CN105250919B - 一种用于预防和/或治疗肝疾病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于预防和/或治疗肝疾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由下述重量份数的原料制成：茵陈250份、板蓝根125份、当归125份、白芍125份、丹参250份、郁金125份、黄芪250份、党参125份、泽泻125份、黄精125份、地黄125份、山药125份、山楂100份、六神曲100份、秦艽100份、甘草100份。本发明所述制备方法将所述组合物中有害物质滤除，减少了日服用剂量，大幅提高了产品的安全性和用药顺应性，保证了产品的有效性，并扩大了产品的临床使用患者范围。

Description

一种用于预防和/或治疗肝疾病的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种预防和/或治疗肝疾病的中药组合物及其制备方法。

背景技术

脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。在某些职业人群中(白领人士、出租车司机、职业经理人、个体业主、政府官员、高级知识分子等)脂肪肝的平均发病率为25％；肥胖人群与Ⅱ型糖尿病患者中脂肪肝的发病率为50％；嗜酒和酗酒者脂肪肝的发病率为58％；在经常失眠、疲劳、不思茶饭、胃肠功能失调的亚健康人群中脂肪肝的发病率约为60％。近年来脂肪肝人群的年龄也不断下降，平均年龄只有40岁，30岁左右的病人也越来越多。45岁以下男性脂肪肝明显多于女性。

脂肪肝按病原分包括：肥胖性脂肪肝、酒精性脂肪肝、快速减肥性脂肪肝、营养不良性脂肪肝、糖尿病脂肪肝、药物性脂肪肝、妊娠脂肪肝、其他疾病引起的脂肪肝等。随着人们生活水平的提高，加之饮食不均衡及环境影响等因素，糖尿病患者越来越多，而糖尿病患者中约50％可发生脂肪肝，其中以成年病人为多。因为成年后患糖尿病人有50％～80％是肥胖者，其血浆胰岛素水平与血浆脂肪酸增高，脂肪肝变既与肥胖程度有关，又与进食脂肪或糖过多有关。

强肝胶囊是临床应用于肝炎、肝硬化和脂肪肝十分有效的中药复方制剂，由白芍、板蓝根、丹参、当归、党参、地黄、甘草、黄精、黄芪、秦艽、山药、山楂、六神曲、茵陈、郁金、泽泻16味药材经提取精制而成。对中药制剂而言，传统的生产工艺主要是水提富集有效成分，一方面导致浸出物多而不能去除大量影响吸收消化功能的酸性鞣质成分和特异性有害杂质(以板蓝根等药材中的水杨酸为主)，同时服用剂量很大(强肝胶囊每日服用10粒。)而造成严重胃肠道不良反应(强肝胶囊对有胃﹑十二指肠溃疡或高酸性慢性胃炎者需减量服用，妇女经暂停服用)；另一方面，对脂肪肝疗效确切的强肝胶囊在糖尿病脂肪肝患者中使用顺应性很差，这是因为强肝胶囊的肠胃道不良反应使糖尿病患者消化功能紊乱，造成血糖紊乱；还因为强肝胶囊传统的生产工艺将16味中药中的游离糖类成分一并提取富集，服用后影响糖尿病脂肪肝患者的血糖水平，而传统的去除糖类成分的水提醇沉等工艺又会同时造成有效成分损失。

无机陶瓷膜分离技术是基于筛分原理，可分离溶液中0.05～10μm的悬浮颗粒、酸性鞣质成分和一些大分子糖类物质的一种分离技术。中药分离中采用的无机陶瓷膜多为Al2O3陶瓷膜，孔径在30-800纳米之间，它具有化学性质稳定、耐高温、孔径分布窄、机械强度高等优点。

纳滤膜分离纯化技术是一种新型的压力驱动膜，截留分子量在200-2000之间的物质，膜孔径约为1nm左右，适宜分离大小约为1nm的溶解成分，可在常温下进行，无相变，无化学反应不破坏生物活性，可实现定向去除特异性有害杂质(以板蓝根等药材中的水杨酸为主)和葡萄糖、蔗糖等小分子糖类成分的分离效果。

发明内容

因此，本发明提供一种预防和/或治疗肝疾病的中药组合物及其制备方法，本发明所述制备方法制备的中药组合物的安全性和用药顺应性优良，药效更加突出，日服用剂量大幅减少并扩大了肝病患者使用范围，尤其适合糖尿病脂肪肝患者；本发明所述中药组合物的制备方法能够有效去除易引起不良反应的有害杂质，并大幅减少了生产中使用的蒸汽，实现了节能减排、降低安全隐患。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种用于预防和/或治疗肝疾病的中药组合物，所述中药组合物的原料以重量份数计包括：

茵陈240～270份、板蓝根100～150份、当归100～150份、白芍100～150份、丹参240～270份、郁金100～150份、黄芪240～270份、党参100～150份、泽泻100～150份、黄精100～150份、地黄100～150份、山药100～150份、山楂90～110份、六神曲90～110份、秦艽90～110份、甘草90～110份；并且所述中药组合物由包括下述步骤的制备方法制成：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液。

所述制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮2～4次，每次加水8～10倍量煎煮1.5～2小时，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液。

所述制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮3次，每次分别加水10倍量、8倍量、8倍量，每次分别煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液，粉碎；

优选地，所述陶瓷膜孔径为5μm，压力为3～5bar，温度为30～40℃；

优选地，所述纳滤膜截留分子量为200，压力为10～20bar，温度为20～30℃，优选25℃。

所述中药组合物的原料以重量份数计包括：

茵陈250份、板蓝根125份、当归125份、白芍125份、丹参250份、郁金125份、黄芪250份、党参125份、泽泻125份、黄精125份、地黄125份、山药125份、山楂100份、六神曲100份、秦艽100份、甘草100份。

所述中药组合物的剂型为口服制剂，例如片剂、胶囊剂、煎膏剂、颗粒剂、丸剂、散剂或口服液，优选胶囊剂；

优选地，所述中药组合物还包含药学上可接受的辅料，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、矫味剂、增溶剂等。

本发明所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮，收集煎液，先后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液。

本发明所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮2～4次，每次加水8～10倍量煎煮1.5～2小时，收集煎液，先后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液。

本发明所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮3次，每次分别加水10倍量、8倍量、8倍量，每次分别煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液，粉碎；

优选地，所述陶瓷膜孔径为5μm，压力为3～5bar，温度为30～40℃；

优选地，所述纳滤膜截留分子量为200，压力为10～20bar，温度为20～30℃，优选25℃。

本发明所述中药组合物在制备用于预防和/或治疗肝疾病的药物中的用途。

所述肝疾病为脂肪性肝疾病，优选为脂肪肝；

优选地，所述脂肪肝选自肥胖性脂肪肝、酒精性脂肪肝、快速减肥性脂肪肝、营养不良性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、药物性脂肪肝、妊娠脂肪肝、其他疾病引起的脂肪肝中的一种或几种；

更优选地，所述脂肪肝为糖尿病性脂肪肝。

本发明所述的中药组合物由茵陈、板蓝根、当归、白芍、丹参、郁金、黄芪、党参、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、秦艽、甘草、六神曲16味中药组成，其有效成分包括芍药苷、龙胆苦苷、丹参酚酸B等，在临床治疗肝疾病、特别是脂肪肝等具有显著作用。本发明所述中药组合物的制备过程中在保留有效成分的同时去除了有害杂质、消除了不良反应、扩大了患者使用范围，从而显著优化了药物质量和疗效。

本发明提供的这种新型中药组合物在其制备方法中采用了陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩相组合，这种改进使得所述组合物中的酸性鞣质、高分子糖分和特异性有害杂质成分等物质得到更有效的滤除，降低了由此引起的胃肠道不良反应的发生率，进一步避免了因中药成分的不确定而带来的不良影响，同时还减少了其对肝病病人、特别是糖尿病性脂肪肝病人的血糖的影响；此外，本发明提供的这种新型中药组合物的临床服药量大幅减小，提高了产品临床使用的安全性、顺应性和有效性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1

本实施例将本发明所述中药组合物制备成胶囊，具体的配方及制备方法如下。

(1)配方

茵陈250克、板蓝根125克、当归125克、白芍125克、丹参250克、郁金125克、黄芪250克、党参125克、泽泻125克、黄精125克、地黄125克、山药125克、山楂100克、六神曲100克、秦艽100克、甘草100克。

(2)制备方法

将所述各味药材按照重量份数混合，加水煎煮3次，每次分别加水10倍量，8倍量，8倍量，每次分别煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，收集煎液，陶瓷膜滤过，所述陶瓷膜孔径为5μm，压力为4bar，温度为35℃，后经过纳滤膜浓缩，所述纳滤膜截留分子量为200，压力为15bar，温度为25℃，干燥，粉碎，填充胶囊，即得，共制得胶囊1000粒。

实施例2：本发明所述陶瓷膜分离参数筛选试验

1、陶瓷膜分离的压力选择

将所述各味药材按照本发明所述重量份数投料，对收集的煎液按照以下参数分别进行试验，(其中陶瓷膜孔径为5μm，温度控制在≤40℃)，见表1。

表1：陶瓷膜分离压力筛选

从表1可以看出，第2组和第3组效果相近，但由于压力过大(6-8bar)时易损伤实验设备，因此本发明制备方法中确定3-5bar为最优选择。

2、陶瓷膜分离的温度选择

将所述各味药材按照本发明所述重量份数投料，对收集的煎液按照以下参数分别进行试验，(其中陶瓷膜孔径为5μm，压力控制在3-5bar)，见表2。

表2：陶瓷膜分离温度筛选

从表2各组数据综合效果对比，本发明制备方法中确定30-40℃作为最优选择。

综上试验结果，本发明所述中药组合物水煎液进行陶瓷膜分离限定了陶瓷膜孔径为5μm、压力为3-5bar、温度为30-40℃时能有效去除大分子多糖、酸性鞣质及其他有害杂质，并降低由此而引起的胃肠道不良反应的发生率和糖类成分对患者血糖水平的影响；同时有效成分芍药苷、龙胆苦苷、丹参酚酸B的含量不受影响，提高了产品的临床使用安全性和顺应性，扩大了有效性适用范围。

实施例3：纳滤膜参数筛选试验

中药成分复杂，性质不一，采用传统的水提醇沉、醇提水沉等分离纯化工艺，其有效成分会随着沉淀大量损失，影响产品有效性。而本发明采用纳滤膜进行的浓缩和分离纯化可有效避免由此而导致的问题，有效定向分离特异性杂质(以水杨酸为主)和小分子糖类成分，且生产时间短、无需蒸汽，实现了节能环保。

对实施例2所得水煎液进行本发明所述陶瓷膜分离之后进行本发明所述陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，考察本发明所述纳滤膜浓缩的截留分子量、压力、温度对最终产品的影响，见表3-1、表3-2和表3-3。

1、本发明所述纳滤膜截留分子量的选择

表3-1：纳滤膜截留分子量筛选

由表3-1试验数据结果可知，由试验结果得出在截留分子量在200时可有效去除小分子糖类成分和特异性有害杂质(以水杨酸为主)，并且有效成分得以保留，超过200后有效成分也会随膜渗出。因此，选择截留分子量200作为试验最终参数。

2、本发明所述纳滤膜压力的选择

表3-2：纳滤膜浓缩压力筛选

由表3-2试验数据结果可知，由试验结果得出在0-20bar范围内增加压力有利于药液的浓缩，但是超过20bar之后再增加压力，有效成分也会随膜渗出，选择11-20bar作为试验最终参数。

3、本发明所述纳滤膜温度的选择

温度对纳滤膜通量影响较大，温度升高能促使溶质和溶剂的扩散系数增大，黏度降低，从而增大膜通量；同时，温度升高能使纳滤膜表面的浓差极化现象减弱，一定程度减少了纳滤膜污染。但是需要说明的是，温度过高将可能导致纳滤膜致密化从而破坏膜的化学结构，改变膜性能。而本发明所述中药组合物的有效成分中含有丹酚酸B这类热敏性活性物质，其在过高的温度条件下易氧化分解从而导致药效下降，见表3-3；

表3-3：纳滤膜温度选择

由表3-3试验数据结果可知，本发明所述纳滤膜浓缩以室温25℃条件下进行为宜。

实施例4：不同工艺制备的成品中有害成分、三种有效成分的含量及成品出膏率对 比

表4：不同工艺所制备的最终产品中有害成分、三种有效成分的含量及产品出膏率对比

表4中所述现有技术制备方法为：

(1)配方

茵陈250克、板蓝根125克、当归125克、白芍125克、丹参250克、郁金125克、黄芪250克、党参125克、泽泻125克、黄精125克、地黄125克、山药125克、山楂100克、六神曲100克、秦艽100克、甘草100克。

(2)制备方法

将所述各味药材按照重量份数混合，加水煎煮3次，每次分别加水10倍量，8倍量，8倍量，每次分别煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，收集煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.32～1.35(50℃测)的稠膏，干燥，粉碎，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。

由表4试验数据结果可知：本发明实施例1所述制备方法可有效去除最终产品中鞣质、糖类等有害杂质和以水杨酸为主的特异性有害杂质，并有效保留了芍药苷、龙胆苦苷、丹参酚酸B等有效成分；同时，本发明所述中药组合物的出膏率大幅下降，从而减少了日服用剂量(由每日10粒减为每日4粒)，有效保证了产品有效性，大幅度提高了产品的安全性和顺应性。

实施例5：药效学试验

一、实验材料：

1、小鼠：健康雄性C57BL/6J(18±2)g，由河北医科大学附属第四医院实验动物室提供；饲养条件：室温18～20℃，相对湿度69％，12h交替照明。

2、饲料：

基础饲料：蛋白质20％、碳水化合物53％、脂肪9％；高糖高脂饲料。

二、实验方法

1、造模

取wistar大鼠100只，以基础饲料适应性喂水3d后改高糖高脂饲料喂养，6周后，禁食12h，断尾，取血并测空腹血糖。按30mg/kg体质量腹腔注射新鲜配制的2％STZ。72h后尾静脉取血测血糖，血糖>16.7mmol/L者确定为造模成功，选取80只大鼠进入实验。

2、分组与给药

将80只大鼠随机分为模型组、实验组1、实验组2、实验组3，每组20只；另取20只健康大鼠作为空白组。实验组1-3均给予本处方药，剂量分别为0.2g/kg.d、0.4g/kg.d、0.6g/kg.d。空白组每日10mL/kg生理盐水灌胃。连续15周。

3、指标检测

(1)给药观察15周后，断尾取血检测各组大鼠空腹血糖(取血前禁食12h不禁水)；(2)血清胰岛素采用双抗体夹心ELISA法，操作严格按照试剂盒说明进行；(3)蛋白定量，用BCA蛋白浓度测定试剂盒蛋白浓度；(4)不良反应检测。

4、标本采集

大鼠心脏取血，3000r.min-1离心10min分离血清，-20℃下保存备用，用于血清检测。戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，开腹取出肝脏，用生理盐水冲洗后，放入-80℃冰箱备用。

5、结果

(1)本发明中药组合物对大鼠肝组织CREB表达的影响

与空白组比较，模型组肝组织CREB表达明显升高(P<0.01)；与模型组比较，各给药组CREB表达明显减少(P<0.01)，但实验组1、2、3之间的CREB表达无明显区别，说明无需大剂量服用本发明药物，即可有效治疗脂肪性肝病，且均无任何不良反应发生，结果见表5。

表5：本发明中药组合物对大鼠肝组织CREB表达的影响

组别	只数	剂量/g/kg.d	CREB/β-actin	不良反应发生率(％)
					空白组	20	-	0.68±0.028	-
模型组	20	-	1.12±0.017	-
					实验组1	20	0.2	0.71±0.020	0
实验组2	20	0.4	0.69±0.015	0
					实验组3	20	0.6	0.68±0.017	0

(2)本发明所述中药组合物对大鼠血糖及胰岛素含量的影响

高糖高脂高糖高脂饲料喂食的大鼠空腹血糖浓度进一步升高(P<0.05)，胰岛素含量显著升高(P<0.01)，本发明中药组合物能显著降低高糖高脂饲料喂养的大鼠血糖浓度和胰岛素水平(P<0.05、P<0.01)，且无需大剂量服用，结果见表6。

表6：本发明所述中药组合物对大鼠血糖及胰岛素含量的影响

组别	只数	剂量/g/kg.d	空腹血糖/mmol.L-1-actin	胰岛素/μg.L-1-actin
					空白组	20	-	8.98±1.65	6.110±0.561
模型组	20	-	9.84±1.53	24.399±1.162
					实验组1	20	0.2	8.22±1.36	6.004±0.206
实验组2	20	0.4	8.15±0.84	5.805±0.193
					实验组3	20	0.6	8.14±0.77	5.790±0.155

通过表6可以看出，经本发明所述制备方法制备的中药组合物治疗后，高糖高脂饮食大鼠血糖、血胰岛素、CREB表达均降低，并具有统计学意义，说明本处方减轻了胰岛素抵抗，调节了体内糖脂代谢，减少了肝脏脂质堆积，减缓了脂肪肝的发展，从而达到了治疗的糖尿病性脂肪肝的目的。

总之，以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (15)

1.一种用于预防和/或治疗肝疾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的原料以重量份数计包括：

茵陈250份、板蓝根125份、当归125份、白芍125份、丹参250份、郁金125份、黄芪250份、党参125份、泽泻125份、黄精125份、地黄125份、山药125份、山楂100份、六神曲100份、秦艽100份、甘草100份；并且所述中药组合物由包括下述步骤的制备方法制成：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液；

所述陶瓷膜孔径为5μm，压力为3～5bar，温度为30～40℃；

所述纳滤膜截留分子量为200，压力为10～20bar，温度为20～30℃。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮2～4次，每次加水8～10倍量煎煮1.5～2小时，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液。

3.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮3次，每次分别加水10倍量、8倍量、8倍量，每次分别煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液，粉碎。

4.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述纳滤膜温度为25℃。

5.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为片剂、胶囊剂、煎膏剂、颗粒剂、丸剂、散剂或口服液。

6.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为胶囊剂。

7.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物还包含药学上可接受的辅料，所述辅料选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、矫味剂和增溶剂中的一种或多种。

8.权利要求1至7中任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液；

所述陶瓷膜孔径为5μm，压力为3～5bar，温度为30～40℃；

所述纳滤膜压力为截留分子量为200，10～20bar，温度为20～30℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮2～4次，每次加水8～10倍量煎煮1.5～2小时，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将所述原料按照重量份数混合，加水煎煮3次，每次分别加水10倍量、8倍量、8倍量，每次分别煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，收集煎液，后经陶瓷膜滤过与纳滤膜浓缩，干燥得到的浓缩液，粉碎。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述纳滤膜温度为25℃。

12.根据权利要求1至7中任一项所述的中药组合物在制备用于预防和/或治疗肝疾病的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述肝疾病为脂肪性肝疾病。

14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述脂肪性肝疾病为脂肪肝，选自肥胖性脂肪肝、酒精性脂肪肝、快速减肥性脂肪肝、营养不良性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、药物性脂肪肝、妊娠脂肪肝、其他疾病引起的脂肪肝中的一种或几种。

15.根据权利要求14所述的用途，所述脂肪肝为糖尿病性脂肪肝。