JPWO2014123167A1 - 3環性ピロロピリジン化合物及びjak阻害剤 - Google Patents

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Abstract

JAK阻害活性を有し、特に自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患の予防、治療及び/又は改善に有用な、新規な3環性ピロロピリジン化合物を提供することを課題とする。式(I)(式中の各置換基は、本文中で詳細に定義されるが、R1はC1−6アルキル基などを、R2は水素原子などを、R3は水素原子などを、環AはC3−11シクロアルカンなどを、L1はC1−6アルキレン基などを、R4はNRaRbなどを意味する。)で表される新規3環性ピロロピリジン化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。(化1)

Description

本発明はJAK阻害作用を示す新規な3環性ピロロピリジン化合物に関する。
JAK(Janus kinase:ヤヌスキナーゼ)ファミリーはチロシンキナーゼの一種であり、JAK1、JAK2、JAK3及びTyk2(Tyrosine kinase 2:チロシンキナーゼ2)の4種類が知られており、サイトカインシグナルの伝達に重要な役割を果たしている。
このファミリーに属するJAK3以外のキナーゼは広範な組織で発現しているが、JAK3は免疫細胞に限局して発現している。このことは、JAK3がIL(Interleukin:インターロイキン)−2、IL−4、IL−7、IL−9、IL−15及びIL−21等の多様な受容体を介したシグナル伝達に、共通γ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと矛盾しない(非特許文献1、2)。
また、X連鎖重症複合免疫不全症(X−linked Severe Combined Immuno Deficiency:XSCID)と呼ばれる免疫不全症の患者集団においては、JAK3タンパクレベルの低下、若しくは共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がJAK3を介したシグナル経路を遮断することにより生じていることを示唆する(非特許文献3、4)。動物実験では、JAK3がB−およびT−リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、T−リンパ球の機能維持にも重要であることが示されている。従って、このメカニズムを通じた免疫応答の制御により、臓器移植時の拒絶や自己免疫疾患のようなT−リンパ球の増殖異常が関与する疾患の治療が見込まれる。
JAK1は、JAK1ノックアウトマウスやJAK1欠損細胞の解析から、IFN(Interferon:インターフェロン)α、IFNβ、IFNγ、IL−2、IL−4、IL−6、IL−7、IL−15等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている(非特許文献5)。従って、これらのシグナル伝達を介した炎症応答の制御により、自己免疫疾患や臓器移植時の急性及び慢性拒絶のようなマクロファージやリンパ球の活性化が関与する疾患の治療が見込まれる。
JAK2は、JAK2ノックアウトマウスやJAK2欠損細胞の解析から、EPO(Erythropoietin:エリスロポエチン)α、トロンボポエチン、IFNγ、IL−3、GM−CSF等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている(非特許文献6、7、8)。これらのシグナル伝達は、骨髄中の赤血球、血小板などの前駆細胞の分化に関与すると考えられる。なお、JAK2の617番塩基のバリンがフェニルアラニンに置換されている場合があり、骨髄増殖性疾患との関与が示唆されている(非特許文献6)。従って、これらのメカニズムを通じた骨髄前駆細胞の分化の制御により、骨髄増殖性疾患の治療が見込まれる。
また、JAK阻害剤であるCP−690,550が臨床試験において関節リウマチ及び乾癬において病態改善効果を示すこと(非特許文献9、10)、サル腎移植モデルにおける拒絶効果及びマウス喘息モデルにおける気道炎症抑制効果を示すことが報告されている(非特許文献11、12)。これらの知見から、JAK阻害剤により免疫活性を抑制することは、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の予防又は治療に有益であると考えられている。CP−690,550以外のJAK阻害作用を有する化合物としては、下記報告などにおいて既知であるが(例えば特許文献1乃至14参照)、さらなる薬剤の開発が望まれている。
なお、本特許出願の優先権主張の基礎となる特許出願の出願後に公開された特許文献において、JAK阻害作用を持つ3環性ピロロピリジン化合物が報告されているが、本発明化合物の具体的な開示はない(特許文献15参照)。
WO2001/42246 WO2008/084861 WO2010/119875 WO2011/045702 WO2011/068881 WO2011/075334 WO2007/007919 WO2007/077949 WO2009/152133 WO2011/086053 WO2011/068899 WO2012/085176 WO2012/127506 WO2012/149280 WO2013/024895
セル、第109巻(suppl.)、S121−131ページ、2002年(Cell,2002,109,pp.S121−131) サイエンス、第298巻、1630−1634ページ、2002年(Science,2002,298,pp.1630−1634) ネイチャー、第377巻、65−68ページ、1995年(Nature,1995,377,pp.65−68) サイエンス、第270巻、797−800ページ、1995年(Science,1995,270,pp.797−800) ジャーナル オブ イムノロジー、第178巻、2623−2629ページ、2007年(J. Immunol.,2007,178,pp.2623−2629) パソロジー バイオロジー、第55巻、88−91ページ、2007年(Pathol. Biol.,2007,55,pp.88−91) キャンサー ジェネティクス アンド サイトジェネティクス、第189巻、43−47ページ、2009年(Cancer Genet. Cytogenet.、2009,189、pp.43−47) セミナーズ イン セル アンド デベロップメンタル バイオロジー、第19巻、385−393ページ、2008年(Semin. Cell. Dev. Biol.,2008,19,pp.385−393) アースライティス アンド リウマチズム、第60巻、1895−1905ページ、2009年(Arthritis Rheum.,2009,60,pp.1895―1905) ジャーナル オブ インヴェスティゲイティブ ダーマトロジー、第129巻、2299−2302ページ、2009年(J Invest. Dermatol.,2009,129,pp.2299−2302) サイエンス、第302巻、875−878ページ、2003年(Science,2003,302,pp.875−878) ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー、第582巻、154−161ページ、2008年(Eur. J. Pharmacol.,2008,582巻,pp.154−161)
本発明は、優れたJAK阻害活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患の予防又は治療に有用な、新規な医薬化合物を提供することを目的とする。
本発明者らはJAK阻害活性を有する新規な低分子化合物を見出すべく、鋭意検討したところ、本発明化合物が高い阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は以下を特徴とするものである。
(1)
式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure 2014123167
[式中、
環Aは、C3−11シクロアルカン、又は、4−7員非芳香族複素環を意味し、
は、水素原子、C3−6シクロアルキル基、4−7員非芳香族複素環基、C1−6ハロアルキル基、又は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は無置換であるか、1個の、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又は4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)を意味し、
及びRはそれぞれ独立して、水素原子、又は、C1−6アルキル基を意味し、
は、単結合、C1−6アルキレン基、又は、C1−6ハロアルキレン基を意味し、
は、水素原子、ハロゲン原子、NR、NRS(=O)、OR、式(II)−1、又は、式(II)−2
Figure 2014123167
を意味し、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、シアノ置換C1−6アルキル基、C1−6アルキルスルホニル置換C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、C1−6ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基を意味し、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、又は、C1−6ハロアルキル基を意味し、
は、C1−6アルキル基、シアノ置換C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、C1−6ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基を意味し、
は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アルキル基、又は、C1−6ハロアルキル基を意味し、
は、水素原子、C1−6アルキル基、シアノ置換C1−6アルキル基、又は、C1−6ハロアルキル基を意味し、
及びXは、それぞれ独立して、S(=O)、C=O、又は、CHを意味し、
nは0、1又は2(nが2のとき、Rは同一であっても異なっていても良い。)を意味し、
mは0、1又は2を意味する。]
(2)
環AがC4−7シクロアルカンである(1)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(3)
式(III)で表される(1)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure 2014123167
(4)
及びRが水素原子である(1)乃至(3)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(5)
が、水素原子、C1−3ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、又は、C1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又は4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)である(1)乃至(4)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(6)
が、C1−3ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、又は、C1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又はテトラヒドロフラニル基で置換されている。)である(5)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(7)
が、単結合、C1−3アルキレン基、又は、C1−3ハロアルキレン基であり、
が、水素原子、NR、NRS(=O)、OR、式(II)−1、
又は、式(II)−2
Figure 2014123167
の何れかであり、
が、C1−3アルキル基、シアノ置換C1−3アルキル基、C1−3ハロアルキル基、C3−6シクロアルキル基、シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、C1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基であり、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、又は、C1−3アルキル基であり、
が、C1−3アルキル基、C1−3ハロアルキル基、又は、C3−6シクロアルキル基であり、
が、水素原子、又は、シアノ置換C1−3アルキル基であり、
が、ハロゲン原子、又は、水酸基であり、
が、シアノ置換C1−3アルキル基であり、
が、S(=O)、又は、CHであり、
が、CHであり、
nが0又は1であり、
mが0又は1である
(1)乃至(6)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(8)
が単結合又はC1−3ハロアルキレン基であり、Rが水素原子である(7)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(9)
がメチレン基であり、
がNR、NRS(=O)、OR、又は、式(IV)−1から式(IV)−4
Figure 2014123167
の何れかであり、
がメチル基、シアノメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、1−シアノシクロプロピル基又は1−トリフルオロメチルシクロプロピル基であり、
及びRがそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、
がメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又はシクロプロピル基であり、
が水素原子又は2−シアノエチル基である
(7)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
(10)
以下に示す化学構造式の何れかで示される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
(11)
(1)乃至(10)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するJAK阻害剤。
(12)
(11)に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する、JAK阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は/及び改善薬。
(13)
(11)に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療薬。
(14)
(1)乃至(10)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
本発明により、優れたJAK阻害作用を有し、特に自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患の予防又は治療に有用な、新規な3環性ピロロピリジン化合物を提供することができた。
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本発明中「n−」はノルマル、「i−」はイソ、「s−」及び「sec−」はセカンダリー、「t−」及び「tert−」はターシャリー、「c−」はシクロ、「o−」はオルト、「m−」はメタ、「p−」はパラ、「cis−」はシス体、「trans−」はトランス体、「(E)−」はE体、「(Z)−」はZ体、「rac−」及び「racemate」はラセミ体、「diastereomixture」はジアステレオマー混合物を意味し、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチル、[Boc」はターシャリーブトキシカルボニル、「Cbz」はベンジルオキシカルボニル、「Ms」はメタンスルホニル、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニル、「Ts」はp−トルエンスルホニル、「SEM」は[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、「TIPS」はトリイソプロピルシリル、「TBDPS」はターシャリーブチルジフェニルシリル、「TBS」はターシャリーブチルジメチルシリルを意味する。
まず、本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
「C1−3アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数が1乃至6個である直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基などが挙げられる。
「C1−3ハロアルキル基」とは、前記定義「C1−3アルキル基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる1個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
「C1−6ハロアルキル基」とは、前記定義「C1−6アルキル基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる1個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
「C3−11シクロアルカン」とは、環を構成する炭素原子数が3乃至11個である、単環系、縮合環系、橋架け環系又はスピロ環系の脂肪族炭化水素環を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、アダマンタン、ビシクロ[3.1.0]オクタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、スピロ[5.5]ウンデカン等が挙げられる。
「C3−11シクロアルキル基」とは、前記定義「C3−11シクロアルカン」から任意の位置の水素原子を1個取り除いた1価の置換基を意味する。
「C3−6シクロアルカン」とは、前記定義「C3−11シクロアルカン」のうち、環を構成する炭素原子数が3乃至6個であるものを意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を意味する。
「C3−6シクロアルキル基」とは、前記定義「C3−11シクロアルキル基」のうち、環を構成する炭素原子数が3乃至6個であるものを意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を意味する。
「C4−7シクロアルカン」とは、前記定義「C3−11シクロアルカン」のうち、環を構成する炭素原子数が4乃至7個であるものを意味し、具体例としては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等を意味する。
「C1−6アルコキシ基」とは、炭素数が1乃至6個である直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「C1−3アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基を意味する。
「C1−6アルキレン基」とは、前記定義「C1−6アルキル基」から任意の位置の水素原子を1個取り除いた2価の置換基を意味し、具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロパン−1,3−ジイル基、プロパン−1,2−ジイル基、2,2−ジメチル−プロパン−1,3−ジイル基、ヘキサン−1,6−ジイル基、3−メチルブタン−1,2−ジイル基等が挙げられる。
「C1−3アルキレン基」とは、メチレン基、エチレン基、プロパン−1,3−ジイル基、プロパン−1,2−ジイル基を意味する。
「C1−6ハロアルキレン基」とは、前記定義「C1−6アルキレン基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる1個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
「C1−3ハロアルキレン基」とは、前記定義「C1−3アルキレン基」の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる1個以上のハロゲン原子が置換された置換基を意味する。
「4−7員非芳香族複素環」とは、
1)環を構成する原子数が4乃至7個であり、
2)環を構成する原子中に1乃至3個のヘテロ原子(該へテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。)を含有し、
3)環中にカルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、かつ
4)環を構成する原子中に硫黄原子が含まれる場合、その硫黄原子はスルフィニル基又はスルホニル基であってもよい、
単環の非芳香族性の複素環を意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジノン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、オキセパン、ホモモルホリン等が挙げられる。
「4−7員非芳香族複素環基」とは、前記定義「4−7員非芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を1個取り除いた1価の置換基を意味する。なお、それらの結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよい。
「C1−6アルキルチオ基」とは、1個の前記「C1−6アルキル基」が硫黄原子に結合した基を意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、t−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、n−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
「C1−3アルキルチオ基」とは、1個の前記「C1−3アルキル基」が硫黄原子に結合した基を意味し、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル基」とは、1個の前記「C1−6アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、t−ブチルスルホニル基、n−ペンチルスルホニル基、n−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「C1−3アルキルスルホニル基」とは、1個の前記定義「C1−3アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、i−プロピルスルホニル基を意味する。
「モノC1−6アルキルアミノ基」とは、1個の前記「C1−6アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、t−ブチルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、n−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
「モノC1−3アルキルアミノ基」とは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基を意味する。
「ジC1−6アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる2個の前記「C1−6アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−n−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−n−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−t−ブチルアミノ基、ジ−n−ペンチルアミノ基、ジ−n−ヘキシルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−n−プロピルアミノ基、N−イソプロピル−N−メチルアミノ基、N−n−ブチル−N−メチルアミノ基、N−イソブチル−N−メチルアミノ基、N―t―ブチル−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−n−ペンチルアミノ基、N−n−ヘキシル−N−メチルアミノ基、N−エチル−N−n−プロピルアミノ基、N−エチル−N−イソプロピルアミノ基、N−n−ブチル−N−エチルアミノ基、N−エチル−N−イソブチルアミノ基、N―t―ブチル−N−エチルアミノ基、N−エチル−N−n−ペンチルアミノ基、N−エチル−N−n−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
「ジC1−3アルキルアミノ基」とは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−n−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−n−プロピルアミノ基、N−イソプロピル−N−メチルアミノ基、N−エチル−N−n−プロピルアミノ基、N−エチル−N−イソプロピルアミノ基を意味する。
「モノC1−6アルキルアミノカルボニル基」とは、1個の前記「モノC1−6アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、n−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、n−ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、t−ブチルアミノカルボニル基、n−ペンチルアミノカルボニル基、n−ヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「モノC1−3アルキルアミノカルボニル基」とは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、n−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基を意味する。
「ジC1−6アルキルアミノカルボニル基」とは、1個の前記「ジC1−6アルキルアミノ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−n−プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジ−n−ブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ−t−ブチルアミノカルボニル基、ジ−n−ペンチルアミノカルボニル基、ジ−n−ヘキシルアミノカルボニル基、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル基、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル基、N−イソプロピル−N−メチルアミノカルボニル基、N−n−ブチル−N−メチルアミノカルボニル基、N−イソブチル−N−メチルアミノカルボニル基、N―t―ブチル−N−メチルアミノカルボニル基、N−メチル−N−n−ペンチルアミノカルボニル基、N−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニル基、N−エチル−N−n−プロピルアミノカルボニル基、N−エチル−N−イソプロピルアミノカルボニル基、N−n−ブチル−N−エチルアミノカルボニル基、N−エチル−N−イソブチルアミノカルボニル基、N―t―ブチル−N−エチルアミノカルボニル基、N−エチル−N−n−ペンチルアミノカルボニル基、N−エチル−N−n−ヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「ジC1−3アルキルアミノカルボニル基」とは、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−n−プロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル基、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル基、N−イソプロピル−N−メチルアミノカルボニル基、N−エチル−N−n−プロピルアミノカルボニル基、N−エチル−N−イソプロピルアミノカルボニル基を意味する。
「シアノ置換C1−6アルキル基」とは、前記定義「C1−6アルキル基」の任意の位置に1個以上のシアノ基が置換された置換基を意味する。
「シアノ置換C1−3アルキル基」とは、前記定義「C1−3アルキル基」の任意の位置に1個のシアノ基が置換された置換基を意味する。
「C1−6アルキルスルホニル置換C1−6アルキル基」とは、前記定義「C1−6アルキル基」の任意の位置に1個以上の前記定義「C1−6アルキルスルホニル基」が置換された置換基を意味する。
「C1−3アルキルスルホニル置換C1−3アルキル基」とは、前記定義「C1−3アルキル基」の任意の位置に1個の前記定義「C1−3アルキルスルホニル基」が置換された置換基を意味する。
「シアノ置換C3−6シクロアルキル基」とは、前記定義「C3−6シクロアルキル基」の任意の位置に1個以上のシアノ基が置換された置換基を意味する。
「C1−6ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基」とは、前記定義「C3−6シクロアルキル基」の任意の位置に1個以上の前記定義「C1−6ハロアルキル基」が置換された置換基を意味する。
「C1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基」とは、前記定義「C3−6シクロアルキル基」の任意の位置に1個以上の前記定義「C1−3ハロアルキル基」が置換された置換基を意味する。
次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
置換基Rは、好ましくは、
水素原子、
1−3ハロアルキル基、
3−6シクロアルキル基
又はC1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は、無置換であるか、1個の、シアノ基、メトキシ基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、シクロプロピル基又はテトラヒドロフラン−2−イル基で置換されている。)である。
置換基Rは、より好ましくは、
1−3ハロアルキル基、
3−6シクロアルキル基
又はC1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は、無置換であるか、1個の、シアノ基、メトキシ基、メチルチオ基、ジメチルアミノカルボニル基、シクロプロピル基又はテトラヒドロフラン−2−イル基で置換されている。)である。
置換基Rは、さらに好ましくは、
メチル基、
シアノメチル基、
メトキシメチル基、
メチルチオメチル基、
ジメチルアミノカルボニルメチル基、
シクロプロピルメチル基、
(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル基、
エチル基、
2,2,2−トリフルオロエチル基、
2−メトキシエチル基、
3−シアノプロピル基、
又はシクロプロピル基である。
置換基R及びRは好ましくは水素原子である。
環Aは好ましくはC4−7シクロアルカンである。
環Aはより好ましくはシクロヘキサンである。
置換基Lの1つの好ましい様態として単結合が挙げられる。
置換基Lのその他の好ましい様態としてC1−3アルキレン基が挙げられる。このC1−3アルキレン基は、より好ましくはメチレン基である。
置換基Lのその他の好ましい様態としてC1−3ハロアルキレン基が挙げられる。このC1−3ハロアルキレン基は、より好ましくはフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基である。
置換基Rの1つの好ましい様態として水素原子が挙げられる。
置換基Rのその他の好ましい様態としてハロゲン原子が挙げられる。
置換基Rのその他の好ましい様態として、
NR
NRS(=O)
OR
式(II)−1又は式(II)−2
Figure 2014123167
が挙げられ、より好ましくは
NR
NRS(=O)
又はORが挙げられる。
ここで置換基Rは好ましくは、
1−3アルキル基、
シアノ置換C1−3アルキル基、
1−3ハロアルキル基、
3−6シクロアルキル基、
シアノ置換C3−6シクロアルキル基、
又はC1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基である。
置換基Rはより好ましくは、
メチル基、
シアノメチル基、
2,2,2−トリフルオロエチル基、
2,2−ジフルオロエチル基、
2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル基、
シクロプロピル基、
1−シアノシクロプロピル基、
又は1−トリフルオロメチルシクロプロピル基である。
置換基Rは好ましくは水素原子又はC1−3アルキル基である。
置換基Rはより好ましくは水素原子又はメチル基である。
置換基Rは好ましくは、水素原子又はC1−3アルキル基である。
置換基Rはより好ましくは、水素原子又はメチル基である。
置換基Rは好ましくは
1−3アルキル基、
1−3ハロアルキル基、
又はシクロプロピル基である。
置換基Rはより好ましくは、
メチル基、
2,2,2−トリフルオロエチル基、
又はシクロプロピル基である。
置換基Rは好ましくは水素原子又はシアノ置換C1−3アルキル基である。
置換基Rはより好ましくは水素原子又は2−シアノエチル基である。
置換基Rは好ましくはハロゲン原子又は水酸基である。
置換基Rは好ましくはシアノ置換C1−3アルキル基である。
置換基Rはより好ましくは2−シアノエチル基である。
置換基Xは好ましくはS(=O)又はCHである。
置換基Xは好ましくはCHである。
nは好ましくは0又は1である。
mは好ましくは0又は1である。
式(I)の構造において、前述の好ましい置換基を組み合わせることにより、本発明化合物の好ましい構造が例示される。本発明化合物の特に好ましい構造の一つの様態としては、さらに以下に示すものが挙げられる。
1)
下記置換基の組み合わせからなる、式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure 2014123167
[式中、
環Aは、C4−7シクロアルカンを意味し、
は、
水素原子、
3−6シクロアルキル基、
1−3ハロアルキル基、又は、
1−3アルキル基
(該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、水酸基、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、C1−3アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノC1−3アルキルアミノカルボニル基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基、4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)
を意味し、
及びRはそれぞれ独立して、
水素原子、又は、
1−3アルキル基
を意味し、
は、
単結合、
1−3アルキレン基、又は、
1−3ハロアルキレン基
を意味し、
は、
水素原子、
ハロゲン原子、
NR
NRS(=O)
OR
式(II)−1、又は、
式(II)−2
Figure 2014123167
を意味し、
及びRは、それぞれ独立して、
水素原子、
1−3アルキル基、
シアノ置換C1−3アルキル基、
1−3アルキルスルホニル置換C1−3アルキル基、
1−3ハロアルキル基、
3−6シクロアルキル基、
シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
を意味し、
及びRは、それぞれ独立して、
水素原子、
1−3アルキル基、又は、
1−3ハロアルキル基
を意味し、
は、
1−3アルキル基、
シアノ置換C1−3アルキル基、
1−3ハロアルキル基、
3−6シクロアルキル基、
シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
を意味し、
は、
ハロゲン原子、
水酸基、
シアノ基、
1−3アルキル基、又は、
1−3ハロアルキル基
を意味し、
は、
水素原子、
1−3アルキル基、
シアノ置換C1−3アルキル基、又は、
1−3ハロアルキル基
を意味し、
及びXは、それぞれ独立して、
S(=O)
C=O、又は、
CH
を意味し、
nは0、1又は2(nが2のとき、Rは同一であっても異なっていても良い。)を意味し、
mは0、1又は2を意味する。]
2)環Aがシクロヘキサンである上記1)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
3)式(III)
Figure 2014123167
で表される上記1)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
4)置換基Rが水素原子である上記1)乃至3)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
5)置換基Rが式(V)−1から式(V)−12
Figure 2014123167
の何れかである上記1)乃至3)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
6)置換基Lが単結合である上記1)乃至5)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
7)置換基Lがメチレン基である上記1)乃至5)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
8)置換基Lがフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基である上記1)乃至5)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
9)置換基Rが水素原子である上記1)乃至8)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
10)置換基Rが式(VI)−1から式(VI)−20
Figure 2014123167
の何れかである上記1)乃至8)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
11)置換基Lが単結合であり、置換基Rが水素原子である上記1)乃至5)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
12)置換基Lがフルオロメチレン基又はジフルオロメチレン基であり、置換基Rが水素原子である上記1)乃至5)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
13)置換基Lがメチレン基であり、置換基Rが式(VI)−1から式(VI)−20
Figure 2014123167
の何れかである上記1)乃至5)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
14)上記1)乃至13)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するJAK阻害剤。
15)上記14)に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する、JAK阻害作用が有効な疾患の予防薬・治療薬・改善薬。
16)上記14)に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
17)上記1)乃至13)の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)系などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、スルホキシド系溶媒(例えば、ジメチルスルホキシドなど)、アミド系溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はN,N−ジメチルアセトアミドなど)、エーテル系溶媒(例えば、エチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン又はシクロペンチルメチルエーテルなど)、ハロゲン系溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又は1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル系溶媒(例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリルなど)、芳香族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエンなど)、脂肪族炭化水素系溶媒(例えば、ヘキサン、ヘプタンなど)、エステル系溶媒(例えば、酢酸エチルなど)、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、エチレングリコールなど)、又は水が挙げられる。また、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
複数の化合物を反応させる場合、それらの当量関係は適宜判断して決定することが出来る。すなわち同じ当量を用いることもできるし、特定の化合物を過剰量用いることもできる。
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−78℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
特に、化合物(1)−6、化合物(1)−7、化合物(1)−11、化合物(2)−2、化合物(2)−3の製造においては、反応を円滑に進行させる上でマイクロウェーブ照射下で反応を行うことが有効な場合がある。
本発明化合物の一般的な製造方法において用いられる酸の例としては、有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等)又は無機酸(例えば、硫酸、塩酸等)が挙げられる。
特に、化合物(1)−11の製造においては、反応を円滑に進行させる上で酸の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
特に、化合物(1)−7、化合物(2)−3の製造においては、反応を円滑に進行させる上でトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)又はトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)等の酸触媒の存在下で反応を行うことが有効な場合がある。
本発明化合物の一般的な製造方法において用いられる塩基の例としては、有機金属化合物(例えば、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、イソプロピルマグネシウムブロミド等)、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン等)又は無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等)が挙げられる。
特に、化合物(1)−6、化合物(2)−2の製造においては、反応を円滑に進行させる上で塩基の存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。
以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中では、各工程おける中間体及び最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体及び最終生成物の一般式の概念には、保護基で保護された誘導体も含まれる。ここにおいて保護基で保護された誘導体とは、必要に応じて、加水分解、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。
保護及び脱保護は、一般的に知られている保護基を用いて、保護・脱保護反応(例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(2006年)など参照)を行うことにより実施することができる。
加水分解、還元、酸化は、一般的に知られている官能基変換法(例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版(Comprehensive Organic Transformations, Second Edition)、ラロック(R.C.Larock)著、ワイリー−ブイシーエイチ(Wiley-VCH)(1999年)など参照)を行うことにより実施することができる。
式(I)で示される3環性ピロロピリジン化合物の製造方法を説明する。
式(I)で示される化合物のうち化合物(1)−8、(1)−9、(1)−11及び(1)−12は、例えば以下のスキームの製造法により製造することができる。(スキーム中、PGは水素原子又はTs基、TIPS基若しくはSEM基等の保護基を示し、その他の記号は前記定義に同じである。)
Figure 2014123167
化合物(1)−2は、化合物(1)−1とn−ブチルリチウム又はs−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用い、−78℃から室温下でリチオ化反応を行い、次いで、N,N−ジメチルホルムアミドを作用させることにより得ることができる。
化合物(1)−3は、化合物(1)−2と過マンガン酸カリウム又は亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−4は、化合物(1)−3とチオニルクロリド又はオキシ塩化リンを用い、0℃から還流温度で酸クロリドとした後、アンモニア−メタノール又はその等価体を用いて、0℃から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−6は、化合物(1)−4とアミン誘導体(1)−5を用い、室温から還流温度で合成することができる。また、ブッフバルト・ハートウィグ反応で用いられる反応条件(例えば、アドバンスド・シンセシス・アンド・キャタリシス、第346巻、1599―1626ページ、2004年(Advanced Synthesis & Catalysis,2000,346,pp.1599―1626)など参照)を行うことにより実施することもできる。同反応に用いる金属種とリガンドとしては、特に限定されないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)等と4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
化合物(1)−7は、化合物(1)−6とRCO又はRC(OR等を用い、室温から還流温度で合成することができる(Rは水素原子又はC1−6アルキル基を示す。)。
化合物(1)−8は、化合物(1)−7と水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、0℃から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−11は、化合物(1)−6とカルボニル化合物(1)−10を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−9及び(1)−12は、化合物(1)−8又は(1)−11とR−R(Rはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、R−Rは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。)で表される求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、−78℃から還流温度で合成することができる。
化合物(1)−8、(1)−9、(1)−11及び(1)−12において、PGが保護基の場合は、さらに脱保護反応を行うことによりPGが水素原子である化合物を得ることができる。
式(I)で示される化合物のうち化合物(2)−8、化合物(2)−10及び化合物(2)−11は、例えば以下のスキームの製造法により製造することができる。(スキーム中、PGは水素原子又はTs基、TIPS基若しくはSEM基等の保護基を示し、PGはTIPS基又はTBS基等の保護基を意味し、その他の記号は前記定義に同じである。)
Figure 2014123167
化合物(2)−2は、化合物(1)−6と(2)−1を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−3は、化合物(2)−2の水酸基をPGで保護した後、オルトギ酸メチル又はその等価体を用いて、室温から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−4は、化合物(2)−3と水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、0℃から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−5は、化合物(2)−4とR−R(Rはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、R−Rは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。)で表される求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、−78℃から還流温度でアルキル化した後、PGを脱保護することで合成することができる。
化合物(2)−6は、化合物(2)−5と2−ヨードキシ安息香酸又はクロロクロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用い、−78℃から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−8は、化合物(2)−6と化合物(2)−7及び2−ピコリンボラン又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い、室温から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−10は、Rが水素原子である化合物(2)−8とスルホニルクロリド(2)−9を用い、炭酸カリウム又はトリエチルアミン等の塩基を用い、−78℃から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−11は、化合物(2)−5とR−R(Rはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、R−Rは、例えば、アルキルハライド、メタンスルホン酸エステル又は酸ハライド等が挙げられる。)、α、β不飽和ニトリル化合物又はα、β不飽和スルホニル化合物等の求電子剤及び炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム等の塩基を用い、−78℃から還流温度で合成することができる。
化合物(2)−5、(2)−8及び(2)−10において、PGが保護基の場合は、さらに脱保護反応を行うことによりPGが水素原子である化合物を得ることができる。
本発明には、本発明の式(I)で示される3環性ピロロピリジン化合物が、例えば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物或いはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。また、不斉中心が存在する場合、或いは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を2個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。例えば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、例えば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
本発明の式(I)で示される3環性ピロロピリジン化合物又はそれらの製薬上許容される塩は、製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
本発明には、本発明の式(I)の医薬的に許容され得る塩も含む。
本発明の式(I)で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、
アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、
アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウムなど)、
アンモニウム、
有機塩基、
アミノ酸、
無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など)、又は、
有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)との塩が挙げられる。
本発明には、本発明の式(I)で示される化合物のプロドラッグも含む。
プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する医薬品化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボ(in vivo)において分解され薬理学的に活性な医薬品化合物へと誘導される化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば デザイン オブ プロドラッグス(エルゼビア、アムステルダム 1985)(Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985))に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては−O−COC、−O−CO(t−Bu)、−O−COC1531、−O−CO(m−CONa−Ph)、−O−COCHCHCONa、−OCOCH(NH)CH、−O−COCHN(CH又は−O−CHOC(=O)CHなどがあげられる。本発明を形成する化合物が−NH−基を有する場合は、−NH−基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物、適当な混合酸無水物又は適当なハロアルコキシカルボニル化合物とを反応させることにより製造されるプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましい構造としては、−N−CO(CH)20OCH、−N−COCH(NH)CH、−N−CHO(C=O)CH等が挙げられる。
本発明のJAK阻害剤を有効成分として含有するJAK阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は/及び改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤又は注射剤として投与できる。本剤は1個の治療剤として、又は他の治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤或いは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性若しくは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、5%ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤又は溶解補助剤、pH調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤又は直腸内投与では0.1〜1000mg/ヒト/日程度、注射剤で0.05mg〜500mg/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
本発明を使用する場面としては、JAK1、JAK2及びJAK3がそれぞれ単独で若しくは互いに組み合わさって関与する疾患の病態改善が期待できる場面が挙げられる。当該疾患のうちJAK3が関与するものとしては、関節リウマチが挙げられる。その他、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増多症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛等の炎症性又は高増殖性皮膚病、若しくは免疫系を介した皮膚病の発現、可逆閉塞性気道病、粘膜又は脈管炎症が挙げられる。また、当該疾患のうちJAK3及びJAK1が関与するものとしては、関節リウマチの他、喘息若しくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、癌、白血病、器官又は組織(心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、すい島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨等)の移植に対する拒絶反応、骨髄移植後の対宿主性移植片反応、及びリウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病若しくは糖尿病合併症等のような自己免疫疾患が挙げられる。更に、当該疾患のうちJAK2が関与するものとしては、例えば、骨髄増殖性症候群が挙げられる。
以上に示す疾患の治療および予防を行う場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
本発明の化合物は、単独で、又は1個以上の免疫抑制剤、抗炎症剤又は抗リウマチ剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。組み合わせることができる薬剤は、以下に制限されるものではないが、シクロスポリンA、タクロリムス、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート、アザチオプリン、エタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブ ペゴル(シムジア)、ゴリムマブ(シンポニー)、アナキンラ(キネレット)、リツキシマブ(リツキサン)、トシリズマブ(アクテムラ)、メトトレキセート、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及び抗炎症性ステロイド(例えばプレドニゾロン及びデキサメタゾン等)等を挙げることができる。
JAK阻害作用が有効である疾患、特に関節リウマチで高い有効性を示すためには、全血中で良好な阻害作用を示すことがより好ましい。本発明の一つの特徴は、全血中での良好なJAK阻害作用を示す化合物を提供することにある。
JAK阻害作用が有効である疾患において、化合物が経口吸収性を有することは、疾患治療において好ましい。本発明の一つの特徴は、経口吸収性が良好なJAK阻害剤を提供することにある。
以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中、「NMR」は核磁気共鳴を、「LC/MS」は高速液体クロマトグラフィー/質量分析を、「(v/v)」は(体積/体積)を、表中の「Rf」との記載は参考合成例を、「Ex」との記載は合成例を、「Structure」は化学構造式を、「diastereomixture」はジアステレオマー混合物を、「racemate」はラセミ混合物を、「cis/trans mixture」はシス/トランス混合物を、「E/Z mixture」はE/Z混合物を、「Data」は物理的データを、「condition」は測定条件を、「retention time」及び「R.time」はLC/MSの保持時間を、「Compound Name」は合成した化合物の化合物名を、「Morphology」は合成した化合物の形状を、「Yield」は合成した化合物の収率を、「quant」は定量的を、「min」は分を意味する。
本実施例中における不斉炭素を複数有する化合物のうち、文中又は表中で「rac-」及び「racemate」と記載してある化合物は、記載された絶対配置とその鏡像異性体とのラセミ混合物を意味する。
1H-NMRデータが記載してある場合には、300MHz(JNM−ECP300;日本電子(JEOL)社製、又はJNM−ECX300;日本電子(JEOL)社製)で測定し、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ(単位:ppm)(分裂パターン、積分値)を表す。「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「quint」はクインテット、「sextet」はセクステット、「septet」はセプテット、「dd」はダブレット オブ ダブレット、「dt」はダブレット オブ トリプレット、「td」はトリプレット オブ ダブレット、「dq」はダブレット オブ カルテット、「qd」はカルテット オブ ダブレット、「tt」はトリプレット オブ トリプレット、「ddd」はダブレット オブ ダブレット オブ ダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「CDCl3」は重クロロホルム、「CD3OD」は重メタノール、「DMSO-d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Hi−Flashカラム、メルク製シリカゲル60又は富士シリシア化学製PSQ60Bの何れかを用いた。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、メルク製PLCプレートを用いた。
マイクロウェーブ反応装置はバイオタージ製Initiator sixtyを用いた。
LC/MSは以下の条件で、ESI(エレクトロスプレーイオン化)法を用いて測定し、「ESI+」又は「ESI+」はESI正イオンモード、「ESI-」又は「ESI-」はESI負イオンモードを意味する。
LC/MS 測定条件1:
使用した装置:Waters Alliance−ZQ
使用したカラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1×20mm)
カラム温度:40℃
使用した溶媒:
A液:0.1%ギ酸水溶液
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件:
流速0.4 mL/min、A液とB液の混合比を90/10(v/v)で測定開始後、3分間で15/85(v/v)に直線的に変えた。
その後2分間A液とB液の混合比を15/85(v/v)に固定し、流速を0.5 mL/minに直線的に変えた。
その後0.5分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)に直線的に変えた。
その後2.5分間A液とB液の混合比を90/10(v/v)に固定した。
LC/MS 測定条件2
使用した装置:Thermo LTQ XL
使用したカラム:Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)
カラム温度:40℃
使用した溶媒:
A液:0.1%ギ酸水溶液
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件:
流速0.6 mL/min、A液とB液の混合比を90/10(v/v)に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でA液とB液の混合比を10/90(v/v)に直線的に変えた。
その後0.7分間A液とB液の混合比を10/90(v/v)に固定し、その後0.1分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後1分間固定した。
その後0.1分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)、流速0.6 mL/minに直線的に変えた。
LC/MS 測定条件3
使用した装置:Thermo LTQ XL
使用したカラム:Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)
カラム温度:40℃
使用した溶媒:
A液:0.1%ギ酸水溶液
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件:
流速0.6 mL/min、A液とB液の混合比を95/5(v/v)に固定して測定開始し、0.5分後に2.5分間でA液とB液の混合比を40/60(v/v)に直線的に変えた。
その後0.6分間A液とB液の混合比を40/60(v/v)に固定し、その後0.1分間でA液とB液の混合比を0/100(v/v)、流速0.8 mL/minに直線的に変え、その後0.1分間固定した。
その後、流速を0.8 mL/minに固定し0.1分間でA液とB液の混合比を95/5(v/v)に直線的に変え、その後0.9分間固定した。
その後0.1分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)、流速0.6 mL/minに直線的に変えた。
LC/MS 測定条件4:
使用した装置:Waters Alliance−ZQ
使用したカラム:Waters SunFire C18(3.5μm、2.1×20mm)
カラム温度:40℃
使用した溶媒:
A液:0.1%ギ酸水溶液
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液
使用した溶離条件:
流速0.4 mL/min、A液とB液の混合比を60/40(v/v)で測定開始後、3分間で0/100(v/v)に直線的に変えた。
その後2.5分間A液とB液の混合比を0/100(v/v)に固定し、流速を0.5 mL/minに直線的に変えた。
その後0.5分間でA液とB液の混合比を90/10(v/v)に直線的に変えた。
その後2分間A液とB液の混合比を90/10(v/v)に固定した。
参考合成例1
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド
Figure 2014123167
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.14 g, 43.5 mmol)の酢酸エチル(45 mL)溶液を氷冷した後、m−クロロ過安息香酸(25重量%含水品, 12.7 g, 55.2 mmol)の酢酸エチル(30 mL)溶液をゆっくり滴下し、室温で1日間撹拌した。さらに、m−クロロ過安息香酸(25重量%含水品, 3.93 g, 17.1 mmol)の酢酸エチル(4 mL)溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトクロマトグラフィー(富士シリシア化学製シリカゲルNHタイプ:クロロホルム/メタノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(4.95 g, 収率 85%)。
参考合成例2
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
Figure 2014123167
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド(4.95 g, 36.9 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を50℃に加温し、メタンスルホン酸クロリド(8.00 mL, 103 mmol)を加え、73℃で3時間撹拌した。氷冷した反応混合物に水(70 mL)を加え、中性になるまで水酸化ナトリウムを加え、氷冷下で10分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、表題化合物を赤褐色固体として得た(4.65 g, 収率 83%)。
参考合成例3
4−クロロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
Figure 2014123167
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.84 g, 18.6 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)とテトラヒドロフラン(10 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(鉱油中55重量%分散物, 1.08 g, 27.0 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物にトリイソプロピルシリルクロリド(6.0 mL, 28 mmol)を加え、室温下で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで2回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ)で精製し、表題化合物を赤褐色油状物として得た(5.74 g, 収率 99%)。
参考合成例4
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルバルデヒド
Figure 2014123167
4−クロロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.74 g, 18.6 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を−78℃に冷却し、s−ブチルリチウム−ヘキサン/シクロヘキサン混合溶液(1.06M, 27 mL, 29 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(7.0 mL, 90 mmol)を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物に4M塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(20 mL)を加え、30分間撹拌した後に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン(15 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(15 mL)を加え、1日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性とした後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた固体に酢酸エチル(20 mL)及びヘキサン(20 mL)を加え、固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することで表題化合物を淡黄色固体として得た(2.72 g, 収率 81%)。
参考合成例5
4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルバルデヒド
Figure 2014123167
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルバルデヒド(550 mg, 3.05 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物, 150 mg, 3.75 mmol)を加え、10分間撹拌した後、[2−(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(650 μL, 3.67 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(815 mg, 収率 86%)。
参考合成例6
4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸
Figure 2014123167
4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルバルデヒド(486 mg, 1.56 mmol)の酢酸(10 mL)溶液に、スルファミン酸(227 mg, 2.34 mmol)と2−メチル−2−ブテン(486 μL, 4.58 mmol)を加え、次いで亜塩素酸ナトリウム(254 mg, 2.81 mmol)の水溶液(0.5 mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、pH7になるまで1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10/1→1/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(484 mg, 収率 95%)。
参考合成例7
4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
Figure 2014123167
4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(480 mg, 1.47 mmol)の塩化チオニル(3 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮し、さらにトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣のジクロロメタン(5 mL)溶液に、氷冷下でアンモニア−メタノール溶液(7.0 M, 1.0 mL, 7.0 mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として得た(461 mg, 収率 96%)。
参考合成例8
4−(シクロヘキシルアミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
Figure 2014123167
4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(500 mg,1.54 mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(2.5 mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.526 mL, 3.07 mmol)とシクロヘキシルアミン(0.525 mL, 4.61 mmol)を加え、150℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(645 mg, 定量的収率)。得られた油状物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例9
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
4−(シクロヘキシルアミノ)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(645 mg, 1.54 mmol)にオルトギ酸トリエチル(13 mL)とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)(75.8 mg, 0.154 mmol)を加え、50℃で24時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄白色固体をヘキサンで洗浄し、50℃で減圧下乾燥することで、表題化合物を黄白色固体として得た(475 mg, 収率 77%)。
参考合成例10
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(50 mg, 0.125 mmol)のメタノール(1.5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(4.8 mg, 0.127 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(59.9mg, 定量的収率)。得られた油状物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例11
1−シクロヘキシル−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(30 mg, 0.075 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物、4 mg, 0.1 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(5.6 μL, 0.090 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で3日間撹拌した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→30/70(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た (11.8 mg, 収率 45%)。
参考合成例12
(trans−4−アミノシクロヘキシル)メタノール
Figure 2014123167
水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム−トルエン溶液(65重量%、3.0 mL)のトルエン(3 mL)溶液を75℃に加温し、trans−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(314 mg, 2.19 mmol)を少量ずつ加え、7時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、80℃で10分間撹拌した。室温まで放冷後、水層とトルエン層を分離し、水層をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として得た(170 mg, 収率 60%)。
参考合成例13
trans−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸 ジメチル
Figure 2014123167
trans−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸(25.9 g , 0.151 mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(125 mL)溶液にヨウ化メチル(64.7 g, 0.456 mol)と炭酸カリウム(63.4 g, 0.459 mol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル(600 mL)と水(500 mL)を加えた。有機層を分離し、水(500 mL)及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、氷冷下で撹拌した後、固体をろ取し、氷冷したヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (21.0 g, 収率 70%)。
参考合成例14
trans−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2014123167
trans−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸 ジメチル(60.4 g , 0.302 mol)のメタノール(500 mL)溶液に水酸化バリウム(28.4 g, 0.166 mol)と水(125 mL)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ヘキサン(500 mL)と水(1200 mL)を加え、水層を分離した。得られた水層をヘキサン(500 mL)で洗浄し、酸性になるまで濃塩酸を加え、酢酸エチル(400 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (30.9 g, 収率 55%)。
参考合成例15
trans−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 メチル
Figure 2014123167
trans−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(15.7 g, 84.3 mmol)とトリエチルアミン(35.0 mL, 253 mmol)のトルエン(160 mL)溶液を110℃に加温し、ジフェニルリン酸アジド(20.0 mL, 92.7 mmol)を30分間かけて滴下し、110℃で3時間撹拌した後、ベンジルアルコール(11.3 mL, 110 mmol)を10分間かけて滴下し、110℃で6時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、酸性になるまでクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄色固体を酢酸エチル/ヘキサン(1/5(v/v))混合溶液で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (21.4 g, 収率 73%)。
参考合成例16
trans−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2014123167
trans−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸 メチル(21.4 g, 73.5 mmol)のメタノール(200 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(200 mL, 200 mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に濃塩酸をpH4になるまで加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルと水で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た (19.0 g, 収率 93%)。
参考合成例17
(trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバミン酸 ベンジル
Figure 2014123167
trans−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(19.0 mg, 68.5 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 100 mL, 100 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に酢酸(10 mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン(1/9(v/v))混合溶液で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(13.0 g, 収率 72%)。
参考合成例18
(trans−4−アミノシクロヘキシル)メタノール
Figure 2014123167
(trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバミン酸 ベンジル(24.0 g, 91.1 mmol)のメタノール(200 mL)溶液にアルゴン雰囲気下で5%パラジウム−炭素(2.4 g)を加えた後、水素雰囲気下で室温で1日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物を白色固体として得た(11.4 g, 収率 97%)。(参考合成例12の別途合成法)
参考合成例19
4−{[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
Figure 2014123167
参考合成例7で得られた4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(680 mg, 2.09 mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1.1 mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1 mL)と参考合成例12で得られた(trans−4−アミノシクロヘキシル)メタノール(945 mg, 7.31 mmol)を加え130℃で3時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(781 mg, 収率 89%)。
参考合成例20
4−[(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)アミノ]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
Figure 2014123167
4−{[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(2.8 g, 7.41 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液にイミダゾール(1.37 g、20.1 mmol)とt−ブチルジメチルクロロシラン(3.03 g, 20.1 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→20/80(v/v))で精製し、表題化合物を白色無定形物として得た(3.34 g, 収率 85%)。
参考合成例21
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
4−[(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)アミノ]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(3.34 g、6.27 mmol)にオルトギ酸トリエチル(60 mL)とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)(308 mg、0.627 mmol)を加え、50℃で24時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄白色固体をヘキサンで洗浄し、50℃で減圧乾燥することで、表題化合物を黄白色固体として得た(2.76 g、収率 81%)。
参考合成例22
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(5.24 g, 9.65 mmol)の1,4−ジオキサン(100 mL)溶液に1M塩酸(10.6 mL, 10.6 mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で1M水酸化ナトリウム水溶液(10.6 mL, 10.6 mmol)を加えて中和し、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。さらに水層をクロロホルムで抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(100 mL)を加え、不溶の白色固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム/メタノール=1/0→5/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た (3.61 g, 収率 87%)。
参考合成例23
trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure 2014123167
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(3.6 g, 8.4 mmol)のジメチルスルホキシド(130 mL)溶液に2−ヨードキシ安息香酸(2.83 g, 10.1 mmol)を加え、室温で5時間撹拌し、さらに25℃で17時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液(60 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で5回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた黄色固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た (3.08 g, 収率 86%)。
参考合成例24
1−(trans−4−{[(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(30 mg, 0.070 mmol)のクロロホルム(1 mL)溶液に、2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチルアミン塩酸塩(14 mg, 0.071 mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33 mg, 0.15 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(20 mg, 0.094 mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、クロロホルム及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た (14.4 mg, 収率 35%)。
参考合成例25
1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例23で得られたtrans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(3.08 g, 7.22 mmol)のメタノール(60 mL)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(4.89 g, 36.1 mmol)と2−ピコリンボラン(1.54 g, 14.4 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0→5/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(2.47 g, 収率 67%)。
参考合成例26
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例21で得られた1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(500 mg, 0.921 mmol)のエタノール(5.0 mL)とテトラヒドロフラン(5.0 mL)の混合溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(104 mg, 2.74 mmol)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た(524 mg)。得られた薄黄色固体は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例27
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(524 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物、48.2mg, 1.11mmol)を加えた後、ヨウ化メチル(74 μL, 1.2 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(655 mg)。得られた薄黄色油状物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例28
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(655mg)の1,4−ジオキサン(10 mL)溶液に1M塩酸(1.11 mL, 1.11 mmol)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(386 mg, 収率 95%(3段階))。
参考合成例29
trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure 2014123167
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(200 mg, 0.450 mmol)のジメチルスルホキシド(5 mL)溶液に2−ヨードキシ安息香酸(189 mg, 0.675 mmol)を加え、室温で28時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を含む薄黄色油状物を得た(155 mg)。得られた薄黄色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例30
3−メチル−1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(30.0 mg, 0.0678 mmol)のクロロホルム(1 mL)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(27.0 μL, 0.339 mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(36.0 mg, 0.170 mmol)を加え、室温で27時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を含む無色油状物を得た(21.5 mg)。得られた無色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例31
1−[trans−4−(ジフルオロメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例29で得られたtrans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(30.0 mg, 0.0678 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液に、氷冷下で三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(20.0 μL, 0.149 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3(v/v))で精製し、表題化合物を含む薄黄色油状物を得た(22.7 mg)。得られた薄黄色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例32
1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例28で得られた1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(30.0 mg, 0.0674 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液に、氷冷下で三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(10.0 μL, 0.0801 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3→1/0(v/v))で精製し、表題化合物を含む薄黄色油状物を得た(22.6 mg)。得られた薄黄色油状物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例33
1−{trans−4−[ヒドロキシ(メトキシ)メチル]シクロヘキシル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例23で得られたtrans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(1.7 g)をクロロホルム/メタノール混合溶媒に溶かした後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム/メタノール=1/0→5/1(v/v))で精製し、表題化合物と出発化合物の混合物(3:1)を白色固体として得た(1.4 g, 収率 74%)。
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 2.27分
LC/MS(ESI) m/z; 427 [M+H-MeOH]+(脱メタノール体として検出)
参考合成例34
1−[trans−4−({[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−{trans−4−[ヒドロキシ(メトキシ)メチル]シクロヘキシル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(40.0 mg, 0.0872 mmol)のメタノール(1.2 mL)溶液に1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(40.3 μL, 0.436 mmol)と、2−ピコリンボラン(18.6 mg, 0.174mmol)を加え、40℃で3時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(4.95 mg, 0.131mmol)を加え30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た(46.8 mg)。得られた表題化合物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例35
1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例28で得られた1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(186 mg, 0.418 mm)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(190 mg, 0.837 mmol)、トリフェニルホスフィン(219 mg, 0.837 mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(270 mg, 0.837 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/2→2/1→3/1→4/1(v/v))で精製し、表題化合物とトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物を得た。得られた混合物は更なる精製は行わず次の工程に用いた。
参考合成例36
1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例35で得られた1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンとトリフェニルホスフィンの混合物のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、トリメチルシリルアジド(115 μL, 0.837 mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.84 mL, 0.84 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1→2/1→3/1(v/v))で精製し、白色固体を得た。得られた白色固体と5%パラジウム−炭素(20.0 mg)のメタノール(3 mL)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム/メタノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(98.2 mg, 収率 53%(3段階))。
参考合成例37
2−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリル
Figure 2014123167
参考合成例10で得られた1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(50.0 mg, 0.125 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物、8.0 mg, 0.18 mmol)を加え、次いでクロロアセトニトリル(15 μL, 0.24 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v))で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た (35.0 mg, 収率 64%)。
参考合成例38
1−(trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例21で得られた1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(36.9 mg, 0.068 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.05 mL)/メタノール(1 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.05 mL)とエチレンジアミン(0.05 mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、不溶物をろ取し、減圧下乾燥させることで、表題化合物を白色固体として得た(15 mg, 収率 74%)。
参考合成例39
trans−4−(4−オキソ−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure 2014123167
1−(trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(10 mg, 0.034 mmol)のジメチルスルホキシド(0.5 mL)溶液に2−ヨードキシ安息香酸(11 mg, 0.041 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。さらに2−ヨードキシ安息香酸(2 mg, 0.007 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。さらに2−ヨードキシ安息香酸(4 mg, 0.014 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで2回、クロロホルム/2−プロパノール混合溶媒(5/1(v/v))で2回、クロロホルム/メタノール混合溶媒(10/1(v/v))で5回抽出した。得られた有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(IsoluteC18、水/メタノール=90/10→0/100(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(10.4 mg, 定量的収率)。
参考合成例40
1−(trans−4−{[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例29で得られたtrans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(24 mg, 0.053 mmol)のメタノール(0.5 mL)溶液に、2,2−ジフルオロエチルアミン(5.0 μL, 0.069 mmol)と2−ピコリンボラン(7.4 mg, 0.069 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/2−プロパノール=9/1(v/v))で精製し、表題化合物を淡緑色油状物として得た(17.4 mg、収率65%)。
参考合成例41
2−(メチル{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
Figure 2014123167
参考合成例29で得られたtrans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(25 mg, 0.056 mmol)のメタノール(0.5 mL)溶液に、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩(7.8 mg, 0.073 mmol)と2−ピコリンボラン(8.1 mg, 0.073 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/2−プロパノール=9/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(27.5 mg、収率99%)。
参考合成例42
2−({[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
Figure 2014123167
参考合成例29で得られたtrans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(26 mg, 0.058 mmol)のメタノール(0.5 mL)溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩(7.1 mg, 0.34 mmol)と2−ピコリンボラン(8.2 mg, 0.073 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/2−プロパノール=9/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(19.5 mg、収率40%)。
参考合成例43
3−メチル−1−{trans−4−[(メチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例29で得られたtrans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(22 mg, 0.050 mmol)のメタノール(0.5 mL)溶液に、メチルアミン(2Mメタノール溶液, 0.1 mL)と2−ピコリンボラン(8.1 mg, 0.073 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物を含む緑色油状物を得た(30.4 mg)。得られた緑色油状物は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例44
N−メチル−N−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
Figure 2014123167
3−メチル−1−{trans−4−[(メチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(30 mg, 0.056 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10 mL, 0.58 mmol)とメタンスルホニルクロリド(50 μL, 0.64 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/2−プロパノール=20/1(v/v))で精製し、無色油状物を表題化合物として得た(8.6 mg、収率32%)。
参考合成例45
{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例25で得られた1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(130 mg, 0.255 mmol)のジクロロメタン(2.5 mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(111 mg, 0.510 mmol)とトリエチルアミン(88.9 μL, 0.638 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−プロパノール/酢酸エチル=1/15→1/10→1/4(v/v))で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(121 mg, 収率 78%)。
参考合成例46
({trans−4−[3−(2−メトキシエチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(53.6 mg, 0.0876 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物, 5.2 mg, 0.13 mmol)を加えて室温で30分間撹拌した後、1−ブロモ−2−メトキシエタン(15 μL, 0.13 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/3(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(26.8 mg、収率45%)。
参考合成例47
[(trans−4−{3−[(メチルチオ)メチル]−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)メチル](2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例45で得られた{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(61.5 mg, 0.101 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物, 6.0 mg, 0.15 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、メチルクロロメチルスルフィド(12.5 μL, 0.15 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(24.1 mg、収率36%)。
参考合成例48
{[trans−4−(4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例45で得られた{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(30.0 mg, 0.0490 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 3.2 mg, 0.074 mmol)を加え10分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2−トリフルオロエチル(10.6 μL, 0.0735 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2(v/v))で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(20.0 mg, 収率59%)。
参考合成例49
{[trans−4−(3−(メトキシメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例45で得られた{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(30.0 mg, 0.0490 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 3.2 mg, 0.074 mmol)を加え10分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル(10.0 μL, 0.133 mmol)加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2(v/v))で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(18.0 mg, 収率56%)。
参考合成例50
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例26で得られた1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(300 mg, 0.551 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 31 mg, 0.72 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2−トリフルオロエチル(0.103 mL, 0.716 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水と塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色油状物として得た(176 mg, 収率51%)。
参考合成例51
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いて、参考合成例28と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(141 mg, 収率98%)。
参考合成例52
1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いて、参考合成例35と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(124 mg, 収率79%)。
参考合成例53
1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを含む混合物の代わりに、1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いて、参考合成例36と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(96.0 mg, 収率87%)。
参考合成例54
N−({trans−4−[4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)メタンスルホンアミド
Figure 2014123167
1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(30 mg, 0.059 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.025 mL, 0.18 mmol)とメタンスルホニルクロリド(6.8 μL, 0.088 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0→0/100/0→0/90/10(v/v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(22.9 mg, 収率66%)。
参考合成例55
N−{[trans−4−(4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2014123167
メタンスルホニルクロリドの代わりに、シクロプロパンスルホニルクロリドを用いて、参考合成例54と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(29.7 mg, 収率82%)。
参考合成例56
1−{trans−4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを用いる以外は、参考合成例30と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色無定形物として得た(18.0 mg、収率43%)。
参考合成例57
({trans−4−[3−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに、(ブロモメチル)シクロプロパンを用いる以外は、参考合成例46と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(30.5 mg, 収率93%)。
参考合成例58
[(trans−4−{4−オキソ−3−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに、2−(ブロモメチル)テトラヒドロフランを用いる以外は、参考合成例46と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(20.7 mg, 収率61%)。
参考合成例59
{[trans−4−(3−(3−シアノプロピル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに、4−ブロモブチロニトリルを用いる以外は、参考合成例46と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(34.3 mg, 収率78%)。
参考合成例60
{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸
tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例45で得られた{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(40.0 mg, 0.0654 mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.5 mL)溶液にシクロプロピルボロン酸(11.3 mg, 0.131 mmol)、酢酸銅(II)(13.1 mg, 0.0719 mmol)、2,2’−ビピリジン(11.2 mg, 0.0791 mmol)及び炭酸ナトリウム(13.9 mg, 0.131 mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸(11.3 mg, 0.131 mmol)、酢酸銅(II)(13.1 mg, 0.0719 mmol)及び2,2’−ビピリジン(11.2 mg, 0.0791 mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した後、さらにシクロプロピルボロン酸(11.3 mg, 0.131 mmol)、酢酸銅(II)(13.1 mg, 0.0719 mmol)及び2,2’−ビピリジン(11.2 mg, 0.0791 mmol)を加え、70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/2(v/v)→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た (27.5 mg, 収率 65%)。
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 5.00分
LC/MS(ESI) m/z; 652 [M+H]+
LC/MS(ESI) m/z; 696 [M-H+HCO2H]-(ギ酸付加体として検出)
参考合成例61
{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに、ヨウ化エチルを用いる以外は、参考合成例46と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(42.3 mg, 収率81%)。
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 4.99分
LC/MS(ESI) m/z; 640 [M+H]+
LC/MS(ESI) m/z; 684 [M-H+HCO2H]-(ギ酸付加体として検出)
参考合成例62
1−{trans−4−[(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル]シクロヘキシル}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例53で得られた1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(30 mg, 0.059 mmol)のジクロロメタン(1.5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.025 mL, 0.18 mmol)と3−クロロプロパン−1−スルホニルクロリド(0.011 mL, 0.088 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物、4.2 mg, 0.097 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 4.2 mg, 0.097 mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(9.7 μL, 0.065 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。さらに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.019 mL, 0.13 mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。さらに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.095 mL, 0.65 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に水と塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で2回、水で1回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=100/0/0→0/100/0→0/90/10(v/v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た (10 mg, 収率25%)。
参考合成例63
2−[1−(trans−4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]酢酸
Figure 2014123167
1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに、ブロモ酢酸エチルを用いる以外は、参考合成例46と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(34.2mg, 収率52%)。
参考合成例64
[(trans−4−{3−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)メチル](2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
2−[1−(trans−4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]酢酸(21.7 mg, 0.032 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 ml)溶液に、ジメチルアミン(約50%水溶液, 10.0 μL, 0.065 mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(25.0 mg, 0.065 mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.0 μL, 0.065 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1(v/v))で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(17.6 mg, 収率 79%)。
参考合成例65
2−[1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]アセトニトリル
Figure 2014123167
ヨウ化メチルの代わりに、ブロモアセトニトリルを用いる以外は、参考合成例27と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を淡茶色油状物として得た(206mg, 収率96%)。
参考合成例66
N−メチル−N−{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
Figure 2014123167
参考合成例33で得られた1−{trans−4−[ヒドロキシ(メトキシ)メチル]シクロヘキシル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(124 mg, 0.270 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、メチルアミン(2Mメタノール溶液, 1.0 mL, 2.0 mmol)、2−ピコリンボラン(58.7 mg, 0.541 mmol)及び酢酸(0.1 mL)を加え、40℃で4時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で3時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮して、無色油状物を得た(243 mg)。得られた無色油状物のジクロロメタン(1.0 mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.200 mL, 1.15 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (0.100 mL, 1.29 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た(94.3 mg、収率67%)。
参考合成例67
N−メチル−N−{[trans−4−(4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
Figure 2014123167
N−メチル−N−{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド(45.6 mg, 0.0875 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物, 5.2 mg, 0.13 mmol)を加えて室温で30分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2−トリフルオロエチル(19 μL、0.13 mmol)を加え室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(15.7 mg、収率30%)。
参考合成例68
N−{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミド
Figure 2014123167
参考合成例66で得られたN−メチル−N−{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド(42 mg, 0.080 mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.5 mL)溶液にシクロプロピルボロン酸(13.8 mg, 0.161 mmol)、酢酸銅(II)(16.2 mg, 0.089 mmol)、2,2’−ビピリジン(13.9 mg, 0.089 mmol)、炭酸ナトリウム(17.0 mg, 0.16 mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に、シクロプロピルボロン酸(13.8 mg, 0.16 mmol)、酢酸銅(II)(16.2 mg, 0.0892 mmol)、2,2’−ビピリジン(13.9 mg, 0.0890 mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=9/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た(21.2 mg, 収率47%)。
参考合成例69
N−{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミド
Figure 2014123167
参考合成例66で得られたN−メチル−N−{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド(39.7 mg, 0.0762 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物, 4.6 mg, 0.11 mmol)を加えて室温で30分間撹拌した後、ヨウ化エチル(9.2 uL, 0.11 mmol)を加え室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=9/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た(11.1 mg, 収率27%)。
参考合成例70
{[trans−4−(3−(シアノメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例45で得られた{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル (80.0 mg, 0.13 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 8.7 mg, 0.20 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、ブロモアセトニトリル(13.3 μL, 0.20 mmol)を加え室温で4時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 5.6 mg, 0.13 mmol)、ブロモアセトニトリル(8.7 μL, 0.13 mmol)を加え18時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=76/24→45/55(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(58.0 mg、収率68%)。
参考合成例71
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例23で得られたtrans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(63.8 mg, 0.150 mmol)のメタノール(0.70 mL)/オルトギ酸トリメチル(0.70 mL)混合溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物を触媒量加え、還流下で3時間撹拌した。反応混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=20/1→10/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た (54.2 mg, 収率 77%)。
参考合成例72
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(54.2 mg, 0.115 mmol)のメタノール(1.1 mL)溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(5.20 mg, 0.138 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応混合物にアセトンを加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮することで表題化合物を白色固体として得た (51.7 mg, 収率 95%)。
参考合成例73
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチルの代わりに、1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、実質的に参考合成例60と同様の反応を実施し、表題化合物を黄色油状物として得た(50.4 mg, 収率 90%)。
参考合成例74
trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure 2014123167
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(46.8 mg, 90.9 μmol)のアセトン(1.0 mL)/水(0.15 mL)混合溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物を触媒量加え、40℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1(v/v)→酢酸エチル)で精製し、表題化合物を無色油状物として得た (24.0 mg, 収率 53%)。
参考合成例75
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−3−エチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
N−メチル−N−{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミドの代わりに、参考合成例72で得られた1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、実質的に参考合成例69と同様の反応を実施し、表題化合物を無色油状物として得た(49.1 mg, 収率 84%)。
参考合成例76
trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure 2014123167
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−3−エチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、参考合成例74と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色油状物として得た(40.6 mg, 収率 91%)。
参考合成例77
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチルの代わりに、参考合成例72で得られた1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、参考合成例48と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色油状物として得た(36.4 mg, 収率 47%)。
参考合成例78
trans−4−(4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure 2014123167
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、参考合成例74と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡黄色無定形物として得た(28.7 mg, 収率 86%)。
参考合成例79
3−(4−{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
Figure 2014123167
参考合成例23で得られたtrans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(100 mg, 0.234 mmol)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に、室温で3−(ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル(65.3 mg, 0.469 mmol)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(99.4 mg, 0.469 mmol)を加えて13時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール(2.5 mL)と水素化ホウ素ナトリウム(26.6 mg, 0.702 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(74.0mg, 収率57%)。
参考合成例80
3−(4−{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
Figure 2014123167
3−(4−{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル(30 mg, 0.054 mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.0 mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(9.36 mg, 0.109 mmol)と酢酸銅(II)(10.8 mg, 0.0598 mmol)と2,2’−ビピリジン(9.34 mg, 0.0598 mmol)と炭酸ナトリウム(11.5 mg, 0.109 mmol)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸(9.36 mg, 0.109 mmol)と酢酸銅(II)(10.8 mg, 0.0598 mmol)と2,2’−ビピリジン(9.34 mg, 0.0598 mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を薄黄色油状物として得た(15.0 mg, 収率47%)。
参考合成例81
3−(4−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
Figure 2014123167
参考合成例29で得られたtrans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(33.0 mg, 0.0746 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に酢酸(0.1 mL)と3−(ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル(20.8 mg, 0.149 mmol)と2−ピコリンボラン(15.9 mg, 0.149 mmol)を加えて16時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を薄黄色油状物として得た(21.0 mg, 収率50%)。
参考合成例82
1−(trans−4−[{(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例26で得られた1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(200 mg, 0.367 mmol)の1,2−ジクロロエタン(4 mL)に、酢酸銅(II)(66.7 mg, 0.367 mmol)、2,2’−ビピリジル(57.3 mg, 0.367 mmol)、シクロプロピルボロン酸(63.0 mg, 0.734 mmol)及び炭酸ナトリウム(77.9 mg, 0.734 mmol)を加え、70℃で1日間撹拌した。さらに酢酸銅 (66.7 mg, 0.367 mmol)、2,2’−ビピリジル(57.3 mg, 0.367 mmol)、シクロプロピルボロン酸(63.0 mg, 0.734 mmol)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(207 mg, 収率 96%)。
参考合成例83
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−(trans−4−[{(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン (273 mg, 0.467 mmol)の1,4−ジオキサン(4 mL)溶液に、1M塩酸(0.56 mL, 0.560mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/1→1/0(v/v)→酢酸エチル/メタノール=40/1→20/0(v/v))で精製し表題化合物を淡黄色固体として得た(198 mg, 収率 90%)。
参考合成例84
1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(197 mg, 0.420 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン (191 mg, 0.840 mmol)、トリフェニルホスフィン (220 mg, 0.840 mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(271 mg, 0.840 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1→3/2(v/v))で精製し、表題化合物を含む混合物を得た(188 mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物)。
参考合成例85
1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例84で得られた1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを含む混合物(187 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に、トリメチルシリルアジド(73.0 μL, 0.528 mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.53 mL, 0.53 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣と5%パラジウム−炭素(100 mg)のメタノール(5 mL)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→クロロホルム/メタノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(106 mg, 収率 54%(3段階))。
参考合成例86
2−({[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
Figure 2014123167
参考合成例74で得られたtrans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(24.0 mg, 51.2 μmol)のメタノール(1.0 mL)/酢酸(0.10 mL)混合溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩(23.7 mg, 0.256 mmol)と2−ピコリンボラン(11.0 mg, 0.102 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1(v/v)→酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(20.6 mg、収率79%)。
参考合成例87
2−({[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
Figure 2014123167
trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに、参考合成例76で得られたtrans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒドを用いる以外は、参考合成例86と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色無定形物として得た(37.2 mg, 収率84%)。
参考合成例88
2−[({trans−4−[4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)アミノ]アセトニトリル
Figure 2014123167
trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒドの代わりに、参考合成例78で得られたtrans−4−(4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒドを用いる以外は、参考合成例86と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡桃色固体として得た(27.5 mg, 収率 89%)。
参考合成例89
1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに参考合成例72で得られた1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、参考合成例11と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(57.4 mg, 定量的収率)。
参考合成例90
trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド
Figure 2014123167
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、参考合成例74と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(34.4 mg, 収率 68%)。
参考合成例91
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例22で得られた1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(411 mg, 0.959 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(54.4 mg, 1.44 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0→40/1→20/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(260 mg, 収率 63%)。
参考合成例92
1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、参考合成例84と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を含む混合物を得た(246 mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物)。
参考合成例93
1−[trans−4−(アジドメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例92で得られた1−[trans−4−(ブロモメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを含む混合物(246 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、トリメチルシリルアジド(102 μL, 0.747mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 0.75 mL, 0.750 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物を得た(227mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物)。
参考合成例94
1−[trans−4−(アジドメチル)シクロヘキシル]−3−エチル−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例93で得られた1−[trans−4−(アジドメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを含む混合物(227 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 8.7 mg, 0.20 mmol)を加え、30分間撹拌した後、ヨウ化エチル(60.1 μL, 0.748 mmol)を加え室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物を得た(280 mg, トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物)。
参考合成例95
1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−エチル−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例94で得られた1−[trans−4−(アジドメチル)シクロヘキシル]−3−エチル−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを含む混合物(280 mg)と5%パラジウム−炭素(140 mg)のメタノール(10 mL)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=20/1(v/v)→クロロホルム/メタノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(128 mg, 収率 46%(4段階))。
参考合成例96
1−(trans−4−{[(S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチルアミン塩酸塩の代わりに、(S)−3−フルオロピロリジンを用いる以外は、参考合成例24と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(35.0 mg, 収率99%)。
参考合成例97
3−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メトキシ}プロパンニトリル
Figure 2014123167
参考合成例28で得られた1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(30.0 mg, 0.0675 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物、4.42 mg, 0.101 mmol)とアクリロニトリル(6.62 μL, 0.101 mmol)を加え、3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(31.9 mg, 収率95%)。
参考合成例98
(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例23で得られたtrans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド (338.5 mg, 0.793 mmol) のメタノール(3 mL)溶液に、2,2−ジフルオロエチルアミン(72.6 μL, 1.03 mmol)、2−ピコリンボラン(110 mg, 1.03 mmol)及び酢酸(0.3 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(60 mg, 1.6 mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、無色油状物を得た(516 mg)。得られた無色油状物のジクロロメタン(2.5 mL)溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.01 g, 4.36 mmol)及びトリエチルアミン(0.3 mL, 2.15 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/9(v/v))で精製し、表題化合物を淡黄色無定形物として得た (349 mg, 収率 74%)。
参考合成例99
{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2−ジフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル (59 mg, 0.10 mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.0 mL)溶液にシクロプロピルボロン酸(17 mg, 0.20 mmol)、酢酸銅(II)(20mg, 0.11 mmol)、2,2’−ビピリジン(17 mg, 0.11 mmol)及び炭酸ナトリウム(21 mg, 0.20 mmol)を加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合物にシクロプロピルボロン酸(17 mg, 0.20 mmol)、酢酸銅(II)(20 mg, 0.11 mmol)及び2,2’−ビピリジン(17 mg, 0.11 mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(12 mg、収率19%)。
参考合成例100
(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例98で得られた(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(75.1 mg, 0.13 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.7 mL)溶液に、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物, 9.0 mg, 0.19 mmol)を加えて室温で30分間撹拌した後、ヨウ化エチル(15 μL, 0.19 mmol)を加え室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=9/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(48.6 mg、収率62%)。
参考合成例101
(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(3−(メトキシメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例98で得られた(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(55.0 mg, 0.093 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 6.0 mg, 0.14 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル(12.0 μL, 0.139 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/2−プロパノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(55.0 mg、収率92%)。
参考合成例102
2−[1−(trans−4−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]酢酸
Figure 2014123167
参考合成例98で得られた(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(50.0 mg, 0.084mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 6.0 mg, 0.14mmol)を加え、室温で10分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル(13.0 μL, 0.118mmol)を加え1日間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1→3/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(44.8 mg, 収率83%)。
参考合成例103
2−{4−オキソ−1−[trans−4−({[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル}アセトニトリル
Figure 2014123167
参考合成例34で得られた1−[trans−4−({[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(44 mg, 0.082 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 7.0 mg, 0.16 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル(11.0 μL, 0.163 mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物の褐色油状物を得た(40.0mg, 収率84%)。
参考合成例104
1−({[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)シクロプロパンカルボニトリル
Figure 2014123167
2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに、1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩を用いる以外は、参考合成例30と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(36.0 mg, 収率 63%)。
参考合成例105
{[trans−4−(3−(シアノメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2−ジフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル
Figure 2014123167
参考合成例98で得られた(2,2−ジフルオロエチル){[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸 tert−ブチル(58.6 mg, 0.098 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液に、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60重量%分散物, 7.1 mg, 0.15 mmol)を加えて室温で30分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル(10.2 μL, 0.15 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(18.7 mg, 収率30%)。
参考合成例106
3−メチル−1−[trans−4−({[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミンを用いる以外は、参考合成例30と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(30.1 mg, 収率70%)。
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 4.72分
LC/MS(ESI) m/z; 552 [M+H]+
LC/MS(ESI) m/z; 596 [M-H+HCO2H]- (ギ酸付加体として検出)
参考合成例107
2−({[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(メチル)アミノ)アセトニトリル
Figure 2014123167
アミノアセトニトリル塩酸塩の代わりに、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いる以外は、参考合成例86と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(30.0 mg、収率86%)。
参考合成例108
2−({[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(メチル)アミノ)アセトニトリル
Figure 2014123167
アミノアセトニトリル塩酸塩の代わりに、メチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いる以外は、参考合成例87と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を無色油状物として得た(30.0 mg, 収率 75%)。
参考合成例109
2−{1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリル
Figure 2014123167
{[trans−4−(4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチルの代わりに、参考合成例72で得られた1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、参考合成例70と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を淡橙色無定形物として得た(36.6 mg, 収率 34%)。
参考合成例110
2−(1−(trans−4−ホルミルシクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリル
Figure 2014123167
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、2−{1−[trans−4−(ジメトキシメチル)シクロヘキシル]−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリルを用いる以外は、参考合成例74と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を黄色無定形物として得た(29.8 mg, 収率 89%)。
参考合成例111
2−(1−{trans−4−[(シクロプロピルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリル
Figure 2014123167
2−(1−(trans−4−ホルミルシクロヘキシル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル)アセトニトリル(29.8 mg, 0.0637 mmol)のメタノール(1.2 mL)溶液に、シクロプロピルアミン(0.0128 mL, 0.319 mmol)と2−ピコリンボラン(13.6 mg, 0.127 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に酢酸(0.1 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た(24.7 mg、収率76%)。
参考合成例112
3−シクロプロピル−1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例83で得られた3−シクロプロピル−1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(80.2 mg, 0.170 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、氷冷下で三フッ化N,N−ジエチルアミノ硫黄(100 μL, 0.757 mmol)を加えた後、1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/3(v/v))で精製し、表題化合物を含む黄色油状物を得た(41.3 mg)。得られた黄色油状物は更なる精製は行わずに次の工程に用いた。
参考合成例113
1−{trans−4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]シクロヘキシル}−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例90で得られたtrans−4−(3−メチル−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(40.1 mg, 0.0906 mmol)のメタノール(2.7 mL)溶液に酢酸(0.3 mL)、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(50.2 mg, 0.458 mmol)及び2−ピコリンボラン(51.1 mg, 0.478 mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に水及び1M塩酸を加え、酢酸エチルで分液した。得られた水層に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた表題化合物を含む残渣は未精製のまま次の工程に用いた。
参考合成例114
4−メチルベンゼンスルホン酸 (trans−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)メチル
Figure 2014123167
参考合成例17で得られた(trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバミン酸 ベンジル(5.02 g, 19.1 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(6.97 mL, 49.6 mmol)を加え10分間攪拌した後、p-トルエンスルホニルクロリド(9.53 g, 49.6 mmol)のジクロロメタン(25 mL)溶液を滴下し、1日間攪拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(7.20 g, 収率90%)。
参考合成例115
[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸 ベンジル
Figure 2014123167
4−メチルベンゼンスルホン酸 (trans−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)メチル(1.58 g, 3.78 mmol)のアセトニトリル(16 mL)溶液に室温で、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物(7.76 g, 24.6 mmol)を加え、1日間攪拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(600 mg, 収率60%)。
参考合成例116
trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキサンアミン
Figure 2014123167
[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸 ベンジル(2.3 g, 8.7 mmol)のメタノール(25 mL)溶液に5%パラジウム−炭素(230 mg)を加えた後、水素雰囲気下で室温で1日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して表題化合物を灰色固体として得た (1.12 g, 収率 99%)。
参考合成例117
4−{[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
Figure 2014123167
trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキサンアミン (1.04 g, 7.91 mmol)と参考合成例7で得られた4−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(736 mg, 2.26 mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(0.55 mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.55 mL, 7.5 mmol)を加えて、150℃で3時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3→1/1(v/v))で精製し、表題化合物を無色無定形物として得た(917 mg、収率96%)。
参考合成例118
1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
4−{[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]アミノ}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド(917 mg, 2.18 mmol)のオルトギ酸トリエチル(18 mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)(107 mg, 0.218 mmol)を加えて55℃で15時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(810 mg、収率86%)。
参考合成例119
1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−(trans−4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−7−{[(2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンを用いる以外は、参考合成例26と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た(773 mg、収率95%)。
参考合成例120
1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン (39.6 mg, 0.092 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド (1.0 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 8.0 mg, 0.18 mmol)を加えて、30分間攪拌した後、ヨウ化メチル(17.2 μL, 0.28 mmol)を加え、室温で70分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=32/68→1/99(v/v))で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(32.8 mg、収率79%)。(参考合成例32の別途合成法)
上記の参考合成例で得られた化合物のNMRスペクトルデータを、表1〜9に示す。
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
上記の参考合成例で得られた化合物のLC/MSスペクトルデータを、表10〜13に示す。
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
合成例1
1−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例10で得られた1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(30 mg, 0.075 mmol)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.2 mL)/メタノール(0.8 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.04 mL)とエチレンジアミン(0.04 mL)を加え、室温で1日間撹拌した。得られた反応混合物に水とクロロホルムを加えた後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た(15.2 mg, 収率75%)。
H−NMR (DMSO−d) δ: 1.08-1.26 (m, 1H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 3H), 1.75-1.92 (m, 4H), 4.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.44分
LC/MS(ESI) m/z; 271 [M+H]+
合成例2
1−(trans−4−{[(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例24で得られた1−(trans−4−{[(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(14 mg, 0.024 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.2 mL)/メタノール(0.8 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.04 mL)とエチレンジアミン(0.04 mL)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー(富士シリシアNH−PLC、クロロホルム/メタノール=15/1(v/v))で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た(8.7 mg, 収率 92%)。
H−NMR (DMSO−d) δ: 1.02-1.18 (m, 3H), 1.33-1.50 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.42-2.60 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 4.04-4.19 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.20分
LC/MS(ESI) m/z; 442 [M+H]+
合成例3〜11
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、参考合成例11、25、37、54、55、65、86、87又は88で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例1と同様の反応を実施して、合成例3〜11の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表14に、物理的データを表15に示す。
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
合成例12〜35
1−(trans−4−{[(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、参考合成例30、31、32、34、40、41、42、44、46、47、48、49、56、57、58、59、60、61、64、67、68、69、80又は81で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例2と同様の反応を実施して、合成例12〜35の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を下記に、化合物名、形状及び収率を表16及び17に、物理的データを表18〜21に示す。
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
合成例36
2,2,2−トリフルオロ−N−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}エタンスルホンアミド
Figure 2014123167
参考合成例36で得られた1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(20.0 mg, 0.0740 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、トリエチルアミン(38.0 μL, 0.270 mmol)と2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(16.0 μL, 0.135 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=40/1(v/v))で精製し、粗精製物を得た(45.6 mg)。得られた粗精製物のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.6 mL)/メタノール(2.4 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL)とエチレンジアミン(0.18 mL)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た(7.50 mg, 収率18%(2段階))。
H−NMR (DMSO−d) δ: 1.09-1.24 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.97-4.22 (m, 1H), 4.37 (q, J = 10.2 Hz,2H), 4.63 (s, 2H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.60分
LC/MS(ESI) m/z; 460 [M+H]+
LC/MS(ESI) m/z; 458 [M-H]-
合成例37
N−{[trans−4−(3−メチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
Figure 2014123167
2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いる以外は、実質的に合成例36と同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た(3.1 mg, 収率 23%(2段階))。
H−NMR (DMSO−d) δ: 1.05-1.26 (m, 2H), 1.39-1.58 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 4H), 2.79-2.86 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.97-4.20 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.93-7.16 (m, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.23分
LC/MS(ESI) m/z; 392 [M+H]+
LC/MS(ESI) m/z; 390 [M-H]-
合成例38
1−(trans−4−{[1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル]シクロヘキシル}−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例36で得られた1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(40.0 mg, 0.0901 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、トリエチルアミン(38.0 μL, 0.270 mmol)と3−クロロプロパンスルホニルクロリド(16.0 μL, 0.135 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物, 5.8 mg, 0.135 mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=20/1(v/v))で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.6 mL)/メタノール(2.4 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL)とエチレンジアミン(0.18 mL)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄、減圧下乾燥し、表題化合物を白色固体として得た(19.5 mg, 収率 52%(2段階))。
H−NMR (DMSO−d) δ: 1.05-1.23 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 4H), 3.97-4.22 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1,37分
LC/MS(ESI) m/z; 418 [M+H]+
合成例39
1−{trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例39で得られたtrans−4−(4−オキソ−4,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサンカルバルデヒド(10.4 mg, 0.034 mmol)のメタノール(1 mL)溶液にジメチルアミン塩酸塩(3.4 mg, 0.046 mmol)と2−ピコリンボラン(5.0 mg, 0.046 mmol)と酢酸(0.1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて、水層をpH5にし、クロロホルムで抽出した。さらに水酸化ナトリウム水溶液で水層をpH9〜10にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物(6.3 mg)を得た。得られた混合物のうち4.6mgを薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアNH−PLC、クロロホルム/メタノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(3.0 mg, 収率 27%)。
H−NMR (CDOD) δ: 1.08-1.27 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.68-1.86 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.18-2.29 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.56(s, 1H).
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 0.30分
LC/MS(ESI) m/z; 328 [M+H]+
合成例40
3−メチル−1−(trans−4−{[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
合成例12で得られた3−メチル−1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(22.7 mg, 57.4 μmol)のメタノール(1.5 mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(11.6 μL, 115 μmol)と2−ピコリンボラン(12.3 mg, 1115 μmol)を加え、室温で1日間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(14.9 mg, 収率 63%)。
H−NMR (CDCl) δ: 1.07 (qd, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 11.9, 2.9 Hz, 2H), 2.00-2.14 (m, 4H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.99 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 4.17 (tt, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.45-6.49 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 2.75分
LC/MS(ESI) m/z; 410 [M+H]+
合成例41
3−(メトキシメチル)−1−(trans−4−{[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
合成例23で得られた3−(メトキシメチル)−1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(18.2 mg, 0.019 mmol)のメタノール(1.0 mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(10.0 μL、100 μmol)と2−ピコリンボラン(10 mg, 0.093 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(10.46mg, 収率55%)。
H−NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.18 (m, 2H), 1.56-1.73 (m, 3H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.00 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.15-4.32 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.92分
LC/MS(ESI) m/z; 440 [M+H]+
合成例42
2−[4−オキソ−1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]アセトニトリル
Figure 2014123167
参考合成例70で得られた{[trans−4−(3−(シアノメチル)−4−オキソ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(52.3 mg, 0.0804 mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物をトルエンで共沸した後、メタノール(1.0mL)とエチレンジアミン(50 μL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。さらにエチレンジアミン(150 μL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=1/0→93/7(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(27.1mg, 収率80%)。
H−NMR (CDCl) δ: 1.12-1.23 (m, 2H), 1.49-1.74 (m, 3H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.13分
LC/MS(ESI) m/z; 421 [M+H]+
合成例43
N−{[trans−4−(3−シクロプロピル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
Figure 2014123167
参考合成例85で得られた1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(30.0 mg, 0.0639 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液に、トリエチルアミン(26.8 μL, 0.192 mmol)とメタンスルホニルクロリド(7.4 μL, 0.0959 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/1→1/0(v/v)→酢酸エチル/メタノール=20/1(v/v))で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.6 mL)/メタノール(2.4 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL)とエチレンジアミン(0.18 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た(6.9 mg, 収率26%(2段階))。
H−NMR (DMSO−d) δ: 0.58-0.71 (m, 2H), 0.73-0.85 (m, 2H), 1.01-1.25 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.61-1.95 (m, 6H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.43-6.49 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.37分
LC/MS(ESI) m/z; 418 [M+H]+
LC/MS(ESI) m/z; 416 [M-H]-
合成例44
3−シクロプロピル−1−{trans−4−[(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例85で得られた1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−シクロプロピル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(40.0 mg, 0.0852 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、トリエチルアミン(38.0 μL, 0.270 mmol)と3−クロロプロパンスルホニルクロリド (16.0 μL, 0.135 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(流動パラフィン中55重量%分散物、5.6 mg、0.13 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/1→1/0(v/v)→酢酸エチル/メタノール=40/1(v/v))で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.3 mL)/メタノール(1.2 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.06 mL)とエチレンジアミン(0.09 mL)を加え、室温で1日間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0→20/1→10/1(v/v))で精製し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た(2.3 mg, 収率6%(3段階))。
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.51分
LC/MS(ESI) m/z; 444 [M+H]+
合成例45
2−({[trans−4−(4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)アセトニトリル
Figure 2014123167
参考合成例33で得られた1−{trans−4−[ヒドロキシ(メトキシ)メチル]シクロヘキシル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(50.0 mg, 0.109 mmol)のメタノール(3 mL)溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩(51.0 mg, 0.546 mmol)と2−ピコリンボラン(23.0 mg, 0.218 mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0→20/1→10/1→8/1(v/v))で精製し、白色固体を得た(39.2 mg)。得られた白色固体のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.6 mL)/メタノール(2.4 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL)とエチレンジアミン(0.18 mL)を加え、室温で1日間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン/クロロホルムで洗浄し、減圧下乾燥することで、表題化合物を白色固体として得た(12.5 mg, 収率 34%(2段階))。
H−NMR (DMSO−d) δ: 1.03-1.30 (m, 2H), 1.37-1.52 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.95-4.24 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.71 (s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 0.46分
LC/MS(ESI) m/z; 339 [M+H]+
合成例46
N−{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド
Figure 2014123167
参考合成例95で得られた1−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−3−エチル−7−[{2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(40.0 mg, 0.0874 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、トリエチルアミン(36.5 μL, 0.262 mmol)と2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(14.9 μL, 0.135mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/2→3/1→5/1(v/v))で精製し、粗精製物を得た。得られた粗精製物のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.6 mL)/メタノール(2.4 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.12 mL)とエチレンジアミン(0.18 mL)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮することで、表題化合物を白色固体として得た(19.1 mg、収率46%(2段階))。
H−NMR (DMSO−d) δ: 1.01-1.23 (m, 5H), 1.39-1.61 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 6H), 2.81-2.95 (m, 2H), 3.38-3.52 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.27-4.44 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.42-6.50 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.71分
LC/MS(ESI) m/z; 474 [M+H]+
合成例47
N−{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2014123167
2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを用いる以外は参考合成例46と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た(8.1 mg, 収率49%(2段階))。
H−NMR (DMSO−d) δ: 0.87-0.97 (m, 4H), 1.07-1.25 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.57 (m, 1H), 1.66-1.95 (m, 6H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05-4.21 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.72 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.51分
LC/MS(ESI) m/z; 432 [M+H]+
合成例48
2−{1−[trans−4−(フルオロメチル)シクロヘキシル]−4−オキソ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル}アセトニトリル
Figure 2014123167
1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−3−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、合成例8で得られた2−{1−[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−4−オキソ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル}アセトニトリルを用いる以外は参考合成例32と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た(2.54mg, 収率3.6%)。
LC/MS: 測定条件1, 保持時間 = 3.80分
LC/MS(ESI) m/z; 342 [M+H]+
LC/MS(ESI) m/z; 340 [M-H]-
合成例49
N−{[trans−4−(3−エチル−4−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル]メチル}メタンスルホンアミド
Figure 2014123167
2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリドの代わりに、メタンスルホニルクロリドを用いる以外は合成例46と実質的に同様の反応を実施して、表題化合物を白色固体として得た(12.0 mg, 収率45%)。
H−NMR (CDOD) δ: 1.22-1.27 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 4H), 2.92-2.98 (m, 5H), 3.54-3.61 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.55-6.56 (m, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.34分
LC/MS(ESI) m/z; 406 [M+H]+
合成例50
2−[メチル({trans−4−[4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)アミノ]アセトニトリル
Figure 2014123167
合成例11で得られた2−[({trans−4−[4−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル}メチル)アミノ]アセトニトリル(6.2 mg, 0.015 mmol)のメタノール(1.0 mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(2.3 μL、0.030 mmol)と2−ピコリンボラン(3.2 mg, 0.030 mmol)を加え、室温で64時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した固体をろ取し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(3.09 mg, 収率 47%)。
H−NMR (CDCl) δ: 1.07-1.19 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 3H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.11-4.27 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.76分
LC/MS(ESI) m/z; 435 [M+H]+
合成例51
2−[1−(trans−4−{[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−4−オキソ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]アセトニトリル
Figure 2014123167
合成例42で得られた2−[4−オキソ−1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H,4H,7H)−イル]アセトニトリル(21.4 mg, 0.0509 mmol)のメタノール(2.5 mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(7.5 μL、0.10 mmol)と2−ピコリンボラン(10.7 mg, 0.100 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加えて析出した固体をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(15.8 mg, 収率 71%)。
H−NMR (CDCl) δ: 1.03-1.15 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 3H), 2.06-2.15 (m, 4H), 2.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.00 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.7 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.89分
LC/MS(ESI) m/z; 435 [M+H]+
LC/MS(ESI) m/z; 433 [M-H]-
合成例52〜55
1−シクロヘキシル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、参考合成例96、97、104又は106で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例1と同様の反応を実施して、合成例52〜55の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表22に、物理的データを表23に示す。
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
合成例56〜65
1−(trans−4−{[(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オンの代わりに、参考合成例99、100、101、103、105、107、108、111、112又は113で得られた化合物を用いる以外は、実質的に合成例2と同様の反応を実施して、合成例56〜65の化合物を合成した。合成した化合物の化学構造式を以下に、化合物名、形状及び収率を表24に、物理的データを表25及び26に示す。
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
Figure 2014123167
合成例66
1−(trans−4−{[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
合成例4で得られた1−(trans−4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(35.8 mg, 93.9 μmol)のメタノール(1.5 mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(19.1 μL、188 μmol)と2−ピコリンボラン(20.1 mg, 188 μmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学製シリカゲルNHタイプ:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=15/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(29.8 mg, 収率 80%)。
H−NMR (DMSO−d) δ: 0.98-1.13 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.33-2.38 (m, 5H), 3.15 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 4.07-4.19 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.44-6.47 (m, 1H), 7.28 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H).
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.63分
LC/MS(ESI) m/z; 396 [M+H]+
合成例67
1−{trans−4−[(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル]シクロヘキシル}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン
Figure 2014123167
参考合成例62で得られた1−{trans−4−[(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)メチル]シクロヘキシル}−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3’,2’:5,6]ピリド[4,3−d]ピリミジン−4(7H)−オン(10 mg, 0.016 mmol)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 mL)を加えて、室温で2.5時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加えて室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣の水(0.2 mL)/メタノール(0.8 mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.04 mL)とエチレンジアミン(0.04 mL)を加え、室温で1日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム/2−プロパノール混合溶媒(5/1(v/v))で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1(v/v))で精製し、表題化合物を白色固体として得た(6.3 mg, 収率81%)。
LC/MS: 測定条件2, 保持時間 = 1.69分
LC/MS(ESI) m/z; 486 [M+H]+
薬理学的アッセイ
本発明化合物の薬理学的アッセイを以下に示す。
1.酵素アッセイ
本発明化合物の、JAKに対する阻害活性を測定した。
各酵素(JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2)はカルナバイオサイエンス社から購入した。
酵素の基質(以下、基質)はLANCE Ultra ULight―JAK―1(Tyr1023) Peptide(パーキンエルマー社)を使用した。
基質のリン酸化の検出抗体は、LANCE Ultra Europium−anti−phospho tyrosine antibody (PT66) (パーキンエルマー社)を使用した。
その他の試薬はそれぞれ以下から購入した。
アデノシン三リン酸(ATP):シグマ社
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES): ドウジンドウ社
グリコールエーテルジアミン四酢酸(EGTA):ドウジンドウ社
塩化マグネシウム(MgCl):和光純薬社
ジチオトレイトール(DTT):和光純薬社
Tween20:シグマ社
エチレンジアミン四酢酸(EDTA):ドウジンドウ社
本発明化合物、各酵素(JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2)、基質、ATPは、それぞれアッセイバッファーで希釈してアッセイに用いた。
アッセイバッファーは以下の組成のものを用いた。
HEPES(pH7.5):50mM
EGTA:1mM
MgCl:10mM
DTT:2mM
Tween20 :0.01%(重量/重量)
希釈の濃度、および後述するウェルプレート上への添加量は、ウェルプレート上で、それぞれ以下の終濃度に成るように調製した。
化合物は、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μMの6濃度とした。
酵素濃度、ATP濃度は各酵素(JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2)試験で、
JAK1酵素試験では酵素濃度は0.5μg/mL、ATP濃度は70μM、
JAK2酵素試験では酵素濃度は0.013μg/mL、ATP濃度は10μM、
JAK3酵素試験では酵素濃度は0.025μg/mL、ATP濃度は3μM、
Tyk2酵素試験では酵素濃度は0.25μg/mL、ATP濃度は20μM、とした。
酵素の基質は6nMとした。
EDTAは11mMとした。
PT66は2nM〜3nMとした。
黒色384ウェルプレート(グライナー社製)に、化合物希釈液と酵素希釈液を添加し、室温で5分間プレインキュベーションした。
その後、基質希釈液、ついでATPを添加し、室温で30分インキュベーションした。
その後、EDTA希釈液、ついでPT66希釈液を添加し、室温で1時間インキュベーションした。
ARVO―HTSにより蛍光を測定し、化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでIC50値を得た。表27及び28に、合成例化合物のJAK1、JAK2、JAK3及びTyk2酵素アッセイの結果を示す。なお表中の「*」は、IC50>1μMを表す。
Figure 2014123167
Figure 2014123167
以上に示すように、本発明化合物はJAKに対して良好な酵素阻害作用を示した。
2.全血シグナルアッセイ
本発明化合物である合成例化合物1〜67の、JAKを経由するサイトカインシグナルに対する阻害活性を、ラット全血を用いたSTATリン酸化アッセイにて測定した。
Lewisラット雌は日本チャールス・リバー社より購入した。
IL−6はペプロテック社より購入した。
FITC(fluorescein isothiocyanate)蛍光標識された抗CD3抗体(FITC−CD3)はイ−バイオサイエンス社より購入した。
BD Phosflow Lyse/Fix Buffer、
BD Phosflow Perm Buffer III、
BD Pharmingen Stain Buffer、
BD Phosflow STAT−1(pY701)PE(R−Phycoerythrin)蛍光標識(以下、BD Phosflow STAT−1)
はBD(ベクトンディキンソン)社より購入した。
希釈の濃度、および後述するチューブ中への添加量は、チューブ中で、それぞれ以下の終濃度に成るように調製した。
化合物は、1μM、0.1μM、0.01μMの3濃度または10μM、1μM、0.1μMの3濃度とした。
IL−6は100ng/mLとした。
FITC−CD3は1μg/mLとした。
Lewisラット雌の腹大静脈より血液を採取した。コースター社製アッセイブロックチューブに血液と化合物を添加し、37℃で15分間インキュベーションした。次いでFITC−CD3を添加し、37℃で15分間インキュベーションした。その後、IL−6を添加し、37℃で15分間インキュベーションした。その次に、BD Phosflow Lyse/Fix Bufferを血液の10倍量添加し、37℃で12分間インキュベーションした。遠心分離機にて5884m/sで6分間の遠心分離を行い、細胞を沈降させ、上清を除去した。細胞沈査を1mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した後に、細胞沈査にBD Phosflow Perm Buffer IIIを0.6mL添加し、氷上で30分間インキュベーションした。遠心分離機にて5884m/sで6分間の遠心分離を行い、細胞を沈降させ、上清を除去した。細胞沈査を0.3mLのBD Pharmingen Stain Bufferで洗浄した後に、細胞沈査にBD Pharmingen Stain Bufferを0.1mL添加し、次いでBD Phosflow STAT−1を10μL添加し、室温で30分間インキュベーションした。その後、BD Pharmingen Stain Bufferを0.1mL添加し、遠心分離機にて5884m/sで6分間の遠心分離を行い、細胞を沈降させ、上清を除去した。細胞沈査を0.3mLのBD Pharmingen Stain Bufferで洗浄した後に、細胞沈査にBD Pharmingen Stain Bufferを0.12mL添加した。FACS CantoII(BD社)を用いてFITC蛍光標識されたCD3陽性T細胞を認識し、該細胞におけるリン酸化されたSTAT―1蛋白質の量をPE蛍光値として検出することで、サイトカインシグナル阻害を測定した。化合物濃度の対数値と阻害活性をプロットすることでIC50値を得た。表29に、合成例化合物のラット全血シグナルアッセイの結果を示す。
Figure 2014123167
JAK阻害作用が有効である疾患のうち、特に関節リウマチで高い有効性を示すためには、全血シグナルアッセイで良好な阻害作用を示すことがより好ましい。本発明化合物は、JAK阻害活性を介して全血におけるサイトカイン刺激時のJAK経由シグナルに対して優れた阻害活性を示した。
また、本特許出願の優先権主張の基礎となる特許出願の出願後に公開されたWO2013/024895に開示の化合物A(Compound A;実施例53)、化合物B(Compound B;実施例138)、化合物C(Compound C;実施例137)、化合物D(Compound D;実施例122)及び化合物E(Compound E;実施例127)の、ラット全血シグナルアッセイの結果を以下に示す。
Figure 2014123167
Figure 2014123167
以上に示すように、WO2013/024895に開示の5化合物と比較して、本発明化合物は、ラット全血シグナルアッセイにおいて、より強力な阻害作用を有する。
3.赤白血病細胞株増殖阻害作用
JAKシグナルを経由する細胞増殖に対する、本発明化合物の阻害活性は、ヒト赤白血病細胞株TF−1を用いて測定可能である。
TF−1細胞(ATCC(American Type Culture Collection))は、5%ウシ胎仔血清(FBS:Fetal Bovine Serum)、1ng/mL GM―CSF(Granulocyte Macrophage Colony―Stimulating Factor)添加RPMI1640培地でCOインキュベータ(5体積%CO、37℃)にて増殖維持する。試験時にPBSで洗浄したTF−1細胞を、5%FBS添加RPMI1640培地に懸濁後、96ウェル培養プレートに1ウェルあたり1×10個を播種する。その培養プレートの各ウェルに化合物を添加し、37℃にて30分間インキュベーション後に、IL−4又はIL−6などのサイトカインを、それぞれ添加する。その後、培養プレートは、COインキュベータ(5体積%CO、37℃)で3日間インキュベーションする。
細胞増殖度はWST−8試薬(キシダ化学社)を用い、取扱説明書に従いアッセイ可能である。WST−8試薬を培養プレートの各ウェルに添加後、COインキュベータ(5体積%CO、37℃)で4時間インキュベーションする。発色したホルマザン色素は、マイクロプレートリーダーを用いて450nmの吸光度を測定することで検出可能である。化合物濃度の対数値と抑制活性をプロットすることで、IC50値を算出することができる。
4.経口吸収性
JAK阻害作用が有効である疾患において、化合物が経口吸収性を有することは、疾患治療において好ましく、本発明化合物の経口吸収性は、ラットを用いて測定可能である。
化合物を0.6mg/mLの濃度になるよう、0.5%メチルセルロース液に懸濁する。その懸濁液を3mg/kg/5mLの用量で、Lewisラット雌(日本チャールス・リバー社)に、ゾンデを用いて強制経口投与する。その後、ヘパリンを抗凝血薬として用い、化合物投与後(0.5〜8時間後)、経時的にラット頚静脈より採血する。得られた血液を遠心分離機により17652m/sで10分間遠心分離し、血漿を得る。得られた血漿を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析装置(LC/MS/MS:ウォーターズ社)を用いて分析することで、経口投与後(0.5〜8時間後)における、化合物の血漿中濃度推移を算出することができる。
5.コラーゲン誘発ラット関節炎モデルでの作用
JAK阻害作用が有効である疾患のうち、特に関節リウマチでの治療効果を実験動物モデルで確認するには、ラットを用いたコラーゲン誘発関節炎モデル(プロスタグランジン アンド アザー リピッド メディエータース、第66巻、317−327ページ、2001年(Prostaglandin & other Lipid Mediators,2001,66,pp.317−327))を用いることができる。
ウシII型コラーゲン溶液(コンドレックス社)と不完全フロイントアジュバント(ディフコ社)を等量混合し、エマルジョン化して免疫溶液を作製する。次に、Lewisラット雌(日本チャールス・リバー社)の背部4箇所および尾の付け根部1箇所へ、ハミルトンシリンジを用いて免疫溶液を100μL/箇所で皮内投与する。免疫溶液投与7日後に、再度免疫溶液を同様に皮内投与する。
投与する化合物は、上記2.全血シグナルアッセイで得られたサイトカインシグナル阻害のIC50値と、4.経口吸収性で得られた化合物の血漿中濃度より、適宜決めた濃度になるよう、0.5%メチルセルロース液に懸濁する。この化合物懸濁液を、2回目の免疫後から連日経口投与する。
2回目の免疫後2〜3週間で腫れた後肢甲部の厚さをノギスにて測定することで、化合物による関節炎抑制度合いを算出することができる。
次に、本発明の式(I)で示される3環性ピロロピリジン化合物の製剤例を示す。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC−L 16mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 1000mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 100mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC−L 3mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC−Na 15mg
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
計 150mg
式(I)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC−Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
製剤例5
静脈用製剤は次のように製造する。
式(I)で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000mL
上記成分の溶液は通常、1分間に1mLの速度で患者に静脈内投与される。
本発明化合物は、優れたJAK阻害活性を有し、特に自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患の予防又は治療に有用な化合物を提供することができる。
なお、2013年2月8日に出願された日本特許出願2013−023650号及び2013年3月27日に出願された日本特許出願2013−066124号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (14)

  1. 式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure 2014123167
    [式中、
    環Aは、
    3−11シクロアルカン、又は、
    4−7員非芳香族複素環
    を意味し、
    は、
    水素原子、
    3−6シクロアルキル基、
    4−7員非芳香族複素環基、
    1−6ハロアルキル基、又は、
    1−6アルキル基
    (該C1−6アルキル基は無置換であるか、1個の、水酸基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、モノC1−6アルキルアミノカルボニル基、ジC1−6アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又は4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)
    を意味し、
    及びRは、それぞれ独立して、
    水素原子、又は、
    1−6アルキル基
    を意味し、
    は、
    単結合、
    1−6アルキレン基、又は、
    1−6ハロアルキレン基
    を意味し、
    は、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    NR
    NRS(=O)
    OR
    式(II)−1、又は、
    式(II)−2
    Figure 2014123167
    を意味し、
    及びRは、それぞれ独立して、
    水素原子、
    1−6アルキル基、
    シアノ置換C1−6アルキル基、
    1−6アルキルスルホニル置換C1−6アルキル基、
    1−6ハロアルキル基、
    3−6シクロアルキル基、
    シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
    1−6ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
    を意味し、
    及びRは、それぞれ独立して、
    水素原子、
    1−6アルキル基、又は、
    1−6ハロアルキル基
    を意味し、
    は、
    1−6アルキル基、
    シアノ置換C1−6アルキル基、
    1−6ハロアルキル基、
    3−6シクロアルキル基、
    シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
    1−6ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
    を意味し、
    は、
    ハロゲン原子、
    水酸基、
    シアノ基、
    1−6アルキル基、又は、
    1−6ハロアルキル基
    を意味し、
    は、
    水素原子、
    1−6アルキル基、
    シアノ置換C1−6アルキル基、又は、
    1−6ハロアルキル基
    を意味し、
    及びXは、それぞれ独立して、
    S(=O)
    C=O、又は、
    CH
    を意味し、
    nは0、1又は2(nが2のとき、Rは同一であっても異なっていても良い。)を意味し、
    mは0、1又は2を意味する。]
  2. 環AがC4−7シクロアルカンである請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 式(III)で表される請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure 2014123167
  4. 及びRが水素原子である請求項1乃至3の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  5. が、
    水素原子、
    1−3ハロアルキル基、
    3−6シクロアルキル基、又は、
    1−3アルキル基
    (該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又は4−7員非芳香族複素環基で置換されている。)
    である請求項1乃至4の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  6. が、
    1−3ハロアルキル基、
    3−6シクロアルキル基、又は、
    1−3アルキル基
    (該C1−3アルキル基は無置換であるか、1個の、シアノ基、C1−3アルコキシ基、C1−3アルキルチオ基、ジC1−3アルキルアミノカルボニル基、C3−6シクロアルキル基又はテトラヒドロフラニル基で置換されている。)
    である請求項5に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  7. が、
    単結合、
    1−3アルキレン基、又は、
    1−3ハロアルキレン基
    であり、
    が、
    水素原子、
    NR
    NRS(=O)
    OR
    式(II)−1、又は、
    式(II)−2
    Figure 2014123167
    の何れかであり、
    が、
    1−3アルキル基、
    シアノ置換C1−3アルキル基、
    1−3ハロアルキル基、
    3−6シクロアルキル基、
    シアノ置換C3−6シクロアルキル基、又は、
    1−3ハロアルキル置換C3−6シクロアルキル基
    であり、
    及びRは、それぞれ独立して、
    水素原子、又は、
    1−3アルキル基
    であり、
    が、
    1−3アルキル基、
    1−3ハロアルキル基、又は、
    3−6シクロアルキル基
    であり、
    が、
    水素原子、又は、
    シアノ置換C1−3アルキル基
    であり、
    が、
    ハロゲン原子、又は、
    水酸基
    であり、
    が、シアノ置換C1−3アルキル基であり、
    が、
    S(=O)、又は、
    CH
    であり、
    が、CHであり、
    nが0又は1であり、
    mが0又は1である
    請求項1乃至6の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  8. が単結合又はC1−3ハロアルキレン基であり、
    が水素原子である
    請求項7に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  9. がメチレン基であり、

    NR
    NRS(=O)
    OR、又は、
    式(IV)−1から式(IV)−4
    Figure 2014123167
    の何れかであり、
    がメチル基、シアノメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、1−シアノシクロプロピル基又は1−トリフルオロメチルシクロプロピル基であり、
    及びRがそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、
    がメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又はシクロプロピル基であり、
    が水素原子又は2−シアノエチル基である
    請求項7に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  10. 以下に示す化学構造式の何れかで示される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure 2014123167
    Figure 2014123167
    Figure 2014123167
  11. 請求項1乃至10の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するJAK阻害剤。
  12. 請求項11に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する、JAK阻害作用が有効な疾患の予防薬、治療薬又は/及び改善薬。
  13. 請求項11に記載のJAK阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療薬。
  14. 請求項1乃至10の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
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