KR20230161546A - 종양 치료장의 용량을 정량화하기 위한 전력 손실 밀도 및 관련 측정값의 사용 - Google Patents

종양 치료장의 용량을 정량화하기 위한 전력 손실 밀도 및 관련 측정값의 사용 Download PDF

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하다스 사라 헤르슈코비치
아리엘 나베흐
샤이 레비
노아 우만
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노보큐어 게엠베하
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Abstract

대상의 신체 일부(예 : 대상의 머리)에서 종양치료장(TTFields)을 사용한 치료 계획은 신체 부위의 이미지를 획득하고 이미지를 기반으로 전기 전도도의 3D 모델을 생성함으로써 개선될 수 있다. 3D 모델 내의 표적 체적이 식별되고 모델 전극 세트가 지정된 위치에서 3D 모델에 추가된다. 이어서 표적 체적의 각 복셀에 대해 종양치료장이 최종적으로 적용될 때 나타나는 전력 손실 밀도 (PLD)가 결정된다. 동일한 프로세스가 복수의 다른 전극 위치에 대해 반복된다. 마지막으로 최상의 PLD를 산출한 전극 위치 세트가 선택되고 해당 위치에 대한 설명이 출력된다.

Description

종양 치료장의 용량을 정량화하기 위한 전력 손실 밀도 및 관련 측정값의 사용{USING POWER LOSS DENSITY AND RELATED MEASURES TO QUANTIFY THE DOSE OF TUMOR TREATING FIELDS (TTFIELDS)}
본 기술은 종양 치료장의 용량을 정량화하기 위한 전력 손실 밀도 및 관련 측정값의 사용과 관련된다.
본 출원은 미국 가출원 62/700,080호(2018년 7월 18일 출원), 미국 가출원 62/754,901(2018년 11월 2일 출원) 및 62/833,983(2019년 4 월 15일 출원)의 혜택을 주장하며, 이들 각각은 참조로 본 출원에 통합된다.
종양치료장(TTFields, tumor treating fields)는 암세포 성장을 억제하는 중간 주파수 범위(100-300kHz)내 낮은 강도(예 : 1 - 3 V/cm) 교류 전기장이다. 이러한 비침습적 치료는 고형 종양을 표적으로 하며, 그 전문이 본원에 참고로 포함 된 미국 특허 7,565,205에 기술되어 있다. 종양치료장은 교모세포종 치료용으로 승인되었으며 예를 들어 Optune ™ 시스템을 통해 제공될 수 있다. Optune ™에는 필드 발생기와 환자의 면도된 머리에 배치되는 두 쌍의 트랜스듀서 어레이(즉, 전극 어레이)가 포함된다. 한 쌍의 전극은 종양의 왼쪽과 오른쪽 (LR)에 위치하고 다른 한 쌍의 전극은 종양의 앞쪽과 뒤쪽 (AP)에 있다.
전임상 연구에 따르면 종양치료장의 억제 효과는 전기장 강도에 따라 증가한다. 전기장의 강도는 역사적으로 종양치료장의 적용량(dose)을 정량화하는 데 사용되었으며, 전기장의 강도를 최적화하기 위해 전극의 위치가 역사적으로 조정되었다.
전극을 배치 할 위치를 결정하기 위한 종래 기술 접근법의 한 예는 해부학 적 체적을 조직 유형으로 분할하지 않고 MRI에서 파생된 측정으로부터 직접 전도도의 3D 맵을 생성하는 것을 설명하는 미국 특허 10,188,851에 설명되어 있다. 이어서 모델 전극들을 이 3D 맵의 다른 위치에 배치하고 이러한 각 전극 레이아웃에서 발생하는 전기장 강도를 분석한다. 전기장 강도의 최상의 분포를 산출한 전극 레이아웃이 선택되고 이후 환자에게 종양치료장을 적용하는 데 사용된다.
본 기술은 전력 손실 밀도를 이용하여 종양치료장의 용량을 정량화하여 암 치료를 계획하기 위한 것이다.
본 발명의 한 측면은 대상의 신체 일부에서 주어진 주파수에서 교류 전기장을 사용하여 치료를 계획하는 제1 방법에 관한 것이다. 제1 방법은 (a) 부분의 적어도 하나의 이미지를 얻는 단계; (b) 얻어진 적어도 하나의 이미지에 기초하여, 주어진 주파수에서 부분 내 전기 전도도 또는 저항률의 3D 모델을 생성하는 단계; 및 (c) 복수의 복셀을 포함하는 3D 모델 내에서 표적 부피를 식별하는 단계를 포함한다. 제1 방법은 또한 (d) 제1 세트의 모델 전극을 3D 모델에 추가하고, 제1 세트의 모델 전극을 3D 모델에 대해 제 1 세트의 위치에 배치하는 단계; (e) 표적 체적의 각 복셀에 대해, 제1 세트의 위치에 위치한 제1 세트의 모델 전극이 표적 체적에 교번 전기장을 부과하는 데 사용될 때 존재할 전력 손실 밀도를 결정하는 단계; (f) 제2 세트의 모델 전극을 3D 모델에 추가하고, 제2 세트의 모델 전극은 3D 모델에 대한 제 2 세트의 위치에 배치되고; 및 (g) 표적 체적의 복셀 각각에 대해, 제2 세트의 위치에 위치한 제2 세트의 모델 전극이 표적 체적에 교류 전기장을 부과하는데 사용될 때 존재할 전력 손실 밀도를 결정하는 단계를 포함한다. 제1 방법은 또한 (h) 단계 (e) 및 단계 (g)의 결과에 기초하여 전극에 대한 위치 세트를 선택하는 단계를 포함한다.
제1 방법의 몇몇 예는 선택된 위치 세트의 설명을 출력하는 단계를 더 포함한다.
제1 방법의 일부 예에서, 단계 (e) 및 단계 (g)는 표적 체적의 각 복셀에 대해, 각각의 위치 세트에 위치한 모델 전극의 각 세트가 표적 체적에 교번 전기장을 부과하는 데 사용될 때 존재할 전기장 강도를 결정하는 단계; 및 복셀에서 3D 모델의 전도도와 복셀에서 전기장 강도를 기반으로 각 복셀에 대한 각각의 전력 손실 밀도를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 예에서, 복셀에서의 3D 모델의 전도도 및 복셀에서의 전기장 강도에 기초하여 타겟 체적의 각 복셀에 대한 각각의 전력 손실 밀도를 결정하는 단계를 포함한다. 이러한 경우 중 표적 체적의 각 복셀에 대한 전력 손실 밀도는 공식 L = 1/2σ|E|2를 사용하여 결정되며, σ는 복셀에서 3D 모델의 전도도이고 |E|는 복셀에서의 전기장 세기이다.
제1 방법의 몇몇 예에서, 단계 (h)는 표적 체적에서 평균 전력 손실 밀도를 최대화하는 위치 세트를 선택하는 것을 포함한다. 제1 방법의 일부 예에서, 단계 (h)는 표적 체적에서 최저 전력 손실 밀도를 최대화하는 위치 세트를 선택하는 것을 포함한다.
제1 방법의 몇몇 실시예는 (h) 3D 모델에 대해 제3 세트의 위치에 위치하는 제3 세트의 모델 전극을 3D 모델에 추가하는 단계 및 (i) 표적 체적의 각 복셀에 대해 제3 위치 세트에 위치한 제3 모델 전극 세트가 표적 체적에 교류 전기장을 부과하도록 사용될 때 존재하는 전력 손실 밀도를 결정하는 단계를 포함한다. 이러한 실시예에서, 선택하는 단계는 단계 (e), 단계 (g) 및 단계 (i)의 결과에 기초하여 전극에 대한 위치 세트를 선택하는 것을 포함한다.
제1 방법의 몇몇 실시예에서, 부분의 적어도 하나의 이미지는 부분의 MRI 이미지를 포함한다.
제1 방법의 몇몇 실시예는 선택된 위치에서 대상체의 신체에 복수의 전극을 부착하는 단계 및 타겟 체적에 교류 전기장을 부과하기 위해 부착된 전극들 사이에 AC 전압을 인가하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상의 신체 일부에 주어진 주파수에서 교류 전기장을 사용하여 치료를 계획하는 제2 방법에 관한 것이다. 제2 방법은 (a) 부분의 적어도 하나의 이미지를 얻는 단계; (b) 획득된 적어도 하나의 이미지에 기초하여, 부분 내의 주어진 주파수에서 전기 전도도 또는 저항률의 3D 모델을 생성하는 단계; 및 (c) 복수의 복셀을 포함하는 3D 모델 내에서 표적 부피를 식별하는 단계를 포함한다. 제2 방법은 또한 (d) 3D 모델에 대해 제1 세트의 위치에 배치된 제1 세트의 모델 전극을 3D 모델에 추가하는 단계; (e) 표적 체적 내의 각 복셀에 대하여, 위치들의 제1 세트에 위치하는 모델 전극 들의 제1 세트가 표적 체적 내에서 각각 제1 및 제2 방향으로 교번 전기장을 인가하도록 사용될 때 제1 및 제2 전력 손실 밀도 중 더 낮은 것을 결정하는 단계 (f) 3D 모들에 대하여 위치들의 제2 세트에 위치하는 모델 전극들의 제2 세트를 추가하는 단계 및 (g) 표적 체적 내의 각각의 복셀에 대하여 위치들의 제2 세트에 위치하는 모델 전극들의 제2 세트가 표적 체적 내에 각각 제1 및 제2 방향으로 교번 전기장을 인가하도록 사용될 때 제1 및 제2 전력 손실 밀도 중 더 작은 것을 결정하는 단계를 포함한다. 제2 방법은 또한 (e) 단계 및 (g) 단계의 결과들에 기초하여 위치들의 세트를 결정하는 (h) 단계를 포함한다.
제2 방법의 몇몇 실시예들은 위치들의 선택된 세트의 설명(description)을 연산하는 단계를 더 포함한다.
제2 방법의 몇몇 실시예에 의하면, (e) 단계 및 (g) 단계 각각은 표적 체적 내의 각각의 복셀에 대하여, 각각의 위치 세트에 위치한 각 세트의 모델 전극이 제1 방향으로 표적 체적에 교번 전기장을 부과하도록 사용될 때 존재할 첫 번째 방향 전기장 강도를 결정하는 단계; 복셀에서 제1 방향 전기장 강도 및 복셀에서 3D 모델의 전도도에 기초하여 표적 내의 각각의 복셀에 대하여 각각의 제1 방향 전력 손실 밀도를 결정하는 단계; 표적 체적 내의 각 복셀에 대해, 각 위치 세트에 위치한 모델 전극의 각 세트가 제2 방향으로 표적 체적에 교번 전기장을 부과하도록 사용될 때 존재할 제2 방향 전기장 강도를 결정하는 단계; 복셀에서의 3D 모델의 전도도 및 복셀에서의 제2 방향 전기장 강도에 기초하여 표적 체적의 각 복셀에 대한 각각의 제2 방향 전력 손실 밀도를 결정하는 단계; 및 표적 체적 내의 각 복셀에 대하여 제1 방향 전력 손실 밀도 및 제2 방향 전력 손실 밀도 중 더 작은 것을 선택하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시예에서 표적 체적의 각 복셀에 대한 각각의 제1 방향 전력 손실 밀도 및 각각의 제2 방향 전력 손실 밀도는 공식 L = 1/2σ|E|2를 사용하여 결정되며, σ는 전도도, |E|는 복셀의 3D 모델과 복셀 각각에서의 전기장 강도이다.
제2 방법의 몇몇 실시예에서, 단계 (h)는 표적 체적에서 평균 전력 손실 밀도를 최대화하는 위치 세트를 선택하는 것을 포함한다. 제2 방법의 몇몇 실시예에서, 단계 (h)는 표적 체적에서 최저 전력 손실 밀도를 최대화하는 위치 세트를 선택하는 것을 포함한다.
제2 방법의 몇몇 실시예는 (h) 3D 모델에 대하여 제3 세트의 위치에 위치하는 제 3 세트의 모델 전극을 3D 모델에 추가하는 단계 및 (i) 표적 체적 내의 각 복셀들에 대하여 위치의 제3 세트에 위치하는 모델 전극들의 제3 세트가 각각 제1 및 제2 방향으로 표적 체적 내에 교번 전기장을 부하하도록 사용될 때 존재할 제1 및 제2 전력 손실 밀도 중 더 작은 것을 결정하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시예들에서 부분의 적어도 하나의 이미지는 부분의 MRI 이미지를 포함한다.
제2 방법의 몇몇 예들은 선택된 위치들에 대상의 신체에 복수의 전극들을 부착하는 단계 및 표적 체적에 교번 전기장을 부가하도록 부착된 전극들 사이에 교번 전기장을 인가하는 단계를 더 포함한다.
제2방법의 몇몇 실시예에서, 교번 전기장을 이용하는 치료는 표적 영역 내의 평균 국부 최소 전력 밀도는 적어도 1.0 mW/cm3이도록 계획된다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상의 신체 일부에서 주어진 주파수에서 교류 전기장을 사용하여 치료를 계획하는 제3 방법에 관한 것이다.
제3 방법은 (a) 부분의 적어도 하나의 이미지를 획득하는 단계, (b) 획득한 적어도 하나의 이미지에 기초하여 부분 내 주어진 주파수에서 전기 전도도 또는 비저항의 3D 모델을 형성하는 단계 및 (c) 3D 모델 내에서 복수의 복셀들을 포함하는 표적 체적을 식별하는 단계를 포함한다. 제3 방법은 또한, (d) 3D 모델에 대해 제 1 세트의 위치에 위치하는 제1 세트의 모델 전극을 3D 모델에 추가하고, (e) 표적 체적의 각 복셀에 대해, 첫 번째 세트의 위치에 위치한 첫 번째 모델 전극 세트가 표적 체적에 교류 전기장을 부과하는 데 사용될 때 존재할 전력 손실 밀도를 결정하는 단계를 포함한다.
본 기술은 종양치료장의 전력 손실 밀도를 사용하여 암 치료를 계획할 수 있다는 장점이 제공된다.
도 1a는 머리의 계산 모델을 통한 축 방향 슬라이스를 도시한다.
도 1b는 모델상의 주어진 전극 배치에 대한 전기장 세기의 상응하는 분포를 도시한다.
도 1c는 동일한 전극 배치에 대한 전력 손실 밀도의 상응하는 분포를 도시한다.
도 2는 전력 손실 밀도에 의존하는 피험자의 신체 일부에서 종양치료장를 사용하여 치료를 계획하기 위한 한 예의 순서도이다
도 3은 도 2의 단계 S26을 구현하기 위한 한 가지 접근법을 도시한다.
도 4는 각 복셀에서 가장 낮은 전력 손실 밀도를 사용하여 전력 손실 밀도를 계산하는 예를 도시한다.
도 5a 및 5b는 각각 전체 생존 및 무 진행 생존에서 가장 통계적으로 유의 한 차이를 갖는 두 그룹으로 시험 환자를 나누는 국소 최소 전력 밀도에 기초한 Kaplan-Meier 곡선이다.
도 6a 및 6b는 각각 전체 생존 및 무 진행 생존에서 가장 통계적으로 유의 한 차이를 갖는 두 그룹으로 시험 환자를 나누는 국소 최소 적용량 밀도에 기초한 Kaplan-Meier 곡선이다.
도 7a 및 7b는 각각 전체 생존 및 무 진행 생존에서 가장 통계적으로 유의 한 차이를 갖는 두 그룹으로 시험 환자를 나누는 국소 최소 필드 강도에 기초한 Kaplan-Meier 곡선이다.
다양한 실시 예가 첨부 된 도면을 참조하여 이하에서 상세하게 설명되며, 여기서 동일한 참조 번호는 동일한 요소를 나타낸다.
전기장 세기는 전기장이 세포 내 물체 (예: 세포 기관)에 적용되는 힘을 정량화한다. 그러나 종양치료장과 같은 물리적 양식(physical modality)의 적용량(dose)을 고려할 때 작용하는 힘뿐만 아니라 양식(modality)에서 조직으로 전달되는 에너지의 양 (즉, 양식이 수행하는 일(work))도 고려하는 것이 중요하다. 이는 에너지와 일을 정량화하면 물리적 양식이 작동하는 대상의 상태를 변경하는 정도에 대한 더 나은 설명을 제공할 수 있기 때문이다.
본 출원은 전기장의 전력 손실 밀도(power loss density)가 임의의 주어진 전극 위치 세트에 대해 표적 체적에서 종양치료장의 적용량(dose)을 정량화하는 데 유리하게 사용될 수 있음을 설명한다. 나아가, 전력 손실 밀도 분포는 복수의 상이한 전극 위치에 대해 분석될 수 있으므로, 최상의 전력 손실 밀도 분포를 생성하는 전극 위치를 선택할 수 있다. 종양치료장은 선택한 전극 위치 세트를 사용하여 환자에게 적용된다. 이 새로운 접근 방식은 전기장의 강도 시뮬레이션을 기반으로 전극을 배치할 위치를 결정하는 전통적인 접근 방식과 뚜렷한 대조를 이룬다.
전기장의 전력 손실 밀도 L은 아래의 수학식 1과 같이 정의된다.
[수학식 1]
L = 1/2σ|E|2
(σ는 조직의 전도도이고, |E|는 전기장의 세기) 이 관계를 여기서 수학식 (1)이라고 한다. 전력 손실 밀도는 입방 센티미터 당 밀리와트 (mW / cm³) 단위로 측정된다.
종양치료장을 뇌에 전달할 때 종양치료장 전력 손실 밀도의 분포를 조사하기 위해, 그 전체가 여기에 참조로 포함된 미국 공개 특허 US 2018/0160933 “Treating Patients with TTFields with the Electrode Positions Optimized Using Deformable Templates”에 설명된 접근 방식을 사용하여 교모세포종(glioblastoma) 환자의 MRI를 기반으로 현실적인 환자 머리 모델을 만들었다. 실제적인 머리 모델은 머리 내의 3D 공간(뇌, 두개골 및 두피 포함)의 각 복셀에서 전도도를 지정하며, 관련 신체 부분의 3D 전도도 맵을 생성하기 위한 다양한 대체 접근 방식(예를 들어, 단계 S22와 관련하여 아래에 설명된 것과 같은)을 사용할 수도 있다. 실제 헤드 모델을 얻은 후, 실제적 머리 모델에 대하여 OptuneTM 전극들 배치를 시뮬레이션하고, 그 실제적 머리 모델에 종양치료장의 전달을 시뮬레이션 하기 위하여 OptuneTM 시스템을 사용하여 그 전극들에 교류 전압을 제공하도록 수치적 시뮬레이션이 수행되었다. 대안적인 실시예에서, 시뮬레이션이 전극의 차이를 고려하여 조정되는 한, 상이한 유형의 전극(즉, Optune ™ 전극 이외의 것)이 사용될 수 있음은 당연하다.
모델 내의 전기장세기 분포 및 전력 손실 밀도 분포를 계산하고 비교했으며, 도 1a - 1c는 대표적인 전극 위치 세트에 대한 비교 결과를 도시한다. 보다 구체적으로, 도 1a는 관련 신체 부분 내의 각 복셀에서 전도도를 지정하는 계산 모델을 통한 축 슬라이스를 묘사한다. 전극의 모델을 계산 모델(대표적인 전극 위치 세트)에 배치하고 시뮬레이션된 AC 전압을 해당 모델 전극에 적용한 후 각 복셀에서 전기장의 강도 (V/cm)를 계산하였으며, 전계 강도 분포는 도 1b로 도시된 것과 같다. 이어서 각 복셀에서 도 1b의 전기장 세기를 위에서 언급한 수학식 (1)을 사용하여 해당 전력 손실 밀도에 매핑했으며 결과 전력 손실 밀도 분포는 도 1c로 도시되었다. 전기장 세기 분포와 전력 손실 밀도 분포는 어느 정도의 상관 관계를 보여 주나, 두 분포 간에는 분명한 차이가 있다. 보다 구체적으로, 전기장 세기(도 1b)는 전도도가 낮은 영역(예 : 백질)에서 증가하는 경향이 있고 전도도가 높은 영역(예: 심실 및 절제 강(resection cavity))에서 가장 낮은 경향이 있다. 반면에 전력 손실 밀도(도 1c)는 전도도가 높은 영역에서 증가하는 경향이 있다. 그리고 심실과 절제강 내에서 전력 손실 밀도는 다른 조직 유형에서 관찰된 것과 비슷한 값을 가질 수 있다.
도 2는 전력 손실 밀도에 의존하여 대상의 신체 일부에서 종양치료장을 사용하여 치료를 계획하기 위한 한 예의 순서도이다. 이 예는 대상의 신체 일부의 관련 이미지를 획득하는 단계 S21에서 시작한다. 이들 이미지는 MRI, CT 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 이미징 양식을 사용하여 획득된 신체 부분의 하나 이상의 이미지 일 수 있다. 일부 바람직한 실시 예에서, 적어도 하나의 MRI 이미지가 사용된다.
다음으로, 단계 S22에서, 단계 S21에서 획득한 이미지(들)에 기초하여 신체 부분의 전도도 맵이 생성된다. 종양치료장은 전기장을 교번 전기장이고, 전도도(conductivity)는 주파수에 따라 달라지므로 전도도 맵은 종양치료장이 궁극적으로 적용될 주파수를 고려해야한다. 전도도 맵은 바람직하게는 신체 부분 내의 관련 주파수에서 전기 전도도의 3D 모델이다. 예를 들어, 교모세포종은 200kHz 종양치료장을 사용하여 치료되므로 교모세포종의 종양치료장 치료 계획을 위한 전도도 맵은 200kHz AC에서 각 복셀의 전도도를 지정해야한다.
전도도 맵은 다양한 접근 방식을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 전도도 맵은 그 전체가 여기에 참조로 포함된 미국 특허 10,188,851에 설명된 접근 방식을 사용하여 MRI 이미지로부터 생성될 수 있다. 또는 MRI 이미지의 수동 분할을 수행하고 (즉, MRI 이미지에서 백질, 회백질, 괴사 코어 등과 같은 다양한 조직 유형을 수동으로 식별) 적절한 전도도 값을 할당하여 각 관련 조직 유형에 대하여 전도도 맵을 생성할 수 있다. 전도도 맵을 생성하기 위한 다양한 대안적인 접근법이 관련 기술 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 좋은 계산 모델을 생성하려면 고해상도 이미지 (예 : 최소 1mm × 1mm × 1mm의 해상도)를 사용하는 것이 바람직하다. 저해상도 이미지도 사용할 수 있지만 정확도가 떨어진다. 본 명세서에 설명된 실시예는 전도도 매핑을 논의하지만, 대안적인 실시 예는 비저항(resistivity) 과 같은 다른 전기적 특성을 매핑함으로써 유사한 결과를 제공할 수 있다.
단계 S23에서, 표적 체적은 3D 모델 내에서 식별된다. 표적 체적에는 많은 수의 복셀이 포함된다. 교모세포종의 맥락에서 표적 체적은 일반적으로 교모세포종을 포함하는 뇌 내의 영역이다. 일부 실시 양태에서, 표적 부피는 총 종양 부피(GTV) 또는 임상 표적 부피(CTV) 일 것이다. GTV는 종양의 총 입증 가능한 범위 및 위치인 반면, CTV는 존재하는 경우 입증된 종양 및 추정 된 종양이 있는 다른 조직을 포함한다. 대부분의 경우 CTV는 GTV를 포함하는 체적을 정의하고 GTV 주변에 미리 정의된 너비로 여백을 추가하여 찾는다.
GTV 또는 CTV를 식별하기 위해서는 MRI 영상 내에서 종양의 부피를 식별하는 것이 필요하다. 이는 사용자가 수동으로 수행하거나 자동으로 수행하거나 사용자 지원 알고리즘이 사용되는 반자동 방식을 사용하여 수행할 수 있다. 작업을 수동으로 수행할 때 MRI 데이터가 사용자에게 제공될 수 있으며 사용자에게 데이터에 대한 CTV의 체적을 설명하도록 요청할 수 있다. 사용자에게 제공되는 데이터는 구조적 MRI 데이터(예 : T1, T2 데이터) 일 수 있다. 서로 다른 MRI 양식을 서로 등록할 수 있으며 사용자에게 데이터 세트를 보고 CTV의 개요를 표시 할 수 있는 옵션이 제공될 수 있다. 사용자는 MRI의 3D 체적 표현에서 CTV의 윤곽을 잡도록 요청 받거나 데이터의 개별 2D 슬라이스를 보고 각 슬라이스에 CTV 경계를 표시하는 옵션을 제공받을 수 있다. 경계가 각 슬라이스에 표시되면 해부학적 체적 내(따라서 실제 모델 내에서) CTV를 찾을 수 있다. 이 경우 사용자가 표시한 체적은 GTV에 해당한다. 일부 실시예에서, CTV는 미리 정의된 폭의 여백을 GTV에 추가함으로써 찾을 수 있다. 유사하게, 다른 실시 예에서, 사용자는 유사한 절차를 사용하여 CTV를 표시하도록 요청받을 수 있다.
선택적으로, MRI 데이터의 반자동 분할 접근법이 구현될 수 있다. 이러한 접근법의 예에서, 사용자는 반복적으로 알고리즘에 입력을 제공한다(예 : 이미지에서 종양의 위치, 대략적으로 종양의 경계를 표시하고 종양이 위치한 관심 영역을 구분). 그런 다음 세분화 알고리즘에서 사용된다. 사용자는 신체 부분 내의 CTV 위치 및 체적의 추정을 개선하기 위해 세분화를 개선할 수 있는 옵션을 제공받을 수 있다.
자동 또는 반자동 접근 방식을 사용하든, 식별된 종양 체적은 GTV와 일치하며, 그런 다음 미리 정의된 양만큼 GTV 체적을 확장하여 CTV를 자동으로 찾을 수 있다(예 : CTV를 종양 주변 20mm 폭 여백을 포함하는 체적으로 정의).
다른 실시예에서, GTV는 강화 종양 조직(enhancing tumor tissue)의 부피로 정의되고, 종양 주변 경계 영역(peritumoral boundary zone, PBZ)은: 강화 종양(enhancing tumor), 괴사 코어(necrotic core) 및 절제 캐비티(resection cavity)주위 3mm 두께 부피의 백질 및 회백질 복셀로 정의된다. 이러한 실시 예에서, 표적 체적은 GTV 및 PBZ의 공동 부피(joint volume) 일 수 있다.
다른 실시 예에서, 사용자가 전력 손실 밀도를 표적 체적으로서 최적화하고자하는 관심 영역을 정의하는 것으로 충분할 수 있다. 이 관심 영역은 예를 들어 상자 부피, 구형 부피 또는 종양을 포함하는 해부학적 부피의 임의 모양 부피일 수 있다. 이 접근법을 사용하면 종양을 정확하게 식별하기 위한 복잡한 알고리즘이 필요하지 않을 수 있다.
단계 S24에서, 모델 전극 세트가 3D 모델에 대한 첫 번째 위치 세트에서 3D 모델에 추가되어 결과적인 전기장 분포 및 전력 손실 밀도 분포의 시뮬레이션이 해당 특정 위치 세트에 대해 계산될 수 있다. 교모세포종의 맥락에서, 하나의 전극 어레이(즉, 이마의 앞쪽 전극 어레이), 하나의 전극 어레이(즉, 후방 전극 어레이)를 머리 뒤쪽에, 하나의 전극 어레이를 머리의 왼쪽에, 하나의 전극 어레이를 오른쪽에 배치하는 것이 일반적이다. 그러나 각 전극 어레이의 정확한 위치에 대해서는 상당한 변경의 여지가 있다.
단계 S26에서, 예상 전력 손실 밀도(즉, 제 1 세트의 위치에 위치한 제 1 세트의 모델 전극이 표적 체적에 교류 전기장을 부과하는 데 사용될 때 존재할 전력 손실 밀도)는 표적 체적 내의 복셀 각각에 대해 결정된다.
도 3은 주어진 전극 위치 세트에 대해 도 2의 단계 S26을 구현하기 위한 하나의 접근법을 도시한다. 이 접근법에서 전력 손실 밀도 분포는 2 단계 프로세스를 사용하여 결정된다. 첫 번째 단계 (S32)에서, 모델 전극의 첫 번째 세트가 첫 번째 위치 세트에 위치할 때 존재할 전계 강도는 몸체 부분 내의 각 복셀에 대해 표적 체적에 교번 전기장을 부과하는 데 사용된다.
이것은 예를 들어 단계 S24에서 시뮬레이션된 전극에 대한 위치를 사용하여 실제 신체 부위 모델에 경계 조건을 설정함으로써 달성될 수 있고, 이어서 선택한 위치와 경계 조건이 적용(예 : 시뮬레이션된 전극에 시뮬레이션된 AC 전압을 적용하여)된 실제 신체 부위 모델에 전극을 놓을 때 실제 신체 부위 모델 내에서 발생하는 전기장을 계산(예: 수치적 시뮬레이션을 사용하여)한다.
예를 들어, 종양치료장을 적용하는 데 사용될 전극 배열의 모델은 사실적인 신체 부분 모델 (예 : 머리 모델)에 배치된다. 이어서 유한 요소 (FE, finite element) 분석법 분석에 적합한 체적 메쉬가 생성될 수 있다. 다음으로 경계 조건이 모델에 적용될 수 있다. 사용할 수 있는 경계 조건의 예로는 전극 어레이의 디리클레 경계 조건(Dirichlet boundary condition, 일정 전압), 전극 어레이의 노이만 경계 조건(Neumann boundary condition, 정전류) 또는 해당 경계에서 전위를 설정하는 부동 전위 경계 조건(floating potential boundary condition)이 있으며, 전류 밀도의 수직 성분(normal component)의 인테그럴(integral)이 특정한 진폭과 동일하도록 경계의 전위를 정한다. 이어서 적절한 유한 요소 해석기(finite element solver, 예 : 저주파 준정적 전자기 솔버) 또는 FD (유한 차이) 알고리즘을 사용하여 모델을 풀 수 있다. 메싱(meshing), 경계 조건 부과 및 모델 해석은 Sim4Life, Comsol Multiphysics, Ansys 또는 Matlab과 같은 기존 소프트웨어 패키지로 수행할 수 있다. 모델의 최종 솔루션은 주어진 전극 위치 세트에 대한 계산 모델 내의 전위와 같은 전기장 분포 또는 관련 수량을 설명하는 데이터 세트이다.
이후, 2 단계 (S33)에서는 (a) 복셀에서의 3D 모델의 전도도 및 (b) 복셀에서의 전기장 세기에 기초하여 표적 체적의 각 복셀에 대한 전력 손실 밀도를 계산한다. 이 계산은 바람직하게는 위에서 상술한 수학식 (1)을 사용하여 실행된다. 몇몇 바람직한 실시예에서, 수치 시뮬레이션의 실행을 용이하게 하기 위해, 전기장 세기는 바람직하게는 전체 신체 부분의 복셀 각각에 대해 결정된다는 점에 유의하여야 한다. 그러나 더 작은 표적 체적 내에서 전력 손실 밀도를 계산하기만 하면 된다. 필요한 경우, 전력 손실 밀도는 전체 신체 부분 내에서 선택적으로 계산될 수 있음은 물론이다.
도 3과 관련하여 위에서 설명한 접근 방식은 시뮬레이션된 전극에 연속 AC 전압이 적용되는 상황에 대한 전력 손실 밀도를 제공한다. 그러나 많은 유형의 종양에 대해 종양치료장의 방향이 주기적으로 전환된다. 예를 들어, 교모세포종은 일반적으로 (a) 오른쪽과 왼쪽 전극 사이에 1 초 동안 AC 전압을 적용하고, (b) 1 초 동안 전방 및 후방 전극 사이에 AC 전압을 인가하며; 치료 기간 동안 단계 (a) 및 (b)를 반복하는 단계를 포함하여 종양치료장을 사용하여 치료한다. 이러한 상황에서 단계 (a) 동안의 전기장 분포는 단계 (b) 동안의 전기장 분포와 다르다. 전력 손실 밀도는 전기장에서 파생되기 때문에 이는 단계 (a) 동안의 전력 손실 밀도도 단계 (b) 동안의 전력 손실 밀도와 다를 것임을 의미한다. 이러한 상황에서 수치 시뮬레이션에 사용되는 전력 손실 밀도(궁극적으로 전극을 배치할 위치를 결정하는 데 사용됨)는 적절한 규칙을 사용하여 선택할 수 있다.
도 4는 각 복셀에서 각 필드 방향에 대해 개별적으로 전력 손실 밀도를 계산하고 각 복셀에서 가장 낮은 전력 손실 밀도를 사용하여 각 복셀에서 전력 손실 밀도를 결정하는 적절한 규칙의 한 예를 도시한다. 보다 구체적으로, 단계 S42에서, 좌측 전극과 우측 전극 사이에 AC 전압이 인가될 때 존재하게 될 전기장 세기가 몸체 부분의 각 복셀에 대해 계산된다. 이어서, 단계 S43에서, 대응하는 전력 손실 밀도가 예를 들어 수학식 (1)을 사용하여 표적 체적의 각 복셀에 대해 계산된다. 유사하게, 단계 S45에서, 전방 및 후방 전극 사이에 AC 전압이 인가될 때 존재할 전계 강도가 신체 부위의 각 복셀에 대해 계산된다. 이어서, 단계 S46에서, 대응하는 전력 손실 밀도가 예를 들어 수학식 (1)을 사용하여 표적 체적의 각 복셀에 대해 계산된다. 마지막으로, 단계 S48에서, 각 복셀 (즉, 단계 S43 및 S46에서)에 대해 계산된 2 개의 전력 손실 밀도 중 가장 낮은 것이 선택된다. 그 후 단계 S48에서 선택된 전력 손실 밀도의 값은 프로세스의 후속 단계에서 사용된다.
각 복셀에서 가장 낮은 전력 손실 밀도를 선택하는 이러한 접근 방식은 전기장이 서로 다른 순간에 3 개 이상의 서로 다른 방향으로 적용되는 실시예로 확장될 수 있다. 이들 실시 예에서, 전력 손실 밀도 분포는 전기장이 3 개 이상의 방향 각각에 적용될 때 개별적으로 계산되고, 각 복셀에서 이러한 전력 손실 밀도 값 중 가장 낮은 값이 그 복셀에 대한 후속 계산을 위한 값으로 사용될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 상이한 전력 손실 밀도가 상이한 시간에 임의의 주어진 복셀에 존재할 때 상이한 규칙(예를 들어, 최소값 대신 평균을 사용함)이 사용될 수 있다.
도 2로 돌아가서, 단계 S24 - S26은 주어진 전극 위치 세트에 대한 표적 체적의 각 복셀에 존재할 전력 손실 밀도(PLD)를 계산하기 위한 접근 방식을 제공한다. 그리고 단계 S28에서, 이들 두 단계 (즉, 단계 S24 및 S26)는 하나 이상의 다른 세트의 전극 위치에 대해 반복된다. 이 두 단계를 반복하면 각 전극 위치 세트에 대해 별도의 PLD 분포가 생성된다. 이러한 모든 개별 PLD 분포가 생성된 후, 처리는 단계 S29로 진행하며, 여기서 생성 된 모든 PLD 분포에 기초하여 전극에 대한 위치 세트가 선택된다. 이 선택은, 예를 들어 최선의 PLD를 선택하고(예를 들어, 아래에 설명 된 바와 같이) 그 후에 특정 PLD를 산출한 전극 위치에 대한 설명을 출력함으로써 달성될 수 있다.
PLD 분포 중 어떤 것이 특정 환자에게 가장 적합한지 결정하기 위해 다양한 접근 방식이 사용될 수 있다. 일 예로, 어느 PLD 분포가 평균 PLD(표적 체적의 모든 복셀에 대해 평균화 됨)를 최대화하는 것이 가장 좋은 것으로 간주될 수 있다. 대안적으로, PLD 분포가 가장 낮은 PLD(표적 체적의 모든 복셀에 대해 측정됨)를 최대화하는 것이 가장 좋은 것으로 간주될 수 있다. 다른 실시 예에서, PLD 분포는 표적 체적의 모든 복셀에 대해 평균화된 PLD가 주어진 임계 값(예를 들어, 2mW / cm3)을 초과하는 경우 적합한 것으로 간주될 수 있다.
최선의 PLD를 산출한 전극 위치에 대한 설명이 출력된 후 의료 전문가는 이 설명을 사용하여 환자의 머리(또는 다른 신체 부위)에 전극을 배치할 수 있다. 종양치료장을 사용한 치료는 AC 전압을 전극에 적용하여 진행할 수 있다(예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 7,565,205에 설명됨).
선택적으로, 단계 S24-S28은 표적 체적 내에서 최적의 PLD 분포를 산출하는 레이아웃을 찾기 위해 최적화 알고리즘을 실행함으로써 자동화될 수 있다. 이 최적화는 다음 단계들과 같이 구현될 수 있다. 신체-부분 모델 내에서 치료를 목표로 하는 체적을 식별(단계 S23과 관련하여 전술 한 바와 같이)하는 단계; 실제적인 신체 부분 모델에 전극 어레이를 자동으로 배치하고 경계 조건을 설정하는 단계(단계 S24와 관련하여 위에서 설명한대로); 실제 신체 부위 모델에 전극을 배치하고, 경계 조건을 적용한 후 실제 신체 부위 모델 내에서 전개되는 PLD 분포를 연산하는 단계; 및 표적 체적 내에서 원하는 PLD 분포를 생성하는 레이아웃을 찾도록 최적화 알고리즘을 실행하는 단계.
최적화의 맥락에서, 단계 S24 및 S26은 반복적으로 수행된다. 각 반복에서, 단계 S24는 실제 신체 부분 모델에 전극 어레이를 자동으로 배치하는 것을 포함한다.
주어진 환자를 위한 최적의 어레이 레이아웃을 찾기 위해 다양한 접근 방식을 사용할 수 있다. 적화 접근 방식의 한 가지 예는 철저한 검색(exhaustive search)이다. 이 접근법에서 최적화기는 테스트해야 하는 제한된 수의 어레이 레이아웃을 가진 뱅크를 포함한다. 최적화기는 뱅크의 모든 어레이 레이아웃에 대한 시뮬레이션을 수행하고(예 : 각 레이아웃에 대해 단계 S24 및 S26을 반복하여) 표적 체적에서 최적의 PLD 분포를 생성하는 어레이 레이아웃을 선택한다.
또 다른 최적화 접근 방식은 반복 검색이다. 이 접근 방식은 최소 하강 최적화 방법(minimum-descent optimization methods) 및 단순 검색 최적화(simplex search optimization)와 같은 알고리즘을 사용한다. 이 접근 방식을 사용하여 알고리즘은 몸체 부분(예 : 머리)에서 다양한 배열 레이아웃을 반복적으로 테스트하고 각 레이아웃에 대한 표적 체적의 PLD 분포를 계산한다. 따라서 이 접근법은 또한 각 레이아웃에 대해 단계 S24 및 S26을 반복하는 것을 포함한다. 각 반복에서 알고리즘은 이전 반복의 결과를 기반으로 테스트 할 구성을 자동으로 선택한다. 알고리즘은 표적 체적에서 PLD에 대해 정의된 대상 함수를 최대화(또는 최소화)하도록 수렴하도록 설계되었다.
종양치료장을 사용하여 암 치료를 계획하기 위해 전력 손실 밀도를 사용하는 이점은 임상 시험 결과의 후향적 분석(retrospective analysis)에 의해 입증된다. 이러한 후향적 분석은 표적 체적에 전달되는 종양치료장 전력(mW / cm3)이 증가함에 따라 전체 생존율이 증가함을 보여준다. 이 분석은 종양에 대한 전력 전달을 최대화하기 위해 전력 손실 밀도를 조사하여 종양치료장 치료를 위해 환자의 신체에서 전극 어레이의 위치를 최적화하는 것이 바람직하다는 것을 입증한다.
이 연구에서는 시간에 따른 누적 적용량을 측정할 수있는 적용량 메트릭이 정의되었다. 이 환자들 내에서 필드 모델 적용량(field modelled dose)과 전체 생존 및 무진행 생존(progression free survival) 사이의 연관성을 조사하였다. 환자 풀은 466 명의 환자로 시작되었다. 2 개월 치료 후 379 명의 환자가 남아 있었다. MRI 품질은 317 명의 환자에서만 모델을 만들기에 충분했다. 이 연구에 317 명 총 환자를 얻었다. (1) 기준선에서 환자 MRI; (2) 절제 범위 (종양 및 절제 강 윤곽 형성에 사용됨); (3) 환자 기록에 기록된 권장 트랜스듀서 어레이 레이아웃; 및 (4) 환자가 사용하는 장치의 로그 파일에서 얻은 평균 순응도(average compliance) 및 전류의 환자 데이터가 모델링에 사용되었다.
종양치료장은 Novocure Optune ™ 시스템을 사용하여 치료하는 동안 두 방향으로 전달되었다. 따라서 완전한 분석은 양방향에서 전기장의 영향을 고려할 필요가 있다 (즉, 전기장을 부과하기 위해 왼쪽 / 오른쪽 전극을 사용하는 경우와 전 / 후 전극을 사용하여 전기장을 부과하는 경우). 각 복셀의 전력 손실 밀도는 좌 / 우 필드에서 발생하는 전력 손실 밀도를 결정하고, 전 / 후 필드에서 발생하는 전력 손실 밀도를 결정하고, 각 복셀에서 이 두 가지 전력 손실 밀도 중 낮은 것을 선택하여 결정되었다.(이 선택은 각 지점에서 더 낮은 적용량(dose)을 전달하는 채널 (즉, LR 또는 AP)이 효능을 결정한다는 가정을 기반으로 한다.) 이 파라미터(parameter)는 여기서 LMiPD (Local Minimum Power Density)라고 하며 각 지점에 전달되는 두 가지 전력 손실 밀도 중 낮은 것을 나타낸다.
이어서 Kaplan-Meier 곡선을 사용하여 환자를 두 그룹으로 나누는 임계값 LMiPD를 찾았으며, 이는 각각 도 5a 및 5b에서 볼 수 있듯이 전체 생존(overall survival) 및 무진행 생존(progression free survival)에서 가장 통계적으로 유의한 차이가 있다. 각 도면에서 아래쪽 트레이스는 2.4 mW/cm3 미만의 표적 체적에서 평균 LMiPD를 나타내고 위쪽 트레이스는 2.4 mW/cm3 이상의 표적 체적에서 평균 LMiPD를 나타낸다. 이 데이터는 표적 체적의 평균 LMiPD가 최소 2.4 mW/cm3가 되도록 종양치료장을 사용하여 치료를 계획하는 것이 유리할 수 있음을 시사한다. 대안적인 실시예에서, 종양치료장을 사용한 치료는 표적 체적의 평균 LMiPD가 1.15 mW/cm3 이상이 되도록 계획될 수 있다. 다른 대안적인 실시 예에서, 종양치료장을 사용한 치료는 표적 체적의 평균 LMiPD가 적어도 1.0 mW/cm3가 되도록 계획될 수있다.
특히 종양치료장은 연구 내 환자에게 시간의 100% 동안 적용되지 않았다 (예 : 목욕하는 동안 또는 다른 이유로 종양치료장이 꺼진 경우). 이 요소를 설명하기 위해 다른 파라미터(parameter)가 개발되었다. 이 파라미터는 여기에서 국소 최소 적용량 밀도(LMiDD)라고 하며, LMiPD에 종양처리장이 적용된 시간의 백분율을 곱한 값을 나타낸다.
다시 한번, Kaplan-Meier 곡선을 사용하여 환자를 두 그룹으로 나누는 임계값 LMiDD를 찾았으며, 이는 각각 도 6a 및 6b에서 볼 수 있듯이 전체 생존 및 무 진행 생존에서 가장 통계적으로 유의한 차이가 있다. 각 도면에서 아래쪽 트레이스는 1.6 mW/cm3 미만의 표적 체적에서 평균 LMiDD를 나타내고 위쪽 트레이스는 1.6mW/cm3 이상의 표적 체적에서 평균 LMiDD를 나타낸다. 이 데이터는 표적 체적의 평균 LMiDD가 최소 1.6mW/cm3가 되도록 종양치료장을 사용하여 치료를 계획하는 것이 유리할 수 있음을 시사한다. 대안적인 실시예에서, 종양치료장을 사용한 치료는 표적 체적의 평균 LMiDD가 적어도 0.77 mW/cm3가 되도록 계획될 수 있다. 다른 대안적인 실시예에서, 종양치료장을 사용한 치료는 표적 체적의 평균 LMiDD가 적어도 0.7 mW/cm3가 되도록 계획될 수 있다.
이 분석은 전력 손실 밀도가 치료 계획에서 종양치료장의 적용량을 정확하게 정량화하는 데 사용할 수 있는 실행 가능한 물리적 측정량임을 도시한다.
추가 파라미터도 분석되었다. 보다 구체적으로, 표적 체적의 각 지점에 전달되는 두 전기장 세기(즉, LR 필드 및 AP 필드의 더 낮은 값) 중 더 낮은 값을 나타내는 국부 최소 필드 강도(LMiFI)이다.
다시 한번, Kaplan-Meier 곡선을 사용하여 환자를 두 그룹으로 나누는 임계 값 LMiFI를 찾았으며, 이는 각각 도 7a 및 7b에서 도시된 바와 같이 전체 생존 및 무진행 생존에서 통계적으로 유의한 차이가 있다. 각 도면에서 아래쪽 트레이스는 1.05 V/cm 미만의 표적 체적에서 평균 LMiFI를 나타내고 위쪽 트레이스는 1.05 V/cm 이상의 표적 체적에서 평균 LMiFI를 나타낸다. 이 데이터는 표적 체적의 평균 LMiFI가 1.05 V/cm 이상이 되도록 종양치료장을 사용하여 치료를 계획하는 것이 유리할 수 있음을 시사한다. 대안적인 실시예에서, 종양치료장을 사용한 치료는 표적 체적의 평균 LMiFI가 적어도 1.0 V/cm가 되도록 계획될 수 있다. 다른 대안적인 실시예에서, 종양치료장을 사용한 치료는 표적 체적의 평균 LMiFI가 적어도 0.7 V/cm가 되도록 계획될 수 있다.
추가적으로 총 전력 손실(종양처리장이 모델에 제공하는 전력)이 계산되었다. 시뮬레이션에서 머리에 대한 전력 손실 밀도를 통합하면 치료 중 머리에서 종양처리장의 총 전력 손실이 20-40 와트 사이였으며 이는 하루 412-825 Kcal에 해당한다. 따라서 종양처리장이 전달하는 전력은 뇌의 휴식기 대사율과 비슷하거나 더 크다(즉, 신체의 휴식기 대사율의 약 20%, 일반적으로 1,400 ~ 1,800Kcal 사이).
마지막으로, 본 출원은 머리의 어레이 레이아웃을 최적화하기 위한 예에 의존하지만, 여기에 설명된 방법은 흉부 및 복부를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 신체 영역의 치료를 위한 어레이 레이아웃을 최적화하는 데에도 사용될 수 있다.
본 발명이 특정 실시예를 참조하여 개시되었지만, 첨부된 청구 범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 및 범위를 벗어나지 않고 설명된 실시예에 대한 다양한 수정, 변경 및 변경이 가능하다. 따라서, 본 발명은 설명된 실시예에 제한되지 않고, 다음의 청구 범위의 언어 및 그 균등물에 의해 정의된 전체 범위를 갖는 것으로 의도된다.
S21~S29: 종양치료장를 사용하여 치료를 계획하기 위한 한 예의 각 단계
S32~S33: 도 2의 단계 S26을 구현하기 위한 한 가지 접근법의 각 단계
S42~S48: 각 복셀에서 가장 낮은 전력 손실 밀도를 사용하여 전력 손실 밀도를 계산하는 예의 각 단계

Claims (1)

  1. 대상의 신체의 부분에 주어진 주파수의 교번 전기장을 사용하여 치료를 계획하는 방법으로, 상기 방법은:
    (a) 상기 부분의 적어도 하나의 이미지를 획득하는 단계;
    (b) 획득한 상기 적어도 하나의 이미지에 기초하여 상기 부분 내의 상기 주어진 주파수에서 전기 전도도 또는 비저항의 3D 모델을 생성하는 단계;
    (c) 상기 3D 모델 내에서 표적 체적을 식별하는 단계로, 상기 표적 체적은 복수의 복셀들(voxels)을 포함하고 ;
    (d) 상기 3D 모델에 모델 전극들의 제1 세트를 부가하는 단계로, 모델 전극들의 제1 세트는 상기 3D 모델에 대하여 위치들의 제1 세트에 위치하고; 및
    (e) 각각의 상기 표적 체적 내의 상기 복셀들에 대하여 상기 위치들의 제1 세트에 위치한 상기 모델 전극들의 제1 세트가 상기 표적 체적에 교번 전기장을 부가하도록 사용될 때 존재할 전력 손실 밀도를 결정하는 단계를 포함하는 방법.



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