KR102430229B1 - TTfield을 이용하는 암 세포의 운동성 감소 - Google Patents

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Abstract

타겟 영역에서의 암세포의 확산은 암세포의 유사 분열을 방해하도록 선택된 주파수 및 진폭으로 제1 시간 간격 동안 타겟 영역에 제1 AC 전기장을 인가함으로써 억제될 수 있고, 제2 시간 간격 동안 상기 표적 영역에 선택된 주파수 및 진폭을 가지는 제2 AC 전계를 가하여 상기 암세포의 운동성을 감소시킬 수 있다. 제2 AC 전기장의 진폭은 제1 AC 전기장의 진폭보다 작다.

Description

TTfield을 이용하는 암 세포의 운동성 감소
본 기술은 TTfield을 이용하는 암 세포의 운동성 감소에 관한 것이다.
종양 치료 장(TTfield, Tumor Treating Field)은 효과적이고 FDA가 승인한 종양을 처리하기 위한 방법이다. TTfield를 이용한 치료는 저 강도, 중간 주파수, 교대 전기장을 종양이 포함된 대상 부위에 지속적으로 비 침습적으로 적용한다. 이전의 조사에 따르면 TTfield은 유사 분열(mitosis)에서 중요한 역할을 담당하는 미세 소관(microtubules)과 셉틴 필라멘트(septin filaments)를 방해한다.
노보큐어(Novocure)의 옵튠(Optune) 시스템은 TTfield를 이용한 아교 모세포종(glioblastoma) 치료의 최신 기술이다. 옵튠은 종양 근처의 환자 몸에 배치된 일련의 전극(변환기 배열(transducer array)이라고도 함)을 사용한다. 옵튠의 장 생성기 유닛은 AC 신호를 전극에 제공하여 종양이 포함된 대상 영역에 AC 전계를 유도한다.
옵튠 시스템은 종양의 AC 전계 강도가 1 V / cm RMS 이상일 때 가장 잘 작동하며 2 ~ 3 V / cm RMS로 전계 강도를 증가 시키면 일반적으로 향상된 결과를 제공한다. 그러나 열적 고려 사항은 종종 타겟 영역으로 전달되는 AC 전기장의 강도를 제한한다. 보다 구체적으로, 환자의 피부가 과열되지 않도록 보호해야하기 때문에 옵튠 시스템은 트랜스듀서 어레이 아래의 온도를 감지하고 때로는 전기장의 세기를 줄여 온도가 41 ℃를 넘지 않도록한다. 안전과 편안함을 위한 온도 조절로 제공되는 이점에 반하여 강도가 감소된 필드는 전체 강도 필드보다 유사 분열을 방해하는데 덜 효과적이라는 단점이 수반된다.
본 기술은 타겟 영역에서 암 세포의 운동성을 억제하도록 하는 것이 목표 중 하나이다.
본 발명에 의한 방법은 (a) 제1 시간 간격 동안 제1 AC 전기장을 제1 주파수 및 제1 진폭을 갖는 타겟 영역에 인가하는 단계; 제1 주파수 및 제1 진폭은 제1 AC 전기장이 암세포의 유사 분열을 방해하도록 선택된다. 이 방법은 또한(b) 제2 시간 간격 동안 제2 AC 전기장을 제2 주파수 및 제2 진폭을 갖는 타겟 영역에 가하는 단계를 포함한다. 제2 주파수 및 제2 진폭은 제2 교류 전기장이 암세포의 운동성을 감소시키고 제2 진폭이 제1 진폭보다 낮도록 선택된다. 이 방법은 또한 치료 과정 중에 교대로 연속적으로 단계 (a) 및 단계 (b)를 반복하는 단계를 포함한다.
제1 방법의 일부 실시 예에서, 제2 진폭은 제1 진폭의 75 % 미만이다. 선택적으로, 이들 실시예에서, 제1 시간 간격은 5 초 미만이고, 제2 시간 간격은 5 초 미만이다. 치료 과정은 적어도 12 시간의 지속 기간이 될 수 있다.
제1 방법의 일부 실시예들에서, 제2 주파수 및 제1 주파수는 상이하다. 제1 방법의 일부 실시예에서, 제1 주파수는 200kHz ± 10 %이고 제2 주파수는 300kHz ± 10 %이다.
일부 실시예에서, 제1 방법은 치료 과정 중에 세포 운동성을 억제하는 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 실시예의 일부에서, 화합물은 부메타나이드(Bumetanide)를 포함한다.
제1 방법의 일부 실시예에서, 제2 진폭은 적어도 0.6 V/cm RMS이다.
제1 방법의 일부 실시예에서, 제2 진폭은 제1 진폭의 75 %보다 작고, 제2 주파수와 제1 주파수는 다르며, 제1 시간 간격은 5 초 미만이고, 제2 시간 간격은 5 초이고, 두 번째 진폭은 0.6V / cm RMS 이상이다. 선택적으로, 이들 실시예에서, 제1 주파수는 200 kHz ± 10 %이고 제2 주파수는 300 kHz ± 10 %이다.
제1 방법의 일부 실시예들에서, 제1 AC 전기장은 제1 시간 간격의 제1 부분 동안 제1 방향으로 타겟 영역에 인가되고, 제1 AC 전기장은 제1 시간 간격의 제2 부분 동안 제2 방향으로 타겟 영역에 부과되며, 제1 방향과 제2 방향 사이의 각도는 60˚와 90˚ 사이에 있다. 이들 실시예들 중 일부에서, 제2 AC 전기장은 제2 시간 간격의 제1 부분에 대해 제1 방향으로 타겟 영역에 부과되고, 제2 AC 전기장은 제2 방향으로 제2 시간 간격의 제2 부분 동안 타겟 영역에 부과된다. 이들 실시예들 중 일부에서, 제2 진폭은 제1 진폭의 75 % 미만이다. 이들 실시예들 중 일부에서, 제2 주파수와 제1 주파수는 상이하고, 제1 시간 간격은 5 초 미만이고, 제2 시간 간격은 5 초 미만이다. 이들 실시예들 중 일부에서, 제2 진폭은 제1 진폭의 75% 미만이다. 이들 실시예들 중 일부에서, 제2 주파수와 제1 주파수는 상이하고, 제1 시간 간격은 5초 미만이고, 제2 시간 간격은 5초 미만이다.
제1 방법의 일부 실시예에서, 제1 AC 전기장의 방향은 적어도 일부 반복 단계 동안 변경되고, 제2 AC 전기장의 방향은 적어도 일부 반복 단계 동안 변경된다. 이들 실시예들 중 일부에서, 제2 진폭은 제1 진폭의 75 % 미만이다. 이들 실시예들 중 일부에서, 제2 주파수와 제1 주파수는 상이하고, 제1 시간 간격은 5 초 미만이고, 제2 시간 간격은 5 초 미만이다.
본 발명의 또 다른 측면은 타겟 영역에서 암세포의 퍼짐을 억제하는 제2 방법에 관한 것이다. 이 방법은 (a) 제1 주파수 및 제1 진폭을 가지는 제1 AC 전기장을 타겟 영역에 부과하는 단계를 포함한다. 제1 주파수 및 제1 진폭은 제1 AC 전기장이 암세포의 유사 분열을 방해하도록 선택된다. 이 방법은 또한 (b) 제2 주파수 및 제2 진폭을 가지는 제2 AC 전기장을 타겟 영역에 부과하는 단계를 포함한다. 제2 주파수 및 제2 진폭은 제2 AC 전기장이 암세포의 운동성을 감소시키도록 선택된다. 제2 주파수와 제1 주파수는 상이하고, 제2 진폭은 제1 진폭보다 낮다.
제2 방법의 몇몇 실시예에서, 제2 진폭은 제1 진폭의 75% 보다 낮다.
본 발명의 또 다른 양태는 타겟 영역에서 암세포의 퍼짐을 억제하기위한 제1 장치에 관한 것이다. 이 장치는 (ⅰ) 제1 방향으로 타겟 영역에 전기장을 가하기 위하여 타겟 영역 인근에 배치된 용량성 결합(capacitively coupled)된 전극들의 제1 세트를 통하여 AC 전압을 제공하도록 구성된 제1 제어 가능한 출력 및 (ii) 제2 방향으로 타겟 영역에 전기장을 가하기 위하여 타겟 영역 인근에 배치된 용량성 결합(capacitively coupled)된 전극들의 제2 세트를 통하여 AC 전압을 제공하도록 구성된 제2 제어 가능한 출력을 포함한다. 이 장치는 또한 (a) 제1 AC 신호가 제1 시간 간격 동안 생성되도록 제1 제어 가능한 출력을 제어하고, 제1 AC 신호는 제1 주파수 및 제1 진폭을 가지도록 구성되는 제어기를 포함한다. 제1 주파수 및 제1 진폭은 암세포의 유사 분열을 방해하는 전기장을 인가하도록 선택된다. 제어기는 또한 (b) 제2 AC 신호가 제2 시간 간격 동안 생성되도록 제1 제어 가능한 출력을 제어하도록 구성되고, 제2 AC 신호는 제2 주파수 및 제2 진폭을 갖는다. 제2 주파수 및 제2 진폭은 암세포의 운동성을 감소시키는 전기장을 부과하도록 선택되고, 제2 진폭은 제1 진폭보다 낮다. 제어기는 또한 (c) 제3 AC 신호가 제3 시간 간격 동안 생성되도록 제2 제어 가능한 출력을 제어하도록 구성되고, 제3 AC 신호는 제3 주파수 및 제3 진폭을 갖는다. 제3 주파수 및 제3 진폭은 암세포의 유사 분열을 방해하는 전기장을 부과하도록 선택된다. 제어기는 또한 (d) 제4 AC 신호가 제4 시간 간격 동안 생성되도록 제2 제어 가능한 출력을 제어하도록 구성된다. 제4 AC 신호는 제4 주파수 및 제4 진폭을 갖는다. 제4 주파수 및 제4 진폭은 암세포의 운동성을 감소시키는 전기장을 부과하도록 선택되고, 제4 진폭은 제3 진폭보다 낮다. 제어기는 또한 치료 과정 중에 교대로 (a) 내지 (d)를 연속적으로 반복하도록 구성된다.
제1 장치의 일부 실시예에서, 제2 진폭은 제1 진폭의 75 %보다 작고 제4 진폭은 제3 진폭의 75 %보다 작다. 제1 장치의 일부 실시예들에서, 제2 주파수 및 제1 주파수는 상이하고, 제4 주파수 및 제3 주파수는 상이하다.
제1 장치의 일부 실시예에서, 제2 진폭은 제1 진폭의 75 %보다 작고, 제4 진폭은 제3 진폭의 75 %보다 작으며, 제2 주파수와 제1 주파수는 상이하고, 제4 주파수 및 제3 주파수는 서로 상이하고, 제3 주파수는 상기 제1 주파수와 동일하고, 상기 제4 주파수는 상기 제2 주파수와 동일하고, 상기 제1 시간 간격은 5 초 미만이고, 상기 제2 시간 간격은 5 초 미만이고, 상기 제3 간격은, 시간 간격은 5 초 미만이고 네 번째 시간 간격은 5 초 미만이다.
제1 장치의 일부 실시예에서, 제1 주파수는 200 kHz ± 10 %이고, 제2 주파수는 300 kHz ± 10 %이고, 제3 주파수는 200 kHz ± 10 %이고, 제4 주파수는 300 kHz ± 10%이다.
본 기술에 의하면 암 세포의 운동성을 저지하는 치료 방법을 제공하여 질병 조절을 결과적으로 촉진한다.
도 1은 본원에 기술된 실험 중 일부를 수행하기 위해 사용되는 페트리 접시 내의 전극 배치를 나타낸다.
도 2A 및 2B는 두 가지 상이한 세포주에 대한 TTfield의 효과를 연구한 세포 이동 속도 실험의 결과를 도시한 것이다.
도 3은 4 개의 상이한 세포주에 대한 TTfield의 효과를 연구한 세포 침입 실험의 결과를 나타낸다.
도 4는 U-87 신경교종(glioma)에 대한 TTField의 억제의 주파수 의존성을 연구한 세포 침입 실험의 결과를 나타낸다.
도 5는 신경 교종 암 세포의 TTFields 억제의 방향 의존성을 연구한 세포 이동 속도 실험의 결과를 나타낸다.
도 6은 신경 교종 암 세포 억제에서 부메타나이드(Bumetanide)의 효능과 TTField의 효능을 비교하는 세포 침입 실험의 결과를 나타낸다.
도 7은 신호 발생기 및 전극을 포함하는 본 발명의 실시예를 도시한다.
도 8은 도 7 실시예의 신호 생성기의 출력에 대한 이벤트의 제1 시퀀스를 도시한다.
도 9A 및 9B는 도 7 실시예의 신호 발생기의 출력에 대한 추가적인 이벤트 시퀀스를 도시한다.
본 출원은 본 명세서에 2016년 4월 4일에 출원된 미국 가출원 62/317,985에 기초한 이익을 주장하며, 본 출원에 참조로 통합된다.
교아세포종(膠芽細胞腫, glioblastoma) 세포들의 인접한 뇌 조직으로 침투하는 능력은 교아세포종 조절을 어렵게 한다. 신경 교종 암 세포의 운동성을 저지하는 치료 방법의 개발은 질병 조절을 결과적으로 촉진한다.
본 발명자들은 항 돌연변이 효과를 갖는 것 이외에 TTField가 적절한 미세 소관 동역학을 필요로 하는 다른 세포 과정에 영향을 미친다는 것을 결정했다. 교아세포종 진행에 큰 영향을 미치는 그러한 과정 중 하나는 세포 운동성이다. 본원은 신경교종 세포의 이동(migration) 및 침윤(invasion) 속성을 모두 포함하여 세포 운동성에 대한 TTFields의 효과를 설명한다. 또한, 본 출원은 타겟 영역의 암세포에 TTField를 적용하여 세포 운동성을 감소시키는 방법 및 시스템을 설명한다.
TTField가 인간 신경 교종 세포의 운동성 및 그 세포의 침윤 특성을 포함하는 세포의 운동성에 미치는 영향을 평가하기 위한 일련의 실험이 수행되었다.
첫 번째 실험은 U-87 MG 및 A-172 신경교종 세포의 이동에 대한 TTField의 효과를 결정하기 위해 체외에서 스크래치 상처 검사를 사용했다. 이 실험에서, 시험관내 상처 검사는 IBIDI 배양 조직 삽입물을 사용하여 수행되었다. TTFields(200 kHz, 1.75 RMS)는 고 유전 상수 세라믹(ε> 5000)(Exelis, Salt Lake City, Utah)에 의해 절연된 두 쌍의 전극 141-142 및 143-144를 사용하여 제공되었다. 전극 쌍(141-142 및 143-144)은 페트리 접시(150) 내에 도 1에 도시된 모양으로 서로 수직하게 배치되었다. 전극(141-143)은 타겟 영역에서 TTField를 생성하기 위해 적절한 AC 신호를 전극(141 내지 143)에 인가하는 변형된 노보큐어 옵튠(Novocure Optune) 시스템에 연결되었다. TTFields는 1 초마다 90˚ 방향을 변경하였다. 이것은 (a) 1 초 동안 전극(141 및 142) 사이에 AC 신호를 인가한 다음, (b) 1 초 동안 전극(143 및 144) 사이에 AC 신호를 인가하고 이어서 (a) + (b) 실험의 과정을 반복하였다. 온도는 접시(150)에 통합된 서미스터(미도시)에 의해 측정되었다.
U-87 MG 및 A-172 세포를 긁어 내고 영상화 하였다. 24 시간 동안 일련의 경과 관찰에서 마이그레이션이 관찰되었다(Zeiss axio observer; per 10 objective). 위상차 영상은 12 분마다 기록되었다. 14 시간 후 스크래치 영역의 0 시간에서의 스크래치 및 스크래치 영역으로 이동한 셀의 기준 이미지를 동일한 기준점에서 조사하였다. 얻은 이미지는 Image Pro Premier(Media Cybernetics, USA) 소프트웨어를 사용하여 상처 치유 중 세포 이동 속도를 정량화하기 위해 추가로 평가되었다. 이동 속도의 정량 분석은 세포가 시간의 함수로서 스크래치의 중앙으로부터 스크래치의 중심으로 이동한 총 거리로서 계산되었다.
도 2(a) 및 도 2(b)는 첫 번째 실험에 대한 정량 분석 결과를 요약한 것이다. 도 2(a) 및 도 2(b)에서 볼 수 있듯이, 처리되지 않은 대조군에 비하여 TTField 처리된 U-87 MG(31 %) 및 A-172(27 %) 세포주에서 세포 이동 속도가 현저히 감소되었다(mean+SEM; ***p < 0.001 from control group, student's t-test). 실험은 3 번 반복되었다. 이러한 결과는 TTField가 상이한 신경 교종 세포주에서 세포 이동을 방해한다는 것을 나타낸다.
두 번째 실험에서, U-87 MG, A-172, LN-229 및 LN-18 세포에 대한 침윤에 대한 TTField의 영향을 결정하기 위해 수정된 보이덴 챔버(Boyden chamber)를 사용하여 침윤 분석을 수행 하였다. 마트리겔(Matrigel(Corning))으로 코팅된 필터(직경 6.4 mm, 공극 크기 8 μm)를 사용하였다. TTField는 고 유전 상수 세라믹(200 kHz, 0.6 V / cm RMS)으로 절연된 수직 전극 쌍에 의해 노보큐어 인오비트로(Novocure Inovitro) 시스템을 사용하여 제공되었다. 이 실험을 위한 전극의 기하학적 구조는 도 1에 도시된 기하 구조와 유사하고, 필드의 방향은 1 초마다 바뀌었다(첫 번째 실험에서 설명한 것처럼). 트랜스웰(transwell)을 통한 TTField의 효과적인 전달을 돕기 위해 연장된 수직 벽이 있는 인오비트로(Inovitro) 접시가 사용되었다.
U-87 MG, A-172, LN-229 및 LN-18 세포(2x105)를 무 혈청 DMEM에 현탁시키고 챔버의 상부 구획에 배치(seeded)하였다. 하부 구획은 10 % FBS DMEM을 함유 하였다. 5 % CO2 배양기에서 37℃에서 24 시간 동안 배양한 후, 바닥 필터에 침입한 세포들은 4 % PFA로 고정되었고, 0.5 % 수정 자색(Sigma)으로 염색되었으며, 인버티드 현미경(inverted microscope) 하에서 영상화 하였다(Nikon eclipse TS100; 상부 패널 - 대조군, 하부 패널 -TTFields 처리된 세포, Objective x10). 침입 세포의 정량화는 ImageJ 소프트웨어(NIH)를 사용하여 수행 하였다.
도 3은 두 번째 실험의 정량화 결과를 요약한 것이다. U-87 MG(54 %), A-172(68 %), LN-229(38 %) 및 LN-18(55 %)에 비해 침윤 세포 수는 모든 TTField 처리 세포주에서 유의하게 감소했다(mean+SEM; *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001 from control group, student's t-test). 이러한 결과는 TTField가 다른 신경 교종 세포주에서 세포 침윤을 방해한다는 것을 나타낸다. 이 침윤 실험의 지속 시간(24 시간)은 TTField의 항-유사 분열 효과(anti-mitotic effect)에 일반적으로 요구되는 지속 시간(72 시간)보다 짧았다는 것이 주목할 만하다. 또한 침입의 감소를 일으키는 전계 강도(즉, 0.6 V / cm RMS)가 항-유사 분열에 통상적으로 요구되는 TTField의 전계 강도(> 1 V / cm RMS)보다 낮았다는 것이 주목할 만하다.
U-87 신경 교종 암 세포의 침윤 전위에 대한 TTField의 억제의 주파수 의존성을 연구하기 위해 세 번째 실험이 수행되었다. U-87 침윤 분석을 제2 실험과 관련하여 상기 기재된 변형된 보이덴 챔버(Boyden chamber)를 사용하여 수행 하였다. TTField는 동일한 공칭 강도인 0.6V / cm RMS 및 첫 번째 실험과 관련하여 위에서 설명한 동일한 방향 전환을 사용하여 다양한 주파수(100, 200, 300 및 400kHz)로 제공되었다. 5 % CO2 배양기에서 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 바닥 필터에 침입한 세포를 제2 실험에 기재된 바와 같이 고정하고, 이미지화하고 정량화 하였다.
도 4는 세 번째 실험의 정량화 결과를 요약한 것이다. 주파수 의존적 방식으로 시험된 TTField의 4 개 주파수 모두에 대해 침입 세포의 수가 감소 하였다(대조군과 비교하여); 300kHz의 주파수에서 침입 세포 수의 최대 감소가 관찰되었다. U-87 세포에서 가장 높은 항 - 유사 분열 효과를 제공하는(이전의 실험에 기초한) 200 kHz 주파수와 침입 가능성에서 가장 큰 감소를 제공하는 주파수가 달랐다.
네 번째 실험은 신경 교종 암 세포 이동의 TTFields 억제방향 의존성을 연구하기 위해 수행되었다. TTFields(200 kHz, 1.75 RMS)는 페트리 접시에 위치한 고 유전 상수 세라믹(ε> 5000, Exelis, 유타주, 솔트 레이크 시티)에 의해 절연된 두 쌍의 전극을 사용하여 제공되었다. 전극 쌍의 기하학적 구조는 도 1에 도시된 기하 구조와 유사하다. 시험관 내 상처 검사는 각 접시에 하나는 전기장과 평행하고 다른 하나는 전기장의 방향에 수직인 2 개의 인서트가 있는 IBIDI 배양 인서트를 사용하여 수행되었다. 전극들은 이 실험에 필요한 다양한 방향으로 전기장을 생성하기 위해 AC 신호를 전극에 가한 수정된 옵튠(Optune) 시스템에 연결되었다. 온도는 접시에 통합된 서미스터에 의해 측정되었다.
A-172 세포를 2 개의 수직 방향으로 긁어 내고 이미지화 하였다. 24 시간 동안 일련의 경과 관찰에서 이동이 관찰되었다. 얻은 이미지는 Image Pro Premier(Media Cybernetics, USA) 소프트웨어를 사용하여 상처 치유 중 세포 이동 속도를 정량화하기 위해 추가로 평가되었다. 이동 속도의 정량 분석은 세포가 시간의 함수로 스크래치의 가장자리에서 스크래치의 중간 중심을 향해 이동한 총 거리로 계산된다.
도 5는 네 번째 실험에 대한 정량 분석 결과를 요약하여 도시한다. 세포 이동 속도는 전기장과 평행한 방향으로 이동할 때 대조군과 대비하여 유의할 정도로 감소하였다(27%). 이러한 결과는 TTfield가 서로 다른 두 방향에서 제공되고 매초 마다 전환될 때 얻어진 감소(27%)와 유사하다. 흥미롭게도, TTField가 두 경로 또는 한 방향으로 병렬로 적용될 때 얻은 감소보다 이동 경로에 직교한 단일 방향에서 적용된 TTField는 이동률(39 %)에서 가장 높은 감소를 나타냈다(두 그룹 모두에서 (***p < 0.001 from both groups, student's t-test. 실험은 3 번 반복되었다). 이 결과는 이동 과정에 따라 인가 전계의 방향이 이동 속도에 다른 영향을 미친다는 것을 보여준다.
다섯 번째 실험은 신경 교종 세포 침윤 잠재력을 억제하는데 있어 부베타나이드(Bumetanide)의 효능과 TTField의 효능을 비교하기 위해 수행되었다. 부메타나이드는 심장 부전을 치료할 수 있는 설파마일(sulfamyl) 카테고리의 루프 이뇨제로, 세포 운동성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 뇌에서 부메타나이드는 NKCCl 양이온 - 염화물 공동 운반자를 차단하여 뉴런의 내부 염화물 농도를 감소시킨다. NKCCl은 신경 교종 세포에서 CP 축적을 위한 주요 경로를 제공한다. NKCCl은 침입 과정의 최첨단에 국한되며 루프 이뇨제부메타나이드를 사용하는 약리학적 억제는 트랜스웰(transwell) 이동을 25 %에서 50 %까지 억제한다.
침윤 분석은 위에서 서술된 두 번째 실험에서 약간의 변형을 가하여 수행되었다. 보다 구체적으로, U-87 세포(2x105)를 무 혈청 DMEM에 현탁시키고 챔버의 상부 구획에 배치하였다. 하부 구획은 10 % FBS DMEM을 함유 하였다. 두 구획 모두 부메타나이드가 200 μM 농도로 포함되어 있다. TTField는 위에서 설명한대로 제공되었다(200 kHz, 0.6 V / cm RMS). 5 % CO2 배양기에서 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 바닥 필터에 침입한 세포를 고정하고, 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 인버티드 현미경(inverted microscope) 하에서 영상화 하였다. 침입 세포의 정량화는 ImageJ 소프트웨어(NIH)를 사용하여 수행하였다.
도 6은 다섯 번째 실험의 정량화 결과를 요약한 도면이다. TTFields(31 %) 또는 Bumetanide(34 %) 단독 투여시 세포 침윤 세포 수는 유의하게 감소 하였다(*** p <0.001, 대조군, t- 검정). 특히 TTField와 Bumetanide를 병용 투여한 결과, TTField 나 Bumetanide 단독 투여군보다 유의하게 높은 61 %의 침윤 세포 수 감소의 시너지 효과를 보였다(*** p <0.001, 학생의 t- 테스트). 이러한 결과는 세포 운동성을 억제하는 약물과 조합하여 저강도 TTField에 노출하여 어느 한 치료 단독에 비해 신경 교종 세포 침윤에 대한 상승적인 억제효과를 초래할 수 있음을 나타낸다. 더 구체적으로 말하면, TTField를 부메타나이드와 결합시키면 어느 하나의 치료 단독에 비해 시너지 효과가 향상된다.
노보큐어(Novocure)의 옵튠(Optune) 시스템의 현재 버전은 단일 주파수에서 타겟 영역에 AC 전계를 생성하고, 타겟 영역 내의 암 세포의 유사 분열을 방해할 때 필드의 유효성을 높이기 위해 주파수가 미리 선택된다. 위에서 지적한 바와 같이, 옵튠 시스템은 종종 환자의 피부 과열을 방지하기 위해 전기장의 강도를 감소시키므로 유사 분열을 방해하는 효과가 감소한다. 이하에서 설명되는 실시예는 전술한 제2 및 제3 실험의 두 가지 결과를 이용한다. 보다 구체적으로, 하기 기술된 실시예는(1) 운동성의 감소를 유발하는 데 필요한 전계 강도가 TTField의 항 - 유사 분열 효과(anti-mitotic effect)에 대해 통상적으로 요구되는 전계 강도보다 낮다는 사실,(2) 적어도 특정 세포주에서, 운동성의 가장 큰 감소를 제공하는 주파수는 가장 높은 항 - 유사 분열 효과를 제공하는 주파수와 다르다.
도 7은 신호 생성기(20) 및 4 개의 전극(41-44, 트랜스듀서 어레이라고도 함)을 포함하는 본 발명의 실시예를 도시한다. 전극(41-44)은 타겟 영역(50)에서 전기장을 유도할 수 있도록 위치된다. 예를 들어, 타겟 영역이 페트리 접시인 경우, 전극(41-44)은 암 세포들을 포함하는 페트리 접시의 벽과 접촉하여 위치될 수 있다. 선택적으로, 타겟 영역이 환자의 신체의 일부인 경우, 전극(41-44)은 암 세포(55)를 포함하는 종양 부근의 환자의 피부와 접촉하여 위치될 수 있다. 신호 발생기(20) 2 개의 출력(Q1 및 Q2)을 가진다. 제1 출력(Q1)은 전극(41 및 42)을 가로 질러 연결되고; 제2 출력(Q2)은 전극들(43 및 44)을 가로질러 연결된다. 신호 발생기(20)가 출력(Q1)으로 AC 전압을 출력할 때, 그 전압은 전극(41, 42)에 걸쳐서 나타나며, 타겟 영역(50)에 제1 방향(D1)으로 전기장을 유도한다. 신호 발생기(20)가 출력(Q2)로 AC 전압을 출력할 때, 그 전압은 전극(43, 44)에 걸쳐 나타나며 타겟 영역(50)에 제2 방향(D2)으로 전기장을 유도한다. 온도 센서(48)는 전극(41-44)에서 온도를 검출하고 이들 온도를 신호 발생기(20) 내에 포함된 온도 센서 인터페이스(22)에 다시 제공한다. 검출된 온도가 너무 높으면, 제어기(25)는 신호 발생기(20)의 전력 스테이지(28)의 출력 전압을 감소시켜 궁극적으로 온도를 저하시킨다.
이전 문단의 도 7에 대한 설명은 노보큐어 옵튠(Novocure Optune) 시스템의 현재 버전의 작동과 매우 유사하다. 그러나 도 7의 실시예는 옵튠(Optune) 필드 발생기 유닛이 항상 동일한 주파수를 출력하기 때문에 옵튠과 구별된다. 보다 구체적으로, 옵튠 필드 발생기 유닛은 관련 암(즉, 교 모세포종의 경우 200 kHz)에 대한 항 - 유사 분열 효과에 기초하여 미리 선택된 주파수를 항상 출력한다. 대조적으로, 도 7의 실시예는 출력 Q1, Q2의 주파수를 암세포의 유사 분열을 방해하도록 선택된 제1 주파수와 암세포의 운동성을 감소시키도록 선택된 제2 주파수 사이에서 스위칭한다. 이것은 도 7 실시예에서 제어기(25)에 의하여 달성된다. 제어기는 이하 도 8, 9에 대한 설명에서 설명되는 바와 같이 출력 Q1과 Q2의 주파수와 진폭을 제어하도록 적합한 제어 신호를 전력 스테이지(28)에 제공한다. 제어기(25)는 관련 기술 분야의 당업자에게 명백한 다양한 기술 중 임의의 것을 사용하여 구현될 수 있다. 일 예로, 제어기(25)는 마이크로프로세서 또는 마이크로콘트롤러에 기초한 제어기들을 포함할 수 있으나, 이에 국한되지 않으며, 제어기는 본원에 설명된 시퀀스들(sequences)을 구현하도록 프로그램될 수 있다. 또한, 제어기는 본원에 설명된 시퀀스들을 제어할 수 있는 신호들을 형성하기에 적합한 하드웨어 타이머일 수 있다. 전력 스테이지(28)의 하드웨어 구현은 제어기(25)에 의해 생성된 제어 신호에 응답하도록 구성된다.
도 8은 제어기(25)의 제어 하에 전력 스테이지(28)에 의해 생성된 출력 Q1 및 Q2에 대한 이벤트의 제1 시퀀스를 도시한다. 이 시퀀스에서, 필드 방향은 스위칭되지 않는다. 이는 전력 스테이지의 출력들(즉, Q1 또는 Q2) 중 오직 하나의 출력이 필요하며 한 쌍의 전극(즉, 41/42 또는 43/44) 만 필요하다. 도 8의 하반부에 대한 시퀀스는 다음과 같다: 먼저, t0와 t1 사이에서, 암세포의 유사 분열을 방해하도록 선택된 제1 주파수의 제1 AC 전기장이 표적 영역에 부과된다. 그 다음, t1과 t2 사이에서, 암세포의 운동성을 감소 시키도록 선택된 제2 주파수의 제2 AC 전기장이 타겟 영역에 인가된다. 이 과정은 치료 과정이 끝날 때까지 반복된다.
일부 실시예에서, (도 8의 하반부에 도시된 바와 같이) 주파수를 스위칭하는 것에 부가하여, 신호 생성기의 출력의 진폭 또한 (도 8의 상반부에 도시된 바와 같이) 동기되어 스위치된다. 이들 실시예에서, 제어기(25)의 제어하에 전력 스테이지(28)에 의해 생성된 출력에 대한 이벤트의 시퀀스는 다음과 같다.
단계 (a)에서, 제1 AC 전기장은 제1 시간 간격(예를 들어, t0과 t1 사이의 간격) 동안 타겟 영역에 인가된다. 제1 AC 전기장은 제1 주파수 및 제1 진폭을 가지며, 제1 주파수 및 제1 진폭은 제1 AC 전기장이 암세포의 유사 분열을 방해하도록 선택된다. 단계 (b)에서, 제2 AC 전기장이 제2 시간 간격 (예를 들어, t1과 t2 사이의 간격) 동안 목표 영역에 부과된다. 제2 교류 전기장은 제2 주파수 및 제2 진폭을 가지며, 제2 주파수 및 제2 진폭은 제2 AC 전기장이 암세포의 운동성을 감소시키도록 선택된다. 제2 진폭은 제1 진폭보다 낮다. 이러한 단계 (a) 및 (b)는 치료 과정 동안 교대로 연속적으로 반복된다. 선택적으로, 단계 (a)와 단계 (b) 또는 단계 (b)와 단계 (a) 사이에 추가의 개재 단계가 추가될 수 있다. 예를 들어, 제어기(25)는 단계 (a) 및 단계 (b)의 하나 이상의 인스턴스들 사이에서 제3 주파수를 출력하도록 전력 스테이지(28)에 명령할 수 있다.
상기한 바와 같이, 제2 진폭(항-운동성 단계 동안)은 제1 진폭보다 낮다(유사 분열 단계 동안). 그러나 이것은 운동성 감소를 유발하는 데 필요한 전계 강도가 TTField의 항 유사 분열 효과에 일반적으로 필요한 전계 강도보다 낮기 때문에 문제가 되지 않다. 그리고 유리하게는, 시스템은 항 - 유사 분열 단계(높은 진폭을 필요로 함) 동안 전기장 세기를 감소시키지 않으면 서 전극에서의 온도를 감소시키기 위해 항-운동성 단계 동안 감소된 진폭에 의존할 수 있다.
또한, 온도 상승이 진폭의 제곱에 비례한다는 사실에 의해 이러한 이점이 더해진다. 결과적으로, X %만큼 운동 방지 단계에서 진폭을 낮추면 해당 단계에서의 가열이 (1-X)2 %로 낮아진다. 예를 들어, 항-운동성 단계 동안 진폭을 2V / cm에서 1V / cm로 낮추면 해당 단계에서의 가열이 (1-0.5)2 % (즉 원래 값의 1/4)로 낮아진다. 항-운동성 단계와 유사 분열 단계가 동일한 지속 시간을 갖는다고 가정하면, 이 진폭의 조절은 전체 가열 부하를 원래 값의 5/8로 감소시킨다.
일부 바람직한 실시예에서, 제2 진폭은 제1 진폭의 75 % 미만이다. 바람직하게는, 제1 시간 간격과 제2 시간 간격은 모두 5 초 미만이다. 이것은 방해없이 항-유사 분열 효과를 유지하는 데 중요할 수 있다. 바람직하게는, 치료 과정은 적어도 12 시간의 지속 시간을 갖는다. 일부 바람직한 실시예들에서, 제1 주파수 및 제2 주파수는 상이하다. 다른 실시예에서, 제1 주파수 및 제2 주파수는 동일할 수 있다(즉, 항 - 유사 분열 주파수가 항-운동성 주파수와 일치하는 세포주). 일부 바람직한 실시예에서, 제1 주파수(즉, 항-유사 분열 주파수)는 200kHz ± 10 %이고 제2 주파수(즉, 항-운동성 주파수)는 300kHz ± 10 %이다. 일부 바람직한 실시예에서, 제2 진폭은 항 - 운동성 효과를 유지하기 위해 적어도 0.6V / cm RMS이다. 선택적으로, 세포 운동성을 억제하는 화합물(예 : 부메타나이드)이 치료 과정 중에 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, 유사 분열을 방해하기 위해 최적화된 제1 주파수와 운동성을 감소시키기 위해 최적화된 제2 주파수 사이에서 필드의 주파수를 스위칭하는 것 이외에, 타겟 영역에서의 전기장의 방향은 2 개 이상의 방향 사이에서도 전환될 수 있다. 도 9a 및 도 9b는 필드의 방향이 도 1에 도 7에 도시된 두 방향(D1 및 D2) 사이에서 스위칭되는 두 가지 예를 도시한다. 전기장은 신호 생성기(20)가 전극(41 및 42) 사이에 인가되는 출력(Q1)을 생성할 때 D1 방향으로 생성된다. 전기장은 신호 생성기(20)가 전극(43 및 44) 사이에 인가되는 출력(Q2)을 생성할 때 D2 방향으로 생성된다.
도 9(a)는 하나의 실시예에서 제어기(25)의 제어 하에 신호 발생기(20)의 전력 스테이지(28)에 의해 발생된 출력 Q1 및 Q2에 대한 이벤트의 순서를 나타낸다. 이 시퀀스에서, 방향은 주파수가 스위칭되는 속도보다 빠른 속도로 두 방향 D1 및 D2 사이에서 스위칭된다. 그러나, 도 8과 관련하여 전술한 바와 같이 주파수 및 진폭을 스위칭하는 것 이외에, 전기장의 방향 또한 전환된다. 보다 구체적으로, 제1 AC 전기장은 제1 시간 간격의 제1 부분(즉, t0과 t1 사이의 시간의 제1 부분) 동안 제1 방향으로 타겟 영역에 인가되며, 제1 AC 전기장은 제1 시간 간격의 제2 부분(즉, t0과 t1 사이의 시간의 마지막 부분) 동안 제2 방향으로 타겟 영역에 인가된다. 바람직하게는, 제1 방향(D1)과 제2 방향(D2) 사이의 각도는 60˚내지 90˚ 사이이다.(여기서 사용된 모든 각도 범위는 끝점을 포함한다.)
일부 실시예에서, 제1 시간 간격(항 - 유사 분열 단계에 상응) 동안 방향을 전환하는 것 이외에, 방향은 또한 제2 시간 간격(항 - 운동성 단계에 상응) 동안 스위칭될 수 있다. 이들 실시예에서, 제2 AC 전기장은 제2 시간 간격의 제1 부분(즉, t1과 t2 사이의 시간의 제1 부분) 동안 제1 방향으로 목표 영역에 인가되고, 제2 AC 전기장 는 제2 시간 간격의 제2 부분(즉, t1과 t2 사이의 시간의 마지막 부분) 동안 제2 방향으로 타겟 영역에 인가된다.
도 9(b)는 다른 실시예에서 제어기(25)의 제어 하에 전력 스테이지(28)에 의해 생성된 출력(Q1 및 Q2)에 대한 이벤트의 시퀀스를 도시한다. 이 시퀀스에서, 방향은 주파수가 스위칭되는 속도보다 느린 속도로 두 방향(D1 및 D2) 사이에서 스위칭된다. 여기에서의 시퀀스는 도 8에 도시된 주파수 및 진폭 모두가 동기식으로 스위칭되는 것과 유사하다. 그러나, 도 8과 관련하여 전술한 주파수 및 진폭의 스위칭에 부가하여, 제1 교류 전기장의 방향은 적어도 일부 반복 단계 동안 변경되고, 제2 AC 전기장의 방향은 적어도 일부 반복 단계 동안 변경된다. 도 9b의 예에서, 원래의 시퀀스는 t0와 t2 사이의 시간 간격에 상응하고, 원래의 시퀀스는 t2와 t4 사이의 시간 간격을 점유하는 첫 번째 반복으로 치료 과정 동안 반복된다. 도 9b에 도시된 바와 같이, 항 - 유사 분열 단계 및 항 ?? 운동성 단계 둘 다에 대한 필드의 방향은 최초 시퀀스에 대한 첫 번째 반복 동안 D2로 전환되었다.
도 8 및 도 9에 도시된 시퀀스에서,항- 유사 분열 단계와 항-운동성 단계는 시간에 대해 상호 배타적이다. 그러나, 다른 실시예에서, 이들 단계는 부분적으로 또는 완전히 중첩되어 서로 중첩될 수 있다. 그러한 실시예의 일례는 다음 두 단계 (a) 및 (b)를 동시에 수행하는 것이다. 단계 (a)에서, 제1 AC 전기장이 타겟 영역에 인가된다. 제1 AC 전기장은 제1 AC 전기장이 암세포의 유사 분열을 방해하도록 선택되는 제1 주파수 및 제1 진폭을 갖는다. 단계 (b)에서, 제2 AC 전기장이 타겟 영역에 인가된다. 제2 AC 전기장은 제2 AC 전기장이 암세포의 운동성을 감소시키도록 선택되는 제2 주파수 및 제2 진폭을 갖는다. 제2 주파수와 제1 주파수는 상이하고, 제2 진폭은 제1 진폭보다 낮다. 모든 단계 (a)와 (b)가 동시에 구현되면 첫 번째 및 두 번째 AC 전계가 중첩되어 추가된다.
일부 실시예는 종양 세포의 이동 또는 침입을 억제하기 위해 최적으로 선택된 주파수에서 원발성 종양 또는 그 주변, 전이 또는 전이 흡수의 높은 가능성을 가지는 장기에 교번하는 전기장을 노출시켜 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 적어도 특정 세포주에서는 이 주파수가 유사 분열을 방해하는 데 필요한 주파수와 크게 다르다. 이 필드는 노보큐어의 옵튠 시스템 또는 본 개시에 참고로 통합되는 미국 특허 7,089,054, 6,868,289 및 7,706,890에 설명된 장치를 사용하여 전달할 수 있다. GBM이나 다른 종류의 암 치료에 사용될 수 있다. 이 분야는 우선적인 방향으로 전달될 수 있으며 우선적 인 방향은 절제불가능한 지역 또는 중요한 기관으로 진행되는 것을 방지하기 위해 선택됩니다.
다른 유형의 암의 경우, 특정 암세포 유형의 세포 이동을 억제하기 위한 최적의 주파수는 페트리 접시에서 세포(또는 관심있는 세포와 매우 유사한 세포주)를 배양하고, 세포를 교대 전기장 주어진 강도 및 다른 주파수에서, 그리고 이 특정 세포주에 대한 세포 이동에 대한 최대 억제효과를 갖는 주파수를 발견하는 것이다. 전기장의 효과는 스크래치(scratch) 분석 및/또는 침입 분석을 통해 결정될 수 있다.
일부 실시 양태는 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 종양이 2 개의 주파수: 하나의 주파수는 세포 분열을 억제하는데 최적인 주파수이고, 다른 하나는 이동을 억제하는데 최적 인 주파수에서 성분을 함유하는 전기장에 노출된다. 분열하는 세포를 손상시키기 위해 조정된 두 개의 다른 주파수를 결합하는 것은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제8,244,345 호에 기재되어있다. 그러나 여기에서는 이동을 방지하기 위해 주파수 중 하나가 조정된다. 서로 다른 주파수의 신호는 순차적으로 적용되거나 단일 필드로 결합될 수 있다. 필드는 한 방향 또는 복수의 다른 방향으로 전달될 수 있다.
본 발명은 특정 실시예를 참조하여 개시되었지만, 첨부된 청구 범위에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 영역 및 범위를 벗어나지 않고 설명된 실시예에 대한 많은 수정, 변경 및 변경이 가능하다. 따라서, 본 발명은 설명된 실시예들에 한정되지 않으며, 다음의 청구 범위의 언어 및 그 균등 물에 의해 정의된 전체 범위를 갖는다.
20: 신호 생성기 22: 온도 센서 인터페이스
25: 제어기 28: 전력 스테이지
41-44: 전극 48: 온도 센서
141-144: 전극 150: 페트리 디쉬

Claims (25)

  1. 타겟 영역에서 암 세포들의 확산을 억제하기 위한 장치로, 상기 장치는:
    (i) 상기 타겟 영역의 부근에 위치하는 제1 용량성 결합 전극 세트에 교류 전압(AC voltage)을 인가하여, 상기 타겟 영역에 제1 방향으로 전기장을 인가하도록 구성된 제1 제어 가능 출력 및 (ii) 상기 타겟 영역의 상기 부근에 위치하는 제2 용량성 결합 전극 세트에 교류 전압(AC voltage)을 인가하여, 상기 타겟 영역에 제2 방향으로 전기장을 인가하도록 구성된 제2 제어 가능 출력을 가지는 교류 신호 발생기; 및
    (a) 제1 시간 구간동안 제1 교류 신호(AC signal)가 생성되도록 상기 제1 제어 가능한 출력을 제어하되, 상기 제1 교류 신호는 제1 주파수 및 제1 진폭을 가지고, 상기 제1 주파수 및 상기 제1 진폭은 상기 암세포들의 유사 분열을 방해하는 전기장을 인가하도록 선택되며,
    (b) 제2 시간 구간 동안 제2 교류 신호가 생성되도록 상기 제1 제어 가능한 출력을 제어하되, 상기 제2 교류 신호는 제2 주파수 및 제2 진폭을 가지고, 상기 제2 주파수 및 상기 제2 진폭은 상기 암세포들의 운동성이 감소하는 전기장을 인가하도록 선택되며, 상기 제2 진폭은 상기 제1 진폭보다 낮고,
    (c) 제3 시간 구간 동안 제3 교류 신호가 생성되도록 상기 제2 제어 가능한 출력을 제어하되, 상기 제3 교류 신호는 제3 주파수 및 제3 진폭을 가지고, 상기 제3 주파수 및 상기 제3 진폭은 상기 암세포들의 유사 분열을 방해하는 전기장을 인가하도록 선택되며,
    (d) 제4 시간 구간동안 제4 교류 신호가 생성되도록 상기 제2 제어 가능한 출력을 제어하되, 상기 제4 교류 신호는 제4 주파수 및 제4 진폭을 가지며, 상기 제4 주파수 및 제4 진폭은 상기 암세포들의 운동성이 감소하는 전기장을 인가하도록 선택되며, 상기 제4 진폭은 상기 제3 진폭보다 낮고,
    (e) 치료 과정 중 (a) 내지 (d)를 교번하는 순서로 연속적으로 반복하도록 구성된 콘트롤러를 포함하는 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2 진폭은 상기 제1 진폭의 75%보다 낮고, 상기 제4 진폭은 상기 제3 진폭의 75%보다 낮은 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2 주파수 및 상기 제1 주파수는 상이하고,
    상기 제4 주파수 및 상기 제3 주파수는 상이한 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제2 진폭은 상기 제1 진폭의 75%보다 낮고, 상기 제4 진폭은 상기 제3 진폭의 75%보다 낮고, 상기 제2 주파수 및 상기 제1 주파수는 상이하고, 상기 제4 주파수 및 상기 제3 주파수는 상이하고, 상기 제3 주파수는 상기 제1 주파수와 동일하고, 상기 제4 주파수는 상기 제2 주파수와 동일하고, 상기 제1 시간 구간은 5 초 보다 작고, 상기 제2 시간 구간은 5 초 보다 작으며, 상기 제3 시간 구간은 5 초 보다 작으며, 상기 제4 시간 구간은 5초 보다 작은 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제1 주파수는 200 kHz ± 10%이고, 상기 제2 주파수는 300 kHz ± 10%이고, 상기 제3 주파수는 200 kHz ± 10%이고, 상기 제4 주파수는 300 kHz ± 10%인 장치.
  6. 타겟 영역에서 암 세포들의 확산을 억제하는 장치로, 장치는 교류 신호 발생기 및 콘트롤러를 포함하며, 상기 교류 신호 발생기 및 상기 콘트롤러는:
    (a) 제1 시간 구간동안 상기 타겟 영역에 제1 교류 전기장을 인가하고, 상기 제1 교류 전기장은 제1 주파수 및 제1 진폭을 가지고, 상기 제1 주파수 및 상기 제1 진폭은 제1 교류 전기장이 상기 암세포들의 유사분열을 방해하도록 선택되고,
    (b) 제2 시간 구간동안 상기 타겟 영역에 제2 교류 전기장을 인가하고, 상기 제2 교류 전기장은 제2 주파수 및 제2 진폭을 가지고, 상기 제2 주파수 및 상기 제2 진폭은 상기 제2 교류 전기장이 상기 암세포들이 상기 암세포들의 이동성을 감소시키도록 선택되고, 상기 제2 진폭은 상기 제1 진폭보다 낮으며,
    (c) 치료 과정 중에 상기 (a) 및 상기 (b)가 교번하는 순서로 연속적으로 반복하도록 구성된 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제2 진폭은 상기 제1 진폭의 75%보다 작은 장치.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제1 시간 구간은 5초 보다 작으며,
    상기 제2 시간 구간은 5초 보다 작은 장치.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 치료 과정은 적어도 12시간의 길이를 가지는 장치.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 제1 및 상기 제2 주파수들은 상이한 장치.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 제1 주파수는 200 kHz ± 10%이고, 상기 제2 주파수는 300 kHz ± 10%인 장치.
  12. 제6항에 있어서,
    상기 치료 과정 중에 세포 운동성을 억제하는 화합물과 조합되며, 상기 화합물은 부메타나이드(Bumetanide)를 포함하는 장치.
  13. 제6항에 있어서,
    상기 제2 진폭은 적어도 0.6 V/cm RMS인 장치.
  14. 제6항에 있어서,
    상기 제2 진폭은 상기 제1 진폭의 75% 보다 작으며,
    상기 제2 주파수 및 상기 제1 주파수는 상이하며,
    상기 제1 시간 구간은 5초 보다 작고, 상기 제2 시간 구간은 5초 보다 작고, 상기 제2 진폭은 적어도 0.6 V/cm RMS인 장치.
  15. 제6항에 있어서,
    상기 제1 교류 전기장은 상기 제1 시간 구간의 제1 부분 동안 제1 방향으로 상기 타겟 영역에 인가되고, 상기 제1 교류 전기장은 상기 제1 시간 구간의 제2 부분 동안 제2 방향으로 상기 타겟 영역에 인가되며, 상기 제1 및 상기 제2 방향 사이의 각은 60도 내지 90도 이내인 장치.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 제2 교류 전기장은 상기 제2 시간 구간의 제1 부분 동안 상기 제1 방향으로 상기 타겟 영역에 인가되고, 상기 제2 교류 전기장은 상기 제2 시간 구간의 제2 부분 동안 상기 제2 방향으로 상기 타겟 영역에 인가되는 장치.
  17. 제6항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 주파수들은 상이하고,
    상기 제1 시간 구간은 5초 보다 작으며, 상기 제2 시간 구간은 5초 보다 작은 장치.
  18. 제6항에 있어서,
    상기 제1 교류 전기장의 방향은 상기 (a) 및 (b)의 적어도 몇 반복 중 변화하고,
    상기 제2 교류 전기장의 방향은 상기 (a) 및 (b)의 적어도 몇 반복 중 변화하는 장치.
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