CN112601578A - 使用功率损失密度和相关测量来定量肿瘤治疗场（ttfields）的剂量 - Google Patents

使用功率损失密度和相关测量来定量肿瘤治疗场（ttfields）的剂量 Download PDF

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Abstract

通过获得身体部分的图像，并且基于该图像生成电导率的3D模型，可以改善在受试者的身体的一部分（例如，受试者的头部）中，使用肿瘤治疗场（TTFields）的治疗计划。鉴定3D模型内的靶体积，并且在给定位置处将一组模型电极加入3D模型中。然后，对于靶体积中的每个体素，确定最终应用TTFields时将存在的功率损失密度（PLD）。对于多个不同的电极位置重复相同的过程。最后，选择产生最佳PLD的一组电极位置，并且输出那些位置的描述。

Description

使用功率损失密度和相关测量来定量肿瘤治疗场（TTFIELDS） 的剂量
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请62/700,080（2018年7月18日提交）、62/754,901（2018年11月2日提交）和62/833,983（2019年4月15日提交）的权益，所述美国临时申请各自通过引用以其整体并入本文。
背景
肿瘤治疗场或TTFields是抑制癌细胞生长的中频范围（100-300 kHz）内的低强度（例如1-3 V/cm）交变电场。这种非侵入性治疗靶向实体瘤，并且在美国专利7,565,205中描述，所述专利通过引用以其整体并入本文。TTFields被批准用于治疗胶质母细胞瘤，并且可以例如经由Optune™系统递送。Optune™包括场发生器以及放置在患者剃光的头上的两对换能器阵列（即，电极阵列）。一对电极位于肿瘤的左面和右面（LR），而另一对电极位于肿瘤的前面和后面（AP）。
临床前研究已显示，TTFields的抑制效应随着场强而增加。电场强度已在历史上用于定量TTFields的剂量，并且电极的定位已在历史上进行调整，以便优化电场强度。
用于确定电极定位至何处的现有技术方法的一个实例在美国专利10,188,851中进行描述，所述专利描述了从MRI衍生的测量直接生成电导率的3D图，而无需将解剖体积分段成组织类型。然后将模型电极放置在这种3D图上的不同位置处，并且分析起因于这些不同电极布局各自的电场强度。选择产生最佳电场强度分布的电极布局，然后将其用于将TTFields应用于患者。
发明概述
本发明的一个方面涉及计划在受试者的身体的一部分中，使用以给定频率的交变电场的治疗的第一方法。第一方法包括（a）获得该部分的至少一个图像；（b）基于所获得的至少一个图像，在所述部分内以给定频率生成电导率或电阻率的3D模型；并且（c）鉴定3D模型内的靶体积，该靶体积包括多个体素。第一方法还包括（d）将第一组模型电极加入3D模型中，其中所述第一组模型电极定位于相对于3D模型的第一组位置处；（e）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第一组位置处的第一组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的功率损失密度；（f）将第二组模型电极加入3D模型中，其中所述第二组模型电极定位于相对于3D模型的第二组位置处；并且（g）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第二组位置处的第二组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的功率损失密度。第一方法还包括（h）基于步骤（e）和步骤（g）的结果，为电极选择一组位置。
第一方法的一些情况进一步包括输出所选的一组位置的描述。
在第一方法的一些情况下，步骤（e）和步骤（g）各自包括对于靶体积中的每个体素，确定当定位于相应的一组位置处的相应的一组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的电场强度；并且基于在体素处3D模型的电导率和在体素处的电场强度，确定靶体积中每个体素的相应功率损失密度。在这些情况中的一些中，使用公式L = ½ σ |E|²确定靶体积中每个体素的功率损失密度，其中σ是在体素处3D模型的电导率，而|E|是在体素处的电场强度。
在第一方法的一些情况下，步骤（h）包括选择使靶体积中的平均功率损失密度达到最大的一组位置。在第一方法的一些情况下，步骤（h）包括选择使靶体积中的最低功率损失密度达到最大的一组位置。
第一方法的一些情况进一步包括（h）将第三组模型电极加入3D模型中，其中所述第三组模型电极定位于相对于3D模型的第三组位置处；并且（i）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第三组位置处的第三组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的功率损失密度。在这些情况下，选择包括基于步骤（e）、步骤（g）和步骤（i）的结果，为电极选择一组位置。
在第一方法的一些情况下，该部分的至少一个图像包括该部分的MRI图像。
第一方法的一些情况进一步包括在所选位置处将多个电极附着到受试者的身体；并且在附着电极之间应用AC电压，以便在靶体积中施加交变电场。
本发明的另一个方面涉及计划在受试者的身体的一部分中，使用以给定频率的交变电场的治疗的第二方法。第二方法包括（a）获得该部分的至少一个图像；（b）基于所获得的至少一个图像，在所述部分内以给定频率生成电导率或电阻率的3D模型；并且（c）鉴定3D模型内的靶体积，该靶体积包括多个体素。第二方法还包括（d）将第一组模型电极加入3D模型中，其中所述第一组模型电极定位于相对于3D模型的第一组位置处；（e）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第一组位置处的第一组模型电极分别以第一取向和第二取向用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第一功率损失密度和第二功率损失密度中较小的一个；（f）将第二组模型电极加入3D模型中，其中所述第二组模型电极定位于相对于3D模型的第二组位置处；并且（g）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第二组位置处的第二组模型电极分别以第一取向和第二取向用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第一功率损失密度和第二功率损失密度中较小的一个。第二方法还包括（h）基于步骤（e）和步骤（g）的结果，为电极选择一组位置。
第二方法的一些情况进一步包括输出所选的一组位置的描述。
在第二方法的一些情况下，步骤（e）和步骤（g）各自包括对于靶体积中的每个体素，确定当定位于相应的一组位置处的相应的一组模型电极，以第一取向用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第一取向电场强度；基于在体素处3D模型的电导率和在体素处的第一取向电场强度，确定靶体积中每个体素的相应的第一取向功率损失密度；对于靶体积中的每个体素，确定当定位于相应的一组位置处的相应的一组模型电极，以第二取向用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第二取向电场强度；基于在体素处3D模型的电导率和在体素处的第二取向电场强度，确定靶体积中每个体素的相应的第二取向功率损失密度；并且对于靶体积中的每个体素，选择相应的第一取向功率损失密度和相应的第二取向功率损失密度中较小的一个。在这些情况中的一些中，使用公式L = ½ σ |E|²确定靶体积中每个体素的相应的第一取向功率损失密度和相应的第二取向功率损失密度，其中σ是在体素处3D模型的电导率，而|E|是在体素处的相应电场强度。
在第二方法的一些情况下，步骤（h）包括选择使靶体积中的平均功率损失密度达到最大的一组位置。在第二方法的一些情况下，步骤（h）包括选择使靶体积中的最低功率损失密度达到最大的一组位置。
第二方法的一些情况进一步包括（h）将第三组模型电极加入3D模型中，其中所述第三组模型电极定位于相对于3D模型的第三组位置处；并且（i）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第三组位置处的第三组模型电极分别以第一取向和第二取向用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第一功率损失密度和第二功率损失密度中较小的一个。在这些情况下，选择包括基于步骤（e）、步骤（g）和步骤（i）的结果，为电极选择一组位置。
在第二方法的一些情况下，该部分的至少一个图像包括该部分的MRI图像。
第二方法的一些情况进一步包括在所选位置处将多个电极附着到受试者的身体；并且在附着电极之间应用AC电压，以便在靶体积中施加交变电场。
在第二方法的一些情况下，这样计划使用交变电场的治疗，使得靶体积中的平均局部最小功率密度为至少1.0 mW/cm³。
本发明的另一个方面涉及计划在受试者的身体的一部分中，使用以给定频率的交变电场的治疗的第三方法。第三方法包括（a）获得该部分的至少一个图像；（b）基于所获得的至少一个图像，在所述部分内以给定频率生成电导率或电阻率的3D模型；并且（c）鉴定3D模型内的靶体积，该靶体积包括多个体素。第三方法还包括（d）将第一组模型电极加入3D模型中，其中所述第一组模型电极定位于相对于3D模型的第一组位置处；并且（e）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第一组位置处的第一组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的功率损失密度。
附图简述
图1A描绘了穿过头部的计算模型的轴向切片。
图1B描绘了模型上电极的给定放置的电场强度的对应分布。
图1C描绘了电极的相同放置的功率损失密度的对应分布。
图2是在依赖功率损失密度的受试者的身体的一部分中，使用TTFields用于计划治疗的一个实例的流程图。
图3描绘了用于实施图2中的步骤S26的一种方法。
图4描绘了通过使用取其每个体素处功率损失密度最低者，来计算功率损失密度的实例。
图5A和5B是基于局部最小功率密度的Kaplan-Meier曲线，其将测试患者分成在总体存活和无进展存活中分别具有在统计上最显著的差异的两组。
图6A和6B是基于局部最小剂量密度的Kaplan-Meier曲线，其将测试患者分成在总体存活和无进展存活中分别具有在统计上最显著的差异的两组。
图7A和7B是基于局部最小场强的Kaplan-Meier曲线，其将测试患者分成在总体存活和无进展存活中分别具有在统计上最显著的差异的两组。
下文参考附图详细描述了各种实施方案，其中相似的附图标记表示相似的元件。
优选实施方案的描述
电场强度定量了电场应用于细胞内物体（例如细胞器）的力。但是，当考虑物理模式如TTFields的剂量时，重要的是不仅要考虑工作中的力，还要考虑从该模式转移到组织的能量（即，该模式所进行的功）的量。这是因为定量能量和功可以提供物理模式改变它在其上运行的物体状态的程度的更好描述。
本申请解释了对于任何给定的一组电极位置，电场的功率损失密度可以有利地用于定量靶体积中的TTFields剂量。此外，可以对于多个不同的电极位置来分析功率损失密度分布，使得可以选择产生最佳功率损失密度分布的电极位置。然后，使用选择的一组电极位置，将TTFields应用于患者。这种新方法与传统方法形成鲜明对比，在所述传统方法中，决定电极定位至何处是基于电场强度的模拟。
电场的功率损失密度L定义为
Figure 237480DEST_PATH_IMAGE001
其中σ是组织的电导率，而
Figure 751638DEST_PATH_IMAGE002
是电场强度。这种关系在本文中称为公式（1）。功率损失密度以毫瓦/立方厘米（mW/cm³）为单位进行测量。
为了检查在将TTFields递送至大脑时TTFields功率损失密度的分布，使用名称为“Treating Patients with TTFields with the Electrode Positions Optimized UsingDeformable Templates”的US 2018/0160933中描述的方法，基于胶质母细胞瘤患者的MRI产生了现实的患者头部模型，所述专利通过引用以其整体并入本文。现实的头部模型指定了头部内的3D空间（包括大脑、头骨和头皮）中每个体素处的电导率，并且还可以使用用于生成有关身体部分的3D电导率图的各种替代方法中的任一种（例如，如下文结合步骤S22所述）。在获得现实的头部模型后，运行数值模拟，以模拟在那些现实的头部模型上定位Optune™电极，并且模拟使用Optune™系统向那些电极应用AC电压，以便模拟TTFields对那些现实的头部模型的递送。当然，在替代实施方案中，可以使用不同类型的电极（即，不同于Optune™电极），只要调整模拟以解决电极中的差异。
计算并比较模型内的场强分布和功率损失密度分布，并且图1A-1C描绘了代表性的一组电极位置的那些比较的结果。更具体而言，图1A描绘了穿过计算模型的轴向切片，所述计算模型指定了在有关身体部分内的每个体素处的电导率。在将电极模型定位于计算模型上（在代表性的一组电极位置处），并且从那些模型电极的一边到另一边应用模拟的AC电压后，计算在每个体素处的电场强度（以V/cm为单位），得到图1B中所示的场强分布。然后，使用上述公式（1），将图1B在每个体素处的场强映射至对应的功率损失密度，并且将所得到的功率损失密度分布显示于图1C中。场强分布和功率损失密度分布显示了一定程度的相关性，但在两种分布之间存在明显的差异。更具体而言，电场强度（图1B）在低电导率的区域（例如白质）中趋于增加，而在高电导率的区域（例如脑室和切除腔）中趋于是最低的。另一方面，功率损失密度（图1C）在较高电导率的区域中趋于增加。并且在脑室和切除腔内，功率损失密度可以呈现与在其它组织类型中观察到的那些可比较的值。
图2是在依赖功率损失密度的受试者的身体的一部分中，计划使用TTFields的治疗的一个实例的流程图。该实例从步骤S21开始，在所述步骤中获得受试者的身体部分的有关图像。这些图像可以是使用任何成像模式（包括但不限于MRI、CT等）获得的身体部分的一个或多个图像。在一些优选实施方案中，使用至少一个MRI图像。
接下来，在步骤S22中，基于在步骤S21中获得的一个或多个图像，生成身体部分的电导率图。注意，因为TTFields是交变电场，并且电导率依赖于频率，所以电导率图应该考虑最终应用TTFields所在的频率。电导率图优选是身体部分内的有关频率下的电导率的3D模型。例如，由于使用200 kHz TTFields治疗胶质母细胞瘤，因此用于计划胶质母细胞瘤的TTFields治疗的电导率图应该指定在200 kHz AC下每个体素的电导率。
可以使用各种方法来生成电导率图。例如，可以使用美国专利10,188,851中描述的方法，从MRI图像生成电导率图，所述专利通过引用以其整体并入本文。可替代地，可以通过进行MRI图像的手动分段（即，在MRI图像中手动鉴定各种组织类型，例如白质、灰质、坏死核等），并且对有关的组织类型的每一个分配合适的电导率值，来生成电导率图。用于生成电导率图的各种替代方法对于有关领域的技术人员将是显而易见的。为了产生良好的计算模型，优选使用高分辨率图像（例如，具有至少1 mm × 1 mm × 1 mm的分辨率）。也可以使用较低分辨率的图像，但将产生较不准确的结果。注意，尽管本文描述的实施方案讨论了映射电导率，但替代实施方案可以通过映射不同的电学性质如电阻率来提供类似的结果。
在步骤S23中，在3D模型内鉴定靶体积。靶体积包括大量体素。在胶质母细胞瘤的背景下，靶体积通常是大脑内含有胶质母细胞瘤的区域。在一些实施方案中，靶体积将是大体肿瘤体积（GTV）或临床靶体积（CTV）。GTV是肿瘤的大体可证实程度和位置，而CTV包括证实的肿瘤（如果存在的话）和具有推测的肿瘤的任何其它组织。在许多情况下，通过定义包围GTV的体积，并且在GTV周围添加具有预定义宽度的边缘来找到CTV。
为了鉴定GTV或CTV，必须在MRI图像内鉴定肿瘤的体积。这可以由用户手动进行、自动进行或使用半自动方法来进行，在所述半自动方法中使用用户辅助的算法。当手动进行这项任务时，可以将MRI数据呈现给用户，并且可以要求用户在数据上勾勒CTV轮廓的体积。呈现给用户的数据可以是结构MRI数据（例如，T1、T2数据）。可以将不同的MRI模式彼此显示(register)，并且可以向用户呈现查看任何数据集并勾勒CTV轮廓的选项。可以要求用户在MRI的3D体积表示上勾勒CTV的轮廓，或者可以给予用户查看数据的各个2D切片并在每个切片上标记CTV边界的选项。一旦已在每个切片上标记了边界，就可以在解剖体积内（且因此在现实模型内）找到CTV。在这种情况下，由用户标记的体积将对应于GTV。在一些实施方案中，然后可以通过向GTV添加预定义宽度的边缘来找到CTV。类似地，在其它实施方案中，可以要求用户使用类似的程序来标记CTV。
任选地，可以实施MRI数据的半自动分段方法。在这些方法的实例中，用户迭代地向算法提供输入（例如，在图像上的肿瘤位置、粗略地标记肿瘤的边界、划定肿瘤位于其中的目的区域），所述输入随后由分段算法使用。然后，可以给予用户细化分段的选项，以改善身体部分内的CTV位置和体积的估计。
无论是使用自动方法还是半自动方法，所鉴定的肿瘤体积将与GTV相对应，然后可以通过将GTV体积扩展预定义的量（例如，将CTV定义为围绕肿瘤周围的20 mm宽的边缘的体积），来自动找到CTV。
在其它实施方案中，GTV定义为正在增强的肿瘤组织的体积，而肿瘤周围边界区（PBZ）定义为在下述组织周围的3 mm厚体积内的白质和灰质体素：正在增强的肿瘤、坏死核和切除腔。在这些实施方案中，靶体积可以是GTV和PBZ的联合体积。
在其它实施方案中，用户将他们想要在其中优化功率损失密度的目的区域定义为靶体积可能就足够了。这个目的区域可以是例如方框体积，球形体积或包围肿瘤的解剖体积中的任意形状的体积。当使用这种方法时，可能不需要用于准确地鉴定肿瘤的复杂算法。
在步骤S24中，将一组模型电极在相对于3D模型的第一组位置处加入3D模型中，使得可以对于该特定的一组位置，计算所得到的电场分布和功率损失密度分布的模拟。在胶质母细胞瘤的背景下，常见的是将一个电极阵列（即，前电极阵列）定位于前额上，将一个电极阵列（即，后电极阵列）定位于头部的背面上，将一个电极阵列定位于头部的右侧，并且将一个电极阵列定位于头部的左侧。但是，关于那些电极阵列各自的确切位置，存在相当大的余地。
在步骤S26中，对于靶体积中的每个体素，确定预计的功率损失密度（即，当定位于第一组位置处的第一组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的功率损失密度）。
图3描绘了对于给定的一组电极位置，实施图2中的步骤S26的一种方法。在这种方法中，使用两步过程确定功率损失密度分布。在第一步（S32）中，对于身体部分中的每个体素，确定当定位于第一组位置处的第一组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的电场强度。
这可以例如通过以下来实现：使用来自步骤S24的模拟电极的位置，在现实的身体部分的模型上设置边界条件，然后计算当在选择的位置和应用的边界条件下，将电极放置在现实的身体部分的模型上（例如，通过向模拟电极应用模拟的AC电压）时，在现实的身体部分的模型内发展的电场（例如使用数值模拟）。
例如，将用于应用TTFields的电极阵列的模型放置在现实的身体部分的模型（例如头部模型）上。然后可以产生适合于有限元（FE）方法分析的体积网格。接下来，可以将边界条件应用于模型。可能使用的边界条件的实例包括电极阵列上的Dirichlet边界（恒定电压）条件，电极阵列上的Neumann边界条件（恒定电流），或在该边界处设置电势，使得电流密度的法向分量的积分等于指定的幅度的浮动电势边界条件。然后可以使用合适的有限元求解器（例如，低频准静态电磁求解器）或可替代地用有限差分（FD）算法来求解模型。可以用现有软件包如Sim4Life、Comsol Multiphysics、Ansys或Matlab，来进行网格化、边界条件的施加和模型的求解。该模型的最终解决方案将是数据集，其描述了对于给定的一组电极位置，在计算模型内的电场分布或相关量（例如电势）。
然后，在第二步（S33）中，基于（a）在体素处3D模型的电导率和（b）在体素处的电场强度，来计算靶体积中每个体素的功率损失密度。这种计算优选使用上述公式（1）来实施。注意，在一些优选实施方案中，优选对于整个身体部分中的每个体素确定电场强度，以促进数值模拟的运行。但是，只有计算在较小靶体积内的功率损失密度是必需的。当然，如果需要的话，可以任选地在整个身体部分内计算功率损失密度。
上文结合图3描述的方法提供了对于其中将连续AC电压应用于模拟电极的情况的功率损失密度。但是，对于许多类型的肿瘤，定期地转换TTFields的取向。例如，通常使用TTFields通过以下治疗胶质母细胞瘤：（a）在右电极和左电极之间应用AC电压一秒钟；（b）在前电极和后电极之间应用AC电压一秒钟；并且在治疗的持续时间内重复步骤（a）和（b）。在这些情况下，在步骤（a）期间的电场分布将不同于在步骤（b）期间的电场分布。并且由于功率损失密度衍生自电场，这意味着在步骤（a）期间的功率损失密度也将不同于在步骤（b）期间的功率损失密度。在这些情况下，可以使用适当的规则来选择用于数值模拟的功率损失密度（其最终用于确定电极定位至何处）。
图4描绘了合适规则的一个实例，所述规则通过在每个体素处对于每个场方向单独计算功率损失密度，并且使用取其在每个体素处功率损失密度最低者，来确定在每个体素处的功率损失密度。更具体而言，在步骤S42中，对于身体部分中的每个体素，计算当在左电极和右电极之间应用AC电压时，将存在的电场强度。然后，在步骤S43中，例如使用公式（1）对于靶体积中的每个体素，计算对应的功率损失密度。类似地，在步骤S45中，对于身体部分中的每个体素，计算当在前电极和后电极之间应用AC电压时，将存在的电场强度。然后，在步骤S46中，例如使用公式（1）对于靶体积中的每个体素，计算对应的功率损失密度。最后，在步骤S48中，选择对于每个体素（即，在步骤S43和S46中）计算的两个功率损失密度中最低的一个。然后，在该过程的后续步骤中使用在步骤S48中选择的功率损失密度的值。
在每个体素处选择最低功率损失密度的这种方法也可以扩展到这样的实施方案，其中在不同的时刻在三个或更多个不同的方向上应用电场。在这些实施方案中，当在三个或更多个方向的每个上应用电场时，将单独计算功率损失密度分布，并且将在每个体素处的那些功率损失密度值中的最低者用作该体素的后续计算的值。在替代实施方案中，当在不同时间在任何给定体素处存在不同的功率损失密度时，可以使用不同的规则（例如，使用平均值代替最小值）。
返回图2，步骤S24-S26提供了用于计算对于给定的一组电极位置，在靶体积中的每个体素处将存在的功率损失密度（PLD）的方法。并且在步骤S28中，对于一个或多个其它组的电极位置重复那两个步骤（即，步骤S24和S26）。对于每组电极位置重复这两个步骤生成单独的PLD分布。在已生成所有这些单独的PLD分布后，处理进行到步骤S29，在其中基于所有生成的PLD分布来选择电极的一组位置。例如，可以通过选定最佳的PLD（例如，如下文解释的），并且随后输出产生该特定PLD的电极位置的描述，来完成这种选择。
各种各样的方法可以用于确定哪一个PLD分布对于特定患者是最佳的。在一个实例中，取其PLD分布使平均PLD（在靶体积中的所有体素上求平均值）达到最大者，可以视为最佳的。可替代地，取其PLD分布使最低的PLD（在靶体积中的所有体素上测量）达到最大者，可以视为最佳的。在其它实施方案中，如果在靶体积中的所有体素上求平均值的PLD高于给定阈值（例如2 mW/cm³），则可以将PLD分布视为合适的。
在输出产生最佳PLD的电极位置的描述后，医疗保健专业人员可以使用这种描述将电极放置在患者的头部（或其它身体部分）上。然后可以通过向电极应用AC电压来进行使用TTFields的治疗（例如，如通过引用并入本文的美国专利7,565,205中所述）。
任选地，可以通过运行优化算法来找到在靶体积内产生最佳PLD分布的布局，使步骤S24-S28自动化。这种优化可以通过以下实施：鉴定在身体部分模型内靶向用于治疗的体积（如上文结合步骤S23所述）；在现实的身体部分的模型上自动放置电极阵列并设置边界条件（如上文结合步骤S24所述）；一旦已将电极放置在现实的身体部分的模型上并应用了边界条件，就计算在现实的身体部分的模型内发展的PLD分布；并且运行优化算法以找到在靶体积内产生所需PLD分布的布局。
在优化的背景下，重复进行步骤S24和S26。在每次迭代中，步骤S24涉及将电极阵列自动定位于现实的身体部分的模型上。
可以使用各种方法来找到关于任何给定患者的最佳阵列布局。优化方法的一个实例是穷举搜索。在这种方法中，优化器将包括具有应该测试的有限数目的阵列布局的库。优化器对库中的所有阵列布局进行模拟（例如，通过对于每种布局重复步骤S24和S26），并且挑选在靶体积中产生最佳PLD分布的阵列布局。
另一种优化方法是迭代搜索。这种方法使用算法如最小下降优化方法和单纯形搜索优化。使用这种方法，该算法迭代地测试在身体部分（例如头部）上的不同阵列布局，并且对于每种布局计算靶体积中的PLD分布。因此，这种方法还涉及对于每种布局重复步骤S24和S26。在每次迭代时，该算法基于先前迭代的结果自动挑选测试的配置。该算法被设计为收敛，使得它使靶体积中PLD的定义的目标功能达到最大（或降到最低）。
通过临床试验结果的回顾性分析，证明了使用功率损失密度来计划使用TTFields的癌症治疗的益处。这项回顾性分析显示了，总体存活随着递送至靶体积的TTFields功率（mW/cm3）增加而增加。这种分析确定了对于TTFields治疗，通过查看功率损失密度，以便使对肿瘤的功率递送达到最大，来优化在患者的身体上的电极阵列位置的好处。
在这项研究中，定义了允许测量随着时间过去的累积剂量的剂量度量。研究了场建模剂量与这些患者中的总体存活和无进展存活之间的联系。患者库开始于466个患者。在两个月的治疗持续时间后，留下379个患者。仅在317个患者中，MRI质量足以产生模型。在该研究中，产生了总共317个患者。下述患者数据用于建模：（1）患者在基线时的MRI；（2）切除程度（用于描绘肿瘤和切除腔的轮廓）；（3）如患者记录中记录的推荐的换能器阵列布局；以及（4）衍生自被患者使用的装置的日志文件的平均依从性和电流。
使用Novocure Optune™系统，在治疗期间在两个方向上递送TTFields。因此，完整的分析需要考虑在两个方向上的电场效应（即，当左/右电极用于施加场时；以及当前/后电极用于施加场时两者）。通过以下确定在每个体素处的功率损失密度：确定起因于左/右场的功率损失密度，确定起因于前/后场的功率损失密度，并且在每个体素处选择那两个功率损失密度中的较低者。（这个选择基于以下假设：在每个点处，递送较低剂量的通道（即，LR或AP）确定功效）。这个参数在本文中称为局部最小功率密度（LMiPD），并且它表示递送至每个点的两个功率损失密度中的较低者。
然后，使用Kaplan-Meier曲线来找到阈值LMiPD，其将患者分成在总体存活和无进展存活中分别具有在统计上最显著的差异的两组，如图5A和5B中可见的。在这些图的每一个中，下部迹线表示靶体积中< 2.4 mW/cm³的平均LMiPD，而上部迹线表示靶体积中≥ 2.4mW/cm³的平均LMiPD。该数据表明，计划使用TTFields的治疗，使得靶体积中的平均LMiPD为至少2.4 mW/cm³可能是有利的。在替代实施方案中，可以这样计划使用TTFields的治疗，使得靶体积中的平均LMiPD为至少1.15 mW/cm³。在其它替代实施方案中，可以这样计划使用TTFields的治疗，使得靶体积中的平均LMiPD为至少1.0 mW/cm³。
值得注意的是，TTFields并未在100%的时间应用于研究中的患者（例如，如果TTFields在洗澡时或出于其它任何原因而关闭）。为了解决这个因素，开发了另一个参数。该参数在本文中称为局部最小剂量密度（LMiDD），并且它表示LMiPD乘以TTFields应用时间的百分比。
再一次，使用Kaplan-Meier曲线来找到阈值LMiDD，其将患者分成在总体存活和无进展存活中分别具有在统计上最显著的差异的两组，如图6A和6B中可见的。在这些图的每一个中，下部迹线表示靶体积中< 1.6 mW/cm³的平均LMiDD，而上部迹线表示靶体积中≥1.6 mW/cm³的平均LMiDD。该数据表明，计划使用TTFields的治疗，使得靶体积中的平均LMiDD为至少1.6 mW/cm³可能是有利的。在替代实施方案中，可以这样计划使用TTFields的治疗，使得靶体积中的平均LMiDD为至少0.77 mW/cm³。在其它替代实施方案中，可以这样计划使用TTFields的治疗，使得靶体积中的平均LMiDD为至少0.7 mW/cm³。
这项分析显示了功率损失密度是可行的物理测量，其可以用于在治疗计划中准确地定量TTFields的剂量。
还分析了另外的参数。更具体而言，局部最小场强（LMiFI），其是递送至靶体积中的每个点的两个场强中的较低者（即，LR场和AP场中的较低者）。再一次，使用Kaplan-Meier曲线来找到阈值LMiFI，其将患者分成在总体存活和无进展存活中分别具有在统计上最显著的差异的两组，如图7A和7B中可见的。在这些图的每一个中，下部迹线表示靶体积中<1.05 V/cm的平均LMiFI，而上部迹线表示靶体积中≥ 1.05 V/cm的平均LMiFI。该数据表明，计划使用TTFields的治疗，使得靶体积中的平均LMiFI为至少1.05 V/cm可能是有利的。在替代实施方案中，可以这样计划使用TTFields的治疗，使得靶体积中的平均LMiFI为至少1.0 V/cm。在其它替代实施方案中，可以这样计划使用TTFields的治疗，使得靶体积中的平均LMiFI为至少0.7 V/cm。
另外，计算了总功率损失（由TTFields递送至模型的功率）。在模拟中综合在头部上的功率损失密度揭示了，在治疗期间头部中的TTFields的总功率损失在20-40瓦之间，其等价于412-825 Kcal/天。因此，由TTFields递送的功率与大脑的静息代谢率（即，身体的静息代谢率的约20%，身体的静息代谢率通常在1,400至1,800 Kcal之间）可比较或者前者更大。
最后，尽管本申请依赖用于优化头部上的阵列布局的实例，但本文描述的方法也可以用于优化用于治疗其它身体区域的阵列布局，所述其它身体区域包括但不限于胸部和腹部。
尽管已参考某些实施方案公开了本发明，但在不脱离如所附权利要求中限定的本发明的范畴和范围下，对于所述实施方案的众多修改、变更和改变是可能的。因此，预期本发明并不限于所述实施方案，而是其具有由所附权利要求及其等价物的语言所限定的全部范围。

Claims (18)

1.一种计划在受试者的身体的一部分中，使用以给定频率的交变电场的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）获得所述部分的至少一个图像；
（b）基于所获得的至少一个图像，在所述部分内以给定频率生成电导率或电阻率的3D模型；
（c）鉴定3D模型内的靶体积，所述靶体积包括多个体素；
（d）将第一组模型电极加入3D模型中，其中所述第一组模型电极定位于相对于3D模型的第一组位置处；
（e）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第一组位置处的第一组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的功率损失密度；
（f）将第二组模型电极加入3D模型中，其中所述第二组模型电极定位于相对于3D模型的第二组位置处；和
（g）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第二组位置处的第二组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的功率损失密度；和
（h）基于步骤（e）和步骤（g）的结果，为所述电极选择一组位置。
2.权利要求1所述的方法，其进一步包括输出所选的一组位置的描述的步骤。
3.权利要求1所述的方法，其中步骤（e）和步骤（g）各自包括：
对于靶体积中的每个体素，确定当定位于相应的一组位置处的相应的一组模型电极用于在所述靶体积中施加交变电场时，将存在的电场强度；和
基于在体素处3D模型的电导率和在体素处的电场强度，确定所述靶体积中每个体素的相应功率损失密度。
4.权利要求3所述的方法，其中使用公式L = ½ σ |E|²确定所述靶体积中每个体素的功率损失密度，其中σ是在体素处3D模型的电导率，而|E|是在体素处的电场强度。
5.权利要求1所述的方法，其中步骤（h）包括选择使所述靶体积中的平均功率损失密度达到最大的一组位置。
6.权利要求1所述的方法，其中步骤（h）包括选择使所述靶体积中的最低功率损失密度达到最大的一组位置。
7.权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：
（h）将第三组模型电极加入3D模型中，其中所述第三组模型电极定位于相对于3D模型的第三组位置处；和
（i）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第三组位置处的第三组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的功率损失密度，和
其中所述选择包括基于步骤（e）、步骤（g）和步骤（i）的结果，为所述电极选择一组位置。
8.权利要求1所述的方法，其中所述部分的至少一个图像包括所述部分的MRI图像。
9.一种计划在受试者的身体的一部分中，使用以给定频率的交变电场的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）获得所述部分的至少一个图像；
（b）基于所获得的至少一个图像，在所述部分内以给定频率生成电导率或电阻率的3D模型；
（c）鉴定3D模型内的靶体积，所述靶体积包括多个体素；
（d）将第一组模型电极加入3D模型中，其中所述第一组模型电极定位于相对于3D模型的第一组位置处；
（e）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第一组位置处的第一组模型电极分别以第一取向和第二取向用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第一功率损失密度和第二功率损失密度中较小的一个；
（f）将第二组模型电极加入3D模型中，其中所述第二组模型电极定位于相对于3D模型的第二组位置处；和
（g）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第二组位置处的第二组模型电极分别以第一取向和第二取向，用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第一功率损失密度和第二功率损失密度中较小的一个；和
（h）基于步骤（e）和步骤（g）的结果，为所述电极选择一组位置。
10.权利要求9所述的方法，其进一步包括输出所选的一组位置的描述的步骤。
11.权利要求9所述的方法，其中步骤（e）和步骤（g）各自包括：
对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于相应的一组位置处的相应的一组模型电极，以第一取向用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第一取向电场强度；
基于在体素处3D模型的电导率和在体素处的第一取向电场强度，确定所述靶体积中每个体素的相应的第一取向功率损失密度；
对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于相应的一组位置处的相应的一组模型电极，以第二取向用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第二取向电场强度；
基于在体素处3D模型的电导率和在体素处的第二取向电场强度，确定所述靶体积中每个体素的相应的第二取向功率损失密度；和
对于所述靶体积中的每个体素，选择相应的第一取向功率损失密度和相应的第二取向功率损失密度中较小的一个。
12.权利要求11所述的方法，其中使用公式L = ½ σ |E|²确定所述靶体积中每个体素的相应的第一取向功率损失密度和相应的第二取向功率损失密度，其中σ是在体素处3D模型的电导率，而|E|是在体素处的相应电场强度。
13.权利要求9所述的方法，其中步骤（h）包括选择使所述靶体积中的平均功率损失密度达到最大的一组位置。
14.权利要求9所述的方法，其中步骤（h）包括选择使所述靶体积中的最低功率损失密度达到最大的一组位置。
15.权利要求9所述的方法，其进一步包括以下步骤：
（h）将第三组模型电极加入3D模型中，其中所述第三组模型电极定位于相对于3D模型的第三组位置处；和
（i）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第三组位置处的第三组模型电极分别以第一取向和第二取向用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的第一功率损失密度和第二功率损失密度中较小的一个；和
其中所述选择包括基于步骤（e）、步骤（g）和步骤（i）的结果，为所述电极选择一组位置。
16.权利要求9所述的方法，其中所述部分的至少一个图像包括所述部分的MRI图像。
17.权利要求9所述的方法，其中这样计划使用交变电场的治疗，使得所述靶体积中的平均局部最小功率密度为至少1.0 mW/cm³。
18.一种计划在受试者的身体的一部分中，使用以给定频率的交变电场的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）获得所述部分的至少一个图像；
（b）基于所获得的至少一个图像，在所述部分内以给定频率生成电导率或电阻率的3D模型；
（c）鉴定3D模型内的靶体积，所述靶体积包括多个体素；
（d）将第一组模型电极加入3D模型中，其中所述第一组模型电极定位于相对于3D模型的第一组位置处；和
（e）对于所述靶体积中的每个体素，确定当定位于第一组位置处的第一组模型电极用于在靶体积中施加交变电场时，将存在的功率损失密度。
CN201980047938.XA 2018-07-18 2019-07-18 使用功率损失密度和相关测量来定量肿瘤治疗场（ttfields）的剂量 Pending CN112601578A (zh)

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