KR102266531B1

KR102266531B1 - 타액 단백질 마커를 이용한 잇몸 상태의 진단방법

Info

Publication number: KR102266531B1
Application number: KR1020190144047A
Authority: KR
Inventors: 지숙; 고영경; 박주철; 구만복; 박성민; 이은미; 이예진; 황금빛; 이방현
Original assignee: 아주대학교산학협력단; 가톨릭대학교 산학협력단; 서울대학교산학협력단; 고려대학교 산학협력단
Priority date: 2019-11-12
Filing date: 2019-11-12
Publication date: 2021-06-21
Also published as: KR20210075929A; KR20210057851A; KR102372675B1; US20210140979A1

Abstract

대상체의 타액 내에서 정상상태와 이상상태의 잇몸 간 발현 차이를 보이는 단백질을 마커로 이용하여 잇몸상태를 진단하는 방법이 제시된다. 이에 따르면, 비침습적인 방법을 이용하여 환자의 수고를 줄이고, 환자 스스로 잇몸 질환의 유무를 확인한 후 치료를 받아야 하는 시기를 조기에 결정할 수 있어 치료 시간과 비용을 절감할 수 있다.

Description

타액 단백질 마커를 이용한 잇몸 상태의 진단방법 {Method of diagnosing periodontal conditions using salivary protein markers}

본 발명은 잇몸 상태 진단용 바이오마커에 관한 것으로, 구체적으로는 정상상태와 이상상태의 구강 내 타액에서 발현 차이를 보이는 단백질을 마커로 이용하여 잇몸상태를 진단하는 방법에 관한 것이다.

치주염 등의 치주 질환은 환자가 느끼지 못하는 사이에 염증이 진행되어 치아 주변 조직의 심각한 파괴를 야기하는 만성 질환이다. 따라서 발치가 요구될 만큼 진전된 상태로 뒤늦게 치과에 내원하는 경우가 흔하다.

현재 치주염을 진단하기 위해 사용하는 진단 방법 중 하나인, 열구 내로 탐침을 넣어 치주낭 깊이를 측정하는 방법은 치조골 소실이 얼마나 되었는지 확인하고 이와 함께 치은의 염증 정도를 확인하는 방법으로서, 치주염 진단의 가장 기본이 되는 진단 방식이다. 하지만 치주낭 깊이의 측정법은 치아의 형태 및 치은 염증의 정도에 따라 오차를 발생시킬 수 있다.

방사선 사진상의 골소실을 확인하는 방법은 치주낭 탐침과 더불어 가장 기본적인 치주염 진단 방법이다. 하지만 이는 2차원 영상으로 치아의 근원심면의 치조골 소실은 보여줄 수 있으나 치아와 상이 겹치는 치아의 협면 설면의 치조골 소실은 보여주지 못하는 한계를 가진다.

또한, 상기 치주낭 깊이와 방사선 사진 상의 골소실을 확인하는 방법은 진단시점 이전의 치주염 진행에 따른 치조골 소실 (부착 소실)의 결과만을 보여주는 것으로 현재 질환의 활성화 상태를 보여줄 수 없는 문제가 있다.

한편, 진단 시점의 치은에 염증이 있는지의 여부를 보여주는 현재 가장 유용한 방법으로서, 치아와 치은 사이의 열구 내로 탐침을 넣어 출혈이 있는지의 여부를 확인하는 방법이 있다. 하지만, 이 방법은 거짓 양성을 보일 가능성이 높다는 한계를 내포하고 있다 (탐침시 출혈이 있다고 하더라도 실제 치은에 염증이 없을 수 있음).

종래의 이러한 방법들은 진료실에서 전문가에 의해 측정되는 방법이므로 번거롭고 시간과 비용이 많이 소요되며, 방법에 따라서는 환자의 통증을 필요적으로 수반한다.

따라서, 자각 증상이 늦은 치주 질환에 대하여 현재의 잇몸 상태가 염증이 없는 건강한 상태인지 치주염 상태인지를 손쉽게 진단할 수 있는 방법 개발의 필요성이 대두된다.

즉, 환자 스스로 잇몸 질환의 유무를 확인한 후 치료를 받아야 하는 시기를 조기에 결정할 수 있다면 치료 시간과 비용을 획기적으로 절감할 수 있을 것이다.

본 발명의 목적은 잇몸 진단에 이용할 수 있는 새로운 바이오마커를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 비침습적인 방법을 이용하여 환자의 수고를 줄이고, 시간과 비용을 절감할 수 있는 간편한 잇몸 상태의 진단방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 달성하기 위하여,

본 발명의 일 측면에 따르면,

잇몸 상태의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여,

i) 피험체의 시료로부터 Hemoglobin subunit delta, Histone H3.1, Neutrophil collagenase, Myosin-9, WD repeat-containing protein 1, Cathepsin G, Serpin B10, Vimentin, Protein S100-P, Heme-binding protein 2, Alpha-actinin-4, Protein disulfide-isomerase, Ig lambda constant 2, Ig heavy constant alpha 2, BPI fold-containing family A member 2, Ig heavy constant mu, Lactoperoxidase, Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, KRT6A Keratin, type II cytoskeletal 6A, Isoform 2 of Interleukin-1 receptor antagonist protein, BPI fold-containing family A member 1, Desmocollin-2, Phospholipid transfer protein, Aldo-keto reductase family 1 member B10, Isoform 2 of Clusterin, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Deleted in malignant brain tumors 1 protein, Ig heavy variable 3-49, Ganglioside GM2 activator, Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6, Delta and Notch-like epidermal growth factor-related receptor, Phosphoglycerate kinase 1, Suprabasin, BPI fold-containing family B member 1, Mucin-7, Annexin A2, Carbonic anhydrase 6, Keratin, type I cytoskeletal 9, Alpha-1-antichymotrypsin, Ig lambda variable 1-47, Zinc-alpha-2-glycoprotein, Desmoglein-1 및 Phosphatidylethanolamine-binding protein 1로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질을 검출하는 단계; 및

ii) 상기 기재된 하나 이상의 단백질이 대조군 시료와 비교하여 증가하거나 감소한 경우, 잇몸 상태의 진단과 관련시키는 단계를 포함하는, 잇몸 상태 진단용 마커 단백질의 검출방법을 제시할 수 있다.

또한, 본 발명의 다른 일 측면에 따르면,

상기 기재된 하나 이상의 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 검출하는 시약을 함유하는, 잇몸 상태의 진단을 위한 조성물을 제시할 수 있다.

아울러, 본 발명의 다른 일 측면에 따르면,

상기 기재된 하나 이상의 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 검출하는 시약을 함유하는 조성물을 포함하는, 잇몸 상태의 진단용 키트를 제시할 수 있다.

본 발명에 따른 타액 내 단백질 마커의 검출은 손쉽게 잇몸 질환의 유무를 판단하는데 도움을 줄 수 있으므로, 환자가 치료를 받아야 하는 시기를 조기에 결정할 수 있어 치주 질환의 효과적인 치료를 가능하게 한다.

도 1은 프로테옴 분석에서 각 군 당 5명의 샘플, 3회 반복 실험에서 모두 검출된 단백질 수를 나타낸 벤다이어그램이다.
치주염 환자 군 5명의 3회 반복 실험에서 전회 검출되며 공통적으로 검출된 단백질 수는 110개이며, 이 중 26개(별표 1)는 치주염 환자 군에서는 모든 피험자에서 전회 검출되었으나 건강한 잇몸을 가진 군이나 치주염 치료 후의 군에서는 모든 피험자, 3회 반복 실험에서 검출되지 않은 경우가 있는 단백질이다.
잇몸이 건강한 군 5명에서 3회 반복 실험하여 전회 검출되며, 공통적으로 검출된 단백질 수는 101개이며, 이 중 24개(별표 2)는 잇몸이 건강한 군 5명의 모든 피험자에게서 전회 검출되었으나 치주염 환자 군이나, 치주염 치료 후의 군에서는 피험자 당 3회 반복 실험 중 검출되지 않은 경우가 있는 단백질이다.
치주염 환자 군의 치료 후 5명에서의 3회 반복 실험 중 모두 검출된 단백질 수는 109개로서 이 중 11개의 단백질(별표 3)은 건강한 군 5명에서의 전회 검출과 공통되는 단백질이다.
도 2는 15명의 타액 샘플로 전기영동을 수행하여 쿠마시브릴리안트 블루 R-250을 이용하여 젤을 염색하고 분자량에 따라 분리한 사진으로, 이후 MS/MS 분석을 진행하였다.
도 3a 내지 3c는 3개의 타액 샘플에서 얻은 mass spectrometer 이미지 중 일부를 나타낸다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 바람직한 예시로 제시된 것이며 어떠한 이유로도 이에 의해 본 발명이 제한되는 것으로 해석될 수는 없다.

여기에 기재되지 않은 내용은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자이면 충분히 기술적으로 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략하기로 한다.

본 발명에서 용어 "진단"은 질환 또는 병의 존재 또는 부존재를 확인하는 것을 지칭한다. 구체적으로, 상기 진단은 건강한 잇몸 상태, 치주 질환이 의심되는 상태, 치료를 통한 치주 질환이나 염증이 해소된 상태를 판정하는 것을 의미할 수 있다.

본 발명에서 용어 "진단 마커"는 건강한 잇몸 상태, 치주 질환이나 염증이 해소된 잇몸 상태와, 치주 질환이 의심되는 이상 상태를 판정할 수 있는 물질로서, 단백질, 폴리펩타이드, 핵산 또는 이의 단편과 같은 유기 생체분자를 포함한다.

본 발명에서 용어 "검출"은 정량 및/또는 정성 분석을 포함하는 것으로, 존재 또는 부존재의 검출, 존재하는 양(수준)에 대한 검출을 포함한다.

본 발명에서 용어 "시료"는 본 발명의 마커 단백질이 존재하는 대상체 유래 검체로서, 바람직하게는 비침습적으로 대상체로부터 채취 가능한 타액이다.

본 발명에서 용어 "치주 질환"은 이에 제한되는 것은 아니지만, 치주염, 치은염을 포함할 수 있다.

본 발명에서 용어 "정상 (normal)"은 잇몸이 건강 (healthy)하거나 치료 등으로 치주질환이나 염증이 해소된 상태를 의미하며, "이상 (abnormal)"은 잇몸이 치주염 등 질환이 의심되는 증상을 나타내는 상태를 지칭한다.

본 발명에서 "및/또는"은 상기 연결어의 선행어(구), 후행어(구), 또는 선행어(구)와 후행어(구) 양자 모두를 의미한다.

본 출원인은 만성 치주 질환을 가진 개체의 시료에서 표 1a에 기재된 단백질의 발현이 증가되고, 건강한 잇몸을 가지거나 치주 질환 치료 후 염증이 해소된 개체의 시료에서 표 1b, 2, 3 및 4의 단백질의 발현이 증가된 것을 확인함으로써, 이들 단백질이 잇몸 상태를 진단하는데 도움이 되는 단백질 마커로 사용가능함을 확인하였다.

[표 1a]

[표 1b]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

이때, 치주 질환의 치료 또는 염증의 해소는 치료 전에 비해 임상적으로 모든 수치에 있어 개선이 된 것으로 확인하였다. 구체적으로, 치료 전에 비해 전체 치아의 치주낭 깊이와 임상부착수준은 감소하였고 전체 치아 중 탐침시 출혈 (BOP, bleeding on probing)의 백분율이 69.71% (전체 치아면의 69.71%가 탐침시 출혈을 보임을 의미)에서 치료 후 24.10%로 감소하였다. 또한 심한 치주염이 이환된 부위의 분포를 보여주는 지표인 치주낭 깊이가 5mm 이상이 곳의 백분율은 치료 전에는 평균 38.4인데 반해 치료 후에는 7.8 백분율로 감소하였다. 이러한 치주염의 심도를 보여주는 지표의 감소를 통해 치주질환이 치료되었거나 염증이 해소된 것으로 평가하였다(표 5 참조).

이에 따라, 본 발명은

잇몸 상태의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여,

i) 피험체의 시료로부터 표 1a, 1b, 2, 3 및 4에 기재된 하나 이상의 단백질을 검출하는 단계; 및

본 발명의 방법에서 표 1a에 기재된 하나 이상의 단백질이 정상 대조군 시료와 비교하여 증가하고 및/또는 표 1b, 2, 3 및 4에 기재된 하나 이상의 단백질이 정상 대조군 시료와 비교하여 감소하는 경우 이상 잇몸 상태로 판정할 수 있다.

또한, 표 1a에 기재된 하나 이상의 단백질이 이상 대조군 시료와 비교하여 감소하고 및/또는 표 1b, 2, 3 및 4에 기재된 하나 이상의 단백질이 이상 대조군 시료와 비교하여 증가한 경우 정상 잇몸 상태로 판정할 수 있다.

정상 대조군은 치주 질환이 발생하지 않은 대상체 또는 투약이나 시술 등의 치료를 받아 병증이 치료된 대상체의 시료일 수 있고, 이상 대조군은 치주 질환이 발생한 대상체의 시료일 수 있다.

일 구체예에서 상기 판정은 상기 표에 기재된 단백질 마커의 검출 결과 (단백질 발현 수준이나 농도)를 대조군에서 결정된 상기 각 마커에 대한 임계값과 비교하여 수행할 수 있다.

일 구체예에서 각 단백질 마커마다 정상 혹은 이상 범위의 임계값을 결정할 수 있다. 예를 들어, 대상체의 시료 내 해당 마커의 값이, 임계값보다 약 30% 이상, 약 50% 이상 또는 약 70% 이상 증가한 경우 치주 질환이 의심되는 이상 상태로 진단하거나 정상 잇몸 상태로 진단할 수 있다.

또는/이와 동시에 대상체의 시료 내 해당 마커의 값이, 임계값보다 약 30% 이상, 약 50% 이상 또는 약 70% 이상 감소한 경우 치주 질환이 의심되는 이상 상태로 진단하거나 정상 잇몸 상태로 진단할 수 있다.

일 구체예에서 대상체의 시료내 해당 마커의 검출값과 대조군의 해당 마커의 검출값의 비를 구하여 그 비가 2.0 이상일 경우 치주 질환이 의심되는 이상 상태로 진단하거나 정상 잇몸 상태로 진단할 수도 있다.

또한, 상기 판정은 표 1a, 1b, 2, 3 및 4에 기재된 여러 단백질 마커를 조합하여 판정하는 경우 진단의 정확도를 더 높일 수 있다.

한편, 본 발명의 방법은 치주질환 진단에 사용되었던 종래의 임상 정보와 함께 사용되어 진단의 정확성을 더 높일 수 있다. 상기 임상 정보는 치주낭 깊이와 방사선 사진상의 골소실, 탐침시 출혈여부를 포함한다.

표 1a에 기재된 단백질은 치주 질환을 가진 5인의 시료 모두에서 각각 반복적으로 3회 검출되었고, 건강한 잇몸을 가지거나 치주 질환 치료 후 염증이 해소된 개체의 시료에서는 전회 검출되지는 않았으며 검출시 그 비율이 2배 이상 차이나는 단백질이다.

상기 나열된 단백질의 아미노산 서열은 공지된 유전자 데이터베이스 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Unitprot ID에 나타나 있다. 구체적으로, Hemoglobin subunit delta, Histone H3.1, Neutrophil collagenase, Myosin-9, WD repeat-containing protein 1, Cathepsin G, Serpin B10, Vimentin 및 Protein S100-P는 순차적으로 P02042, P68431, P22894, P35579, O75083, P08311, P48595, B0YJC4, 및 P25815의 Uniprot ID 등록번호를 가지며, 각각 순차적으로 서열목록의 서열번호 1 내지 9의 아미노산 서열을 가질 수 있다.

표 1b에 기재된 단백질은 치주 질환을 가진 5인의 시료 모두에서 각각 반복적으로 3회 검출되었고, 건강한 잇몸을 가지거나 치주 질환 치료 후 염증이 해소된 개체의 시료에서는 전회 검출되지는 않았으며 검출시 건강 군에서의 비율이 치주질환 군에서의 비율에 비해 2배 이상 차이나는 단백질이다.

상기 나열된 단백질의 아미노산 서열은 공지된 유전자 데이터베이스 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Unitprot ID에 나타나 있다. 구체적으로, Heme-binding protein 2, Alpha-actinin-4, 및 Protein disulfide-isomerase는 순차적으로 Q9Y5Z4, O43707 및 P07237의 Uniprot ID 등록번호를 가지며, 각각 순차적으로 서열목록의 서열번호 10 내지 12의 아미노산 서열을 가질 수 있다.

표 2에 기재된 단백질은 치주 조직이 건강한 5인의 시료 모두에서 각각 반복적으로 3회 검출되었고, 치주 치료 전후의 군에서는 전회 검출되지는 않았으나, 검출시 그 비율이 건강한 군과 치주질환 군에서 2배 이상 차이 나는 19개 단백질이다.

상기 나열된 단백질의 아미노산 서열은 공지된 유전자 데이터베이스 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Unitprot ID에 나타나 있다. 구체적으로, Aldo-keto reductase family 1 member B10, Desmocollin-2, BPI fold-containing family A member 1, Delta and Notch-like epidermal growth factor-related receptor, Phospholipid transfer protein, Ganglioside GM2 activator, Ig heavy variable 3-49, Isoform 2 of Interleukin-1 receptor antagonist protein, BPI fold-containing family A member 2, Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6, Isoform 2 of Clusterin, KRT6A Keratin, type II cytoskeletal 6A, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Lactoperoxidase, Ig heavy constant alpha 2, Ig lambda constant 2, Deleted in malignant brain tumors 1 protein, Ig heavy constant mu 및 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase는 순차적으로 O60218, Q02487, Q9NP55, Q8NFT8, P55058, P17900, A0A0A0MS15, P18510-2, Q96DR5, P40199, P10909-2, P02538, P02750, P22079, A0A0G2JMB2, P0DOY2, Q9UGM3, P01871 및 P04406의 Uniprot ID 등록번호를 가지며, 각각 순차적으로 서열목록의 서열번호 13 내지 31의 아미노산 서열을 가질 수 있다.

표 3에 기재된 단백질은 치주 조직이 건강한 5인의 시료와 치주 치료 후의 5인의 시료 모두에서 각각 반복적으로 3회 검출되었고, 치주염 군에서는 전회 검출되지는 않았으며 검출시 그 비율이 건강한 군과 치주질환 군에서 1.5배 이상 차이나는 9개 단백질이다.

상기 나열된 단백질의 아미노산 서열은 공지된 유전자 데이터베이스 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Unitprot ID에 나타나 있다. 구체적으로, Phosphoglycerate kinase 1, Suprabasin, BPI fold-containing family B member 1, Mucin-7, Annexin A2, Carbonic anhydrase 6, Keratin, type I cytoskeletal 9, Alpha-1-antichymotrypsin, 및 Ig lambda variable 1-47은 순차적으로 P00558, Q6UWP8, Q8TDL5, Q8TAX7, P07355-2, P23280-2, P35527, P01011, 및 P01700의 Uniprot ID 등록번호를 가지며, 순차적으로 서열목록의 서열번호 32 내지 40의 아미노산 서열을 가질 수 있다.

표 4에는 정상 잇몸을 가진 5인 및 치주 질환 치료 후 염증이 해소된 5인의 시료, 치주 질환이 있는 5인의 모두에서 각각 반복적으로 3회 검출된 단백질 60개 중 건강군에서의 평균 mol%가 치주 질환 군에서 보다 2배 이상인 단백질 3개를 나열하였다.

상기 나열된 단백질의 아미노산 서열은 공지된 유전자 데이터베이스 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Unitprot ID에 나타나 있다. 구체적으로, Phosphatidylethanolamine-binding protein 1, Desmoglein-1 및 Zinc-alpha-2-glycoprotein은 순차적으로 P30086, Q02413 및 P25311의 Uniprot ID 등록번호를 가지며, 각각 순차적으로 서열목록의 서열번호 41 내지 43의 아미노산 서열을 가질 수 있다.

일 구체예에서 대상체의 시료로부터 마커 단백질을 검출하는 과정은 당업계에 일반적으로 알려진 방법을 이용하여 수행할 수 있다.

예를 들어, 상기 마커 단백질의 검출은 마커 단백질 또는 이의 단편과 이에 대한 항체에 의해 형성된 항원-항체 복합체를 검출하는 방식에 의하며, 이는 당업계에 알려진 웨스턴블로팅 (western blot), ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), 면역침전분석법 (immunoprecipitation Assay), 보체고정분석법 (complement fixation assay), RIA(Radio Immuno Assay), 유세포분석 (fluorescence activated cell sorter, FACS) 등에 의해 수행될 수 있다.

구체적으로, ELISA(Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay 등과 같은 샌드위치 방식의 면역분석법이 사용될 수 있다.

상기 면역분석의 방법은 예를 들면 Enzyme Immunoassay, E. T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida, 1980; Gaastra, W., Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA), in Methods in Molecular Biology, Vol. 1, Walker, J.M. ed., Humana Press, NJ, 1984 등에 기재되어 있다. 상술한 면역분석 과정에 의한 최종적인 시그널의 세기를 분석하여 즉, 대조군 검체와의 시그널 대조를 수행함으로써, 병증, 질환 또는 상태의 진단 등과 연관시킬 수 있다.

상술한 방법에 사용되는 검출 시약은 예를 들면 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 기질, 앱타머, 아비머, 펩티도모방체, 수용체, 리간드 또는 보조인자를 포함할 수 있다.

일 구체예에서 상기 검출 시약은 본원에 따른 마커 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체로 이를 이용하면 시료 중 단백질을 정량하거나 정성적으로 분석 가능하다.

또한, 본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 타액에 존재하는 표 1a, 1b, 2, 3 및 4의 단백질 또는 이것의 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는, 잇몸 상태의 진단을 위한 조성물을 제시할 수 있다. 상기 조성물은 잇몸 상태를 진단하거나 진단의 보조용으로 사용될 수 있다.

상기 항체는 시료 중 단백질의 유무나 발현 수준을 측정할 수 있으며, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 또는 재조합 항체로서, 상기 마커 단백질 또는 이의 단편에 특이적이다. 모노클로날 항체는 당해 분야에 널리 공지된 하이브리도마 방법 (Kohler 및 Milstein(1976), European journal of Immunology 6:511-519), 또는 파지 항체 라이브러리 (Clarkson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol.,222:58, 1-597, 1991) 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 폴리클로날 항체는 단백질 항원을 동물에 주입하고 동물로부터 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 것을 포함하여 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 폴리클로날 항체는 개, 염소, 양, 토끼, 원숭이, 말, 돼지, 및 소 등을 포함하는 임의의 동물로부터 제조하는 것이 가능하다. 또한, 상기 항체에는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체 등이 포함된다. 나아가, 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태의 항체 및 이것의 기능적 단편을 포함한다. 상기 항체의 기능적 단편은 항원 결합기능을 보유하는 단편을 의미하며 Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등을 포함한다.

또한, 본 발명은 대상체의 시료에서 상대적으로 발현량이 증가하는 단백질로서, 표 1a, 1b, 2, 3 및 4에서 선택된 하나 이상의 단백질의 유무 또는 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 잇몸 상태 진단용 키트를 제시할 수 있다.

상기 키트는 대상체의 시료 내 상기 단백질 마커의 발현 수준을 측정하는 제제 뿐만 아니라, 단백질 수준의 분석에 적합한 하나 이상의 조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 마커를 인식하는 항체, 상기 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 완충용액, 검출 라벨로 표지된 2차 항체, 및 발색 기질 등을 포함할 수 있다.

예를 들어, 상기 키트는 ELISA 키트, 샌드위치 ELISA 등의 ELISA 방법을 수행하기 위해 필요한 성분을 포함할 수 있다. 즉, 상기 ELISA 키트는 상기 단백질 마커에 특이적인 항체를 포함하고, 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단 (chromopores), 효소 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 기타 물질 등을 포함할 수 있다.

상기 진단용 키트는 웨스턴 블로팅, 면역침전분석법, 보체고정분석법, 유세포분석, 또는 마이크로어레이용 키트일 수 있다.

추가적으로, 본 발명의 키트는 분석에 필요한 하나 이상의 부가 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들면 검출에 필요한 완충액, 시료 준비에 필요한 시약, 시료 채취용 도구 또는 음성 및/또는 양성 대조군, 바이오마커의 사용법에 대한 안내서를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 단백질 마커를 이용하는 잇몸 진단용 키트는 치주염과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려진 심혈관계 질환, 조산, 당뇨, 뇌혈관계 질환, 폐렴 등의 전신적 질환의 원인으로 작용하였는지 감별이 필요한 다른 내과 영역에서 잇몸의 정상 상태의 유무를 손쉽게 진단하는데 도움을 줄 수 있다.

치주 질환이 현재 진행 상태인지 또는 치료 후 조직 파괴가 멈추었는지를 보여줄 수 있는 진단 키트의 개발이 중요한데, 현재의 진단법은 치주염에 의한 조직 및 치조골의 파괴가 진행되고 있는지에 대한 현재 상태를 보여주기 어렵고, 치료가 이루어진 후 이에 따른 치료 효과 및 조직의 파괴가 멈추었는지에 대해서도 보여줄 수 없는 한계가 있다.

본 발명의 타액 단백질 마커의 검출을 이용한 잇몸 진단법은 치은 조직에서 기원한, 염증 반응에 관계된 타액 내 단백질들을 검출하여 잇몸 조직에서 실제적인 염증이 일어나고 있는지 여부를 잘 보여줄 수 있다.

예를 들어, 상기 단백질들이 상대적으로 낮은 농도로 타액 내 존재한다는 것은 잇몸 염증 반응이 없거나 감소되어 있다는 상태를 나타낼 수 있다. 표 1에 제시된 단백질 중 Hemoglobin subunit delta 및 Histone H3.1은 치은 조직 내 염증 반응을 통한 혈관의 확장을 통한 혈액의 유출을 보여줄 수 있는 마커일 수 있다. Serpin B10, Protein S100-P등은 치은 조직 내 호중구의 활성화를 보여줄 수 있다. Neutrophil Collagenase는 치은 조직 내 단백분해효소를 나타내는 지표로 해당 단백질의 증가는 치은 조직의 파괴 가능성을 보여줄 수 있다. 이렇듯 타액 내 특정 단백질의 증가는 치은 조직 내 염증 반응을 직접적으로 보여주는 지표로 작용할 수 있다.

본 발명의 표 1a, 1b, 2, 3 및 표 4의 단백질들은 잇몸이 정상상태와 이상상태 간 타액 내 발현(존재 여부 포함)이 크게 차이가 나는 단백질들로서, 그룹 내 5인 모두에서 3회 반복 실험에서 비슷한 결과를 나타내었으므로, 일반적으로 적용가능한 잇몸 상태 진단용 마커로 이용하거나, 잇몸 상태 진단에 보조적인 지표로 유용하게 이용할 수 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 이는 본 발명의 예시를 위한 것으로, 이에 의하여 본 발명이 제한되는 것으로 해석될 수 없다.

실시예

1. 실험 방법 및 재료 등

1-1: 연구 참여자 및 타액의 채취

5명의 건강한 잇몸을 가지고 있는 피험자와 5명의 치주염으로 진단된 환자에 대하여 타액을 채취하여 연구를 수행하였다. 본 연구에 관하여, 모든 피험자로부터 사전 동의를 얻어 아주대학교 치과병원과 서울성모병원 치주과에서 타액 채취를 하였고, 아주 대학교 치과 병원 (AJIRB-BMR-SMP-16)과 서울 성모병원 (KC16TIMI0755)의 인간 대상 기관 검토위원회의 승인을 받았다.

구강에 교정기구를 가지고 있거나 치주염의 진행에 영향을 줄 수 있는 다른 전신병력이 있거나 흡연 습관이 있는 사람은 연구 대상자에 포함되지 않았고 검사 및 타액 샘플링 전 3 개월 동안 항생제 및 항균소염제를 복용한 사람들은 연구에서 제외되었다.

평균 치주낭 깊이가 3 mm 미만이고 탐침시 출혈이 있는 부위가 20% 미만인 사람들이 건강한 잇몸을 가진 대상자로 분류되었다. 구강내 치아가 25개 이상 있으면서 치주낭 깊이(PD)가 5mm 이상인 부위를 가진 치아가 8개 이상 포함되어 있으면 치주염 환자로 분류되었다. 모든 피험자는 타액 샘플링 전에 1 시간 동안 음식물 섭취, 입안 헹굼(가글링) 및 칫솔질을 금지하도록 지시받았다. 각각의 피험자로부터 대략 3 ml의 비-자극성 타액 샘플을 채취한 후 타액 내 세균 및 이물질을 제거할 목적으로 13,200 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상층액을 채취하여 분석 전까지 -80℃에서 저장하였다. 치주염 환자는 총 4회의 비수술적 치주 치료를 받았으며, 치료 3 개월 후 타액 샘플링 및 임상 파라미터의 측정이 다시 수행되었다.

1-2: 임상 지표 평가

타액 제공자는 평균 연령 37세 (25-47세)의 건강한 잇몸을 가진 피험자 5명(여성 5명) 및 평균 연령 52세 (44-57세)의 치주염을 가진 피험자 5명(남성 3명과 여성 2명)이었다. 이들을 잇몸이 건강(정상)한 그룹, 치주염의 치료 전 및 치료 후 그룹의 총 3 개의 그룹으로 나누어 분석하였다. 세 그룹의 임상 지표는 표 5에 정리되어 있다.

[표 5]

표 5에서 the sum of whole mouth PI는 치아의 밖쪽과 안쪽에서 치태 지수(Plaque Index, 0=전혀 치태가 없는 경우, 1=치태가 연결되지 않고 한 개의 섬 형태를 지닐 때, 2=치은변연을 따라 선의 형태로 치태가 있는 경우, 3=치경부 1/3 부위에 치태가 있는 경우, 4= 치관의 2/3 부위에 치태가 있는 경우, 5= 치관 전체를 거의 치태가 덮은 경우로 숫자가 클수록 치주염의 원인이 되는 치태가 많음을 의미)를 측정하여 구강 안 모든 치아에서 그 합을 구한 수치를 의미하는 것으로, 정상 그룹에서는 19.6이고, 치주염 환자 그룹에서 치료 전에는 38.4이고 치료 후에는 11.6으로 정상인과 치주염 치료 후의 치태 지수가 치주염 치료 전보다 낮은 것을 알 수 있다. PD(치주낭 깊이)는 한 치아의 바깥쪽과 안쪽에서 각각 3부위씩 총 6부위에 대해 치아와 잇몸 사이에 치주탐침 (Periodontal probe)을 넣어 길이를 측정하여 전체 치아에 대해 평균을 구한 값으로 수치가 클수록 치주염이 심한 것을 의미한다. 정상 그룹의 경우는 전체 치아의 평균 PD (치주낭깊이)가 2.19인데 반해 치주염 치료 전에는 평균 PD가 3.72로 정상에 비해 치주염에서 높은 수치의 치주낭 깊이 평균을 보여주었다. 치주염 치료에 의해 평균 PD는 2.59로 치주염 치료 전보다 감소하였음을 알 수 있다.

CAL(임상부착수준)은 한 치아의 밖쪽과 안쪽에서 각각 3부위씩 총 6부위에 대해 치주탐침 (Periodontal probe)에 의한 치주낭 깊이 측정에 치아의 백악법랑경계부에서 치은연까지의 치은퇴축을 더한 값으로 표의 수치는 구강안 전체 치아에 대한 임상부착수준의 평균을 구한 값으로 치주낭 깊이가 갖는 의미와 마찬가지로 수치가 클수록 치주염의 정도가 심하다는 것을 의미한다. 정상 그룹의 경우는 전체 치아의 평균 CAL (임상부착수준)은 2.29인데 반해 치주염 치료 전에는 평균 CAL이 4.03으로 정상에 비해 치주염에서 높은 수치의 임상부착수준 평균을 보여주었다. 치주염 치료에 의해 평균 CAL은 3.14로 치주염 치료 전보다 감소하였음을 알 수 있다.

PD의 수치가 클수록 치주염으로 인한 조직 파괴가 증가되었음을 의미하는 것으로 5 mm이상의 치주낭을 보인다는 것은 심한 치주염으로 인한 골의 파괴가 있었음을 나타낸다고 할 수 있다. 정상 그룹의 경우는 전체 치아에서 치주낭 깊이가 5mm 이상인 곳이 전혀 없었음에 반해 치주염 치료 전에는 평균 38.4곳에서 나타나 건강인에 비해 치주염 치료 전에 심한 골파괴가 있음을 보여준다고 할 수 있다. 반면 치주염 치료 후 5mm이상 치주낭을 보이는 곳의 평균 수치는 7.8 곳으로 치주염 치료에 비해 현저하게 줄어들었음을 확인하였다.

%BOP는 한 치아에서 치주낭을 측정하면서 나타나는 출혈이 보이는 곳의 백분율을 구한 뒤 전체 치아의 평균을 보여주는 수치로 수치가 클수록 구강 안 치은의 염증이 심하다는 것을 보여준다. 건강한 군의 평균 %BOP (탐침시 출혈 백분율)는 10.00인데 반해 치주염 치료 전은 69.71으로 치주염 치료 전에서 잇몸의 많은 염증이 있었음을 보여준다. 치주염 치료 후 이의 수치는 24.10으로 치료 전에 비해 현저히 줄어들어 치주염 치료에 의해 치은의 염증이 감소하였음을 보여준다.

위에서 살펴본 바와 같이, 비수술적 치료 3개월 후에 치주염 환자의 모든 임상 지표의 개선이 관찰되었으며 이에 따라 비수술적 치료에 의해 치주 염증이 해소된 것으로 평가하였다.

1-3: 단백질 분석 방법 (LS-MS/MS)

준비된 타액 샘플을 다시 SDS-PAGE (sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis) 버퍼 (1 M TRIS-HCl pH 6.8, 10% SDS, 1% 브로모페놀 블루, 글리세롤, β-메르캅토에탄올)에 용해시킨 후 10분간 가열하였다. 이것을 12% SDS-PAGE로 전기영동 시행 후 쿠마시브릴리안트 블루 R-250을 이용하여 젤을 염색하고 분자량에 따라 분리하였다 (도 2). Tryptic in-gel digestion을 시행한 후 50 mM 중탄산 암모늄, 50% 아세토니트릴과 5% 트리플루오로아세트산(TFA)으로 구성된 추출액으로 분리한 후 건조시켰다. 이후의 LC-MS/MS 분석을 위하여 0.5% TFA로 용해하였다.

트립틱 펩티드 샘플을 5 μl씩 나노 전기스프레이이온원(Dionex)이 연결된 Q Exactive Plus 질량분석기 (Termo Scientifc, Waltham, MA, USA)가 결합된 Ultimate 3000 UPLC system (Dionex, Sunnyvale, CA, USA)를 이용하여 분리하였다. 컬럼을 통해 분리된 펩티드는 300 나노리터/분의 속도로 15 cm Х 75 μm i.d. Acclaim PepMap RSLC C18 역상 분리관 (Termo Scientifc)으로 보내어 3시간에 걸처 0.1% formic acid 내 0-65% 아세토니트릴농도 경도에 따라 분리하였다.

모든 MS와 MS/ MS 스펙트럼은 자동 전환 방식으로 데이타-의존 톱텐 모드로 획득하였다. 서베이 풀스캔 MS 스펙트럼 (m/z 150-2,000)은 70,000 (m/z 200) 해상도로 획득하였다. MS/MS 스펙트라는 UniProt human database를 활용하여 MASCOT v2.4 (Matrix Science, Inc., Boston, MA, USA) 로 검색하였다. 데이타 베이스 검색 조건으로 1) 시스테인의 카바미도메틸화 2) 메티오닌의 산화 3) 두 번의 트립신 분해 실패 3) 모이온 및 조각이온 간 질량 태성 10 ppm 이하를 선정하였다. 각 샘플 당 모두 3회 반복 분석하였다.

2. 단백질 마커 선정

2-1: 총 단백질 검출 결과

전술한 단백질 분석방법으로 3회 반복 실험을 통하여 잇몸이 건강한 그룹의 5명, 치주염 환자 그룹의 치료 전 및 치료 후의 5명의 샘플에서 3회 모두 검출된 단백질은 총 168개였다.

도 1을 참조하면, 잇몸이 건강한 그룹에서는 총 101개의 단백질, 치주염 치료전 환자의 그룹에서는 총 110개의 단백질, 치료 후에는 총 109개의 단백질이 검출되었다. 세 그룹에서 공통적으로 검출된 단백질은 60개였다. 치주염 치료 전의 환자 그룹에서만 발견되는 단백질은 26개, 건강한 그룹에서만 발견되는 단백질은 24개, 건강한 그룹 및 치료 후의 그룹에서 공통으로 발견되는 단백질은 11가지였다. 잇몸이 건강한 피험자 그룹, 치주염 치료 전 환자 그룹, 치료 후의 그룹 모두에서 발견되는 60개의 단백질 중 57개는 그룹 간 농도 차이가 유의하지 않아 바이오마커의 후보에서 제외하였다.

마찬가지로 잇몸이 건강한 그룹과 치주염 치료 전의 대상자의 그룹에서 공통으로 검출되는 단백질 66개, 치료 전에도 발견되며 치료 후에도 검출되는 단백질 78개는 치주질환 또는 건강한 잇몸을 표시하는 바이오 마커 후보에서 제외하였다

2-2: 치주 질환의 단백질 마커 선정

본 발명의 프로테오믹스 분석을 이용하여 치주 조직에 염증이 있는 그룹의 5인 모두에서 3회 반복 검출되는 반면 건강한 군이나 치료 후 군에서는 전회 검출되지는 않은 별표 1의 26개의 단백질 중에서 건강한 군이나 치료 후 군에서의 평균 단백질 농도와 2배 이상 차이가 나는 단백질들을 표 1a 및 1b에 기재하였다. 표 1a의 Hemoglobin subunit delta, Histone H3.1, Neutrophil collagenase, Myosin-9, WD repeat-containing protein 1, Cathepsin G, Serpin B10, Vimentin, Protein S100-P는 치료 전에서 나타나는 농도가 1.906-0.069 mol%로, 건강군에 비해 956.388-2.159배 이상 높았다. 표 1b의 Heme-binding protein 2, Alpha-actinin-4, Protein disulfide-isomerase는 치주염 군 5명에게서 3회 모두 검출되었고, 건강군이나 치료 후 군에서는 전회 검출되지는 않았으나, 평균을 비교하면, 건강군에서 2배 이상 높게 나타났다.

별표 1에서는 해당 단백질이 군 당 나타나는 단백질 몰%, 각 군당 검출된 사람수, 총 15회 반복 실험에서 검출된 횟수를 기록하였으며, 질환군(치료전)/건강군의 비율 순서로 별표 1에 나열하였다.

별표 1의 26개 단백질은 5명 치주질환 환자의 타액 단백질을 3회 분석하여 3회 모두 검출된 경우로 3회 농도의 평균을 기록하였다. 잇몸이 건강한 군과 치주염 치료 후의 군에서 검출이 되지 않았다는 의미는 대상자의 타액을 3회 분석하였을 때 2회 이하로 검출되거나 3회 모두에서 검출되지 않은 것을 말한다. 해당 단백질의 아미노산 서열은 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Uniport ID를 통해 확인할 수 있으며, 첨부 서열목록의 서열번호 1 내지 9에 나타나 있다. GO biological function의 의미는 해당 단백질의 기능에 해당한다. NA로 표시된 경우는 해당 단백질의 기능이 밝혀지지 않은 경우에 해당한다.

[별표 1]

각 단백질의 자세한 검출 횟수와 검출량은 별표 1-1에 표시되어 있다.

[별표 1-1]

2-3: 건강한 잇몸의 마커 단백질 선정

우선, 치주염군의 5명의 샘플의 3회 반복 분석에서 모두 검출된 별표 1의 26개의 단백질 중 실제 검출 mol%를 건강 군과 비교한 경우, 잇몸이 건강한 군에서 2배 이상 높게 나타난 단백질 3개를 선정하여 표 1b에 나타내었다. 해당 단백질의 아미노산 서열은 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Uniprot ID를 통해 확인할 수 있으며, 첨부 서열목록의 서열번호 10 내지 12에 나타나 있다. GO biological function의 의미는 해당 단백질의 기능에 해당한다. NA로 표시된 경우는 해당 단백질의 기능이 밝혀지지 않은 경우에 해당한다.

이어서, 잇몸이 건강한 군의 5인의 시료의 3회 반복 실험에서 모두 검출되면서, 치주염 치료 전이나 치료 후 군의 타액에서는 전회 검출되지는 않은 별표 2의 24개의 단백질 중에서 건강군에서의 mol%가 치주질환이 있는 군에서의 mol%가 2배 이상 높은 단백질 19개를 선정하였다(표 2). 해당 24개 단백질은 5명 잇몸이 건강한 사람의 타액 단백질을 3회 분석하여 3회 모두 검출된 경우로 3회 농도의 평균을 기록하였다. 치주염 치료 전후에 검출이 되지 않았다는 의미는 대상자의 타액을 3회 분석하였을 때 2회 이하로 검출되거나 3회 모두에서 검출되지 않은 경우이다. 표 2의 단백질의 아미노산 서열은 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Uniprot ID를 통해 확인할 수 있으며, 첨부 서열목록의 서열번호 13 내지 31에 나타나 있다. GO biological function의 의미는 해당 단백질의 기능에 해당한다. NA로 표시된 경우는 해당 단백질의 기능이 밝혀지지 않은 경우에 해당한다.

[별표 2]

각 단백질의 자세한 검출 횟수와 검출량은 별표 2-1에 표시되어 있다.

[별표 2-1]

또한, 잇몸이 건강한 군과 치주염 치료 후 모두의 타액에서는 3회 반복 실험 전체에서 검출되었으면서, 치주염 치료 전 타액에서는 전회 검출되지는 않은, 별표 3의 11개의 단백질 중에서 건강 군에서의 평균 mol%가 치주염이 있는 사람들에서의 평균 mol% 보다 1.5배 이상 높은 단백질 9개를 선정하였고, 건강군/질환군의 비율 순으로 표 3에 나열하였다.

상기 11개 단백질은 5명 잇몸이 건강한 사람과 5명의 치주염 치료 후의 타액 단백질을 3회 분석하여 3회 모두 검출된 경우로 3회 농도의 평균을 기록하였다. 치주염 치료 전에 검출이 되지 않았다는 의미는 대상자의 타액을 3회 분석하였을 때 2회 이하로 검출되거나 3회 모두에서 검출되지 않은 경우이다.

표 3의 단백질의 아미노산 서열은 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Uniprot ID를 통해 확인할 수 있으며, 첨부 서열목록의 서열번호 32 내지 40에 나타나 있다. GO biological function의 의미는 해당 단백질의 기능에 해당한다. NA로 표시된 경우는 해당 단백질의 기능이 밝혀지지 않은 경우에 해당한다.

[별표 3]

각 단백질의 자세한 검출 횟수와 검출량은 별표 3-1에 표시되어 있다.

[별표 3-1]

마지막으로, 잇몸이 건강한 군과 치주염 치료 전후의 군의 타액 모두에서 검출되는 것 중 치주염 치료 전에서는 농도가 낮지만 치주염 치료 후에 농도가 2배 이상으로 증가하고 동시에 잇몸이 건강한 경우에도 치료 전보다 2배 이상 높은 경우의 단백질 3종을 별표 4 및 표 4에 나타내었다. 해당 3개 단백질은 5명 잇몸이 건강한 사람과 5명의 치주염 치료 전후의 타액 단백질을 3회 분석하여 3회 모두 검출된 경우로 3회 농도의 평균을 기록하였다. 가장 오른쪽 칸의 Ratio (비)는 치주염 치료 그룹 농도 대비 치주염 치료 후 농도비와 치주염 치료 전 그룹 농도 대비 건강한 그룹 농도비를 보여준다. 치주염 치료전에 비해 치료후와 건강한 잇몸에서 2배~4배 이상의 차이를 보여준다.

별표 4 및 표 4의 단백질의 아미노산 서열은 UniProt (www.uniprot.org)에서 해당 Uniprot ID를 통해 확인할 수 있으며, 첨부 서열목록의 서열번호 41 내지 43에 나타나 있다. GO biological function의 의미는 해당 단백질의 기능에 해당한다. NA로 표시된 경우는 해당 단백질의 기능이 밝혀지지 않은 경우에 해당한다.

[별표 4]

각 단백질의 자세한 검출 횟수와 검출량은 별표 4-1에 표시되어 있다.

[별표 4-1]

이상 본 발명의 실시예들을 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.

<110> AJOU University Industry-Academic Cooperation Foundation <120> Method of diagnosing periodontal conditions using salivary protein markers <130> AJP19424 <160> 43 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 147 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Val His Leu Thr Pro Glu Glu Lys Thr Ala Val Asn Ala Leu Trp 1 5 10 15 Gly Lys Val Asn Val Asp Ala Val Gly Gly Glu Ala Leu Gly Arg Leu 20 25 30 Leu Val Val Tyr Pro Trp Thr Gln Arg Phe Phe Glu Ser Phe Gly Asp 35 40 45 Leu Ser Ser Pro Asp Ala Val Met Gly Asn Pro Lys Val Lys Ala His 50 55 60 Gly Lys Lys Val Leu Gly Ala Phe Ser Asp Gly Leu Ala His Leu Asp 65 70 75 80 Asn Leu Lys Gly Thr Phe Ser Gln Leu Ser Glu Leu His Cys Asp Lys 85 90 95 Leu His Val Asp Pro Glu Asn Phe Arg Leu Leu Gly Asn Val Leu Val 100 105 110 Cys Val Leu Ala Arg Asn Phe Gly Lys Glu Phe Thr Pro Gln Met Gln 115 120 125 Ala Ala Tyr Gln Lys Val Val Ala Gly Val Ala Asn Ala Leu Ala His 130 135 140 Lys Tyr His 145 <210> 2 <211> 136 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ala Arg Thr Lys Gln Thr Ala Arg Lys Ser Thr Gly Gly Lys Ala 1 5 10 15 Pro Arg Lys Gln Leu Ala Thr Lys Ala Ala Arg Lys Ser Ala Pro Ala 20 25 30 Thr Gly Gly Val Lys Lys Pro His Arg Tyr Arg Pro Gly Thr Val Ala 35 40 45 Leu Arg Glu Ile Arg Arg Tyr Gln Lys Ser Thr Glu Leu Leu Ile Arg 50 55 60 Lys Leu Pro Phe Gln Arg Leu Val Arg Glu Ile Ala Gln Asp Phe Lys 65 70 75 80 Thr Asp Leu Arg Phe Gln Ser Ser Ala Val Met Ala Leu Gln Glu Ala 85 90 95 Cys Glu Ala Tyr Leu Val Gly Leu Phe Glu Asp Thr Asn Leu Cys Ala 100 105 110 Ile His Ala Lys Arg Val Thr Ile Met Pro Lys Asp Ile Gln Leu Ala 115 120 125 Arg Arg Ile Arg Gly Glu Arg Ala 130 135 <210> 3 <211> 467 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Phe Ser Leu Lys Thr Leu Pro Phe Leu Leu Leu Leu His Val Gln 1 5 10 15 Ile Ser Lys Ala Phe Pro Val Ser Ser Lys Glu Lys Asn Thr Lys Thr 20 25 30 Val Gln Asp Tyr Leu Glu Lys Phe Tyr Gln Leu Pro Ser Asn Gln Tyr 35 40 45 Gln Ser Thr Arg Lys Asn Gly Thr Asn Val Ile Val Glu Lys Leu Lys 50 55 60 Glu Met Gln Arg Phe Phe Gly Leu Asn Val Thr Gly Lys Pro Asn Glu 65 70 75 80 Glu Thr Leu Asp Met Met Lys Lys Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp Ser 85 90 95 Gly Gly Phe Met Leu Thr Pro Gly Asn Pro Lys Trp Glu Arg Thr Asn 100 105 110 Leu Thr Tyr Arg Ile Arg Asn Tyr Thr Pro Gln Leu Ser Glu Ala Glu 115 120 125 Val Glu Arg Ala Ile Lys Asp Ala Phe Glu Leu Trp Ser Val Ala Ser 130 135 140 Pro Leu Ile Phe Thr Arg Ile Ser Gln Gly Glu Ala Asp Ile Asn Ile 145 150 155 160 Ala Phe Tyr Gln Arg Asp His Gly Asp Asn Ser Pro Phe Asp Gly Pro 165 170 175 Asn Gly Ile Leu Ala His Ala Phe Gln Pro Gly Gln Gly Ile Gly Gly 180 185 190 Asp Ala His Phe Asp Ala Glu Glu Thr Trp Thr Asn Thr Ser Ala Asn 195 200 205 Tyr Asn Leu Phe Leu Val Ala Ala His Glu Phe Gly His Ser Leu Gly 210 215 220 Leu Ala His Ser Ser Asp Pro Gly Ala Leu Met Tyr Pro Asn Tyr Ala 225 230 235 240 Phe Arg Glu Thr Ser Asn Tyr Ser Leu Pro Gln Asp Asp Ile Asp Gly 245 250 255 Ile Gln Ala Ile Tyr Gly Leu Ser Ser Asn Pro Ile Gln Pro Thr Gly 260 265 270 Pro Ser Thr Pro Lys Pro Cys Asp Pro Ser Leu Thr Phe Asp Ala Ile 275 280 285 Thr Thr Leu Arg Gly Glu Ile Leu Phe Phe Lys Asp Arg Tyr Phe Trp 290 295 300 Arg Arg His Pro Gln Leu Gln Arg Val Glu Met Asn Phe Ile Ser Leu 305 310 315 320 Phe Trp Pro Ser Leu Pro Thr Gly Ile Gln Ala Ala Tyr Glu Asp Phe 325 330 335 Asp Arg Asp Leu Ile Phe Leu Phe Lys Gly Asn Gln Tyr Trp Ala Leu 340 345 350 Ser Gly Tyr Asp Ile Leu Gln Gly Tyr Pro Lys Asp Ile Ser Asn Tyr 355 360 365 Gly Phe Pro Ser Ser Val Gln Ala Ile Asp Ala Ala Val Phe Tyr Arg 370 375 380 Ser Lys Thr Tyr Phe Phe Val Asn Asp Gln Phe Trp Arg Tyr Asp Asn 385 390 395 400 Gln Arg Gln Phe Met Glu Pro Gly Tyr Pro Lys Ser Ile Ser Gly Ala 405 410 415 Phe Pro Gly Ile Glu Ser Lys Val Asp Ala Val Phe Gln Gln Glu His 420 425 430 Phe Phe His Val Phe Ser Gly Pro Arg Tyr Tyr Ala Phe Asp Leu Ile 435 440 445 Ala Gln Arg Val Thr Arg Val Ala Arg Gly Asn Lys Trp Leu Asn Cys 450 455 460 Arg Tyr Gly 465 <210> 4 <211> 1960 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Ala Gln Gln Ala Ala Asp Lys Tyr Leu Tyr Val 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Ile Gly Ser Ala Ser Pro Ser Thr Ala Arg Ser Arg Ile Thr 1025 1030 1035 1040 Lys Tyr Ser Thr Val Gln Tyr Ser Lys 1045 <210> 43 <211> 298 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Met Val Arg Met Val Pro Val Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Pro Ala Val Pro Gln Glu Asn Gln Asp Gly Arg Tyr Ser Leu Thr Tyr 20 25 30 Ile Tyr Thr Gly Leu Ser Lys His Val Glu Asp Val Pro Ala Phe Gln 35 40 45 Ala Leu Gly Ser Leu Asn Asp Leu Gln Phe Phe Arg Tyr Asn Ser Lys 50 55 60 Asp Arg Lys Ser Gln Pro Met Gly Leu Trp Arg Gln Val Glu Gly Met 65 70 75 80 Glu Asp Trp Lys Gln Asp Ser Gln Leu Gln Lys Ala Arg Glu Asp Ile 85 90 95 Phe Met Glu Thr Leu Lys Asp Ile Val Glu Tyr Tyr Asn Asp Ser Asn 100 105 110 Gly Ser His Val Leu Gln Gly Arg Phe Gly Cys Glu Ile Glu Asn Asn 115 120 125 Arg Ser Ser Gly Ala Phe Trp Lys Tyr Tyr Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr 130 135 140 Ile Glu Phe Asn Lys Glu Ile Pro Ala Trp Val Pro Phe Asp Pro Ala 145 150 155 160 Ala Gln Ile Thr Lys Gln Lys Trp Glu Ala Glu Pro Val Tyr Val Gln 165 170 175 Arg Ala Lys Ala Tyr Leu Glu Glu Glu Cys Pro Ala Thr Leu Arg Lys 180 185 190 Tyr Leu Lys Tyr Ser Lys Asn Ile Leu Asp Arg Gln Asp Pro Pro Ser 195 200 205 Val Val Val Thr Ser His Gln Ala Pro Gly Glu Lys Lys Lys Leu Lys 210 215 220 Cys Leu Ala Tyr Asp Phe Tyr Pro Gly Lys Ile Asp Val His Trp Thr 225 230 235 240 Arg Ala Gly Glu Val Gln Glu Pro Glu Leu Arg Gly Asp Val Leu His 245 250 255 Asn Gly Asn Gly Thr Tyr Gln Ser Trp Val Val Val Ala Val Pro Pro 260 265 270 Gln Asp Thr Ala Pro Tyr Ser Cys His Val Gln His Ser Ser Leu Ala 275 280 285 Gln Pro Leu Val Val Pro Trp Glu Ala Ser 290 295

Claims

치주질환 대비 정상 잇몸 상태의 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여,
i) 피험체의 타액 시료로부터 Desmocollin-2 단백질을 검출하는 단계; 및
ii) 상기 검출된 단백질 농도가 대조군 시료의 그것과 비교하여 증가한 경우, 정상 잇몸 상태로 판정하는 단계;를 포함하는, 치주질환 대비 정상 잇몸 상태 진단용 마커 단백질의 검출방법.
제1항에 있어서, Heme-binding protein 2, Ig heavy constant alpha 2, BPI fold-containing family A member 2, Ig heavy constant mu, BPI fold-containing family A member 1, Phospholipid transfer protein, Isoform 2 of Clusterin, Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, Ig heavy variable 3-49, Ganglioside GM2 activator, Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6, Delta and Notch-like epidermal growth factor-related receptor, BPI fold-containing family B member 1 및 Alpha-1-antichymotrypsin에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 추가적으로 검출하여 상기 검출된 단백질 농도가 대조군 시료의 그것과 비교하여 증가한 경우, 정상 잇몸 상태로 판정하는, 치주질환 대비 정상 잇몸 상태 진단용 마커 단백질의 검출방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
WD repeat-containing protein 1 및 Serpin B10 중 하나 이상을 더 검출하여, 상기 검출된 단백질 농도가 대조군 시료의 그것과 비교하여 감소한 경우, 정상 잇몸 상태로 판정하는, 치주질환 대비 정상 잇몸 상태 진단용 마커 단백질의 검출방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 검출은 항원-항체 복합체를 검출하는 방식에 의한 것인, 치주질환 대비 정상 잇몸 상태 진단용 마커 단백질의 검출방법.
제1항 또는 제2항에 기재된 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 검출하는 시약을 포함하는, 치주질환 대비 정상 잇몸 상태의 진단을 위한 조성물.
제5항에 있어서, 상기 시약은 각 단백질 또는 이의 단편에 특이적인 항체, 기질, 앱타머, 아비머, 펩티도모방체, 수용체 또는 리간드인, 치주질환 대비 정상 잇몸 상태의 진단을 위한 조성물.
제5항의 조성물을 포함하는, 치주질환 대비 정상 잇몸 상태의 진단용 키트.