KR102307504B1 - 헤테로사이클 유도체 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 수화물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로사이클 유도체 화합물의 신규한 제조방법; 상기 제조방법에 사용되는 신규한 중간체 화합물; 화학식 I의 화합물을 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 포함하고, 1일 1회 경구 투여되는, 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환의 치료 또는 예방용 조성물; 및 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로사이클 유도체 화합물의 신규한 제조방법; 상기 제조방법에 사용되는 신규한 중간체 화합물; 화학식 I의 화합물을 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 포함하고, 1일 1회 경구 투여되는, 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환의 치료 또는 예방용 조성물; 및 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물에 관한 것이다:
현재 고뇨산혈증 및 통풍의 치료제 또는 예방제로는 휴먼 유레이트 음이온 트랜스포터 1(hURAT1) 활성 저해작용을 갖는 요산 배출촉진제인 벤즈브로마론(Benzbromarone)과 그 외에 프로베네시드(Probenecid) 및 설핀피라존(Sulfinpyrazone)과 같은 약제가 사용되고 있으나, URAT1에 대한 활성이 충분하지 않다. 특히, 벤즈브로마론의 경우 부작용적인 측면에서 몇 가지 결점이 지적된다. 벤즈브로마론은 시토크롬 P450 (CYP450) 단백질 중 2C9 단백질에 강한 억제 작용을 나타내며, 이로 인해 약물-약물간 상호 작용을 일으킬 가능성을 가지고 있으며, 글루타티온(GSH) 부가물 생성실험을 통하여 반응성 대사체(reactive metabolite)의 생성에 대하여 보고되어 있다.(문헌 [Dermot F. McGinnity et al., Drug Metabolism and Disposition, 33, p1700-1707 (2005)] 참조)
또한, 간독성을 나타낸다고 보고되어 있는 약물인 벤지오다론(benziodarone), 벤자론(benzarone)과 아미오다론(amiodarone)의 약물구조와 마찬가지로 벤즈브로마론 또한 벤조 퓨란계 골격을 갖는 약물이기 때문에 간기능 저하의 부작용과 더불어 간독성 유발로 인한 사망사례의 문제점을 가지고 있다. 따라서 이 약물을 복용하려 하는 환자는 투여 전 간기능 검사가 반드시 필요할 뿐만 아니라, 약물 복용시에도 일정기간 (6개월) 동안 간독성 유발 여부를 확인하는 것이 치료상의 권고사항으로 되어 있어 이를 개선한 약물이 의료계에서 요구되고 있다 (문헌 [Hautekeete M. L., et al., Liver, 15, p25-29 (1995)]; 문헌 [Makoto Arai, et al., Journal of Gastroenterology and Hepatology 17, p625 -626 (2002)]; 문헌 [埼玉醫科大學雜誌, 30, 187-194 (2003)]; 문헌 [Priska Kaufmann, et al., HEPATOLOGY, 41, p925-935 (2005)] 참조).
국제공개특허 WO2009/145456(주식회사 씨앤드씨신약연구소)에 하기 [화학식 I]의 헤테로사이클 유도체 화합물이 개시되어 있으며, 상기 화합물의 구체적인 예로 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온 (화합물 4)가 개시되어 있다.
국제공개특허 WO2009/145456에는 상기 헤테로사이클 유도체 화합물이 종래의 휴먼 유레이트 음이온 트랜스포터 1 (hURAT1) 활성 저해제와 비교해서 강한 hURAT1 저해활성을 나타내어 요산 재흡수(reuptake) 억제제, 특히 선택적 억제제로서 유용하고, 시토크롬 P450 (CYP450)에 대한 약물-약물간 상호 작용이 없으며, 유기 음이온 트랜스포터간의 선택성을 보이고, 보다 높은 용해도와 대사 안정성을 가짐으로써 유효한 약물 동태를 나타내어, 고뇨산혈증, 급성 통풍성 관절염, 만성 통풍성 관절염, 통풍결절, 통풍신병증, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 및 혈중내 요산증가와 함께 동반되는 합병증세로 보고된 고지혈증, 허혈성 심질환, 심근경색, 동맥경화증, 뇌경색, 뇌혈관 질환, 당뇨병, 고혈압 등의 치료 또는 예방에 있어서 종래의 약물보다 우수한 효과를 나타내는 것으로 기재하고 있다.
위 문헌에는 상기 헤테로사이클 유도체 화합물을 Cebus 원숭이에게 3.75mg/kg, 7.5mg/kg, 15mg/kg으로 경구 투여한 실험을 기재하고 있다. 이를 사람에 적용할 수 있는 용량 수치로 이론적으로 환산하면 약 15mg 내지 60mg이 되는데, 이와 같은 고용량에서는 부작용의 위험이 상당하다.
또한, 상기 헤테로사이클 유도체 화합물의 염산염의 경우 흡습성으로 인해 습식과립법에 의한 경구 투여용 제제의 제형화시 한계가 있었다.
한편, 상기 헤테로사이클 유도체 화합물의 합성방법으로, (1) 하기 화학식 VII의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 X의 화합물을 얻고 수득된 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻거나, 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻는 단계; (2) 수득된 화학식 VIII의 화합물을 고리화하여 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계; 및 (3) 수득된 화학식 IV의 화합물과 화학식 III의 화합물을 펩타이드 결합반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 헤테로사이클 유도체 화합물의 제조방법을 개시하고 있다.
그런데 상기 제조방법 중 중간체로 수득되는 상기 [화학식 IV]의 옥사진 유도체로서 하기 구조를 갖는 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진은 액체이고 불안정하여 분해되면서 발암성 또는 돌연변이 유발 가능성이 있는 불순물들이 생성되는 문제점이 있고, 이러한 불순물들을 별도로 정제하는 과정이 요구되어 대량 생산에 적합하지 않다.
또한 상기 제조방법 중 상기 [화학식 Ⅲ]의 화합물인 하기 구조를 갖는 3,5-디브로모-4-메톡시-벤조일 클로라이드는 그 출발물질인 3,5-디브로모-4-메톡시벤조산이 고가인데다가, [화학식 Ⅲ]의 화합물을 [화학식 IV]의 옥사진 유도체와 합성하는 과정에서 유전 돌연변이 유발 가능성이 존재하여 이를 최소화시킬 수 있는 공정이 요구된다.
한편, 미국특허공개 US 2007-0010670 A1(Japan Tabacco Inc.)에 고뇨산혈증, 통풍 등의 치료에 효과가 있는 하기 구조식의 옥사진 유도체 화합물 및 그 합성방법을 개시하고 있다:
본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클 유도체 화합물의 기존의 제조방법에서 중간체로 수득되는 옥사진 유도체가 분해시 발암성 또는 돌연변이 유발 가능성이 있는 불순물들이 생성되는 문제점, 상기 옥사진 유도체와 3,5-디브로모-4-메톡시-벤조일 클로라이드가 합성하면서 유전 돌연변이를 유발하는 독성 중간체가 생성되는 문제점, 및 각 단계별 불순물을 제거하기 위한 별도의 정제 공정이 요구되어 제조방법이 여러 단계를 거쳐야 해서 대량 생산에 적합하지 않은 단점을 해결하기 위해, 상기 옥사진 유도체의 안정화된 형태인 신규한 옥사진 유도체 중브롬산염(디하이드로브로마이드, 2HBr) 및 독성 유발 물질을 생성하지 않고 동소(in situ) 반응이 가능하여 제조단계를 줄여 대량 생산에 적합한 신규한 벤조산 중간체를 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로사이클 유도체 화합물의 신규한 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 사용되는 신규한 중간체 화합물들을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 유효성분으로 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 기준으로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 포함하고, 1일 1회 경구 투여되는, 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 신규한 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 커플링 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공한다:
상기 식에서, R은 수소 또는 tert-부틸옥시카보닐(Boc)이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트 및 피리딘과 반응시키는 단계에 의해 수득될 수 있다:
본 발명의 일 구체에에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법은
(1) 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅴ의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 Ⅴ의 화합물을 산의 존재하에서 알코올과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 수득하는 단계; 및
(3) 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 1차로 염기 및 2차로 산과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다:
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (1) 및 단계 (2)는 동소(in situ) 반응으로 진행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하는 단계, 및 상기 단계 (1) 및 단계 (2)는 동소(in situ) 반응으로 진행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진을 아세트산 중의 브롬산과 반응시키는 단계에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 중간체 화합물을 제공한다:
상기 식에서, R은 수소 또는 Boc이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ⅳ의 중간체 화합물을 제공한다:
또한, 본 발명은 유효성분으로 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 기준으로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 포함하고, 1일 1회 경구 투여되는, 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 기준으로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 1일 1회 경구 투여하여, 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 기준으로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 1일 1회 치료 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 대상체의 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여 용량은 유리 염기를 기준으로 3 mg 내지 8 mg일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 I의 화합물의 염산염 또는 이의 1.5 수화물 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물은 분말 X-선 회절(XRD) 분석에서 하기 2θ 위치에서 특징적 피크를 나타낸다:
11.48 ± 0.5°, 24.11 ± 0.5°, 24.76 ± 0.5°, 27.99 ± 0.5°, 31.43 ± 0.5°, 34.20 ± 0.5°.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물은 분말 X-선 회절(XRD) 분석에서 하기 2θ 위치에서 특징적 피크를 추가로 나타낸다:
6.89 ± 0.5°, 17.61 ± 0.5°, 21.42 ± 0.5°, 23.27 ± 0.5°.
또한 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 아세트산, 염산 수용액 및 아세톤과 반응시켜 결정을 생성시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물을 포함하여 경구 투여용 제제로 제형화된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 정제 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 헤테로사이클 유도체 화합물의 제조방법은 옥사진 유도체 대신 이의 안정화된 중브롬산염(2HBr) 형태를 사용함으로써 발암성 또는 돌연변이 유발 가능성이 있는 불순물들이 생성되는 문제점을 해결하였고, 3,5-디브로모-4-메톡시-벤조일 클로라이드 대신 신규한 벤조산 중간체를 사용함으로써 유전 돌연변이를 유발하는 독성 중간체가 생성되는 문제점을 해결하였으며, 이에 따라 각 단계별 불순물을 제거하기 위한 별도의 정제 공정이 불필요하여 동소(in situ) 반응을 통해 대량 생산에 적합한 장점을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 1일 1회 경구 투여하는 용량용법은, 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환의 치료 또는 예방에 있어서, 현저히 우수한 효과를 나타내며 부작용 발생 가능성을 최소화한다.
또한, 기존의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염의 경우 흡습성으로 인해 습식과립법에 의한 경구 투여용 제제의 제형화시 문제가 있었으나, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물은 이러한 문제점을 해결하여 경구 투여용 제형(특히, 정제)에 적합한 안정성을 나타낸다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 본 발명의 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 본 발명의 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)의 열중량(TG)/시차열분석(DTA) 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2에서 제조된 본 발명의 화학식 I의 화합물의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 3에서 제조된 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물의 분말 X-선 회절(XRD) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 황산염의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 6은 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 황산염의 TG/DTA 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 유리 염기 형태의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 8은 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 유리 염기 형태의 TG/DTA 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 비용매화물(a) 및 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물(b)의 분말 X-선 회절(XRD) 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 비용매화물(a) 및 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물(b)의 TG/DTA 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 비용매화물(a) 및 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물(b)의 등온 흡습 곡선(water sorption isotherm)을 나타낸 것이다.
도 12은 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물과 동일 화합물의 염산염 비용매화물의 용해도를 비교하여 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 저용량(0.25mg, 0.5mg, 1mg) 투여시 및 2mg 투여시 혈중 요산치가 < 5.0mg/dL 미만으로 떨어지는 환자의 비율(%)(오른쪽 막대) 및 혈중 요산치가 < 6.0mg/dL 미만으로 떨어지는 환자의 비율(%)(왼쪽 막대)을 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용법 범위 내 (3mg, 5mg, 7mg, 10mg) 투여시 혈중 요산치가 < 5.0mg/dL 미만으로 떨어지는 환자의 비율(%)(오른쪽 막대) 및 혈중 요산치가 < 6.0mg/dL 미만으로 떨어지는 환자의 비율(%)(왼쪽 막대)을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 본 발명의 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)의 열중량(TG)/시차열분석(DTA) 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2에서 제조된 본 발명의 화학식 I의 화합물의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 3에서 제조된 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물의 분말 X-선 회절(XRD) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 황산염의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 6은 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 황산염의 TG/DTA 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 유리 염기 형태의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 8은 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 유리 염기 형태의 TG/DTA 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 비용매화물(a) 및 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물(b)의 분말 X-선 회절(XRD) 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 비용매화물(a) 및 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물(b)의 TG/DTA 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 비용매화물(a) 및 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물(b)의 등온 흡습 곡선(water sorption isotherm)을 나타낸 것이다.
도 12은 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물과 동일 화합물의 염산염 비용매화물의 용해도를 비교하여 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 저용량(0.25mg, 0.5mg, 1mg) 투여시 및 2mg 투여시 혈중 요산치가 < 5.0mg/dL 미만으로 떨어지는 환자의 비율(%)(오른쪽 막대) 및 혈중 요산치가 < 6.0mg/dL 미만으로 떨어지는 환자의 비율(%)(왼쪽 막대)을 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 용법 범위 내 (3mg, 5mg, 7mg, 10mg) 투여시 혈중 요산치가 < 5.0mg/dL 미만으로 떨어지는 환자의 비율(%)(오른쪽 막대) 및 혈중 요산치가 < 6.0mg/dL 미만으로 떨어지는 환자의 비율(%)(왼쪽 막대)을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 또는 수화물의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 커플링 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물의 제조방법에 관한 것이다:
[반응식 1]
상기 식에서, R은 수소 또는 Boc이다.
구체적으로, 화학식 Ⅲ의 화합물에 염기를 넣고, 화학식 Ⅳ의 화합물인 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)과 커플링 반응시킨다. 수득된 중간체 화합물을 후처리하여 화학식 Ⅰ의 화합물인 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트 및 피리딘과 반응시키는 단계에 의해 수득될 수 있다:
[반응식 2]
구체적으로, 반응기에 용매를 넣고, 화학식 Ⅱ의 3,5-디브로모-4-하이드록시 벤조산을 넣어준 후, 디-tert-부틸 디카보네이트를 넣고, 피리딘을 넣어 반응시킴으로써 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득할 수 있다.
저가의 출발물질로 사용된 화학식 Ⅱ의 화합물인 3,5-디브로모-4-하이드록시 벤조산은 공지의 방법을 참고하여 제조할 수 있으며, 또는 상업적으로 시약회사에서 구입할 수 있다.
용매로는 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 것을 사용할 수 있으며, 바람직한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임(diglyme) 등의 에테르계열 용매; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계열 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계열 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계열 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계열 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아마이드, N,N-디메틸 아세트아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성용매를 들 수 있으며, 이들 중 두 용매의 혼합한 용매의 사용도 가능하며, 본 반응에서는 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
구체적으로, 반응기에 테트라하이드로푸란(THF)을 넣고, 화학식 Ⅱ의 화합물인 3,5-디브로모-4-하이드록시 벤조산을 넣어준 후, 디-tert-부틸 디카보네이트를 넣고, 질소 분위기하에서 피리딘을 넣어 반응시킴으로써, 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득할 수 있다. 이때, 반응은 25-30℃의 온도에서 약 1-3시간 동안 교반하면서 수행될 수 있다.
생성된 화학식 Ⅲ의 화합물은 신규한 벤조산 중간체 화합물이다. 따라서 본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 또한 포함한다:
상기 식에서, R은 수소 또는 Boc이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
(1) 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅴ의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 Ⅴ의 화합물을 산의 존재하에서 알코올과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 수득하는 단계; 및
(3) 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 1차로 염기 및 2차로 산과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다:
[반응식 3]
상기 식에서, R은 수소 또는 Boc이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (1) 전에, 화학식 Ⅱ의 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트 및 피리딘과 반응시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이 경우의 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
[반응식 4]
상기 식에서, R은 수소 또는 Boc이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (1) 및 단계 (2)는 동소(in situ) 반응으로 진행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하는 단계, 및 상기 단계 (1) 및 단계 (2)는 동소(in situ) 반응으로 진행될 수 있다.
"동소(in situ) 반응"은 한 개의 반응기에서 연속적인 화학 반응을 진행하는 것을 의미하며, "원-팟(one-pot) 반응"이라고도 한다. 동소 반응은 중간체 화합물의 분리 단계 및 정제 단계 없이 바로 다음 반응을 진행할 수 있으므로, 매우 경제적이고 대량 생산에 적합하다.
상기 제조방법을 하기에서 보다 구체적으로 설명한다.
(1) 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅴ의 화합물을 수득하는 단계
화학식 Ⅲ의 화합물에 염기를 넣고, 화학식 Ⅳ의 화합물인 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)과 반응시킨다.
반응에 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸아미노피리딘, 4-메틸몰포린, 피퍼라진, N-메틸피퍼라진 등의 유기염기 계열 또는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등의 수산화 알카리 금속 계열 또는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 수소화 알카리 금속 또는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 탄산 알카리 금속 계열 또는 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 탄산 수소 알카리 금속과 인산 칼륨을 들 수 있으며, 본 반응에서는 트리에틸아민이 바람직하다.
구체적으로, 트리에틸아민을 반응액에 넣고, 화학식 Ⅳ의 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)을 반응액에 넣고, 반응액을 25-30℃의 온도에서 약 5-7시간 동안 교반한다. 형성된 염을 제거하고 여과액을 모은 후, 25-30℃의 온도에서 여과액을 농축하여, 화학식 Ⅴ의 화합물인 tert-부틸-(2,6-디브로모-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-1-카르보닐)페닐)카보네이트를 수득한다.
(2) 화학식 Ⅴ의 화합물을 산의 존재하에서 알코올과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 수득하는 단계
화학식 Ⅴ의 화합물인 tert-부틸-(2,6-디브로모-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-1-카르보닐)페닐)카보네이트가 들어 있는 반응기에 알코올을 넣고 산의 존재하에서 반응시켜 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)메탄온의 염을 수득한다.
반응에 사용되는 산으로는 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈설폰산 등과 같은 설폰산 등을 들 수 있으며, 본 반응에서는 염산이 바람직하다.
반응에 사용되는 알코올로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등을 들 수 있으며, 본 반응에서는 이소프로필 알코올이 바람직하다.
보다 구체적으로, 화학식 Ⅴ의 화합물인 tert-부틸-(2,6-디브로모-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-1-카르보닐)페닐)카보네이트가 들어 있는 25-30℃의 온도의 반응기에 이소프로필 알코올을 넣고, 진한 염산을 45℃ 이하에서 천천히 넣어준 다음, 반응액을 25-30℃로 냉각하고, 약 1-2시간 교반한다. 이소프로필 알코올을 25-30℃에서 반응액에 넣어주고, 약 1시간 더 교반한 후, 반응액을 20-25℃로 냉각한다. 생성된 결정을 여과 및 건조하여 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)메탄온 염산염을 수득한다.
(3) 화학식 Ⅰ의 화합물을 염을 1차로 염기 및 2차로 산과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계
깨끗한 반응기에 물을 넣고, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)메탄온의 염을 반응기에 넣은 후, 염기 및 산을 차례로 반응시켜, 생성된 결정을 여과하여 화학식 Ⅰ의 화합물인 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온을 수득한다.
반응에 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 4-메틸아미노피리딘, 4-메틸몰포린, 피퍼라진, N-메틸피퍼라진 등의 유기염기 계열 또는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등의 수산화 알카리 금속 계열 또는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 수소화 알카리 금속 또는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 탄산 알카리 금속 계열 또는 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 탄산 수소 알카리 금속과 인산 칼륨을 들 수 있으며, 본 반응에서는 수산화 나트륨이 바람직하다.
반응에 사용되는 산으로는 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈설폰산 등과 같은 설폰산 등을 들 수 있으며, 본 반응에서는 염산이 바람직하다.
보다 구체적으로, 깨끗한 반응기에 물을 넣고, 상기 단계 (2)에서 수득한 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)메탄온 염산염을 25-30℃에서 반응기에 넣은 후 반응액을 25-30℃에서 약 15분동안 교반한다. 수산화 나트륨 수용액을 25-30℃에서 pH가 10.0이 될 때까지 천천히 넣어준 후, 반응액을 여과하고 여과액을 모은다. 에틸 아세테이트를 반응기에 넣고 교반하여 수 층을 분리하여, 염산 수용액을 20-25℃에서 pH가 6.4 내지 6.7이 될 때까지 넣어준다. 생성된 결정을 여과하여 화학식 Ⅰ의 화합물인 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온을 수득한다.
상기 설명된 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법은 후술하는 실시예에서 보다 구체적으로 설명된다.
화학식 Ⅳ의 화합물의 제조방법
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진을 아세트산 중의 브롬산과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 단계에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 5]
구체적으로, 상기 제조방법은 아래와 같다.
(1) 4-히드록시-니트로피리딘에 포스포릴옥시 클로라이드를 가하여 4-클로로-3-니트로피리딘을 수득한다.
(2) 4-클로로-3-니트로피리딘에 메틸 글리콜레이트 및 탄산칼륨을 가하여 메틸 2-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)아세테이트를 수득한다.
(3) 메틸 2-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)아세테이트에 염화암모늄(NH4Cl) 및 철(Fe)을 가하여 2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 수득한다.
(4) 2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온에 수소화 알루미늄 리튬(LiAlH4, LAH)을 가하여 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진을 수득한다.
(5) 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진에 아세트산 중의 브롬산을 가하여 최종적으로 화학식 Ⅳ의 화합물인 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)을 수득한다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 Ⅳ의 신규한 중간체 화합물을 또한 포함한다:
상기 설명된 화학식 Ⅳ의 중간체 화합물의 제조방법은 후술하는 실시예에서 보다 구체적으로 설명된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 용도
또한, 본 발명은 유효성분으로 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 기준으로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 포함하고, 1일 1회 경구 투여되는, 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 기준으로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 1일 1회 경구 투여하여, 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 기준으로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 1일 1회 치료 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 대상체의 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 또는 요산과 관계 있는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물, 용도 및 방법에 유효성분으로 포함되는 화학식 Ⅰ의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염이나 수화물 형태일 수 있다.
이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함되며, 아울러 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 염도 포함된다. 그밖에도 방향족 아미딘 유도체 또는 락탐 유도체가 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염을 포함할 수 있다. 또한 상기 수화물 형태로는 반수화물, 1 수화물, 1.5 수화물, 2 수화물, 3수화물 등을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염일 수 있고,상기 수화물은 1.5 수화물 형태일 수 있다.
혈중내의 요산이 증가되는 고뇨산혈증(Hyperuricemia)은 신장에서 요산 배출률이 감소하거나 요산 합성이 증가되는 경우의 요산 수치가 정상 수치 (남자 7-8mg/dl, 여자 6mg/dl)보다 높은 상태를 일컬으며, 통풍(Gout) 질병이란, 요산의 과도한 생성이나 요산의 배출 저하로 혈중 요산 수치가 정상 수치 (남자 7-8mg/dl, 여자 6mg/dl)보다 현저히 높은 환자에서 요산 결정이 관절, 인대 등의 연부 조직에 침착되고 바늘과 같이 생긴 요산 결정체(Uric acid crystal)가 관절 주변의 근육을 찌르게 되면, 신체의 면역 기관이 요산 결정을 공격하고, 이 때 관절주위에 격심한 통증과 부종을 일으키는 발작성 및 염증성 관절염을 일컫는다. 요산 결정체의 침착은 주로 첫번째 발가락의 중족관절 기저부위(metatarsophalyngeal joint)에 발생하며 드물게 척추(lumbar spine)에도 발생한다. (문헌 [Vervaeck M., et al., Clinical Neurology and Neurosurgery, 93, p233-236 (1991)] 참조)
통풍은 관절염 이외에도 당뇨, 고혈압, 심질환, 비만, 신결석, 요로결석 등의 여러가지 대사성 질환의 합병증을 유발할 가능성이 높기 때문에 위험한 인자이며, 발병은 주로 40-50 대의 남성 환자에서 나타나며 여성은 폐경기 이후에 증가한다. 또한 비만한 사람과 과격운동가에서 발생의 빈도가 높다.
고뇨산혈증의 오랜 방치는 통풍 질환 발병률과 밀접한 연관을 가지고 있다. 보고에 의하면 체내 요산치가 9mg/dl 이상일 때 통풍 발생률이 4.9%, 요산치가 7.0-8.9mg/dl 일 때는 0.5%, 요산치가 7.0mg/dl 이하일 때 0.1%의 통풍 발생률이 있었으며, 9mg/dl 이상 요산수치가 높은 환자에서 5년간 통풍의 누적 발생률은 약 22%였다. (문헌 [Campion E. W. et al., Am. J. Med., 82, p421-426 (1987)] 참조)
중증 통풍 환자 치료를 위해서는 혈중 요산치(serum UA level)를 < 6.0 mg/dL 미만으로, 보다 바람직하게는 < 5.0 mg/dL 미만으로 낮추는 것이 임상적으로 유의적인 의미가 있다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 기준으로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 1일 1회 경구 투여하는 용법은, 환자의 혈중 요산치를 < 5.0 mg/dL 미만으로 감소시키는데 유의적인 효과가 있다.
구체적으로, 후술하는 실험예 4에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 용법으로 3 mg, 5 mg, 7 mg 및 10 mg을 투여한 경우 혈중 요산치가 < 5.0 mg/dL 미만으로 떨어지는 환자 수의 백분율이 각각 약 23%, 64%, 80%, 73%로 나타나, 약 23% 내지 80%의 범위로 관찰되었다(도 14 참조). 반면, 동일 화합물을 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg 용량으로 투여한 경우 혈중 요산치가 < 5.0 mg/dL 미만으로 떨어지는 환자는 전혀 관찰되지 않았고, 2 mg 용량에서만 겨우 약 8%에 불과하였다(도 13 참조). 위 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 용법의 용량 범위의 하한인 2 mg 초과에서 유의적인 효과가 발생함을 알 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 2 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 1일 1회 경구 투여하는 용법은 강력한 휴먼 유레이트 음이온 트랜스포터 1 (hURAT1) 억제활성을 나타내는바, 고뇨산혈증, 예컨대 급성 통풍성 관절염, 만성 통풍성 관절염, 통풍결절, 통풍신병증과 같은 통풍 질환; 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석 및 요산과 관계있는 질환, 예컨대 고지혈증, 허혈성 심질환, 심근경색, 뇌경색, 뇌혈관 질환, 당뇨, 고혈압 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여 용량은 1일 1회 경구 투여로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 범위에서 환자의 질환, 상태, 연령, 체중 및 투여 형태에 따라 달라질 수 있으며, 구체적으로는 3 mg 내지 8 mg의 투여 용량으로 1일 1회 경구 투여할 수 있고, 보다 구체적으로는 3 mg 내지 6 mg투여 용량으로 1일 1회 경구 투여할 수 있다. 상기 용량 범위는 활성 성분인 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기 형태를 기준으로 한 것이며, 화학식 I의 화합물의 염산염 또는 이의 1.5 수화물 형태로 투여 가능하다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물의 염산염 1.5 수화물 형태로 투여할 경우, 투여 용량은 2.3 mg 초과 내지 11.5 mg 이하가 될 수 있다.
투여 용량이 2 mg 이하에서는 상기 질환 치료에 충분한 효과가 나타나지 않고, 10 mg에서 이미 효과의 최대치를 보이며, 10 mg 이상에서는 요산 농도 감소의 효과는 있으나 치료되는 과정에서 관절통(Arthralgia), 관절 부종(joint swelling) 등이 유발되어 치료 받는 환자가 고통스러울 수 있으며, 기타 부작용의 발생 우려도 존재한다. 이러한 부작용으로는 특히 신장에 치명적인 질환을 야기할 수 있는 크레아티닌(creatinine)의 수치가 증가되는 점 등이 있다. 후술하는 실험예 5에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 용법의 최대 용량인 10mg 용량을 초과할 경우, 관절통, 관절 부종 등의 유해 사례 발생률 및 뇨중 크레아티닌의 농도가 증가할 위험이 크다는 것을 추론할 수 있었다.
본 발명에 따른 용도의 대상체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이다.
화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물
또한 본 발명은 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 아세트산, 염산 수용액 및 아세톤과 반응시켜 결정을 생성시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물인 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온을 25℃에서 반응기에 넣고, 아세트산을 같은 온도에서 바로 넣은 후, 반응기에 물을 넣고, 염산 수용액을 25℃에서 반응기에 넣은 후, 아세톤을 반응액에 넣고 결정을 생성시킨 후, 생성된 결정을 여과하고, 진공 건조하여 (3,5-디브로모-4-히드록시-페닐)-(2,3-디하이드로-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온 염산염 1.5 수화물을 수득할 수 있다.
상기 설명된 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물의 제조방법은 후술하는 실시예에서 보다 구체적으로 설명된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물은 분말 X-선 회절(XRD) 분석에서 하기 2θ 위치에서 특징적 피크를 나타낸다:
11.48 ± 0.5°, 24.11 ± 0.5°, 24.76 ± 0.5°, 27.99 ± 0.5°, 31.43 ± 0.5°, 34.20 ± 0.5°.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물은 분말 X-선 회절(XRD) 분석에서 하기 2θ 위치에서 특징적 피크를 추가로 나타낸다:
6.89 ± 0.5°, 17.61 ± 0.5°, 21.42 ± 0.5°, 23.27 ± 0.5°.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물은 분말 X-선 회절(XRD) 분석에서 하기 2θ 위치에서 특징적 피크를 나타낸다:
6.89 ± 0.5°, 10.84 ± 0.5°, 11.48 ± 0.5°, 13.73 ± 0.5°, 15.85 ± 0.5°, 17.61 ± 0.5°, 18.51 ± 0.5°, 19.98 ± 0.5°, 21.42 ± 0.5°, 22.99 ± 0.5°, 23.27 ± 0.5°, 24.11 ± 0.5°, 24.76 ± 0.5°, 27.37 ± 0.5°, 27.99 ± 0.5°, 31.43 ± 0.5°, 34.20 ± 0.5°.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 염산염 1.5 수화물을 포함하여 경구 투여용 제제로 제형화된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 수용체, 결합제, 안정화제 및/또는 희석제와 활성성분으로서 유효량의 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물을 혼합하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 약학 제제의 형태로 제조될 수 있다. 상기 약학 제제는 산제, 입제, 정제, 캡슐, 시럽 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있으며, 구체적으로 정제 형태일 수 있다. 또한 일 구체예에서, 상기 약학 제제는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
화학식 Ⅳ의 화합물인 3,4-디하이드로-2
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)의 합성
(1) 4-클로로-3-니트로피리딘의 제조
50g(0.356mmol)의 4-히드록시-니트로피리딘을 50mL(1T)의 DMF(디메틸포름아마이드)와 450mL(9T)의 에틸 아세테이트에 교반하고, 42.5mL의 포스포릴옥시 클로라이드(POCl3, 1.3eq)를 가하고, 승온하여 70-80℃에서 2시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응액을 40℃로 냉각하고, 200mL의 물을 가하여 반응을 종료하였다. 분리된 유기층을 200mL의 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3), 200mL의 브라인(brine)으로 각각 세척하고, 모아진 유기층을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과 후 감압농축하여 60g의 미황색 농축 결정 4-클로로-3-니트로피리딘을 수득하였다.
(2) 메틸 2-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)아세테이트의 제조
상기 단계 (1)에서 수득한 60g(0.356mmol)의 4-클로로-3-니트로피리딘을 300mL(5T)의 DMF에 녹이고, 36mL(1.3eq)의 메틸 글리콜레이트와 74g(1.5eq)의 탄산칼륨(K2CO3) 분말을 가하고, 승온하여 70-80℃에서 1-2시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각하고, 150mL의 10% HCl을 가해 용해 및 중화하고, 500mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 150mL의 브라인(brine)으로 세척후 얻어진 유기층을 감압 농축하고, 진공 건조하여 62g(82%)의 미갈색 고체로 메틸 2-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)아세테이트를 수득하였다.
(3) 2
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진-3(4
H
)-온의 제조
상기 단계 (2)에서 수득한 62g(0.291mmol)의 메틸 2-((3-니트로피리딘-4-일)옥시)아세테이트를 480mL의 아세토니트릴(ACN)과 120mL의 물(H2O)에 녹이고, 16g(1.0eq)의 염화암모늄(NH4Cl)과 33g(2.0eq)의 철(Fe, Iron) 분말을 가하고, 승온하여 70-80℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각하고, 30mL의 conc-HCl을 가하고 30분 교반한다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거한다. 얻어진 반응액을 넣고 고체를 얻을 때까지 농축하고, 메탄올에 넣어 교반 및 여과하여 2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 염산염을 수득하였다. 물에 녹인 후, 10% 수산화나트륨(NaOH)으로 중화(pH 6-7)하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, MeOD-d): δ = 8.06(m, 2H), 6.97(s, 1H), 4.72(s, 2H).
(4) 3,4-디하이드로-2
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진의 제조
상기 단계 (3)에서 수득한 38g(0.251mmol)의 2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 570mL의 테트라하이드로푸란(THF)(15T)에 교반하고, 반응액의 온도를 0℃로 냉각한 후 15g(1.5eq)의 수소화 알루미늄 리튬(LiAlH4, LAH)을 수회에 걸쳐 투입하고, 반응액을 실온으로 올려 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 0℃로 냉각하고, 40mL의 H2O을 천천히 적가하고 10분 교반 후, 80mL의 5%-NaOH 용액을 적가하고 실온까지 30분 교반하였다. 반응액을 여과하여 Al(OH)3 불용물을 제거하였다. 여액을 10%-HCl로 중화(pH 7) 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 브라인(brine)으로 세척한 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조 여과하였다. 여액을 감압농축하여 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진을 수득하였다(30g, 90%).
(5) 3,4-디하이드로-2
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진 중브롬산염 (2HBr)의 제조
100g(0.666mol)의 2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 570mL의 THF(15T)에 교반하고, 반응액의 온도를 0℃로 냉각한 후 38g(0.999mol, 1.5eq)의 수소화 알루미늄 리튬(LiAlH4, LAH)을 수회에 걸쳐 투입하고, 반응액을 실온으로 올려 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 0℃로 냉각 및 퀀칭하고, 여과 및 농축 후 MC(methylene chloride)로 교반하여 여과하였다. 이때 사용된 MC는 2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 1000mL(10v/w) 이었다. 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진/MC 용액에 1.8당량(2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 기준, 1.199mmol)인 294g(210mL)의 33% 아세트산 중의 브롬산(d, 1.40g/mL)을 20-30℃에서 20-30분간 적가하였다. 생성된 결정 용액을 실온에서 1시간 교반하고, 5-10℃로 냉각 후 30분간 더 교반하였다. 결정액을 여과하고, 300-500mL의 MC로 세척한 후 실온에서 5시간 진공 건조하여 95%의 수율로 하기 화학식 Ⅳ의 화합물인 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)을 수득하였다:
상기 화합물의 NMR 데이터를 도 1에 나타내었고, 열중량(TG)/시차열분석(DTA) 결과를 도 2에 나타내었다.
실시예 2
화학식 Ⅰ의 화합물인 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 합성
25-30℃에서 반응기에 테트라하이드로푸란(THF) 1L를 넣고, 3,5-디브로모-4-하이드록시 벤조산 139g(0.470mol)을 넣어준 후, 디-tert-부틸 디카보네이트 278g(1.27mol)를 반응기에 넣어준다. 질소 분위기하에서 피리딘 125g(1.58mol)을 넣고 반응액을 25-30℃에서 2시간동안 교반함으로써, 3,5-디브로모-4-tert-부톡시카보닐옥시-벤조산 및 3,5-디브로모-4-((tert-부톡시카보닐)옥시)벤조익(tert-부틸카보닉) 무수물이 들어있는 반응액을 수득하였다.
상기 반응액에 트리에틸아민 170g(1.68mol)을 25-30℃의 온도에서 넣고, 상기 실시예 1에서 제조된 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr) 100g을 반응액에 넣고, 반응액을 25-30℃의 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 형성된 염을 제거하고 여과액을 모은 후, 25-30℃의 온도에서 여과액을 농축하여, tert-부틸-(2,6-디브로모-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-1-카르보닐)페닐)카보네이트를 수득하였다.
tert-부틸-(2,6-디브로모-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-1-카르보닐)페닐)카보네이트가 들어 있는 25-30℃의 온도의 반응기에 이소프로필 알코올 500mL을 넣고, 진한 염산 500mL을 45℃ 이하에서 천천히 넣어준 다음, 반응액을 25-30℃로 냉각하고, 1-2시간 교반하였다. 이소프로필 알코올 3L를 25-30℃에서 반응액에 넣어주고, 1시간 더 교반한 후, 반응액을 20-25℃로 냉각하였다. 생성된 결정을 여과 및 건조하여 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)메탄온 염산염을 수득하였다.
깨끗한 반응기에 물을 넣고, 상기 수득한 (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)메탄온 염산염을 25-30℃에서 반응기에 넣은 후 반응액을 25-30℃에서 15분동안 교반하였다. 4N 수산화나트륨 수용액 100mL를 25-30℃에서 pH가 10.0이 될 때까지 천천히 넣어준 후, 반응액을 여과하고 여과액을 모았다. 에틸 아세테이트를 반응기에 넣고 교반하여 수 층을 분리하여, 10% 염산수용액을 20-25℃에서 pH가 6.4 내지 6.7이 될 때까지 넣어주었다. 생성된 결정을 여과하여 화학식 Ⅰ의 화합물인 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온을 수득하였다(수율 60%, 순도 98.0% 이상). 상기 화합물의 NMR 데이터를 도 3에 나타내었다.
실시예 3
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 염산염 1.5 수화물의 합성
상기 실시예 2에서 제조된 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온 83g을 25℃에서 반응기에 넣고, 아세트산 584mL를 같은 온도에서 바로 넣은 후, 반응기에 물 83mL를 넣고, 2M 염산수용액 111mL를 25℃에서 반응기에 넣은 후, 아세톤 688mL를 반응액에 넣고 결정을 생성시킨 후, 생성된 결정을 여과하고, 12시간 동안 진공 건조하여 (3,5-디브로모-4-히드록시-페닐)-(2,3-디하이드로-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온 염산염 1.5 수화물을 수득하였다(수율 90%, 순도 99.9%).
수득한 (3,5-디브로모-4-히드록시-페닐)-(2,3-디하이드로-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온 염산염 1.5 수화물을 분말 X-선 회절(XRD) 분석한 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에 도시된 바와 같이, (3,5-디브로모-4-히드록시-페닐)-(2,3-디하이드로-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온 염산염 1.5 수화물은 하기 2θ 위치에서 특징적 피크를 나타내었다:
6.89 ± 0.5°, 10.84 ± 0.5°, 11.48 ± 0.5°, 13.73 ± 0.5°, 15.85 ± 0.5°, 17.61 ± 0.5°, 18.51 ± 0.5°, 19.98 ± 0.5°, 21.42 ± 0.5°, 22.99 ± 0.5°, 23.27 ± 0.5°, 24.11 ± 0.5°, 24.76 ± 0.5°, 27.37 ± 0.5°, 27.99 ± 0.5°, 31.43 ± 0.5°, 34.20 ± 0.5°.
실험예 1
3,4-디하이드로-2
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)의 안정성
실시예 1에서 제조된 본 발명의 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)과 동일한 방법으로 제조하여 수득한 다른 염의 안정성 비교 실험을 수행하였다. 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 인산염은 고체 형태가 아닌 겔 형태(gel type)로 수득되었고, 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 염산염도 반고체 형태로 불안정한 형태를 지니고 있었다. 고체 형태로 수득된 물질들은 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 중브롬산염(2HBr)과 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 황산염이었다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이, 황산염 형태는 수득된 물질의 순도가 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진 유리 염기 형태보다 낮아졌을 뿐만 아니라 안정성 실험에서도 고체에서 다시 액체로 녹는 현상이 발생하였다. 반면, 중브롬산염 형태의 경우 순도가 유리 염기 형태의 순도 보다 개선되었을 뿐만 아니라 4주간 안정성 실험 결과 초기 순도와 대비하여 유의적인 변화가 없음을 확인하였다.
[표 1] 안정성 비교 실험 결과
또한 상기 중브롬산염 형태, 황산염 형태 및 유리 염기 형태에 대하여 NMR을 측정하고, 열중량(Thermogravimetric, TG) 분석 및 시차열분석(Differential Thermal Analysis, DTA)을 수행하였다.
중브롬산염(2HBr)의 NMR 데이터를 도 1에 나타내었으며, 열중량(TG)/시차열분석(DTA) 결과를 도 2에 나타내었다.
또한 황산염의 NMR 데이터를 도 5에 나타내었으며, TG/DTA 결과를 도 6에 나타내었다.
또한 유리 염기의 NMR 데이터를 도 7에 나타내었으며, TG/DTA 결과를 도 8에 나타내었다.
실험예 2
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 염산염 1.5 수화물의 안정성
실시예 3에서 제조된 본 발명의 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 염산염 1.5 수화물 및 동일 화합물의 염산염 비용매화물(non-solvate)에 대하여 분말 X-선 회절(XRD) 분석, TG/DTA 및 등온 흡습 곡선(water sorption isotherm)을 측정하였고, 그 결과를 도 9 내지 11에 나타내었다.
구체적으로, 상기 비용매화물(a) 및 1.5 수화물(b)의 분말 X-선 회절(XRD) 분석한 결과를 도 9에 나타내었다.
상기 비용매화물(a) 및 1.5 수화물(b)의 TG/DTA 결과를 도 10에 나타내었다.
상기 비용매화물(a) 및 1.5 수화물(b)의 등온 흡습 곡선을 도 11에 나타내었다.
또한 상기 1.5 수화물과 비용매화물의 제조시 물리적 안정성(Physical Stability to Processing Factors)을 비교 실험하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2] 제조시 물리적 안정성 비교
*: 막자사발을 사용하여 샘플을 약 2분간 연마하였다.
**: 30 % v/w 용매를 첨가한 후, 막자사발(mortar)을 사용하여 샘플을 약 2분간 과립화하였다. 과립화된 샘플을 밀폐된 바이알에 약 1시간 동안 저장한 후, 샘플을 50℃에서 약 3시간 동안 건조시켰다.
***: 7 mm 평평한(plat-faced) 펀치를 사용하여 2톤 압력에서 5초 동안 샘플을 가압하였다.
****: 분말 X-선 회절계를 사용하여 결정성을 평가하였다.
위 표 2에 나타난 바와 같이, 연마 및 정제화 시 결정성 변화를 비교해 본 결과, 1.5 수화물이 비용매화물에 비하여 훨씬 안정하였고, 과립화 시에도 고체형을 비교해 본 결과, 비용매화물은 일부가 1.5 수화물의 형태로 변형되는 반면, 1.5 수화물은 아무런 변화를 나타내지 않은 바, 1.5 수화물이 비용해화물에 비하여 더 나은 물리적 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 3
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 염산염 1.5 수화물의 용해도
실시예 3에서 제조된 본 발명의 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 염산염 1.5 수화물 및 동일 화합물의 염산염 비용매화물의 용해도를 비교하였다. 매질로 FeSSIF (pH 5.0) 50 mL을 사용하고, 패들 속도를 50 rpm으로 하여, 37℃ 조작 조건에서 시험을 진행하였다. 화합물 10 mg과 락토스 100 mg의 물리적 혼합물을 시료로 사용하여 용해도를 측정하였다. 그 결과를 도 12에 나타내었다. 240분일 때 염산염 1.5 수화물의 용해도는 약 125μg/mL이었으나, 비용매화물은 약 112.5μg/mL으로 용해도가 떨어지는 것을 알 수 있었다.
실험예 4
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 용량별 효과 비교 실험
총 60명의 통풍 환자를 대상으로, 실시예 3에서 제조된 본 발명의 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 염산염 1.5 수화물 형태로 제공하되, 활성 성분인 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온(화학식 I) 기준으로 0.25mg(N=12), 0.5mg(N=12), 1mg(N=12), 2mg(N=12) 및 위약(N=12)을 14일간 경구투여하여 혈중 요산치(serum UA level) 등에 대한 유효성과 안전성을 위약 대조로 평가하였다.
투여 후 15일째에 혈중 요산치를 측정하여, 혈중 요산치가 < 6.0 mg/dL 미만으로 및 < 5.0 mg/dL 미만으로 떨어지는 환자 수의 백분율을 결정하여, 도 13에 나타내었다. 도 13에 나타난 바와 같이, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg 용량으로 투여한 경우 혈중 요산치가 < 5.0 mg/dL 미만으로 떨어지는 환자는 전혀 관찰되지 않았고, 2 mg 용량에서만 겨우 약 8% 관찰되었다. 상기 결과로부터, 투여 용량이 2mg 이하에서는 고뇨산혈증, 통풍 등의 질환 치료에 효과가 없음을 이해할 수 있었다.
한편, 총 68명의 통풍 환자를 대상으로, 본 발명의 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 염산염 1.5 수화물 형태로 제공하되, 활성 성분인 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온(화학식 I) 기준으로 3mg(N=13), 5mg(N=14), 7mg(N=15), 10mg(N=15) 및 위약(N=11)을 14일간 경구투여하여 혈중 요산치 등에 대한 유효성과 안전성을 위약 대조로 평가하였다.
투여 후 15일째에 혈중 요산치를 측정하여, 혈중 요산치가 < 6.0 mg/dL 미만으로 및 < 5.0 mg/dL 미만으로 떨어지는 환자 수의 백분율을 결정하여, 도 14에 나타내었다. 도 14 나타난 바와 같이, 3mg, 5mg, 7mg, 10mg 용량으로 투여한 경우 혈중 요산치가 < 5.0 mg/dL 미만으로 떨어지는 환자 수의 백분율이 각각 약 23%, 64%, 80%, 73%로 나타나, 약 23% 내지 80%의 범위로 관찰되었다. 혈중 요산치가 < 6.0 mg/dL 미만으로 떨어지는 환자 역시 모든 실험 용량에서 나타났다.
위 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 용법의 용량 범위의 하한인 2 mg 초과에서 유의적인 효과가 발생함을 알 수 있었다.
실험예 5
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4
H
-피리도[4,3-
b
][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 용량별 부작용 검토
총 76명의 통풍 환자를 대상으로, 실시예 3에서 제조된 본 발명의 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온의 염산염 1.5 수화물 형태로 제공하되, 활성 성분인 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2,3-디하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-4-일)-메탄온(화학식 I) 기준으로 3mg(N=14), 5mg(N=15), 7mg(N=17), 10mg(N=17) 및 위약(N=13)을 14일간 경구투여하여 유해 약물 반응 결과를 조사하였다. 그 결과, 하기 표 3에 나타난 바와 같이, 상기 용법은 관절통, 관절 부종 등의 유해 사례 발생률이 없거나 극히 낮았다.
[표 3] 유해 약물 반응
또한 동일한 환자를 대상으로 뇨중 크레아티닌(creatinine)의 농도를 측정하였다. 기저(baseline) 대비 크레아티닌이 0.3mg/dL 이상 증가 또는 1.5배 이상 증가 발생 사례수를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4] 기저(baseline) 대비 크레아티닌이 0.3mg/dL 이상 증가 또는 1.5배 이상 증가 발생 사례수
위 표 4에 나타난 바와 같이, 위약 투여 그룹 및 5mg 용량 투여 그룹에서는 동일하게 1 사례만 관찰되었으나, 최대 용량인 10mg 용량 투여 그룹에서도 3 사례가 관찰되었다. 위 결과로부터, 최대 용량인 10mg 용량을 초과할 경우 뇨중 크레아티닌의 농도가 증가할 위험이 크다는 것을 추론할 수 있었다.
Claims (17)
- 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 커플링 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물의 제조방법:
상기 식에서, R은 수소 또는 tert-부틸옥시카보닐(Boc)이다. - 제1항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물이 화학식 Ⅱ의 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트 및 피리딘과 반응시키는 단계에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
.
- 제1항에 있어서,
(1) 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅴ의 화합물을 수득하는 단계;
(2) 화학식 Ⅴ의 화합물을 산의 존재하에서 알코올과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 수득하는 단계; 및
(3) 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 1차로 염기 및 2차로 산과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
.
- 제3항에 있어서, 단계 (1) 및 단계 (2)가 동소(in situ) 반응으로 진행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제3항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물이 화학식 Ⅱ의 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트 및 피리딘과 반응시키는 단계에 의해 수득되고:
;
상기 단계, 및 단계 (1) 및 단계 (2)가 동소(in situ) 반응으로 진행되는 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제1항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물이 3,4-디하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진을 아세트산 중의 브롬산과 반응시키는 단계에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 화학식 Ⅲ의 화합물:
상기 식에서, R은 수소 또는 Boc이다. - 화학식 Ⅳ의 화합물:
.
- 유효성분으로 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 기준으로 2 mg 초과 내지 10 mg 이하의 투여 용량으로 포함하고, 1일 1회 경구 투여되는, 고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 고지혈증, 허혈성 심질환, 심근경색, 동맥경화증, 뇌경색, 뇌혈관 질환, 당뇨 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:
.
- 제9항에 있어서, 투여 용량이 3 mg 내지 8 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 유효성분이 화학식 I의 화합물의 염산염 또는 이의 1.5 수화물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 하기 화학식 Ⅰ 화합물의 염산염 1.5 수화물:
.
- 분말 X-선 회절(XRD) 분석에서 하기 2θ 위치에서 특징적 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물 결정형:
11.48 ± 0.5°, 24.11 ± 0.5°, 24.76 ± 0.5°, 27.99 ± 0.5°, 31.43 ± 0.5°, 34.20 ± 0.5°;
.
- 제13항에 있어서, 하기 2θ 위치에서 특징적 피크를 추가로 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물 결정형:
6.89 ± 0.5°, 17.61 ± 0.5°, 21.42 ± 0.5°, 23.27 ± 0.5°. - 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 아세트산, 염산 수용액 및 아세톤과 반응시켜 결정을 생성시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물의 제조방법:
.
- 제12항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물 또는
제13항 또는 제14항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염 1.5 수화물 결정형을 포함하여 경구 투여용 제제로 제형화된,
고뇨산혈증, 통풍 질환, 신장염, 만성 신장 기능 부전, 신장결석, 요독증, 요로결석, 고지혈증, 허혈성 심질환, 심근경색, 동맥경화증, 뇌경색, 뇌혈관 질환, 당뇨 또는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물. - 제16항에 있어서, 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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