JP2021521424A - 歯周病の診断方法、使用、キット - Google Patents
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Abstract
Description
−前記ヒト患者由来の唾液試料中の、以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質濃度の検出工程;
−前記タンパク質について決定された結合濃度を反映する試験値の決定工程;
−前記試験値を、歯周病に関連する結合濃度を同じ方法で反映する閾値と比較して、前記試験値が前記患者の歯周病であるかの指標の評価工程;
を含む、インビトロ方法を提供する。
−ヒト患者の唾液試料中で以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A8);
のタンパク質を検出することができ、かつそのように適合された検出手段;並びに、
−前記タンパク質の測定濃度から歯周病である患者の指標を決定するように適合されたプロセッサ;
を含む、システムに存在する。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質を検出する、1又はそれ以上の検出試薬を含む、キットを提供する。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質の濃度の検出工程;及び、
前記濃度の少なくとも1つ又は2つの差が、状態の変化を反映するような濃度の比較工程;
を含む方法を提供する。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質を検出する工程;
前記試料中の前記タンパク質の濃度に基づいて、患者における歯周病の存在を評価する工程;
を含む方法を提供する。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
タンパク質を検出する方法であって、以下の:
(a)ヒト患者から唾液試料を得る工程;及び、
(b)前記タンパク質を結合する1又はそれ以上の検出試薬と試料を接触させて、前記タンパク質が試料中に存在するか否かの検出工程、及び各タンパク質と1又はそれ以上の検出試薬との間の結合の検出工程;
を含む、方法を提供する。通常、本明細書の他の箇所に記載されているように、少なくとも第1及び第2、場合によっては第3及び第4の検出試薬が存在する。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
は、本発明による歯周病の診断に用いられる。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質バイオマーカーの組み合わせは、「本発明のバイオマーカーパネル」と総称する。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
の組み合わせを、ヒト患者の唾液試料中のバイオマーカーとして、患者の歯周病の有無の評価に用いることを裏付ける。
〔歯肉指数(GI)〕
以下の場合、ロベン修正歯肉指数(MGI)を0〜4の尺度で評価し、それに基づいて全口腔歯肉指数を記録する:
−0 =炎症なし
−1 =軽度の炎症;辺縁又は乳頭状歯肉単位の全部ではなく、ある部分が、色の質感のわずかな変化がわずかに変化している
−2 =軽度の炎症;ただし、辺縁全体又は乳頭部に及ぶ;
−3 =中等度の炎症;開口、発赤、浮腫及び/又は辺縁又は乳頭部の肥大、
−4 =重度の炎症;著しい発赤、辺縁又は乳頭状歯肉単位の浮腫及び/又は肥厚、自然出血、うっ血、潰瘍形成。
UNC−15手動歯周プロービングを用いて、最も近いmmまでプロービング深度を記録する。プロービング深度とは、プロービング先端(ポケットの基部と仮定)から歯肉縁までの距離をいう。
歯肉退縮は、UNC−15手動歯周プロービングを用いて、最も近いmmまで記録する。歯肉後退は、遊離歯肉縁からセメント質−エナメル境界までの距離である。歯肉退縮は正の数で示され、歯肉過成長は負の数で示される。
臨床的付着喪失は、各部位におけるプロービング深度+後退の和として計算する。
プロービング後、プロービング時に各部位の出血を評価し、プロービング後30秒以内に出血が生じた場合は、その部位に1のスコアを割り当て、そうでない場合は0のスコアを割り当てる。
−健常群(H):全部位でPD≦3mm(ただし、最終立位大臼歯の遠位部では4mmポケットまで可能)、近位部付着欠損のない部位、GI≧2.0、≦10%、%BOPスコア≦10%;
−歯肉炎群(G):GIが30%を超える部位で3.0以上、近位付着部が欠損している部位がない、PDが4mmを超える部位がない、%BOPスコアが10%を超える;
−軽度〜中等度の歯周病群(MP):8本以上の歯で5〜7mmの歯間PD(約2〜4mmのCALに等しい)、%BOPスコア>30%;
−進行性歯周病群(AP):12本以上の歯で7mm以上の歯間PD(CAL約5mm以上と等しい)、%BOPスコア>30%。
スコアSに基づいて、確実性を直接示すことができる。すなわち、S=0.8は歯周病の80%の確実性を意味する;又は、
R1<S<R2の場合、Iは「不確定」となるように、R1〜R2の範囲を定義して表示する。
係数ciの決定は以下の訓練手順:
−歯周病であるN1症例(現行基準で歯科医が判定)と、歯周病でないN2症例を選択する;
−各被験体から唾液試料を採取し、上記のようにバイオマーカーの組み合わせのタンパク質濃度を測定する;
−スコアSを歯周病については1とし、歯周病(健常歯肉又は歯肉炎)でない場合は0とする;
−シグモイド関数をタンパク質濃度値とスコアに合わせる;
により行うことができる。
−ヒト患者の唾液試料中で以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A8);
のタンパク質を検出することができ、かつそのように適合された検出手段;並びに、
−前記タンパク質の測定濃度から歯周病である患者の指標を決定するように適合されたプロセッサ;
を含む、システムを提供し、
上記のように、当該手段は公知であり、当業者が容易にアクセスできる。通常、被験体の口腔液試料を受け取る容器が提供され、その容器は以下の:
−前記タンパク質の決定された濃度から歯周病である患者の表示を決定するように適合されたプロセッサ;
である検出手段を備える。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
タンパク質を検出する1又はそれ以上の検出試薬を含む。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
の前記タンパク質の濃度の検出工程;及び、
前記濃度の少なくとも1つ又は2つの差が、状態の変化を反映するような濃度の比較工程;を含む方法を提供する。この差は、濃度の差として再検討することができ、したがって、最初に0と1の間の数字、又は他のいかなる分類も生成せずに、直接比較することができる。また、両時点で受信された測定値は、上記のように患者の状態を判定する際に行われるのと同じ方法で処理することもできることが理解されよう。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
タンパク質を検出する工程を含む、ヒト患者が歯周病であるかを診断する方法を提供する。
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
タンパク質を検出する方法であって、以下の:
(a)ヒト患者から唾液試料を得る工程;及び、
(b)前記タンパク質を結合する1又はそれ以上の検出試薬と試料を接触させて、前記タンパク質が試料中に存在するか否かの検出工程、及び各タンパク質と1又はそれ以上の検出試薬との間の結合の検出工程;
を含む、方法を提供する。
39例は、健常歯肉(H)であった
35例は、歯肉炎(G)と診断された
41例は、軽度の歯周病(MP)と診断された
38例は、進行性歯周病(AP)と診断された。
−0.90−1 =優良(A)
−0.80−0.90 =良好(B)
−0.70−0.80 =公正(C)
−0.60−0.70 =不良(D)
−0.50−0.60 =失敗(F)
以上のことから、上記臨床試験の結果において、ROC AUC値が0.75を超えると、本発明に関する試験を実施する望ましい精度を表すと考えられる。
− A1AGP
− Hb−ベータ(beta)
− Hb−デルタ(delta)
− ケラチン4
− プロフィリン
− ピルビン酸キナーゼ
− S100A8
− S100A9
これらの8つのタンパク質マーカー及び、場合によっては年齢をマーカーとすると、最大4つのタンパク質マーカーを有する324のパネルが可能である(年齢のみを有するパネルは考慮せず)。パネル内のタンパク質マーカーの数の制限がない場合、これらの8つのマーカーから、510のパネル(年齢のみのパネルは考慮せず)が可能である。
少なくともA1AGP、さらにプロフィリン又はS100A9の少なくとも1つ;又は、
少なくともピルビン酸キナーゼ及びS100A8;であった。
表1
Claims (22)
- ヒト患者が歯周病であるかを評価するインビトロ方法であって、以下の:
−前記ヒト患者由来の唾液試料中の、以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質濃度の検出工程;
−前記タンパク質について決定された結合濃度を反映する試験値の決定工程;
−前記試験値を、歯周病に関連する結合濃度を同じ方法で反映する閾値と比較して、前記試験値が前記患者の歯周病であるかの指標となるかの評価工程;
を含む、インビトロ方法。 - 前記ヒト患者が歯周病であることが疑われる、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体の年齢が判定され、前記試験値は、前記被験体の年齢と組み合わせて、前記タンパク質について決定された前記結合濃度を反映する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記閾値が、歯周病の存在又は歯周病の非存在と関連する各試料中の1又はそれ以上の参照試料中の前記タンパク質について決定された濃度に基づく、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記閾値が、歯周病である被験体由来の試料及び歯周病でない被験体由来の試料を含む、一組の試料中の前記タンパク質の濃度に基づく、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、表1に示されるタンパク質バイオマーカーの組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記タンパク質が、表1に示されるタンパク質バイオマーカーの組み合わせからなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定された濃度値は、0から1の間の数字に算術的に処理される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト患者の唾液試料において、患者が歯周病であるかを評価するバイオマーカーとしての、以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質の使用。 - 前記ヒト患者の年齢もまたバイオマーカーとして用いられる、請求項9に記載の使用。
- ヒト患者が歯周病であるかを評価するシステムであって、以下の:
−ヒト患者の唾液試料中で以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A8);
のタンパク質を検出することができ、かつそのように適合された検出手段;並びに、
−前記タンパク質の測定濃度から歯周病である患者の指標を決定するように適合されたプロセッサ;
を含む、システム。 - 口腔液試料を受け入れる容器をさらに含み、前記容器が前記検出手段を含む、請求項11に記載のシステム。
- 以下の:
−前記指標をユーザに提示するユーザインタフェース;及び
−前記プロセッサから前記ユーザインタフェースへ表示を転送する前記プロセッサと前記ユーザインタフェースとの間のデータ接続;
をさらに含む、請求項11又は12に記載のシステム。 - 前記プロセッサを、インターネット系アプリケーションによって機能させうる、請求項11〜13のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記インタフェースは、前記被験体の年齢に関する情報を入力することができ、前記プロセッサは、前記測定濃度から、前記患者が歯周病であることの指標を決定することができるか、又はそのように適合された、請求項11〜14のいずれか一項に記載のシステム。
- ヒト患者の唾液試料中の歯周病用の少なくとも2つのバイオマーカーを検出するキットであって、以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質を検出する、1又はそれ以上の検出試薬を含む、キット。 - 前記1又はそれ以上の検出試薬が、(i)A1AGPを検出する第1検出試薬、S100A9を検出する第2検出試薬、及びプロフィリンを検出する第3検出試薬;又は(ii)PKを検出する第1検出試薬、及びS100A8を検出する第2検出試薬を含む、請求項16に記載のキット。
- 前記1又はそれ以上の検出試薬が固体支持体上に含まれる、請求項16又は17に記載のキット。
- 前記1又はそれ以上の検出試薬が、(i)A1AGPを検出する第1検出試薬、S100A9を検出する第2検出試薬、及びプロフィリンを検出する第3検出試薬、又は(ii)PKを検出する第1検出試薬、及びS100A8を検出する第2検出試薬からなる、請求項16〜18のいずれか一項に記載のキット。
- 歯周病であるヒト患者において、第1時点t1から第2時点t2までの時間にわたり歯周病の状態の変化を決定するインビトロ方法であって、前記患者から得られた唾液の少なくとも1つの試料において、t1及び前記患者から得られた唾液の少なくとも1つの試料で、以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質の濃度の検出工程;及び、
前記濃度の少なくとも1つ又は2つの差が、状態の変化を反映するような濃度の比較工程;
を含む方法。 - ヒト患者が歯周病であるかを診断する方法であって、前記ヒト患者の唾液試料中で以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質を検出する工程;
前記試料中の前記タンパク質の濃度に基づいて、患者における歯周病の存在を評価する工程;
を含む方法。 - ヒト患者において、以下の:
(i)α−1−酸性糖タンパク質(A1AGP)並びにプロフィリン及びS100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9)の少なくとも1つ;又は、
(ii)ピルビン酸キナーゼ(PK)及びS100カルシウム結合タンパク質A8(S100A8);
のタンパク質を検出する方法であって、以下の:
(a)ヒト患者から唾液試料を得る工程;及び、
(b)前記タンパク質と結合する1又はそれ以上の検出試薬と試料を接触させて、前記タンパク質が試料中に存在するか否かの検出工程、及び各タンパク質と1又はそれ以上の検出試薬との間の結合の検出工程;
を含む、方法。
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