KR102080128B1 - Nafld/nash 예방 및/또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물을 포함하는 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 예방 및/또는 치료제. 해당 예방 및/또는 치료제는, 식물에 포함되는 성분이나 그 처리물을 이용함으로써 얻을 수 있으므로, 안전하고, 게다가 섭취가 용이하다.
매실 과즙의 농축물이나 그 처리물을, 스트렙토조신(STZ) 유발 NAFLD 모델 마우스나 STZ 유발 NASH 모델 마우스에 경구 투여한 결과, 간섬유화를 경감할 수 있는 것이 확인되었다.
매실 과즙의 농축물이나 그 처리물을, 스트렙토조신(STZ) 유발 NAFLD 모델 마우스나 STZ 유발 NASH 모델 마우스에 경구 투여한 결과, 간섬유화를 경감할 수 있는 것이 확인되었다.
Description
본 발명은, 매실 과즙의 농축물이나 그 처리물을 포함하는 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD), 특히 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 예방 및/또는 치료제나, 이러한 예방 및/또는 치료제의 조제 방법에 관한 것이다.
간장(肝臟)은, 500 종류 이상의 다채로운 기능을 갖는 가장 큰 장기이며, 장에서 흡수된 여러가지 영양소를 재가공하여 다른 장기에 공급하고, 잉여분은 저장하는 것 외에, 담즙의 생성이나 분비, 및 해독이나 배설 등의 생명 유지에 필요한 많은 기능을 수행하고 있다. 그러나, 이 장기는, 불규칙한 생활, 스트레스, 바이러스, 약물, 알코올, 영양 불량, 간 순환계 장애 등 여러가지 인자에 의해 장애를 받기 쉽고, 급성 간염, 만성 간염, 지방간, 간 경변 등의 질환을 일으키는 경우가 있다. 특히 일본에서는 성인의 15% 이상(추정 150~200만명)이 지방간이라 하고, 젊은 층으로의 확대가 큰 사회 문제가 되고 있다.
지방간은, 주로 알코올 다량 섭취를 원인으로 하는 알코올성 간 장애에 관련된 병태로 생각되어 왔다. 알코올성 지방간이란, 알코올 섭취자에 있어서, 간장에 지방이 축적됨으로써, 간 세포 내에 지방 입자(脂肪滴)가 나타나게 되고, 게다가 간 세포에 지방(특히 중성 지방)이 침착되어 간 장애를 일으키는 병태를 말한다. 그러나, 최근, 알코올 비섭취자에 있어서도 알코올성 간 장애와 유사한 소견이 나타나는 것이 판명되어 왔다.
알코올 비섭취자의 지방성 간 장애의 병태로는, 비알코올성 지방성 간 질환(Non-alcoholic fatty liver disease:NAFLD)을 들 수 있다. NAFLD는, 간 세포에 대한 중성 지방의 침착이 확인되는 지방간이 소견으로 나타나지만, 그 환자의 약 90%에 있어서는, 적절한 식이 요법이나 운동 요법에 의해 증상을 개선할 수 있는 단순성 지방간이다.
그러나, 상기 NAFLD의 약 10%의 증례에 있어서는, 진행성 병태를 나타내는 비알코올성 지방성 간염(Non-alcoholic steatohepatitis:NASH)인 것이 알려져 있다. NASH의 병리 조직적 진행 과정에 대한 통일적 견해는 얻지 못하고 있지만, 지방이 축적된 간 세포가, 변성이나 괴사함으로써, 간 조직에 염증 소견이나 섬유화(線維化;fibrosis)를 수반하는 지방성 간염이 확인되는 것에는 일정한 의견 일치(consensus)를 얻을 수 있다고 여겨진다. 또한, 대사 증후군, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고요산혈증 등, 다양한 위험 인자를 수반하는 대상에 있어서는, 지방간에서 NASH로의 진행, 게다가 보다 위독한 간섬유증, 간경변, 간암으로 진행할 확률이 보다 높아진다고 한다.
한편, 매실 과육은 옛부터 피로 회복·식중독 등에 대한 가정약으로 알려져, 매육 엑기스의 중화 처리물을 함유하는 자가소화작용(autophagy) 유도용 식품(예를 들어, 특허문헌 1 참조)이나, 매육 엑기스의 중화 처리물을 함유하는 바이러스성 간염 환자의 간 기능 개선제(예를 들어, 특허문헌 2 참조) 등이 제안되고 있다. 또한, 매실을 압착함으로써 제작된 매실 착즙액을 가열함으로써 20배로 농축한 것을 NaOH에 의해 중화 후 가열 멸균한 매육 엑기스가 갈락토사민 염산염 유발 급성 간 장애 랫트에게 효과가 있었던 것이 보고되고 있다(예를 들어, 비특허문헌 1 참조).
World Gastroenterol. 2012, Vol. 18(31) 4118-4126
본 발명의 과제는, 식물에 포함되는 성분이나 그 처리물을 이용함으로써 얻을 수 있는, 안전하고 섭취가 용이한, NAFLD, 특히 NASH를 예방 및/또는 치료하기 위한, NAFLD, 특히 NASH의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 안전하고, 섭취하기 쉬운 식물 등의 천연물에 포함되는 성분에 대하여, NAFLD, 특히 NASH를 개선하는 성분을 탐색해 왔지만, 바이러스의 감염을 주된 요인으로 하는 바이러스성 간염이나, 독물 등의 투여를 원인으로 하는 급성 간염에 대하여 효과가 있다고 알려져 있던 매실 과즙의 농축물이나 그 처리물을, 스트렙토조신(Streptozocin)(STZ) 유발 NASLD 모델 마우스나 STZ 유발 NASH 모델 마우스에 투여한 결과, NAFLD, 특히 NASH에서의 병태 중 하나인 간섬유화를 경감할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은, 아래와 같다.
(1) 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물을 포함하는 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)의 예방 및/또는 치료제.
(2) 농축물의 처리물이 농축물의 중화 처리물인 것을 특징으로 하는 상기 (1)에 기재된 예방 및/또는 치료제.
(3) 농축물이 가열 농축물인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 예방 및/또는 치료제.
(4) 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 상기 (1)~(3) 중 어느 하나에 기재된 예방 및/또는 치료제.
(5) 보충제로 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (1)~(4) 중 어느 하나에 기재된 예방 및/또는 치료제.
(6) 간 조직에서의 섬유화를 경감하는 것을 특징으로 하는 상기 (1)~(5) 중 어느 하나에 기재된 예방 및/또는 치료제.
(7) 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)이 비알코올성 지방성 간염(NASH)인 것을 특징으로 하는 상기 (1)~(6) 중 어느 하나에 기재된 예방 및/또는 치료제.
(8) 아래의 (a) 및 (b)의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)의 예방 및/또는 치료제의 조제 방법.
(a) 청매실로부터 매실 착즙액을 조제하는 공정;
(b) 공정(a)에서 조제된 매실 착즙액을 농축하여 매실 과즙 농축물을 조제하는 공정;
(9) 공정(b)에서의 농축이, 가열 농축인 것을 특징으로 하는 상기 (8)에 기재된 조제 방법.
(10) 추가로, 아래의 공정(c)을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 (8) 또는 (9)에 기재된 조제 방법.
(c) 공정(b)에서 조제된 매실 과즙 농축물 또는 매실 과즙 가열 농축물을 중화하여, 매실 과즙 농축 중화물 또는 매실 과즙 가열 농축 중화물을 조제하는 공정;
(11) 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)이 비알코올성 지방성 간염(NASH)인 것을 특징으로 하는 상기 (8)~(10) 중 어느 하나에 기재된 조제 방법.
(12) 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물을 포함하는 식품.
(13) 농축물의 처리물이 농축물의 중화 처리물인 것을 특징으로 하는 상기 (12)에 기재된 식품.
(14) 농축물이 가열 농축물인 것을 특징으로 하는 상기 (12) 또는 (13)에 기재된 식품.
(15) 식품이 병자용 식품, 특정 보건용 식품 또는 기능성 표시 식품인, 상기 (12)~(14) 중 어느 하나에 기재된 식품.
(16) 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물을 유효 성분으로 하는 식품 첨가제.
(17) 농축물의 처리물이 농축물의 중화 처리물인 것을 특징으로 하는 상기 (16)에 기재된 식품 첨가제.
(18) 농축물이 가열 농축물인 것을 특징으로 하는 상기 (16) 또는 (17)에 기재된 식품 첨가제.
(19) 병자용 식품, 특정 보건용 식품 또는 기능성 표시 식품의 제조에 사용되는, 상기 (16)~(18) 중 어느 하나에 기재된 식품 첨가제.
(20) 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)의 예방 및/또는 치료에서의 사용을 위한 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물.
(21) 농축물의 처리물이 농축물의 중화 처리물인 것을 특징으로 하는 상기 (20)에 기재된 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물.
(22) 농축물이 가열 농축물인 것을 특징으로 하는 상기 (20) 또는 (21)에 기재된 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물.
(23) 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 상기 (20)~(22) 중 어느 하나에 기재된 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물.
(24) 보충제(supplement)로 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (20)~(23) 중 어느 하나에 기재된 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물.
(25) 간 조직에서의 섬유화를 경감하는 것을 특징으로 하는 상기 (20)~(24) 중 어느 하나에 기재된 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물.
(26) 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)이 비알코올성 지방성 간염(NASH)인 것을 특징으로 하는 상기 (20)~(25) 중 어느 하나에 기재된 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물.
(27) 유효량의 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물을 대상으로 투여하는 것을 포함하는, 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(28) 농축물의 처리물이 농축물의 중화 처리물인 것을 특징으로 하는 상기 (27)에 기재된 방법.
(29) 농축물이 가열 농축물인 것을 특징으로 하는 상기 (27) 또는 (28)에 기재된 방법.
(30) 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 상기 (27)~(29) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(31) 보충제로 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (27)~(30) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(32) 간 조직에서의 섬유화를 경감하는 것을 특징으로 하는 상기 (27)~(31) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(33) 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)이 비알코올성 지방성 간염(NASH)인 것을 특징으로 하는 상기 (27)~(32) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(34) 유효량의 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물의, 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 방법.
(35) 농축물의 처리물이 농축물의 중화 처리물인 것을 특징으로 하는 상기 (34)에 기재된 방법.
(36) 농축물이 가열 농축물인 것을 특징으로 하는 상기 (34) 또는 (35)에 기재된 방법.
(37) 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 상기 (34)~(36) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(38) 보충제로 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (34)~(37) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(39) 간 조직에서의 섬유화를 경감하는 것을 특징으로 하는 상기 (34)~(38) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(40) 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)이 비알코올성 지방성 간염(NASH)인 것을 특징으로 하는 상기 (34)~(39) 중 어느 하나에 기재된 방법.
본 발명에 의하면, NAFLD, 특히 NASH 환자의 간장 조직의 섬유화를 경감함으로써 NAFLD, 특히 NASH를 치료할 수 있고, 알코올 비섭취자에서의 NAFLD, 특히 NASH의 발증률(發症率)을 저하시킴으로써, NAFLD, 특히 NASH를 예방할 수 있다.
도 1은 헤마톡실린 염색/시리어스 레드 염색에 의한 간장 조직을 나타내는 도면이다. (a)는 표준 마우스의 간장, (b)는 STZ 유발 NASH 모델 마우스(대조군 마우스)의 간장, (c)는 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NASH 모델 마우스의 간장이다.
도 2는 12주령의 표준 마우스, 12주령의 STZ 유발 NASH 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 시험 개시 28일 후의 12주령의 STZ 유발 NASH 모델 마우스의, 시리어스 레드(シリウスレッド) 염색 양성 부위를 정량화한 그래프이다.
도 3은 표준 마우스, STZ 유발 NASH 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NASH 모델 마우스의, 혈장 알부민값을 나타내는 그래프이다.
도 4는 표준 마우스, STZ 유발 NASH 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NASH 모델 마우스의, 혈장 총단백질값을 나타내는 그래프이다.
도 5는 표준 마우스, STZ 유발 NASH 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NASH 모델 마우스의, (a) 체중, (b) ALT값, (c) AST값을 나타내는 그래프이다.
도 6은 헤마톡실린(ヘマトキシリン) 염색/시리어스 레드 염색에 의한 간장 조직을 나타내는 도면이다. (a)는 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 간장(대조군 마우스), (b)는 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 간장이다.
도 7은 8주령의 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 시험 개시 21일 후의 8주령의 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의, 시리어스 레드 염색 양성 부위를 정량화한 그래프이다.
도 8은 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 (a) AST값, (b) ALT값을 나타내는 그래프이다.
도 9는 헤마톡실린·에오진(ヘマトキシリン·エオジン) 염색에 의한 간장 조직을 나타내는 도면이다. (a)는, 대조군 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 간장, (b)는, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 간장이다.
도 10은 (a)는, 헤마톡실린·에오진 염색을 수행한 증류수를 투여한 대조군 랫트의 간장 조직의 현미경 사진(촬영 배율:400배), (b)는, 중화 처리를 수행하지 않은 매실 과즙 가열 농축물 용액의 희석액을 투여한 랫트의 간장 조직의 현미경 사진(촬영 배율:400배), 및 (c)는, 항αsmooth muscle actin 항체에 의해 면역 염색을 수행한 대조군 랫트의 간장 조직의 현미경 사진(촬영 배율:1000배)이다.
도 2는 12주령의 표준 마우스, 12주령의 STZ 유발 NASH 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 시험 개시 28일 후의 12주령의 STZ 유발 NASH 모델 마우스의, 시리어스 레드(シリウスレッド) 염색 양성 부위를 정량화한 그래프이다.
도 3은 표준 마우스, STZ 유발 NASH 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NASH 모델 마우스의, 혈장 알부민값을 나타내는 그래프이다.
도 4는 표준 마우스, STZ 유발 NASH 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NASH 모델 마우스의, 혈장 총단백질값을 나타내는 그래프이다.
도 5는 표준 마우스, STZ 유발 NASH 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NASH 모델 마우스의, (a) 체중, (b) ALT값, (c) AST값을 나타내는 그래프이다.
도 6은 헤마톡실린(ヘマトキシリン) 염색/시리어스 레드 염색에 의한 간장 조직을 나타내는 도면이다. (a)는 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 간장(대조군 마우스), (b)는 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 간장이다.
도 7은 8주령의 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 시험 개시 21일 후의 8주령의 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의, 시리어스 레드 염색 양성 부위를 정량화한 그래프이다.
도 8은 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 (a) AST값, (b) ALT값을 나타내는 그래프이다.
도 9는 헤마톡실린·에오진(ヘマトキシリン·エオジン) 염색에 의한 간장 조직을 나타내는 도면이다. (a)는, 대조군 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 간장, (b)는, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 간장이다.
도 10은 (a)는, 헤마톡실린·에오진 염색을 수행한 증류수를 투여한 대조군 랫트의 간장 조직의 현미경 사진(촬영 배율:400배), (b)는, 중화 처리를 수행하지 않은 매실 과즙 가열 농축물 용액의 희석액을 투여한 랫트의 간장 조직의 현미경 사진(촬영 배율:400배), 및 (c)는, 항αsmooth muscle actin 항체에 의해 면역 염색을 수행한 대조군 랫트의 간장 조직의 현미경 사진(촬영 배율:1000배)이다.
본 발명의 NAFLD, 특히 NASH의 예방 및/또는 치료제로는, 농축물이나 그 처리물을 포함하는 예방제 및/또는 치료제이면 특별히 한정되지 않지만, 경구 투여용인 것이 바람직하다. 상기 농축물로는 가열 농축물을 바람직하게 예시할 수 있고, 이들 농축물의 처리물로는, 이들 농축물의 희석 및/또는 중화물을 들 수 있다(이하, 농축물의 중화 처리물을 「매실 과즙 농축 중화물」이라고 하는 경우가 있다). 본 발명의 NAFLD 또는 NASH 예방 및/또는 치료제는, 의약이나 보충제의 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 양태로서, NAFLD, 특히 NASH의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 매실 과즙의 농축물이나 그 처리물이나, NAFLD 또는 NASH의 예방 및/또는 치료제의 제조에서의 매실 과즙의 농축물이나 그 처리물의 사용이나, 대상에 매실 과즙의 농축물이나 그 처리물을 경구 투여하는 NAFLD, 특히 NASH의 예방 및/또는 치료 방법을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 NAFLD, 특히 NASH의 예방 및/또는 치료제의 조제 방법으로는, 청매실로부터 매실 착즙액을 조제하는 공정(a); 공정(a)에서 조제된 매실 착즙액을 (가열) 농축하여 매실 과즙의 (가열) 농축물을 조제하는 공정(b)를 구비하고 있으면 특별히 제한되지 않지만, 공정(b)에서 조제된 매실 과즙 (가열) 농축물을 중화하여 매실 과즙 (가열) 농축 중화물을 조제하는 공정(c)를 구비하는 것이 바람직하다.
본 발명에서의 NASH로는, C형 간염 바이러스(HCV)나 B형 간염 바이러스(HBV) 등의 바이러스 감염이 확인되지 않는 한편, 명백한 음주력이 없는, 알코올 비섭취자의 간장 조직에 있어서, 지방 변성과 염증성 세포 침윤을 수반하는 간 조직의 염증 병태 및 섬유화가 진행하는 병태를 들 수 있다. 간 조직의 섬유화란, 지방성 변성이나 염증성 변화의 징조를 나타내기 시작한 간 세포의 괴사나 손상에 의한 실질 세포의 탈락이나 조직의 기능 저하에 따라 일어나는, 활성화 별세포(星細胞) 또는 근섬유아세포를 포함하는 섬유아세포의 집적이나 섬유아세포가 만들어 내는 콜라겐 등의 세포간 매트릭스의 축적 등에 의한 탈락 조직의 치환을 말하지만, 간 조직의 섬유화는, 물리적인 형태의 유지에는 기여하지만 간 조직의 기능을 회복하는 것은 아니라고 여겨지고 있다. 과도한 콜라겐 등의 섬유성 단백질의 침착이나, 섬유아세포의 침윤 증식을 수반하는 조직의 경직화가 국소에 그치지 않고, 간장 조직에 광범위하게 나타나게 되면, 병태는 한층 더 진전하여, 보다 위독한 간섬유증이나 간경변으로 진행한다. 본 발명에서의 NAFLD로는, 알코올 비섭취자의 간장 조직에 있어서, 간 세포로의 중성 지방의 침착이 확인되는 병태를 들 수 있고, 상기 NASH뿐 아니라, 단순성 지방간, 명확한 염증성 세포의 집적이나 명확한 섬유화 등의 NASH의 정의는 충족하지 않지만, 국한적인 간실질(肝實質)의 지방 변성 괴사, 혹은 소엽(小葉) 중심이나 문맥(門脈) 영역의 간질 확장 등을 보이는 NASH로의 이행 과정으로 보여지는 병태를 포함한다. 또한, 혈액검사에서는 혈중의 ALT값이나 AST값의 경도(輕度) 상승(정상의 2배 정도~4배 정도)을 수반하는 경우가 많고, 특히 ALT가 유의적인 상승을 나타내는 경우가 많다고 하고 있다.
본 발명의 NAFLD, 특히 NASH의 예방 및/또는 치료제의 작용으로는, NASH 환자의 간섬유화 경감을 들 수 있고, 간섬유화나 간 조직의 염증의 경감 유무를 확인하는 방법으로는, 간장 조직 절편(切片)을 염색함으로써 제작된 간장 조직상(像)에 있어서 확인하는 방법을 들 수 있다. 간장 조직 절편을 염색하는 방법으로는, 아닐린블루 염색법, 트리크롬 염색법, 도은(鍍銀)염색법, 아잔·말로리 염색법, 헤마톡실린·에오진 염색법, 시리어스 레드 염색법, 헤마톡실린 염색/시리어스 레드 염색법 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 헤마톡실린과 같은 금속 착염 염료에 의해 핵과 세포질을 염색한 후, 친수성이고 고분자인 시리어스 레드가, 양이온성 금속 착염 염료와 결합함으로써, 섬유나 그 관련 조직을 강조하여 염색할 수 있는, 헤마톡실린 염색/시리어스 레드 염색법을 바람직하게 들 수 있다.
본 발명의 NAFLD, 특히 NASH 예방 및/또는 치료제의 투여에 의해 간섬유화가 경감되는 경우로는, 상기 간장 조직상을, 현미경 등을 이용하여 육안으로 평가함으로써, 투여 후에 섬유화 영역이 감소 또는 소멸되어 있는 경우나, 화상 해석 어플리케이션을 사용하여 염색 양성 부위를 추출하여 해석함으로써, 투여 후에 염색 양성 부위가 감소 또는 소멸되어 있는 경우를 들 수 있다. 그리고, 본 발명에서의 NASH의 병태 개선은, 간섬유화의 경감으로 달성되는 것이며, 혈장 알부민값의 증가나, 혈장 총단백질값을 수반하는 경우도 있다. 그리고, 상기 간섬유화가 경감되는 것에는, 형성하기 시작하는 간섬유의 경감에 의한 간장 조직의 회복이나, 간섬유화의 개시를 억제하는 것도 편의상 포함할 수 있다.
본 발명의 NAFLD, 특히 NASH 예방 및/또는 치료제가 투여되는 대상(사람)으로는, NAFLD나 NASH라고 진단되어, NAFLD나 NASH를 치료할 필요가 있는 사람; 및, 대사 증후군, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고요산혈증 등의 NAFLD나 NASH를 발병할 가능성이 높다고 여겨지고 있는 사람 등, NAFLD나 NASH라고 진단되지 않았지만, NAFLD나 NASH를 예방할 필요가 있는/예방을 희망하는 사람;을 예시할 수 있다.
본 발명의 NAFLD, 특히 NASH 예방 및/또는 치료제의 투여 양태로는, 투여되는 대상의 건강 상태, 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절히 설정할 수 있지만, 경구 투여가 바람직하다. 사람에 대한 경구 투여량으로는, 매실 과즙 농축 중화물의 희석액(실시예 3의 1.7배 희석물) 환산으로, 30~600mg/kg/day, 바람직하게는 40~370mg/kg/day, 보다 바람직하게는 80~300mg/kg/day를 예시할 수 있다.
본 발명의 NAFLD, 특히 NASH 예방 및/또는 치료제의 제제화에 있어서는, 필요에 따라 다른 임의 성분을 첨가할 수 있다. 임의 성분으로는, 예를 들어 결정성 셀룰로오스, 젤라틴, 유당, 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크, 식물성 및 동물성 지방, 유지, 껌, 폴리알킬렌글리콜 등의, 약학적으로 허용되는 통상적인 담체, 결합제, 안정화제, 용제, 분산매, 증량제, 부형제, 희석제, pH완충제, 붕해제, 가용화제, 용해 보조제, 등장제(等張劑) 등의 각종 조제용 배합 성분을 들 수 있다.
본 발명의 NAFLD, 특히 NASH 예방 및/또는 치료제의 조제 방법에서의 공정(a)로는, 청매실로부터 매실 착즙액을 조제하는 공정을 들 수 있고, 예를 들어, 청매실 1에 대하여, 바람직하게는 0.2~0.6 비율의 매실 착즙액을 조제하는 공정을 들 수 있다. 구체적으로, 거칠게 파쇄한 청매실의 과육이나 동결 융해한 청매실의 과육을, 각종 착즙기나 원심 분리기로 짜내, 매실 착즙을 회수함으로써, 매실 착즙액을 조제하는 공정을 예시할 수 있다. 상기 거칠게 파쇄된 청매실의 과육을 얻는 방법으로는, 청매실을 믹서 등으로 파쇄하는 방법을 들 수 있다. 청매실은, 채취 직후의 청매실을 사용하는 것이 바람직하고, 또는 채취 직후의 청매실을, 매실 착즙액을 조제하기 직전까지 동결 보존한 것이 바람직하다.
본 발명의 NAFLD, 특히 NASH 예방 및/또는 치료제의 조제 방법에서의 공정(b)로는, 상기 공정(a)에서 조제된 매실 착즙액을 농축하여 매실 과즙 농축물, 바람직하게는 가열 농축하여 매실 과즙 가열 농축물을 조제하는 공정을 들 수 있고, 예를 들어, 매실 착즙액 1에 대하여 바람직하게는 0.07~0.2, 보다 바람직하게는 0.075~0.15, 보다 더 바람직하게는 0.08~0.12 비율의 매실 과즙 (가열) 농축물을 조제하는 공정을 들 수 있다. 구체적으로, 상기 매실 착즙액을 감압 농축, 혹은, 가열비등(加熱沸騰)시킨 채로 100℃ 이상을 유지하면서 가열 처리함으로써, Brix값 70~80%의 매실 과즙 (가열) 농축물을 조제하는 공정을 들 수 있다.
본 발명의 NAFLD, 특히 NASH 예방 및/또는 치료제의 조제 방법에서의 공정(c)로는, 상기 공정(b)에서 조제된 매실 과즙 (가열) 농축물을 중화하여 매실 과즙 (가열) 농축 중화물을 조제하는 공정을 들 수 있지만, 중화에 앞서 매실 과즙 (가열) 농축물을 희석해 두는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 매실 과즙 (가열) 농축물 1에 대하여, 바람직하게는 0.5~6.0, 보다 바람직하게는 0.75~4.3, 보다 더 바람직하게는 1.0~2.0 비율의 물 또는 적절한 용매를 첨가함으로써 매실 과즙 (가열) 농축물의 희석 용액을 조제할 수 있다
이어서, 상기 매실 과즙 (가열) 농축물의 희석 용액은 중화된다. 구체적으로, 상기 매실 과즙 (가열) 농축물의 희석 용액에 알칼리성 용액을 첨가함으로써, 상기 매실 과즙 (가열) 농축물의 희석 용액의 pH를, 바람직하게는 pH 5.0~8.0, 보다 바람직하게는 pH 5.4~7.2, 보다 더 바람직하게는 pH 6.5~7.0으로 조정함으로써, 매실 과즙 (가열) 농축 중화물의 용액을 조제할 수 있다. 상기 알칼리성 용액으로는, NaOH 수용액, KOH 수용액을 예시할 수 있다.
상기 매실 과즙 (가열) 농축 중화물의 용액으로부터, 추가로 비분산성 고형물이나 비유동성 고형물 등의 불용물을 필터나 원심 분리에 의해 제거할 수도 있다. 또한, 상기 매실 과즙 (가열) 농축 중화물의 용액으로부터, 메쉬를 이용하여 불용물을 제거한 후에 희석하여 제품으로 할 수도 있다.
본 발명에서의 매실 과즙 (가열) 농축 중화물은, 통상적으로 상기 매실 과즙 (가열) 농축물이 소정 배율로 희석되어 있다. 이러한 소정 배율로는, 1.5~20배, 바람직하게는 2~10배, 보다 바람직하게는 3~5배를 예시할 수 있다.
본 발명의 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물은, 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)의 예방 및/또는 치료제로 사용하는 것뿐 아니라, 식품 분야에서도 이용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물을 함유하는 각종 식품(예를 들어, 이른바 건강식품을 포함하는 일반 식품, 특정 특별 용도 식품, 보건 기능 식품, 식품 소재, 음료), 식품 첨가제, 등을 들 수 있다. 특별 용도 식품에는, 병자용 식품, 특정 보건용 식품, 임산부·수유부용 분유, 유아용 조제 분유, 연하 곤란자용(えん下困難者用) 식품이 포함된다. 보건 기능 식품에는, 특정 보건용 식품, 영양 기능 식품 및 기능성 표시 식품이 포함된다. 본 발명의 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물은, 병자용 식품, 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품 등의 제조에 특히 바람직하게 이용할 수 있다. 본 발명의 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물은, 다른 물질을 첨가하지 않고 그대로의 형태(페이스트상)로 식품으로서 섭취할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 관용 수단에 의해, 본 발명의 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물을 분말화 혹은 과립화할 수도 있다. 또한, 본 발명의 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물에, 쌀가루, 유지, 전분, 유당, 맥아당, 식물유지 분말, 카카오지 분말, 스테아르산 등의 적당한 조제를 첨가한 후, 관용 수단을 이용하여, 식용에 적합한 형태, 예를 들어, 페이스트, 드링크, 소프트 캡슐, 심리스 캡슐, 하드 캡슐, 과립, 환제 등으로 성형하여 식용으로 제공할 수도 있고, 또한, 각종 식품, 예를 들어, 식빵, 과자빵 등의 빵;잼;비스킷;쿠키;센베이 등의 과자;케이크;껌;인스턴트 라면, 인스턴트 된장국, 인스턴트 스프 등의 인스턴트 식품;아이스크림 제품;요구르트, 우유, 드링크제, 청량 음료(차, 커피, 홍차, 쥬스 등) 등의 음료에 첨가하여 사용할 수도 있다. 이 경우, 본 발명의 매실 과즙의 농축물 또는 그 처리물의 배합량은, 해당 식용 조성물의 종류나 상태 등에 따라 적절히 설정된다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 이들 예시에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
[매실 과즙 농축물 중화물 용액의 조제]
채취 직후의 청매실 20kg를 믹서로 파쇄하고, 거칠게 파쇄한 과육을, 원심력을 이용한 착즙기로 짜내, 착즙을 회수하여 매실 착즙액 8kg를 얻었다. 이 매실 착즙액을 가열 비등시킨 채로 약 90시간 들여 농축하고, 추가로 24시간 100℃ 이상을 유지함으로써 가열 처리하여, 매실 과즙 가열 농축물 0.4kg(Brix75%)을 얻었다.
상기 매실 과즙 가열 농축물을 약 등중량(等重量)의 물로 희석하여 매실 과즙 가열 농축물 용액으로 하고, 이 매실 과즙 가열 농축물 용액에 8N NaOH 수용액을 첨가하여 pH 6.8로 중화하고, 정제수로 메스 업(정량용 기구로 시료를 목적의 용적에 맞추는 작업)하여 매실 과즙 농축 중화물(37 w/v% 용액)을 얻었다. 이러한 매실 과즙 농축 중화물의 용액을 3000rpm으로 원심 분리하고, 불용물을 침전시켰다. 또한, 멸균 필터(0.2μm 포어사이즈(pore size), Sartorius사 제품)를 이용하여 무균화하고, 불용물을 제거한 매실 과즙 농축 중화물의 용액을 얻었다.
실시예 2
[STZ 유발 NASH 모델 마우스의 제작]
C57BL/6 J마우스에 스트렙토조신(STZ)을 투여하여, STZ 유발 NASH 모델 마우스를 제작했다. 개요를 아래에 나타낸다.
임신 17 일째인 C57BL/6 J마우스(니혼찰스리버사 제품) 30 마리에 대하여, 표준식으로 감마선 조사 고형사료(CRF-1, 오리엔탈코보코교사 제품)의 자유 섭취, 및 증류수의 자유 음수하에 개별 사육을 수행하고, 출산시켰다. 갓태어난 마우스를 4:1의 비율로, STZ를 투여하는 마우스와 투여하지 않는 마우스(표준 마우스)로 분할했다.
STZ를 투여하는 각 마우스에는, 출생일을 0일로 하여 출생 후 2 일째에, 인슐린용 주사기(마이젝터(Myjector), 데루모사 제품)를 이용하여, STZ(시그마사 제품)의 10mg/mL(0.1M구연산 버퍼 pH 4.5) 용액 20μL를 배부(背部) 피하 투여했다. STZ 투여 후는 4주령에 이를 때까지 모유 영양에 의해 사육되었다. 4주령에 이르러, STZ 투여 후 4주간 경과한 날에, 자웅의 판별을 수행하여, 수컷 개체를 선택했다. 같은 날에 수컷 개체는 6시간 절식(絶食)한 후, 간이 혈당 측정 장치(Glutest Neo, 산와카가쿠겐큐조 제품)를 사용하여, 꼬리정맥으로부터의 채혈에 의해 혈당값을 측정했다.
절식 개시 후 6시간 경과 시를 이유(離乳)로 하고, 이 이후, 고지방식(HFD32, 니혼구레아사 제품)을 급이(給餌)하고, STZ 유발 NASH 모델 마우스군으로 사육을 계속했다. STZ를 투여하지 않았던 표준 마우스에는, 고지방식 대신 CRF-1을 급이했다.
실시예 3
[매실 과즙 농축 중화물의 투여]
(마우스의 군(群) 분리)
상기 STZ 유발 NASH 모델 마우스군에 대하여, 8주령에 이른 날에, 경정맥 채혈법으로 0.05mL의 채혈을 수행했다. 채혈된 혈액은, 즉시 헤파린이 들어간 원심 튜브에 회수하고, 3000rpm으로 10분간 원심 분리하여, 혈장을 얻은 후, 드라이켐(DRI-CHEM)(후지필름사)을 이용하여 ALT값을 측정했다. ALT값, 체중, 및 혈당값에 근거하여, 통계 해석 시스템 EXSUS7.7(CAC 엑시케어(EXICARE)사 제품)을 이용하여, 아래의 검토에 있어서, 매실 과즙 농축 중화물의 투여를 수행하는 마우스군과 대조군 마우스군으로, 층별 무작위화 할당으로 군 분리를 수행했다. 군 분리일로부터 1주일마다, 및 부검일에 체중을 측정했다.
(투여 양태)
8주령에 이른 다음날부터, 실시예 1에서 조제한 불용물을 제거한 매실 과즙 가열 농축 중화물(용액)의 증류수에 의한 1.7배 희석액(「매실 과즙 농축 중화 희석액」이라고 한다)의 투여 시험을 수행했다. 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스군과 대조군 마우스군에는 HFD32를, 표준 마우스군에는 CRF-1을, 각각 자유 급이시키고, 증류수의 자유 음수하에 사육을 수행했다. 또한, 투여 개시일부터 28일간 연속적으로 각각 오전 9시부터 오전 11시 사이에 1회 및 오후 5시부터 오후 7시 사이에 1회씩 경구 위 존데(SONDE)를 이용하여, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스군에는, 10mL/kg(체중)의 매실 과즙 농축 중화 희석액을, 대조군 마우스군에는, 10mL/kg(체중)의 증류수를 투여했다.
매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 시험 개시 28일 후의 부검일에, 12주령의 STZ 유발 NASH 모델 마우스는 2시간의 절식을 수행하고, 솜노펜틸(somnopentyl) 마취하에 복부 대정맥에서 채혈을 수행했다. 얻어진 혈액은 즉시 헤파린이 들어간 원심 튜브에 회수하고, 3000rpm으로, 10분간 원심 분리하여 혈장을 얻었다. 방혈(放血)에 의한 안락사를 확인한 후, 간장을 채취하여 일부를 포르말린 완충액에 침지했다.
(시리어스 레드 염색 화상)
상기 포르말린 침지 간장에 대하여, 파라핀 절편을 제작했다. 헤마톡실린 염색 및 Picrosirius Red Stain Kit(코스모바이오가부시키가이샤)를 이용하여 시리어스 레드 염색을 실시했다. 시리어스 레드 염색을 한 절편 표본은, 올인원 형광 현미경(BZ-9000, 키엔스사 제품)으로 10배의 대물렌즈하에서 화상을 투입하여, 연결 화상을 제작했다. 결과를 도 1(a)~(c)에 나타낸다.
(결과)
도 1(a)에서 명백하듯이, STZ 비투여 표준 마우스의 간장에서는 시리어스 레드 양성이 되는 콜라겐 섬유는 혈관 기저막에만 확인되고, 질환 반응성 간섬유화는 확인되지 않지만, 도 1(b)에서 명백하듯이, 매실 과즙 농축 중화 희석액 비투여·STZ 투여 대조군 마우스의 간장에서는, 염증 세포의 침윤과 시리어스 레드 양성인 콜라겐이 간 세포 주위로 확장된 상이 보여져, 간섬유화가 확인되었다(특히 화살표 부위). 한편, 도 1(c)에서 명백하듯이, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스의 간장에서는, 염증 세포의 침윤과 섬유화는 보이지 않았다. 따라서, 매실 과즙 농축 중화 희석액의 경구 투여는, STZ 유발 NASH 모델 마우스의 간장에서의 염증 세포의 침윤과 섬유화를 소멸시키는 효과가 있는 것이 확인되었다.
(시리어스 레드 염색 양성 부위 정량)
상기 연결 화상에 대하여, BZ-II 화상 해석 어플리케이션을 사용하여 시리어스 레드 양성 부위 면적을 추출하고, 표준 마우스(n=7)를 1로 했을 경우의, 대조군 마우스(n=18)와 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스(n=18)의 각각의 비를 산출하여 도 2의 그래프에 나타냈다. 유의차 검정(스튜던트(student)의 t검정)은, p＜0.05로 유의차 있음으로 판단했다.
(결과)
도 2에서 명백하듯이, 표준 마우스(n=7)를 1로 했을 경우, 대조군 마우스의 시리어스 레드 양성 부위의 값은, 1.55이며, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스의 시리어스 레드 양성 부위의 값은, 1.26으로 유의적으로 감소했다(도면 중의 *는, STZ 투여 대조군 마우스군과 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스군의 비교에 있어서, 상기의 유의차 검정에서, P값이 0.05 이하인 것을 나타낸다). 매실 과즙 농축 중화 희석액의 경구 투여는, NASH 모델 마우스의 간장에서의 염증 세포의 침윤과 섬유화를 예방 및/또는 치료하는 효과가 있는 것이 확인되었다.
(혈장 알부민값)
비대상성 간경변 환자의 혈청알부민 농도와 누적 생존률은 상관관계가 있고, 혈청 알부민 농도가 높은 값인 쪽이 예후가 좋은 것이 알려져 있는 점에서, 3종의 마우스에 대하여 혈장 중의 알부민 농도를 측정했다. 결과를 도 3에 나타낸다.
(결과)
도 3에서 명백하듯이, 표준 마우스의 혈장 알부민 농도가 1.91g/dL이며, 대조군 마우스의 혈장 알부민 농도는 1.77g/dL이었다. 한편, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스의 혈장 알부민 농도는 1.96g/dL인 점에서, 매실 과즙 농축 중화 희석액의 경구 투여는, 혈장 알부민값의 증가를 가져와, 생존률 상승을 가져올 가능성이 있는 것이 확인되었다(도면 중의 *는, STZ 투여 대조군 마우스군과 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스군의 비교에 있어서, 스튜던트의 t검정에 의한 유의차 검정에서, P값이 0.05 이하인 것을 나타낸다).
(혈장 총단백질값)
간 장애가 진전됨으로써 간 기능이 저하되면 간장에서의 단백질 합성능이 저하되는 것이 알려져 있으므로(Hepatology 1984 May-Jun;4(3):430-5), 3종의 마우스에 대하여 혈장 총단백질값을 측정했다. 결과를 도 4에 나타낸다.
(결과)
도 4에서 명백하듯이, 표준 마우스의 혈장 총단백질값이 4.34g/dL이며, 대조군 마우스의 혈장 총단백질값은 3.83g/dL이었다. 한편, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스의 시리어스 레드 혈장 알부민값은 4.10g/dL인 점에서, 매실 과즙 농축 중화 희석액의 경구 투여는, 혈장 총단백질값의 증가를 가져와, 간장에서의 단백질 합성능의 상승을 가져올 가능성이 있는 것이 확인되었다(도면 중의 *는, STZ 투여 대조군 마우스군과 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스군의 비교에 있어서, 스튜던트의 t검정에 의한 유의차 검정에서, P값이 0.05 이하인 것을 나타낸다).
(간 기능 지표)
3종의 마우스에 대하여 혈장 중의 아스파르트산 아미노기 전이 효소(醇素)(AST) 농도와 알라닌 아미노기 전이 효소(ALT) 농도가, 후지 드라이켐 생화학 분석 장치에 의해 측정되었다. 실험에 사용된 마우스의 체중과 함께 결과를 도 5(a)~(c)에 나타낸다.
(결과)
도 5(a)에서 명백하듯이, 체중에 대해서는, 대조군 마우스, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스 모두, 표준 마우스와 비교하여 감소되어 있었다. ALT값 및 AST값에 대해서는, 대조군 마우스 및 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스는, 표준 마우스와 비교하여 높은 값을 나타냈다(도면 중의 n.s.는, STZ 투여 대조군 마우스군과 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스군의 비교에 있어서, 스튜던트의 t검정에 의한 유의차 검정에서, P값이 0.05보다 큰 것을 나타낸다).
[정리]
8~12주령의 STZ 유발 NASH 모델 마우스에 있어서, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 경구 투여했을 경우, AST·ALT값에는 차이를 나타내지 않지만 섬유화가 유의적으로 경감되는 것이 확인되어, 매실 과즙 농축 중화 희석액의 NASH에서의 섬유화의 경감 효과가 확인되었다. 또한, 12주령에 이르러도 간섬유증으로의 진행을 억제할 수 있는 것이 확인되었다. 또한, 혈중 알부민값·총단백질값은 매실 과즙 농축 중화 희석액의 투여에 의해 유의적으로 상승하는 것이 확인되어, 간 기능의 개선이 나타났다.
실시예 4
[STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 제작]
5주령에 이른 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스에, 5주령에 이른 다음날부터 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여했다.
매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 시험 개시 21일 후의 부검일에, 8주령의 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스는 2시간의 절식을 수행하고, 솜노펜틸 마취하에 복부 대정맥에서 채혈을 수행했다. 얻어진 혈액은 즉시 헤파린이 들어간 원심 튜브에 회수하여, 3000rpm으로, 10분간 원심 분리하여 혈장을 얻었다. 방혈에 의한 안락사를 확인한 후, 간장을 채취하여 일부를 포르말린 완충액에 침지했다.
(시리어스 레드 염색 화상)
상기 포르말린 침지 간장에 대하여, 파라핀 절편을 제작했다. 헤마톡실린 염색 및 Picrosirius Red Stain Kit를 이용하여 시리어스 레드 염색을 실시했다. 시리어스 레드 염색을 한 절편 표본은, 상기 올인원 형광 현미경으로 10배의 대물 렌즈하에서 화상을 투입하여, 연결 화상을 제작했다. 결과를 도 6(a) 및 (b)에 나타낸다.
(결과)
도 6(a)에서 명백하듯이, 매실 과즙 농축 중화 희석액 비투여·STZ 투여의 대조군 NAFLD 모델 마우스의 간장에서는, 혈관 주위로의 염증 세포의 집적, 간 세포로의 지방 침착, 및 시리어스 레드 양성인 콜라겐 섬유화 부위의 확장이 확인되어, NASH로 진행되고 있는 것이 확인되었다. 한편, 도 6(b)에서 명백하듯이, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 투여한 마우스의 간장에 대해서는, 염증 세포의 침윤이나 간 세포의 지방 침착, 혈관 주위의 섬유화 확장은 거의 보이지 않았다. 따라서, 매실 과즙 농축 중화 희석액의 경구 투여는, STZ 유발 NAFLD 모델 마우스의 간장에서의 염증 세포의 침윤과 섬유화를 억제시키는 효과가 있고, NAFLD의 개선이나 치료, NASH의 예방 효과가 있는 것이 확인되었다.
(시리어스 레드 염색 양성 부위 정량)
상기 연결 화상에 대하여, BZ-II화상 해석 어플리케이션을 사용하여 시리어스 레드 양성 부위 면적을 추출하고, 대조군 마우스(n=19)를 1로 했을 경우의 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스(n=19)의 비를 산출하여 도 7의 그래프에 나타냈다. 유의차 검정(스튜던트의 t검정)은, p＜0.05로 유의차 있음으로 판단했다.
(결과)
도 7에서 명백하듯이, 대조군 마우스(n=19)를 1로 했을 경우, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스(n=19)의 시리어스 레드 양성 부위의 값은, 0.63으로 유의적으로 감소했다(도면 중의 *는, 대조군 마우스군과 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스의 상기 유의차 검정에서, 유의차 있음으로 판정된 것을 나타낸다).
(간 기능 지표)
표준 마우스(n=7), 대조군 마우스(n=19), 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스(n=19)의 3종의 마우스에 대하여 혈장 중의 AST 농도와 ALT 농도가, 히타치 7180형 자동 분석 장치를 이용한 JSCC 표준화 대응법에 의해 측정되었다. 결과를 도 8(a) 및 (b)에 나타낸다.
(결과)
도 8(a) 및 (b)에서 명백하듯이, AST값 및 ALT값에 대하여, 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스는, 대조군 마우스와 비교하여 유의적으로 낮은 값을 나타냈다(도면 중의 *는, 대조군 마우스군과 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스군의 비교에 있어서, 스튜던트의 t검정에 의한 유의차 검정에서, P값이 0.05 이하인 것을 나타낸다)
(헤마톡실린·에오진 염색)
대조군 마우스와 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스에 대하여, 상기 파라핀 절편을 이용하여 헤마톡실린·에오진 염색을 수행했다. 양쪽 군의 AST 및 ALT의 평균값에 가까운 개체의 절편을 선택하고, 병리상(病理像)을 올인원 형광 현미경(BZ-9000, 키엔스사 제품)으로 4배의 대물렌즈하에서 관찰한 결과를 도 9(a) 및 (b)에 나타낸다.
도 9(a) 및 (b)에서 명백하듯이, (a)의 대조군 마우스에서는, 미소한 지방 입자 침착이 다수 확인되었다. (b)의 매실 과즙 농축 중화 희석액 투여 마우스에서는, 지방 입자는 확인되지 않았다.
(요약)
5~8주령의 STZ 유발 NAFLD 모델 마우스에 있어서, 매실 과즙 농축 중화 희석액을 경구 투여했을 경우, AST·ALT값은 유의적으로 저하되고, 지방 침착도 유의적으로 경감되어, 섬유화의 현재화(顯在化)를 억제하는 효과가 있는 것이 확인되었다. 따라서, NAFLD 모델 마우스의 간장에서의 염증 세포의 침윤을 예방하여, 8주령에 이르러도 NASH로의 진행을 억제할 수 있는 것이 확인되었다.
[종합]
본 발명의 매실 과즙 농축물이나 그 처리물은, NAFLD 또는 NASH를 예방 및/또는 치료할 수 있다는 점에서, 의료 분야에 있어서 유용하다.
실시예 5
[중화 처리하지 않은 매실 과즙의 가열 농축물 용액의 투여]
(재료와 방법)
동물은 8주령의 위스타(Wistar)계 수컷 랫트를 이용했다. 실시예 1의 매실 과즙의 가열 농축물을 약 등중량의 물로 희석하여 매실 과즙 가열 농축물 용액으로 하고, 추가로 물로 메스 업하여 중화되지 않은 매실 과즙 가열 농축물의 용액(37 w/v% 용액)을 얻었다. 이 중화되지 않은 매실 과즙 가열 농축물의 용액을 실시예 3에서의 시험과 동일농도로 희석한 매실 과즙 가열 농축물의 투여액(중화되지 않은 매실 과즙 가열 농축물 용액의 희석액)을 6g/kg의 용량, 동물에 8일간 경구 투여하여 동일량의 증류수를 투여했을 경우(대조군)와 비교했다. 투여 7 일째의 시험 물질 투여 종료후에 750mg/2.5mL/kg의 용량의 D(+)- 갈락토사민 염산염을 복강내에 투여하여 급성 간 장애를 유발했다. 이 갈락토사민 투여 48시간 후에 펜토바르비탈 마취하에 복부 대동맥으로부터 방혈하여, 간장을 채취하여 포르말린 고정하고, 헤마톡실린·에오진 염색에 제공했다. 또한, 갈락토사민 투여 랫트의 간소엽 내에 출현하는 세포가, 항α smooth muscle actin 항체(Proteintech사)에 의한 면역 염색(니치레이사 히스토파인(Histofine) 염색 키트)에 양성을 나타내는 활성화 별세포인 것의 확인을 수행했다.
(결과)
간장 조직은 증류수를 부여한 군에서는, 간소엽 내에 소형 섬유 산생 세포(産生細胞)의 집적상(像)이 보여진데 반해(도 10(a)). 매실 과즙 농축물의 투여액을 부여한 군에서는, 이들 섬유 산생 세포의 집적이, 현저하게 경감되어 있었다(도 10(b)). 대조군의 간소엽내에 집적된 소형 섬유 산생 세포는,α smooth muscle actin 항원이 양성인 활성화 별세포이며, 간 조직에서의 섬유화의 책임 세포이다. 이 결과로부터 매실 과즙 농축물의 투여액을 부여한 군에서는, 갈락토사민의 투여에 의해 유도되는 간 장애에 수반되는 간의 섬유화 책임 세포인 활성화 별세포의 출현을 억제한 것을 알 수 있었다. 도 10(c)는, 갈락토사민 투여에 의해 간소엽내에 출현하는 세포가, 항α smooth muscle actin 항체에 의한 면역 염색에 양성을 나타내는 활성화 별세포(→가 가리키는 세포)인 것을 나타내고 있다.
본 발명의 매실 과즙 농축물이나 그 처리물은, NAFLD 또는 NASH를 예방 및/또는 치료할 수 있다는 점에서, 의료 분야에 있어서 매우 유용하다.
Claims (19)
- 매실 과즙의 농축물, 그 농축물의 희석물, 그 농축물의 중화물, 그 농축물을 희석 후에 중화한 것, 또는 그 농축물을 중화 후에 희석한 것을 포함하는, 간 조직의 섬유화를 감소시키기 위한 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 예방 및/또는 치료제.
- 제 1항에 있어서,
농축물의 중화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 및/또는 치료제. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
농축물이 가열 농축물인 것을 특징으로 하는 예방 및/또는 치료제. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
경구 투여용인 것을 특징으로 하는 예방 및/또는 치료제. - 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
보충제로 사용하는 것을 특징으로 하는 예방 및/또는 치료제. - 아래의 (a) 및 (b)의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 간 조직의 섬유화를 감소시키기 위한 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 예방 및/또는 치료제의 조제 방법.
(a) 청매실로부터 매실 착즙액을 조제하는 공정;
(b) 공정(a)에서 조제된 매실 착즙액을 농축하여 매실 과즙 농축물을 조제하는 공정; - 제 6항에 있어서,
공정(b)에서의 농축이, 가열 농축인 것을 특징으로 하는 조제 방법. - 제 6항 또는 제 7항에 있어서,
추가로, 아래의 공정(c)를 포함하는 것을 특징으로 하는 조제 방법.
(c) 공정(b)에서 조제된 매실 과즙 농축물 또는 매실 과즙 가열 농축물을 중화하여, 매실 과즙 농축 중화물 또는 매실 과즙 가열 농축 중화물을 조제하는 공정; - 매실 과즙의 농축물, 그 농축물의 희석물, 그 농축물의 중화물, 그 농축물을 희석 후에 중화한 것, 또는 그 농축물을 중화 후에 희석한 것을 포함하는, 간 조직의 섬유화를 감소시키기 위한 식품.
- 제 9항에 있어서,
농축물의 중화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 식품. - 제 9항 또는 제 10항에 있어서,
농축물이 가열 농축물인 것을 특징으로 하는 식품. - 제 9항 또는 제 10항에 있어서,
식품이 병자용 식품, 특정 보건용 식품 또는 기능성 표시 식품인, 식품. - 매실 과즙의 농축물, 그 농축물의 희석물, 그 농축물의 중화물, 그 농축물을 희석 후에 중화한 것, 또는 그 농축물을 중화 후에 희석한 것을 포함하는, 간 조직의 섬유화를 감소시키기 위한 식품의 제조에 사용되는 식품 첨가제.
- 제 13항에 있어서,
농축물의 중화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 식품 첨가제. - 제 13항 또는 제 14항에 있어서,
농축물이 가열 농축물인 것을 특징으로 하는 식품 첨가제. - 제 13항 또는 제 14항에 있어서,
병자용 식품, 특정 보건용 식품 또는 기능성 표시 식품의 제조에 사용되는, 식품 첨가제. - 삭제
- 삭제
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