JPWO2014123167A1 - 3環性ピロロピリジン化合物及びjak阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
このファミリーに属するJAK3以外のキナーゼは広範な組織で発現しているが、JAK3は免疫細胞に限局して発現している。このことは、JAK3がIL(Interleukin:インターロイキン)−2、IL−4、IL−7、IL−9、IL−15及びIL−21等の多様な受容体を介したシグナル伝達に、共通γ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと矛盾しない(非特許文献1、2)。
また、X連鎖重症複合免疫不全症(X−linked Severe Combined Immuno Deficiency:XSCID)と呼ばれる免疫不全症の患者集団においては、JAK3タンパクレベルの低下、若しくは共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がJAK3を介したシグナル経路を遮断することにより生じていることを示唆する(非特許文献3、4)。動物実験では、JAK3がB−およびT−リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、T−リンパ球の機能維持にも重要であることが示されている。従って、このメカニズムを通じた免疫応答の制御により、臓器移植時の拒絶や自己免疫疾患のようなT−リンパ球の増殖異常が関与する疾患の治療が見込まれる。
JAK1は、JAK1ノックアウトマウスやJAK1欠損細胞の解析から、IFN(Interferon:インターフェロン)α、IFNβ、IFNγ、IL−2、IL−4、IL−6、IL−7、IL−15等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている(非特許文献5)。従って、これらのシグナル伝達を介した炎症応答の制御により、自己免疫疾患や臓器移植時の急性及び慢性拒絶のようなマクロファージやリンパ球の活性化が関与する疾患の治療が見込まれる。
JAK2は、JAK2ノックアウトマウスやJAK2欠損細胞の解析から、EPO(Erythropoietin:エリスロポエチン)α、トロンボポエチン、IFNγ、IL−3、GM−CSF等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている(非特許文献6、7、8)。これらのシグナル伝達は、骨髄中の赤血球、血小板などの前駆細胞の分化に関与すると考えられる。なお、JAK2の617番塩基のバリンがフェニルアラニンに置換されている場合があり、骨髄増殖性疾患との関与が示唆されている(非特許文献6)。従って、これらのメカニズムを通じた骨髄前駆細胞の分化の制御により、骨髄増殖性疾患の治療が見込まれる。
また、JAK阻害剤であるCP−690,550が臨床試験において関節リウマチ及び乾癬において病態改善効果を示すこと(非特許文献9、10)、サル腎移植モデルにおける拒絶効果及びマウス喘息モデルにおける気道炎症抑制効果を示すことが報告されている(非特許文献11、12)。これらの知見から、JAK阻害剤により免疫活性を抑制することは、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の予防又は治療に有益であると考えられている。CP−690,550以外のJAK阻害作用を有する化合物としては、下記報告などにおいて既知であるが(例えば特許文献1乃至14参照)、さらなる薬剤の開発が望まれている。
なお、本特許出願の優先権主張の基礎となる特許出願の出願後に公開された特許文献において、JAK阻害作用を持つ3環性ピロロピリジン化合物が報告されているが、本発明化合物の具体的な開示はない(特許文献15参照)。
式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
環Aは、C3−11シクロアルカン、又は、4−7員非芳香族複素環を意味し、
R1は、水素原子、C3−6シクロアルキル基、4−7員非芳香族複素環基、C1−6ハロアルキル基、又は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか、1個の、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又は4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)を意味し、
R2及びR3はそれぞれ独立して、水素原子、又は、C1−6アルキル基を意味し、
L1は、単結合、C1−6アルキレン基、又は、C1−6ハロアルキレン基を意味し、
R4は、水素原子、ハロゲン原子、NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe、式(II)−1、又は、式(II)−2
Ra及びReは、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、シアノ置換C1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル置換C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、C1−6ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基を意味し、
Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、又は、C1−6ハロアルキル基を意味し、
Rdは、C1−6アルキル基、シアノ置換C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、C1−6ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基を意味し、
Rfは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルキル基、又は、C1−6ハロアルキル基を意味し、
Rgは、水素原子、C1−6アルキル基、シアノ置換C1−6アルキル基、又は、C1−6ハロアルキル基を意味し、
Xa及びXbは、それぞれ独立して、S(=O)2、C=O、又は、CH2を意味し、
nは0、1又は2(nが2のとき、Rfは同一であっても異なっていても良い。)を意味し、
mは0、1又は2を意味する。]
環AがC4−7シクロアルカンである(1)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
R2及びR3が水素原子である(1)乃至(3)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
R1が、水素原子、C1−3ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、又は、C1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又は4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)である(1)乃至(4)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
R1が、C1−3ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、又は、C1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又はテトラヒドロフラニル基で置換されている。)である(5)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
L1が、単結合、C1−3アルキレン基、又は、C1−3ハロアルキレン基であり、
R4が、水素原子、NRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe、式(II)−1、
又は、式(II)−2
Raが、C1−3アルキル基、シアノ置換C1−3アルキル基、C1−3ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、C1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基であり、
Rb及びRcは、それぞれ独立して、水素原子、又は、C1−3アルキル基であり、
Rdが、C1−3アルキル基、C1−3ハロアルキル基、又は、C3−6シクロアルキル基であり、
Reが、水素原子、又は、シアノ置換C1−3アルキル基であり、
Rfが、ハロゲン原子、又は、水酸基であり、
Rgが、シアノ置換C1−3アルキル基であり、
Xaが、S(=O)2、又は、CH2であり、
Xbが、CH2であり、
nが0又は1であり、
mが0又は1である
(1)乃至(6)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
L1が単結合又はC1−3ハロアルキレン基であり、R4が水素原子である(7)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
L1がメチレン基であり、
R4がNRaRb、NRcS(=O)2Rd、ORe、又は、式(IV)−1から式(IV)−4
Raがメチル基、シアノメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、1−シアノシクロプロピル基又は1−トリフルオロメチルシクロプロピル基であり、
Rb及びRcがそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、
Rdがメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又はシクロプロピル基であり、
Reが水素原子又は2−シアノエチル基である
(7)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(1)乃至(10)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するJAK阻害剤。
(11)に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する、JAK阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は/及び改善薬。
(11)に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療薬。
(1)乃至(10)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
尚、本発明中「n−」はノルマル、「i−」はイソ、「s−」及び「sec−」はセカンダリー、「t−」及び「tert−」はターシャリー、「c−」はシクロ、「o−」はオルト、「m−」はメタ、「p−」はパラ、「cis−」はシス体、「trans−」はトランス体、「(E)−」はE体、「(Z)−」はZ体、「rac−」及び「racemate」はラセミ体、「diastereomixture」はジアステレオマー混合物を意味し、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチル、[Boc」はターシャリーブトキシカルボニル、「Cbz」はベンジルオキシカルボニル、「Ms」はメタンスルホニル、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニル、「Ts」はp−トルエンスルホニル、「SEM」は[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、「TIPS」はトリイソプロピルシリル、「TBDPS」はターシャリーブチルジフェニルシリル、「TBS」はターシャリーブチルジメチルシリルを意味する。
1)環を構成する原子数が4乃至7個であり、
2)環を構成する原子中に1乃至3個のヘテロ原子(該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。)を含有し、
3)環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、かつ
4)環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホニル基であってもよい、
単環の非芳香族性の複素環を意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、オキセパン、ホモモルホリン等が挙げられる。
水素原子、
C1−3ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基
又はC1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は、無置換であるか、1個の、シアノ基、メトキシ基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、シクロプロピル基又はテトラヒドロフラン−2−イル基で置換されている。)である。
置換基R1は、より好ましくは、
C1−3ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基
又はC1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は、無置換であるか、1個の、シアノ基、メトキシ基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、シクロプロピル基又はテトラヒドロフラン−2−イル基で置換されている。)である。
置換基R1は、さらに好ましくは、
メチル基、
シアノメチル基、
メトキシメチル基、
メチルチオメチル基、
ジメチルアミノカルボニルメチル基、
シクロプロピルメチル基、
(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル基、
エチル基、
2,2,2−トリフルオロエチル基、
2−メトキシエチル基、
3−シアノプロピル基、
又はシクロプロピル基である。
置換基R2及びR3は好ましくは水素原子である。
環Aは好ましくはC4−7シクロアルカンである。
環Aはより好ましくはシクロヘキサンである。
置換基L1の1つの好ましい様態として単結合が挙げられる。
置換基L1のその他の好ましい様態としてC1−3アルキレン基が挙げられる。このC1−3アルキレン基は、より好ましくはメチレン基である。
置換基L1のその他の好ましい様態としてC1−3ハロアルキレン基が挙げられる。このC1−3ハロアルキレン基は、より好ましくはフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基である。
置換基R4の1つの好ましい様態として水素原子が挙げられる。
置換基R4のその他の好ましい様態としてハロゲン原子が挙げられる。
置換基R4のその他の好ましい様態として、
NRaRb、
NRcS(=O)2Rd、
ORe、
式(II)−1又は式(II)−2
NRaRb、
NRcS(=O)2Rd、
又はOReが挙げられる。
ここで置換基Raは好ましくは、
C1−3アルキル基、
シアノ置換C1−3アルキル基、
C1−3ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基、
シアノ置換C3−6シクロアルキル基、
又はC1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基である。
置換基Raはより好ましくは、
メチル基、
シアノメチル基、
2,2,2−トリフルオロエチル基、
2,2−ジフルオロエチル基、
2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル基、
シクロプロピル基、
1−シアノシクロプロピル基、
又は1−トリフルオロメチルシクロプロピル基である。
置換基Rbは好ましくは水素原子又はC1−3アルキル基である。
置換基Rbはより好ましくは水素原子又はメチル基である。
置換基Rcは好ましくは、水素原子又はC1−3アルキル基である。
置換基Rcはより好ましくは、水素原子又はメチル基である。
置換基Rdは好ましくは
C1−3アルキル基、
C1−3ハロアルキル基、
又はシクロプロピル基である。
置換基Rdはより好ましくは、
メチル基、
2,2,2−トリフルオロエチル基、
又はシクロプロピル基である。
置換基Reは好ましくは水素原子又はシアノ置換C1−3アルキル基である。
置換基Reはより好ましくは水素原子又は2−シアノエチル基である。
置換基Rfは好ましくはハロゲン原子又は水酸基である。
置換基Rgは好ましくはシアノ置換C1−3アルキル基である。
置換基Rgはより好ましくは2−シアノエチル基である。
置換基Xaは好ましくはS(=O)2又はCH2である。
置換基Xbは好ましくはCH2である。
nは好ましくは0又は1である。
mは好ましくは0又は1である。
下記置換基の組み合わせからなる、式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
環Aは、C4−7シクロアルカンを意味し、
R1は、
水素原子、
C3−6シクロアルキル基、
C1−3ハロアルキル基、又は、
C1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、水酸基、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、C1−3アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノC1−3アルキルアミノカルボニル基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基、4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)
を意味し、
R2及びR3はそれぞれ独立して、
水素原子、又は、
C1−3アルキル基
を意味し、
L1は、
単結合、
C1−3アルキレン基、又は、
C1−3ハロアルキレン基
を意味し、
R4は、
水素原子、
ハロゲン原子、
NRaRb、
NRcS(=O)2Rd、
ORe、
式(II)−1、又は、
式(II)−2
Ra及びReは、それぞれ独立して、
水素原子、
C1−3アルキル基、
シアノ置換C1−3アルキル基、
C1−3アルキルスルホニル置換C1−3アルキル基、
C1−3ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基、
シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
C1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
を意味し、
Rb及びRcは、それぞれ独立して、
水素原子、
C1−3アルキル基、又は、
C1−3ハロアルキル基
を意味し、
Rdは、
C1−3アルキル基、
シアノ置換C1−3アルキル基、
C1−3ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基、
シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
C1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
を意味し、
Rfは、
ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ基、
C1−3アルキル基、又は、
C1−3ハロアルキル基
を意味し、
Rgは、
水素原子、
C1−3アルキル基、
シアノ置換C1−3アルキル基、又は、
C1−3ハロアルキル基
を意味し、
Xa及びXbは、それぞれ独立して、
S(=O)2、
C=O、又は、
CH2
を意味し、
nは0、1又は2(nが2のとき、Rfは同一であっても異なっていても良い。)を意味し、
mは0、1又は2を意味する。]
複数の化合物を反応させる場合、それらの当量関係は適宜判断して決定することが出来る。すなわち同じ当量を用いることもできるし、特定の化合物を過剰量用いることもできる。
特に、化合物(1)−6、化合物(1)−7、化合物(1)−11、化合物(2)−2、化合物(2)−3の製造においては、反応を円滑に進行させる上でマイクロウェーブ照射下で反応を行うことが有効な場合がある。
本発明化合物の一般的な製造方法において用いられる酸の例としては、有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等)又は無機酸(例えば、硫酸、塩酸等)が挙げられる。
特に、化合物(1)−11の製造においては、反応を円滑に進行させる上で酸の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
特に、化合物(1)−7、化合物(2)−3の製造においては、反応を円滑に進行させる上でトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)又はトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)等の酸触媒の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
特に、化合物(1)−6、化合物(2)−2の製造においては、反応を円滑に進行させる上で塩基の存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。
以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中では、各工程おける中間体及び最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体及び最終生成物の一般式の概念には、保護基で保護された誘導体も含まれる。ここにおいて保護基で保護された誘導体とは、必要に応じて、加水分解、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。
保護及び脱保護は、一般的に知られている保護基を用いて、保護・脱保護反応(例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(2006年)など参照)を行うことにより実施することができる。
加水分解、還元、酸化は、一般的に知られている官能基変換法(例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版(Comprehensive Organic Transformations, Second Edition)、ラロック(R.C.Larock)著、ワイリー−ブイシーエイチ(Wiley-VCH)(1999年)など参照)を行うことにより実施することができる。
式(I)で示される化合物のうち化合物(1)−8、(1)−9、(1)−11及び(1)−12は、例えば以下のスキームの製造法により製造することができる。(スキーム中、PG1は水素原子又はTs基、TIPS基若しくはSEM基等の保護基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。)
化合物(1)−3は、化合物(1)−2と過マンガン酸カリウム又は亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−4は、化合物(1)−3とチオニルクロリド又はオキシ塩化リンを用い、0℃から還流温度で酸クロリドとした後、アンモニア−メタノール又はその等価体を用いて、0℃から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−6は、化合物(1)−4とアミン誘導体(1)−5を用い、室温から還流温度で合成することができる。また、ブッフバルト・ハートウィグ反応で用いられる反応条件(例えば、アドバンスド・シンセシス・アンド・キャタリシス、第346巻、1599―1626ページ、2004年(Advanced Synthesis & Catalysis,2000,346,pp.1599―1626)など参照)を行うことにより実施することもできる。同反応に用いる金属種とリガンドとしては、特に限定されないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)等と4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
化合物(1)−7は、化合物(1)−6とR2CO2RQ又はR2C(ORQ)3等を用い、室温から還流温度で合成することができる(RQは水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)。
化合物(1)−8は、化合物(1)−7と水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、0℃から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−11は、化合物(1)−6とカルボニル化合物(1)−10を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−9及び(1)−12は、化合物(1)−8又は(1)−11とR1−RL(RLはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、R1−RLは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。)で表される求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、−78℃から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−8、(1)−9、(1)−11及び(1)−12において、PG1が保護基の場合は、さらに脱保護反応を行うことによりPG1が水素原子である化合物を得ることができる。
化合物(2)−3は、化合物(2)−2の水酸基をPG2で保護した後、オルトギ酸メチル又はその等価体を用いて、室温から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−4は、化合物(2)−3と水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、0℃から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−5は、化合物(2)−4とR1−RL(RLはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、R1−RLは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。)で表される求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、−78℃から還流温度でアルキル化した後、PG2を脱保護することで合成することができる。
化合物(2)−6は、化合物(2)−5と2−ヨードキシ安息香酸又はクロロクロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用い、−78℃から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−8は、化合物(2)−6と化合物(2)−7及び2−ピコリンボラン又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−10は、Raが水素原子である化合物(2)−8とスルホニルクロリド(2)−9を用い、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基を用い、−78℃から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−11は、化合物(2)−5とRe−RL(RLはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Re−RLは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。)、α、β不飽和ニトリル化合物又はα、β不飽和スルホニル化合物等の求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、−78℃から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−5、(2)−8及び(2)−10において、PG1が保護基の場合は、さらに脱保護反応を行うことによりPG1が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の式(I)で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、
アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウムなど)、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など)、又は、
有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)との塩が挙げられる。
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ(in vivo)において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば デザイン オブ プロドラッグス(エルゼビア、アムステルダム 1985)(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985))に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては−O−COC2H5、−O−CO(t−Bu)、−O−COC15H31、−O−CO(m−CO2Na−Ph)、−O−COCH2CH2CO2Na、−OCOCH(NH2)CH3、−O−COCH2N(CH3)2又は−O−CH2OC(=O)CH3などがあげられる。本発明を形成する化合物が−NH−基を有する場合は、−NH−基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、−N−CO(CH2)20OCH3、−N−COCH(NH2)CH3、−N−CH2O(C=O)CH3等が挙げられる。
以上に示す疾患の治療および予防を行う場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
なお、実施例中、「NMR」は核磁気共鳴を、「LC/MS」は高速液体クロマトグラフィー/質量分析を、「(v/v)」は(体積/体積)を、表中の「Rf」との記載は参考合成例を、「Ex」との記載は合成例を、「Structure」は化学構造式を、「diastereomixture」はジアステレオマー混合物を、「racemate」はラセミ混合物を、「cis/trans mixture」はシス/トランス混合物を、「E/Z mixture」はE/Z混合物を、「Data」は物理的データを、「condition」は測定条件を、「retention time」及び「R.time」はLC/MSの保持時間を、「Compound Name」は合成した化合物の化合物名を、「Morphology」は合成した化合物の形状を、「Yield」は合成した化合物の収率を、「quant」は定量的を、「min」は分を意味する。
本実施例中における不斉炭素を複数有する化合物のうち、文中又は表中で「rac-」及び「racemate」と記載してある化合物は、記載された絶対配置とその鏡像異性体とのラセミ混合物を意味する。
1H-NMRデータが記載してある場合には、300MHz(JNM−ECP300;日本電子(JEOL)社製、又はJNM−ECX300;日本電子(JEOL)社製)で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ(単位:ppm)(分裂パターン、積分値)を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「sextet」はセクステット、「septet」はセプテット、「dd」はダブレット オブ ダブレット、「dt」はダブレット オブ トリプレット、「td」はトリプレット オブ ダブレット、「dq」はダブレット オブ カルテット、「qd」はカルテット オブ ダブレット、「tt」はトリプレット オブ トリプレット、「ddd」はダブレット オブ ダブレット オブ ダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、「CD3OD」は重メタノール、「DMSO-d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Hi−Flashカラム、メルク製シリカゲル60又は富士シリシア化学製PSQ60Bの何れかを用いた。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、メルク製PLCプレートを用いた。
マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ製Initiator sixtyを用いた。
LC/MSは以下の条件で、ESI(エレクトロスプレーイオン化)法を用いて測定し、「ESI+」又は「ESI+」はESI正イオンモード、「ESI-」又は「ESI-」はESI負イオンモードを意味する。
使用した装置:Waters Alliance−ZQ
使用したカラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1×20mm)
カラム温度:40℃
使用した溶媒:
A液:0.1%ギ酸水溶液
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件:
流速0.4 mL/min、A液とB液の混合比を90/10(v/v)で測定開始後、3分間で15/85(v/v)に直線的に変えた。
その後2分間A液とB液の混合比を15/85(v/v)に固定し、流速を0.5 mL/minに直線的に変えた。
その後0.5分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)に直線的に変えた。
その後2.5分間A液とB液の混合比を90/10(v/v)に固定した。
使用した装置:Thermo LTQ XL
使用したカラム:Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)
カラム温度:40℃
使用した溶媒:
A液:0.1%ギ酸水溶液
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件:
流速0.6 mL/min、A液とB液の混合比を90/10(v/v)に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でA液とB液の混合比を10/90(v/v)に直線的に変えた。
その後0.7分間A液とB液の混合比を10/90(v/v)に固定し、その後0.1分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
その後0.1分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)、流速0.6 mL/minに直線的に変えた。
使用した装置:Thermo LTQ XL
使用したカラム:Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)
カラム温度:40℃
使用した溶媒:
A液:0.1%ギ酸水溶液
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件:
流速0.6 mL/min、A液とB液の混合比を95/5(v/v)に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でA液とB液の混合比を40/60(v/v)に直線的に変えた。
その後0.6分間A液とB液の混合比を40/60(v/v)に固定し、その後0.1分間でA液とB液の混合比を0/100(v/v)、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後0.1分間固定した。
その後、流速を0.8 mL/minに固定し0.1分間でA液とB液の混合比を95/5(v/v)に直線的に変え、その後0.9分間固定した。
その後0.1分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)、流速0.6 mL/minに直線的に変えた。
使用した装置:Waters Alliance−ZQ
使用したカラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1×20mm)
カラム温度:40℃
使用した溶媒:
A液:0.1%ギ酸水溶液
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件:
流速0.4 mL/min、A液とB液の混合比を60/40(v/v)で測定開始後、3分間で0/100(v/v)に直線的に変えた。
その後2.5分間A液とB液の混合比を0/100(v/v)に固定し、流速を0.5 mL/minに直線的に変えた。
その後0.5分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)に直線的に変えた。
その後2分間A液とB液の混合比を90/10(v/v)に固定した。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
4−クロロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルバルデヒド
4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルバルデヒド
4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸
4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
4−(シクロヘキシルアミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−シクロヘキシル−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
(trans−4−アミノシクロヘキシル)メタノール
trans−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸 ジメチル
trans−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 メチル
trans−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
(trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバミン酸 ベンジル
(trans−4−アミノシクロヘキシル)メタノール
4−{[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
4−[(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)アミノ]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
1−(trans−4−{[(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
3−メチル−1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(ジフルオロメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−{trans−4−[ヒドロキシ(メトキシ)メチル]シクロヘキシル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 2.27分
LC/MS(ESI+) m/z; 427 [M+H-MeOH]+(脱メタノール体として検出)
1−[trans−4−({[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
2−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリル
1−(trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
trans−4−(4−オキソ−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
1−(trans−4−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
2−(メチル{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
2−({[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
3−メチル−1−{trans−4−[(メチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
N−メチル−N−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
({trans−4−[3−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
[(trans−4−{3−[(メチルチオ)メチル]−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)メチル](2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
{[trans−4−(4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
{[trans−4−(3−(メトキシメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
N−({trans−4−[4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)メタンスルホンアミド
N−{[trans−4−(4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド
1−{trans−4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
({trans−4−[3−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
[(trans−4−{4−オキソ−3−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
{[trans−4−(3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸
tert−ブチル
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 5.00分
LC/MS(ESI+) m/z; 652 [M+H]+
LC/MS(ESI−) m/z; 696 [M-H+HCO2H]-(ギ酸付加体として検出)
{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 4.99分
LC/MS(ESI+) m/z; 640 [M+H]+
LC/MS(ESI−) m/z; 684 [M-H+HCO2H]-(ギ酸付加体として検出)
1−{trans−4−[(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル]シクロヘキシル}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
2−[1−(trans−4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]酢酸
[(trans−4−{3−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)メチル](2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
2−[1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]アセトニトリル
N−メチル−N−{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
N−メチル−N−{[trans−4−(4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
N−{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミド
N−{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミド
{[trans−4−(3−(シアノメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−3−エチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
trans−4−(4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
3−(4−{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
3−(4−{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
3−(4−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
1−(trans−4−[{(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
2−({[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
2−({[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
2−[({trans−4−[4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)アミノ]アセトニトリル
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(アジドメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(アジドメチル)シクロヘキシル]−3−エチル−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−エチル−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−(trans−4−{[(S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
3−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メトキシ}プロパンニトリル
(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2−ジフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(3−(メトキシメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
2−[1−(trans−4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]酢酸
2−{4−オキソ−1−[trans−4−({[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル}アセトニトリル
1−({[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)シクロプロパンカルボニトリル
{[trans−4−(3−(シアノメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2−ジフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
3−メチル−1−[trans−4−({[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 4.72分
LC/MS(ESI+) m/z; 552 [M+H]+
LC/MS(ESI−) m/z; 596 [M-H+HCO2H]- (ギ酸付加体として検出)
2−({[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(メチル)アミノ)アセトニトリル
2−({[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(メチル)アミノ)アセトニトリル
2−{1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリル
2−(1−(trans−4−ホルミルシクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリル
2−(1−{trans−4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリル
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−{trans−4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]シクロヘキシル}−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
4−メチルベンゼンスルホン酸 (trans−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)メチル
[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸 ベンジル
trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキサンアミン
4−{[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.08-1.26 (m, 1H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 3H), 1.75-1.92 (m, 4H), 4.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.44分
LC/MS(ESI+) m/z; 271 [M+H]+
1−(trans−4−{[(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.02-1.18 (m, 3H), 1.33-1.50 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.42-2.60 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 4.04-4.19 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.20分
LC/MS(ESI+) m/z; 442 [M+H]+
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、参考合成例11、25、37、54、55、65、86、87又は88で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例1と同様の反応を実施して、合成例3〜11の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表14に、物理的データを表15に示す。
1−(trans−4−{[(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、参考合成例30、31、32、34、40、41、42、44、46、47、48、49、56、57、58、59、60、61、64、67、68、69、80又は81で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例2と同様の反応を実施して、合成例12〜35の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を下記に、化合物名、形状及び収率を表16及び17に、物理的データを表18〜21に示す。
2,2,2−トリフルオロ−N−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}エタンスルホンアミド
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.09-1.24 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.97-4.22 (m, 1H), 4.37 (q, J = 10.2 Hz,2H), 4.63 (s, 2H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.60分
LC/MS(ESI+) m/z; 460 [M+H]+
LC/MS(ESI−) m/z; 458 [M-H]-
N−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.05-1.26 (m, 2H), 1.39-1.58 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 4H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.97-4.20 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.93-7.16 (m, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.23分
LC/MS(ESI+) m/z; 392 [M+H]+
LC/MS(ESI−) m/z; 390 [M-H]-
1−(trans−4−{[1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル]シクロヘキシル}−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.05-1.23 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 4H), 3.97-4.22 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1,37分
LC/MS(ESI+) m/z; 418 [M+H]+
1−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1H−NMR (CD3OD) δ: 1.08-1.27 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.68-1.86 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.18-2.29 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.56(s, 1H).
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 0.30分
LC/MS(ESI+) m/z; 328 [M+H]+
3−メチル−1−(trans−4−{[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.07 (qd, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 2.00-2.14 (m, 4H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 4.17 (tt, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 2.75分
LC/MS(ESI+) m/z; 410 [M+H]+
3−(メトキシメチル)−1−(trans−4−{[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.18 (m, 2H), 1.56-1.73 (m, 3H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.00 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.15-4.32 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.92分
LC/MS(ESI+) m/z; 440 [M+H]+
2−[4−オキソ−1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]アセトニトリル
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.23 (m, 2H), 1.49-1.74 (m, 3H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.13分
LC/MS(ESI+) m/z; 421 [M+H]+
N−{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.58-0.71 (m, 2H), 0.73-0.85 (m, 2H), 1.01-1.25 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.61-1.95 (m, 6H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.43-6.49 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.37分
LC/MS(ESI+) m/z; 418 [M+H]+
LC/MS(ESI−) m/z; 416 [M-H]-
3−シクロプロピル−1−{trans−4−[(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.51分
LC/MS(ESI+) m/z; 444 [M+H]+
2−({[trans−4−(4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.03-1.30 (m, 2H), 1.37-1.52 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.95-4.24 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 0.46分
LC/MS(ESI+) m/z; 339 [M+H]+
N−{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 1.01-1.23 (m, 5H), 1.39-1.61 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 6H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.27-4.44 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.42-6.50 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.71分
LC/MS(ESI+) m/z; 474 [M+H]+
N−{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.87-0.97 (m, 4H), 1.07-1.25 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.57 (m, 1H), 1.66-1.95 (m, 6H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05-4.21 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.51分
LC/MS(ESI+) m/z; 432 [M+H]+
2−{1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−4−オキソ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル}アセトニトリル
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 3.80分
LC/MS(ESI+) m/z; 342 [M+H]+
LC/MS(ESI−) m/z; 340 [M-H]-
N−{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
1H−NMR (CD3OD) δ: 1.22-1.27 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 4H), 2.92-2.98 (m, 5H), 3.54-3.61 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.55-6.56 (m, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.34分
LC/MS(ESI+) m/z; 406 [M+H]+
2−[メチル({trans−4−[4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)アミノ]アセトニトリル
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.19 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 3H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.11-4.27 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.76分
LC/MS(ESI+) m/z; 435 [M+H]+
2−[1−(trans−4−{[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−4−オキソ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]アセトニトリル
1H−NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.15 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 3H), 2.06-2.15 (m, 4H), 2.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.00 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.7 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.89分
LC/MS(ESI+) m/z; 435 [M+H]+
LC/MS(ESI−) m/z; 433 [M-H]-
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、参考合成例96、97、104又は106で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例1と同様の反応を実施して、合成例52〜55の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表22に、物理的データを表23に示す。
1−(trans−4−{[(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、参考合成例99、100、101、103、105、107、108、111、112又は113で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例2と同様の反応を実施して、合成例56〜65の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表24に、物理的データを表25及び26に示す。
1−(trans−4−{[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 0.98-1.13 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.33-2.38 (m, 5H), 3.15 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 4.07-4.19 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.44-6.47 (m, 1H), 7.28 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.63分
LC/MS(ESI+) m/z; 396 [M+H]+
1−{trans−4−[(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル]シクロヘキシル}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.69分
LC/MS(ESI+) m/z; 486 [M+H]+
本発明化合物の薬理学的アッセイを以下に示す。
本発明化合物の、JAKに対する阻害活性を測定した。
各酵素(JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2)はカルナバイオサイエンス社から購入した。
酵素の基質(以下、基質)はLANCE Ultra ULight―JAK―1(Tyr1023) Peptide(パーキンエルマー社)を使用した。
基質のリン酸化の検出抗体は、LANCE Ultra Europium−anti−phospho tyrosine antibody (PT66) (パーキンエルマー社)を使用した。
その他の試薬はそれぞれ以下から購入した。
アデノシン三リン酸(ATP):シグマ社
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES): ドウジンドウ社
グリコールエーテルジアミン四酢酸(EGTA):ドウジンドウ社
塩化マグネシウム(MgCl2):和光純薬社
ジチオトレイトール(DTT):和光純薬社
Tween20:シグマ社
エチレンジアミン四酢酸(EDTA):ドウジンドウ社
アッセイバッファーは以下の組成のものを用いた。
HEPES(pH7.5):50mM
EGTA:1mM
MgCl2:10mM
DTT:2mM
Tween20 :0.01%(重量/重量)
化合物は、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μMの6濃度とした。
酵素濃度、ATP濃度は各酵素(JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2)試験で、
JAK1酵素試験では酵素濃度は0.5μg/mL、ATP濃度は70μM、
JAK2酵素試験では酵素濃度は0.013μg/mL、ATP濃度は10μM、
JAK3酵素試験では酵素濃度は0.025μg/mL、ATP濃度は3μM、
Tyk2酵素試験では酵素濃度は0.25μg/mL、ATP濃度は20μM、とした。
酵素の基質は6nMとした。
EDTAは11mMとした。
PT66は2nM〜3nMとした。
その後、基質希釈液、ついでATPを添加し、室温で30分インキュベーションした。
その後、EDTA希釈液、ついでPT66希釈液を添加し、室温で1時間インキュベーションした。
ARVO―HTSにより蛍光を測定し、化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでIC50値を得た。表27及び28に、合成例化合物のJAK1、JAK2、JAK3及びTyk2酵素アッセイの結果を示す。なお表中の「*」は、IC50>1μMを表す。
本発明化合物である合成例化合物1〜67の、JAKを経由するサイトカインシグナルに対する阻害活性を、ラット全血を用いたSTATリン酸化アッセイにて測定した。
Lewisラット雌は日本チャールス・リバー社より購入した。
IL−6はペプロテック社より購入した。
FITC(fluorescein isothiocyanate)蛍光標識された抗CD3抗体(FITC−CD3)はイ−バイオサイエンス社より購入した。
BD Phosflow Lyse/Fix Buffer、
BD Phosflow Perm Buffer III、
BD Pharmingen Stain Buffer、
BD Phosflow STAT−1(pY701)PE(R−Phycoerythrin)蛍光標識(以下、BD Phosflow STAT−1)
はBD(ベクトンディキンソン)社より購入した。
希釈の濃度、および後述するチューブ中への添加量は、チューブ中で、それぞれ以下の終濃度に成るように調製した。
化合物は、1μM、0.1μM、0.01μMの3濃度または10μM、1μM、0.1μMの3濃度とした。
IL−6は100ng/mLとした。
FITC−CD3は1μg/mLとした。
また、本特許出願の優先権主張の基礎となる特許出願の出願後に公開されたWO2013/024895に開示の化合物A(Compound A;実施例b53)、化合物B(Compound B;実施例b138)、化合物C(Compound C;実施例b137)、化合物D(Compound D;実施例b122)及び化合物E(Compound E;実施例b127)の、ラット全血シグナルアッセイの結果を以下に示す。
JAKシグナルを経由する細胞増殖に対する、本発明化合物の阻害活性は、ヒト赤白血病細胞株TF−1を用いて測定可能である。
TF−1細胞(ATCC(American Type Culture Collection))は、5%ウシ胎仔血清(FBS:Fetal Bovine Serum)、1ng/mL GM―CSF(Granulocyte Macrophage Colony―Stimulating Factor)添加RPMI1640培地でCO2インキュベータ(5体積%CO2、37℃)にて増殖維持する。試験時にPBSで洗浄したTF−1細胞を、5%FBS添加RPMI1640培地に懸濁後、96ウェル培養プレートに1ウェルあたり1×104個を播種する。その培養プレートの各ウェルに化合物を添加し、37℃にて30分間インキュベーション後に、IL−4又はIL−6などのサイトカインを、それぞれ添加する。その後、培養プレートは、CO2インキュベータ(5体積%CO2、37℃)で3日間インキュベーションする。
細胞増殖度はWST−8試薬(キシダ化学社)を用い、取扱説明書に従いアッセイ可能である。WST−8試薬を培養プレートの各ウェルに添加後、CO2インキュベータ(5体積%CO2、37℃)で4時間インキュベーションする。発色したホルマザン色素は、マイクロプレートリーダーを用いて450nmの吸光度を測定することで検出可能である。化合物濃度の対数値と抑制活性をプロットすることで、IC50値を算出することができる。
JAK阻害作用が有効である疾患において、化合物が経口吸収性を有することは、疾患治療において好ましく、本発明化合物の経口吸収性は、ラットを用いて測定可能である。
化合物を0.6mg/mLの濃度になるよう、0.5%メチルセルロース液に懸濁する。その懸濁液を3mg/kg/5mLの用量で、Lewisラット雌(日本チャールス・リバー社)に、ゾンデを用いて強制経口投与する。その後、ヘパリンを抗凝血薬として用い、化合物投与後(0.5〜8時間後)、経時的にラット頚静脈より採血する。得られた血液を遠心分離機により17652m/s2で10分間遠心分離し、血漿を得る。得られた血漿を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析装置(LC/MS/MS:ウォーターズ社)を用いて分析することで、経口投与後(0.5〜8時間後)における、化合物の血漿中濃度推移を算出することができる。
JAK阻害作用が有効である疾患のうち、特に関節リウマチでの治療効果を実験動物モデルで確認するには、ラットを用いたコラーゲン誘発関節炎モデル(プロスタグランジン アンド アザー リピッド メディエータース、第66巻、317−327ページ、2001年(Prostaglandin & other Lipid Mediators,2001,66,pp.317−327))を用いることができる。
ウシII型コラーゲン溶液(コンドレックス社)と不完全フロイントアジュバント(ディフコ社)を等量混合し、エマルジョン化して免疫溶液を作製する。次に、Lewisラット雌(日本チャールス・リバー社)の背部4箇所および尾の付け根部1箇所へ、ハミルトンシリンジを用いて免疫溶液を100μL/箇所で皮内投与する。免疫溶液投与7日後に、再度免疫溶液を同様に皮内投与する。
投与する化合物は、上記2.全血シグナルアッセイで得られたサイトカインシグナル阻害のIC50値と、4.経口吸収性で得られた化合物の血漿中濃度より、適宜決めた濃度になるよう、0.5%メチルセルロース液に懸濁する。この化合物懸濁液を、2回目の免疫後から連日経口投与する。
2回目の免疫後2〜3週間で腫れた後肢甲部の厚さをノギスにて測定することで、化合物による関節炎抑制度合いを算出することができる。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 1000mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 100mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC−Na 15mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC−Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
静脈用製剤は次のように製造する。
式(I)で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000mL
上記成分の溶液は通常、1分間に1mLの速度で患者に静脈内投与される。
なお、2013年2月8日に出願された日本特許出願2013−023650号及び2013年3月27日に出願された日本特許出願2013−066124号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (14)
- 式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
環Aは、
C3−11シクロアルカン、又は、
4−7員非芳香族複素環
を意味し、
R1は、
水素原子、
C3−6シクロアルキル基、
4−7員非芳香族複素環基、
C1−6ハロアルキル基、又は、
C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は無置換であるか、1個の、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又は4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)
を意味し、
R2及びR3は、それぞれ独立して、
水素原子、又は、
C1−6アルキル基
を意味し、
L1は、
単結合、
C1−6アルキレン基、又は、
C1−6ハロアルキレン基
を意味し、
R4は、
水素原子、
ハロゲン原子、
NRaRb、
NRcS(=O)2Rd、
ORe、
式(II)−1、又は、
式(II)−2
Ra及びReは、それぞれ独立して、
水素原子、
C1−6アルキル基、
シアノ置換C1−6アルキル基、
C1−6アルキルスルホニル置換C1−6アルキル基、
C1−6ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基、
シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
C1−6ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
を意味し、
Rb及びRcは、それぞれ独立して、
水素原子、
C1−6アルキル基、又は、
C1−6ハロアルキル基
を意味し、
Rdは、
C1−6アルキル基、
シアノ置換C1−6アルキル基、
C1−6ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基、
シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
C1−6ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
を意味し、
Rfは、
ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ基、
C1−6アルキル基、又は、
C1−6ハロアルキル基
を意味し、
Rgは、
水素原子、
C1−6アルキル基、
シアノ置換C1−6アルキル基、又は、
C1−6ハロアルキル基
を意味し、
Xa及びXbは、それぞれ独立して、
S(=O)2、
C=O、又は、
CH2
を意味し、
nは0、1又は2(nが2のとき、Rfは同一であっても異なっていても良い。)を意味し、
mは0、1又は2を意味する。] - 環AがC4−7シクロアルカンである請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
- R2及びR3が水素原子である請求項1乃至3の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
- R1が、
水素原子、
C1−3ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基、又は、
C1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又は4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)
である請求項1乃至4の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 - R1が、
C1−3ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基、又は、
C1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又はテトラヒドロフラニル基で置換されている。)
である請求項5に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 - L1が、
単結合、
C1−3アルキレン基、又は、
C1−3ハロアルキレン基
であり、
R4が、
水素原子、
NRaRb、
NRcS(=O)2Rd、
ORe、
式(II)−1、又は、
式(II)−2
Raが、
C1−3アルキル基、
シアノ置換C1−3アルキル基、
C1−3ハロアルキル基、
C3−6シクロアルキル基、
シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
C1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
であり、
Rb及びRcは、それぞれ独立して、
水素原子、又は、
C1−3アルキル基
であり、
Rdが、
C1−3アルキル基、
C1−3ハロアルキル基、又は、
C3−6シクロアルキル基
であり、
Reが、
水素原子、又は、
シアノ置換C1−3アルキル基
であり、
Rfが、
ハロゲン原子、又は、
水酸基
であり、
Rgが、シアノ置換C1−3アルキル基であり、
Xaが、
S(=O)2、又は、
CH2
であり、
Xbが、CH2であり、
nが0又は1であり、
mが0又は1である
請求項1乃至6の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 - L1が単結合又はC1−3ハロアルキレン基であり、
R4が水素原子である
請求項7に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 - L1がメチレン基であり、
R4が
NRaRb、
NRcS(=O)2Rd、
ORe、又は、
式(IV)−1から式(IV)−4
Raがメチル基、シアノメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、1−シアノシクロプロピル基又は1−トリフルオロメチルシクロプロピル基であり、
Rb及びRcがそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、
Rdがメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又はシクロプロピル基であり、
Reが水素原子又は2−シアノエチル基である
請求項7に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1乃至10の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するJAK阻害剤。
- 請求項11に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する、JAK阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は/及び改善薬。
- 請求項11に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療薬。
- 請求項1乃至10の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
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