KR102127615B1 - 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스 및 중합체 필름의 제조 방법 - Google Patents

약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스 및 중합체 필름의 제조 방법 Download PDF

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데이빗 암브러스터
제임스 드위어
제프레이 초민
신 케어
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신세스 게엠바하
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Abstract

가요성 본체는 제1 표면 및 대향 제2 표면을 갖는 중합체 필름을 포함한다. 중합체 필름은 제1 표면으로부터 제2 표면까지 연장된 복수의 개구, 및 각각의 복수의 개구가 복수의 융기 순부 중 하나에 의해 둘러싸이도록 제1 표면으로부터 돌출된 복수의 융기 순부를 갖는다. 중합체 필름의 제조 방법은, 주형의 하부로부터 연장된 복수의 돌출부를 갖는 단면 주형 내에 중합체 용액을 위치시키는 단계(여기서 중합체 용액은 주형 전체에 걸쳐 중합체의 무보조 유동을 저해하는 점도를 특징으로 함); 각각의 복수의 돌출부 둘레에 중합체 용액을 몰아넣는 단계; 및 중합체 용액을 고형화시키는 단계를 포함한다.

Description

약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스 및 중합체 필름의 제조 방법{AN IMPLANTABLE MEDICAL DEVICE FOR DRUG RELEASE AND METHOD OF PRODUCING A POLYMER FILM}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 "필름 및 제조 방법(Films and Methods of Manufacture)"의 제목으로 2011년 12월 28일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/580,679호의 이익을 주장하며, 이는 본 명세서에 그 전체 내용이 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 필름(예를 들어, 중합체 필름) 및 제조 방법에 관한 것이며, 적어도 일부 실시 형태에서는, 의료 용도를 위한 천공 필름 및 제조 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에는 제1 표면 및 대향 제2 표면을 갖는 필름(예를 들어, 중합체 필름)을 포함하는 가요성 본체가 있으며, 필름은 제1 표면으로부터 제2 표면까지 연장된 복수의 개구, 및 각각의 복수의 개구가 복수의 융기 순부(raised lip) 중 하나에 의해 둘러싸이도록 제1 표면으로부터 돌출된 복수의 융기 순부를 갖는다. 바람직한 실시 형태에서, 필름은 중합체성 재료(즉, 중합체 필름)로 이루어진다. 일 실시 형태에서, 중합체 필름은 생체흡수성 중합체를 포함한다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 L-락트산, D-락트산, L-락타이드, D-락타이드, D,L-락타이드, 글리콜라이드, 락톤, 락탐, 트라이메틸렌 카르보네이트, 사이클릭 카르보네이트, 사이클릭 에테르, 파라-다이옥산온, 베타-하이드록시부티르산, 베타-하이드록시프로피온산, 베타-하이드록시발레르산, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 반복 단위를 함유한다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 L-락트산, D-락트산, L-락타이드, D-락타이드, D,L-락타이드, ε-카프로락톤, 트라이메틸렌 카르보네이트, 파라-다이옥산온, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 반복 단위를 함유한다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 글리콜라이드, 트라이메틸렌 카르보네이트, 락타이드, 및 카프로락톤의 공중합체이다.
일 실시 형태에서, 제1 표면은 복수의 융기 돌출 순부 사이에 연장된 연속 평면부를 포함한다. 일 실시 형태에서, 복수의 융기 돌출 순부는 각각, 연속 평면부 위로 대략 0.1 mm 내지 대략 1.0 mm 만큼 융기된 외측 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 중합체 필름은 복수의 개별 용출 약물(discrete eluting drug) 구성요소를 포함하며, 여기서 중합체 필름은 복수의 개별 약물 구성요소를 가요성 본체의 이식 후의 상이한 기간에 용출시키도록 구성된다. 추가의 실시 형태에서, 가요성 본체는 중합체 필름을 시스(sheath)로 형성시키도록 구성된 하나 이상의 솔기를 포함한다. 일 실시 형태에서, 중합체 필름은 제1 평면 방향으로의 제1 인장 강도 및 제1 평면 방향에 수직인 제2 평면 방향으로의 제2 인장 강도를 가지며, 여기서 제1 인장 강도는 실질적으로 제2 인장 강도와 동일하다. 일 실시 형태에서, 중합체 필름은 0.06 mm 이하의 공칭 두께를 갖는다. 일 실시 형태에서, 제1 표면은 제2 표면의 제2 촉감(tactile feel)과 상이한 제1 촉감을 갖는다.
다른 실시 형태에는, 주형의 하부로부터 연장된 복수의 돌출부를 갖는 단면 주형(one sided mold) 내에 중합체 용액을 위치시키는 단계(여기서 중합체 용액은 주형 전체에 걸쳐 중합체의 무보조 유동(unaided flow)을 저해하는 점도를 특징으로 함); 각각의 복수의 돌출부 둘레에 중합체 용액을 몰아넣는 단계(urging); 및 중합체 용액을 고형화시키는 단계를 포함하는, 중합체 필름의 제조 방법이 있다. 일 실시 형태에서, 주형은 각각의 복수의 돌출부의 고도와 실질적으로 동일한 고도까지 연장된 외주 형태(perimeter form)를 포함한다. 일 실시 형태에서, 몰아넣는 단계는, 블레이드, 바(bar), 스퀴지(squeegee), 또는 롤러와 같은 몰아넣는 수단을 외주 형태 및 복수의 돌출부를 가로질러 드로잉(drawing)하여 중합체 용액이 실질적으로 균일한 두께를 갖도록 중합체 용액이 복수의 돌출부 둘레에, 그리고 주형 전체에 걸쳐 유동하도록 강제하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 드로잉 후에 각각의 돌출부의 외측 표면에는 중합체 용액이 실질적으로 없다. 일 실시 형태에서, 위치시키는 단계는 중합체 용액의 일부가 외주 형태 및 돌출부의 고도 위에 있도록 중합체 용액을 주형 내에 배치하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 중합체 용액의 두께를 감소시키는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 각각의 복수의 돌출부 둘레에 고형화된 중합체의 메니스커스를 형성시키는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 주형의 하부로부터 각각의 복수의 돌출부의 상부까지의 거리는 대략 0.3 mm 미만이다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액은 약물을 함유한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액은 90℃ 미만의 온도에서 용매, 중합체, 및 약물을 조합함으로써 형성된다. 일 실시 형태에서, 외주 형태는 총 주형 면적을 정의하고 복수의 돌출부는 총 주형 면적의 약 15% 이상인 면적을 정의한다. 추가의 실시 형태에서, 본 방법은 주형으로부터 약물 용출 필름을 박리시키는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 중합체 용액은 가교결합성 예비-중합체 용액을 포함한다. 일 실시 형태에서, 고형화시키는 단계는 중합체 용액에 UV 방사, 온도 변화, 중합화 촉매, 가용성 가교결합제, 또는 그의 조합을 적용함으로써 중합체를 가교결합시키는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액은 개별 약물 단위를 포함한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액은 제1 용매 및 중합체를 포함하고 고형화시키는 단계는 중합체 용액을 제2 용매에 노출시키는 단계를 포함하며, 제1 용매가 중합체 용액으로부터 적어도 실질적으로 제거되고 중합체가 고형화되어 약물을 함유하도록 제1 용매는 제2 용매에 가용성이고 중합체 및 약물은 제2 용매에 가용성이 아니다.
전술한 발명의 내용과 더불어, 중합체 필름 및 제조 방법의 실시 형태들의 하기 상세한 설명은 예시적인 실시 형태들의 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 발명은 도시된 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다.
도면에서,
<도 1a>
도 1a는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 필름(이 경우에는 중합체 필름)의 일부의 확대된 개략적 사시도이다.
<도 1b>
도 1b는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 개구의 60x 확대 사진이다.
<도 2>
도 2는 각각의 이식가능한 의료 디바이스와 조합된 도 1b의 중합체 필름으로부터 형성된 3개의 예시적인 시스의 평면도이다.
<도 3a>
도 3a는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 주형의 일부의 사시 사진이다.
<도 3b>
도 3b는 도 3a의 주형의 상부 평면도이다.
<도 3c>
도 3c는 도 3b의 라인 C-C에 대하여 취한 도 3b의 주형의 단면 측면도이다.
<도 3d>
도 3d는 도 3b에 나타낸 주형의 확대된 코너 섹션이다.
<도 3e>
도 3e는 라인 B-B를 따라 취한 도 3d에 나타낸 주형의 확대된 단면이다.
<도 3f>
도 3f는 도 3a의 주형의 확대된 사시 사진이다.
<도 3g>
도 3g는 본 발명의 다른 예시적인 실시 형태에 따른 주형의 확대된 사시 사진이다.
<도 4a>
도 4a는 중합체가 첨가된 도 3a의 주형의 개략적 측단면도이다.
<도 4b>
도 4b는 주형을 가로질러 중합체를 드로잉하는 드로잉 디바이스를 나타내는 도 4a에 나타낸 주형의 개략적 측단면도이다.
<도 4c>
도 4c는 주형을 가로질러 드로잉되고 고형화되어 중합체 필름을 형성한 후의 중합체를 나타내는 도 4a에 나타낸 주형의 개략적 측단면도이다.
<도 5>
도 5는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 자동 캐스팅 장치의 사시도이다.
<도 6>
도 6은 주형에 첨가되는 중합체를 나타내는 도 5의 자동 캐스팅 장치의 사시도이다.
<도 7>
도 7은 주형을 가로질러 중합체를 드로잉하는 드로잉 디바이스를 나타내는 도 5의 자동 캐스팅 장치의 사시도이다.
<도 8>
도 8은 본 발명의 다른 예시적인 실시 형태에 따른 주형에 첨가되는 중합체의 사시도이다.
<도 9>
도 9는 주형을 가로질러 중합체를 드로잉하는 드로잉 디바이스를 나타내는 도 8의 주형의 사시도이다.
<도 10>
도 10은 주형으로부터 제거되는 중합체 필름을 나타내는 도 8의 주형의 사시도이다.
<도 11a>
도 11a는 제1 구성으로 나타낸 도 1의 중합체 필름을 사용하여 형성시킨 시스의 상부 평면도이다.
<도 11b>
도 11b는 제2 구성으로 나타낸 도 1의 중합체 필름을 사용하여 형성시킨 시스의 상부 평면도이다.
<도 11c>
도 11c는 제3 구성으로 나타낸 도 1의 중합체 필름을 사용하여 형성시킨 시스의 상부 평면도이다.
<도 11d>
도 11d는 제4 구성으로 나타낸 도 1의 중합체 필름을 사용하여 형성시킨 시스의 상부 평면도이다.
<도 11e>
도 11e는 도 11d의 원 B 내부의 영역이다.
<도 11f>
도 11f는 도 11a 내지 11d에 나타낸 것들과 같은 시스의 솔기의 확대도이다.
<도 12>
도 12는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 항복 응력(yield stress) 그래프이다.
<도 13>
도 13은 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 항복 변형률(strain at yield) 그래프이다.
<도 14>
도 14는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 슬리브(sleeve)를 식염수 내에 위치시킨 경우에 시간에 따른 약물 방출 속도를 예시하는 그래프이다.
<도 15>
도 15는 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 시험관내 질량 손실 그래프이다.
<도 16>
도 16은 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 중합체 필름의 시험관내 분자량 손실 그래프이다.
정형외과 또는 외상 수술에 있어서 감염은 주요 문제점을 대표한다. 무균 상태 및 소독과 같은 예방 조치에도 불구하고, 수술 현장은 여전히 치명적이 되고 감염을 유발하는 국소적 병원체의 접근 현장이다.
이식가능한 디바이스를 항생제와 같은 약물로 코팅하는 것은 감염을 감소시키기에 효과적이었다. 그러나, 이식물 및 다른 의료 디바이스의 많은 수, 크기, 및 형상을 고려하면, 각각의 디바이스에 코팅을 제공하는 것의 규제 부담, 경제적 부담, 및 수송상의 부담이 막대하다. 진통제, 항신생물제, 및 성장 촉진 물질과 같은 부가적인 약물을 코팅에 사용하는 것을 고려한다면 문제가 증폭된다.
본 발명의 실시 형태는 개선된 천공 중합체 필름 및 이를 제조하는 신규의 캐스팅 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 필름은 이식가능한 의료 디바이스와 함께 사용하기 위한 것이나, 필름은 임의의 응용에 사용될 수 있다.
현재 존재하는 천공 필름을 형성시키는 상업적인 방법은 일반적으로 제1 단계로서 고체 필름을 형성시킨 후에 제2 단계로서 필름 내에 구멍을 천공하거나 절단하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 적어도 일부의 이점은, 필름이 형성됨과 동시에 필름의 구멍 또는 천공이 형성된다는 점이다. 이는, 형성되는 중합체 필름이 매우 얇고 후속의 취급 또는 가공으로 인해 손상될 위험이 있는 경우, 또는 필름의 두께 및/또는 강도가 필름을 손상시키지 않으면서 전통적 방법에 의해 천공 또는 절단하는 것을 어렵게 하는 경우에 유용할 수 있다. 이러한 공정은 또한, 후속의 절단 또는 천공 단계에 의해 손상될 수 있는 약물 또는 다른 활성제를 중합체 용액이 함유하는 경우에 유리할 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 또한, 전형적으로 대량 생산을 위해 설계된 연속 공정인 전통적 방법에 의해 경제적으로 제조하기에는 너무 적다고 생각되는 것들과 같은 분량의 캐스팅된 필름을 제조하기에 유용할 수 있다. 본 발명의 적어도 일부 실시 형태의 부가적인 이점은 캐스팅된 시트 내에 형성된 천공이 복잡한 형상을 가질 수 있다는 점이다. 본 발명의 실시 형태 중 적어도 일부의 추가의 이점은 필름의 하나 이상의 면이 비-평면 표면을 갖도록 형성될 수 있다는 점이며, 이는 일부 실시 형태에서 마찰을 증가시키고 개선된 촉감을 제공한다. 본 발명의 이들 이점은, 다른 것들과 더불어 하기에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
도면을 상세하게 참조하면(여기서 유사한 도면 부호는 전체에 걸쳐 유사한 요소를 표시함), 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따라 도 1a 및 1b에는 중합체 필름(일반적으로 (10)으로 표기됨) 및 주형(일반적으로 (18)로 표기됨)이 나타나 있다.
도 1a의 실시 형태를 참조하면, 필름(10)(예를 들어, 중합체 필름)은 제1 표면(10a) 및 대향 제2 표면(10b)을 갖는 가요성 본체이다.
일 실시 형태에서, 필름(10)은 생체-적합성 재료의 얇은 단일 시트로부터 형성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 2개 이상의 재료의 시트로 이루어진다. 바람직한 실시 형태에서, 생체-적합성 재료는 생체흡수성이다. 의료 디바이스(12)(도 2 참조)와 함께 사용되는 실시 형태에서, 필름(10)은, 일부 실시 형태에서, 생체내 이식되는 경우에 시간에 따라 용해되어 나가고 환자 내에 흡수되어, 의료 디바이스(12)만 남을 것이다(예를 들어, 의료 디바이스(12) 또한 생체흡수성 재료로 제조되지는 않는 경우). 다른 실시 형태에서는 의료 디바이스(12) 또한 생체흡수성 재료로 제조될 수 있으며, 이 경우에는 의료 디바이스(12) 및 필름(10) 양자 모두가 궁극적으로 용해될 것이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 흡수성 의료 디바이스(12)와 상이한 속도로 흡수하도록 구성될 수 있다(예를 들어, 더 빠르거나 더 느린 속도).
일부 실시 형태에서, 생체흡수성 필름(10)은, 예를 들어, 치밀한 섬유 조직으로 둘러싸이게 되거나 그 안에 포매되거나 장기 이물질 노출과 연계된 다른 문제점을 제공할 수 있는 비-흡수성 메쉬에 비해 이점을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 부분적으로만 생체흡수성이다.
분명한 종점을 가진, 항생제와 같은 약물의 제어된 방출을 제공하기 위해 생체흡수성 중합체를 사용할 수 있다. 항생제의 연속적인 장기 존재는 종종 바람직하지 않으며, 이는 그것이 항생제 내성 박테리아의 성장을 위한 조건을 생성시킬 수 있기 때문이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 완전한 분해는 약물이 사전-결정되고/되거나 선택가능한 시간 후에 완전히 방출될 것임을 보장한다. 일 실시 형태에서는, 심지어 필름(10)이 완전히 흡수되지 않는 경우에도 약물 방출이 완전히 방출되거나 실질적으로 완전히 방출될 수 있다.
필름(10)의 흡수는 또한, 연속 방출 단계에서 항생제의 방출에 영향을 주고/주거나 제어할 수 있다. 필름이 분해됨에 따라, 예를 들어, 필름의 투과성이 증가할 수 있으며, 더 많은 약물이 방출될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 사용되는 중합체는 가요성인 구조를 위한 것이고, 상대적으로 높은 인장 강도를 가지며, 용액 캐스팅에 의해 가공될 수 있어야 한다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 글리콜라이드, 락타이드, 카프로락톤, 및 트라이메틸렌 카르보네이트의 4개 단량체 중 하나 이상을 포함하는 공중합체로 이루어진다. 글리콜라이드가 포함될 수 있으며 필름(10)의 분해를 가속하는 효과를 가질 수 있다. 락타이드 또한 포함될 수 있으며, 필름(10)의 기계적 강도를 증가시키는 효과를 가질 수 있다. 카프로락톤 및 트라이메틸렌 카르보네이트를 사용할 수 있으며, 필름(10)의 가요성을 증가시키는 효과를 가질 수 있다.
일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 PLA, PGA, 폴리카프로락톤, 폴리다이옥산온, TMC, 및 이들의 공중합체 중 하나 이상을 포함한다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 글리콜산, 카프로락톤 락트산, 및 트라이메틸렌 카르보네이트의 공중합체로부터 생성된다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 대략 60% 글리콜산, 대략 20% 카프로락톤, 대략 10% 락트산, 및 대략 10% 트라이메틸렌 카르보네이트의 공중합체로부터 생성된다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 L-락트산, D-락트산, L-락타이드, D-락타이드, D,L-락타이드, 글리콜라이드, 락톤, 락탐, 트라이메틸렌 카르보네이트, 사이클릭 카르보네이트, 사이클릭 에테르, 파라-다이옥산온, 베타-하이드록시부티르산, 베타-하이드록시프로피온산, 베타-하이드록시발레르산, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 반복 단위를 함유한다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 L-락트산, D-락트산, L-락타이드; D-락타이드, D,L-락타이드, ε-카프로락톤, 트라이메틸렌 카르보네이트, 파라-다이옥산온, 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 반복 단위를 함유한다. 일 실시 형태에서, 생체흡수성 중합체는 글리콜라이드, 트라이메틸렌 카르보네이트, 락타이드, 및 카프로락톤의 공중합체이다. 필름(10)은 또한, 또는 대안적으로, 알기네이트, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 하이알루로네이트, 제인 등과 같은 천연 생중합체를 포함할 수 있다.
다시 도 1a를 참조하면, 필름(10)은 도 1a 및 1b에서 개구(14)를 둘러싸는 것으로 예시된 융기 순부(14a)를 포함하지 않고 제1 표면(10a)과 제2 표면(10b) 사이에서 측정되는 두께 h3을 포함하는 임의의 바람직한 치수를 갖도록 구성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 플레이트(12)와 고정에 사용되는 나사 사이의 기계적 교합을 그것이 방해하지 않도록 충분히 얇아야 한다(예를 들어, 플레이트와 나사 사이에 필름이 포획되는 경우). 일부 실시 형태에서, 두께 h3은 가능한 한 최소화된다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 두께는 필름(10)의 분해가 플레이트-나사 작제물과 같은 의료 디바이스(12)에 대한 연결의 현저한 이완을 유발하지 않도록 선택된다.
일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.05 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.05 mm 이하이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.05 mm 미만이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.06 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.07 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.08 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.09 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.1 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.2 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.3 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.4 mm이다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 대략 0.5 mm이다.
일 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 필름(10) 전체에 걸쳐 대략 균일하다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 외측 주변부를 따라 하나 이상의 모서리를 향해 테이퍼로 되어 있다. 일부 실시 형태에서, 필름(10)의 두께 h3은 각각의 영역의 강도 또는 약물 전달을 제어하기 위해 2개 이상의 섹션에서 상이하다.
일부 실시 형태에서, 필름(10)은 이식, 드릴링, 및 나사 설치와 같은 기계적 힘을 견디기에 충분한 강도의 것이어야 한다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 제1 평면 방향으로의 제1 인장 강도 및 제1 평면 방향에 수직인 제2 평면 방향으로의 제2 인장 강도를 가지며, 여기서 제1 인장 강도는 실질적으로 제2 인장 강도와 동일하다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 하기 표 1 내지 3에 열거된 바와 같은 강도 특징을 갖는다.
Figure 112014069672694-pct00001
Figure 112014069672694-pct00002
Figure 112014069672694-pct00003
일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 2% 내지 대략 4%의 항복 인장 변형률(오프세트 0.2%) 및/또는 대략 3%의 평균 인장 변형률을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 9 MPa 내지 대략 14 MPa의 항복 인장 응력(오프세트 0.2%), 및/또는 대략 12.5 MPa의 평균 항복 인장 응력을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 25 MPa 내지 대략 30 MPa의 최대 하중 인장 응력, 및/또는 대략 27 MPa의 평균 최대 하중 인장 응력을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 30% 내지 대략 215%의 파단 인장 변형률(표준), 및/또는 대략 89%의 평균 파단 인장 변형률을 갖는다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 대략 430 MPa 내지 대략 750 MPa의 자동 영 탄성률, 및/또는 대략 590 MPa의 평균 자동 영 탄성률을 갖는다. 필름(10)은 전술한 특성 중 하나 이상의 조합을 특징으로 할 수 있다.
도 1a, 1b, 2, 및 11e를 참조하면, 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 복수의 천공 또는 개구(14)를 포함한다. 일 실시 형태에서, 개구(14)는 필름(10)(예를 들어, 생체 조직 부근에 이식된 경우)을 통한 유체의 통과 또는 수송을 가능하게 한다. 일부 실시 형태에서는, 예를 들어, 필름(10)과 의료 디바이스(12) 사이에 "무용 공간(dead space)"이 생성되는 것을 피하기 위해 슬리브의 한 면으로부터 다른 면으로(내부에서 외부로) 유체 유동을 가능하게 하는 것이 중요할 수 있다. 부가적으로, 재료가 중합체로부터 침출됨에 따라 천공(14)은 이러한 천공이 없는 슬리브보다 인접 조직 및 골에 대한 약물 또는 생물학적 제제의 더 고른 분포를 유리하게 제공할 수 있다.
개구(14)는 임의의 크기 및 형상이도록 구성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 개구(14)는 실질적으로 원통형인 측벽에 의해 정의된다. 일부 실시 형태에서, 개구(14)는 내향 볼록 표면(inwardly facing convex surface)인 세그먼트를 갖는 측벽을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 내향 볼록 표면은 실질적으로 포물면형이다. 개구(14)는 단면이 완전한 원형일 필요가 없으며, 일부 실시 형태에서는, 형상이 난형, 타원형, 별 모양, 또는 다이아몬드형일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개구(14)는 하나 이상의 정점(apex)까지 연장된다. 일 실시 형태에서, 이러한 정점은 사용 중에 필름(10) 내의 인열을 촉진한다(예를 들어, 개구에 의해 취약 구역이 생성되는 경우). 일 실시 형태에서, 개구(14)는 내부 표면(10b)으로부터 외부 표면(10a)까지 시트(12)를 통해 완전히 연장된다(도 4c 참조). 일 실시 형태에서는, 약물 방출을 제어하거나 필름(10)의 초기 강도를 증가시키기 위해 하나 이상의 개구(14)가 필름(10)을 통해 부분적으로만 연장된다.
개구(14)는 필름(10)의 임의의 목적하는 다공성을 가능하게 하도록 구성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.01 초과이다. 여기서, 다공성이란 필름의 총 표면적 대비 개구의 표면적의 비율이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.02 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.03 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.04 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.05 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.06 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.07 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.08 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.09 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.10 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.11 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.12 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.13 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.15 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.15 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.16 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.17 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.18 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.19 초과이다. 일 실시 형태에서, 필름(10)의 다공성은 대략 0.20 초과이다.
도 11e를 참조하면, 일 실시 형태에서, 개구(14)는 대략 0.75 mm의 직경을 가지며 대략 1.75 mm의 간격을 두고 떨어져 있다. 일 실시 형태에서, 개구(14)는 규칙적인 어레이로 배열된다(예를 들어, 도 11d에 예시된 바와 같이 정렬된 행 및 열). 일 실시 형태에서, 개구(14)는 불규칙적인 어레이로 배열된다.
도 1a, 1b, 및 4c를 참조하면, 일부 실시 형태에서, 각각의 개구(14)는 제1 표면(10a)으로부터 돌출된 하나 이상의 융기 순부(14a)에 근접한다. 각각의 천공(14) 둘레의 융기 순부(14a)의 이익은, 각각의 천공(14)에 보강재 또는 그로밋(grommet)을 제공하여, 필름(10)의 기계적 강도를 융기 순부(14a)가 없는 유사한 천공 필름에 비해 효과적으로 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 순부(14a)의 이익은 제1 표면(10a) 상의 텍스처 표면(textured surface)을 포함할 수 있다. 이러한 텍스처는 촉감을 위한 이점, 또는 예를 들어, 제1 표면(10a)이 다른 표면과 접촉되는 경우에 필름(10)의 제1 표면(10a)의 마찰을 증가시키는(또는 감소시키는) 목적을 위한 이점일 수 있다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 필름(10)이 이식물의 금속 표면과 같은 표면에 접착되는 경향을 감소시켜, 필름(10)으로 제조된 슬리브를 이식물 상에 활주시키는 것을 용이하게 한다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 이식물과 필름(10) 사이의 이격(stand-off)으로서 작용하여 이식물과 접촉되는 필름(10)의 표면적을 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 제1 표면(10a)은 복수의 융기 돌출 순부(14a) 사이에 연장된 연속 평면부를 포함한다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 실질적으로 충돌 분화구의 외측 표면의 형상이다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 연속 오목 표면을 포함한다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 포물면형 오목 표면을 포함한다. 일 실시 형태에서, 순부(14a) 중 하나 이상(또는, 일부 실시 형태에서, 각각의 순부(14a))은 오목 외측 표면 및 볼록 대향 내측 표면을 가지며, 그 중의 하나 또는 양자 모두의 형상은 포물면형이다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.1 mm 내지 대략 1.0 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.1 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.2 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.3 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.4 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.5 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.6 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.7 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.8 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 0.9 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)는 각각 제1 표면(10a)의 연속 평면부 위로 대략 1.0 mm 만큼 융기된 모서리를 갖는다.
일 실시 형태에서, 순부(14a)로 인해, 제1 표면(10a)은 순부(14a)가 없는 제2 표면(10b)의 제2 촉감과 상이한(예를 들어, 수술 장갑을 착용한 외과의사에 의해 구별될 수 있는) 제1 촉감을 갖는다. 일 실시 형태에서, 제1 표면(10a) 상의 하나 이상의 영역 내의 개구(14)는 각각 융기 순부(14a)에 접하고 제1 표면(10a) 상의 하나 이상의 다른 영역 내의 개구(14)는 그렇게 접하지 않는다. 일 실시 형태에서, 각각의 융기 순부(14a)의 높이 h4(도 4c 참조)는 균일하다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 융기 순부(14a)는 하나 이상의 다른 순부(14a)와 상이한 높이 h4를 갖는다. 일 실시 형태에서, 제1 표면(10a) 및 제2 표면(10b) 중 하나 또는 양자 모두 상에서 하나 이상의 개구(14)는 순부(14a)에 접한다. 도 1a에 예시된 것과 같은 실시 형태는, 각각의 개구(14)를 둘러싼 단일 연속 순부(14a)를 포함할 수 있다. 임의의 하나의 개구에 대해, 또는 개구마다, 연속 순부는 두께가 실질적으로 균일하고/하거나 높이가 실질적으로 균일할 수 있다. 중합체 시트의 적어도 일부 또는 전부에 걸쳐, 개구(14)는 고르게 간격을 두고 떨어져 있을 수 있다. 다른 실시 형태에서, 중합체 시트의 적어도 일부는 2개 이상의 상이한 간격 띄우기 구성으로 간격을 두고 떨어져 있는 개구를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 필름(10)은 체내에 전달하기 위한 하나 이상의 약물 또는 다른 물질을 포함한다. 이러한 약물은 항미생물제, 항섬유화제, 마취제, 및 항염증제와 더불어, 단백질, 성장 저해제 등과 같은 생물학적 제제를 포함하는 다른 부류의 약물을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 필름(10)은 항생제를 포함한다. 선택된 항생제는 정형외과 이식물 관련 감염에서 발견되는 대부분의 박테리아에 대해 활성일 수 있다. 이들은 주로 포도상구균 및 그램 음성 간균을 포함한다.
일 실시 형태에서, 선택된 약물은 이식물을 제작하기 위해 필요한 제조 공정 중에 안정해야 한다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 겐타마이신을 포함한다. 겐타마이신 설페이트는 100℃ 초과에서 열적으로 안정하며, 일부 실시 형태에서 제조 공정에 사용하는 DMSO를 포함하는 유기 용매에 대해 안정하다.
도 4a 내지 4c를 참조하면, 일 실시 형태에서, 필름(10)은 복수의 개별 용출 약물 구성요소(30)를 포함한다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 이식 후의 상이한 기간에 복수의 개별 약물 구성요소(30)를 용출시키도록 구성된다. 일 실시 형태에서, 생체내 겐타마이신의 용출은 2-단계 과정이며, 필름(10)이 물 또는 체액에 접촉되는 즉시 일어나는 파열 방출(burst release), 및 중합체의 분해 속도에 의해 제어되는 제2 단계를 동반한다. 일부 실시 형태에서는, 초기 이식시에 상처 부위의 박테리아 오염을 감소시키기 위한 겐타마이신의 초기 파열 방출 후에, 임의의 잔존하는 박테리아의 성장을 방지하기 위한 차후 수일 내지 수주의 기간 동안의 겐타마이신의 더 낮은 수준의 방출을 갖는 것이 바람직하다. 일 실시 형태에서는, 필름(10)이 생체 조직과 접촉하여 이식되고 대략 1 주 후에 필름(10) 내부에 함유된 약물의 최대 대략 60%를 용출시키도록 필름(10)을 구성한다. 일 실시 형태에서는, 입자 크기와 중합체 분해 속도의 조합이 약물 방출 프로파일을 제어하며, 목적하는 2-단계 방출을 생성시킨다. 일 실시 형태에서, 약물은 2 내지 3 주의 기간에 걸쳐 방출된다. 다른 실시 형태에서, 약물은 더 짧거나 더 긴 기간에 걸쳐 방출된다.
일 실시 형태에서, 이들 2개 단계 중에 방출되는 약물의 상대량은 입자 크기에 의해 제어된다. 일 실시 형태에서, 약물 구성요소(30)는 필름(10) 전체에 걸쳐 고르게 분포하며, 필름(10)의 표면과 접촉된 임의의 약물 구성요소(30)는 필름(10)의 표면과 접촉되지 않은 약물 구성요소(30)보다 더 신속하게 용해된다. 일 실시 형태에서는, 이식시에 필름(10)의 표면과 접촉된 소정 분량의 약물 구성요소(30)가 이식시에 파열 방출되도록 구성된다. 일 실시 형태에서는, 약물 구성요소(30)의 크기가 더 클수록, 표면과 접촉된 약물 구성요소(30)의 비율이 더 높고, 파열 방출이 더 크다. 이러한 이유로, 약물 구성요소(30)의 크기는, 일 실시 형태에서, 직경이 10 미크론 미만으로 유지되며, 이는 파열 방출을 총 약물 함량의 대략 20 내지 35%까지 감소시킨다. 일 실시 형태에서, 약물 구성요소(30)는 직경이 20 미크론 미만이다.
일 실시 형태에서, 필름(10)은 하나 이상의 독립적인 층(이들 중 일부는 약물을 함유하지 않을 수 있음)으로부터 다중의 약물을 전달하도록 구성된다. 다른 실시 형태에서, 필름(10)은 복수의 약물 구성요소를 포함할 수 있으며, 제1 약물이 제2 약물의 제2 방출 프로파일과 상이한 제1 방출 프로파일과 연계되도록, 각각은 필름(10)으로부터의 상이한 방출 속도를 특징으로 한다.
도 3a 내지 11f를 참조하면, 본 발명의 예시적인 실시 형태에 따른 필름(10)의 제조 방법에 사용되는 디바이스가 나타나 있다.
일 실시 형태에서, 중합체 필름(10)의 제조 방법은 약물 전달 막으로 사용하기 위한 중합체 필름(10)을 제조하기 위해 개발되었다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 용매 캐스팅된다. 일부 실시 형태에서, 용매 캐스팅 방법은, 블로운 필름 압출(blown film extrusion)과 같은 용융 공정의 열 및 전단에 의해 잠재적으로 손상될 수 있는 약물 구성요소(30)를 함유하는 필름(10)의 제작에 유리하다. 펀치 프레스(punch press)(예를 들어, 수백개 또는 수천개의 구멍 또는 복잡한 기하형태를 가진 구멍을 가짐)를 사용하여 필름을 생성시키는 것 또한 시간 소모적이고 고가일 수 있다. 일부 실시 형태에서는, 먼저 용매 및 약물(30)을 혼합하여 양호하게 분포된 현탁액을 형성시킨 후에 중합체를 용액 내에 첨가한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 단일 단계에서 얇은 필름(10)의 형성 및 개구(14)의 형성을 가능하게 한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 기하형태 및 설치의 정확한 제어 및 필름 두께의 정확한 제어를 동반하여 수천개의 개구(14)를 가진 필름(10)을 가능하게 한다.
도 3a 내지 3g를 참조하면, 일부 실시 형태에서, 필름(10)은 주형(18)을 사용하여 캐스팅된다. 일 실시 형태에서, 주형(18)은 주형(18)의 하부(18a)로부터 연장되어 개구(14)를 형성하는 복수의 돌출부 또는 포스트(20)를 포함한다. 일 실시 형태에서, 주형(18)은 사출 성형된 폴리프로필렌으로 이루어진다. 중합체(도 3f 참조), 유리, 금속(도 3g 참조), 또는 세라믹을 포함하는 다른 재료로부터 주형을 제조할 수 있다. 일 실시 형태에서, 주형(18)은 2개 이상의 재료로 이루어진다. 예를 들어, 주형(18)은 캐스팅된 필름이 주형에 접착되는 것을 감소시키고/감소시키거나 포스트(20)를 형성하기 위한 중합체 코팅을 가진, 금속으로 제조된 기부를 가질 수 있다. 캐스팅 공정, 압축 성형(compressing molding) 공정, 사출 성형 공정, 화학 식각 공정, 또는 절삭 공정에 의해 주형 내의 캐비티(cavity)가 형성될 수 있다.
일 실시 형태에서, 주형(18)은 대략 0.25 mm의 캐비티 깊이를 포함한다. 일 실시 형태에서, 주형의 하부(18a)로부터 각각의 복수의 포스트(20)의 상부까지의 거리는 캐비티 깊이(즉, 주변 벽(peripheral wall)(22)의 높이)와 동일하거나 그 역으로도 성립한다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)는 필름(10)의 목적하는 두께보다 더 길다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)는 주형의 하부(18a)로부터 0.3 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)는 주형의 하부(18a)로부터 0.2 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)는 주형의 하부(18a)로부터 0.25 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)는 주형의 하부(18a)로부터 0.3 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)는 주형의 하부(18a)로부터 0.35 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)는 주형의 하부(18a)로부터 0.4 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)는 주형의 하부(18a)로부터 0.45 mm 연장된다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)는 주형의 하부(18a)로부터 0.5 mm 연장된다.
일 실시 형태에서, 포스트(20)는 상기의 개구(14)의 선택된 크기, 형상, 패턴, 및 배열을 생성시키도록 배열된다. 일 실시 형태에서, 외주 형태 또는 주변 벽(22)은 총 주형 면적을 정의하고, 복수의 포스트(20)는 필름(10)의 열린 기공(open pore) 면적과 실질적으로 동일하거나 이에 상응하는 면적을 정의한다.
일 실시 형태에서, 주형(18)은 주형(18)의 주변 벽(22) 둘레에 적어도 부분적으로 연장된 트로프(24)를 포함한다. 일 실시 형태에서, 트로프(24)는 주형(18)의 전체 주변 벽(22) 둘레에 연장된다. 일부 실시 형태에서, 트로프(24)는 주변 벽(22)을 넘어 몰아넣어지거나 유동하는 임의의 과량의 중합체를 보유한다. 일 실시 형태에서, 주형(18)은 주형(18)의 하나 이상의 외측 모서리로부터 측방향으로 연장된 연장부(40)를 포함한다. 일 실시 형태에서, 연장부(40)는 주형(18) 내부의 중합체 용액에 접촉하지 않으면서 주형(18)을 붙잡고 다루기 위해 제공된다.
일 실시 형태에서는, 주형(18)에 첨가하기 위한 중합체 용액(28)을 형성시킨다. 일 실시 형태에서는, 승온에서 중합체 재료를 4:1의 용매 대 중합체 비율로 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 용해시키고 약물 겐타마이신 설페이트를 13 중량%로 첨가한다. 일 실시 형태에서는, 90℃ 미만의 온도에서 약물 단위(30)를 중합체/용매 블렌드에 도입함으로써 중합체 용액(28)을 형성시킨다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액(28)은 폴리우레탄, 폴리푸마레이트, 폴리메타크릴레이트 등과 같은 가교결합성 예비-중합체를 포함한다.
도 4a, 6, 및 8을 참조하면, 일단 중합체 용액(28)이 제조되면, 중합체 용액(28)을 단면 주형(18) 내에 위치시킨다. 일부 실시 형태에서, 중합체 용액(28)의 점도 및/또는 포스트(20)의 밀도는 주형(18) 전체에 걸쳐 중합체(28)의 무보조 유동을 실질적으로 저해한다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액(28)을 주형(18)에 첨가한 후에, 중합체 용액(28)의 상부 표면은 주형(18)의 기부(18a) 위로 높이 h2이며, 이는 주형 캐비티 및 포스트(20)의 높이 h1보다 더 크다.
도 4b, 7, 및 9를 참조하면, 중합체 용액(28)을 주형(18)에 첨가한 후에, 일 실시 형태에서, 몰아넣는 수단(26)을 사용하여 각각의 복수의 포스트(20) 둘레에 중합체 용액을 몰아넣는다. 일 실시 형태에서, 몰아넣는 수단(26)은 블레이드, 바, 스퀴지, 또는 롤러를 포함하며, 이것이 활주하거나, 주형(18)이 외주 형태(22) 및 포스트(20)의 상부를 가로질러 몰아넣는 수단(26)에 대해 이동하여, 중합체 용액(28)이 실질적으로 균일한 두께를 갖도록 중합체 용액(28)이 주형(18) 전체에 걸쳐 포스트(20) 둘레에 유동하는 것을 강제한다. 일 실시 형태에서, 주형(18)을 가로질러 몰아넣는 수단(26)을 드로잉하는 단계는 포스트(20)의 상부 표면으로부터 과량의 재료를 제거한다. 일 실시 형태에서, 드로잉 후에 각각의 포스트(20)의 외측 표면에는 중합체 용액(28)이 실질적으로 없다.
도 4c를 참조하면, 일단 중합체 용액(28)이 주형(18) 전체에 걸쳐 드로잉 또는 도포되면, 중합체 용액(28)을 고형화시켜 필름(10)을 형성시킨다. 일 실시 형태에서는, 주형(18)을 승온에서 용매 건조 오븐 내에 위치시켜 용매를 제거하고, 얇은 캐스팅된 필름을 남긴다. 일 실시 형태에서는, 중합체 용액(28)에 UV 방사, 온도 변화, 중합화 촉매, 가용성 가교결합제, 또는 그의 조합을 적용함에 의해 중합체를 가교결합시킴으로써 중합체 용액(28)을 고형화시킨다. 일 실시 형태에서, 고형화시키는 단계는 중합체 용액(28)을 함유하는 주형(18)을 제2 용매에 노출시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 중합체 용액(28)이 중합체, 약물, 및 제1 용매를 포함하는 일 실시 형태에서, 제1 용매는 제2 용매에 가용성이지만, 중합체 및 약물 구성요소는 제2 용매에 가용성이 아니다. 따라서, 중합체 용액(28)을 제2 용매에 노출시킴으로써, 중합체 용액으로부터 제1 용매가 제거되고 중합체 및 약물 제품이 남아 고형화되어, 예를 들어, 필름을 형성한다.
일 실시 형태에서, 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 중합체 용액의 두께를 두께 h1로부터 두께 h3까지 감소시킨다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 포스트(20)에 근접한 중합체 용액의 두께를 두께 h1로부터 두께 h4까지 감소시킨다. 일 실시 형태에서, 포스트(20)에 근접한 필름(10)의 두께 h4는 포스트(20) 사이의 필름(10)의 두께 h1보다 더 크다. 일 실시 형태에서는, 중합체 용액(28)을 필름(10)으로 고형화시키는 중에 각각의 포스트(20) 둘레에 메니스커스를 형성시키는 중합체 용액에 의해 순부(14a)가 형성된다. 일 실시 형태에서, 메니스커스 또는 순부(14a)는 주형(18)의 높이 또는 깊이 h1과 대략 동일한 높이 h4이다. 일 실시 형태에서는, 포스트(20)의 재료 및 기하형태의 신중한 선택에 의해, 또는 예를 들어, 플루오로중합체 또는 실리콘 이형제와 같은 윤활 재료로 포스트(20)를 코팅함으로써, 순부(14a)의 높이 h4 를 제어할 수 있다. 일 실시 형태에서, 순부(14a)의 높이 h4 는 중합체 용액의 농도에 의해 제어된다.
도 10을 참조하면, 일단 중합체 용액(28)이 고형화되면, 주형(18) 및 필름을 오븐으로부터 제거하여 냉각시키고, 캐스팅된 천공 필름(10)을 주형(18)으로부터 박리시킨다.
도 5 내지 7을 참조하면, 필름(10)의 제조 방법은 자동화되거나 부분적으로 자동화된 캐스팅 기계(42)를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 자동 캐스팅 장치는 하나 이상의 프로세서 및 메모리(예를 들어, 하나 이상의 비휘발성 저장 디바이스(nonvolatile storage device))를 갖는 하나 이상의 컴퓨터(44)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 메모리 또는 메모리의 컴퓨터 판독가능한 저장 매체는 프로세서가 본 명세서에 개시된 다양한 시스템 및 방법을 제어 및 실행할 수 있도록 프로그램, 모듈 및 데이터 구조, 또는 그의 서브세트를 저장한다. 일 실시 형태에서, 프로세서에 의해 실행되는 경우에 본 명세서에 개시된 방법 중 하나 이상을 수행하는 컴퓨터-실행가능한 명령을 저장한 컴퓨터 판독가능한 저장 매체.
필름(10)은 대안적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 배킹 블로터 층을 가진 천공 필름 재료 상에 중합체 용액(28)을 캐스팅한 후, 블로터 층으로부터 천공 필름을 제거하여, 캐스팅 시트 내에 구멍이 있었던 곳에서 캐스팅된 용액을 제거할 수 있다. 이러한 공정이 상기 공정과 상이한 한가지 점은, 일부 실시 형태에서, 그것이 개구(14) 둘레에 융기 순부를 생성시키지 않는다는 점이다.
다른 실시 형태에서는 또한, 냉동진공건조 또는 동결-건조 방법에 의해 다공성 필름이 형성될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 중합체 용액의 얇은 고체 필름을 주형 내에 캐스팅하고, 이어서 용액의 빙점 미만의 온도로 주형을 냉각시키고, 이어서 진공 하에 위치시켜 필름으로부터 용매를 제거한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 공정은 또한 상기 실시 형태 중 일부에 기재된 것들보다 훨씬 더 작은 미세 기공을 생성시킬 것이다.
일 실시 형태에서, 캐스팅된 필름을 형성시키기 위해 사용된 중합체 재료는 가교결합성 예비중합체 액체일 수 있을 것이며, 이는 기재된 바와 같이 필름 주형 내에 캐스팅되고, 주형을 충전하고 과량의 재료를 제거하기 위해 스퀴지된 후, UV 방사, 온도, 촉매, 또는 다른 수단에 의해 제자리에서 가교결합된다. 일 실시 형태에서 이러한 공정은, 캐스팅된 필름의 최종 두께가 주형의 깊이와 유사하거나 동일할 것이고, 개구(14) 둘레에 메니스커스 또는 순부(14a)가 없거나 거의 없을 것이라는 점을 제외하고는, 상기와 매우 유사한 최종 제품을 생성시킬 수 있을 것이다.
다른 실시 형태에서는, 스크린 인쇄 공정에 의해 얇은 다공성 필름이 형성될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 용액의 층을 최종 패턴으로 스크린 인쇄한 후에 건조시킨다. 일 실시 형태에서, 이는 훨씬 더 얇은 층을 생성시키지만, 다중의 중합체 층을 스크린 인쇄하고 건조시켜(하나를 다른 하나의 상부 위에) 필름의 목적하는 두께를 증강할 수 있다.
다른 실시 형태에서는, 목적하는 천공의 형상으로, 실리콘과 같은 소수성 중합체로 제조된 패턴을 가진 유리 플레이트를 사용하여 상기와 유사한 캐스팅 공정을 수행할 수 있을 것이다. 일 실시 형태에서, 중합체 용액의 얇은 층이 플레이트 상에 캐스팅되는 경우, 유리와 패턴화된 중합체 사이의 표면 장력 차이는, 용액이 유리 표면 상에 집중되고 패턴화된 소수성 중합체 표면으로부터 벗어나는 것을 유발한다. 일 실시 형태에서는, 이어서 용액을 건조시켜 실리콘 중합체와 동일한 패턴으로 천공을 가진 고체 필름을 형성시킨다. 일 실시 형태에서는 또한, 상기와 같이 가교결합성 예비중합체 액체로 이러한 공정을 수행할 수 있을 것이다.
다른 실시 형태에서는, 양면 주형을 사용하여 얇은 다공성 중합체 필름을 제조하며, 여기서 중합체 용매 용액을 주형 내에 주입하고, 냉각시켜 용액을 고형화시킨다. 일 실시 형태에서는, 이어서 주형을 개방하고 한 면을 제거하여, 캐비티 면에 냉각된 용액을 남긴다. 일 실시 형태에서는, 냉각된 용액 면을 오븐 내에 위치시켜 중합체 용액을 건조시키고 필름(10)을 형성시킨다.
도 2 및 11a 내지 11d를 참조하면, 필름(10)을 생성시킨 후에, 필름(10)을 목적하는 형태로 형상화하고 형식화(fashioned)한다. 일 실시 형태에서는, 필름(10)을 의료 디바이스(12)의 크기 및 형상에 일반적으로 알맞도록 형상화하고 형식화한다. 일부 실시 형태에서는, 필름(10)을 시스 또는 슬리브(32, 34, 36, 38)로 형상화하고 형식화한다.
도 11a 내지 11f를 참조하면, 슬리브(32, 34, 36, 38)는 필름(10)을 시스로 형성시키도록 구성된 하나 이상의 솔기(16)를 포함한다. 일 실시 형태에서는, 외측 주변부 둘레에서 제1 필름(10)을 제2 필름(10)에 부착함으로써 슬리브(32, 34, 36, 38)를 형성시킨다. 일 실시 형태에서, 필름(10)은 폴딩되고 적어도 부분적으로 그 자체에 고정된다. 예를 들어, 필름(10)은 원통형으로 형상화되어 2개의 대향 모서리에 인접할 수 있다. 일 실시 형태에서, 제2 표면(10b)은 제1 표면(10a)과 중첩되어 솔기(16)를 형성한다. 일 실시 형태에서, 제2 표면(10b)은 제2 표면(10b)과 중첩되어 솔기(16)를 형성한다. 일 실시 형태에서는, 필름(10)의 중첩된 부분을 가열하고 재고형화시킴으로써 솔기(16)를 고정시킨다. 일 실시 형태에서는, 의료 디바이스(12)의 삽입을 위해 슬리브(32, 34, 36, 38)의 양쪽 단부가 개방된 채 남아 있다. 일 실시 형태에서는, 하나 이상의 단부가 폐쇄된다. 일 실시 형태에서, 슬리브(32, 34, 36, 38)를 형성시키기 전에 먼저 중합체 시트를 목적하는 크기 및 형상으로 만든다.
슬리브(32, 34, 36, 38)에 부가하여, 일부 실시 형태에서는, 탈장 수복 메쉬(hernia repair mesh), 유착 방지제(adhesion barrier), 연부 조직 증강술, 여과 막, 약물 전달 막, 골 이식편 봉쇄(bone graft containment)(예를 들어, 척추 유합술(spinal fusion procedure), 또는 장골 내의 분절 결손 이식(segmental defect grafting)에서 골 이식편을 제자리에 유지하기 위함), 또는 붕대와 같은 상처 관리용 제품과 같은 다른 의료 응용에 필름(10)을 사용할 수 있다.
실시예 1:
예시적인 일 실시 형태에서, 이식물을 양에 이식함으로써 시험하였다. 이식물은 금속 플레이트였으며, 그들을 골에 외과적으로 삽입하고 부착하기 직전에 관형의 얇은(0.05 내지 0.08 mm) 투명 중합체 슬리브를 금속 플레이트 위에 신중하게 활주시켰다. 슬리브는 밀착형 적합(tight fit)을 가졌으며, 금속 플레이트를 전체 길이에 걸쳐 완전히 덮었으나, 그들은 플레이트의 양쪽 단부에서 개방되어 있었다. 슬리브는 전체에 걸쳐 동일하게 간격을 둔 1.5 mm 직경의 천공 구멍을 가진 합성 코폴리에스테르(글리콜라이드, 카프로락톤, 트라이메틸렌카르보네이트, 락타이드)로 이루어졌다. 일군의 슬리브는 1%의 농도로 트라이클로산(2,4,4'-트라이클로로-2'-하이드록시다이페닐 에테르)을 함유하였고, 일군의 슬리브는 10%의 농도로 겐타마이신을 함유하였으며, 일군의 슬리브는 트라이클로산(1%) 및 겐타마이신(10%) 양자 모두의 조합을 함유하였다. 겐타마이신 및 트라이클로산의 농도는 각각의 화합물에 대한 치료 범위(therapeutic window)를 결정하기 위한 시험관내 시험을 기반으로 선택되었다.
10 내지 20 μm의 미립자로서 현탁된 채 남아 있는 친수성 겐타마이신과는 대조적으로, 소수성 트라이클로산은 중합체 내부에서 완전한 용액 상태였다. 시험관내 시험은, 트라이클로산이 그의 불량한 수용해성으로 인해 최소의 초기 파열 방출을 동반하여 이들 필름으로부터 3 주까지의 기간에 걸쳐 단지 천천히 방출된다는 것을 나타냈다.
슬리브의 표면에 노출된, 대략 50%의 더 수용성인 겐타마이신은 삽입 후 24 시간 이내에 인접 조직 내로 방출되었다. 중합체의 한가운데에 피포된 잔류 겐타마이신은 더 천천히 용해되며, 이식 후 2 내지 3 주 기간에 걸쳐 방출되었다. 중합체는 수술 후 60 일 이내에 가수분해를 통해 분해되도록 설계되었다.
항미생물제가 있거나 없는 슬리브는 생체적합성이고, 연부 조직 및 골 치유에 최소의 효과를 동반하며 금속성 이식물에 대해 부식성이 아닌 것으로 판명되었다. 실험의 부가적인 상세 사항은, 본 명세서에 그 전체 내용이 참고로 포함된 문헌[Vet Surg. 2012 Jan 12. Biodegradable Sleeves for Metal Implants to Prevent Implant-Associated Infection: An Experimental In Vivo Study in Sheep. von Plocki SC, Armbruster D, Klein K,
Figure 112014069672694-pct00004
, Zlinszky K, Hilbe M, Kronen P, Gruskin E, von Rechenberg B.]에서 확인할 수 있다.
실시예 2:
예시적인 일 실시 형태에서, 필름(10)은 하기의 방법에 의해 제조된다:
겐타마이신 수분 함량의 결정:
겐타마이신 설페이트 분말의 수분 함량은 건조 감량 방법에 의해 측정된다. 대략 0.5 그램의 겐타마이신을 유리병 내에 칭량한 후, 진공하에 3 시간 동안 110℃로 가열하고 다시 칭량한다. 중량 손실을 수분 함량으로서 기록하고, 이를 사용하여 % 수분을 계산한다.
용액 혼합:
상기 계산된 바와 같은 % 수분 함량에 대해 보상하여, 14.69 그램의 겐타마이신 설페이트 분말을 칭량한다. 패들 혼합기(paddle mixer)를 사용하여, 1 L 용기 내에서 이를 400 g의 DMSO 용매 내에 혼합한다. 겐타마이신이 균일하게 분포될 때까지 30 분 동안 혼합물을 교반한다. 글리콜산, 카프로락톤, 락트산, 및 트라이메틸렌 카르보네이트 단량체를 함유하는 공중합체 100 g을 현탁액에 첨가하고, 혼합 용기를 65℃로 가열한다. 중합체가 용액 내에 완전히 용해될 때까지 2 시간 동안 혼합을 계속한 후, 용액 온도를 55℃로 감소시킨다.
필름 캐스팅 & 용매 건조:
고밀도 폴리에틸렌으로 제조된 드로잉 블레이드 및 캐스팅 주형을 사용하여 중합체 용액으로부터 얇은 천공 필름을 캐스팅한다. 캐스팅 주형 및 드로잉 블레이드를 염기성 세제 용액을 사용하여 사전-세정하고 자동 CNC 캐스팅 설비 내에 로딩한다. 폴리프로필렌 주사기 내에 15 ml의 중합체 용액을 흡인하고, 이를 캐스팅 설비 내에 로딩한다. 캐스팅 설비는 자동으로 캐스팅 주형 상에 용액을 분주하고, 주형의 표면을 가로질러 블레이드를 드로잉한다. 중합체 용액으로 충전된 주형을 85℃에서 대략 90 분 동안 용매 건조 오븐 내에 위치시켜 필름을 건조시킨다. 건조 오븐으로부터 주형을 제거하고 2 분 이내에 주형으로부터 필름을 박리시킨다.
슬리브 밀봉:
특수하게 형상화된 다이를 가진 임펄스 열 밀봉 프레스(impulse heat sealing press)를 사용하여, 캐스팅된 필름을 슬리브의 형상으로 밀봉하고 절단한다. 2개의 캐스팅된 필름을 프레스 내에 위치시키고, 0.55 MPa(80 psi)의 압력으로 프레스를 폐쇄하고, 4 초 동안 200℃로 가열한다. 과량의 필름 재료로부터 슬리브를 제거하고 적절한 길이로 절단한다. 밀봉된 슬리브를 진공 하에 50℃에서 건조시키고 수분 장벽 포장(moisture barrier packaging) 내에서 밀봉하여 생체흡수성 중합체의 분해를 방지할 수 있다.
당업자는 광범위한 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 상기에 예시되고 기재된 예시적인 실시예들에 변화가 이루어질 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 예시되고 기재된 예시적인 실시예들로 한정되지 않으며, 이것은 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범주 내의 변경을 포함하는 것으로 의도됨이 이해된다. 예를 들어, 예시적인 실시예들의 특정한 특징은 청구된 발명의 일부일 수 있거나 또는 일부가 아닐 수 있으며, 개시된 실시예들의 특징들은 조합될 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 기술되지 않는 한, 부정관사("a", "an") 및 정관사("the")는 하나의 요소로 제한되지 않으며, 대신에 "하나 이상"을 의미하는 것으로 판독되어야 한다.
본 발명의 도면들 및 설명들 중 적어도 일부는 본 발명의 명확한 이해를 위하여 관련 있는 요소들에 초점이 맞추어지도록 단순화된 반면, 명확함을 위하여, 당업자가 알고 있을 다른 요소들의 제거가 또한 본 발명의 일부분에 포함될 수 있음을 이해해야 한다. 그러나, 이러한 요소들은 본 기술 분야에 잘 알려져 있기 때문에, 그리고 상기 요소들은 본 발명을 더 잘 이해하는 것을 반드시 용이하게 하는 것은 아니기 때문에, 이러한 요소들의 설명은 본 명세서에 제공되지 않는다.
또한, 본 방법이 본 명세서에 기술된 단계들의 특정 순서에 의존하지 않는다면, 상기 단계들의 특정한 순서는 특허청구범위에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 방법에 관한 청구항들은 기재된 순서로 그의 단계들을 수행하는 것으로 한정되지 않아야 하며, 당업자라면 상기 단계들이 달라질 수 있지만 그럼에도 본 발명의 사상 및 범주 내에 있을 수 있음을 쉽게 알 수 있다.

Claims (34)

  1. 제1 표면 및 반대편 제2 표면을 갖는 가요성 중합체 필름을 포함하며, 상기 중합체 필름은 상기 제1 표면으로부터 상기 제2 표면까지 연장하는 복수의 개구(aperture)들, 및 상기 복수의 개구들 각각이 복수의 융기 순부(raised lip)들 각각에 의해 둘러싸이도록 상기 제1 표면으로부터 돌출하는 상기 복수의 융기 순부들을 갖고,
    상기 필름은 생체흡수성 중합체를 포함하고, 하나 이상의 약물을 포함하며,
    상기 하나 이상의 약물은 20 미크론 미만의 직경을 갖는 복수의 개별 용출 약물 성분들을 포함하는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 생체흡수성 중합체는, L-락트산, D-락트산, L-락타이드, D-락타이드, D,L-락타이드, 글리콜라이드, 락톤, 락탐, 트라이메틸렌 카르보네이트, 사이클릭 카르보네이트, 사이클릭 에테르, 파라-다이옥산온, 베타-하이드록시부티르산, 베타-하이드록시프로피온산, 베타-하이드록시발레르산, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반복 단위들을 함유하는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 생체흡수성 중합체는, L-락트산, D-락트산, L-락타이드, D-락타이드, D,L-락타이드, ε-카프로락톤, 트라이메틸렌 카르보네이트, 파라-다이옥산온, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반복 단위들을 함유하는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 생체흡수성 중합체는 글리콜라이드, 트라이메틸렌 카르보네이트, 락타이드, 및 카프로락톤의 공중합체인, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 제1 표면은 상기 복수의 융기 순부들 사이에 연장하는 연속 평면부를 포함하는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 복수의 융기 순부들은 각각, 상기 연속 평면부 위로 0.1 mm 내지 1.0 mm 만큼 융기된 외측 모서리를 갖는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체 필름은 상기 복수의 개별 용출 약물 성분들을 상기 가요성 중합체 필름의 이식 후의 상이한 기간에 용출시키도록 구성되는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체 필름을 시스(sheath)로 형성시키도록 구성된 하나 이상의 솔기(seam)를 더 포함하는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체 필름은 제1 평면 방향으로의 제1 인장 강도 및 상기 제1 평면 방향에 수직인 제2 평면 방향으로의 제2 인장 강도를 가지며, 상기 제1 인장 강도는 상기 제2 인장 강도와 동일한, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체 필름은 0.06 mm 이하의 공칭 두께를 갖는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 제1 표면은 상기 제2 표면의 제2 촉감(tactile feel)과 상이한 제1 촉감을 갖는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  13. 중합체 필름의 제조 방법으로서,
    중합체, 용매 및 약물을 포함하는 중합체 용액을 준비하는 단계;
    한쪽 주형의 하부로부터 연장하는 복수의 돌출부들을 갖는 상기 한쪽 주형(one-sided mold) 내에 상기 중합체 용액을 위치시키는 단계로서, 상기 중합체 용액은 상기 주형 전체에 걸쳐 상기 중합체의 무보조 유동(unaided flow)을 저해하는 점도를 특징으로 하는, 상기 위치시키는 단계;
    상기 복수의 돌출부들 각각의 주위에 상기 중합체 용액을 몰아넣는 단계(urging); 및
    중합체 필름을 형성하도록 상기 중합체 용액을 고형화시키는 단계;를 포함하고,
    상기 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 상기 복수의 돌출부들 각각의 주위에 고형화된 중합체의 메니스커스(meniscus)를 형성시키는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 주형은 상기 복수의 돌출부들 각각의 고도(elevation)와 동일한 고도까지 연장하는 외주 형태(perimeter form)를 포함하는, 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 몰아넣는 단계는, 몰아넣는 수단을 상기 외주 형태 및 상기 복수의 돌출부들을 가로질러 드로잉(drawing)하는 단계를 포함하여, 상기 중합체 용액이 균일한 두께를 갖도록 상기 중합체 용액이 상기 복수의 돌출부들 주위에, 그리고 상기 주형 전체에 걸쳐 유동하도록 강제하는, 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 드로잉하는 단계 후에 상기 돌출부들 각각의 외측 표면에 중합체 용액이 없는, 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 상기 위치시키는 단계는, 상기 중합체 용액의 일부가 상기 외주 형태 및 상기 돌출부들의 고도 위에 있도록 상기 중합체 용액을 상기 주형 내에 배치하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 삭제
  19. 제 13 항에 있어서, 상기 중합체 용액은 90℃ 미만의 온도에서 형성되는, 방법.
  20. 제 13 항에 있어서, 상기 약물은 개별 용출 약물 성분들을 포함하는, 방법.
  21. 제 13 항에 있어서, 상기 중합체 용액을 고형화시키는 단계는 상기 중합체 용액의 두께를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 삭제
  23. 제 13 항에 있어서, 상기 주형의 상기 하부로부터 상기 복수의 돌출부들 각각의 상부까지의 거리가 0.3 mm 미만인, 방법.
  24. 삭제
  25. 제 13 항에 있어서, 상기 주형으로부터 약물 용출 필름을 박리시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  26. 제 13 항에 있어서, 상기 중합체 용액은 가교결합성 예비-중합체(pre-polymer) 용액을 포함하는, 방법.
  27. 제 13 항에 있어서, 상기 고형화시키는 단계는, 상기 중합체 용액에 UV 방사, 온도 변화, 중합화 촉매, 가용성 가교결합제, 또는 그의 조합을 적용함으로써 상기 중합체를 가교결합시키는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제 13 항에 있어서, 상기 중합체 용액이 제1 용매 및 중합체를 포함하고, 상기 고형화시키는 단계는 상기 중합체 용액을 제2 용매에 노출시키는 단계를 포함하며,
    상기 제1 용매가 상기 중합체 용액으로부터 제거되고 상기 중합체가 고형화되어 상기 약물을 함유하도록 상기 제1 용매는 상기 제2 용매에 가용성이고 상기 중합체 및 상기 약물은 상기 제2 용매에 가용성이 아닌, 방법.
  29. 제 8 항에 있어서, 상기 복수의 개별 용출 약물 성분들은 상기 필름의 표면과 접촉하는 제 1 분량의 약물 성분들 및 상기 필름의 표면과 접촉하지 않는 제 2 분량의 약물 성분들을 포함하는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  30. 삭제
  31. 제 8 항에 있어서, 상기 복수의 개별 용출 약물 성분들은 10 미크론 미만의 직경을 가지는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  32. 제 8 항에 있어서, 상기 복수의 개별 용출 약물 성분들은 이식 시에 파열 방출(burst release)을 포함하는 2 단계 방출 프로세스에서 방출되도록 구성되는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 파열 방출은 상기 개별 용출 약물 성분들의 총 약물 함량의 20 내지 35%를 포함하는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
  34. 제 1 항에 있어서, 상기 개구들은 상기 가요성 중합체 필름의 총 표면적에 대해 0.1 내지 0.2의 다공성을 제공하는, 약물 방출을 위한 이식가능한 의료 디바이스.
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