例27
1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(524mg)的四氫呋喃(5mL)溶液，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物、48.2mg，1.11mmol)後，加入碘化甲基(74μL，1.2mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到標題化合物之淡黃色油狀物(655mg)。所得之淡黃色油狀物可未純化 下直接使用於下步驟。
參考合成例28
1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(655mg)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中滴入1M鹽酸(1.11mL，1.11mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並使其中和，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物之白色固體(386mg，產率95%(3階段))。
參考合成例29
trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛
於1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(200mg，0.450mmol)的二甲基亞碸(5mL)溶液中加入2-碘醯安息香酸(189mg，0.675mmol)，在室溫進行28小時攪拌。於反應混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫進行30分鐘攪拌後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，得到含有標題化合物之淡黃色油狀物(155mg)。所得之淡黃色油狀物無須進一步進行純化而使用於下步驟。
參考合成例30
3-甲基-1-(trans-4-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並 [3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(30.0mg，0.0678mmol)的氯仿(1mL)溶液中，加入2,2,2-三氟乙基胺(27.0μL，0.339mmol)與三乙醯氧基氫化硼鈉(36.0mg，0.170mmol)，在室溫進行27小時攪拌。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯)進行純化，得到含有標題化合物之無色油狀物(21.5mg)。所得之無色油狀物無須進一步進行純化而使用於下步驟。
參考合成例31
1-[trans-4-(二氟甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於參考合成例29所得之trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(30.0mg，0.0678mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，冰冷下加入三氟化N,N-二乙基胺基硫(20.0μL，0.149mmol)，在室溫下攪拌4小時。將反應混合物冰冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1/3(v/v))進行純化，得到含有標題化合物之淡黃色油狀物(22.7mg)。所得之淡黃色油狀物無須進一步進行純化而使用於下步驟。
參考合成例32
1-[trans-4-(氟甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例28所得之1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(30.0mg，0.0674mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，冰冷下加入三氟化N,N-二乙基胺基硫(10.0μL，0.0801mmol)，在室溫下攪拌4小時。將反應混合物冰冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1/3→1/0(v/v))進行純化，得到含有標題化合物之淡黃色油狀物(22.6mg)。所得之淡黃色油狀物無須進一步進行純化而使用於下步驟。
參考合成例33
1-{trans-4-[羥基(甲氧基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
將以參考合成例23所得之trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(1.7g)溶解於氯仿/甲醇混合溶劑後，以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯→氯仿/甲醇=1/0→5/1(v/v))進行純化，得到標題化合物與起始化合物之混合物(3：1)的白色固體(1.4g，產率74%)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.27分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；427[M+H-MeOH]+(以脫甲醇體進行檢測)
參考合成例34
1-[trans-4-({[1-(三氟甲基)環丙基]胺基}甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於1-{trans-4-[羥基(甲氧基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(40.0mg，0.0872mmol)的甲醇(1.2 mL)溶液中，加入1-(三氟甲基)環丙烷胺(40.3μL，0.436mmol)與、2-甲基吡啶硼烷(18.6mg，0.174mmol)，在40℃進行3小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物加入氫化硼鈉(4.95mg，0.131mmol)，進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到標題化合物(46.8mg)。所得之標題化合物可未純化下直接使用於下步驟。
參考合成例35
1-[trans-4-(溴甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例28所得之1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(186mg，0.418mm)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌(190mg，0.837mmol)、三苯基膦(219 mg，0.837mmol)及四丁基銨溴化物(270mg，0.837mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=3/2→2/1→3/1→4/1(v/v))進行純化，得到標題化合物與三苯基膦氧化物之混合物。所得之混合物無須進一步進行純化而使用於下步驟。
參考合成例36
1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例35所得之1-[trans-4-(溴甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮與三苯基膦的混合物之四氫呋喃(5mL)溶液中，加入三甲基矽烷基疊氮化物(115μL，0.837mmol)及四丁基銨氟化物(1.0M四氫 呋喃溶液，0.84mL，0.84mmol)，在50℃進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1/1→2/1→3/1(v/v))進行純化，得到白色固體。將所得之白色固體與5%鈀-碳(20.0mg)的甲醇(3mL)懸濁液，在氫環境下，在室溫進行2小時攪拌。過濾反應混合物，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯→氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(98.2mg，產率53%(3階段))。
參考合成例37
2-(1-環己基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基)乙腈
於以參考合成例10所得之1-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(50.0mg，0.125mmol)的N,N-二甲 基甲醯胺(1mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物、8.0mg，0.18mmol)，其次加入氯乙腈(15μL，0.24mmol)，在室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之淡黃色油狀物(35.0mg，產率64%)。
參考合成例38
1-(trans-4-(羥基甲基)環己基)-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例21所得之1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(36.9mg，0.068mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫進行1小時攪拌後，將反應混合物減壓下濃縮。於殘渣中加入甲苯，減壓下濃縮。於所得之 殘渣的水(0.05mL)/甲醇(1mL)混合溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(0.05mL)與伸乙基二胺(0.05mL)，在室溫進行17小時攪拌。於反應混合物加入水後，過濾取出不溶物，減壓下使其乾燥後得到標題化合物之白色固體(15mg，產率74%)。
參考合成例39
trans-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛
於1-(trans-4-(羥基甲基)環己基)-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(10mg，0.034mmol)的二甲基亞碸(0.5mL)溶液中，加入2-碘醯安息香酸(11mg，0.041mmol)，在室溫進行17小時攪拌。進一步添加2-碘醯安息香酸(2mg，0.007mmol)，在室溫進行6小時攪拌。進一步添加2-碘醯安息香酸(4mg，0.014mmol)，在室溫進行15小時攪拌。於反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液與硫代硫酸鈉水溶液，在室溫進行1小時攪拌。將反應混合物以氯仿進行2次萃取，以氯仿/2-丙醇混合溶劑(5/1(v/v))進 行2次萃取，以氯仿/甲醇混合溶劑(10/1(v/v))進行5次萃取。合併所得之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以逆相矽膠管柱層析法(IsoluteC18、水/甲醇=90/10→0/100(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(10.4mg，定量的產率)。
參考合成例40
1-(trans-4-{[(2,2-二氟乙基)胺基]甲基}環己基)-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例29所得之trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(24mg，0.053mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中，添加2,2-二氟乙基胺(5.0μL，0.069mmol)與2-甲基吡啶硼烷(7.4mg，0.069mmol)，在室溫進行20小時攪拌。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯 /2-丙醇=9/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之淡綠色油狀物(17.4mg、產率65%)。
參考合成例41
2-(甲基{[trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)乙腈
於以參考合成例29所得之trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(25mg，0.056mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中，添加甲基胺基乙腈鹽酸鹽(7.8mg，0.073mmol)與2-甲基吡啶硼烷(8.1mg，0.073mmol)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/2-丙醇=9/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(27.5mg、產率99%)。
參考合成例42
2-({[trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)乙腈
於以參考合成例29所得之trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(26mg，0.058mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中，添加胺基乙腈鹽酸鹽(7.1mg，0.34mmol)與2-甲基吡啶硼烷(8.2mg，0.073mmol)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/2-丙醇=9/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(19.5mg、產率40%)。
參考合成例43
3-甲基-1-{trans-4-[(甲基胺基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6] 吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例29所得之trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(22mg，0.050mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中，加入甲基胺(2M甲醇溶液，0.1mL)與2-甲基吡啶硼烷(8.1mg，0.073mmol)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓下濃縮後得到含有標題化合物之綠色油狀物(30.4mg)。所得之綠色油狀物可未純化下直接使用於下步驟。
參考合成例44
N-甲基-N-{[trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺
於3-甲基-1-{trans-4-[(甲基胺基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(30mg，0.056mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.10mL，0.58mmol)與甲烷磺醯基氯化物(50μL，0.64mmol)，在室溫進行24小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/2-丙醇=20/1(v/v))進行純化，得到無色油狀物之標題化合物(8.6mg、產率32%)。
參考合成例45
{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例25所得之1-(trans-4-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(130mg，0.255mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，加入二碳酸二-tert-丁基(111mg，0.510mmol)與三乙基胺(88.9μL，0.638mmol)，在室溫進行2天攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(2-丙醇/乙酸乙酯=1/15→1/10→1/4(v/v))進行純化，得到標題化合物之淡黃色油狀物(121mg，產率78%)。
參考合成例46
({trans-4-[3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基]環己基}甲基)(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基(53.6mg，0.0876mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物，5.2mg，0.13mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(15μL，0.13mmol)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=2/3(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(26.8mg、產率45%)。
參考合成例47
[(trans-4-{3-[(甲基硫)甲基]-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基}環己基)甲基](2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例45所得之{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三 甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基(61.5mg，0.101mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物，6.0mg，0.15mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入甲基氯甲基硫化物(12.5μL，0.15mmol)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=2/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(24.1mg、產率36%)。
參考合成例48
{[trans-4-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例45所得之{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三 甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基(30.0mg，0.0490mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，3.2mg，0.074mmol)，進行10分鐘攪拌後，加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基(10.6μL，0.0735mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水與飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行3次萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=1/2(v/v))進行純化，得到標題化合物之淡黃色油狀物(20.0mg，產率59%)。
參考合成例49
{[trans-4-(3-(甲氧基甲基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例45所得之{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三 甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基(30.0mg，0.0490mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，3.2mg，0.074mmol)，進行10分鐘攪拌後，加入氯甲基甲基醚(10.0μL，0.133mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入水與飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行3次萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=1/2(v/v))進行純化，得到標題化合物之淡黃色油狀物(18.0mg，產率56%)。
參考合成例50
1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例26所得之1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲 基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(300mg，0.551mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，31mg，0.72mmol)，在室溫進行1小時攪拌後，加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基(0.103mL，0.716mmol)，在室溫進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加入水與氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(176mg，產率51%)。
參考合成例51
1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3- 二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，實施與參考合成例28為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(141mg，產率98%)。
參考合成例52
1-[trans-4-(溴甲基)環己基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，實施與參考合成例35為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(124mg，產率79%)。
參考合成例53
1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]1吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代含有1-[trans-4-(溴甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮之混合物，使用1-[trans-4-(溴甲基)環己基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，實施與參考合成例36為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(96.0mg，產率87%)。
參考合成例54
N-({trans-4-[4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基]環己基}甲基)甲烷磺醯胺
於1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(30mg，0.059mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，加入三乙基胺(0.025mL，0.18mmol)與甲烷磺醯基氯化物(6.8μL，0.088mmol)，在室溫進行17小時攪拌。於反應混合物加入水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇=100/0/0→0/100/0→0/90/10(v/v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(22.9mg，產率66%)。
參考合成例55
N-{[trans-4-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}環丙烷磺醯胺
取代甲烷磺醯基氯化物，使用環丙烷磺醯基氯化物，實施與參考合成例54為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(29.7mg，產率82%)。
參考合成例56
1-{trans-4-[(環丙基胺基)甲基]環己基}-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代2,2,2-三氟乙基胺，使用環丙基胺以外，實施與參考合成例30為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色無定形物(18.0mg、產率43%)。
參考合成例57
({trans-4-[3-(環丙基甲基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基]環己基}甲基)(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
取代1-溴-2-甲氧基乙烷，使用(溴甲基)環丙烷以外，實施與參考合成例46為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(30.5mg，產率93%)。
參考合成例58
[(trans-4-{4-氧代-3-[(四氫呋喃-2-基)甲基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基}環己基)甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
取代1-溴-2-甲氧基乙烷，使用2-(溴甲基)四氫呋喃以外，實施與參考合成例46為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(20.7mg，產率61%)。
參考合成例59
{[trans-4-(3-(3-氰基丙基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
取代1-溴-2-甲氧基乙烷，使用4-溴丁腈以外，實施與參考合成例46為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(34.3mg，產率78%)。
參考合成例60
{[trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例45所得之{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基(40.0mg，0.0654mmol)的1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液中，加入環丙基硼酸(11.3mg，0.131mmol)、乙酸銅(II)(13.1mg，0.0719mmol)、2,2’-聯吡啶(11.2mg，0.0791mmol)及碳酸鈉(13.9mg，0.131mmol)，在70℃進行2小時攪拌。於反應混合物中加入環丙基硼酸(11.3mg，0.131mmol)、乙酸銅(II)(13.1mg，0.0719mmol)及2,2’-聯吡啶(11.2mg，0.0791mmol)，在70℃進行2小時攪拌後，進一步加入環丙基硼酸(11.3mg，0.131mmol)、乙酸銅(II)(13.1mg，0.0719mmol)及2,2’-聯吡啶(11.2mg，0.0791mmol)，在70℃進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1→1/2(v/v)→乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物之黃色油狀物(27.5mg，產率65%)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=5.00分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；652[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；696[M-H+HCO2H]-(作為甲酸加成體進行檢測)
參考合成例61
{[trans-4-(3-乙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
取代1-溴-2-甲氧基乙烷，使用碘化乙基以外，實施與參考合成例46為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(42.3mg，產率81%)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=4.99分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；640[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；684[M-H+HCO2H]-(作為甲酸加成體進行檢測)
參考合成例62
1-{trans-4-[(1,1-二氧化物異噻唑烷-2-基)甲基]環己基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例53所得之1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(30mg，0.059mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，加入三乙基胺(0.025mL，0.18mmol)與3-氯丙烷-1-磺醯基氯化物(0.011mL，0.088mmol)，在室溫進行17小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於所得之殘渣的四氫呋喃(1mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物、4.2mg，0.097mmol)，在室溫進行24小時攪拌。進一步加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，4.2mg，0.097mmol)，在室溫進行4天攪拌。於反應混合物加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(9.7μL，0.065mmol)，在室溫進行24小時攪拌。進一步加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.019mL，0.13 mmol)，在室溫進行4天攪拌。進一步加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.095mL，0.65mmol)，在室溫進行2天攪拌。於反應混合物中加入水與氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以氯化銨水溶液洗淨2次，以水洗淨1次，以飽和食鹽水洗淨1次後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇=100/0/0→0/100/0→0/90/10(v/v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(10mg，產率25%)。
參考合成例63
2-[1-(trans-4-{[(tert-丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基]乙酸
取代1-溴-2-甲氧基乙烷，使用溴乙酸乙酯以外，實施與參考合成例46為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(34.2mg，產率52%)。
參考合成例64
[(trans-4-{3-[2-(二甲基胺基)-2-氧代乙基]-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基}環己基)甲基](2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於2-[1-(trans-4-{[(tert-丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基]乙酸(21.7mg，0.032mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液中，加入二甲基胺(約50%水溶液，10.0μL，0.065mmol)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(25.0mg，0.065mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(11.0μL，0.065mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物加入水及飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之黃色油狀物(17.6mg，產率79%)。
參考合成例65
2-[1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基]乙腈
取代碘化甲基，使用溴乙腈以外，實施與參考合成例27為實質上相同的反應，得到標題化合物之淡茶色油狀物(206mg，產率96%)。
參考合成例66
N-甲基-N-{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺
於以參考合成例33所得之1-{trans-4-[羥基(甲氧基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(124mg，0.270mmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入甲基胺(2M甲醇溶液，1.0mL，2.0mmol)、2-甲基吡啶硼烷(58.7mg，0.541mmol)及乙酸(0.1mL)，在40℃進行4小時攪拌後，加入氫化硼鈉，在室溫進行3小時攪拌。加入1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮後得到無色油狀物(243mg)。於所得之無色油狀物的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.200mL，1.15mmol)及甲烷磺醯基氯化物(0.100mL，1.29mmol)，在室溫進行24小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠薄層析法(氯仿/甲醇=5/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色無定形物(94.3mg、產率67%)。
參考合成例67
N-甲基-N-{[trans-4-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺
於N-甲基-N-{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺(45.6mg，0.0875mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物，5.2mg，0.13mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基(19μL、0.13mmol)，在室溫進行6小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=2/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(15.7mg、產率30%)。
參考合成例68
N-{[trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}-N-甲基甲烷磺醯胺
於以參考合成例66所得之N-甲基-N-{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺(42mg，0.080mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5mL)溶液中，加入環丙基硼酸(13.8mg，0.161mmol)、乙酸銅(II)(16.2mg，0.089mmol)、2,2’-聯吡啶(13.9mg，0.089mmol)、碳酸鈉(17.0mg，0.16mmol)，在70℃進行3小時攪拌。於反應混合物中加入環丙基硼酸(13.8mg，0.16mmol)、乙酸銅(II)(16.2mg，0.0892mmol)、2,2’-聯吡啶(13.9mg，0.0890mmol)，在70℃進行3小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=9/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色無定形物(21.2mg，產率47%)。
參考合成例69
N-{[trans-4-(3-乙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}-N-甲基甲烷磺醯胺
於以參考合成例66所得之N-甲基-N-{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺(39.7mg，0.0762mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物，4.6mg，0.11mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入碘化乙基(9.2uL，0.11mmol)，在室溫進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=9/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色無定形物(11.1mg，產率27%)。
參考合成例70
{[trans-4-(3-(氰基甲基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例45所得之{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基(80.0mg，0.13mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，8.7mg，0.20mmol)，在室溫進行1小時攪拌後，加入溴乙腈(13.3μL，0.20mmol)，在室溫下攪拌4小時。進一步加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，5.6mg，0.13mmol)、溴乙腈(8.7μL，0.13mmol)，進行18小時攪拌。於反應混合物中加入水並以乙酸乙酯進行2次萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=76/24→45/55(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(58.0mg、產率68%)。
參考合成例71
1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例23所得之trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(63.8mg，0.150mmol)的甲醇(0.70mL)/原甲酸三甲基(0.70mL)混合溶液中，加入p-甲苯磺酸一水合物之觸媒量，在迴流下進行3小時攪拌。於反應混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=20/1→10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色無定形物(54.2mg，產率77%)。
參考合成例72
1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(54.2mg，0.115mmol)的甲醇(1.1mL)溶液中，冰冷下加入氫化硼鈉(5.20mg，0.138mmol)，進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入丙酮後，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到標題化合物之白色固體(51.7mg，產率95%)。
參考合成例73
3-環丙基-1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基，使用1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮以外，實施實質上與參考合成例60之相同反應，得到標題化合物之黃色油狀物(50.4mg，產率90%)。
參考合成例74
trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛
於3-環丙基-1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(46.8mg，90.9μmol)的丙酮(1.0mL)/水(0.15mL)混合溶液中，加入p-甲苯磺酸一水合物之觸媒量，在40℃進行2小時攪拌。於反應混合物中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1(v/v)→乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(24.0mg，產率53%)。
參考合成例75
1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-3-乙基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代N-甲基-N-{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3，,2，：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺，使用參考合成例72所得之1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮以外，實施實質上與參考合成例69之相同反應，得到標題化合物之無色油狀物(49.1rmg，產率84%)。
參考合成例76
trans-4-(3-乙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛
取代3-環丙基-1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-3-乙基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮以外，實施實質上與參考合成例74之相同反應，得到標題化合物之無色油狀物(40.6mg，產率91%)。
參考合成例77
1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基，使用參考合成例72所得之1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮以外，實施實質上與參考合成例48之相同反應，得到標題化合物之無色油狀物(36.4mg，產率47%)。
參考合成例78
trans-4-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛
取代3-環丙基-1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7- {[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮以外，實施實質上與參考合成例74之相同反應，得到標題化合物的淡黃色無定形物(28.7mg，產率86%)。
參考合成例79
3-(4-{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}哌嗪-1-基)丙烷腈
於以參考合成例23所得之trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(100mg，0.234mmol)的氯仿(2.5mL)溶液中，在室溫加入3-(哌嗪-1-基)丙烷腈(65.3mg，0.469mmol)與氫化三乙醯氧基硼鈉(99.4mg，0.469mmol)，進行13小時攪拌後，將反應混合物減壓下 濃縮。於所得之殘渣中加入甲醇(2.5mL)與氫化硼鈉(26.6mg，0.702mmol)，在室溫進行20小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物之白色固體(74.0mg，產率57%)。
參考合成例80
3-(4-{[trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}哌嗪-1-基)丙烷腈
於3-(4-{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}哌嗪-1-基)丙烷腈(30mg，0.054mmol)的1,2-二氯乙烷(1.0mL)溶液中，加入環丙基硼酸(9.36mg，0.109mmol)與乙酸銅(II)(10.8mg，0.0598mmol)與2,2’-聯吡啶(9.34mg，0.0598mmol)與碳酸鈉(11.5mg，0.109mmol)，在70℃進行1小時攪拌。於反應 混合物加入環丙基硼酸(9.36mg，0.109mmol)與乙酸銅(II)(10.8mg，0.0598mmol)與2,2’-聯吡啶(9.34mg，0.0598mmol)，在70℃進行2小時攪拌。於反應混合物加入水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物之淡黃色油狀物(15.0mg，產率47%)。
參考合成例81
3-(4-{[trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}哌嗪-1-基)丙烷腈
於以參考合成例29所得之trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(33.0mg，0.0746mmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入乙酸(0.1mL)與3-(哌嗪-1-基)丙烷腈(20.8mg，0.149mmol)與2-甲基吡啶硼烷(15.9mg，0.149mmol)，進行16小時攪拌。於 反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物之淡黃色油狀物(21.0mg，產率50%)。
參考合成例82
1-(trans-4-[{(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-3-環丙基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例26所得之1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(200mg，0.367mmol)的1,2-二氯乙烷(4mL)中，加入乙酸銅(II)(66.7mg，0.367mmol)、2,2’-聯吡啶(57.3mg，0.367mmol)、環丙基硼酸(63.0mg，0.734mmol)及碳酸鈉(77.9mg，0.734mmol)，在70℃進行1天攪拌。進一步加入乙酸銅(66.7mg，0.367mmol)、2,2’-聯吡 啶(57.3mg，0.367mmol)、環丙基硼酸(63.0mg，0.734mmol)，在70℃進行4小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(207mg，產率96%)。
參考合成例83
3-環丙基-1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於1-(trans-4-[{(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-3-環丙基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(273mg，0.467mmol)的1,4-二噁烷(4mL)溶液中，加入1M鹽酸(0.56mL，0.560mmol)，在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。 將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=3/1→1/0(v/v)→乙酸乙酯/甲醇=40/1→20/0(v/v))進行純化，得到標題化合物之淡黃色固體(198mg，產率90%)。
參考合成例84
1-[trans-4-(溴甲基)環己基]-3-環丙基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於3-環丙基-1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(197mg，0.420mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌(191mg，0.840mmol)、三苯基膦(220mg，0.840mmol)及四丁基銨溴化物(271mg，0.840mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管 柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1/1→3/2(v/v))進行純化，得到含有標題化合物之混合物(188mg，與三苯基膦氧化物之混合物)。
參考合成例85
1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-環丙基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於含有以參考合成例84所得之1-[trans-4-(溴甲基)環己基]-3-環丙基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮之混合物(187mg)的四氫呋喃(3mL)溶液中，加入三甲基矽烷基疊氮化物(73.0μL，0.528mmol)及四丁基銨氟化物(1.0M四氫呋喃溶液，0.53mL，0.53mmol)，在50℃進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣與5%鈀-碳(100mg)的甲醇(5mL)懸濁液，在氫環境下，在室溫進行1小時攪拌。過濾反應混合 物，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯→氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(106mg，產率54%(3階段))。
參考合成例86
2-({[trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)乙腈
於以參考合成例74所得之trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(24.0mg，51.2μmol)的甲醇(1.0mL)/乙酸(0.10mL)混合溶液中，加入胺基乙腈鹽酸鹽(23.7mg，0.256mmol)與2-甲基吡啶硼烷(11.0mg，0.102mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中，加入1M鹽酸，以乙酸乙酯進行分液。於水層加入1M氫氧化鈉水溶液成為鹼性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1(v/v)→乙酸乙酯 →乙酸乙酯/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(20.6mg、產率79%)。
參考合成例87
2-({[trans-4-(3-乙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)乙腈
取代trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛，使用參考合成例76所得之trans-4-(3-乙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛以外，實施實質上與參考合成例86之相同反應，得到標題化合物之無色無定形物(37.2mg，產率84%)。
參考合成例88
2-[({trans-4-[4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽 烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基]環己基}甲基)胺基]乙腈
取代trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛，使用參考合成例78所得之trans-4-(4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛以外，實施實質上與參考合成例86之相同反應，得到標題化合物之淡桃色固體(27.5mg，產率89%)。
參考合成例89
1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代1-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用參考合成例72所得之1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮以外，實施實質上與參考合成例11之相同反應，得到標題化合物之淡黃色油狀物(57.4mg，定量的產率)。
參考合成例90
trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛
取代3-環丙基-1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧 啶-4(7H)-酮以外，實施實質上與參考合成例74之相同反應，得到標題化合物之淡黃色油狀物(34.4mg，產率68%)。
參考合成例91
1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例22所得之1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(411mg，0.959mmol)的甲醇(5mL)溶液中，冰冷下加入氫化硼鈉(54.4mg，1.44mmol)，在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=1/0→40/1→20/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(260mg，產率63%)。
參考合成例92
1-[trans-4-(溴甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代3-環丙基-1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮以外，實施實質上與參考合成例84之相同反應，得到含有標題化合物之混合物(246mg，與三苯基膦氧化物之混合物)。
參考合成例93
1-[trans-4-(疊氮化物甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於含有以參考合成例92所得之1-[trans-4-(溴甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮之混合物(246mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中，加入三甲基矽烷基疊氮化物(102μL，0.747mmol)及四丁基銨氟化物(1.0M四氫呋喃溶液，0.75mL，0.750mmol)，在50℃進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到含有標題化合物之混合物(227mg，與三苯基膦氧化物之混合物)。
參考合成例94
1-[trans-4-(疊氮化物甲基)環己基]-3-乙基-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於含有以參考合成例93所得之1-[trans-4-(疊氮化物甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮之混合物(227mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，8.7mg，0.20mmol)，進行30分鐘攪拌後，加入碘化乙基(60.1μL，0.748mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得到含有標題化合物之混合物(280mg，與三苯基膦氧化物之混合物)。
參考合成例95
1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-乙基-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
將含有以參考合成例94所得之1-[trans-4-(疊氮化物甲 基)環己基]-3-乙基-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮之混合物(280mg)與5%鈀-碳(140mg)的甲醇(10mL)懸濁液，於氫環境下，在室溫進行1小時攪拌。過濾反應混合物，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=20/1(v/v)→氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(128mg，產率46%(4階段))。
參考合成例96
1-(trans-4-{[(S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代2-溴-2,2-二氟乙基胺鹽酸鹽，使用(S)-3-氟吡咯烷以外，實施實質上與參考合成例24為相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(35.0mg，產率99%)。
參考合成例97
3-{[trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基] 甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲氧基}丙烷腈
於以參考合成例28所得之1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(30.0mg，0.0675mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中，在室溫加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物、4.42mg，0.101mmol)與丙烯腈(6.62μL，0.101mmol)，進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(31.9mg，產率95%)。
參考合成例98
(2,2-二氟乙基){[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例23所得之trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(338.5mg，0.793mmol)之甲醇(3mL)溶液中，加入2,2-二氟乙基胺(72.6μL，1.03mmol)、2-甲基吡啶硼烷(110mg，1.03mmol)及乙酸(0.3mL)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入氫化硼鈉(60mg，1.6mmol)，在室溫進行3小時攪拌。加入1M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得到無色油狀物(516mg)。於所得之無色油狀物的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，加入二碳酸二-tert-丁基(1.01g，4.36mmol)及三乙基胺(0.3mL，2.15mmol)，在室溫進行15小時攪拌。於反應混合物加入飽和銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1→1/9(v/v))進行純化，得到標題化合物的淡黃色無定形物(349mg，產率74%)。
參考合成例99
{[trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基] 甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2-二氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於(2,2-二氟乙基){[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基甲酸tert-丁基(59mg，0.10mmol)的1,2-二氯乙烷(1.0mL)溶液中加入環丙基硼酸(17mg，0.20mmol)、乙酸銅(II)(20mg，0.11mmol)、2,2’-聯吡啶(17mg，0.11mmol)及碳酸鈉(21mg，0.20mmol)，在70℃進行5小時攪拌。於反應混合物加入環丙基硼酸(17mg，0.20mmol)、乙酸銅(II)(20mg，0.11mmol)及2,2’-聯吡啶(17mg，0.11mmol)，在70℃進行3小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=3/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(12mg、產率19%)。
參考合成例100
(2,2-二氟乙基){[trans-4-(3-乙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例98所得之(2,2-二氟乙基){[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基甲酸tert-丁基(75.1mg，0.13mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物，9.0mg，0.19mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入碘化乙基(15μL，0.19mmol)，在室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=9/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(48.6mg、產率62%)。
參考合成例101
(2,2-二氟乙基){[trans-4-(3-(甲氧基甲基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並 [3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例98所得之(2,2-二氟乙基){[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基甲酸tert-丁基(55.0mg，0.093mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，6.0mg，0.14mmol)，在室溫進行10分鐘攪拌後，加入氯甲基甲基醚(12.0μL，0.139mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入水及飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行3次萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/2-丙醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(55.0mg、產率92%)。
參考合成例102
2-[1-(trans-4-{[(tert-丁氧基羰基)(2,2-二氟乙基)胺基]甲基}環己基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}- 1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基]乙酸
於以參考合成例98所得之(2,2-二氟乙基){[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基甲酸tert-丁基(50.0mg，0.084mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，6.0mg，0.14mmol)，在室溫進行10分鐘攪拌後，加入溴乙酸乙酯(13.0μL，0.118mmol)，進行1天攪拌。於反應混合物加入水及飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行3次萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1→3/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(44.8mg，產率83%)。
參考合成例103
2-{4-氧代-1-[trans-4-({[1-(三氟甲基)環丙基]胺基}甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並 [3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基}乙腈
於以參考合成例34所得之1-[trans-4-({[1-(三氟甲基)環丙基]胺基}甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(44mg，0.082mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，7.0mg，0.16mmol)，在室溫進行10分鐘攪拌後，加入溴乙腈(11.0μL，0.163mmol)，進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水及飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行3次萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之褐色油狀物(40.0mg，產率84%)。
參考合成例104
1-({[trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)環丙烷甲腈
取代2,2,2-三氟乙基胺，使用1-胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽以外，實施實質上與參考合成例30為相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(36.0mg，產率63%)。
參考合成例105
{[trans-4-(3-(氰基甲基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2-二氟乙基)胺基甲酸tert-丁基
於以參考合成例98所得之(2,2-二氟乙基){[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基甲酸tert-丁基(58.6mg，0.098mmol)的N,N-二甲基 甲醯胺(0.5mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中60重量%分散物，7.1mg，0.15mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入溴乙腈(10.2μL，0.15mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層析法(乙酸乙酯/己烷=1/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色油狀物(18.7mg，產率30%)。
參考合成例106
3-甲基-1-[trans-4-({[1-(三氟甲基)環丙基]胺基}甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代2,2,2-三氟乙基胺，使用1-(三氟甲基)環丙烷胺以外，實施與參考合成例30為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(30.1mg，產率70%)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=4.72分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；552[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；596[M-H+HCO2H]-(作為甲酸加成 體進行檢測)
參考合成例107
2-({[trans-4-(3-環丙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(甲基)胺基)乙腈
取代胺基乙腈鹽酸鹽，使用甲基胺基乙腈鹽酸鹽以外，實施與參考合成例86為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(30.0mg、產率86%)。
參考合成例108
2-({[trans-4-(3-乙基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(甲基)胺基)乙腈
取代胺基乙腈鹽酸鹽，使用甲基胺基乙腈鹽酸鹽以外，實施與參考合成例87為實質上相同的反應，得到標題化合物之無色油狀物(30.0mg，產率75%)。
參考合成例109
2-{1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基)乙腈
取代{[trans-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基，使用參考合成例72所得之1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮以外，實施實質上與參考合成例70之相同反應，得到標題化合物之淡橙色無定形物(36.6mg，產率34%)。
參考合成例110
2-(1-(trans-4-甲醯基環己基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基)乙腈
取代3-環丙基-1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用2-{1-[trans-4-(二甲氧基甲基)環己基]-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基)乙腈以外，實施實質上與參考合成例74之相同反應，得到標題化合物之黃色無定形物(29.8mg，產率89%)。
參考合成例111
2-(1-{trans-4-[(環丙基胺基)甲基]環己基}-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基)乙腈
於2-(1-(trans-4-甲醯基環己基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基)乙腈(29.8mg，0.0637mmol)的甲醇(1.2mL)溶液中，加入環丙基胺(0.0128mL，0.319mmol)與2-甲基吡啶硼烷(13.6mg，0.127mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物加入乙酸(0.1mL)，在室溫進行1.5小時攪拌。於反應混合物加入1M鹽酸，以乙酸乙酯進行分液。於水層加入1M氫氧化鈉水溶液使其鹼性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到標題化合物之黃色油狀物(24.7mg、產率76%)。
參考合成例112
3-環丙基-1-[trans-4-(氟甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例83所得之3-環丙基-1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(80.2mg，0.170mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，冰冷下加入三氟化N,N-二乙基胺基硫(100μL，0.757mmol)後，進行1小時攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/3(v/v))進行純化，得到含有標題化合物之黃色油狀物(41.3mg)。所得之黃色油狀物無須進一步進行純化而直接使用於下步驟。
參考合成例113
1-{trans-4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]環己基}-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例90所得之trans-4-(3-甲基-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(40.1mg，0.0906mmol)的甲醇(2.7mL)溶液中，加入乙酸(0.3mL)、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(50.2mg，0.458mmol)及2-甲基吡啶硼烷(51.1mg，0.478mmol)，在室溫進行2.5小時攪拌。於反應混合物加入水及1M鹽酸，以乙酸乙酯進行分液。於所得之水層中，加入1M氫氧化鈉水溶液使其成為鹼性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。含有所得標題化合物之殘渣可未純化下直接使用於下步驟。
參考合成例114
4-甲基苯磺酸(trans-4-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}環己基)甲基
於以參考合成例17所得之(trans-4-(羥基甲基)環己基)胺基甲酸 苯甲基(5.02g，19.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在室溫加入三乙基胺(6.97mL，49.6mmol)，進行10分鐘攪拌後，滴入p-甲苯磺醯基氯化物(9.53g，49.6mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，進行1天攪拌。於反應混合物中加入水及飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行3次萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之褐色固體以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10/1→1/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(7.20g，產率90%)。
參考合成例115
[trans-4-(氟甲基)環己基]胺基甲酸 苯甲基
於4-甲基苯磺酸(trans-4-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}環己基)甲基(1.58g，3.78mmol)的乙腈(16mL)溶液中，在室溫加入氟化四-n-丁基銨三水合物(7.76g，24.6mmol)，進行1天攪拌。於反應混合物加入水及飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之淡黃色油狀物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固 體(600mg，產率60%)。
參考合成例116
trans-4-(氟甲基)環己烷胺
於[trans-4-(氟甲基)環己基]胺基甲酸苯甲基(2.3g，8.7mmol)的甲醇(25mL)溶液，加入5%鈀-碳(230mg)後，在氫環境下在室溫下攪拌1天。過濾反應混合物，將濾液減壓下濃縮得到標題化合物之灰色固體(1.12g，產率99%)。
參考合成例117
4-{[trans-4-(氟甲基)環己基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺
於trans-4-(氟甲基)環己烷胺(1.04g，7.91mmol)與參 考合成例7所得之4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(736mg，2.26mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(0.55mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.55mL，7.5mmol)，在150℃進行3小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=1/3→1/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之無色無定形物(917mg、產率96%)。
參考合成例118
1-[trans-4-(氟甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於4-{[trans-4-(氟甲基)環己基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(917mg，2.18mmol)的原甲酸三乙基(18mL)溶液中加入三氟甲磺酸鈧(III)(107mg，0.218mmol)，在55℃進行15小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥， 減壓下濃縮。將所得之固體以己烷洗淨，得到標題化合物之淡黃色固體(810mg、產率86%)。
參考合成例119
1-[trans-4-(氟甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
取代1-(trans-4-{[(tert-丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用1-[trans-4-(氟甲基)環己基]-7-{[(2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮以外，實施與參考合成例26為實質上相同的反應，得到標題化合物之白色固體(773mg、產率95%)。
參考合成例120
1-[trans-4-(氟甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(7H)-酮
於1-[trans-4-(氟甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(39.6mg，0.092mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，冰冷下加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，8.0mg，0.18mmol)，進行30分鐘攪拌後，加入碘化甲基(17.2μL，0.28mmol)，在室溫進行70分鐘攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行2次萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=32/68→1/99(v/v))進行純化，得到標題化合物之黃色固體(32.8mg、產率79%)。(參考合成例32之其他合成法)
將上述參考合成例所得之化合物的NMR光譜數據表示於表1~9。
將上述參考合成例所得之化合物的LC/MS光譜數據表示於表10~13。
合成例1
1-環己基-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例10所得之1-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(30mg，0.075mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫進行3小時攪拌後，將反應混合物減壓下濃縮。於所得之殘渣的水(0.2mL)/甲醇(0.8mL)混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.04mL)與伸乙基二胺(0.04mL)，在室溫下攪拌1天。於所得之反應混合物，加入水與氯仿後，分離有機層，將水層以氯仿進行2次萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯，過濾取出析出之固體，減壓下乾燥後得到標題化合物之白色固體(15.2mg，產率75%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08-1.26(m,1H),1.32-1.50(m,2H),1.54-1.71(m,3H),1.75-1.92(m,4H),4.13(t,J=11.7Hz,1H),4.51(d,J=3.0Hz,2H),6.47(d,J=2.3Hz,1H),7.29(t,J=2.8Hz,1H),7.81(s,1H),8.44(s,1H),11.71(s, 1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.44分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；271[M+H]+
合成例2
1-(trans-4-{[(2-溴-2,2-二氟乙基)胺基]甲基}環己基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例24所得之1-(trans-4-{[(2-溴-2,2-二氟乙基)胺基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(14mg，0.024mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫進行2小時攪拌後，將反應混合物減壓下濃縮。於所得之殘渣的水(0.2mL)/甲醇(0.8mL)混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.04mL)與伸乙基二胺(0.04mL)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠薄層管柱層析法(富士Silicia NH-PLC、氯仿/甲醇=15/1(v/v))進行純化後，以二 乙基醚洗淨，經減壓下乾燥後得到標題化合物之白色固體(8.7mg，產率92%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02-1.18(m,3H),1.33-1.50(m,1H),1.58-1.75(m,2H),1.82-1.96(m,4H),2.42-2.60(m,2H),3.25-3.45(m,2H),4.04-4.19(m,1H),4.51(d,J=2.5Hz,2H),6.46(s,1H),7.28(s,1H),7.80(s,1H),8.44(s,1H),11.70(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.20分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；442[M+H]+
合成例3~11
取代1-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用參考合成例11、25、37、54、55、65、86、87或88所得之化合物以外，實施實質上與合成例1之相同反應，合成合成例3~11之化合物。將合成之化合物的化學結構式表示於以下，化合物名、形狀及產率表示於表14，物理數據表示於表15。
合成例12~35
取代1-(trans-4-{[(2-溴-2,2-二氟乙基)胺基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯 並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用參考合成例30、31、32、34、40、41、42、44、46、47、48、49、56、57、58、59、60、61、64、67、68、69、80或81所得之化合物以外，實施實質上與合成例2之相同反應，合成合成例12~35之化合物。將合成之化合物的化學結構式表示於下述，化合物名、形狀及產率表示於表16及17，物理數據表示於表18~21。
合成例36
2,2,2-三氟-N-{[trans-4-(3-甲基-4-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}乙烷磺醯胺
於以參考合成例36所得之1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(20.0mg，0.0740mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙基胺(38.0μL，0.270mmol)與2,2,2-三氟乙烷磺醯基氯化物(16.0μL，0.135mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合 物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=40/1(v/v))進行純化，得到粗純化物(45.6mg)。於所得之粗純化物的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，在室溫進行2小時攪拌後，將反應混合物減壓下濃縮。於所得之殘渣的水(0.6mL)/甲醇(2.4mL)混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.12mL)與伸乙基二胺(0.18mL)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之固體以己烷/乙酸乙酯洗淨，減壓下進行乾燥後得到標題化合物之白色固體(7.50mg，產率18%(2階段))。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.24(m,2H),1.41-1.59(m,1H),1.62-1.79(m,2H),1.81-1.93(m,4H),2.85-2.92(m,2H),2.94(s,3H),4.03-4.15(m,1H),3.97-4.22(m,1H),4.37(q,J=10.2Hz,2H),4.63(s,2H),6.46(d,J=3.3Hz,1H),7.30(d,J=3.7Hz,1H),8.46(s,1H),11.72(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.60分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；460[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；458[M-H]-
合成例37
N-{[trans-4-(3-甲基-4-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並 [3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺
取代2,2,2-三氟乙烷磺醯基氯化物，使用甲烷磺醯基氯化物以外，實施實質上與合成例36之相同反應，得到標題化合物之白色固體(3.1mg，產率23%(2階段))。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.26(m,2H),1.39-1.58(m,1H),1.62-1.80(m,2H),1.81-1.95(m,4H),2.79-2.86(m,2H),2.88(s,3H),2.94(s,3H),3.97-4.20(m,1H),4.63(s,2H),6.46(d,J=3.3Hz,1H),6.93-7.16(m,1H),7.30(d,J=3.7Hz,1H),8.46(s,1H),11.72(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.23分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；392[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；390[M-H]-
合成例38
1-(trans-4-{[1,1-二氧化物異噻唑烷-2-基)甲基]環己基}-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例36所得之1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(40.0mg，0.0901mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙基胺(38.0μL，0.270mmol)與3-氯丙烷磺醯基氯化物(16.0μL，0.135mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於所得之殘渣的四氫呋喃(3mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物，5.8mg，0.135mmol)，在室溫進行3天攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=20/1(v/v))進行純化，得到粗純化物。於所得之粗純化物的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，在室溫進行2小時攪拌後，將反應混合物減壓下濃縮。於所得之殘渣的水(0.6mL)/甲醇(2.4mL)混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.12mL)與伸乙基二胺(0.18mL)，在室溫下攪拌1天。於 反應混合物中加入水，將析出之固體進行濾取。將所得之固體以水洗淨，減壓下乾燥，得到標題化合物之白色固體(19.5mg，產率52%(2階段))。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.23(m,2H),1.51-1.64(m,1H),1.64-1.81(m,2H),1.83-1.94(m,4H),2.17-2.29(m,2H),2.76(d,J=7.0Hz,2H),2.94(s,3H),3.13-3.23(m,4H),3.97-4.22(m,1H),4.63(s,2H),6.47(d,J=3.7Hz,1H),7.30(d,J=3.3Hz,1H),8.46(s,1H),11.72(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1,37分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；418[M+H]+
合成例39
1-{trans-4-[(二甲基胺基)甲基]環己基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例39所得之trans-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(10.4mg，0.034mmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入二甲基胺鹽酸鹽(3.4mg，0.046mmol)與2-甲基吡啶硼烷(5.0 mg，0.046mmol)與乙酸(0.1mL)，在室溫進行1小時攪拌。於反應混合物中加入氫氧化鈉水溶液與氯仿，將水層成為pH5，以氯仿進行萃取。進一步以氫氧化鈉水溶液將水層成為pH9~10，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得到含有標題化合物之混合物(6.3mg)。所得之混合物中，將4.6mg以薄層矽膠管柱層析法(富士Silicia NH-PLC、氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(3.0mg，產率27%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.08-1.27(m,2H),1.50-1.65(m,1H),1.68-1.86(m,2H),1.93-2.10(m,4H),2.24(s,6H),2.18-2.29(m,2H),4.22-4.35(m,1H),4.66(s,2H),6.57(d,J=3.7Hz,1H),7.24(d,J=3.7Hz,1H),8.56(s,1H)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=0.30分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；328[M+H]+
合成例40
3-甲基-1-(trans-4-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於合成例12所得之3-甲基-1-(trans-4-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(22.7mg，57.4μmol)的甲醇(1.5mL)溶液中，加入37%甲醛水溶液(11.6μL，115μmol)與2-甲基吡啶硼烷(12.3mg，1115μmol)，在室溫下攪拌1天。過濾取出析出之固體，將所得之固體以水、乙酸乙酯洗淨，得到標題化合物之白色固體(14.9mg，產率63%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(qd,J=11.9,2.9Hz,2H),1.40-1.50(m,1H),1.60(qd,J=11.9,2.9Hz,2H),2.00-2.14(m,4H),2.40(d,J=7.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.99(q,J=9.8Hz,2H),3.09(s,3H),4.17(tt,J=11.9,3.7Hz,1H),4.58(s,2H),6.45-6.49(m,1H),7.18-7.21(m,1H),8.84(s,1H),10.29(br s,1H)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=2.75分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；410[M+H]+
合成例41
3-(甲氧基甲基)-1-(trans-4-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於合成例23所得之3-(甲氧基甲基)-1-(trans-4-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(18.2mg，0.019mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中，加入37%甲醛水溶液(10.0μL、100μmol)與2-甲基吡啶硼烷(10mg，0.093mmol)，在室溫下攪拌1天。將反應混合物以矽膠薄層析法(氯仿/甲醇=9/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(10.46mg，產率55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.18(m,2H),1.56-1.73(m,3H),2.00-2.16(m,4H),2.40(d,J=6.9Hz,2H),2.43(s,3H),3.00(q,J=9.6Hz,2H),3.38(s,3H),4.15-4.32(m,1H),4.68(s,2H),4.96(s,2H),6.50(d,J=3.6Hz,1H),7.18(d,J=3.6Hz,1H),8.85(s,1H),9.87(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.92分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；440[M+H]+
合成例42
2-[4-氧代-1-(trans-4-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基]乙腈
於以參考合成例70所得之{[trans-4-(3-(氰基甲基)-4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸tert-丁基(52.3mg，0.0804mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫下攪拌4小時。將反應混合物以甲苯進行共沸後，加入甲醇(1.0mL)與伸乙基二胺(50μL)，在室溫進行1.5小時攪拌。進一步加入伸乙基二胺(150μL)，在室溫進行1.5小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=1/0→93/7(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(27.1mg，產率80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12-1.23(m,2H),1.49-1.74(m,3H),2.02-2.15(m,4H),2.64(d,J=6.2Hz,2H),3.19(q,J=9.3Hz,2H),4.20-4.28(m,1H),4.72(s,2H),4.75(s,2H),6.50(d,J=2.3Hz,1H),7.24(dd,J=3.6,2.0Hz,1H),8.84(s,1H),10.5(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.13分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；421[M+H]+
合成例43
N-{[trans-4-(3-環丙基-4-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺
於以參考合成例85所得之1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-環丙基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(30.0mg，0.0639mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三乙基胺(26.8μL，0.192mmol)與甲烷磺醯基氯化物(7.4μL，0.0959mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=2/1→1/0(v/v)→乙酸乙酯/甲醇=20/1(v/v))進行純化，得到粗純化物。於所得之粗純化物的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，在室溫進行2小時攪拌後，將反應混合物減壓下濃縮。於所得之殘渣的水(0.6mL)/甲醇(2.4mL)混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.12mL)與伸乙基二胺(0.18mL)，在室溫進行5小時攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以己烷/乙酸乙酯混合溶劑洗 淨，減壓下乾燥後得到標題化合物之白色固體(6.9mg，產率26%(2階段))。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.58-0.71(m,2H),0.73-0.85(m,2H),1.01-1.25(m,2H),1.41-1.59(m,1H),1.61-1.95(m,6H),2.63-2.70(m,1H),2.79-2.88(m,2H),2.89(s,3H),4.05-4.20(m,1H),4.57(s,2H),6.43-6.49(m,1H),6.97-7.05(m,1H),7.25-7.31(m,1H),8.46(s,1H),11.72(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.37分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；418[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；416[M-H]-
合成例44
3-環丙基-1-{trans-4-[(1,1-二氧化物異噻唑烷-2-基)甲基]環己基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例85所得之1-[trans-4-(胺基甲基)環己基]-3-環丙基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮 (40.0mg，0.0852mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙基胺(38.0μL，0.270mmol)與3-氯丙烷磺醯基氯化物(16.0μL，0.135mmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。於所得之殘渣的四氫呋喃(5mL)溶液中，加入氫化鈉(流動石蠟中55重量%分散物、5.6mg、0.13mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=2/1→1/0(v/v)→乙酸乙酯/甲醇=40/1(v/v))進行純化，得到粗純化物。於所得之粗純化物的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，在室溫進行2小時攪拌後，將反應混合物在減壓下濃縮。於所得之殘渣的水(0.3mL)/甲醇(1.2mL)混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.06mL)與伸乙基二胺(0.09mL)，在室溫下攪拌1天。於所得之反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=1/0→20/1→10/1(v/v))進行純化，在減壓下乾燥後得到標題化合物之白色固體(2.3mg，產率6%(3階段))。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.51分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；444[M+H]+
合成例45
2-({[trans-4-(4-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)乙腈
於以參考合成例33所得之1-{trans-4-[羥基(甲氧基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(50.0mg，0.109mmol)的甲醇(3mL)溶液中，加入胺基乙腈鹽酸鹽(51.0mg，0.546mmol)與2-甲基吡啶硼烷(23.0mg，0.218mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=1/0→20/1→10/1→8/1(v/v))進行純化，得到白色固體(39.2mg)。於所得之白色固體的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，在室溫進行2小時攪拌後，將反應混合物在減壓下濃縮。於所得之殘渣的水(0.6mL)/甲醇(2.4mL)混合溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(0.12mL)與伸乙基二胺(0.18mL)，在室溫下攪拌1天。於 所得之反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以己烷/氯仿洗淨後，減壓下乾燥後得到標題化合物之白色固體(12.5mg，產率34%(2階段))。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03-1.30(m,2H),1.37-1.52(m,1H),1.58-1.76(m,2H),1.82-1.93(m,4H),2.43-2.48(m,2H),3.63(s,2H),3.95-4.24(m,1H),4.51(s,2H),6.47(d,J=3.3Hz,1H),7.28(d,J=3.3Hz,1H),7.81(s,1H),8.43(s,1H),11.71(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=0.46分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；339[M+H]+
合成例46
N-{[trans-4-(3-乙基-4-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺
於以參考合成例95所得之1-[trans-4-(胺基甲基)環己 基]-3-乙基-7-[{2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(40.0mg，0.0874mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙基胺(36.5μL，0.262mmol)與2,2,2-三氟乙烷磺醯基氯化物(14.9μL，0.135mmol)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=3/2→3/1→5/1(v/v))進行純化，得到粗純化物。於所得之粗純化物的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，在室溫進行2小時攪拌後，將反應混合物在減壓下濃縮。於所得之殘渣的水(0.6mL)/甲醇(2.4mL)混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.12mL)與伸乙基二胺(0.18mL)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到標題化合物之白色固體(19.1mg、產率46%(2階段))。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01-1.23(m,5H),1.39-1.61(m,1H),1.65-1.95(m,6H),2.81-2.95(m,2H),3.38-3.52(m,2H),4.05-4.20(m,1H),4.27-4.44(m,2H),4.66(s,2H),6.42-6.50(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.75-7.85(m,1H),8.45(s,1H),11.72(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.71分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；474[M+H]+
合成例47
N-{[trans-4-(3-乙基-4-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}環丙烷磺醯胺
取代2,2,2-三氟乙烷磺醯基氯化物，使用環丙烷磺醯基氯化物以外，實施與參考合成例46為實質上相同的反應，得到標題化合物之白色固體(8.1mg，產率49%(2階段))。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.87-0.97(m,4H),1.07-1.25(m,2H),1.13(t,J=7.0Hz,3H),1.42-1.57(m,1H),1.66-1.95(m,6H),2.50-2.60(m,1H),2.87(t,J=6.3Hz,2H),3.46(q,J=7.1Hz,2H),4.05-4.21(m,1H),4.66(s,2H),6.44-6.49(m,1H),7.09(t,J=5.9Hz,1H),7.29(t,J=3.1Hz,1H),8.45(s,1H),11.72(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.51分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；432[M+H]+
合成例48
2-{1-[trans-4-(氟甲基)環己基]-4-氧代-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基}乙腈
取代1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-3-甲基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用合成例8所得之2-{1-[trans-4-(羥基甲基)環己基]-4-氧代-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基}乙腈以外，實施與參考合成例32為實質上相同的反應，得到標題化合物之白色固體(2.54mg，產率3.6%)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=3.80分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；342[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；340[M-H]-
合成例49
N-{[trans-4-(3-乙基-4-氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}甲烷磺醯胺
取代2,2,2-三氟乙烷磺醯基氯化物，使用甲烷磺醯基氯化物以外，實施與合成例46為實質上相同的反應，得到標題化合物之白色固體(12.0mg，產率45%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.22-1.27(m,5H),1.55-1.65(m,1H),1.75-1.87(m,2H),2.00-2.05(m,4H),2.92-2.98(m,5H),3.54-3.61(m,2H),4.24-4.32(m,1H),4.73(s,2H),6.55-6.56(m,1H),7.23-7.24(m,1H),8.55(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.34分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；406[M+H]+
合成例50
2-[甲基({trans-4-[4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基]環己基}甲基)胺基]乙腈
於以合成例11所得之2-[({trans-4-[4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-1-基]環己基}甲基)胺基]乙腈(6.2mg，0.015mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中，加入37%甲醛水溶液(2.3μL、0.030mmol)與2-甲基吡啶硼烷(3.2mg，0.030mmol)，在室溫進行64小時攪拌。於反應混合物加入水，過濾取出析出之固體，以水及二乙基醚洗淨，得到標題化合物之白色固體(3.09mg，產率47%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.19(m,2H),1.63-1.77(m,3H),2.01-2.13(m,4H),2.34(d,J=7.0Hz,2H),2.37(s,3H),3.52(s,2H),4.11-4.27(m,3H),4.72(s,2H),6.49(d,J=2.5Hz,1H),7.23(d,J=2.9Hz,1H),8.86(s,1H),10.6(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.76分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；435[M+H]+
合成例51
2-[1-(trans-4-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-4-氧代-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基]乙腈
於以合成例42所得之2-[4-氧代-1-(trans-4-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3(2H,4H,7H)-基]乙腈(21.4mg，0.0509mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中，加入37%甲醛水溶液(7.5μL、0.10mmol)與2-甲基吡啶硼烷(10.7mg，0.100mmol)，在室溫進行14小時攪拌。於反應混合物加入水，過濾析出的固體，以水及二乙基醚洗淨後得到標題化合物之白色固體(15.8mg，產率71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.15(m,2H),1.65-1.74(m,3H),2.06-2.15(m,4H),2.41(d,J=6.9Hz,2H),2.43(s,3H),3.00(q,J=9.5Hz,2H),4.21-4.29(m,1H),4.53(s,2H),4.75(s,2H),6.51(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),7.24(d,J=3.0Hz,1H),8.84(s,1H),10.7(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.89分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；435[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；433[M-H]-
合成例52~55
取代1-環己基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}- 2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用參考合成例96、97、104或106所得之化合物以外，實施實質上與合成例1之相同反應，合成合成例52~55之化合物。將合成之化合物的化學結構式表示於以下，將化合物名、形狀及產率表示於表22，將物理數據表示於表23。
合成例56~65
取代1-(trans-4-{[(2-溴-2,2-二氟乙基)胺基]甲基}環己基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮，使用參考合成例99、100、101、103、105、107、108、111、112或113所得之化合物以外，實施實質上與合成例2之相同反應，合成合成例56~65之化合物。將合成之化合物的化學結構式表示於以下，將化合物名、形狀及產率表示於表24，將物理數據表示於表25及26。
合成例66
1-(trans-4-{[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以合成例4所得之1-(trans-4-{[(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基}環己基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(35.8mg，93.9μmol)的甲醇(1.5mL)溶液中，加入37%甲醛水溶液(19.1μL、188μmol)與2-甲 基吡啶硼烷(20.1mg，188μmol)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(富士Silicia化學製矽膠NH型：氯仿→氯仿/甲醇=15/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(29.8mg，產率80%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98-1.13(m,2H),1.42-1.56(m,1H),1.60-1.75(m,2H),1.84-1.93(m,4H),2.33-2.38(m,5H),3.15(q,J=10.2Hz,2H),4.07-4.19(m,1H),4.51(d,J=2.9Hz,2H),6.44-6.47(m,1H),7.28(t,J=3.3Hz,1H),7.81(s,1H),8.43(s,1H),11.70(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.63分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；396[M+H]+
合成例67
1-{trans-4-[(1,1-二氧化物異噻唑烷-2-基)甲基]環己基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮
於以參考合成例62所得之1-{trans-4-[(1,1-二氧化物異噻唑烷-2-基)甲基]環己基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯並[3’,2’：5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(10mg，0.016mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，在室溫進行2.5小時攪拌。進一步加入三氟乙酸(0.5mL)，在室溫進行2小時攪拌後，將反應混合物減壓下濃縮。於所得之殘渣的水(0.2mL)/甲醇(0.8mL)混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.04mL)與伸乙基二胺(0.04mL)，在室溫下攪拌1天。於反應混合物中加入水，以氯仿/2-丙醇混合溶劑(5/1(v/v))進行3次萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以薄層矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1(v/v))進行純化，得到標題化合物之白色固體(6.3mg，產率81%)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.69分鐘
LC/MS(ESI+)m/z；486[M+H]+
藥理學的分析
本發明化合物的藥理學分析如以下所示。
1.酵素分析
測定本發明化合物對於JAK之阻斷活性。
各酵素(JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2)係由卡爾納生物科學公司所購入。
酵素的基質(以下稱為基質)使用LANCE Ultra ULight-JAK-1(Tyr1023)Peptide(Perkin Elmer公司)。
基質之磷酸化的檢測抗體使用LANCE Ultra Europium-anti-phospho tyrosine antibody(PT66)(Perkin Elmer公司)。
其他他試藥各由以下所購入。
三磷酸腺苷(ATP)：Sigma公司
4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)：Doujindou公司
甘醇醚二胺四乙酸(EGTA)：Doujindou公司
氯化鎂(MgCl2)：和光純藥公司
二硫蘇糖醇(DTT)：和光純藥公司
Tween20：Sigma公司
伸乙基二胺四乙酸(EDTA)：Doujindou公司
本發明化合物、各酵素(JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2)、基質、ATP各以分析緩衝液進行稀釋後使用於分析。
分析緩衝液為使用以下組成者。
HEPES(pH7.5)：50mM
EGTA：1mM
MgCl2：10mM
DTT：2mM
Tween20：0.01%(重量/重量)
稀釋之濃度、及後述的對孔盤上之添加量 為，在孔盤上各調製至以下終濃度。
化合物為1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μM之6濃度。
酵素濃度、ATP濃度在各酵素(JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2)試驗，在JAK1酵素試驗，酵素濃度為0.5μg/mL，ATP濃度為70μM、在JAK2酵素試驗，酵素濃度為0.013μg/mL，ATP濃度為10μM、在JAK3酵素試驗，酵素濃度為0.025μg/mL，ATP濃度為3μM、在Tyk2酵素試驗，酵素濃度為0.25μg/mL，ATP濃度為20μM。
酵素之基質為6nM。
EDTA為11mM。
PT66為2nM~3nM。
於黑色384孔盤(Greiner公司製)，添加化合物稀釋液與酵素稀釋液，在室溫進行5分鐘預恆溫培養。
其後添加基質稀釋液後添加ATP，在室溫進行30分鐘恆溫培養。
其後添加EDTA稀釋液後添加PT66稀釋液，在室溫進行1小時恆溫培養。
藉由ARVO-HTS測定螢光，藉由進行化合物濃度之對數值與阻斷活性的製圖得到IC50值。於表27及28表示合成 例化合物之JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2酵素分析結果。且表中之「*」表示IC50>1μM。
如以上所示，本發明化合物對於JAK顯示良好酵素阻斷作用。
2.全血訊息分析
本發明化合物之合成例化合物1~67的對於經JAK之細胞激素訊息的阻斷活性，使用老鼠全血以STAT磷酸化分析進行測定。
Lewis老鼠雌係由日本Charles River公司所購入。
IL-6係由Peprotec公司所購入。
以FITC(fluorescein isothiocyanate)螢光標識之抗CD3 抗體(FITC-CD3)係由E-Biosciences公司所購入。
BD Phosflow Lyse/Fix Buffer、BD Phosflow Perm Buffer III、BD Pharmingen Stain Buffer、BD Phosflow STAT-1(pY701)PE(R-Phycoerythrin)螢光標識(以下稱為BD Phosflow STAT-1)係由BD(Becton Dickinson)公司所購入。
稀釋濃度、及後述對試管中之添加量為，在試管中各調製至以下最終濃度。
化合物為1μM、0.1μM、0.01μM之3濃度或10μM、1μM、0.1μM之3濃度。
IL-6為100ng/mL。
FITC-CD3為1μg/mL。
由Lewis老鼠雌之腹部大靜脈中採血液。於考斯特公司製分析封閉試管中添加血液與化合物，在37℃進行15分鐘恆溫培養。其次添加FITC-CD3，在37℃進行15分鐘恆溫培養。其後添加IL-6，在37℃進行15分鐘恆溫培養。其次，添加BD Phosflow Lyse/Fix Buffer至血液的10倍量，在37℃進行12分鐘恆溫培養。以離心分離機進行5884m/s2之6分鐘離心分離，使細胞沈澱，除去澄清液。將細胞沈澱以1mL的磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)洗淨後，於細胞沈澱添加0.6mL的BD Phosflow Perm Buffer III，在冰上進行30分鐘恆溫培養。以離心分離機進行5884m/s2之6分鐘離心分離，使細胞沈澱，除去澄清液。將細胞沈澱 物以0.3mL的BD Pharmingen Stain Buffer進行洗淨後，於細胞沈澱中添加0.1mL的BD Pharmingen Stain Buffer，其次添加10μL的BD Phosflow STAT-1，在室溫進行30分鐘恆溫培養。其後添加0.1mL的BD Pharmingen Stain Buffer，以離心分離機進行5884m/s2之6分鐘離心分離，使細胞沈澱，除去澄清液。將細胞沈澱物以0.3mL的BD Pharmingen Stain Buffer洗淨後，於細胞沈澱物中添加BD Pharmingen Stain Buffer 0.12mL。使用FACS CantoII(BD公司)，辨識以FITC螢光標識的CD3陽性T細胞，將在該細胞中之經磷酸化的STAT-1蛋白質之量作為PE螢光值進行檢測，測定細胞激素訊息阻斷。藉由化合物濃度的對數值與阻斷活性之製圖，得到IC50值。表29表示合成例化合物之老鼠全血訊息分析結果。
JAK阻斷作用為有效防治之疾病中，欲特別在關節風濕症顯示高有效性，在全血訊息分析中顯示良好阻斷作用者為較佳。本發明化合物為藉由JAK阻斷活性，對全血中之細胞激素刺激時的經由JAK之訊息顯示優良阻斷活性者。
又，本專利申請案之優先權主張的基礎之專利申請案在申請後被公開之WO2013/024895所揭示的化合物A(Compound A；實施例b53)、化合物B(Compound B；實施例b138)、化合物C(Compound C；實施例b137)、化合物D(Compound D；實施例b122)及化合物E(Compound E；實施例b127)的老鼠全血訊息分析結果如以下所示。
如以上所示，與WO2013/024895所揭示的5化合物做比較，本發明化合物於老鼠全血訊息分析中具有更強力阻斷作用。
3.紅白血病細胞株增殖阻斷作用
對於經由JAK訊息之細胞增殖的本發明化合物之阻斷活性，可使用人類紅白血病細胞株TF-1進行測定。
TF-1細胞(ATCC(American Type Culture Collection))為添加5%牛胚胎血清(FBS：Fetal Bovine Serum)、1ng/mL GM-CSF(Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor)之RPMI1640培養基中以CO2恆溫培養器(5體積 %CO2、37℃)進行增殖維持。於試驗時以PBS洗淨的TF-1細胞懸浮於添加5%FBS之RPMI1640培養基後，於96孔培養盤中播種每1孔1×104個。於該培養盤之各孔添加化合物，在37℃進行30分鐘恆溫培養後，各添加IL-4或IL-6等細胞激素。其後培養盤以CO2恆溫培養器(5體積%CO2、37℃)進行3天恆溫培養。
細胞增殖度為使用WST-8試藥(Kisida化學公司)，依據使用說明書進行分析。將WST-8試藥添加於培養盤之各孔後，以CO2恆溫培養器(5體積%CO2、37℃)進行4小時恆溫培養。將發色之甲臢色素使用微量板讀數儀，測定450nm之吸光度而檢測。藉由化合物濃度的對數值與抑制活性之製圖，算出IC50值。
4.經口吸收性
對於JAK阻斷作用為有效防治之疾病，化合物若為具有經口吸收性時表示對於疾病治療上為佳，本發明化合物的經口吸收性可使用老鼠來測定。
將化合物懸浮於0.5%甲基纖維素液至0.6mg/mL的濃度。將該懸濁液以3mg/kg/5mL之用量，於Lewis老鼠雌(日本Charles River公司)使用探測器進行強制經口投與。其後將肝素作為抗凝血藥使用，於化合物投與後(0.5~8小時後)，進行老鼠頸靜脈之經時性採血。將所得之血液以離心分離機進行17652m/s2之10分鐘離心分離，得到血漿。將所得之血漿使用液體層析法串連質量分析裝置(LC/MS/ MS：Waters公司)進行分析後，算出經口投與後(0.5~8小時後)之化合物的血漿中之濃度推移。
5.在膠原誘發老鼠關節炎模型之作用
JAK阻斷作用為有效防治之疾病中，特別將在關節風濕症之治療效果以實驗動物模型做確認時，可採用使用老鼠之膠原誘發關節炎模型(Prostaglandin & other Lipid Mediators,2001,66,pp.317-327)。
將牛II型膠原溶液(Chondrex)與不完全弗氏佐劑(Difco公司)以等量混合，製造出經乳膠化之免疫溶液。其次，對於Lewis老鼠雌(日本Charles River公司)的背部4處及附有尾之根部1處，使用漢密爾頓注射器將免疫溶液以100μL/處進行皮內投與。於免疫溶液投與7天後，再度將免疫溶液進行同樣皮內投與。
投與之化合物為懸浮於0.5%甲基纖維素至，藉由上述2.全血訊息分析所得之細胞激素訊息阻斷之IC50值與4.經口吸收性所得之化合物的血漿中濃度，而適宜地決定之濃度。將該化合物懸濁液自第2次免疫後做連日經口投與。
將第2次免疫後2~3週後有腫起的後肢甲部的厚度以游標卡尺進行測定，可算出藉由化合物之關節炎抑制程度。
其次表示本發明的式(I)所示3環性吡咯並吡啶化合物之製劑例。
製劑例1
製造含有以下成分之顆粒劑。
將式(I)所示化合物與乳糖通過60篩孔的篩子。將玉米澱粉通過120篩孔之篩子。將此以V型混合機進行混合。於混合粉末中添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，進行練合、造粒(押出造粒，孔徑0.5~1mm)後進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩子(12/60篩孔)進行篩過後得到顆粒劑。
製劑例2
製造含有以下成分之膠囊填充用散劑。
將式(I)所示化合物與乳糖通過60篩孔之篩子。將玉米 澱粉通過120篩孔之篩子。將此等與硬脂酸鎂以V型混合機進行混合。將10倍散100mg填充於5號硬明膠膠囊中。
製劑例3
製造含有以下成分之膠囊填充用顆粒劑。
將式(I)所示化合物與乳糖通過60篩孔之篩子。將玉米澱粉通過120篩孔之篩子。將此以V型混合機進行混合。於混合粉末添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，進行練合、造粒後進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩子(12/60篩孔)過篩後整粒，將該150mg填充於4號硬明膠膠囊中。
製劑例4
製造含有以下成分之錠劑。
將式(I)所示化合物、乳糖與微結晶纖維素、CMC-Na(羧基甲基纖維素 鈉鹽)通過60篩孔之篩子並混合。於混合粉末添加硬脂酸鎂，得到製劑用混合粉末。將該混合粉末打錠後得到150mg之錠劑。
製劑例5
靜脈用製劑如下述製造。
將上述成分之溶液一般以1分鐘下1mL的速度對患者進行靜脈內投與。
〔產業上可利用性〕
本發明可提供一種化合物，其為具有優良JAK阻斷活性，特別對於自身免疫性疾病、發炎性疾病或過敏性疾病的預防或治療上有用之化合物。
且於2013年2月8日申請的日本專利申請案第2013-023650號及2013年3月27日申請之日本專利申請案第2013-066124號的說明書、申請專利範圍、及摘要的全內容皆被引用於此，作為本發明之說明書的揭示內容。

Claims (14)

  1. 一種如式(I)所示化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物； [式中，環A表示C3-11環烷烴，或4-7員非芳香族雜環，R1表示氫原子、C3-6環烷基、4-7員非芳香族雜環基、C1-6鹵化烷基，或C1-6烷基(該C1-6烷基表示無取代，或可由1個的羥基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺醯基、羧基、胺基甲醯基、單C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C3-6環烷基或4-7員非芳香族雜環基所取代)，R2及R3各獨立表示氫原子，或C1-6烷基，L1表示單鍵、C1-6伸烷基，或C1-6鹵化伸烷基，R4表示氫原子、鹵素原子、NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe、式(II)-1，或式(II)-2 Ra及Re各獨立表示氫原子、C1-6烷基、氰基取代C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基取代C1-6烷基、C1-6鹵化烷基、C3-6環烷基、氰基取代C3-6環烷基，或C1-6鹵化烷基取代C3-6環烷基，Rb及Rc各獨立表示氫原子、C1-6烷基，或C1-6鹵化烷基，Rd表示C1-6烷基、氰基取代C1-6烷基、C1-6鹵化烷基、C3-6環烷基、氰基取代C3-6環烷基，或C1-6鹵化烷基取代C3-6環烷基，Rf表示鹵素原子、羥基、氰基、C1-6烷基，或C1-6鹵化烷基，Rg表示氫原子、C1-6烷基、氰基取代C1-6烷基，或C1-6鹵化烷基，Xa及Xb各獨立表示S(=O)2、C=O，或CH2，n表示0、1或2(n為2時，Rf可為相同或相異)，m表示0、1或2]。
  2. 如請求項1之化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物，其中環A為C4-7環烷烴。
  3. 如請求項1之化合物、該化合物的互變異構物或者 其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物，其為式(III)所示者；
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物，其中R2及R3為氫原子。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物，其中R1為氫原子、C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基，或C1-3烷基(該C1-3烷基表示無取代，或可由1個的氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、二C1-3烷基胺基羰基、C3-6環烷基或4-7員非芳香族雜環基所取代)。
  6. 如請求項5之化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物，其中R1為C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基，或C1-3烷基(該C1-3烷基表示無取代，或可由1個的氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫基、二C1-3烷基胺基羰基、C3-6環烷基或四氫呋喃基所取代)。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物、該化合物的互變 異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物，其中L1為單鍵、C1-3伸烷基，或C1-3鹵化伸烷基，R4為氫原子、NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe、式(II)-1，或式(II)-2中任一； Ra為C1-3烷基、氰基取代C1-3烷基、C1-3鹵化烷基、C3-6環烷基、氰基取代C3-6環烷基，或C1-3鹵化烷基取代C3-6環烷基，Rb及Rc各獨立表示氫原子，或C1-3烷基，Rd為C1-3烷基、C1-3鹵化烷基，或C3-6環烷基，Re為氫原子，或氰基取代之C1-3烷基，Rf為鹵素原子，或羥基，Rg為氰基取代C1-3烷基，Xa為S(=O)2，或CH2，Xb為CH2，n為0或1，m為0或1。
  8. 如請求項7之化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物，其中L1為單鍵或C1-3鹵化伸烷基，R4為氫原子。
  9. 如請求項7所記載的化合物、該化合物的互變異構 物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物，其中L1為伸甲基，R4為NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe，或式(IV)-1至式(IV)-4中任一； Ra為甲基、氰基甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-溴-2,2-二氟乙基、環丙基、1-氰基環丙基或1-三氟甲基環丙基，Rb及Rc各獨立為氫原子或甲基，Rd為甲基、2,2,2-三氟乙基或環丙基，Re為氫原子或2-氰基乙基。
  10. 一種以下所示化學結構式中任一所示化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物；
  11. 一種JAK阻斷劑，其特徵為含有如請求項1至10中任一項之化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物作為有效成分者。
  12. 一種JAK阻斷作用為有效防治之疾病的預防藥、治療藥或/及改善藥，其特徵為含有如請求項11之JAK阻斷劑作為有效成分者。
  13. 一種關節風濕症治療藥，其特徵為含有如請求項11之JAK阻斷劑作為有效成分者。
  14. 一種醫藥，其特徵為含有如請求項1至10中任一項之化合物、該化合物的互變異構物或者其醫藥上可被許可之鹽或彼等溶劑和物作為有效成分者。
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