ES2907590T3 - Método para preparar un derivado heterocíclico - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, que comprende una reacción de acoplamiento de la fórmula III siguiente con un compuesto de la fórmula IV siguiente: **(Ver fórmula)** en donde R es hidrógeno o terc-butiloxicarbonilo (Boc).
Description
DESCRIPCIÓN
Método para preparar un derivado heterocíclico
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para preparar un derivado heterocíclico de la fórmula I siguiente.
[Antecedentes de la técnica]
Los agentes usados actualmente para el tratamiento o profilaxis de hiperuricemia y gota incluyen benzbromarona, que es un agente uricosúrico que tiene una actividad inhibidora del transportador del anión urato humano 1 (hURAT 1), así como probenecid y sulfinpirazona. Sin embargo, estos fármacos no tienen actividad suficiente sobre URAT1. En particular, la benzbromarona tiene algunos inconvenientes en el aspecto de los efectos adversos. La benzbromarona exhibe una fuerte función inhibidora de la proteína 2C9 entre las proteínas del citocromo P450 (CYP450) y, por lo tanto existe la posibilidad de interacción fármaco-fármaco. También se ha informado de la formación de metabolitos reactivos a partir de experimentos de formación de conjugados de glutatión (GSH) [Dermot F. McGinnity et al., Drug Metabolism and Disposition, 33, págs. 1700-1707 (2005)].
Además, dado que la benzbromarona tiene un esqueleto de benzofurano similar a las estructuras farmacológicas de la benzodiarona, la benzarona y la amiodarona, que son fármacos de los que se han informado que muestran hepatotoxicidad, presenta un problema de incidencia de casos de muerte debidos a inducción de hepatotoxicidad, así como efectos adversos de lesión hepática. Por lo tanto, la función hepática de los pacientes que pretenden tomar este fármaco se debe examinar antes de la administración e incluso durante la administración se recomienda en terapia comprobar durante un cierto periodo de tiempo (seis meses) si se ha inducido o no hepatotoxicidad. Por consiguiente, en el ámbito médico es necesario un fármaco que resuelva estos problemas [Hautekeete M. L., et al., Liver, 15, págs.
25-29 (1995); Makoto Arai, et al., Journal of Gastroenterology and Hepatology 17, págs. 625-626 (2002); Saitama Medical College Magazine, 30, págs. 187-194 (2003); Priska Kaufmann, et al., h EPa TOLOGY, 41, págs. 925-935 (2005)].
La publicación PCT n.° WO 2009/145456 (C&C Research Laboratories) divulga compuestos derivados de heterociclo de la [Formula I] a continuación, entre cuyos ejemplos específicos está la (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-(2,3-dihidro-4H-p¡r¡do[4,3-£>][1,4joxaz¡n-4-¡l)-metanona (Compuesto 4):
[Fórmula I]
La publicación PCT n.° WO 2009/145456 divulga que los compuestos derivados de heterociclo anteriores muestran una fuerte actividad inhibidora sobre el transportador del anión urato humano 1 (hURAT1) en comparación con los inhibidores convencionales de la actividad de hURAT1 y, por lo tanto, es útil como inhibidor, específicamente como inhibidor selectivo, de la recaptación de ácido úrico. También divulga que los compuestos que no muestran interacción fármaco-fármaco sobre el citocromo P450 (CYP450), muestran selectividad entre los transportadores de aniones orgánicos, tienen solubilidad y estabilidad metabólica más elevadas, así como muestran farmacocinéticas ventajosas y, por lo tanto, muestran un efecto excelente en comparación con los fármacos habituales en el tratamiento o profilaxis de hiperuricemia, artritis gotosa aguda, artritis gotosa crónica, tofos (nodo gotoso), nefrosis por gota, nefritis,
insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis y complicaciones citadas por estar acompañadas de aumento del ácido úrico en sangre tales como hiperlipidemia, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, arterioesclerosis, infarto cerebral, enfermedad cerebrovascular, diabetes e hipertensión.
El documento anterior describe un experimento en el cual los compuestos derivados de heterociclo anteriores se administraron por vía oral a monos Cebus a 3,75 mg/kg, 7,5 mg/kg y 15 mg/kg. Cuando estas dosis se convierten de forma teórica a un valor de dosis que es aplicable a los seres humanos, ascienden a aproximadamente de 15 mg a 60 mg y a dosis tan altas el riesgo de efectos secundarios es sustancial.
Además, en el caso de la sal clorhidrato de los compuestos derivados de heterociclo anteriores, debido a su propiedad higroscópica, hubo una limitación en la formulación de su preparación para administración oral mediante un método de granulación en húmedo.
Además, como método para sintetizar los compuestos derivados de heterociclo, el documento anterior también divulga un proceso para preparar los compuestos derivados de heterociclo de fórmula I, que comprende las etapas de: (1) halogenar un compuesto de la fórmula VII siguiente para obtener un compuesto de la fórmula X siguiente y después hacer reaccionar el compuesto de fórmula X obtenido con un compuesto de la fórmula IX siguiente para obtener un compuesto de la fórmula VIII siguiente o, como alternativa, llevar a cabo una reacción de Mitsunobu del compuesto de fórmula VII y el compuesto de fórmula IX para obtener el compuesto de fórmula VIII; (2) ciclar el compuesto de fórmula VIII obtenido para obtener un compuesto de la fórmula IV siguiente y (3) llevar a cabo una reacción de acoplamiento peptídico del compuesto de fórmula IV obtenido con un compuesto de la fórmula III siguiente:
Sin embargo, entre los derivados de oxazina de [Fórmula IV] obtenidos como producto intermedio en el método de preparación anterior, el derivado de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina que tiene la estructura siguiente es líquido e inestable y su degradación provoca un problema de generación de impurezas que es probable que cause carcinogenicidad o mutagénesis. Dado que se requiere un proceso adicional para purificar estas impurezas, el método de preparación anterior no es adecuado para producción a gran escala.
Además, el cloruro de 3,5-dibromo-4-metoxi-benzoílo que tiene la estructura siguiente, que es el compuesto de la [Fórmula III] anterior en el método de preparación mencionado anteriormente, se obtiene a partir del costoso material de partida, ácido 3,5-dibromo-4-metoxibenzoico. Además, el proceso para sintetizar el compuesto de [Fórmula III] con el derivado de oxazina de [Fórmula IV] tiene la posibilidad de generar una mutación genética y, por lo tanto, se necesita
un proceso capaz de minimizar dicha posibilidad.
La publicación de patente de los Estados Unidos n.° US 2007-0010670 A1 (Japan Tobacco Inc.) divulga un compuesto derivado de oxazina de la fórmula siguiente, eficaz para el tratamiento de hiperuricemia, gota y similares y un método para sintetizarlo:
[Divulgación de la invención]
[Problema a resolver]
El método anterior para preparar el derivado de heterociclo de fórmula I tiene el problema de que la degradación del derivado de la oxazina obtenida como producto intermedio genera impurezas que es probable que causen carcinogenicidad o mutagénesis y otro problema de que la reacción de síntesis del derivado de la oxazina anterior con cloruro de 3,5-dibromo-4-metoxi-benzoílo genera productos intermedios tóxicos que inducen una mutación genética. También tiene la desventaja de que se necesitan etapas adicionales de purificación para eliminar las impurezas en cada etapa y, por lo tanto, el método de preparación debe pasar por diferentes etapas, no siendo de este modo adecuado para la producción a gran escala. Para resolver estos problemas, mediante la presente invención se pretende proporcionar un nuevo proceso para preparar el compuesto derivado de heterociclo de fórmula I, caracterizado porque emplea una nueva sal de HBr derivada de oxazina (dibromhidrato, 2HBr), que es una forma estabilizada del derivado de oxazina anterior y un nuevo producto intermedio de ácido benzoico que no genera ninguna sustancia que induzca toxicidad y es capaz de reaccionar in situ, reduciendo de este modo las etapas de preparación y siendo por tanto adecuado para la producción a gran escala.
Además, la presente invención pretende proporcionar nuevos compuestos intermedios usados en el método de preparación anterior.
Además, la presente divulgación se refiere a una composición para su uso en el tratamiento o prevención de hiperuricemia, enfermedad de gota, nefritis, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis o una enfermedad asociada con el ácido úrico, que comprende como principio activo el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo a una dosis de más de 2 mg a 10 mg o menos, basándose en la base libre del compuesto de fórmula I y que se administra por vía oral una vez al día.
También se divulga en el presente documento un nuevo clorhidrato 1,5 hidrato (sesquihidrato) del compuesto de fórmula I.
[Solución técnica al problema]
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, que comprende una reacción de acoplamiento de la fórmula III siguiente con un compuesto de la fórmula IV siguiente:
en donde R es hidrogeno o ferc-butiloxicarbonilo (Boc).
En una realización de la presente invención, se puede obtener el compuesto de fórmula III haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II siguiente con dicarbonato de di-ferc-butilo y piridina.
En una realización de la presente invención, el proceso anterior para preparar el compuesto de fórmula I puede comprender las etapas siguientes: (1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula IV para obtener un compuesto de fórmula V; (2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un alcohol en presencia de un ácido para obtener una sal del compuesto de fórmula I y (3) hacer reaccionar la sal del compuesto de fórmula I con una base primero y después con un ácido en segundo lugar:
En una realización de la presente invención, las etapas (1) y (2) anteriores se pueden llevar a cabo como una reacción in sifu.
En otra realización de la presente invención, la etapa anterior de obtener el compuesto de fórmula III a partir del compuesto de fórmula II y las etapas (1) y (2) anteriores se pueden llevar a cabo como una reacción in sifu.
En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula IV se obtiene haciendo reaccionar la 3,4-dihidro-H-pir¡do[4,3-¿>][1,4]oxazina con ácido brómico en ácido acético.
La presente invención también proporciona un compuesto intermedio de la fórmula III siguiente:
en donde R es hidrógeno o Boc.
Además, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de la fórmula IV siguiente:
En el presente documento se divulga también una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de hiperuricemia, enfermedad de gota, nefritis, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis o una enfermedad asociada con el ácido úrico, que comprende como principio activo el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo a una dosis de más de 2 mg a 10 mg o menos, basándose en la base libre del compuesto de fórmula I y que se administra por vía oral una vez al día.
La presente divulgación también proporciona el uso del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo para el tratamiento o prevención de hiperuricemia, enfermedad de gota, nefritis, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis o una enfermedad asociada con el ácido úrico, en donde dicho compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, se administra por vía oral una vez al día a una dosis de más de 2 mg a 10 mg o menos, basándose en la base libre del compuesto de fórmula I.
La presente divulgación también proporciona un método para tratar o prevenir hiperuricemia, enfermedad de gota, nefritis, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis o una enfermedad asociada con el ácido úrico en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que lo necesita, por vía oral, una vez al día, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo a una dosis de más de 2 mg a 10 mg o menos, basándose en la base libre del compuesto de fórmula I.
La dosis del compuesto de fórmula I puede ser de 3 mg a 8 mg, basándose en la base libre del compuesto.
El compuesto de fórmula I puede estar en forma de clorhidrato del compuesto de fórmula I o su 1,5 hidrato (sesquihidrato).
La presente divulgación también proporciona el clorhidrato 1,5 hidrato (sesquihidrato) del compuesto de fórmula I. El clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I puede exhibir picos característicos en las posiciones 20 (dostheta) siguientes en el análisis de la difracción de rayos X en polvo (XRD):
11,48° ± 0,5°, 24,11° ± 0,5°, 24,76° ± 0,5°, 27,99° ± 0,5°, 31,43° ± 0,5°, 34,20° ± 0,5°.
El clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I pueden exhibir además picos característicos en las posiciones 20 (dos-theta) siguientes en el análisis de la difracción de rayos X en polvo (XRD):
6,89° ± 0,5°, 17,61° ± 0,5°, 21,42° ± 0,5°, 23,27° ± 0,5°.
La presente divulgación también proporciona un proceso para preparar el clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con ácido acético, solución acuosa de ácido clorhídrico y acetona para formar cristales.
La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica formulada para administración oral, que comprende el clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I.
La composición farmacéutica puede estar en forma de comprimido.
[Efecto de la invención]
El proceso para preparar el compuesto derivado de heterociclo de fórmula I de acuerdo con la presente invención resuelve el problema de la generación de impurezas que es probable que causen carcinogenicidad o mutagénesis, empleando en lugar del derivado de oxazina derivative su forma en sal de HBr estabilizada (dibromhidrato, 2HBr). El proceso de la presente invención también resuelve otro problema de generación de productos intermedios tóxicos que inducen mutación genética, empleando un nuevo producto intermedio de ácido benzoico en lugar de cloruro de 3,5-dibromo-4-metoxi-benzoílo. Por consiguiente, el proceso de la presente invención elimina la necesidad de etapas de purificación adicionales para eliminar las impurezas en cada etapa, lo cual es ventajoso para la producción a gran escala mediante una reacción in situ.
[Breve descripción de los dibujos]
La figura 1 muestra los datos de la RMN de la sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina (dibromhidrato, 2HBr) de acuerdo con la presente invención preparada en el ejemplo 1.
La figura 2 muestra el análisis termogravimétrico (TG)/térmico diferencial (DTA) resultante de la sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina (2HBr) de acuerdo con la presente invención preparada en el ejemplo 1. La figura 3 muestra los datos de la RMN del compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención preparado en el ejemplo 2.
La figura 4 muestra el análisis de difracción de rayos X en polvo (XRD) resultante del clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención preparado en el ejemplo 3.
La figura 5 muestra los datos de la RMN del sulfato de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina.
La figura 6 muestra los resultados del TG/DTA del sulfato de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina.
La figura 7 muestra los datos de la RMN de la forma de base libre de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina. La figura 8 muestra los resultados del TG/DTA de la forma de base libre de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina. La figura 9 muestra los resultados del análisis de la difracción de rayos X en polvo (XRD) del clorhidrato no solvato del compuesto de fórmula I (a) y el clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención (b).
La figura 10 muestra los resultados del TG/DTA del clorhidrato no solvato del compuesto de fórmula I (a) y el clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención (b).
La figura 11 muestra la isoterma de sorción de agua del clorhidrato no solvato del compuesto de fórmula I (a) y el clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención (b).
La figura 12 muestra la solubilidad del clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención en comparación con la del clorhidrato no solvato del mismo compuesto.
La figura 13 muestra el porcentaje de pacientes cuyo nivel úrico en suero bajó a < 5,0 mg/dl (barra derecha) y el porcentaje de pacientes cuyo nivel úrico en suero bajó a < 6,0 mg/dl (barra izquierda) después de la administración del compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención a dosis bajas (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg) y a una dosis de 2 mg.
La figura 14 muestra el porcentaje de pacientes cuyo nivel úrico en suero bajó de < 5,0 mg/dl (barra derecha) y el porcentaje de pacientes cuyo nivel úrico en suero bajó de < 6,0 mg/dl (barra izquierda) después de la administración del compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención a dosis incluidas dentro del régimen de dosificación reivindicado (3 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg).
[Realizaciones específicas para llevar a cabo la invención]
A continuación, la presente invención se explicará con más detalle.
Proceso para preparar el compuesto de fórmula I, su sal o hidrato
La presente invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, que comprende una reacción de acoplamiento de la fórmula III siguiente con un compuesto de la fórmula IV siguiente:
en donde R es hidrógeno o Boc.
Específicamente, se añade una base al compuesto de fórmula III y el compuesto se somete a una reacción de acoplamiento con la sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina (2HBr) que es el compuesto de fórmula IV. El compuesto intermedio resultante se somete a un postratamiento para obtener el compuesto de fórmula I, (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula III se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II siguiente con dicarbonato de di-ferc-butilo y piridina:
[Esquema de reacción 2]
Específicamente, se añade un disolvente al reactor y después se le añade ácido 3,5-dibromo-4-hidroxibenzoico de fórmula II, se añade dicarbonato de di-ferc-butilo y se añade piridina y se lleva a cabo la reacción para obtener el compuesto de fórmula III.
El ácido 3,5-dibromo-4-hidroxibenzoico, el compuesto de fórmula II, que se usa como material de partida de bajo coste, se puede preparar haciendo referencia a métodos conocidos o se puede adquirir en el mercado a una empresa de reactivos.
Se puede usar cualquier reactivo convencional que generalmente no afecte de forma negativa la reacción. Los ejemplos preferidos de disolventes incluyen, pero no se limitan a: disolventes de éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima, etc.; disolventes de hidrocarburo tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; disolventes de hidrocarburo halogenado tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc.; disolventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc. y disolventes polares tales como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil acetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc. También se puede usar un disolvente mezclado de dos disolventes seleccionados entre los anteriores. Para esta reacción se prefieren el tetrahidrofurano.
Específicamente, se añade tetrahidrofurano (THF) al reactor y después ácido 3,5-dibromo-4-hidroxibenzoico, el compuesto de fórmula II, se le añade y se añade dicarbonato de di-ferc-butilo. Se añade piridina en atmósfera de nitrógeno y se lleva a cabo la reacción para obtener el compuesto de fórmula III. La reacción se puede llevar a cabo con agitación a una temperatura de 25-30 0C durante aproximadamente 1-3 horas.
El compuesto de fórmula III resultante es un nuevo compuesto intermedio de ácido benzoico. Por lo tanto, la presente invención también incluye el compuesto de la fórmula III siguiente:
en donde R es hidrógeno o Boc.
El proceso para preparar el compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención puede comprender las etapas siguientes:
(1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula IV para obtener un compuesto de fórmula V;
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un alcohol en presencia de un ácido para obtener una sal del compuesto de fórmula I; y
(3) hacer reaccionar la sal del compuesto de fórmula I con una base primero y después con un ácido en segundo lugar:
[Esquema de reacción 3]
en donde R es hidrógeno o Boc.
En una realización de la presente invención, el proceso puede comprender además una etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con dicarbonato de di-ferc-butilo y piridina, antes de la etapa (1). En este caso, el proceso para preparar el compuesto de fórmula I se puede representar por el esquema de reacción siguiente:
en donde R es hidrógeno o Boc.
En una realización de la presente invención, las etapas (1) y (2) anteriores se pueden llevar a cabo como una reacción in situ.
En una realización de la presente invención, la etapa anterior de obtener el compuesto de fórmula III a partir del compuesto de fórmula II y las etapas (1) y (2) anteriores se pueden llevar a cabo como una reacción in situ.
La expresión "reacción in sitü' significa llevar a cabo reacciones químicas sucesivas en un reactor y también se denomina "reacción de una sola etapa". Una reacción in situ es muy económica y adecuada para la producción a gran escala debido a que permite que se lleve a cabo una reacción posterior (siguiente) inmediatamente, sin la etapa de separación y la etapa de purificación de los compuestos intermedios.
El proceso de preparación se explicará a continuación con más detalle.
Etapa (1): Hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula IV para obtener el compuesto de fórmula V
Se añade una base al compuesto de fórmula III y el compuesto se hace reaccionar con la sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina (dibromhidrato, 2HBr) que es el compuesto de fórmula IV.
Los ejemplos de la base usada en la reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico, hidruro potásico, etc.; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc. e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato de potasio, etc. y fosfato de potasio. Para esta reacción se prefiere la trietilamina.
Específicamente, se añade trietilamina a la solución de reacción y después se añade la sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina (2HBr) de fórmula IV a la solución de reacción y la solución de reacción se agita a una temperatura de 25-30 0C durante aproximadamente 5-7 horas. Después de eliminar las sales formadas (precipitado), el filtrado se recoge y después el filtrado se concentra a una temperatura de 25-30 0C para dar terc-butil-(2,6-dibromo-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-1 -carbonil)fenil)carbonato que es el compuesto de fórmula V.
Etapa (2): Hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un alcohol en presencia de un ácido para obtener una sal del compuesto de fórmula I
Se añade un alcohol al reactor que contiene terc-butil-(2,6-dibromo-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-1-carbonil)fenil)carbonato que es el compuesto de fórmula V y la mezcla se hace reaccionar en presencia de un ácido para obtener una sal de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona.
Los ejemplos del ácido usado en la reacción incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.; ácidos orgánicos de carbono tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, etc. y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido naftalsulfónico. Para esta reacción se prefiere el ácido clorhídrico.
Los ejemplos del alcohol usado en la reacción incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ferc-butílico, etc. y para esta reacción se prefiere el alcohol isopropílico.
Más específicamente, se añade alcohol isopropílico al reactor, a una temperatura de 25-30 0C, que contiene ferc-butil-(2,6-dibromo-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-1-carbonil)fenil)carbonato, que es el compuesto de fórmula V y después se añade lentamente ácido clorhídrico concentrado a 45 °C o menos. La solución de reacción se enfría a 25 30 °C y se agita durante aproximadamente 1-2 horas. Se añade alcohol isopropílico a la solución de reacción a 25 30 °C y se continúa agitando durante aproximadamente 1 hora y después la solución de reacción se enfría a 20-25 0C. Los cristales resultantes se filtran y se secan para dar clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)metanona.
Etapa (3): Hacer reaccionar la sal del compuesto de fórmula I con una base primero y después con un ácido en segundo lugar para obtener el compuesto de fórmula I
Se añade agua a un reactor limpio y la sal de 3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)metanona se añade al reactor y después la solución se hace reaccionar con una base y un ácido sucesivamente. Los cristales resultantes se filtran para obtener la (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona, que es el compuesto de fórmula I.
Los ejemplos de la base usada en la reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sódico, hidruro potásico, etc.; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, etc. e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato de potasio, etc. y fosfato de potasio. Para esta reacción se prefiere el hidróxido de sodio.
Los ejemplos del ácido usado en la reacción incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.; ácidos orgánicos de carbono tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, etc. y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido naftalsulfónico. Para esta reacción se prefiere el ácido clorhídrico.
Más específicamente, se añade agua a un reactor limpio y el clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)metanona obtenido en la etapa (2) anterior se añade al reactor a 25-30 0C y después la solución de reacción se agita a 25-30 0C durante aproximadamente 15 minutos. La solución acuosa de hidróxido sódico se añade lentamente a 25-30 0C hasta que el pH alcanza 10,0 y la solución de reacción se filtra y el filtrado se recoge. Se añade acetato de etilo al reactor y se agita para separar la capa acuosa y se añade la solución acuosa de ácido clorhídrico 20-25 0C hasta que el pH alcanza de 6,4 a 6,7. Los cristales resultantes se filtran para obtener la (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona, que es el compuesto de fórmula I.
El proceso para preparar el compuesto de fórmula I como se ha explicado anteriormente se explicará con más detalle en los ejemplos de trabajo siguientes.
Proceso para preparar el compuesto de fórmula IV
En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula IV se puede producir por un método de preparación que comprende las etapas de hacer reaccionar la 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina con ácido brómico en ácido acético.
En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula IV se puede producir por las etapas siguientes:
[Esquema de reacción 5]
(1) Se añade cloruro de fosforiloxi a 4-hidroxi-nitropiridina para obtener 4-cloro-3-nitropiridina.
(2) Se añaden metilglicolato y carbonato potásico a 4-cloro-3-nitropiridina para obtener 2-((3-nitropiridin-4-il)oxi)acetato de metilo.
(3) Se añaden cloruro de amonio (NH4Cl) y hierro (Fe) a 2-((3-nitropiridin-4-il)oxi)acetato de metilo para obtener 2H-pir¡do[4,3-¿>][1,4]oxazin-3(4H)-ona.
(4) Se añade hidruro de litio y aluminio (LiAlH4, LAH) a 2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-3(4H)-ona para obtener 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina.
(5) Se añade ácido brómico en ácido acético a 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina para obtener finalmente sal de HBr de la 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina (2HBr) que es el compuesto de fórmula IV.
Por lo tanto, la presente invención también incluye un nuevo compuesto intermedio de la fórmula IV siguiente:
El proceso para preparar el compuesto intermedio de fórmula IV como se ha explicado anteriormente se describirá con más detalle en los ejemplos de trabajo a continuación.
Uso del compuesto de fórmula I
En el presente documento se divulga también una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de hiperuricemia, enfermedad de gota, nefritis, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis o una enfermedad asociada con el ácido úrico, que comprende como principio activo el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo a una dosis de más de 2 mg a 10 mg o menos, basándose en la base libre del compuesto de fórmula I y que se administra por vía oral una vez al día.
En el presente documento se divulga también el uso del compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo para el tratamiento o prevención de hiperuricemia, enfermedad de gota, nefritis, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis o una enfermedad asociada con el ácido úrico, en donde dicho compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, se administra por vía oral una vez al día a una dosis de más de 2 mg a 10 mg o menos, basándose en la base libre del compuesto de fórmula I.
En el presente documento se divulga también un método para tratar o prevenir hiperuricemia, enfermedad de gota, nefritis, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis o una enfermedad asociada con el ácido úrico en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que lo necesita, por vía oral, una vez al día, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo a una dosis de más de 2 mg a 10 mg o menos, basándose en la base libre del compuesto de fórmula I.
El compuesto de fórmula I, que está incluido como principio activo en la composición farmacéutica, en el uso y en el método, puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adición de ácido preparadas a partir de ácidos que forman sales de adición de ácido no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables - por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.; ácidos orgánicos de carbono tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, etc. y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido naftalsulfónico. Las sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio o similares también están incluidas. Además, las sales con otros ácidos o bases que se conocen y se usan habitualmente en el campo técnico que pertenece a los derivados aromáticos de amidina o derivados de lactama, se pueden incluir. Además, las formas de hidrato pueden incluir hemihidrato, monohidrato, 1,5 hidrato (sesquihidrato), dihidrato, trihidrato y similares.
Específicamente, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser clorhidrato y el hidrato puede ser 1,5 hidrato.
La hiperuricemia es el nivel anormalmente elevado de ácido úrico en la sangre. Se define como una afección en la que el ácido úrico en suero es mayor que el normal (7-8 mg/dl para machos, 6 mg/dl para hembras) debido a hipoexcreción de ácido úrico en el riñón o sobreproducción de ácido úrico en el hígado. La enfermedad de la gota tiene un nivel de ácido úrico en sangre notablemente mayor que el normal (7-8 mg/dl para machos, 6 mg/dl para hembras) debido a la sobreproducción de ácido úrico o a la hipoexcreción de ácido úrico. Los cristales de ácido úrico se pueden depositar en los tejidos conectivos blandos tales como articulaciones y ligamentos y los cristales de ácido úrico similares a agujas pueden pinchar (clavarse) los músculos alrededor de las articulaciones. Después, el sistema inmunológico del cuerpo ataca a los cristales de ácido úrico, lo que causa un dolor intenso e inflamación alrededor de las articulaciones. Dichas formas paroxísticas e inflamatorias de artritis se denominan gota. Los cristales de ácido úrico se depositan principalmente en la articulación metatarsofalángica del dedo gordo del pie y raramente, en la columna lumbar [Vervaeck M., et al., Clinical Neurology and Neurosurgery, 93, págs. 233-236 (1991)].
La gota es un factor muy peligroso debido a que puede causar complicaciones en diversas enfermedades metabólicas tales como diabetes, hipertensión, enfermedad cardíaca, obesidad, nefrolitiasis, urolitiasis y similares. El pico de incidencia de la gota se observa principalmente en machos de edad de entre los 40 a los 50 y aumenta en las pacientes hembra postmenopáusicas. Además, la frecuencia de aparición es alta en personas obesas y en aquellas realizan ejercicio muy vigoroso.
La incidencia de los ataques de gota está íntimamente asociada a pacientes que han tenido hiperuricemia durante años. Se ha informado que la incidencia de los ataques de gota es del 4,9 % cuando el nivel de ácido úrico en el cuerpo es de 9 mg/dl o más, del 0,5 % cuando el nivel de ácido úrico en el cuerpo es del 7,0 ~ 8,9 mg/dl y del 0,1 % cuando el nivel de ácido úrico en el cuerpo es del 7,0 mg/dl o menos y la incidencia acumulada de ataques de gota durante 5 años es de aproximadamente el 22 % en pacientes que tienen un nivel de ácido úrico en el cuerpo de 9 mg/dl o más [Campion E. W. et al., Am. J. Med., 82, págs. 421-426 (1987)].
La reducción del nivel de ácido úrico en suero (UA) por debajo de < 6,0 mg/dl, más preferentemente por debajo de < 5,0 mg/dl, es clínicamente significativa para el tratamiento de pacientes con gota grave. El régimen de dosificación en el que el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, se administra por vía oral una vez al día a una dosis de más de 2 mg a 10 mg o menos basándose en la base libre del compuesto de fórmula I, tiene un efecto significativo en la reducción del nivel de ácido úrico en suero del paciente por debajo de < 5,0 mg/dl.
Específicamente, como se puede ver en el ejemplo ilustrativo 1 que se describirá a continuación, en el cado de la administración 3 mg, 5 mg, 7 mg y 10 mg, los porcentajes de pacientes cuyo nivel de ácido úrico en suero descendieron por debajo de < 5,0 mg/dl fue de aproximadamente el 23 %, el 64 %, el 80 % y el 73 %, respectivamente, en otras palabras, dentro del intervalo de aproximadamente el 23 % al 80 % (véase la figura 14). Sin embargo, en el caso de la administración del mismo compuesto a dosis de 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg, ningún paciente mostró un nivel de ácido úrico en suero por debajo de < 5,0 mg/dl y solamente en el caso de la dosis de 2 mg el porcentaje fue meramente de aproximadamente el 8 % (véase la figura 13). A partir de los resultados experimentales, se puede entender que tiene lugar un efecto significativo a una dosis mayor de 2 mg, la cual es el límite inferior del intervalo del régimen de dosificación de acuerdo con la presente invención.
Además, el régimen de dosificación en el que el compuesto de fórmula I se administra por vía oral una vez al día a una dosis de más de 2 mg a 10 mg o menos, muestra una actividad inhibidora potente sobre el transportador del anión urato humano 1 (hURAT1) y, por lo tanto, es útil para el tratamiento o prevención de hiperuricemia, enfermedad de gota tal como artritis gotosa aguda, artritis gotosa crónica, nódulos gotosos y nefropatía gotosa; nefritis, insuficiencia renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis y una enfermedad asociada con el ácido úrico, tal como hiperlipidemia, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, infarto cerebral, enfermedad cerebrovascular, diabetes, hipertensión y similares.
La dosis del compuesto de fórmula I puede variar dependiendo de la enfermedad, el estado, la edad, el peso corporal del paciente y la forma de dosificación dentro del intervalo de más de 2 mg a 10 mg o menos mediante administración oral una vez al día. Específicamente, el compuesto se puede administrar por vía oral una vez al día a una dosis de 3 mg a 8 mg y, más específicamente, una vez al día a una dosis de 3 mg a 6 mg. El intervalo de dosis anterior está basado en la forma de base libre del compuesto de fórmula I que es el principio activo y el compuesto de fórmula I se puede administrar en la forma de clorhidrato o su forma de 1,5 hidrato. Específicamente, cuando el compuesto de fórmula I se administra en su forma de clorhidrato 1,5 hidrato, la dosis puede ser de más de 2,3 mg a 11,5 mg o menos.
A dosis iguales o menores a 2 mg, no se ejerce el efecto suficiente para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. A una dosis de 10 mg, ya se muestra el máximo efecto. Además, aunque las dosis por encima de 10 mg muestran efecto en la disminución de la concentración de ácido úrico, dichas dosis pueden inducir artralgia, inflamación de las articulaciones y similares durante el proceso de tratamiento, lo que puede causar dolor en el paciente y existe la posibilidad de otros efectos secundarios. Estos efectos secundarios incluyen niveles aumentados de creatinina, lo que puede provocar enfermedades graves, especialmente en los riñones. Como se puede ver en el ejemplo ilustrativo 2 se describirá a continuación, se puede inferir que cuando la dosis excede de 10 mg, que es la
dosis máxima del régimen de dosificación de la presente invención, existe mayor riesgo de una incidencia aumentada de sucesos adversos tales como artralgia e inflamación de las articulaciones y concentración de creatina en la orina aumentada.
El sujeto de uso de acuerdo con la presente divulgación puede ser un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano.
Clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I
La presente divulgación también se refiere al clorhidrato 1,5 hidrato (sesquihidrato) del compuesto de fórmula I.
La presente divulgación también proporciona un proceso para preparar el clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con ácido acético, solución acuosa de ácido clorhídrico y acetona para formar cristales.
Específicamente, el compuesto de fórmula I, (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona, se coloca en un reactor a 25 0C, inmediatamente se le añade ácido acético a la misma temperatura y se añade agua al reactor. Después de añadir una solución acuosa de ácido clorhídrico al reactor a 25 0C, se añade acetona a la solución de reacción para formar cristales y los cristales resultantes se filtran y se secan al vacío para obtener el clorhidrato 1,5 hidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona.
El proceso para preparar el clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I, según se ha explicado anteriormente, se describirá con más detalle en los ejemplos de trabajo a continuación.
El clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I puede exhibir picos característicos en las posiciones 20 (dostheta) siguientes en el análisis de la difracción de rayos X en polvo (XRD):
11,48° ± 0,5°, 24,11° ± 0,5°, 24,76° ± 0,5°, 27,99° ± 0,5°, 31,43° ± 0,5°, 34,20° ± 0,5°.
El clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I pueden exhibir además picos característicos en las posiciones 20 (dos-theta) siguientes en el análisis de la difracción de rayos X en polvo (XRD):
6,89° ± 0,5°, 17,61° ± 0,5°, 21,42° ± 0,5°, 23,27° ± 0,5°.
El clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I puede exhibir picos característicos en las posiciones 20 (dostheta) siguientes en el análisis de la difracción de rayos X en polvo (XRD):
6,89° ± 0,5°, 10,84° ± 0,5°, 11,48° ± 0,5°, 13,73° ± 0,5°, 15,85° ± 0,5°, 17,61° ± 0,5°, 18,51° ± 0,5°, 19,98° ± 0,5°, 21,42° ± 0,5°, 22,99° ± 0,5°, 23,27° ± 0,5°, 24,11° ± 0,5°, 24,76° ± 0,5°, 27,37° ± 0,5°, 27,99° ± 0,5°, 31,43° ± 0,5°, 34,20° ± 0,5°.
Además, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica formulada para administración oral, que comprende el clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I.
La composición farmacéutica se puede preparar mezclando una cantidad eficaz del clorhidrato 1,5 hidrato del compuesto de fórmula I como un principio activo con un portador, vehículo, aglutinante, estabilizante y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede elaborar en forma de una forma de dosificación unitaria o incluir en un recipiente multidosis, formulándola con vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con un método que los expertos en la técnica puedan llevar a cabo con facilidad. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos y pueden ser uno o más seleccionados entre excipientes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, dispersantes, adsorbentes, tensioactivos, aglutinantes, conservantes, disgregantes, edulcorantes, aromas, fluidificantes, agentes de control de la liberación, agentes humectantes, estabilizantes, agentes de suspensión y lubricantes. Además, los vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar entre solución salina, agua esterilizada, solución de Ringer, solución salina tamponada, solución de dextrosa, solución de maltodextrina, glicerol, etanol y mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica se puede preparar en formas de formulación farmacéutica adecuadas para administración oral. Las preparaciones farmacéuticas anteriores se pueden administrar por vía oral en forma de polvo, gránulo, comprimido, cápsula, jarabe o suspensión y, específicamente, pueden estar en forma de comprimidos. Además, la preparación farmacéutica anterior se puede formular de forma que el principio activo se recubra o proteja de la degradación en el estómago.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de la sal HBr de 3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[4.3-fo1[1.41oxaz¡na (dibromhidrato. 2HBr) que es el compuesto de fórmula IV
(1) Preparación de 4-cloro-3-nitropiridina
Se añadieron 50 g (0,356 mmol) de 4-hidroxi-nitropiridina a 50 ml (1 T) de DMF (dimetilformamida) y 450 ml (9 T) de acetato de etilo y se agitó. Se le añadieron 42,5 ml de cloruro de fosforiloxi (POCl3, 1,3 equiv.) y la mezcla se calentó y se calentó a reflujo a 70-80 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se enfrió a 40 0C y se añadieron 200 ml de agua para finalizar la reacción. La capa orgánica separada se lavó con 200 ml de bicarbonato sódico saturado (NaHCO3) y 200 ml de salmuera, respectivamente y la capa orgánica recogida se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 60 g de cristales concentrados de 4-cloro-3-nitropiridina de color amarillo claro.
(2) Preparación de 2-((3-nitropiridin-4-il)oxi)acetato de metilo
60 g (0,356 mmol) de la 4-cloro-3-nitropiridina obtenida en la etapa (1) anterior se disolvieron en 300 ml (5 T) de DMF y 36 ml (1,3 equiv.) de glicolato de metilo y se le añadieron 74 g (1,5 equiv.) de polvo de carbonato potásico (K2CO3) y la mezcla se calentó y se hizo reaccionar a 70-80 0C durante 1-2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se disolvió y se neutralizó añadiendo 150 ml de HCI al 10 % y se extrajo con 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con 150 ml de salmuera y la capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida y se secó al vacío para obtener 62 g (82 %) de 2-((3-nitropiridin-4-il)oxi)acetato de metilo en forma de un sólido de color pardo claro.
(3) Preparación de 2H-pirido[4,3-ó][1,4]oxazin-3(4H)-ona
62 g (0,291 mmol) del 2-((3-nitropiridin-4-il)oxi)acetato de metilo obtenidos en la etapa (2) anterior se disolvieron en 480 ml de acetonitrilo (ACN) y 120 ml de agua (H2O) y se le añadieron 16 g (1,0 equiv.) de cloruro de amonio (NH4CO y 33 g (2,0 equiv.) de polvo de hierro (Fe) y la mezcla se calentó y se hizo reaccionar a 70-80 0C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadieron 30 ml de HCI conc. y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró para eliminar las sustancias insolubles. La solución de reacción resultante se concentró hasta que se formó un sólido. El concentrado se añadió en metanol, se agitó y se filtró para obtener clorhidrato de 2H-p¡r¡do[4,3-¿>][1,4]oxazin-3(4H)-ona. El mismo se disolvió en agua y después se neutralizó con hidróxido sódico al 10 % (NaOH) (pH 6-7) y el sólido resultante se filtró y se secó para obtener 2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-3(4H)-ona.
RMN 1H (300 MHz, MeOD-d): 5 = 8,06 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,72 (s, 2H).
(4) Preparación de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-ó][1,4]oxazina
38 g (0,251 mmol) de la 2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-3(4H)-ona obtenida en la etapa (3) anterior se disolvieron en 570 ml de tetrahidrofurano (THF) (15 T) y la temperatura de la solución de reacción se enfrió a 0 0C. Se le añadieron 15 g (1,5 equiv.) de hidruro de litio y aluminio (LiAlH4, LAH) varias veces y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla se enfrió a 0 0C, se añadieron 40 ml de H2O lentamente gota a gota y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 80 ml de solución al 5 % de NaOH gota a gota y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró para eliminar las sustancias insolubles de Al(OH)3. El filtrado se neutralizó (pH 7) con HCI al 10 %, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro (Na2SO4) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina (30 g, 90 %).
(5) Preparación de sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-ó][1,4]oxazina (2HBr)
100 g (0,666 mol) de la 2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-3(4H)-ona se agitaron en 570 ml de THF (15 T) y la temperatura de la solución de reacción se enfrió a 0 0C. Se le añadieron 38 g (0,999 mol, 1,5 equiv.) de hidruro de litio y aluminio (LiAlH4, LAH) varias veces y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se inactivó a 0 0C, se filtró y se concentró, se agitó con MC (cloruro de metileno) y se filtró. El MC usado en el presente documento se le añadieron 1.000 ml (10 v/w) de 2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-3(4H)-ona. A la solución de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]-oxazina/MC se le añadió ácido brómico en 294 g (210 ml) de ácido acético al 33 % (d, 1,40 g/ ml), lo que corresponde a 1,8 equivalentes (sobre la base de 2H-pirido[4,3-¿>][1,4]-oxazin-3(4H)-ona, 1,199 mmol), gota a gota a 20-30 0C durante 20-30 minutos. La solución cristalina resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió a 5-10 0C y después se agitó durante otros 30 minutos. La solución cristalina se filtró, se lavó con 300-500 ml de MC y se secó al vacío durante 5 horas a temperatura ambiente para dar un rendimiento del 95 % de sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina (2HBr), que es el compuesto de la fórmula IV a continuación:
Los datos de la RMN del compuesto anterior se muestran en la figura 1 y los resultados del análisis termogravimétrico (TG)/térmico diferencial (DTA) del mismo compuesto se muestran en la figura 2.
Ejemplo 2
Síntesis de (3.5-d¡bromo-4-h¡drox¡fen¡l)(2.3-d¡h¡dro-4H-p¡r¡dof4.3-b1f1.41oxaz¡n-4-¡l)-metanona. que es el compuesto de fórmula I
Se añadió 1 l de tetrahidrofurano (THF) a un reactor a 25-30 0C y después se le añadieron 139 g (0,470 mol) de ácido 3.5- dibromo-4-hidroxibenzoico y se añadieron 278 g (1,27 mol) de dicarbonato de di-ferc-butilo al reactor. Se añadieron 125 g (1,58 mol) de piridina en atmósfera de nitrógeno y la solución de reacción se agitó a 25-30 °C durante 2 horas para obtener una solución de reacción contiene ácido 3,5-dibromo-4-ferc-butoxicarboniloxi-benzoico y anhídrido de 3.5- dibromo-4-((ferc-butoxicarbonil)oxi)benzoic(ferc-butilcarbonilo).
A la solución de reacción anterior se le añadieron 170 g (1,68 mol) de trietilamina a una temperatura de 25-30 °C se le añadieron 100 g de la sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina (2HBr) preparada en el ejemplo 1 anterior. La solución de reacción se agitó a 25-30 °C durante 6 horas. Después de eliminar las sales formadas (precipitado), el filtrado se recogió y se concentró a una temperatura de 25-30 0C para obtener ferc-butil-(2,6-dibromo-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-1 -carbonil)fenil)carbonato.
Se añadieron 500 ml de alcohol isopropílico al reactor a una temperatura de 25-30 0C, que contiene ferc-butil-(2,6-dibromo-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-1 -carbonil)fenil)carbonato y después se le añadieron lentamente 500 ml de ácido clorhídrico concentrado a 45 0C o menos. La solución de reacción se enfrió a 25-30 0C y se agitó durante 1-2 horas. Se añadieron 3 l de alcohol isopropílico a la solución de reacción a 25-30 0C y se siguió agitando durante 1 hora más y después la solución de reacción se enfrió a 20-25 0C. Los cristales resultantes se filtraron y se secaron para dar clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)metanona.
Se añadió agua a un reactor limpio y el clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)metanona obtenido anteriormente se añadió al reactor a 25-30 0C y después la solución de reacción se agitó a 25-30 0C durante 15 minutos. Se añadieron 100 ml de solución acuosa 4 N de hidróxido sódico lentamente a 25-30 0C hasta que el pH alcanzó 10,0 y la solución de reacción se filtró y el filtrado se recogió. Se añadió acetato de etilo al reactor y se agitó para separar la capa acuosa y se añadió solución acuosa al 10 % de ácido clorhídrico a 20-25 °C hasta que el pH alcanzó de 6,4 a 6,7. Los cristales resultantes se filtraron para obtener (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona, que es el compuesto de fórmula I (rendimiento: el 60 %, pureza: 98,0 % o más). Los datos de la RMN del compuesto anterior se muestran en la figura 3.
Ejemplo 3
Síntesis de clorhidrato de (3.5-d¡bromo-4-h¡drox¡fen¡l)(2.3-d¡h¡dro-4H-p¡r¡dof4.3-b1M.41oxaz¡n-4-¡l)-metanona 1.5 hidrato
83 g de la (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona preparada en el ejemplo 2 anterior se pusieron en un reactor a 25 0C e inmediatamente se le añadieron 584 ml de ácido acético a la misma temperatura y se añadieron 83 ml de agua al reactor. Después de añadir 111 ml de solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico al reactor a 25 0C, se añadieron 688 ml de acetona a la solución de reacción para formar cristales y los cristales resultantes se filtraron y se secaron al vacío durante 12 horas para obtener clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona 1,5 hidrato (rendimiento: el 90 %, pureza: 99,9 %).
El análisis de difracción por rayos X en polvo (XRD) del clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona 1,5 hidrato obtenido se muestran en la figura 4. Como se muestra en la figura 4, el clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona 1,5 hidrato exhibe picos característicos en la posiciones 20 (dos-theta) siguientes:
6,89° ± 0,5°, 10,84° ± 0,5°, 11,48° ± 0,5°, 13,73° ± 0,5°, 15,85° ± 0,5°, 17,61° ± 0,5°, 18,51° ± 0,5°, 19,98° ± 0,5°, 21,42° ± 0,5°, 22,99° ± 0,5°, 23,27° ± 0,5°, 24,11° ± 0,5°, 24,76° ± 0,5°, 27,37° ± 0,5°, 27,99° ± 0,5°, 31,43° ± 0,5°, 34,20° ± 0,5°.
Ejemplo experimental 1
Estabilidad de la sal de HBr de 3.4-d¡h¡dro-2H-p¡ridof4.3-b1f1.41oxaz¡na (dibromhidrato. 2HBr)
Se realizaron experimentos de comparación de estabilidad para la sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina (2HBr) de acuerdo con la presente invención preparada en el Ejemplo 1 y diferentes formas salinas preparadas por el mismo proceso. Se obtuvo fosfato 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina en forma de gel en lugar de en forma sólida. El clorhidrato de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina también era inestable em forma semisólida. Solamente se obtuvieron la sal de HBr de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina (2HBr) y el sulfato de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina en forma sólida.
Como se muestra en la tabla 1 a continuación, en el caso de la forma de sulfato, no solamente la pureza del material obtenido fue menor que la de la forma de base libre de la 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina, sino que además ocurrió un fenómeno en el ensayo de estabilidad en el que el sólido se fundió de nuevo a líquido. Por el contrario, en el caso de la sal de HBr, no solamente la pureza fue mayor que la de la forma de base libre, sino que el ensayo de estabilidad durante 4 semanas no mostró ningún cambio significativo en comparación con la pureza inicial.
T l 1 R l l x rim n m r i n ili
Además, para la forma de sal de HBr, la forma de sulfato y la forma de base libre, se midió la RMN y se llevaron a cabo análisis termogravimétrico (TG) y análisis térmico diferencial (DTA).
Los datos de la RMN de la sal de HBr (2HBr) se muestran en la figura 1 y los resultados de los análisis termogravimétrico (TG)/térmico diferencial (DTA) de la misma se muestran en la figura 2.
Además, los datos de la RMN del sulfato se muestran en la figura 5 y los resultados del TG/DTA del mismo se muestran en la figura 6.
Además, los datos de la RMN de la base libre se muestran en la figura 7 y los resultados del TG/DTA de la misma se muestran en la figura 8.
Ejemplo experimental 2
Estabilidad del clorhidrato de (3.5-dibromo-4-hidroxifenil)(2.3-dihidro-4H-pirido[4.3-b][1.4]oxazin-4-il)-metanona 1.5 hidrato
Para el clorhidrato (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona 1,5 hidrato de acuerdo con la presente invención preparado en el ejemplo 3 y el clorhidrato no solvato del mismo compuesto, el análisis de difracción de rayos X en polvo (XRD), el TG/DTA y la isoterma de sorción de agua se midieron y los resultados se muestran en las figuras 9 a 11.
Específicamente, los resultados del análisis de difracción de rayos X en polvo (XRD) del no solvato (a) y el 1,5 hidrato (b) se muestran en la figura 9.
Los resultados del TG/DTA del no solvato (a) y el 1,5 hidrato (b) se muestran en la figura 10.
Las isotermas de sorción de agua del no solvato (a) y el 1,5 hidrato (b) se muestran en la figura 11.
Además, se comparó la estabilidad física a los factores de procesamiento en la preparación del 1,5 hidrato y el no solvato anteriores y los resultados se muestran en la tabla 2 a continuación.
[Tabla 2] Comparación de la estabilidad física a los factores de procesamiento
Como se muestra en la Tabla 2 anterior, como resultado de comparar los cambios de cristalinidad en molienda y formación de comprimidos, el 1,5 hidrato era mucho más estable que el no solvato. Además, como resultado de comparar las formas sólidas en la granulación, se observó que el no solvato se transformó parcialmente en el 1,5 hidrato, mientras que el 1,5 hidrato no mostró ningún cambio. Por lo tanto, se entendió que el 1,5 hidrato muestra mejor estabilidad física que el no solvato.
Ejemplo experimental 3
Solubilidad del clorhidrato de (3.5-dibromo-4-hidroxifenil)(2.3-dihidro-4H-pirido[4.3-b][1.4]oxazin-4-il)-metanona 1,5 hidrato
Se comparó la solubilidad entre el clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona 1,5 hidrato de acuerdo con la presente invención preparado en el ejemplo 3 y el clorhidrato no solvato del mismo compuesto. El ensayo de solubilidad se realizó usando 50 ml de FeSSIF (pH 5,0) como medio y ajustando la velocidad de la paleta a 50 rpm a la condición de funcionamiento de 37 0C. La solubilidad se midió usando una mezcla física de 10 mg del compuesto y 100 mg de lactosa como muestra. Los resultados se muestran en la figura 12. A los 240 minutos, la solubilidad del clorhidrato 1,5 hidrato fue de aproximadamente 125 pg/ml, mientras que la solubilidad del no solvato descendió a aproximadamente 112,5 pg/ml.
Ejemplo ilustrativo 1
Comparación de los efectos por dosis de (3.5-dibromo-4-hidroxifenil(2.3-dihidro-4H-pirido[4.3-b][1.4]oxazin-4-il)-metanona
Para un total de 60 pacientes con gota, se administró el clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona 1,5 hidrato de acuerdo con la presente invención preparado en el ejemplo 3. El compuesto se administró por vía oral a dosis de 0,25 mg (N = 12), 0,5 mg (N = 12), 1 mg (N = 12) y 2 mg (N = 12) sobre la base del principio activo (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona (Fórmula I) y placebo (N = 12), durante 14 días. Se evaluaron la eficacia y la seguridad del compuesto sobre el nivel de ácido úrico (UA) en suero en comparación con el placebo.
Los niveles de ácido úrico se midieron el día 15 después de la administración y los porcentajes de pacientes cuyo nivel de ácido úrico descendió por debajo de < 6,0 mg/dl y por debajo de < 5,0 mg/dl se determinaron y mostraron en la figura 13. Como se muestra en la figura 13, en el caso de la administración del compuesto a dosis de 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg, ningún paciente mostró el nivel de ácido úrico en suero por debajo de < 5,0 mg/dl y solamente en el caso de dosis de 2 mg el porcentaje fue meramente de aproximadamente el 8 %. A partir de los resultados anteriores, se podría entender que una dosis menor de 2 mg no es eficaz en el tratamiento de enfermedades tales como hiperuricemia y gota.
Además, para un total de 68 pacientes de gota, se administró el clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona 1,5 hidrato de acuerdo con la presente invención. El compuesto se administró por vía oral a dosis de 3 mg (N = 13), 5 mg (N = 14), 7 mg (N = 15) y 10 mg (N = 15) sobre la base del principio activo (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona (Fórmula I) y placebo (N = 11), durante 14 días. Se evaluaron la eficacia y la seguridad del compuesto sobre el nivel de ácido úrico en suero en comparación con el placebo.
Los niveles de ácido úrico se midieron el día 15 después de la administración y los porcentajes de pacientes cuyo nivel de ácido úrico descendió por debajo de < 6,0 mg/dl y por debajo de < 5,0 mg/dl se determinaron y mostraron en la
figura 14. Como se muestra en la figura 14, en el caso de la administración del compuesto a dosis de 3 mg, 5 mg, 7 mg y 10 mg, los porcentajes de pacientes cuyo nivel de ácido úrico en suero disminuyó por debajo de < 5,0 mg/dl fueron de aproximadamente el 23 %, el 64 %, el 80 % y el 73 %, respectivamente, en otras palabras, en el intervalo de aproximadamente el 23 % al 80 %. También aparecieron pacientes cuyo nivel de ácido úrico en suero descendió por debajo del < 6,0 mg/dl en todas las dosis del experimento.
A partir de los resultados experimentales, se podría entender que tiene lugar un efecto significativo a una dosis mayor de 2 mg que es el límite inferior del intervalo de dosis del régimen de dosificación de acuerdo con la presente invención. Ejemplo ilustrativo 2
Revisión de los efectos secundarios por dosis de la (3.5-dibromo-4-hidroxifenil(2.3-dihidro-4H-pirido[4.3-b][1.41oxazin-4-il)-metanona
Para un total de 76 pacientes con gota, se administró el clorhidrato de (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona 1,5 hidrato de acuerdo con la presente invención preparado en el ejemplo 3. El compuesto se administró por vía oral a dosis de 3 mg (N = 14), 5 mg (N = 15), 7 mg (N = 17) y 10 mg (N = 17) sobre la base del principio activo (3,5-dibromo-4-hidroxifenil)(2,3-dihidro-4H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazin-4-il)-metanona (Fórmula I) y placebo (N = 13), durante 14 días y se investigó la reacción adversa al fármaco. Como resultado, tal como se muestra en la tabla 3, a continuación, el anterior régimen de dosificación mostró ninguna incidencia o incidencia muy baja de eventos adversos tales como artralgia e inflamación de las articulaciones.
T l R i n v r l f rm
Además, también se midieron los niveles de creatinina en orina en los mismos pacientes. El número de casos en los que la creatinina aumento en más de 0,3 mg/dl o más de 1,5 times en comparación con la línea basal se muestran en la tabla 4 a continuación.
[Tabla 4] El número de casos en los que la creatinina aumenta en más de 0,3 mg/dl o más de 1,5 veces en com aración con la línea basal
Como se muestra en la Tabla 4 anterior, normalmente solo se observó un caso en el grupo de placebo y en el grupo de 5 mg de dosis, mientras que se observaron 3 casos en el grupo de 10 mg de dosis que es la dosis máxima. A partir de los resultados anteriores, se puede inferir que el riesgo de aumento en la concentración de creatinina en la orina es mayor cuando una dosis excede de la dosis máxima de 10 mg.
Claims (7)
1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, que comprende una reacción de acoplamiento de la fórmula III siguiente con un compuesto de la fórmula IV siguiente:
en donde R es hidrógeno o ferc-butiloxicarbonilo (Boc).
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula III se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II siguiente con dicarbonato de di-ferc-butilo y piridina:
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho proceso comprende las etapas siguientes:
(1) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula IV para obtener un compuesto de fórmula V;
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un alcohol en presencia de un ácido para obtener una sal del compuesto de fórmula I; y
(3) hacer reaccionar la sal del compuesto de fórmula I con una base primero y después con un ácido en segundo lugar:
opcionalmente en donde las etapas (1) y (2) se llevan a cabo en forma de una reacción in sifu.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de fórmula III se obtiene haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con dicarbonato de di-ferc-butilo y piridina:
y la etapa anterior y las etapas (1) y (2) se llevan a cabo en forma de una reacción in situ.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula IV se obtiene haciendo reaccionar 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-¿>][1,4]oxazina con ácido brómico en ácido acético.
6. Un compuesto de la fórmula III siguiente:
en donde R es hidrógeno o Boc.
7. Un compuesto de la fórmula IV siguiente:
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