KR102101031B1 - 비번역 유전자 nc886 발현촉진제를 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선용 조성물 및 이의 스크리닝 방법 - Google Patents

비번역 유전자 nc886 발현촉진제를 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선용 조성물 및 이의 스크리닝 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 서열번호 1의 염기서열 또는 이와 90% 이상의 상동성을 가지는 염기서열로 표시되는 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 피부노화 및 피부염증 개선을 위한 조성물 및 상기 피부노화 및 피부염증을 개선하는 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 스크리닝하는 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 비번역 유전자 nc886의 과발현을 통해 콜라게네이즈와 COX-2 발현을 감소시킴으로써 피부노화 및 피부염증과 같은 피부상태를 개선시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면 비번역 유전자 nc886을 발현하는 세포를 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질의 스크리닝 방법을 이용하여 비번역 유전자 nc886의 발현 정도를 확인함으로써 신속하고 효율적으로 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질을 스크리닝할 수 있다.

Description

비번역 유전자 nc886 발현촉진제를 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선용 조성물 및 이의 스크리닝 방법{A COMPOSITION FOR IMPROVING SKIN AGING AND SKIN INFLAMMATION COMPRISING EXPRESSION STIMULATORS OF NON-TRANSLATED GENE nc886 AND A METHOD SCREENING THE SAME}
본 발명은 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선용 조성물 및 이의 스크리닝 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 비번역 유전자 nc886의 과발현에 의해 금속단백분해효소(Matrix metalloproteinases, MMPs) 및 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase, COX)의 발현이 억제됨으로써 피부노화 및 피부염증을 개선할 수 있는 화장료, 약학 및 식품 조성물과, 상기 피부노화 및 피부염증을 개선하는 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
피부에 노화가 진행되면 진피의 변화가 현저하게 나타나는데, 70세 이후 나타나는 진피위축은 대표적인 노화현상이다. 진피의 변화는 섬유아세포(fibroblast)의 개수와 이들의 합성 능력의 감소로 인하여 세포 외 기질 중 큰 분자량을 가진 물질들의 변화로 발생된다. 그 구체적인 변화는 콜라겐 다발의 분리, 점다당질 합성감소, 콜라겐과 탄력섬유(elastin) 수와 직경 감소, 콜라겐과 탄력섬유 분해 및 혈관의 팽창 등을 들 수 있다. 일반적으로 피부의 수분 함유량, 콜라겐 함유량 및 외부 환경에 대한 면역 작용 능력 등 여러 가지 복합적인 요인들 중 주름의 형성에 가장 큰 영향을 미치는 것은 콜라겐의 생성량과 콜라겐의 함량을 감소시키는 콜라겐 분해 효소인 콜라게네이즈의 발현량과 활성이다. 콜라게네이즈는 기질단백질 분해에 중요한 역할을 하는 금속단백분해효소(Matrix metalloproteinases, MMPs) 그룹에 속한다. 이러한 콜라게네이즈는 자외선, 성장인자, 염증성 사이토카인, 포르볼 에스테르(phorbol ester)에 의해 발현이 촉진되어 제1, 2, 3, 5형 교원질(collagen)을 분해하는 것으로 알려져 있으며, 특히 자외선에 의한 광노화에 주요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 그 밖에 금속단백분해효소(MMPs)는 4형 교원섬유(MMP-2,-3), 탄력섬유(MMP-2), 또는 피브로넥틴(fibronectin)이나 라미닌(laminin, MMP-3)과 같은 기질단백질을 분해하며, 노화된 피부에서 발현이 현저히 증가됨을 관찰할 수 있다. 따라서 금속단백분해효소의 활성을 감소시킬 수 있는 소재개발이 활발하게 이루어지고 있다.
한편, 피부염증반응의 일반적인 경로는 외부 자극으로부터 인체를 보호하기 위한 면역반응으로 염증반응 억제를 통한 염증의 조절이 치료의 주요 타겟이 되고 있다. 피부염증의 병변에서 염증반응의 시작과 유지에는 피부림프구 관련 항원을 발현하는 T 세포나 호산구 등의 여러 염증세포가 병변에 침윤하는 과정에서 발생하는 사이토카인이나 케모카인이 관여하며 이와 관련된 수용체가 염증세포, 각질형성세포, 섬유아세포 등 여러 세포에 발현한다고 알려져 있다. 케모카인은 사이토카인의 한 군으로 현재 약 50여종 이상이 알려져 있다. 이들은 조직이 염증반응을 일으키는 동안 그 부위에 적절한 면역세포를 끌어들이는 역할을 한다. 알러젠이나 자극원에 의해 피부가 자극되면 활성화된 랑게르한스 세포가 진피쪽으로 이동하게 되고 항원자극을 받지 않은 naive T세포에 항원을 전달하여 T세포가 활성화된다. 한번 항원에 노출된 적이 있는 메모리 T세포는 혈관을 따라 순환하다 병변 부위로 이동하여 보다 빠르게 활성화되어 효과적인 면역반응이 유도된다. 이러한 기전으로 설명되는 대표적인 피부질환인 알레르기 접촉피부염, 건선, 아토피 피부염 등은 T세포가 매개하는 염증성 질환이다. 한편 활성화된 헬퍼T세포는 B세포를 자극하여 면역글로블린E의 과다 생산을 유발한다. 면역글로불린E는 자극홍반 가려움과 같은 염증반응을 일으키고 비만세포를 자극하여 또 다른 염증경로인 COX (cyclooxygenase) 신호를 활성화시킨다. COX-1은 조직 내에서 내재적으로 일정하게 존재하는 반면, COX-2는 염증반응으로 유도되는데 다양한 자극에 의해 단기간 내에 급격히 발현되는 것으로 알려져 있다. 대표적 염증인자인 COX-2의 발현 증가가 일산화질소(nitric oxide)의 생성에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
따라서, 화장품 분야에서는 피부주름 및 피부염증 개선효과를 가지는 기능성 화장품에 대한 연구 및 개발이 활발하게 진행되고 있다.
한편, 에피제네틱스(epigenetics)는 후성유전학이라 불리며, DNA의 염기서열 변화 없이 유전자 발현의 조절을 연구하는 유전학의 하위 학문이다. 유전자의 변화는 불연속적으로 일어나며 외부 환경요인 또는 특이한 돌연변이의 결과로 나타난다. 에피제네틱 메커니즘은 크게 세 가지로 구분되는데, DNA 메틸화와 히스톤변형 그리고 비번역 RNA (non-coding RNA, ncRNA) 조절로 구성되어 있다.　 DNA 메틸화, 히스톤변형 그리고 비번역 RNA를 포함하는 에피제네틱 변형은 염증, 암, 자가면역질환, 피부질환 등 여러 질병의 원인이 될 수도 있는데, 여러 피부 질환의 원인은 외부환경과 유전학적인 요인이 복합적으로 작용해서 나타나게 된다.
DNA 메틸화는 DNMTs(DNA methyltransferase) 효소에 의해 DNA 염기서열 중 사이토신 염기(CpG dinucleotide)에 메틸기가 형성되는 것으로, 염기서열에는 변화가 없지만 에피제네틱 변형을 유도한다. DNA 메틸화는 일반적으로 유전자의 전사를 억제하고, 그 결과 배아발생에서 중요한 메커니즘을 구성하는 유전자의 발현억제 및 종양억제 유전자의 불화성화를 일으킨다. 히스톤은 DNA를 뉴클레오솜으로 감싸는 역할을 통해 염색질(chromatin)을 형성하는데，각각의 뉴클레오솜은 중심 히스톤(core histone)이라고 알려진 히스톤 H2A, H2B, H3, H4로 구성되어 구형의 형태를 이룬다. N-말단은 꼬리의 형태로 뻗어 나오고, 이 부위에서 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화 등의 히스톤 변형이 일어난다. 히스톤변형은 주로　히스톤아세틸화와 히스톤메틸화 작용으로 구분할 수 있으며，히스톤 메틸화와 아세틸화는 염색질의 구조와 전사에 영향을 주고 유전자 전사조절에 중요한 역할을 한다. 마지막　에피제네틱스　범주로 세포의 생존과 증식에 필수적인 역할을 담당하는 비번역　RNA를　들　수　있다．　
인체는 단백질을 암호화하는 약 2만개의 유전자로 구성되어 있는데 전체 유전체의 90% 이상이 단백질로 번역되지 않는다. 단백질로 번역되지 않은 대부분의 전사체를 "쓰레기 DNA"라고 불려왔지만 최근 많은 연구를 통해 세포 내에서 여러 기능을 갖는 비번역 RNA의 역할이 밝혀지고 있다. 일반적으로 기능이 잘 알려진 비번역 RNA(rRNA, tRNA, snRNA 등)를 제외한 새로운 RNA의 존재 가치와 그 기능에 대한 연구는 국내는 물론 전 세계적으로 최근 활발한 연구가 진행되고 있다. 비번역 RNA 중 가장 많은 연구가 진행된 마이크로 RNA(miRNA)는 여러 종류의 세포마다 특이적 발현 패턴을 나타냄으로써 표적이 되는 mRNA의 발현을 조절하는 다양한 생물학적 기능을 수행한다. 세포의 분화와 성장, 세포 사멸, 암의 발병 기전 등에 있어 중요한 조절자의 역할을 하는 miRNA의 기능이 밝혀짐으로써 이를 이용한 치료제의 관심이 높아지고 있다. 최근까지 밝혀진 miRNA나 siRNA 등 RNA 간섭현상에 대한 기전 연구는 주로 표적이 되는 RNA와의 상보적인 결합에 의해 유도되는 단백질 합성 억제, 타깃 RNA의 분해 및 전사개시 억제에 초점이 맞춰져왔다. 최근에는 high-throughput sequencing techniques (HTST)에 기반한 차세대 염기서열 분석(next generation sequencing, NGS)을 통해 rRNA, tRNA, miRNA 같은 고전적인 비번역 RNA 외에도 다양한 종류의 비번역 RNA가 밝혀졌다. 하지만 miRNA가 자체의 염기서열로부터 추론이 가능하고 이를 연구하기 위한 실험적 방법이 잘 갖춰져 있는 반면, 다른 종류의 비번역 RNA에 대한 연구방법은 많이 알려지지 않았다. 기존에 많은 연구가 진행된 miRNA를 제외한 "작은 RNA(small RNA)" 전사체의 대부분은 크기와 발현양이 낮거나 다른 전사체와 구조나 기능이 겹쳐져서 각각의 구조와 기능이 많이 규명되지 않았다. 본　발명의　주요타겟이　되는　nc886은　종양분야에서　주로　연구된　인자로 vtRNA2-1, CBL3 및 pre-miR-886을 포함하는 몇몇 이름으로 불리지만 현재 공식적인 명칭은 vtRNA2-1로 불린다. nc886은 초기 miRNA 전구체로 분류되었지만 이후 많은 연구를 통해 nc886은 miRNA와 다른 특징을 갖는 것을 확인되었다. 많은 종류의 ncRNA는 RNA 중합효소 II(RNA polymerase II)에 의해 전사되지만, nc886은 RNA 중합효소 III에 의해 전사된다. 많은 종양세포에서 DNA 과메틸화 영향으로　nc886의 발현이 감소되는　것이　확인되었으며 실제 위암, 식도암, 유방암, 담관암, 두경부암, 폐암 등 여러 암조직에서 정상조직에 비해 발현량이　감소한　것과　암환자의　낮은　생존율이　nc886 발현과　연관되어　있다는 연구결과들이　보고되고　있다(Oncotarget. 2014 Jun; 5(11): 3944-3955). 이에 따라 nc886의 과메틸화를 억제하여 nc886의 발현을 증가시켜 항암능력을　증진시킬 수　있는　연구들이　암연구분야에서　지속되고　있다. 하지만　현재까지　피부에서　nc886의　역할을　규명하고　이의　활용가능성을　연구한　바는　없다.
이에 본 발명자들은 비번역 유전자 nc866의 피부내　역할을　규명하고자 연구를 진행하던 중 피부세포에서 nc886의 발현을 억제하였을　때　콜라게네이즈　발현이　증가하고　염증매개인자인　COX-2 발현도　함께　증가하며，반대로　nc886 유전자를　과발현시키면　콜라게네이즈와　COX-2 발현을　감소시킴으로써 결과적으로 nc886의　발현　조정을　통해　피부노화 및 피부염증 개선효과를 수득할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 신규 물질을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명에서 해결하고자 하는 다른 기술적 과제는 상기 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질을 스크리닝하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명에서 해결하고자 하는 또다른 기술적 과제는 상기 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질의 스크리닝 키트를 제공하기 위한 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 서열번호 1의 염기서열 또는 이와 90% 이상의 상동성을 가지는 염기서열로 표시되는 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 피부노화 및 피부염증 개선을 위한 조성물을 제공한다.
또한, 상기한 다른 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질을 스크리닝 방법을 제공한다:
(a) 서열번호 1 또는 이와 90% 이상의 상동성을 가지는 염기서열로 표시되는 비번역 유전자 nc886을 발현하는 세포를 준비하는 단계;
(b) 상기 세포에 시험물질을 처리하는 단계;
(c) 상기 시험물질이 상기 비번역 유전자 nc886의 발현에 미치는 발현 정도를 분석하는 단계; 및
(d) 상기 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진하는 물질을 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질로서 판정하는 단계.
또한, 상기한 또 다른 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 서열번호 1 또는 이와 90% 이상의 상동성을 가지는 염기서열로 표시되는 비번역 유전자 nc886을 발현하는 세포; 및 상기 비번역 유전자 nc886의 발현 양을 측정할 수 있는 검출시약을 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질의 스크리닝 키트를 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 비번역 유전자 nc886의 발현 촉진제가 금속단백분해효소(Matrix metalloproteinases, MMPs) 및 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)의 발현을 억제시키는 것을 특징으로 하는 피부노화 및 피부염증 개선을 위한 조성물을 제공한다.
바람직하게, 상기 피부노화 개선 및 예방은 구체적으로 콜라겐과 관련된 피부주름 개선, 피부상처 개선, 피부탄력 개선을 예로 들 수 있으며, 피부염증 개선 및 예방은 아토피성 피부염, 건선, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 홍반성 루프스 및 구진상 두드러기 등과 같은 피부염증 개선을 예로 들 수 있다.
바람직하게, 본 발명에서 비번역 유전자 nc886의 발현 촉진제를 포함하는 조성물은 화장료 조성물, 약학 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명에서　사용되는 "비번역 유전자 nc886"이란 생물학적으로　COX-2와 MMPs의 발현을 저해할 수 있는 유전자로서， 이러한 COX-2와　MMPs의 발현 억제를 통해　COX-2에　의해　유발되는　피부염증 반응과 MMPs에 의한 세포외 기질(Extracellular matrix, ECM) 감소를 개선할 수 있다.
본 발명의 비번역 유전자 nc886은 서열번호 1의 염기서열 또는 이와 90% 이상의 상동성을 가지는 염기서열로 표시될 수 있다.
본 명세서에서 "상동성 (homology)"및 "서열 상동성 (sequence identity)"이라 함은 상호변환가능하게 사용되며, 90% 이상의 서열 동일성을 가지는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 비번역 유전자 nc886와 90% 이상의 상동성을 가지는 유전자는 비번역 유전자 nc886의 염기서열과 90% 이상의 서열 동일성을 가지는 유전자이거나, 또는 비번역 유전자 nc886와 동일한 활성을 나타낼 수 있는 유전자로서 생물학적으로 COX-2와 MMPs의 발현을 저해할 수 있는 유전자일 수 있다.
본 명세서에서 "피부"라 함은 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 광의의 개념이다.
본 발명에서, 상기 피부 세포는 피부 각질 세포를 포함한다. 본 발명의 다른 구체적인 실시양태에서, 상기 피부 세포는 사람의 피부 각질 세포를 포함한다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 피부 세포는 사람의 정상 피부 각질 세포를 포함한다.
본 발명에서, "비번역 유전자 nc886의 발현 촉진"이라는 표현은 비번역 유전자 nc886에 직접 또는 간접적으로 작용하여 비번역 유전자 nc886의 발현을 개선, 유도, 자극, 증가시키는 것을 의미한다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진시키는 물질인 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제는 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진하여 COX-2와 MMPs의 발현을 저해할 수 있는 모든 물질로서 물질의 타입이나 종류에 국한되지 않으며, 예를 들어 펩타이드, 단백질, 핵산, 탄수화물 및 지질과 같은 생체 고분자 화합물; 천연물질, 천연물질 추출물; 또는 화학적으로 합성된 화합물 등 모두 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 비번역 유전자 nc886의 발현 촉진제로서 다시마 추출물, 성게 추출물, 거북손 추출물, 갯까치 추출물, 갯메꽃 추출물, 번행초 추출물, 순비기나무 추출물, 갯방풍 추출물, 지충이 추출물, 구멍갈파래 추출물, 감태 추출물, 미역 추출물, 톳 추출물, 페오놀(paeonol), L (+)-람노스 모노하이드레이트(Rhamnose Monohydrate), 트록세루틴(Troxerutin), 아스트라갈로사이드(Astragaloside) A, 디오스민(Diosmin), DL-카르니틴 하이드로클로라이드(Carnitine hydrochloride), D-만니톨(Mannitol) 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 조합물을 예로 들 수 있다.
본 발명의 용어 "추출물(extract)"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 이에 제한되지는 않으나, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 각각의 추출물은 당업계에 공지된 일반적인 추출방법, 분리 및 정제방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 추출방법으로는 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 물질이 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진시키는 기작은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물질은 전사와 같은 유전자 발현을 증대시키는 것을 말한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 비번역 유전자 nc886의 과발현을 통해 콜라게네이즈와 COX-2와 MMPs의 발현을 감소시킴으로써 피부주름 개선 및 피부염증 억제효과를 수득할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명의 조성물에는 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.005 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%로 포함할 수 있다. 이때 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제의 함량이 0.005 중량% 미만일 경우 본 발명의 목적효과인 피부주름 및 피부염증 개선효과를 수득할 수 없으며, 50 중량%를 초과할 경우 함량의 증가에 따라 효과가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제점이 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따른 화장료 조성물에는 유효성분으로서의 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 첨가되는 성분, 예컨대 항산화제, 안정화제, 가용화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체를 추가로 첨가할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 영양 크림, 수렴 화장수, 유연 화장수, 로션, 에센스, 영양젤 또는 마사지 크림의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트 검, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 가용화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 검등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따른 약학 조성물은 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여, 보다 바람직하게는 도포에 의한 국부 투여(topical application) 방식으로 적용된다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다. 또한 외용제인 경우에는 성인 기준으로 1.0 내지 3.0 ml의 양으로 1일 1회 내지 5회 도포하여 1개월 이상 계속 하는 것이 좋다. 다만, 상기 투여량은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 당분야의 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑시르제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제를 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태에 따른 식품 조성물에는 유효성분으로서 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제 뿐만 아니라 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 비번역 유전자 nc886의 발현촉진제 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 핵산 및 단백질 서열이 이미 공지된 비번역 유전자 nc886에 대하여 촉진제로 작용하는 유기 또는 무기 화합물과 같은 단일 화합물 펩타이드, 단백질, 핵산, 탄수화물 및 지질과 같은 생체 고분자 화합물 및 복수 화합물의 복합체 등을 당 분야의 기술을 이용하여 제조하거나 스크리닝할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면 비번역 유전자 nc886을 발현 정도를 확인함으로써 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질을 신속하고 효율적으로 스크리닝할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, (a) 서열번호 1 또는 이와 90% 이상의 상동성을 가지는 염기서열로 표시되는 비번역 유전자 nc886을 발현하는 세포를 준비하는 단계; (b) 상기 세포에 시험물질을 처리하는 단계; (c) 상기 시험물질이 상기 비번역 유전자 nc886의 발현에 미치는 발현 정도를 분석하는 단계; 및 (d) 상기 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진하는 시험물질을 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질로서 판정하는 단계를 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 상기 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진시키는 시험물질로는 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진하여 COX-2와 MMPs의 발현을 저해할 수 있는 물질로서 선정된 후보물질로서 물질의 타입이나 종류에 국한되지 않으며, 예를 들어 펩타이드, 단백질, 핵산, 탄수화물 및 지질과 같은 생체 고분자 화합물; 천연물질, 천연물질 추출물; 또는 화학적으로 합성된 화합물 등 모두 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 비번역 유전자 nc886을 발현하는 세포는 비번역 유전자 nc886가 형질도입된 세포로서 비번역 유전자 nc886을 발현할 수 있는 세포는 모두 사용될 수 있으며, 바람직하게는 비번역 유전자 nc886가 형질도입된 각질형성세포일 수 있다. 예를 들어, 비번역 유전자 nc886를 통상적인 방법으로 각질형성세포에 형질도입함으로써 비번역 유전자 nc886를 발현할 수 있는 세포를 제조할 수 있다.
본 명세서에서, "발현 정도"는 상대적인 발현 정도로서 시험물질을 처리하지 않은 세포에서의 비번역 유전자 nc886의 발현과 시험물질을 처리한 세포에서의 비번역 유전자 nc886의 발현을 비교한 발현 정도이다. 상기 발현 정도는 발현 양 및 발현 질(quality)을 포함한다.
한편, 본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 서열번호 1 또는 이와 90% 이상의 상동성을 가지는 염기서열로 표시되는 비번역 유전자 nc886을 발현하는 세포; 및 상기 비번역 유전자 nc886의 발현 양을 측정할 수 있는 검출시약을 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질의 스크리닝 키트를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 스크리닝 키트를 이용하여 비번역 유전자 nc886을 발현 정도를 확인함으로써 간편하고 신속하며 효율적으로 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질을 스크리닝할 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 비번역 유전자 nc886을 발현하는 세포를 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질의 스크리닝 방법을 이용하여 비번역 유전자 nc886의 발현 정도를 확인함으로써 신속하고 효율적으로 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질을 스크리닝할 수 있다.
본 발명에서, 상기 검출시약은 비번역 유전자 nc886의 발현을 검출할 수 있는 시약으로서, 상기 검출은 DNA 또는 mRNA 수준에서 정량 및/또는 정성적으로 존재의 여부 및 그 양을 분석하는 것을 포함하는 것으로, 존재, 부존재의 검출 및 발현량 검출을 포함하며, 이러한 검출은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 적의 선택하여 수행될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 비번역 유전자 nc886는 과발현을 통해 콜라게네이즈와 COX-2 발현을 감소시킴으로써 피부주름 개선 및 피부염증 억제효과를 수득할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면 비번역 유전자 nc886을 발현하는 세포를 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질의 스크리닝 방법을 이용하여 비번역 유전자 nc886의 발현 정도를 확인함으로써 신속하고 효율적으로 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질을 스크리닝할 수 있다.
도 1은 비번역 유전자 nc886의 발현 억제에 의한 MMP-1, MMP-9과 COX-2 유전자 발현 증가를 나타낸 그래프이다.
도 2는 비번역 유전자 nc886의 발현 증가에 의한 MMP-1, MMP-9과 COX-2 유전자 발현 억제를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 １> 비번역 유전자 nc886 발현 억제에 의한 피부세포내 변화 측정
각질형성세포에서 MMP-1, MMP-9, COX-2를 조절하는 nc886의 역할을 확인하기 위해서, nc886의 발현을 siRNA로 억제하여 그 역할을 확인하였다. HaCaT 세포를 60mm 디쉬(dish)에 배양하고, 24시간 후에 siRNA-vtRNA1-1(대조군, control kd)과 siRNA-nc886(실험군, nc886 kd)를 LipofectamineTM RNAiMAX Reagent(Invitrogen, Van Allen WayCarlsbad, CA, USA)를 사용하여 제조업자의 프로토콜에 따라 발현억제를 실시하였다. siRNA를 처리한 각각의 세포는 RNA 추출 후, cDNA 합성을 진행하고 qRT-PCR을 이용해 각각의 유전자 발현을 분석하였다.
도 1은 비번역 유전자 nc886의 발현 억제에 의한 MMP-1, MMP-9과 COX-2 유전자 발현 증가를 나타낸 그래프이다. 여기에서 보듯이, 비번역 유전자 nc886의 발현이 억제되면 MMP-1, MMP-9과 COX-2 유전자 발현이 증가되는 것을 확인할 수 있었다.
이로부터 비번역 유전자 nc886은 세포내에서 MMP-1, MMP-9과 COX-2의 발현을 억제하는 기능을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
< 실시예 ２> 비번역 유전자 nc886 과발현에 의한 MMP-1, MMP-9 및 COX-2 발현억제 측정
각질형성세포에서 비번역 유전자 nc886을 과발현시킬 경우 이와 연관된 MMP-1, MMP-9과 COX-2의 발현변화를 유도하는지 확인하기 위해서, nc886 유전자를 LipofectamineTM 3000 Transfection Reagent(Invitrogen, Van Allen WayCarlsbad, CA, USA)를 사용하여 HaCaT 세포에 형질도입하였으며, 제조업자의 프로토콜에 따라 실시하였다. 형질도입 48시간 후, 상기 실시예 1에서와 같이 RNA 추출 후, cDNA 합성을 진행하고 qRT-PCR을 이용해 각각의 유전자 발현을 분석하였다.
도 2는 비번역 유전자 nc886의 발현 증가에 의한 MMP-1, MMP-9과 COX-2 유전자 발현 억제를 나타낸 그래프이다. 여기에서 보듯이, 비번역 유전자 nc886의 발현이 증가되면 MMP-1, MMP-9과 COX-2의 발현이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
이는 실시예 1의 결과와 같이 비번역 유전자 nc886은 MMP-1, MMP-9과 COX-2 유전자의 발현을 조절하는 역할을 하는 것으로 볼 수 있으며, 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진하는 물질에 의해서 MMP-1, MMP-9과 COX-2를 조절하여 항주름 및 항염증을 개선하는 용도의 물질을 선별하는데 사용할　수　있음을　제시하였다.
< 실시예 3> 비번역 유전자 nc886 발현 촉진물질의　 MMPs , COX-2　발현에　미치는 영향 관찰
각질형성세포에서　비번역 유전자 nc886의 발현을　촉진시키는　물질이 MMPs와 COX-2 발현에　어떤　영향을　미치는지　qPCR　방법을　이용하여　유전자　발현정도를　관찰하였다. 추출물 및 단일유효물질　라이브러리를　이용한　스크리닝에서　nc886　발현을　가장　현저히　증가시킨　물질의　MMPs와 COX-2 발현에　미치는　영향을　알아본　결과,　하기　표 1에서　보여주는　것처럼　다시마를 포함한 20종의 물질이　MMPs와 COX-2 유전자　발현을　유의미하게　감소시키는　것을　확인하였고，siRNA를　통해　nc886 유전자　발현을　억제한　그룹에서는　MMP-1, MMP-9과 COX-2 유전자 발현이 증가되는 것을 확인할 수 있었다.
정상군(대조군에 대한 %) nc886 siRNA　처리 군
(대조군에 대한 %)
nc886 MMP-1 MMP-9 PTGS2
(COX-2)		 nc886 MMP-1 MMP-9 PTGS2
(COX-2)
다시마　추출물 50 ppm 223 62 69 72 102 95 93 101
성게 추출물 50 ppm 152 72 83 83 101 110 108 117
거북손 추출물 50 ppm 142 75 87 79 95 115 113 122
갯까치수영 추출물 50 ppm 132 81 82 82 99 114 101 98
갯메꽃 추출물 50 ppm 127 82 83 74 105 106 103 117
번행초 추출물 50 ppm 125 76 76 76 89 116 114 96
순비기나무 추출물 50 ppm 131 89 73 87 92 111 94 110
갯방풍 추출물 50 ppm 122 87 73 89 100 99 107 112
지충이 추출물 50 ppm 141 89 83 76 110 115 105 97
구멍갈파래 추출물 50 ppm 165 76 87 73 107 116 114 103
감태 추출물 50 ppm 187 73 82 73 94 101 110 104
미역 추출물 50 ppm 198 73 83 83 91 99 110 103
톳 추출물 50 ppm 171 83 79 87 104 114 121 113
Paeonol (Peonol) 20μM 125 87 87 82 107 94 108 102
L (+)-Rhamnose Monohydrate 20μM 135 83 83 76 92 103 97 109
Troxerutin 20μM 124 76 76 77 97 97 110 120
Astragaloside A 20μM 121 76 78 87 95 94 96 94
Diosmin 20μM 136 83 77 83 102 102 95 113
DL-Carnitine hydrochloride 20μM 215 71 69 74 98 99 107 116
D-Mannitol (Osmitrol) 20μM 221 71 65 76 101 109 107 116
이와 같이, 본 발명의 비번역 유전자 nc886의 과발현을 통해 콜라게네이즈와 COX-2 발현을 감소시킴으로써 피부노화 및 피부염증과 같은 피부상태를 개선시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면 비번역 유전자 nc886을 발현하는 세포를 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질의 스크리닝 방법을 이용하여 비번역 유전자 nc886의 발현 정도를 확인함으로써 신속하고 효율적으로 피부노화 및 피부염증 개선활성을 가지는 물질을 스크리닝할 수 있으며 스크리닝된 물질은 피부노화 및 피부염증 개선을 위한 조성물 용도로 사용 가능하다.
<110> Bio Spectrum, Inc. <120> A COMPOSITION FOR IMPROVING SKIN AGING AND SKIN INFLAMMATION COMPRISING EXPRESSION STIMULATORS OF NON-TRANSLATED GENE nc886 AND A METHOD SCREENING THE SAME <130> PA-17-0261 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 100 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nc886 non-translated gene <400> 1 gggtcggagt tagctcaagc ggttacctcc tcatgccgga ctttctatct gtccatctct 60 gtgctggggt tcgagacccg cgggtgctta ctgacccttt 100

Claims (5)

  1. 거북손 추출물 및 갯까치수영 추출물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 추출물을 포함하는 피부 주름 개선, 피부 상처 개선, 또는 피부 탄력 개선용 화장료 조성물로, 상기 조성물은 서열번호 1의 염기서열 또는 이와 90% 이상의 상동성을 가지는 염기서열로 표시되는 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  2. 거북손 추출물을 포함하는 아토피성 피부염, 건선, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 홍반성 루프스 또는 구진상 두드러기 개선을 위한 화장료 조성물로, 상기 조성물은 서열번호 1의 염기서열 또는 이와 90% 이상의 상동성을 가지는 염기서열로 표시되는 비번역 유전자 nc886의 발현을 촉진하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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  5. 삭제
KR1020190062942A 2019-05-29 2019-05-29 비번역 유전자 nc886 발현촉진제를 포함하는 피부노화 및 피부염증 개선용 조성물 및 이의 스크리닝 방법 KR102101031B1 (ko)

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