KR101374467B1 - Ｘ-선 조영이 가능한 의료용 물품 및 이의 제조방법 - Google Patents

Ｘ-선 조영이 가능한 의료용 물품 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 X-선 조영이 가능한 의료용 물품 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 의료용 물품; 및 상기 의료용 물품 상에 결합된 층을 포함하고, 상기 층은 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 의료용 물품 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

Ｘ-선 조영이 가능한 의료용 물품 및 이의 제조방법{X-ray visible medical device and a preparation method thereof}
본 발명은 X-선 조영이 가능한 의료용 물품 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 기계적 특성 및 생체적합성의 대부분을 유지하면서, 이와 동시에 X-선 조영성을 갖춘 의료용 물품 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
다수의 골 골절은 골 치료를 위한 적절한 지지 및 기계적 고정을 제공하는 내고정술을 이용하여 치료한다. 종래 이러한 고정 장치는 금속, 전형적으로 티타늄 합금, 코발트-크롬 합금 및 스테인리스 스틸로 제조되었다. 골 고정의 몇몇의 경우에, 예를 들어 특히 상기 고정 장치가 골절 부위의 과보호로 인한 회복강도의 저하를 일으켜 골의 추가 성장을 방해하는 경우 등에, 상기 고정 장치를 추후에 제거하여야 한다. 이러한 경우에, 추가적인 제거 수술을 골이 완전히 치료된 이후에 수행하게 된다.
생분해성 고분자로 제조된 고정 플레이트는 제거 수술의 필요성을 없앤 골 골절의 고정을 위한 효과적인 수단이다. 생분해성 고분자는 생체 내에서 가수 분해 또는 효소적 분해를 통해 서서히 분해하며 생체에 해롭지 않은 생성물을 발생시키고, 이는 세포에 의해 대사되거나 또는 생체 내로부터 제거된다. 이러한 방식으로, 추가적인 제거 수술이 필요하지 않으며 골 고정 이후 훨씬 더 편안하고 편리할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는, 상기 고정 장치가 골 밀도 성장을 위하여 필요한 시간 동안 지속적으로 받는 스트레스로부터 견딜 수 있는 충분한 강도를 가져야 한다. 현재 생분해성 고분자 고정 장치는 임상적으로 사용되고 있으며, 광범위하게 체중-지지가 아닌 영역에서 가장 적합한 것으로 확인되었다. 고분자계 장치는 플레이트, 스크류 및 핀을 포함하는, 고정 장치의 전체 목록 상에 널리 분포하고 있다. 따라서, 전체 고정 시스템은 완전히 생분해성 성분으로 제조될 수 있으며, 이러한 고도의 생체적합성으로 인하여, 고분자계 고정 장치는 정형외과 또는 성형외과의 전반적 용도로 큰 장래성이 있다.
그러나, 종종 고분자로 제조되는 이러한 생분해성 재료기반 고정 장치는 정형외과 또는 성형외과의 필수 의료 기기이며 아울러 골 고정을 평가하는데 사용되는 일반적인 X-선 기반의 이미징 장비에 대해 조영 가능하지 않다. 이에 따라, 수술 이후에 체내의 상기 고정 장치의 위치를 알아내고 치료 과정 동안 적절한 고정을 확인하는 것이 어렵다. 고정 장치의 적절한 위치 선정은 골을 적절히 치료하기 위하여 치료의 초기 단계에서 가장 중요하다. 만일 골이 부적절하게 치료된다면, 추가적인 수술이 교정을 위하여 필요할 수 있다. 치료의 처음 몇 주 동안 X-선 조사를 이용하여 골 치료 및 고정 장치의 위치 선정 모두를 분석함으로써 혜택을 보게 된다.
이에 본 발명자는 상기와 같은 점을 감안하여 연구하던 중 의료용 물품; 및 상기 의료용 물품 상에 결합된 층을 포함하고, 상기 층은 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 의료용 물품을 제조하고 상기 의료용 물품을 생체 내에 이식한 후 일정 기간 동안 X-선 조영 효과를 조사함으로써 상기 의료용 물품이 영구적으로 X-선 조영이 가능하거나, 또는 일정 기간 동안 X-선 조영이 가능하고 시간이 경과함에 따라 결합된 층의 분해로 인하여 생분해 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 의료용 물품; 및 상기 의료용 물품 상에 결합된 층을 포함하고, 상기 층은 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 의료용 물품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 의료용 물품의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은
의료용 물품; 및
상기 의료용 물품 상에 결합된 층을 포함하고,
상기 층은 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 의료용 물품을 제공한다.
본 발명에서, 상기 의료용 물품은 골고정 또는 골절치료용 플레이트, 스크류 또는 핀으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 의료용 물품의 재질은 생체적합성 고분자일 수 있다. 바람직하기로, 상기 의료용 물품의 재질은 생체적합성 고분자 중에서도 생분해성 고분자일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용하는 용어 "생체적합성 고분자"는 생체 내에 임플란트 시술을 하였을 때 이식거부 반응을 일으키지 않는 생체적합성을 가진 고분자를 의미한다. 즉, 본 발명 의료용 물품의 재질은 생체적합성을 가져 골고정 또는 골절치료 용도의 의료용 물품으로서 사용이 가능한 고분자라면 어느 것이나 가능하다. 다만, 생체 내에 이식 후 시간 경과에 따라 생분해 가능한 생분해성 고분자가 외과적 시술 후 추가적인 제거 수술이 필요치 않아 더욱 바람직하다. 이때 사용 가능한 생분해성 고분자는 바람직하기로 체내에서 1개월 내지 36개월 동안 생분해 가능한 고분자를 선택하여 사용할 수 있다. 만일 상기 생분해성 고분자가 상기 하한보다 짧은 기간 내에 생분해 가능할 경우에는 골절치료기간 내에 생분해되어 골절 고정 효과를 유지하기 어려운 단점이 있고 상기 상한보다 긴 기간까지 생분해가 불가능할 경우에는 체내 염증 반응을 유도할 수 있는 단점이 있다. 구체적으로, 상기 생분해성 고분자로는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(다이옥사논) 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 생체적합성 고분자로서 생분해성이 아닌 고분자로는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리에틸렌(PE), 폴리테트라플로오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄(PU) 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 생체적합성 고분자는 생분해성 고분자, 생분해성이 아닌 고분자, 또는 이들의 공중합체일 수 있으며, 2종 이상의 고분자가 혼합되어 있는 블렌드일 수도 있다. 즉, 상기 생체적합성 고분자는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(다이옥사논), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리에틸렌(PE), 폴리테트라플로오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄(PU) 및 이들의 공중합체로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 의료용 물품은 기계적 강도의 저하 없이 X-선 조영이 가능하도록 구현한 것으로, X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 층을 별도로 제작한 후 이를 의료용 물품의 표면 또는 표면에 형성된 홈에 결합시켜 제조되거나, 또는 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 층을 의료용 물품의 표면 또는 표면에 형성된 홈에 직접 결합시켜 제조된다. 상기 층은 필름, 입자 또는 패턴의 형태일 수 있다.
본 발명에서, X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 층을 별도로 제작하는 경우에는 용액 캐스팅(solution casting) 또는 용융 캐스팅(melt casting) 등의 방법을 이용할 수 있다. 또한, X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 층을 직접 결합시키는 경우에는 도포(spreading), 분무(spraying), 점적(dropping), 침지(dipping), 코팅, 스펀지로 두드리기, 스탬핑, 롤링, 솔질(brushing) 또는 분무 캐스팅(spray casting), 전기방사(electrospinning) 등의 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 층에 사용 가능한 생체적합성 고분자는 상기 의료용 물품의 재질에 관한 설명에서 언급한 바와 같이 생체 내에 임플란트 시술을 하였을 때 이식거부 반응을 일으키지 않는 생체적합성을 가진 고분자를 의미하는 것으로, 생체적합성을 가져 골고정 또는 골절치료 용도의 의료용 물품으로서 사용이 가능한 고분자라면 어느 것이나 가능하다. 또한, 생체적합성 고분자 중에서도 외과적 시술 후 추가적인 제거 수술이 필요하지 않은 생분해성 고분자가 바람직하다. 상기 층에 사용 가능한 생분해성 고분자의 생분해 기간은 의료용 물품에 사용되는 생분해성 고분자의 생분해 기간과 동일하거나, 짧거나 또는 길 수 있으며, 바람직하기로는 상기 층에 사용 가능한 생분해성 고분자의 생분해 기간이 의료용 물품에 사용되는 생분해성 고분자의 생분해 기간보다 더 짧다. 구체적으로, 상기 층에 사용 가능한 생분해성 고분자는 바람직하기로 체내에서 2주 내지 6개월 동안 생분해 가능한 고분자를 선택하여 사용할 수 있다. 만일 상기 생분해성 고분자가 상기 하한보다 짧은 기간 내에 생분해 가능할 경우에는 X-선 조영 가능 기간이 짧아지는 단점이 있고 상기 상한보다 긴 기간까지 생분해가 불가능할 경우에는 체내 염증 반응을 유도할 수 있는 단점이 있다. 구체적으로, 상기 생분해성 고분자로는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(다이옥사논) 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 생체적합성 고분자로서 생분해성이 아닌 고분자로는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리에틸렌(PE), 폴리테트라플로오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄(PU) 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 생체적합성 고분자는 생분해성 고분자, 생분해성이 아닌 고분자, 또는 이들의 공중합체일 수 있으며, 2종 이상의 고분자가 혼합되어 있는 블렌드일 수도 있다. 즉, 상기 생체적합성 고분자는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(다이옥사논), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리에틸렌(PE), 폴리테트라플로오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄(PU) 및 이들의 공중합체로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 X-선 조영 물질은 칼슘 포스페이트, 바륨 설페이트, 포타슘 아이오다이드, 금 또는 철과 같은 금속, 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직하기로는 베타-트리칼슘 포스페이트(β-TCP)를 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 층은 패턴화되어 의료용 물품 상에 결합될 수 있다.
상기 패턴의 형태는 원형, 사각형, 삼각형, 다각형, 직선, 곡선, 점, 문자 또는 이의 조합 등 다양한 형태일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 층은 의료용 물품 상에 접착제를 통해 결합될 수 있다. 구체적으로, 상기 접착제는 디메틸포름아마이드(DMF), 테트라히드로푸란(THF) 및 메틸클로로포름(MC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매; 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 고분자를 상기 1종 이상의 유기용매 중에 용해시킨 고분자 용액; 및 섬유 아교(fibrin glue), 다당류 및 점액다당류(mucopolysaccharide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 생체적합성 접착제로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 의료용 물품의 제조방법을 제공한다.
1) X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 필름을 제조하는 단계(단계 1); 및
2) 의료용 물품 상에 상기 필름을 결합시키는 단계(단계 2).
상기 단계 1은, X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 필름을 제조하는 단계로서, X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자를 혼합하여 필름을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 1은 하기 단계를 포함할 수 있다.
1-1) 생체적합성 고분자 용액 또는 용융물과, X-선 조영 물질을 혼합하는 단계(단계 1-1);
1-2) 상기 혼합물을 몰드에 넣어 필름 형태로 제조하는 단계(단계 1-2); 및
1-3) 상기 필름을 건조시키는 단계(단계 1-3).
상기 단계 1-1은, 생체적합성 고분자 용액 또는 용융물과, X-선 조영 물질을 혼합하는 단계로서, 생체적합성 고분자 용액 또는 용융물과, X-선 조영 물질을 혼합하여 필름 형태로 제조하기 위한 혼합물을 제조하는 단계이다.
상기 생체적합성 고분자 용액은 용매 중에 생체적합성 고분자를 용해시켜 얻는다. 이때 사용할 수 있는 생체적합성 고분자의 종류는 상기 의료용 물품에 대한 설명에서 기재한 바와 동일하며, 용매는 생체적합성 고분자의 종류에 따라 선택할 수 있다. 구체적으로, 용매로는 디메틸포름아마이드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 메틸클로로포름(MC) 등과 같은 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 생체적합성 고분자 용융물은 별도의 용매 없이 생체적합성 고분자를 용융시켜 얻는다.
상기 X-선 조영 물질의 종류는 상기 의료용 물품에 대한 설명에서 기재한 바와 동일하다.
상기 생체적합성 고분자 용액 또는 용융물과, X-선 조영 물질을 혼합하여 얻은 혼합물은 필름 형태로 몰딩하기에 적합한 액상 또는 반죽(dough) 형태일 수 있다.
상기 단계 1-2는, 상기 혼합물을 몰드에 넣어 필름 형태로 제조하는 단계로서, 혼합물을 몰딩하여 필름 형태로 제조하는 단계이다.
상기 몰드는, 형성하고자 하는 필름과 동일한 형태의 마스터 몰드를 제작한 후 상기 마스터 몰드를 이용하여 제조할 수 있다. 상기 마스터 몰드는 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 시트, 폴리(카보네이트)(PC) 시트, 폴리(에틸렌 테레프탈산)(PET) 시트, 폴리(에틸렌 나프탈레이트)(PEN) 시트 등을 사용하여 원하는 형태로 제작할 수 있다. 상기 마스터 몰드를 이용한 몰드 제작시, 몰드에 사용되는 재료로는 폴리(디메틸실록산)(PDMS) 등이 있으며, 이에 한정되지 않고 당업계에 통상적으로 사용되는 것을 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 필름의 형태는 원형, 사각형, 삼각형 또는 다각형 등 다양한 형태일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 1-3은, 상기 필름을 건조시키는 단계로서, 상기 필름이 경화되도록 필름을 건조시키는 단계이다.
상기 건조시 사용 가능한 방법은 특별히 제한되지 않는다. 다만, 재료의 특성을 보호하기 위해서 동결 건조가 바람직하며, 특히 높은 진공을 통해 잔류 용매를 제거하기 위해 진공 동결 건조가 바람직하다. 상기 동결 건조시 온도는 구체적으로 -40 ~ -50℃의 범위가 바람직하다. 한편, 건조 시간은 12 시간 내지 48 시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2는, 의료용 물품 상에 상기 필름을 결합시키는 단계로서, X-선 조영이 가능하도록 의료용 물품 상에 상기 X-선 조영 물질을 포함하는 필름을 결합시키는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 2는 하기 단계를 포함할 수 있다.
2-1) 의료용 물품 상에 접착제를 코팅하는 단계(단계 2-1);
2-2) 상기 접착제가 코팅된 의료용 물품 상에 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 필름을 배치하는 단계(단계 2-2); 및
2-3) 상기 필름이 배치된 의료용 물품을 건조시키는 단계(단계 2-3).
상기 단계 2-1은, 의료용 물품 상에 접착제를 코팅하는 단계로서, 필름의 결합이 용이하도록 의료용 물품 상에 접착제를 코팅하는 단계이다.
이때 사용할 수 있는 접착제의 종류는 상기 의료용 물품에 대한 설명에서 기재한 바와 동일하다. 한편, 접착제의 코팅은 도포(spreading), 분무(spraying), 점적(dropping), 솔질(brushing), 침지(dipping) 등의 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 단계 2-2는, 상기 접착제가 코팅된 의료용 물품 상에 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 필름을 배치하는 단계로서, 필름의 결합을 위하여 접착제가 코팅된 의료용 물품 상에 필름을 원하는 위치에 배치하는 단계이다.
상기 단계 2-3은, 상기 필름이 배치된 의료용 물품을 건조시키는 단계로서, 상기 필름과 의료용 물품의 결합을 위하여 상기 필름이 배치된 의료용 물품을 건조시키는 단계이다.
상기 건조시 사용 가능한 방법은 특별히 제한되지 않는다. 다만, 재료의 특성을 보호하기 위해서 동결 건조가 바람직하며, 특히 높은 진공을 통해 잔류 용매를 제거하기 위해 진공 동결 건조가 바람직하다. 상기 동결 건조시 온도는 구체적으로 -40 ~ -50℃의 범위가 바람직하다. 한편, 건조 시간은 12 시간 내지 48 시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 의료용 물품의 제조방법을 제공한다.
1) X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 준비하는 단계(단계 1);
2) 의료용 물품 상에 접착제를 코팅하는 단계(단계 2); 및
3) 상기 단계 1)의 X-선 조영 물질 또는 혼합물을 상기 단계 2)의 접착제가 코팅된 의료용 물품 상에 층 형태로 결합시키는 단계(단계 3).
바람직하기로, 상기 단계 3) 이후에 상기 층이 결합된 의료용 물품을 건조시키는 단계(단계 4)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 1은, X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 준비하는 단계로서, 층 형성을 위한 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 준비하는 단계이다.
상기 X-선 조영 물질은 층 형태로 결합시키기에 적합한 분말(powder) 형태일 수 있다.
상기 생체적합성 고분자는 분말 형태로 혼합되거나, 용매 중에 용해시켜 용액 형태로 혼합되거나, 또는 별도의 용매 없이 용융시켜 용융물의 형태로 혼합될 수 있다. 즉, 상기 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물은 층 형태로 결합시키기에 적합한 반죽(dough), 분말(powder) 또는 액상(liquid) 형태일 수 있다.
이때 사용할 수 있는 생체적합성 고분자 및 X-선 조영 물질의 종류는 상기 의료용 물품에 대한 설명에서 기재한 바와 동일하다. 또한, 용매는 생체적합성 고분자의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로 디메틸포름아마이드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 메틸클로로포름(MC) 등과 같은 유기용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 2는, 의료용 물품 상에 접착제를 코팅하는 단계로서, X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 결합시키기 위하여 접착제를 먼저 처리하는 단계이다.
이때 사용할 수 있는 접착제의 종류는 상기 의료용 물품에 대한 설명에서 기재한 바와 동일하다. 한편, 접착제의 코팅은 도포(spreading), 분무(spraying), 점적(dropping), 솔질(brushing), 침지(dipping) 등의 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 단계 3은, 상기 단계 1)의 X-선 조영 물질 또는 혼합물을 상기 단계 2)의 접착제가 코팅된 의료용 물품 상에 층 형태로 결합시키는 단계로서, X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 접착제가 처리된 의료용 물품 상에 층 형태로 결합시키는 단계이다.
상기 단계 3)의 결합 방법은 도포(spreading), 분무(spraying), 점적(dropping), 침지(dipping), 코팅, 스펀지로 두드리기, 스탬핑, 롤링, 솔질(brushing), 분무 캐스팅(spray casting) 또는 전기방사(electrospinning)일 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 단계 3)의 층 결합시 마스크를 이용하여 층을 패턴화시킬 수 있다.
상기 패턴의 형태는 원형, 사각형, 삼각형, 다각형, 직선, 곡선, 점, 문자 또는 이의 조합일 수 있으며, 이에 제한되지 않고 다양한 형태로 패턴화가 가능하다.
특히, 층을 문자로 패턴화하거나 다양한 도형, 선 및 점의 조합으로 상하가 구분되도록 패턴화할 경우, X-선 조영시 의료용 물품의 상하 구분이 가능해질 수 있다.
상기 단계 4는, 상기 층이 결합된 의료용 물품을 건조시키는 단계로서, 상기 층과 의료용 물품의 완전한 결합을 위하여 상기 층이 결합된 의료용 물품을 건조시키는 단계이다.
상기 건조시 사용 가능한 방법은 특별히 제한되지 않는다. 다만, 재료의 특성을 보호하기 위해서 동결 건조가 바람직하며, 특히 높은 진공을 통해 잔류 용매를 제거하기 위해 진공 동결 건조가 바람직하다. 상기 동결 건조시 온도는 구체적으로 -40 ~ -50℃의 범위가 바람직하다. 한편, 건조 시간은 12 시간 내지 48 시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 의료용 물품의 제조방법을 제공한다.
1) X-선 조영 물질 및 접착제의 혼합물, 또는 X-선 조영 물질, 생체적합성 고분자 및 접착제의 혼합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
2) 의료용 물품 상에 상기 혼합물을 층 형태로 결합시키는 단계(단계 2).
바람직하기로, 상기 단계 2) 이후에 상기 층이 결합된 의료용 물품을 건조시키는 단계(단계 3)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 1은, X-선 조영 물질 및 접착제의 혼합물, 또는 X-선 조영 물질, 생체적합성 고분자 및 접착제의 혼합물을 제조하는 단계로서, X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질 및 생체적합성 고분자에 이들의 결합을 위한 접착제를 함께 혼합하여 층 형성용 혼합물을 제조하는 단계이다.
상기 X-선 조영 물질 및 접착제의 혼합물은 층 형태로 결합시키기에 적합한 반죽(dough) 또는 액상(liquid) 형태일 수 있다. 상기 X-선 조영 물질 및 접착제 혼합물의 형태는 사용되는 접착제의 성상에 따라 달라질 수 있다.
상기 생체적합성 고분자는 분말 형태로 혼합되거나, 용매 중에 용해시켜 용액 형태로 혼합되거나, 또는 별도의 용매 없이 용융시켜 용융물의 형태로 혼합될 수 있다. 상기 X-선 조영 물질, 생체적합성 고분자 및 접착제의 혼합물은 층 형태로 결합시키기에 적합한 반죽(dough) 또는 액상(liquid) 형태일 수 있다. 상기 X-선 조영 물질, 생체적합성 고분자 및 접착제의 혼합물의 형태는 사용되는 생체적합성 고분자 및 접착제의 성상에 따라 달라질 수 있다.
이때 사용할 수 있는 생체적합성 고분자, X-선 조영 물질 및 접착제의 종류는 상기 의료용 물품에 대한 설명에서 기재한 바와 동일하다. 또한, 용매는 생체적합성 고분자의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로 디메틸포름아마이드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 메틸클로로포름(MC) 등과 같은 유기용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 2는, 의료용 물품 상에 상기 혼합물을 층 형태로 결합시키는 단계로서, X-선 조영이 가능하도록 의료용 물품 상에 상기 X-선 조영 물질을 포함하는 혼합물을 층 형태로 직접 결합시키는 단계이다.
상기 단계 2)의 결합 방법은 도포(spreading), 분무(spraying), 점적(dropping), 침지(dipping), 코팅, 스펀지로 두드리기, 스탬핑, 롤링, 솔질(brushing), 분무 캐스팅(spray casting) 또는 전기방사(electrospinning)일 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 단계 2)의 층 결합시 마스크를 이용하여 층을 패턴화시킬 수 있다.
상기 패턴의 형태는 원형, 사각형, 삼각형, 다각형, 직선, 곡선, 점, 문자 또는 이의 조합일 수 있으며, 이에 제한되지 않고 다양한 형태로 패턴화가 가능하다.
특히, 층을 문자로 패턴화하거나 다양한 도형, 선 및 점의 조합으로 상하가 구분되도록 패턴화할 경우, X-선 조영시 의료용 물품의 상하 구분이 가능해질 수 있다.
상기 단계 3은, 상기 층이 결합된 의료용 물품을 건조시키는 단계로서, 상기 X-선 조영 물질을 포함하는 혼합물이 층 형태로 결합된 의료용 물품을 건조시키는 단계이다.
상기 건조시 사용 가능한 방법은 특별히 제한되지 않는다. 다만, 재료의 특성을 보호하기 위해서 동결 건조가 바람직하며, 특히 높은 진공을 통해 잔류 용매를 제거하기 위해 진공 동결 건조가 바람직하다. 상기 동결 건조시 온도는 구체적으로 -40 ~ -50℃의 범위가 바람직하다. 한편, 건조 시간은 12 시간 내지 48 시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 의료용 물품의 제조방법을 제공한다.
1) 의료용 물품 상에 홈을 형성하는 단계(단계 1);
2) X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 준비하는 단계(단계 2);
3) 상기 단계 1)의 의료용 물품 상에 형성된 홈 안에 상기 단계 2)의 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 패킹하는 단계(단계 3); 및
4) 상기 패킹된 홈 상에 접착제를 처리하는 단계(단계 4).
바람직하기로, 상기 단계 4) 이후에 상기 접착제가 처리된 의료용 물품을 건조시키는 단계(단계 5)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 1은, 의료용 물품 상에 홈을 형성하는 단계로서, 의료용 물품 상에 층 형성을 위한 홈을 형성시키는 단계이다.
상기 홈은 패턴화시킬 수 있다. 홈이 패터닝됨으로써 이후 X-선 조영 물질이 패킹되어 형성되는 층이 패턴화될 수 있다.
상기 패턴의 형태는 원형, 사각형, 삼각형, 다각형, 직선, 곡선, 점, 문자 또는 이의 조합일 수 있으며, 이에 제한되지 않고 다양한 형태로 패턴화가 가능하다.
특히, 홈을 문자로 패턴화하거나 다양한 도형, 선 및 점의 조합으로 상하가 구분되도록 패턴화할 경우, X-선 조영시 의료용 물품의 상하 구분이 가능해질 수 있다.
상기 단계 2는, X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 준비하는 단계로서, 층 형성을 위한 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 준비하는 단계이다.
상기 X-선 조영 물질은 층 형태로 결합시키기에 적합한 분말(powder) 형태일 수 있다.
상기 생체적합성 고분자는 분말 형태로 혼합되거나, 용매 중에 용해시켜 용액 형태로 혼합되거나, 또는 별도의 용매 없이 용융시켜 용융물의 형태로 혼합될 수 있다. 즉, 상기 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물은 층 형태로 결합시키기에 적합한 반죽(dough), 분말(powder) 또는 액상(liquid) 형태일 수 있다.
이때 사용할 수 있는 생체적합성 고분자 및 X-선 조영 물질의 종류는 상기 의료용 물품에 대한 설명에서 기재한 바와 동일하다. 또한, 용매는 생체적합성 고분자의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로 디메틸포름아마이드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 메틸클로로포름(MC) 등과 같은 유기용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3은, 상기 단계 1)의 의료용 물품 상에 형성된 홈 안에 상기 단계 2)의 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 패킹하는 단계로서, 의료용 물품 상의 홈 안에 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 채워 넣어 의료용 물품 상에 층을 형성시키는 단계이다.
상기 단계 4는, 상기 패킹된 홈 상에 접착제를 처리하는 단계로서, 의료용 물품 상의 홈 안에 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 결합시키기 위하여 접착제를 처리하는 단계이다.
이때 사용할 수 있는 접착제의 종류는 상기 의료용 물품에 대한 설명에서 기재한 바와 동일하다. 한편, 접착제의 처리는 도포(spreading), 분무(spraying), 점적(dropping), 솔질(brushing), 침지(dipping) 등의 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 단계 5는, 상기 접착제가 처리된 의료용 물품을 건조시키는 단계로서, 상기 홈 안에 형성된 층과 의료용 물품의 완전한 결합을 위하여 상기 접착제가 처리된 의료용 물품을 건조시키는 단계이다.
상기 건조시 사용 가능한 방법은 특별히 제한되지 않는다. 다만, 재료의 특성을 보호하기 위해서 동결 건조가 바람직하며, 특히 높은 진공을 통해 잔류 용매를 제거하기 위해 진공 동결 건조가 바람직하다. 상기 동결 건조시 온도는 구체적으로 -40 ~ -50℃의 범위가 바람직하다. 한편, 건조 시간은 12 시간 내지 48 시간 동안 수행할 수 있다.
이하, 본 발명의 구성을 도면을 참조하여 상세히 설명한다.
본 발명은 X-선 조사에 의해 분석될 수 있도록, 고정 장치의 표면 상에 X-선 조영 가능한 층을 도입하는 것이다. X-선 조영 층을 도입함으로써, 고정 장치는 이미 임상적으로 사용되고 있는 이의 강도 및 생체적합성의 대부분을 계속 유지하면서, 이와 동시에 X-선 조영성을 갖추게 된다. 상기 층은 X-선 조영 물질을 필수 성분으로서 포함하고, 선택적으로 생체적합성 고분자 또는 접착제를 포함한다. 바람직하기로, 상기 생체적합성 고분자는 높은 생체적합성을 가지고 인체 내에 임플란트 가능한 장치를 위해 승인된 분해 가능한 고분자이다.
X-선 조영 물질은 사실상 생체적합성 고분자 또는 접착제에 의해 형태를 갖추게 되고 결합된다. X-선 조영 물질의 예로는 인공 관절 및 골 시멘트용 코팅을 포함하는 정형외과용 임플란트 재료로 종종 사용되는 생체적합성의 생분해 가능한 골전도성 세라믹인 β-트리칼슘 포스페이트가 있다. X-선 조영 물질은 다른 칼슘 포스페이트, 바륨 설페이트, 금속 및 이들 물질의 조합을 함유하는 다른 혼성 물질을 포함하는 다수의 물질을 포함할 수 있다.
생분해 가능한 고분자 성분은 X-선 조영 층의 와해(breakdown)와 관련이 있다. X-선 조영 층은 형태화된 물질이 아니라, 물리적으로 결합된 입자로 이루어진 물질이다. 고분자 성분이 와해됨에 따라, 상기 X-선 조영 층도 급속하게 흩어진다. X-선 조영 층의 와해는 고정 장치의 분해보다 상당히 더 빠르게 진행된다. 상기 X-선 조영 층은 2주 내지 6개월의 기간 동안 와해될 수 있다. 그러나, 고정 플레이트 등의 고정 장치는 분해되는데 상당히 더 오랜 기간이 걸린다. X-선 조영 층의 수명은 수술 이후 염증 기간과 일치할 수 있으며, 염증의 둔화 및 X-선 조영 층의 와해 이후에, 슬림-프로파일(slim-profile)의 고정 장치가 나머지 치료 및 고정 장치 분해 기간 동안 남아 있게 되는 전부가 될 것이다. 이러한 X-선 조영 층의 빠른 분해는 이물 반응으로부터의 장기간에 걸친 염증을 방지한다.
고도의 생체적합성 물질을 사용함으로써, 체내에 방출된 X-선 조영 층 입자는 자연 과정에 의해 대사되거나 제거될 수 있다. 상기 X-선 조영 층을 이루는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 2개 성분 시스템은 간단한 설계와 다양한 물질의 결합을 가능하게 한다. 첫째로, X-선 조영 물질은 X-선 조영성 및/또는 생체적합성을 변화시키기 위하여 개질될 수 있다. 다음으로, 고분자 성분은 X-선 조영 층의 와해 속도를 제어하여, 이에 따라 X-선 조영이 가능한 기간을 제어하기 위하여 개질될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예로서 X-선 조영 층을 필름 형태의 층으로 먼저 제조한 후 의료용 물품 상에 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 1에 도시된 바와 같이, X-선 조영 가능한 TCP 필름을 먼저 제작한 후 상기 필름을 고정 플레이트에 부착시키는 방식으로 본 발명의 X-선 조영 가능한 의료용 물품을 제조할 수 있다.
구체적인 일 실시예로서, 먼저 생분해성 고분자로서 PLGA를 DMF 중에 용해시켜 얻은 PLGA 용액을 준비하고, 여기에 X-선 조영 물질로서 β-TCP 분말을 혼합하여 액상의 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 몰드에 부어 동결건조시킴으로써 용액 캐스팅 방법으로 β-TCP를 함유하는 필름 형태의 층(TCP coating)을 얻었다. 그 다음, 고정 플레이트 상에 접착제로서, PLGA를 DMF 중에 용해시켜 얻은 PLGA 용액을 코팅한 후 코팅 면 상에 상기 β-TCP를 함유하는 필름 형태의 층을 배치한 후 동결건조시킴으로써 고정 플레이트와 β-TCP 층을 부착시켜 X-선 조영 가능한 고정 플레이트를 제조하였다.
도 2는 상기와 같이 제조되는 X-선 조영 가능한 고정 플레이트의 β-TCP 층 부착 전(a)과 후(b)의 모습을 보여주는 광학이미지이다.
도 3은 상기와 같이 제조된 X-선 조영 가능한 고정 플레이트의 β-TCP 층의 표면을 주사전자현미경(SEM)으로 분석한 결과이다. 도 3을 통해, β-TCP 층의 표면에서 TCP 입자들이 PLGA에 의해 치밀하게 결합되어 있음을 알 수 있다.
도 4는 β-TCP 원료 분말 및 상기 고정 플레이트 상에 부착된 β-TCP 층의 X-선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다. 도 4를 통해, 본 발명의 β-TCP 층이 β-TCP 원료 분말과 같이 결정형 구조를 나타냄을 알 수 있다.
도 5는 각각 1.3 mm(a) 및 0.5 mm(b)의 층 두께를 갖는 고정 플레이트를 제조한 후, 이들을 pH 7.4 PBS 중에 침지시킨 다음 시간에 따른 X-선 이미징을 실시한 결과이다. 도 5를 통해, 상기 두 종류의 플레이트 모두에서 25일 동안 X-선 조영성이 나타나며, 특히 1.3 mm의 층 두께를 갖는 플레이트에서 더욱 높은 X-선 조영성이 나타남을 알 수 있다.
도 6은 상기 X-선 이미징 결과를 정량화하기 위하여 농도계측 측정을 실시한 결과를 나타낸다. 도 6을 통해, 1.3 mm(a) 및 0.5 mm(b)의 층 두께를 갖는 플레이트 모두에서 시간에 따라 X-선 조영성이 감소하며, 특히 1.3 mm의 층 두께를 갖는 플레이트가 초기는 물론 전반적인 시간에 걸쳐 더욱 높은 X-선 조영성을 나타냄을 알 수 있다.
도 7은 상기와 같이 제조된 1.3 mm의 층 두께를 갖는 플레이트를 토끼에 외과적으로 고정시킨 후 X-선 조영성의 시간에 따른 변화를 조사한 생체 내 X-선 이미징 분석 결과이다. 도 7을 통해, 플레이트의 X-선 조영성이 시간에 따라서 감소하는 것을 알 수 있다.
도 8은 상기 생체 내 X-선 이미징 분석 결과를 시간에 따라 정량화하여 플레이트의 분해 속도를 조사한 결과이다. 도 8을 통해, 1.3 mm 및 0.5 mm의 경우 모두 시간이 지남에 따라 X-선 조영성이 감소하며, 약 20일 정도에 X-선 조영성의 급격한 감소가 일어남을 알 수 있다.
도 9는 본 발명의 다른 일 구현예로서 X-선 조영 물질 및 생체적합성 고분자의 혼합물을 제조한 후, 접착제가 처리된 의료용 물품 상에 상기 혼합물을 분무(spraying), 붓질(brushing), 점적(dropping) 또는 침지(dipping) 등의 방법을 통해 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 9에 도시된 바와 같이, 고정 플레이트 상에 접착제(결합제)를 처리한 다음 생체적합성 고분자 및 X-선 조영 물질의 혼합물을 분무, 붓질, 점적 또는 침지의 방법을 통해 층 형태로 결합시키는 방식으로 본 발명의 X-선 조영 가능한 의료용 물품을 제조할 수 있다. 이때 침지의 경우, 고정 플레이트를 홀더로 고정하여 침지된 플레이트를 꺼내기 용이하게 할 수 있다.
도 10은 본 발명의 또 다른 일 구현예로서 X-선 조영 물질, 생체적합성 고분자 및 접착제의 혼합물을 제조한 후, 의료용 물품 상에 상기 혼합물을 분무 또는 붓질 등의 방법을 통해 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 10에 도시된 바와 같이, X-선 조영 물질, 생체적합성 고분자 및 접착제의 혼합물을 제조한 후, 이를 고정 플레이트 상에 분무 또는 붓질 등의 방법을 통해 층 형태로 결합시키는 방식으로 본 발명의 X-선 조영 가능한 의료용 물품을 제조할 수 있다.
이때 상기 층 결합시 마스크를 사용하거나 사용하지 않을 수 있다. 마스크를 사용하지 않을 경우, 플레이트 전체 상부에 혼합물이 균일하게 결합되어 플레이트 상부 전체를 덮는 층을 형성할 수 있다. 한편, 마스크를 사용할 경우에는 플레이트 상에 사용되는 마스크의 패턴에 따라 특정 패턴이 형성될 수 있다. 도 10에 도시된 바와 같이, 다양한 형태의 마스크가 사용될 수 있으며, 이에 따라 격자형, 모자이크형, 선형, 원형, 삼각형, 사각형, 다각형 등 원하는 형태로 패턴화가 가능하다.
도 11 및 도 12는 도 10에 도시된 패턴 이외에 추가로 가능한 패턴 형태의 예를 도시한 것이다. 도 11 및 도 12를 통해 알 수 있는 바와 같이 구분이 가능한 도형, 선, 점 등의 모든 형태가 가능하고, 방향성, 특정 위치의 식별이 가능한 형태의 도형, 선, 점, 문자 등의 패턴 형태가 모두 가능하다. 특히, 방향성, 특정 위치의 식별이 가능한 형태의 패턴일 경우 플레이트의 상하 구분이 가능해질 수 있다.
도 13은 본 발명의 또 다른 일 구현예로서 스펀지에 접착제를 일정량 흡수시킨 다음, X-선 조영 물질 및 생체적합성 고분자의 혼합물을 상기 스펀지에 묻혀 의료용 물품 상에 상기 스펀지를 균일하게 두드리는 방법을 통해 상기 혼합물을 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 13에 도시된 바와 같이, 접착제를 유리 접시(glass dish)에 넣고 여기에 스펀지를 넣어 상기 접착제가 스펀지에 충분히 스며들게 한 다음, X-선 조영 물질 및 생분해성 고분자의 혼합물에 상기 스펀지의 접착제가 스며든 면을 담근 후, 이를 고정 플레이트 상에 두드리는 방법을 통해 상기 혼합물을 층 형태로 결합시키는 방식으로 본 발명의 X-선 조영 가능한 의료용 물품을 제조할 수 있다.
도 14는 본 발명의 또 다른 일 구현예로서 접착제에 X-선 조영 물질 및 생체적합성 고분자를 혼합하여 혼합물을 제조한 후, 일정량의 상기 혼합물을 스탬프 또는 롤러에 묻혀 의료용 물품 상에 스탬핑 또는 롤링의 방법을 통해 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 14에 도시된 바와 같이, X-선 조영 물질 및 생체적합성 고분자를 접착제와 일정 비율로 혼합한 후에, 상기 혼합물을 용기에 넣어 스탬프 또는 롤러에 균일하게 묻힌 다음, 이를 고정 플레이트 상에 스탬핑 또는 롤링시키는 방법을 통해 상기 혼합물을 층 형태로 결합시킨 다음 동결건조시키는 방식으로 본 발명의 X-선 조영 가능한 의료용 물품을 제조할 수 있다. 이때 상기 용기는 PDMS, 스테인리스 스틸, 유리 등과 같은 유기 용매에 내화학성을 가지는 재질을 갖는 것이 상기 혼합물을 일정 시간 이상 보관할 수 있기 때문에 바람직하다. 또한, 상기 스탬프 또는 롤러의 표면은 혼합물을 흡수, 흡착, 내포할 수 있는 재료로서 다공성 재질, 내화학성 재질의 가공이 용이한 재료로 제조되는 것이 바람직하다. 구체적으로, 상기 스탬프 또는 롤러의 표면은 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(우레탄), 실리콘 고무 또는 폴리(비닐알코올) 등의 재료로 제조된 것일 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 층 결합시 마스크를 사용하거나 사용하지 않을 수 있다. 마스크를 사용하지 않을 경우, 플레이트 전체 상부에 혼합물이 균일하게 결합되어 플레이트 상부 전체를 덮는 층을 형성할 수 있다. 한편, 마스크를 사용할 경우에는 플레이트 상에 사용되는 마스크의 패턴에 따라 특정 패턴이 형성될 수 있다. 패턴의 가능한 형태는 상기 도 10 내지 도 12에서 설명한 바와 동일하다.
도 15는 본 발명의 또 다른 일 구현예로서 분말상의 X-선 조영 물질을 준비한 후, 의료용 물품 상에 접착제를 코팅한 다음 상기 접착제가 코팅된 의료용 물품에 분말상의 X-선 조영 물질을 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 15에 도시된 바와 같이, 분말상의 X-선 조영 물질이 포함된 밀폐 용기 내부를 지속적으로 블로잉(blowing)시켜 조영 물질이 균일하게 공기 중에 분산되도록한 후, 접착제(결합제) 처리된 플레이트를 일정 시간 노출시켜 조영 입자들이 플레이트의 표면에 코팅되도록 하는 방식으로 본 발명의 X-선 조영 가능한 의료용 물품을 제조할 수 있다.
도 16은 본 발명의 또 다른 일 구현예로서 의료용 물품 상에 홈을 형성한 후, X-선 조영 물질을 상기 의료용 물품 상에 형성된 홈 안에 패킹한 다음 상기 패킹된 홈 상에 접착제를 처리하는 방법을 통해 X-선 조영 물질을 홈이 형성하는 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 16에 도시된 바와 같이, 흡수성 플레이트 표면에 직접적으로 홈을 형성한 후, X-선 조영 물질을 분말, 액상, 반죽 등의 형태로 플레이트 표면의 홈에 패킹시킨 다음 그 표면에 고분자 용액 등의 접착제(결합제)를 분사, 점적, 붓질함으로써 X-선 조영 물질이 표면에 고정되도록 하고, 용매의 제거를 위하여 동결건조시키는 방식으로 본 발명의 X-선 조영 가능한 의료용 물품을 제조할 수 있다. 이때 상기 홈 형성 방법의 경우, 레이저 절삭 가공, 플레이트 사출가공 시 몰드의 형태 등의 방법으로 부여 가능하다. 또한, 상기 홈은 통상의 패터닝 기구(patterning tool)를 사용하여 원하는 패턴으로 형성시킬 수 있다. 구체적인 패턴의 가능한 형태를 도 16에 나타내었으나, 이외에도 구분이 가능한 도형, 선, 점 등의 모든 형태가 가능하고, 방향성, 특정 위치의 식별이 가능한 형태의 도형, 선, 점, 문자 등의 패턴 형태가 모두 가능하다. 특히, 방향성, 특정 위치의 식별이 가능한 형태의 패턴일 경우 플레이트의 상하 구분이 가능해질 수 있다.
본 발명은 의료용 물품; 및 상기 의료용 물품 상에 결합된 층을 포함하고, 상기 층은 X-선 조영 물질, 또는 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 의료용 물품을 제조함으로써, 기계적 특성 및 생체적합성의 대부분을 계속 유지하면서, 이와 동시에 X-선 조영성을 갖춘 의료용 물품을 제공할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 필름 형태의 X-선 조영 가능한 TCP 층의 제작 과정 및 상기 층을 고정 플레이트에 부착시키는 과정을 도식화한 것이다.
도 2는 필름 형태의 TCP 층이 부착되지 않은 고정 플레이트(a)와 부착된 플레이트(b)의 광학 이미지를 나타낸다.
도 3은 TCP 층의 주사전자현미경(SEM) 이미지를 나타낸다. 이때 (a)는 500 배율, (b)는 2000 배율의 이미지를 나타낸다.
도 4는 β-TCP 원료 분말(a) 및 TCP 층 시료(b)의 X-선 회절 (XRD) 패턴을 나타낸다.
도 5는 1.3 mm(a) 및 0.5 mm(b)의 층 두께를 갖는 TCP 층이 부착된 플레이트의 시간에 따른 시험관 내 X-선 이미징 결과를 나타낸다.
도 6은 1.3 mm(a) 및 0.5 mm(b)의 층 두께를 갖는 TCP 층이 부착된 플레이트의 시험관 내 농도계측 측정 결과를 나타낸다.
도 7은 토끼를 이용한, 1.3 mm의 층 두께를 갖는 TCP 층이 부착된 플레이트의 시간에 따른 생체 내 X-선 이미징 결과를 나타낸다.
도 8은 토끼를 이용한, 1.3 mm(a) 및 0.5 mm(b)의 층 두께를 갖는 TCP 층이 부착된 플레이트의 생체 내 농도계측 측정 결과를 나타낸다.
도 9는 X-선 조영 물질 및 생체적합성 고분자의 혼합물을 제조한 후, 접착제가 처리된 의료용 물품 상에 상기 혼합물을 분무, 붓질, 점적 또는 침지 등의 방법을 통해 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 10은 X-선 조영 물질, 생체적합성 고분자 및 접착제의 혼합물을 제조한 후, 의료용 물품 상에 상기 혼합물을 분무 또는 붓질 등의 방법을 통해 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 11 및 도 12는 가능한 패턴 형태의 예를 도시한 것이다.
도 13은 스펀지에 접착제를 일정량 흡수시킨 다음, X-선 조영 물질 및 생체적합성 고분자의 혼합물을 상기 스펀지에 묻혀 의료용 물품 상에 상기 스펀지를 균일하게 두드리는 방법을 통해 상기 혼합물을 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 14는 접착제에 X-선 조영 물질 및 생분해성 고분자를 혼합하여 혼합물을 제조한 후, 상기 혼합물을 스탬프 또는 롤러에 묻혀 의료용 물품 상에 스탬핑 또는 롤링의 방법을 통해 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 15는 분말상의 X-선 조영 물질을 준비한 후, 의료용 물품 상에 접착제를 코팅한 다음 상기 접착제가 코팅된 의료용 물품에 분말상의 X-선 조영 물질을 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 16은 의료용 물품 상에 홈을 형성한 후, X-선 조영 물질을 상기 의료용 물품 상에 형성된 홈 안에 패킹한 다음 상기 패킹된 홈 상에 접착제를 처리하는 방법을 통해 X-선 조영 물질을 홈이 형성하는 층 형태로 결합시키는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 효과를 보다 더 구체적으로 설명하고자 하나, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 재료 및 방법
본 발명에서는 X-선 조영 가능한 성분으로서 β-트리칼슘 포스페이트(β-TCP, Sigma-Aldrich, USA)의 소결된 분말을 사용하였다. 상기 분말을 원료 형태 그대로 사용하였으며, 이를 약 4.1 kDa의 분자량을 갖는 5050 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(Lakeshore Biomaterials, USA)를 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켜 얻은 고분자 용액과 혼합하였다. 1.3 mm 및 0.5 mm 두께의 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 시트를 사용하여 마스터 몰드를 제조하고, 원하는 형태와 두께를 이루기 위하여, 폴리(디메틸실록산)(PDMS)(Slygard 184 Kit, Dow Corning, USA)을 사용하여 코팅 몰드를 제조하였다. 사출성형된, L-락타이드, D-락타이드 및 트리메틸렌 카보네이트의 공중합체로 이루어진, 1.5 mm CPS 7x7 메쉬 플레이트 및 1.5 mm 스크류를 아이니온(Inion, 핀란드)으로부터 입수하였다. 인산염 완충 식염수(PBS, pH 7.4)는 시험관 분석용으로 서울대학교병원 의생명연구원으로부터 입수하였으며, 생체 분석용으로 토끼를 입수하였다.
실시예 2: X-선 조영 층 및 이를 포함하는 물품의 제조
도 1에 도시된 바와 같이, X-선 조영 가능한 TCP 필름을 제작하고 상기 필름을 고정 플레이트에 부착시켰다.
먼저, 쇼트 레이저를 이용하여 PMMA 시트를 레이저 절단하여 원하는 형태로 마스터 몰드를 제작하였다. 상기 마스터 몰드는 6.5 mm의 외부 가장자리와, 2.5 mm의 측면을 갖는 동심의 정사각형 홀을 갖는 정사각형 프레임 형태이었다. 상기 몰드의 정사각형 프레임 두께는 PMMA 시트의 초기 두께에 따라 1.3 mm 및 0.5 mm이었다.
이러한 마스터 몰드를 사용하여 제조사에 따라 제공되는 촉매를 이용하여 엘라스토머 베이스를 경화시킴으로써 4개 몰드 정사각형의 PDMS 몰드를 제조하고, 상기 4개 마스터 몰드 정사각형을 페트리 접시에 고정시켰다. 상기 PDMS를 완전히 경화시킨 후, 상기 몰드를 페트리 접시로부터 꺼내어 겉면, 정사각형 형태의 개구부 및 상기 몰드의 후면의 평평한 표면을 위하여 가장자리를 트리밍(trimming)하였다.
β-TCP 분말을 입자 크기를 감소시키고 표면적을 증가시키기 위하여 절구와 공이를 이용하여 가공하였다. DMF 중의 25%(w/v) PLGA 용액을 상기 가공된 β-TCP 분말에 β-TCP 600 mg 당 PLGA 용액 250 ㎕의 비율로 첨가하여 최종 β-TCP/PLGA 중량비가 12/1이 되게 하였다. 이를 통해 혼합 후 β-TCP-PLGA 반죽을 제조한 다음 곧바로 PDMS 몰드 내로 가득 메웠다. 상기 몰드로부터 닥터 블레이트를 이용하여 과량의 반죽을 제거하고 메워진 몰드를 1일 동안 진공 동결 건조시켜 TCP 필름을 제조하였다.
아이니온 고정 플레이트를 6.5 mm의 측면을 갖고 각각 중심에 원-스크류-홀을 포함하는 작은 정사각형 조각으로 절단하였다. 건조된 TCP 필름을 상기 고정 플레이트에 접착시키기 위하여, 플레이트의 표면에 DMF 중의 30%(w/v) PLGA 용액 ~1.5 ㎕를 도포하였다. 그 다음, 플레이트의 PLGA 용액을 도포한 표면의 상부에 상기 TCP 필름 정사각형을 즉시 배치하였다. 이때 플레이트의 스크류 홀을 TCP 필름의 정사각형 프레임 형태의 홀 내에 두었다. 상기 TCP 필름이 배치된 플레이트를 1일 동안 진공 동결 건조시켰다.
TCP 필름이 부착되지 않은 골 고정용 플레이트(a)와 부착된 골 고정용 플레이트(b)의 광학 이미지를 도 2에 나타내었다.
실험예 1: TCP 필름의 물리화학적 특성 조사
주사전자현미경( SEM ) 분석
SEM 이미징을 위하여, 상기 실시예 2에서 제조한 건조된 TCP 필름을 SEM 시료 마운트 상에 올려 두고 10 분 동안 백금으로 스퍼터 코팅하였다(208HR, Cressington Scientific, England). 그 다음 시료를 SEM(7501F, Jeol, Japan)으로 이미징하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3을 통해, TCP 필름의 표면에서 TCP 입자들이 PLGA에 의해 결합되어 있으며, TCP 입자들의 밀도가 치밀함을 확인할 수 있다.
X-선 회절 ( XRD ) 패턴
시료 TCP 필름을 Ni-필터 Cu-Kα 방사선(λ = 1.5418 Å)을 장착한 X-선 회절기(D/MAX RINT 2200-Ultima, Rigaku, Japan)를 이용하여 0.02°의 간격으로 2θ = 10-70° 범위의 스캐닝을 통해 분석하였다. β-TCP 원료 분말 및 PLGA 원료 분말도 TCP 필름 시료와의 비교 및 특성 분석을 위하여 조사하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 (a)는 β-TCP 원료 분말의 X-선 회절(XRD) 패턴을 나타내고, (b)는 TCP 필름 시료의 X-선 회절(XRD) 패턴을 나타낸다. PLGA 원료 분말의 경우 X-선 회절(XRD) 패턴이 나타나지 않았다.
도 4를 통해, 본 발명의 TCP 필름 시료가 β-TCP 원료 분말과 같이 결정형 구조를 나타내며, 이와 달리 PLGA 원료 분말은 비결정형 구조임을 확인할 수 있다.
실험예 2: TCP 필름의 시험관 내 X-선 조영 특성 분석
0.5 및 1.3 mm의 층 두께를 갖는, TCP 필름이 부착된 플레이트의 원-스크류-홀(one-screw-hole) 시료를 개별적으로 10 ㎖의 pH 7.4 PBS 중에 침지시키고, 고정 플레이트의 바닥과 바이알 바닥 간을 양면 테이프로 고정시킨 후, 37℃ 및 125 RPM에서 쉐이킹 인큐베이터 내에 두었다. 30일의 기간 동안, 시료를 육안으로 모니터하고 mobile C-arm(BV Pulsera, Philips, USA)을 이용하여 X-선 이미징(Manual mode, 55kV, continous, HQ orthopedic mode)을 실시하였다. 시험관 내 분석은 3회 반복 수행하였다.
그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 (a)는 1.3 mm의 층 두께를 갖는 TCP 필름이 부착된 플레이트의 시간에 따른 X-선 이미징 결과를 나타내고 (b)는 0.5 mm의 층 두께를 갖는 TCP 필름이 부착된 플레이트의 시간에 따른 X-선 이미징 결과를 나타낸다.
도 5를 통해, 0.5 및 1.3 mm의 층 두께를 갖는 TCP 필름이 부착된 플레이트 모두에서 25일 동안 X-선 조영성이 나타남을 확인할 수 있었고, 특히 1.3 mm의 층 두께를 갖는 TCP 필름이 부착된 플레이트에서 더욱 높은 X-선 조영성이 나타남을 알 수 있었다.
한편, X-선 이미지는 ImageJ 소프트웨어(National Institute of Health, USA)를 이용하여 농도계측기(densitometry)를 통해 모니터함으로써 X-선 조영성을 정량화하였다. 농도계측 측정은 이미지 내에 가시 가능한 TCP 필름 정사각형의 전체 면적에 걸친 지점으로부터 얻었다. 가시 가능한 정사각형 영역 바로 옆의 영역으로부터 시료화된 백그라운드는, TCP 필름 측정으로부터 제하여 TCP 필름의 대비 값을 얻었다.
그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에서 (a)는 1.3 mm의 층 두께를 갖는 TCP 필름이 부착된 플레이트의 농도계측 측정 결과를 나타내고 (b)는 0.5 mm의 층 두께를 갖는 TCP 필름이 부착된 플레이트의 농도계측 측정 결과를 나타낸다.
도 6을 통해, 0.5 및 1.3 mm의 층 두께를 갖는 TCP 필름이 부착된 플레이트 모두에서 시간에 따라 X-선 조영성이 감소함을 확인할 수 있었고, 특히 1.3 mm의 층 두께를 갖는 TCP 필름이 부착된 플레이트가 초기는 물론 전반적인 시간에 걸쳐 더욱 높은 X-선 조영성을 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 3: TCP 필름의 생체 내 X-선 조영 특성 분석
시간에 따른 X-선 이미징
2마리의 토끼(male New Zealand white)를 생체 내 분석에 사용하였다. 각각의 토끼에, 원-스크류-홀 코팅된 시료를 각각의 상박골에 하나씩, 오른쪽 대퇴부에 하나를 외과적으로 고정시켰으며, 왼쪽 대퇴부는 대조구 시료를 고정시켰다. 이에 따라 각각의 토끼는 3개의 시료와 하나의 대조구 시료를 갖게 되었다. 3개의 1.5 mm 두께의 시료를 하나의 토끼에 고정시키고, 3개의 0.5 mm-두께의 시료를 다른 토끼에 고정시켰다.
토끼를 mobile C-arm(BV Pulsera, Philips, USA)을 통해 3개월에 걸쳐 X-선 이미지로 모니터하였다. 상기 이미지는 X-선이 플레이트의 상부를 통과하도록 하여 얻었다. 이러한 이미지를 상기 실험예 2에 기술한 동일한 방법을 이용하여 농도계측에 의해 분석하였다.
도 7에 1.5 mm 두께를 갖는 고정 플레이트의 시간에 따른 X-선 이미지를 나타내었다.
도 7에서는 시간에 따라서 X-선 조영성이 감소하는 것을 보여준다. 이러한 현상은 본 발명에서 사용한 생분해성 고분자인 PLGA의 분해속도에 따라서 조영성이 감소하기 때문이다. TCP 필름이 부착되어 있지 않은 대조구 플레이트의 경우는 X-선 이미지를 얻을 수 없지만, TCP 필름이 부착된 플레이트를 이식한 후, 1일 뒤에 알 수 있듯이, 본 발명에서 제조한 TCP 필름이 부착된 사각형 모양의 구멍이 뚫린 플레이트의 경우에는 이미지를 얻을 수 있었다. 또한, 미리 계획된 날짜인 5일, 12일, 19일, 26일마다 X-선을 측정한 결과, 5일까지는 코팅된 플레이트의 모습이 확실하게 보였으며, 12일째에서는 사각형의 윤곽이 희미해졌고, 26일째에는 플레이트의 윤곽을 완전히 확인할 수 없었다.
한편, 도 8에 농도계측 결과로서 시간에 따른 X-선 조영성 감소의 현상을 설명할 수 있는 결과를 나타내었다.
도 8은 TCP 필름이 부착된 플레이트의 분해 속도를 토끼의 생체 내에서 분석한 결과이다. 도 8에서 알 수 있듯이, 층 두께가 1.3 mm 및 0.5 mm인 경우 모두 시간에 따라서 농도계측의 정도가 감소함을 알 수 있다. 더욱이, 농도계측 정도의 급격한 감소가 약 20일 정도에 층 두께가 다른 플레이트 모두에서 일어난 것을 알 수 있으며, 이는 본 발명에서 사용한 생분해성 고분자인 PLGA의 분해속도에 기인한 것으로 볼 수 있다. 이를 통하여, 도 8에서 20일 이후에 플레이트의 이미지를 확인할 수 없는 이유는 도 7의 결과에서 알 수 있듯이 농도계측 정도가 20일 이후에 급격히 감소하기 때문인 것으로 결론을 내릴 수 있다.

Claims (26)

  1. 의료용 물품; 및
    상기 의료용 물품 상에 결합되고, X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성되며, 방향 및 위치 식별성을 갖는 패턴화된 층을 포함하는,
    X-선 조영 가능한 의료용 물품.
  2. 제1항에 있어서, 상기 의료용 물품은 골고정 또는 골절치료용 플레이트, 스크류 또는 핀으로부터 선택되는 어느 하나인 X-선 조영 가능한 의료용 물품.
  3. 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(다이옥사논), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리테트라플로오로에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리디메틸실록산, 폴리우레탄 및 이들의 공중합체로부터 선택되는 1종 이상인 X-선 조영 가능한 의료용 물품.
  4. 제1항에 있어서, 상기 X-선 조영 물질은 칼슘 포스페이트, 바륨 설페이트, 포타슘 아이오다이드, 금속, 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 X-선 조영 가능한 의료용 물품.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 패턴의 형태는 원형, 사각형, 삼각형, 다각형, 직선, 곡선, 점, 문자 또는 이의 조합인 X-선 조영 가능한 의료용 물품.
  7. 제1항에 있어서, 상기 층은 의료용 물품 상에 접착제를 통해 결합되는 X-선 조영 가능한 의료용 물품.
  8. 제7항에 있어서, 상기 접착제는 디메틸포름아마이드(DMF), 테트라히드로푸란(THF) 및 메틸클로로포름(MC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매; 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락틱-코-글리콜산), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(트리메틸렌 카보네이트) 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 고분자를 상기 1종 이상의 유기용매 중에 용해시킨 고분자 용액; 및 섬유 아교, 다당류 및 점액다당류로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 생체적합성 접착제로부터 선택되는 1종 이상인 X-선 조영 가능한 의료용 물품.
  9. 하기 단계를 포함하는 제1항의 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법:
    X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성되며, 방향 및 위치 식별성을 갖는 패턴화된 필름을 제조하는 단계(단계 1); 및
    의료용 물품 상에 상기 필름을 결합시키는 단계(단계 2).
  10. 제9에 있어서, 상기 단계 1은 하기 단계를 포함하는 제조방법:
    생체적합성 고분자 용액 또는 용융물과, X-선 조영 물질을 혼합하는 단계(단계 1-1);
    상기 혼합물을 몰드에 넣어 필름 형태로 제조하는 단계(단계 1-2); 및
    상기 필름을 건조시키는 단계(단계 1-3).
  11. 제9에 있어서, 상기 단계 2는 하기 단계를 포함하는 제조방법:
    의료용 물품 상에 접착제를 코팅하는 단계(단계 2-1);
    상기 접착제가 코팅된 의료용 물품 상에 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 복합체로 구성된 필름을 배치하는 단계(단계 2-2); 및
    상기 필름이 배치된 의료용 물품을 건조시키는 단계(단계 2-3).
  12. 제9항에 있어서, 상기 필름의 형태는 원형, 사각형, 삼각형 또는 다각형인 의료용 물품의 제조방법.
  13. 하기 단계를 포함하는 제1항의 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법:
    X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 준비하는 단계(단계 1);
    의료용 물품 상에 접착제를 코팅하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 1)의 혼합물을 상기 단계 2)의 접착제가 코팅된 의료용 물품 상에 방향 및 위치 식별성을 갖는 패턴화된 층 형태로 결합시키는 단계(단계 3).
  14. 제13항에 있어서, 상기 단계 3) 이후에 상기 층이 결합된 의료용 물품을 건조시키는 단계(단계 4)를 추가로 포함하는 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 단계 3)의 결합 방법은 도포, 분무, 점적, 침지, 코팅, 스펀지로 두드리기, 스탬핑, 롤링, 솔질, 분무 캐스팅 또는 전기방사인 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법.
  16. 삭제
  17. 제13항에 있어서, 상기 패턴의 형태는 원형, 사각형, 삼각형, 다각형, 직선, 곡선, 점, 문자 또는 이의 조합인 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법.
  18. 하기 단계를 포함하는 제1항의 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법:
    X-선 조영 물질, 생체적합성 고분자 및 접착제의 혼합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    의료용 물품 상에 상기 혼합물을 방향 및 위치 식별성을 갖는 패턴화된 층 형태로 결합시키는 단계(단계 2).
  19. 제18항에 있어서, 상기 단계 2) 이후에 상기 층이 결합된 의료용 물품을 건조시키는 단계(단계 3)를 추가로 포함하는 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 단계 2)의 결합 방법은 도포, 분무, 점적, 침지, 코팅, 스펀지로 두드리기, 스탬핑, 롤링, 솔질, 분무 캐스팅 또는 전기방사인 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법.
  21. 삭제
  22. 제18항에 있어서, 상기 패턴의 형태는 원형, 사각형, 삼각형, 다각형, 직선, 곡선, 점, 문자 또는 이의 조합인 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법.
  23. 하기 단계를 포함하는 제1항의 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법:
    의료용 물품 상에 방향 및 위치 식별성을 갖는 패턴화된 홈을 형성하는 단계(단계 1);
    X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 준비하는 단계(단계 2);
    상기 단계 1)의 의료용 물품 상에 형성된 홈 안에 상기 단계 2)의 X-선 조영 물질과 생체적합성 고분자의 혼합물을 패킹하는 단계(단계 3); 및
    상기 패킹된 홈 상에 접착제를 처리하는 단계(단계 4).
  24. 제23항에 있어서, 상기 단계 4) 이후에 상기 접착제가 처리된 의료용 물품을 건조시키는 단계(단계 5)를 추가로 포함하는 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법.
  25. 삭제
  26. 제23항에 있어서, 상기 패턴의 형태는 원형, 사각형, 삼각형, 다각형, 직선, 곡선, 점, 문자 또는 이의 조합인 X-선 조영 가능한 의료용 물품의 제조방법.
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