KR102040710B1

KR102040710B1 - 피부 흉터형성을 치료하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR102040710B1
Application number: KR1020157009219A
Authority: KR
Inventors: 신시아 랜더; 콜린 브로피; 캐린 피터슨
Original assignee: 모레 매트릭스 인코포레이티드; 신시아 랜더; 콜린 브로피; 캐린 피터슨
Priority date: 2012-09-10
Filing date: 2013-09-10
Publication date: 2019-11-05
Also published as: AU2013312120B2; GB2520897A; HK1210422A1; EP2892546A2; JP6247692B2; CN105120886A; RU2705211C2; HK1210414A1; AU2013312120A1; JP2015533798A; NZ705743A; MX368878B; US20140072613A1; WO2014040074A3; RU2019126644A; GB201505972D0; WO2014040074A2; KR20150100615A; MX2015003075A; GB2520897B

Abstract

기재된 발명은 대상체에서 피부 흉터를 치료하기 위한 조성물, 드레싱 및 방법을 제공한다. 유래된 발명의 조성물은 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 치료량의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 함유한다.

Description

피부 흉터형성을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CUTANEOUS SCARRING}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2013년 3월 14일 출원된 미국 비-가출원 특허 일련 번호 13/829,876의 우선권을 주장하며, 이는 2012년 9월 10일 출원된 미국 가출원 특허 일련 번호 61/699,160의 우선권을 주장한다. 이들 출원의 전체 내용은 본원에 참조로서 통합된다.

본 발명의 분야

본 기술된 발명은 세포 및 분자 생물학, 폴리펩티드 및 치료적 사용 방법의 분야에 관한 것이다.

1. 키나제

키나제는 포스페이트 공여체 (보통, 아데노신-5'-트리포스페이트 (ATP))로부터 수용체 기질로의 포스포릴 전이 반응을 촉매하는 효소의 편재성 그룹이다. 모든 키나제는 본질적으로 동일한 포스포릴 전이 반응을 촉매하나, 이들은 이들의 기질 특이성, 구조, 및 이들이 관여하는 경로에서 현저한 다양성을 나타낸다. 모든 이용가능한 키나제 서열 (약 60,000개의 서열)의 최근의 분류는 키나제가 25개의 패밀리의 상동성 (공통의 조상으로부터 유래되는 것을 의미함) 단백질로 그룹화될 수 있음을 나타낸다. 이들 키나제 패밀리는 구조적 폴드(fold)의 유사성을 기초로 하여 12개의 폴드 그룹으로 어셈블리된다. 추가로, 25개의 패밀리 중 22개 (모든 서열의 약 98.8%)가 구조적 폴드가 공지된 10개의 폴드 그룹에 속한다. 다른 3개의 패밀리 중, 폴리포스페이트 키나제가 별개의 폴드 그룹을 형성하고, 2개의 나머지 패밀리는 둘 모두 통합 막 키나제이며, 최종 폴드 그룹을 포함한다. 이들 폴드 그룹은 가장 널리 확산된 단백질 폴드 중 일부, 예를 들어, 로스만-유사 폴드(Rossmann-like fold) (위상학적 순서 β-α-β-α-β에서 2개의 헬릭스에 의해 연결된 3개 이상의 평행한 β 가닥), 페레독신-유사 폴드 (백본을 따라 기호 βαββαβ 이차 구조를 갖는 공통의 α+β 단백질 폴드), TIM-배럴 폴드 (펩티드 백본을 따라 번갈아 존재하는 8개의 α헬릭스 및 8개의 평행 β-가닥으로 구성되는 보존된 단백질 폴드를 의미함), 및 역평행 β-배럴 폴드 (베타 배럴은 첫번째 가닥이 마지막 가닥에 수소 결합된 폐쇄 구조를 형성하기 위해 꼬이고 말린 큰 베타-시트임) 뿐만 아니라 단백질 구조의 모든 주요 부류 (모든 α, 모든 β, α+β, α/β)를 포함한다. 폴드 그룹 내에서, 각각의 패밀리의 누클레오티드-결합 도메인의 코어는 동일한 구조를 가지며, 단백질 코어의 위상은 동일하거나, 원형 과변이에 의해 관련된다. 폴드 그룹 내에서의 패밀리 사이의 상동성을 의미하지는 않는다.

그룹 I(23,124개의 서열) 키나제는 단백질 S/T-Y 키나제, 비정형 단백질 키나제, 지질 키나제, 및 ATP 그래스프(grasp) 효소를 포함하고, 단백질 S/T-Y 키나제, 및 비정형 단백질 키나제 패밀리(22,074개의 서열)을 추가로 포함한다. 이들 키나제는 콜린 키나제(EC 2.7.1.32); 단백질 키나제(EC 2.7.137); 포스포릴라제 키나제(EC 2.7.1.38); 호모세린 키나제(EC 2.7.1.39); I-포스파티딜이노시톨 4-키나제(EC 2.7.1.67); 스트렙토마이신 6-키나제(EC 2.7.1.72); 에탄올아민 키나제(EC 2.7.1.82); 스트렙토마이신 3'-키나제(EC 2.7.1.87); 카나마이신 키나제(EC 2.7.1.95); 5-메틸티오리보스 키나제(EC 2.7.1.100); 바이오마이신 키나제(EC 2.7.1.103); [하이드록시메틸글루타릴-CoA 환원효소(NADPH2)] 키나제(EC 2.7.1.109); 단백질-티로신 키나제(EC 2.7.1.112); [이소시트레이트 데하이드로게나제(NADP+)] 키나제(EC 2.7.1.116); [미오신 경쇄] 키나제(EC 2.7.1.117); 하이그로마이신-B 키나제(EC 2.7.1.119); 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제(EC 2.7.1.123); 로돕신 키나제(EC 2.7.1.125); [베타-아드레날린-수용체] 키나제(EC 2.7.1.126); [미오신 중쇄] 키나제(EC 2.7.1.129); [타우 단백질] 키나제(EC 2.7.1.135); 마크롤라이드 2'-키나제(EC 2.7.1.136); I-포스파티딜이노시톨 3-키나제(EC 2.7.1.137); [RNA-중합효소]-서브유닛 키나제(EC 2.7.1.141); 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제(EC 2.7.1.153); 및 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 3-키나제(EC 2.7.1.154)를 포함한다. 그룹 I은 지질 키나제 패밀리(321개의 서열)를 추가로 포함한다. 이들 키나제는 I-포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 5-키나제(EC 2.7.1.68); I D-미오-이노시톨-트리포스페이트 3-키나제(EC 2.7.1.127); 이노시톨-테트라키스포스페이트 5-키나제(EC 2.7.1.140); I-포스파티딜이노시톨-5-포스페이트 4-키나제(EC 2.7.1.149); I-포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제(EC 2.7.1.150); 이노시톨-폴리포스페이트 멀티키나제(EC 2.7.1.151); 및 이노시톨-헥사키포스페이트 키나제(EC 2.7.4.21)를 포함한다. 그룹 I은 이노시톨-테트라키스포스페이트 I-키나제(EC 2.7.1.134)를 포함하는 ATP-그래스프 키나제(729개의 서열); 피루베이트, 포스페이트 디키나제(EC 2.7.9.1); 및 피루베이트, 물 디키나제(EC 2.7.9.2)를 추가로 포함한다.

그룹 II(17,071개의 서열) 키나제는 로스만-유사 키나제를 포함한다. 그룹 II는 P-루프 키나제 패밀리(7,732개의 서열)를 포함한다. 이들은 글루코노키나제(EC 2.7.1.12); 포스포리불로키나제(EC 2.7.1.19); 티미딘 키나제(EC 2.7.1.21); 리보실니코틴아미드 키나제(EC 2.7.1.22); 데포스포-CoA 키나제(EC 2.7.1.24); 아데닐릴설페이트 키나제(EC 2.7.1.25); 판토테네이트 키나제(EC 2.7.1.33); 단백질 키나제(박테리아)(EC 2.7.1.37); 유리딘 키나제(EC 2.7.1.48); 시키메이트 키나제(EC 2.7.1.71); 데옥시시티딘 키나제(EC 2.7.1.74); 데옥시아데노신 키나제(EC 2.7.1.76); 폴리누클레오티드 5'-하이드록실-키나제(EC 2.7.1.78); 6-포스포프룩토-2-키나제(EC 2.7.1.105); 데옥시구아노신 키나제(EC 2.7.1.113); 테트라아실디사카라이드 4'-키나제(EC 2.7.1.130); 데옥시누클레오시드 키나제(EC 2.7.1.145); 아데노실코빈아미드 키나제(EC 2.7.1.156); 폴리포스페이트 키나제(EC 2.7.4.1); 포스포메발로네이트 키나제(EC 2.7.4.2); 아데닐레이트 키나제(EC 2.7.4.3); 누클레오시드-포스페이트 키나제(EC 2.7.4.4); 구아닐레이트 키나제(EC 2.7.4.8); 티미딜레이트 키나제(EC 2.7.4.9); 누클레오시드-트리포스페이트-아데닐레이트 키나제(EC 2.7.4.10); (데옥시)누클레오시드-포스페이트 키나제(EC 2.7.4.13); 시티딜레이트 키나제(EC 2.7.4.14); 및 유리딜레이트 키나제(EC 2.7.4.22)를 포함한다. 그룹 II는 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 패밀리(815개의 서열)를 추가로 포함한다. 이들 효소는 단백질 키나제(HPr 키나제/포스파타제)(EC 2.7.1.37); 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제(GTP)(EC 4.1.1.32); 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제(ATP)(EC 4.1.1.49)를 포함한다. 그룹 II는 포스포글리세레이트 키나제(1,351개의 서열) 패밀리를 추가로 포함한다. 이들 효소는 포스포글리세레이트 키나제(EC 2.7.2.3) 및 포스포글리세레이트 키나제(GTP)(EC 2.7.2.10)를 포함한다. 그룹 II는 아스파르토키나제 패밀리(2,171개의 서열)를 추가로 포함한다. 이들 효소는 카르바메이트 키나제(EC 2.7.2.2); 아스파테이트 키나제(EC 2.7.2.4); 아세틸글루타메이트 키나제(EC 2.7.2.81); 글루타메이트 5-키나제(EC 2.7.2.1) 및 유리딜레이트 키나제(EC 2.7.4.)를 포함한다. 그룹 II는 포스포프룩토키나제-유사 키나제 패밀리(1,998개의 서열)를 추가로 포함한다. 이들 효소는 6-포스포프룩토키나제(EC 2.7.1.11); NAD(+) 키나제(EC 2.7.1.23); I-포스포프룩토키나제(EC 2.7.1.56); 디포스페이트-프룩토스-6-포스페이트 I-포스포트랜스퍼라제(EC 2.7.1.90); 스핑가닌 키나제(EC 2.7.1.91); 디아실글리세롤 키나제(EC 2.7.1.107); 및 세라미드 키나제(EC 2.7.1.138)를 포함한다. 그룹 II는 리보키나제-유사 패밀리(2,722개의 서열)를 추가로 포함한다. 이들 효소는 글루코키나제(EC 2.7.1.2); 케토헥소키나제(EC 2.7.1.3); 프룩토키나제(EC 2.7.1.4); 6-포스포프룩토키나제(EC 2.7.1.11); 리보키나제(EC 2.7.1.15); 아데노신 키나제(EC 2.7.1.20); 피리독살 키나제(EC 2.7.1.35); 2-데하이드로-3-데옥시글루코노키나제(EC 2.7.1.45); 하이드록시메틸피리미딘 키나제(EC 2.7.1.49); 하이드록시에틸티아졸 키나제(EC 2.7.1.50); I-포스포프룩토키나제(EC 2.7.1.56); 이노신 키나제(EC 2.7.1.73); 5-데하이드로-2-데옥시글루코노키나제(EC 2.7.1.92); 타가토스-6-포스페이트 키나제(EC 2.7.1.144); ADP-의존성 포스포프룩토키나제(EC 2.7.1.146); ADP-의존성 글루코키나제(EC 2.7.1.147); 및 포스포메틸피리미딘 키나제(EC 2.7.4.7)를 포함한다. 그룹 II는 티아민 피로포스포키나제(EC 2.7.6.2)를 포함하는 티아민 피로포스포키나제 패밀리(175개의 서열)를 추가로 포함한다. 그룹 II는 글리세레이트 키나제(EC 2.7.1.31)를 포함하는 글리세레이트 키나제 패밀리(107개의 서열)를 추가로 포함한다.

그룹 III 키나제(10,973개의 서열)는 페레독신-유사 폴드 키나제를 포함한다. 그룹 III는 누클레오시드-디포스페이트 키나제 패밀리(923개의 서열)를 추가로 포함한다. 이들 효소는 누클레오시드-디포스페이트 키나제(EC 2.7.4.6)를 포함한다. 그룹 III는 HPPK 키나제 패밀리(609개의 서열)를 추가로 포함한다. 이들 효소는 2-아미노-4-하이드록시-6-하이드록시메틸디하이드로프테리딘 피로포스포키나제(EC 2.7.6.3)를 포함한다. 그룹 III는 구아니도 키나제 패밀리(324개의 서열)를 추가로 포함한다. 이들 효소는 구아니도아세테이트 키나제(EC 2.7.3.1); 크레아틴 키나제(EC 2.7.3.2); 아르기닌 키나제(EC 2.7.3.3); 및 롬브리신 키나제(EC 2.7.3.5)를 포함한다. 그룹 III는 히스티딘 키나제 패밀리(9,117개의 서열)를 추가로 포함한다. 이들 효소는 단백질 키나제(히스티딘 키나제)(EC 2.7.1.37); [피루베이트 데하이드로게나제(리포아미드)] 키나제(EC 2.7.1.99); 및 [3-메틸-2-옥시부타노에이트 데하이드로게나제(리포아미드)] 키나제(EC 2.7.1.115)를 포함한다.

그룹 IV 키나제(2,768개의 서열)는 리보누클레아제 H-유사 키나제를 포함한다. 이들 효소는 헥소키나제(EC 2.7.1.1); 글루코키나제(EC 2.7.1.2); 프룩토키나제(EC 2.7.1.4); 람눌로키나제(EC 2.7.1.5); 만노키나제(EC 2.7.1.7); 글루코노키나제(EC 2.7.1.12); L-리불로키나제(EC 2.7.1.16); 크실룰로키나제(EC 2.7.1.17); 에리트리톨 키나제(EC 2.7.1.27); 글리세롤 키나제(EC 2.7.1.30); 판토테네이트 키나제(EC 2.7.1.33); D-리불로키나제(EC 2.7.1.47); L-푸콜로키나제(EC 2.7.1.51); L-크실룰로키나제(EC 2.7.1.53); 알로스 키나제(EC 2.7.1.55); 2-데하이드로-3-데옥시갈락토노키나제(EC 2.7.1.58); N-아세틸글루코사민 키나제(EC 2.7.1.59); N-아실만노스아민 키나제(EC 2.7.1.60); 폴리포스페이트-글루코스 포스포트랜스퍼라제(EC 2.7.1.63); 베타-글루코시드 키나제(EC 2.7.1.85); 아세테이트 키나제(EC 2.7.2.1); 부티레이트 키나제(EC 2.7.2.7); 분지된-사슬-지방산 키나제(EC 2.7.2.14); 및 프로피오네이트 키나제(EC 2.7.2.15)를 포함한다.

그룹 V 키나제(1,119개의 서열)는 TIM β-배럴 키나제를 포함한다. 이들 효소는 피루베이트 키나제(EC 2.7.1.40)를 포함한다.

그룹 VI 키나제(885개의 서열)는 GHMP 키나제를 포함한다. 이들 효소는 갈락토키나제(EC 2.7.1.6); 메발로네이트 키나제(EC 2.7.1.36); 호모세린 키나제(EC 2.7.1.39); L-아라비노키나제(EC 2.7.1.46); 푸코키나제(EC 2.7.1.52); 시키메이트 키나제(EC 2.7.1.71); 4-(시티딘 5'-디포스포)-2-C-메틸-D-에리트리올 키나제(EC 2.7.1.148); 및 포스포메발로네이트 키나제(EC 2.7.4.2)를 포함한다.

그룹 VII 키나제(1,843개의 서열)는 AIR 신세타제-유사 키나제를 포함한다. 이들 효소는 티아민-포스페이트 키나제(EC 2.7.4.16) 및 셀레니드, 물 디키나제(EC 2.7.9.3)를 포함한다.

그룹 VIII 키나제(565개의 서열)는 리보플라빈 키나제(565개의 서열)를 포함한다. 이들 효소는 리보플라빈 키나제(EC 2.7.1.26)를 포함한다.

그룹 IX 키나제(197개의 서열)는 디하이드록시아세톤 키나제를 포함한다. 이들 효소는 글리세론 키나제(EC 2.7.1.29)를 포함한다.

그룹 X 키나제(148개의 서열)는 추정 글리세레이트 키나제를 포함한다. 이들 효소는 글리세레이트 키나제(EC 2.7.1.31)를 포함한다.

그룹 XI 키나제(446개의 서열)는 폴리포스페이트 키나제를 포함한다. 이들 효소는 폴리포스페이트 키나제(EC 2.7.4.1)를 포함한다.

그룹 XII 키나제(263개의 서열)는 통합 막 키나제를 포함한다. 그룹 XII는 돌리콜 키나제 패밀리를 포함한다. 이들 효소는 돌리콜 키나제(EC 2.7.1.108)를 포함한다. 그룹 XII는 운데카프레놀 키나제 패밀리를 추가로 포함한다. 이들 효소는 운데카프레놀 키나제(EC 2.7.1.66)를 포함한다.

키나제는 다수의 세포 대사 및 시그널링 경로에서 불가결의 역할을 하며, 이들은 구조 수준, 생화학적 수준, 및 세포 수준에서 가장 잘 연구된 효소 중 하나이다. 모든 키나제가 동일한 포스페이트 공여체(대부분의 경우, ATP)를 사용하고, 명백히 동일한 포스포릴 전이 반응을 촉매한다는 사실에도 불구하고, 이들은 이들의 구조적 폴드 및 기질 인지 메커니즘에서 현저한 다양성을 나타낸다. 이는 아마 주로 구조의 다양한 특성 및 이들 기질의 특성으로 인한 것이다.

1.1 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK)-활성화 단백질 키나제(MK2 및 MK3)

MAPK-활성화 단백질 키나제(MAP-KAPK)의 다양한 그룹이 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK)의 다운스트림에서 규정되었다. 이들 효소는 MAPK의 직접적 기질이 아닌 표적 단백질에 시그널을 전달하고, 따라서 MAPK 캐스케이드로 인산화-의존성 시그널링을 중계하는 역할을 하여 세포 기능을 다양화시킨다. 상기 그룹 중 하나는 3개의 MAPKAPK인 MK2, MK3(3pK로도 공지됨), 및 MK5(PRAK로도 지정됨)에 의해 형성된다. 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2("MAPKAPK2", "MAPKAP-K2", "MK2"로도 언급됨)는 세린/트레오닌(Ser/Thr) 단백질 키나제 패밀리의 키나제이다. MK2는 MK3와 고도로 상동성이다(약 75%의 아미노산 동일성). MK2 및 MK3의 키나제 도메인은 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제(CaMK), 포스포릴라제 b 키나제, 및 리보솜 S6 키나제(RSK) 아이소형의 C-말단 키나제 도메인(CTKD)과 가장 유사(약 35% 내지 40% 동일성)하다. MK2 유전자는 370개의 아미노산(MK2A) 및 400개의 아미노산(MK2B)의 2개의 대안적으로 스플라이싱된 전사물을 엔코딩한다. MK3 유전자는 382개의 아미노산의 하나의 전사물을 엔코딩한다. MK2- 및 MK3 단백질은 고도로 상동성이나, MK2A는 보다 짧은 C-말단 영역을 갖는다. MK2B의 C-말단은 보다 짧은 MK2A 아이소형에 존재하지 않는 기능성 양분(bipartite) 핵 국소화 서열(NLS)(Lys-Lys-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Xaa-Lys-Arg-Arg-Lys-Lys;SEQ ID NO:21)을 함유하며, 이는 대안적 스플라이싱이 MK2 아이소형의 세포 국소화를 결정하는 것을 나타낸다. MK3는 유사한 핵 국소화 서열을 갖는다. MK2B 및 MK3 둘 모두에서 발견된 핵 국소화 서열은 MK2B 및 MK3와 p38α 및 p38β의 특이적 상호작용을 매개하는 것으로 밝혀진 D 도메인(Leu-Leu-Lys-Arg-Arg-Lys-Lys;SEQ ID NO:22)을 포함한다. MK2B 및 MK3는 또한 NLS 및 D 도메인에 대해 N-말단에 위치된 기능성 핵 유출 시그널(nuclear export signal, NES)을 갖는다. MK2B 내의 NES는 렙토마이신 B에 의해 억제될 수 있는 과정인 자극 후의 핵 유출을 촉발시키기에 충분하다. MK2 및 MK3 내의 촉매 도메인에 대해 N-말단의 서열은 프롤린이 풍부하고, MK2에 대해 시험관내에서 c-Abl의 SH3 도메인에 대한 결합을 매개하는 것으로 연구에서 밝혀진 1개(MK3) 또는 2개(MK2)의 추정 Src 상동성 3(SH3) 도메인-결합 부위를 함유한다. 최근의 연구는 상기 도메인이 MK2-매개 세포 이동과 관련된 것을 암시한다.

MK2B 및 MK3는 주로 정지 세포의 핵에 위치되는 반면, MK2A는 세포질에 존재한다. MK2B 및 MK3 둘 모두는 스트레스 자극 후 염색체 영역 유지 단백질(CRM1)-의존성 메커니즘을 통해 세포질로 신속히 유출된다. 키나제의 활성화 루프 내의 Thr334의 인산화모방 돌연변이(phosphomimetic mutation)가 MK2B의 세포질 국소화를 향상시킴에 따라 MK2B의 핵 유출은 키나제 활성화에 의해 매개되는 것으로 보인다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, MK2B 및 MK3가 구성적으로 활성인 핵 국소화 서열 (NLS) 및 인산화-조절 핵 유출 시그널 (NES)을 함유할 수 있는 것으로 생각된다.

MK2 및 MK3는 심장, 폐, 신장, 생식 기관 (유방 및 고환), 피부 및 골격근 조직은 물론 면역-관련 세포 예컨대, 백혈구 (white blood cell)/백혈구 (leukocyte) 및 수지상 세포에서의 증가된 상대적 발현과 함께, 편재성으로 발현되는 것으로 보인다.

1.1.1. 활성화

p38α 및 p38β의 다양한 활성제는 MK2 및 MK3 활성을 강하게 자극한다. p38은 4개의 프롤린-유도 부위인 Thr25, Thr222, Ser272, 및 Thr334에 대한 MK2의 시험관내 및 생체내 인산화를 매개한다. 이들 부위 중, Thr25 만이 MK3에서 보존되지 않는다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 인산화된 Thr25의 기능은 공지되어 있지 않지만, 2개의 SH3 도메인-결합 부위 사이의 이의 위치는 인산화된 Thr25가 단백질-단백질 상호작용을 조절할 수 있음을 암시한다. MK2 내의 Thr222(MK3 내의 Thr201)는 키나제 도메인의 활성화 루프에 위치되고, MK2 및 MK3 키나제 활성에 필수적인 것으로 밝혀졌다. MK2 내의 Thr334(MK3 내의 Thr313)는 촉매 도매인에 대해 C-말단에 위치되고, 키나제 활성에 필수적이다. MK2의 결정 구조는 분석되었으며, 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, Thr334 인산화가 MK2 핵 유입 및 유출에 대한 스위치로 작용할 수 있음을 암시한다. Thr334의 인산화는 또한 촉매 도메인으로의 MK2의 C 말단의 결합을 약화시키거나 방해하여, NES를 노출시키고, 핵 유출을 촉진시킬 수 있다.

p38이 핵에서 MK2 및 MK3를 활성화시킬 수 있는 한편, MK2 및 MK3의 활성화 및 핵 유출이 p38 안정화 및 국소화를 또한 지시하는 인산화-의존성 입체형태 스위치에 의해 결합되고, p38 자체의 세포 위치가 MK2 및 가능하게는 MK3에 의해 제어되는 것임을 실험증거가 암시한다는 것이 연구에서 밝혀졌다. 핵 p38이 MK2의 인산화 및 활성화 후 MK2와의 복합체로 세포질로 유출됨이 추가 연구에서 밝혀졌다. p38과 MK2 사이의 상호작용은 p38 안정화에 중요할 수 있는데, 이는 p38 수준이 MK2-결핍 세포에서 낮고, 촉매적으로 비활성인 MK2 단백질의 발현이 p38 수준을 회복시킴을 연구가 나타내기 때문이다.

1.1.2. 기질 및 기능

MK2는 MK3과 많은 기질을 공유한다. 둘 모두의 효소는 동등한 기질 선호를 가지며, 유사한 반응속도 상수로 펩티드 기질을 인산화시킨다. MK2에 의한 효과적인 인산화에 필요한 최소 서열은 Hyd-Xaa-Arg-Xaa-Xaa-pSer/Thr(SEQ ID NO:22)인 것으로 밝혀졌고, 여기서 Hyd는 부피가 큰 소수성 잔기이다.

축적 연구는 MK2가 비제한적으로, 5-리포옥시게나제 (ALOX5), 세포 분열 주기 25 동족체 B (CDC25B), 세포 분열 주기 25 동족체 C (CDC25C), 에브리오닉 리썰 (Embryonic Lethal), 앱노말 비젼 (Abnormal Vision), 드로소필라-유사 1 (ELAVL1), 이종성 핵 리보핵산단백질 A0 (HNRNPA0), 열 충격 인자 단백질 1 (HSF1), 열 충격 단백질 베타-1 (HSPB1), 케라틴 18 (KRT18), 케라틴 20 (KRT20), LIM 도메인 키나제 1 (LIMK1), 림프구-특이적 단백질 1 (LSP1), 폴리아데닐레이트-결합 단백질 1 (PABPC1), 폴리(A)-특이적 리보누클레아제 (PARN), CAMP-특이적 3',5'-사이클릭 포스포디에스테라제 4A (PDE4A), RCSD 도메인 함유 1 (RCSD1), 리보좀 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩티드 3 (RPS6KA3), TGF-베타 활성화된 키나제 1/MAP3K7 결합 단백질 3 (TAB3), 및 트리스테트라프롤린 (TTP/ZFP36)을 포함하는 다양한 단백질을 인산화시킴을 보여주었다.

열-쇼크 단백질 베타-1 (또한, HSPB1 또는 HSP27로 불림)은 정상 세포에 편재하여 존재하며, 작은 열-충격 단백질 패밀리의 구성원인 스트레스-유도성 세포질 단백질이다. HSPB1의 합성은 열 충격 또는 그 밖의 환경적 또는 병태생리학적 스트레스 예컨대, UV 방사선, 저산소증 및 허혈에 의해 유도된다. 열저항에서의 이의 추정되는 역할 이외에, HSPB1은 스트레스 조건에 노출된 세포의 생존 및 회복과 관련된다.

실험 증거는 사이토킨 생합성 및 세포 이동의 조절에서의 p38에 대한 역할을 뒷받침한다. 마우스에서의 mk2 유전자의 표적화된 결실은, p38이 많은 유사한 키나제의 활성화를 매개하나, MK2는 상기 p38-의존성 생물학적 과정을 담당하는 중요한 키나제인 것으로 보임을 암시하였다. MK2의 상실은 (i) 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6), 및 감마 인터페론(IFN-γ)과 같은 사이토킨의 지질다당류(LPS)-유발 합성에서의 결함, 및 (ii) 마우스 배아 섬유모세포, 평활근 세포, 및 호중구의 이동에서의 변화를 발생시킨다.

염증 및 면역 반응에서의 MK2에 대한 역할과 일관되게, MK2-결핍 마우스는 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes) 감염에 대한 증가된 감수성 및 국소 허혈 후의 감소된 염증-매개 뉴런 사멸을 나타내었다. p38 단백질의 수준은 또한 MK2-결핍 세포에서 현저하게 감소되므로, 상기 표현형이 오로지 MK2의 상실로 인한 것인지 구분하는 것이 필요하였다. 이를 달성하기 위해, MK2 돌연변이를 MK2-결핍 세포에서 발현시켰으며, 결과는 MK2의 촉매 활성이 p38 수준을 회복시키는데 필요하지 않지만, 사이토킨 생합성을 조절하는데 필요함을 나타내었다.

MK2의 넉아웃 또는 넉다운 연구는 활성화된 MK2가 IL-6 mRNA의 AU-풍부한 3' 비번역 영역과 상호작용하는 단백질의 인산화를 통해 IL-6 mRNA의 안정성을 향상시킨다는 강한 근거를 제공한다. 특히, MK2는 주로 IL-6 RNA를 안정화시키는 mRNA-결합 단백질인 hnRNPAO의 인산화에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 다양한 염증성 질병을 연구하는 여러 추가 연구에서 IL-6, IL-1β, TNF-α 및 IL-8과 같은 전염증성 사이토킨의 수준이 안정적인 만성폐쇄폐병(COPD)을 갖는 환자 또는 담배 흡연자의 폐포 매크로파지로부터 유도된 가래에서 증가된 것으로 밝혀졌다 (Keatings V. et al, Am J Resp Crit Care Med, 1996, 153:530-534; Lim, S. et al, J Respir Crit Care Med, 2000, 162:1355-1360).

1.1.3. mRNA 번역의 조절

MK2 넉아웃 마우스 또는 MK2-결핍 세포를 이용한 이전의 연구에서 MK2가 이의 mRNA의 번역 속도를 증가시킴으로써 TNF-α, IL-1, 및 IL-6을 포함하는 염증성 사이토킨의 생성을 증가시키는 것이 밝혀졌다. TNF-α의 전사, 프로세싱, 및 쉐딩(shedding)에서의 현저한 감소가 MK2-결핍 마우스에서 검출될 수 없었다. p38 경로는 mRNA 안정성을 조절하는데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있고, MK2는 p38이 상기 기능을 매개함으로써 적당한 표적임을 나타낸다. MK2-결핍 마우스를 이용한 연구는 MK2의 촉매 활성이 사이토킨 생성 및 이동에 대한 이의 영향에 필요한 것임을 나타내었으며, 이는 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만 MK2가 mRNA 안정성과 관련된 표적을 인산화시키는 것을 암시한다. 상기와 일관되게, MK2는 이종성 핵 리보핵산단백질(hnRNP) AO, 트리스테트라프롤린(TTP), 폴리(A)-결합 단백질 PABP1, 및 HuR, RNA-결합 단백질의 ELAV(드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)에서의 엔브리오닉-리썰 앱노멀 비주얼 (Embryonic-Lethal Abnormal Visual)) 패밀리의 편재되어 발현되는 구성원에 결합하고/하거나 이들을 인산화시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 기질은 3' 비번역 영역 내에 AU-풍부 요소를 함유하는 mRNA에 결합하거나 동시정제(copurify)되는 것으로 공지되어 있으며, 이는 MK2가 TNF-α와 같은 AU-풍부 mRNA의 안정성을 조절할 수 있음을 암시한다. MK3가 유사한 역할을 수행하는지의 여부는 현재 공지되어 있지 않지만, MK2-결핍 섬유모세포의 LPS 치료는 hnRNP AO 인산화를 완전히 폐기하며, 이는 MK3가 MK2의 상실을 상쇄시킬 수 없음을 암시한다.

MK3은 MK2와 진핵생물 신장 인자 2(eEF2) 키나제의 인산화에서 관여한다. eEF2 키나제는 eEF2를 인산화시키고, 비활성화시킨다. eEF2 활성은 번역 동안 mRNA의 신장에서 중요하며, Thr56 상에서의 eEF2의 인산화는 mRNA 번역의 종료를 발생시킨다. Ser377 상에서의 eEF2 키나제의 MK2 및 MK3 인산화는 상기 효소가 eEF2 키나제 활성을 조절함으로써, mRNA 번역 신장을 조절할 수 있음을 암시한다.

1.1.4. MK2 및 MK3에 의한 전사 조절

많은 MK와 유사하게 핵 MK2는 cAMP 반응 요소 결합 (CREB), 전사 활성화 인자-1 (ATF-1), 혈청 반응 인자(SRF), 및 전사 인자 ER81의 인산화에 기여한다. 야생형 및 MK2-결핍 세포의 비교는 MK2가 스트레스에 의해 유도된 주요 SRF 키나제인 것을 나타내었고, 이는 스트레스-매개 즉각적-초기 반응에서의 MK2에 대한 역할을 암시한다. MK2 및 MK3 둘 모두는 생체내에서 기본적 나선형-루프-나선형 전사 인자 E47과 상호작용하고, 시험관내에서 E47을 인산화시킨다. E47의 MK2-매개 인산화는 E47의 전사 활성을 억제함으로써 E47-의존성 유전자 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌고, 이는 MK2 및 MK3가 조직-특이적 유전자 발현 및 세포 분화를 조절할 수 있는 것을 암시한다.

1.1.5. MK2 및 MK3의 기타 표적

여러 생물학적 과정에서 MK2 및 MK3의 다양한 기능을 반영하는 여러 다른 MK2 및 MK3 기질이 또한 확인되었다. 스캐폴딩 단백질 14-3-3

는 생리학적 MK2 기질이다. 연구는 14-3-3

가 단백질 키나제, 포스파타제, 및 전사 인자를 포함하는 세포 시그널링 경로의 다수의 요소와 상호작용하는 것을 나타낸다. Ser58 상에서의 14-3-3

의 MK2-매개 인산화가 이의 결합 활성을 손상시킴이 추가 연구에서 밝혀졌고, 이는 MK2가 14-3-3

에 의해 보통 조절되는 여러 시그널링 분자의 조절에 영향을 미칠 수 있음을 암시한다.

추가 연구에서 MK2가 또한 Ser77 상에서의 7개 일원의 Arp2 및 Arp3 복합체(p16-Arc)의 p16 서브유닛과 상호작용하고, 이를 인산화시키는 것으로 밝혀졌다. p16-Arc는 액틴 세포골격을 조절하는데 있어서 역할을 가지며, 이는 MK2가 상기 과정과 관련될 수 있음을 암시한다. 작은 열 충격 단백질 HSPB1, 림프구-특이적 단백질 LSP-1, 및 비멘틴이 MK2에 의해 인산화되는 것이 추가 연구에서 밝혀졌다. HSPB1이 특히 흥미로운데, 이는 HSPB1이 분자 샤페론으로 작용할 수 있고, 열 충격 및 산화 스트레스로부터 세포를 보호하는 큰 올리고머를 형성하기 때문이다. 인산화시, HSPB1은 큰 올리고머를 형성하는 이의 능력을 상실하고, 액틴 중합을 차단할 수 없으며, 이는 HSPB1의 MK2-매개 인산화가 스트레스 동안 그렇지 않으면 불안정화되는 액틴 동역학을 조절하는 것을 목표로 하는 항상성 기능을 제공하는 것을 암시한다. MK3는 또한 시험관내 및 생체내에서 HSPB1을 인산화시키는 것으로 밝혀졌으나, 스트레스 조건 동안 이의 역할은 아직 밝혀지지 않았다.

또한, HSPB1은 시험관내 및 생체내에서 폴리유비퀴틴 사슬 및 26S 프로테아좀에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 유비퀴틴-프로테아좀 경로는 이의 주요 억제제인 I 카파 B-알파 (IκB-알파)를 분해함으로써 전사 인자 NF-카파 B (NF-κB)의 활성화에 관련되며, HSPB1의 과다발현이 에토포시드, TNF-알파 및 인터루킨-1 베타 (IL-1β)에 의해 유도된 전사 활성, NF-카파B (NF-κB) 핵 재국소화 및 DNA 결합을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 이전 연구에서 스트레스 조건하에서 HSPB1이 유비퀴틴화된 단백질 예컨대, 인산화된 I 카파 B-알파 (IκB-알파)의 분해를 지지하고; HSPB1의 이러한 기능이 NF-카파 B (NF-κB) 활성의 상승을 통한 이의 항-아폽토틱 특성을 설명해줌을 시사하였다 (Parcellier, A. et al., Mol Cell Biol, 23(16): 5790-5802, 2003).

MK2 및 MK3는 또한 5-리폭시게나제를 인산화시킬 수 있다. 5-리폭시게나제는 염증성 매개체 류코트리엔의 형성에서 최초 단계를 촉매한다. 티로신 하이드록실라제, 글리코겐 신세타제, 및 Akt가 또한 MK2에 의해 인산화되는 것으로 밝혀졌다. 최종적으로, MK2는 Ser1210 상에서 종양 억제제 단백질 튜베린(tuberin)을 인산화시켜, 14-3-3

에 대한 도킹 부위(docking site)를 발생시킨다. 튜베린 및 하마르틴(hamartin)은 보통 mTOR-의존성 시그널링을 길항시킴으로써 세포 성장을 음성적으로 조절하는 기능성 복합체를 형성하며, 이는 MK2의 p38-매개 활성화가 튜베린으로의 14-3-3

결합을 증가시킴으로써 세포 성장을 조절할 수 있음을 암시한다.

축적 연구는 p38 MAPK-경로와 시그널 전달체 및 전사 활성화제 3(STAT3)-매개된 시그널 전달 간의 상호 크로스토크 (crosstalk)가 지질다당류 (LPS) 챌린지 모델에서 성공적으로 활성화된 결정적인 축을 형성함을 시사하였다. 이러한 축의 균형을 이룬 활성화는 염증성 매크로파지 반응의 유도 및 증식 둘 모두는 물론 해소기의 제어에 필수적이며, 이는 IL-10 및 지속된 STAT3 활성화에 의해 주로 구동되는 것으로 밝혀졌다 (Bode, J. et al., Cellular Signalling, 24: 1185-1194, 2012). 또한, 또 다른 연구에서 MK2가 LPS-유도된 p65 및 IRF3-매개된 시그널링의 음의 조절 효과를 중화시킴으로써 LPS-유도성 INFβ 유전자 발현 및 후속하는 STAT3의 IFNβ-매개된 활성화를 제어하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 연구에서 추가로, mk2/3 넉아웃 매크로파지에서 IFNβ-의존성 STAT3 활성화가 IL-10과 무관하게 발생하는데, 그 이유는 IFNβ-과 반대로, 손상된 IL-10 발현은 mk2/3 넉아웃 매크로파지에서 MK3의 추가적인 결실시 회복되지 않기 때문인 것으로 밝혀졌다 (Ehlting, C. et al., J. Biol. Chem., 285(27): 24113-24124).

1.2. 키나제 억제

진핵생물 단백질 키나제는 이들의 촉매 도메인에 의해 관련되는 상동성 단백질의 가장 큰 상과 중 하나를 구성한다. 가장 관련된 단백질 키나제는 세린/트레오닌 또는 티로신 인산화에 특이적이다. 단백질 키나제는 세포외 자극에 대한 세포 반응에서 필수적인 역할을 한다. 따라서, 단백질 키나제의 자극은 시그널 전달 시스템에서 가장 일반적인 활성화 메커니즘 중 하나인 것으로 간주된다. 많은 기질이 다수의 단백질 키나제에 의한 인산화를 겪는 것으로 공지되어 있고, 다양한 단백질 키나제의 촉매 도메인의 일차 서열에 대한 상당한 양의 정보가 공표되었다. 이들 서열은 ATP 결합, 촉매작용, 및 구조적 온전성의 유지와 관련된 매우 많은 수의 잔기를 공유한다. 대부분의 단백질 키나제는 잘 보존된 30-32 kDa 촉매 도메인을 갖는다.

단백질 키나제의 조절 요소를 확인하고 이용하기 위한 연구가 시도되었다. 이들 조절 요소는 억제제, 항체, 및 차단 펩티드를 포함한다.

1.2.1. 억제제

효소 억제제는 효소에 결합함으로써 효소 활성을 감소시키는 분자이다. 억제제의 결합은 기질이 효소의 활성 부위에 진입하는 것을 중지시키고/시키거나 효소가 이의 반응을 촉매하는 것을 방해할 수 있다 (키나제의 ATP 결합 부위로 유도된 억제제에서와 같이). 억제제 결합은 가역적이거나 비가역적이다. 비가역적 억제제는 보통 효소와 반응하고, 이를 화학적으로 변경(예를 들어, 효소 활성에 필요한 중요 아미노산 잔기를 변형시킴으로써 변경됨)시켜, 효소가 더 이상 이의 반응을 촉매할 수 없다. 대조적으로, 가역적 억제제는 비공유적으로 결합하고, 상기 억제제가 효소, 효소-기질 복합체, 또는 이 둘 모두에 결합하는지의 여부에 따라 다양한 유형의 억제가 발생된다.

효소 억제제는 종종 이들의 특이성 및 효능에 의해 평가된다. 이러한 상황에서 사용되는 용어 "특이성"은 억제제의 선택적 부착 또는 이의 다른 단백질에 대한 결합의 결핍을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "효능"은 효소를 억제하는데 필요한 억제제의 농도를 나타내는 억제제의 해리 상수를 나타낸다.

단백질 키나제의 억제제가 단백질 키나제 활성 조절에서의 도구로 사용하기 위해 연구되었다. 예를 들어, 사이클린-의존성(Cdk) 키나제, MAP 키나제, 세린/트레오닌 키나제, Src 패밀리 단백질 티로신 키나제, 티로신 키나제, 칼모듈린(CaM) 키나제, 카세인 키나제, 체크포인트 키나제(Chkl), 글리코겐 신세타제 키나제 3(GSK-3), c-Jun N-말단 키나제(JNK), 미토겐-활성화 단백질 키나제 1(MEK), 미오신 경쇄 키나제(MLCK), 단백질 키나제 A, Akt(단백질 키나제 B), 단백질 키나제 C, 단백질 키나제 G, 단백질 티로신 키나제, Raf 키나제, 및 Rho 키나제와 함께 사용하기 위한 억제제가 연구되었다.

1.2.2. 소-분자 MK2 억제제

기타 키나제와 관련하여 적어도 보통의 선택성을 갖는 MK2를 표적으로 하는 개별 억제제가 설계되었으나, 유리한 가용성 및 투과성을 갖는 화합물을 생성시키는 것은 어려웠다. 그 결과, 생체내 사전-임상 연구에서 진전된 생화학적으로 유효한 MK2 억제제는 상대적으로 별로 없다 (Edmunds, J. and Talanian, MAPKAP Kinase 2 (MK2) as a Target for 항-inflammatory Drug Discovery. In Levin, J and Laufer, S (Ed.), RSC Drug Discovery Series No. 26, p 158-175, the Royal Society of Chemistry, 2012; 그 전체가 참조로 통합됨).

대부분의 공개된 MK2 억제제는 결정학적 또는 생화학적 연구에 의해 밝혀진 바와 같이 고전형 I 억제제이다. 이와 같이, 이들은 키나제의 ATP 부위에 결합하며, 따라서 세포내 ATP (추정 농도 1 mM - 5 mM)과 경쟁하여 키나제의 인산화 및 활성화를 억제한다. 소-분자 MK2 억제제의 대표적인 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:

1.2.3. 차단 펩티드

펩티드는 2개 이상의 아미노산의 사슬로 구성되는 화학적 화합물이며, 이에 의해 사슬에서의 하나의 아미노산의 카르복실기가 펩티드 결합을 통해 다른 아미노산의 아미노기에 연결된다. 단백질 구조 및 기능의 연구에서 특히 펩티드가 사용되었다. 어디에서 단백질-펩티드 상호작용이 발생하는지 관찰하기 위한 프로브로서 합성 펩티드가 특히 사용될 수 있다. 단백질 키나제, 암 단백질 및 다른 장애의 억제에 대한 펩티드의 효과를 시험하기 위한 임상 연구에서 억제 펩티드가 특히 사용될 수 있다.

여러 차단 펩티드의 용도가 연구되었다. 예를 들어, 세포외 시그널-조절 키나제(ERK)인 MAPK 단백질 키나제가 세포 증식 및 분화에 필수적이다. MAPK의 활성화는 캐스케이드 메커니즘을 필요로 하며, 이에 의해 MAPK는 업스트림 MAPKK(MEK)에 의해 인산화된 후, 이는 차례로 제 3 키나제 MAPKKK(MEKK)에 의해 인산화된다. ERK 억제 펩티드는 ERK로의 결합에 의해 MEK 디코이(decoy)로 작용한다.

기타 차단 펩티드는 오토캄티드-2(autocamtide-2) 관련 억제 펩티드(AIP)를 포함한다. 이러한 합성 펩티드는 고도로 특이적이며, Ca²⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II(CaMKII)의 효능있는 억제제이다. AIP는 CaMKII에 대한 고도로 선택성인 펩티드 기질인 오토캄티드-2의 인산화가능하지 않은 유사체이다. AIP는 100 nM의 IC₅₀(IC₅₀은 50% 억제를 수득하는데 필요한 억제제의 농도임)으로 CaMKII를 억제한다. AIP 억제는 신티드-2(syntide-2)(CaMKII 펩티드 기질) 및 ATP와 관련하여 비경쟁적이나, 오토캄티드-2와 관련해서는 경쟁적이다. 억제는 Ca²⁺/칼모듈린의 존재 또는 부재에 의해 영향을 받지 않는다. CaMKII 활성은 AIP(1μM)에 의해 완전히 억제되는 반면, PKA, PKC 및 CaMKIV는 영향을 받지 않는다.

기타 차단 펩티드는 세포 분열 단백질 키나제 5(Cdk5) 억제 펩티드(CIP)를 포함한다. Cdk5는 p25와 결합하는 경우 알츠하이머병-특이적 포스포-에피토프에서 미세관 단백질 타우를 인산화시킨다. p25는 아밀로이드 β 펩티드에 대한 노출 후 생리학적 Cdk5 활성제 p35로부터 생성되는 트렁케이션된 활성제이다. CIP를 이용한 뉴런 감염 후, CIP는 p25/Cdk5 활성을 선택적으로 억제하고, 피질 뉴런에서 이상 타우 인산화를 억제한다. CIP에 의해 입증된 특이성에 대한 이유는 완전히 알려지지 않았다.

추가 차단 펩티드가 세포외-조절 키나제 2(ERK2), ERK3, p38/HOG1, 단백질 키나제 C, 카세인 키나제 II, Ca²⁺/칼모듈린 키나제 IV, 카세인 키나제 II, Cdk4, Cdk5, DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK), 세린/트레오닌-단백질 키나제 PAK3, 포스포이노시티드(PI)-3 키나제, PI-5 키나제, PSTAIRE(cdk 고도 보존 서열), 리보솜 S6 키나제, GSK-4, 배 중심 키나제(germinal center kinase)(GCK), SAPK(스트레스-활성화 단백질 키나제), SEK1(스트레스 시그널링 키나제), 및 국소 부착 키나제(FAK)에 대해 연구되었다.

1.2.4. 단백질 기질-경쟁 억제제

오늘날까지 개발된 단백질 키나제 억제제 대부분은 ATP 경쟁인자이다. 이러한 유형의 분자는 키나제의 ATP 결합에 대하여 경쟁하며, 종종 이의 특이성에서의 상당한 제한으로 인해 표적이 아닌 효과를 나타낸다. 이들 억제제의 낮은 특이성은 ATP 결합 부위가 다양한 단백질 키나제중에서 고도로 보존된다는 점으로 인한 것이다. 다른 한편, 비-ATP 경쟁적 억제제 예컨대, 기질 경쟁적 억제제는 기질 결합 부위가 다양한 단백질 키나제중에서 특정 정도의 변이성을 갖기 때문에 더욱 특이적인 것으로 예측된다.

기질 경쟁적 억제제는 일반적으로 시험관내에서 표적 효소와의 약한 결합 상호작용을 갖지만, 연구에서 화학적 변형이 특이적 결합 친화성 및 생체내 기질 억제제의 효율을 향상시킬 수 있음이 밝혀졌다 (Eldar-Finkelman, H. et al., Biochim, Biophys. Acta, 1804(3):598-603, 2010). 또한, 기질 경쟁적 억제제는 많은 경우에 무세포 조건에서보다 세포에서 더욱 우수한 효율을 나타낸다 (van Es, J. et al., Curr. Opin. Gent. Dev. 13:28-33, 2003).

단백질 키나제 억제에서 특이성 및 효능을 향상시키려는 노력으로, 이기질 억제제가 또한 개발되었다. 2개의 컨주게이션된 단편으로 구성되며, 각각 이기질 효소의 상이한 결합 부위를 표적으로 하는 이기질 억제제는 2개의 천연 기질/리간드를 모방하고 해당 키나제의 두 영역과 동시에 결합되는 단백질 키나제 억제제의 특수 그룹을 형성한다. 이기질 억제제의 원칙적 이점은 단일-부위 억제제와 비교할 경우, 컨주게이트의 증대된 친화성 및 선택성을 유도할 수 있는 표적 효소와 더 많은 상호작용을 유도할 수 있는 이들의 능력이다. 이기질 억제제의 예로는 비제한적으로, 누클레오티드-펩티드 컨주게이트, 아데노신 유도체-펩티드 컨주게이트, 및 강력한 ATP-경재 억제제와 펩티드의 컨주게이트를 포함한다.

1.2.5. 단백질 형질도입 도메인

형질막은 세포내로의 대분자 유입에 대해 가공할 배리어를 제공한다. 효과를 발휘하는 거의 모든 치료법에 있어서, 적어도 하나의 세포 막은 횡단되어야 한다. 고전적인 소분자 약제 개발은 단백질 기능을 조절하는 능력을 갖는 막 투과성 분자의 우연한 발견에 의존적이다. 소분자가 우세한 치료학적 파라다임으로 남아있지만, 많은 이들 분자는 특이성의 결여, 부작용 및 독성을 겪고 있다. 소분자의 기능을 훨씬 뛰어넘는 단백질 조절 기능을 갖는 정보가 풍부한 대분자가 분자, 세포 및 구조 데이타를 기반으로 하는 합리적 약물 설계를 이용하여 만들어질 수 있다. 그러나, 형질막은 500 Da 초과 크기의 대부분의 분자에 대해 투과불가능하다. 따라서, 생체내에서 세포 막을 통과하여 대분자 카고 (cargo)를 전달하는 세포 투과 펩티드 예컨대, 전사의 전사-활성인자 (Tat)의 기본 도메인의 능력은 치료학적 단백질, 펩티드 및 핵산의 합리적 설계를 매우 용이하게 할 수 있다.

단백질 형질도입 도메인 (PTD)는 포유동물 세포의 형질막을 투과할 수 있고, 막을 가로질러 많은 유형 및 분자량의 화합물을 수송할 수 있는 펩티드의 한 부류이다. 상기 화합물은 이펙터 분자, 예를 들어, 단백질, DNA, 컨쥬게이션된 펩티드, 올리고누클레오티드, 및 작은 입자, 예를 들어, 리포솜을 포함한다. PTD가 다른 단백질에 화학적으로 연결되거나 융합되는 경우, 생성된 융합 펩티드는 여전히 세포에 진입할 수 있다. 형질도입의 정확한 메커니즘은 공지되어 있지 않으나, 이들 단백질의 내재화는 수용체 매개되거나 수송체 매개되는 것으로 생각되지 않는다. PTD는 일반적으로 10-16개의 아미노산 길이이고, 이들의 조성에 따라, 예를 들어, 아르기닌 및/또는 리신이 풍부한 펩티드로 그룹화될 수 있다.

세포로 이펙터 분자를 수송할 수 있는 PTD의 용도는, 이들이 카고 분자의 세포 흡수를 촉진함에 따라 약물의 설계에서 매력이 증가하고 있다. 서열에 따라 양친매성(극성 및 비극성 말단 둘 모두를 갖는 것을 의미) 또는 양이온성(순수 양으로 하전된 원자를 함유하거나 이와 관련된 것을 의미)으로 일반적으로 분류되는 상기 세포-투과 펩티드는 거대분자에 대한 비-침윤성 전달 기술을 제공한다. PTD는 종종 "트로얀(Trojan) 펩티드", "막 전위 서열" 또는 "세포 투과성 단백질(CPP)"로 언급된다. PTD는 또한 신규한 HSPB1 키나제 억제제가 세포막을 투과하는 것을 돕는데 사용될 수 있다(각각의 출원의 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는, 2008년 1월 10일에 출원된 "Polypeptide Inhibitors of HSPB1 Kinase and Uses Therefor"의 제목의 미국 출원 일련 번호 11/972,459호, 및 2008년 8월 7일에 출원된 "Kinase Inhibitors and Uses Thereof"의 제목의 일련 번호 12/188,109호를 참조).

1.2.5.1. 바이러스 PTD 함유 단백질

형질도입 특성을 갖는 것으로 기재된 제 1 단백질은 바이러스 기원이었다. 이들 단백질은 여전히 PTD 작용에 대해 가장 통상적으로 허용되는 모델이다. HIV-1 전사의 전사활성인자 (Tat) 및 HSV-1 VP 22 단백질은 가장 잘 특징분석된 바이러스 PTD 함유 단백질이다.

Tat (HIV-1 전사-활성인자 유전자 생성물)는 86개의 아미노산 폴리펩티드이며, 이는 통합된 HIV-1 유전체의 강력한 전사 인자로 작용한다. Tat는 바이러스 유전체에 대해 작용하여 잠재적으로 감염된 세포에서 바이러스 복제를 자극한다. Tat 단백질의 전위 특성은 이러한 Tat 단백질이 감염된 정지 세포를 활성화시키는 것을 가능케 하고, 이는 사이토킨을 포함하는 많은 세포 유전자를 조절함으로써 이후의 감염에 대한 감염되지 않은 세포의 프라이밍(priming)과 관련될 수 있다. Tat의 최소 PTD는 9개의 아미노산 단백질 서열 RKKRRQRRR(TAT49-57; SEQ ID NO:20)이다. Tat의 보다 긴 단편을 이용한 연구는 120 kDa까지의 융합 단백질의 성공적인 형질도입을 입증하였다. 다수의 Tat-PTD 뿐만 아니라 합성 Tat 유도체의 첨가가 막 전위를 매개하는 것으로 입증되었다. Tat PTD 함유 융합 단백질은 암, 사망-단백질의 세포로의 수송, 및 신경변성 장애의 질병 모델을 포함하는 실험에서 치료 모이어티로 사용되었다.

세포 막을 투과하도록 펩티드를 형질도입시킴으로써 사용된 메카니즘은 최근몇해에 상당히 흥미로운 주제였는데, 연구자들이 형질도입 배후의 생물학을 이해하고자 하기 때문이다. 다른 세포-투과 펩티드가 직접 막 붕괴에 의해 흡수될 수 있지만, 세포내이입 메카니즘에 의해 Tat 형질도입이 발생한 초기 보고서는 인위적인 것으로서 대체로 묵살되었다. Tat 및 기타 PTD의 형질도입이 세포내이입의 특정 형태인 거대음작용에 의해 발생한다는 최근의 발견은 이러한 펩티드 연구에서 새로운 파라다임을 발생시켰다. 형질도입 메카니즘의 증대된 지식은 임상 성공의 궁극적 목적으로 향상된 형질도입 효율을 도왔다 (Snyder E. and Dowdy, S., Pharm Res., 21(3):389-393, 2004).

Tat-매개된 단백질 형질도입에 대한 최근 모델은 세포 표면으로의 Tat의 결합, 거대음작용의 자극, 마크로피노솜 (macropinosome)으로의 Tat 및 카고 흡수 및 세포질내로의 엔도솜 탈출을 포함하는 다단계 과정이다. 제 1 단계인 세포 표면으로의 결합은 세포 표면상의 유비퀴틴 글리칸 사슬을 통해서 이루어지는 것으로 여겨진다. Tat에 의한 거대음작용의 자극은 세포 표면 단백질로의 결합을 포함할 수 있거나 프로테오글리칸 또는 당지질에 의해 발생할 수 있는 비공지의 메카니즘에 의해 발생한다. 모든 세포 유형에 의해 이용되는 유체상 세포내이입의 한 형태인 거대음작용에 의한 흡수는 Tat 및 폴리아르기닌 형질도입에 필요하다. Tat 형질도입의 최종 단계는 마크로피노솜의 세포질내로의 탈출이며; 이러한 과정은 아마도 엠도좀에서의 pH 하강에 의존적이며 이는 다른 인자와 함께 Tat에 의한 막의 교란 및 Tat와 이이 카고 (즉, 펩티드, 단백질 또는 약물 등)의 세포질로의 방출을 조장한다 (Snyder E. and Dowdy, S., Pharm Res., 21(3):389-393, 2004).

VP22는 HSV 비리온의 구조적 부분인 HSV-1 외피 단백질이다. VP22는 수용체에 무관한 전위를 발생시킬 수 있고, 핵에 축적될 수 있다. VP22의 상기 특성은 상기 단백질을 PTD 함유 펩티드로 분류시킨다. 전장 VP22를 포함하는 융합 단백질은 형질막을 가로질러 효과적으로 전위되었다.

1.2.5.2. 세포내 전위 특성을 갖는 호메오단백질(homeoprotein)

호메오단백질은 형태학적 과정과 관련된 고도로 보존된 전이활성 (transactivating) 전사 인자이다. 이들은 60개의 아미노산의 특이적 서열을 통해 DNA에 결합한다. DNA-결합 호메오도메인은 호메오단백질의 가장 고도로 보존된 서열이다. 여러 호메오단백질이 PTD-유사 활성을 나타내는 것으로서 기재되었으며; 이들은 세포 유형 특이성 없이 에너지-독립적 및 세포내이입-독립적 방식으로 세포막을 가로질러 효과적인 전위를 발생시킬 수 있다.

안테나페디아(Antennapedia) 단백질(Antp)은 세포막을 가로질러 전위를 가능케 하는 전이활성 인자이며; 전위가 가능한 최소 서열은 단백질의 호메오도메인(HD)의 세 번째 나선에 해당하는 16개의 아미노산 펩티드이다. 상기 헬릭스의 내재화는 4℃에서 발생하며, 이는 상기 과정이 세포내 이입에 의존적이지 않음을 암시한다. AntpHD를 갖는 융합 단백질로 생성된 100개 아미노산 이하의 펩티드가 세포막을 투과한다.

전위가 가능한 다른 호메오도메인은 Fushi tarazu(Ftz) 및 Engrailed(En) 호메오도메인을 포함한다. 많은 호메오도메인이 고도로 보존된 세 번째 나선을 공유한다.

1.2.5.3. 인간 PTD

인간 PTD는 인간 환자로의 도입 후 잠재적인 면역원성 문제를 회피할 수 있다. PTD 서열을 갖는 펩티드는 Hoxa-5, Hox-A4, Hox-B5, Hox-B6, Hox-B7, HOX-D3, GAX, MOX-2, 및 FtzPTD를 포함한다. 이들 단백질은 모두 AntpPTD에서 발견되는 서열을 공유한다. 다른 PTD는 Islet-1, 인터루킨-1 (IL-1), 종양 괴사 인자 (TNF), 및 카포시-섬유모세포 성장인자 또는 섬유모세포 성장인자-4 (FGF-4) 시그널 펩티드로부터의 소수성 서열을 포함하며, 이는 에너지-독립적, 수용체-독립적, 및 세포내이입-독립적 전위를 발생시킬 수 있다. 확인되지 않은 PTD는 섬유모세포 성장인자(FGF) 패밀리의 일원을 포함한다. FGF는 폴리펩티드 성장 인자로서, 매우 다양한 세포의 증식 및 분화를 조절한다. 여러 문헌들은 염기성 섬유모세포 성장 인자 (FGF-2)가 VP-22, Tat, 및 호메오도메인의 것과 유사한 비통상적인 내재화를 나타냄을 보고하였다. 또한, 산성 FGF (FGF-1)가 4℃ 만큼 낮은 온도에서 세포 막을 전위시킨다는 것이 보고되었다. 그러나, 융합 단백질의 전위 특성 또는 내재화를 담당하는 도메인에 대한 결정적인 증거는 존재하지 않는다 (Beerens, A. et al., Curr Gene Ther., 3(5):486-494, 2003).

1.2.5.4. 합성 PTD

더욱 강력한 PTD를 생성시키고, PTD가 세포 막을 통과하여 단백질을 수송하는 메카니즘을 설명하고자 여러 펩티드를 합성하였다. 많은 이러한 합성 PTD는 현존하고 널리 입증된 펩티드를 기반으로 하는 반면, 다른 것들은 이들의 염기성 잔기 및/또는 양의 전하를 위해 선택되며, 이는 PTD 기능에 결정적인 것으로 여겨진다. 이러한 합성 PTD중 몇몇 개는 현존하는 것보다 더욱 우수한 전위 특성을 나타냈다 (Beerens, A. et al., Curr Gene Ther., 3(5):486-494, 2003). 예시적인 Tat-유래된 합성 PTD는 예를 들어, 비제한적으로, WLRRIKAWLRRIKA (SEQ ID NO: 12); WLRRIKA (SEQ ID NO: 13); YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 14); WLRRIKAWLRRI (SEQ ID NO: 15); FAKLAARLYR (SEQ ID NO: 16); KAFAKLAARLYR (SEQ ID NO: 17); 및 HRRIKAWLKKI (SEQ ID NO: 18)를 포함한다.

2. 피부의 해부구조 및 생리학

피부는 신체에서 가장 큰 기관으로서 여러 층으로 이루어지며, 생물학적 항상성에서 중요한 역할을 수행한다. 상처 표면 위로 이의 재접합은 오랫동안 상처 치유의 유의한 부분의 완료에 대한 주요 싸인이었다. 결함부의 이러한 재밀봉은 박테리아, 독소 및 기계적 힘으로부터의 보호를 포함하는 피부의 보호 기능을 복구할 뿐만 아니라, 필수 체액을 보유하기 위한 배리어를 제공한다. 각질층으로 시작되어 여러 층으로 구성된 표피는 피부의 가장 외층이다. 피부의 가장 내층은 심부 진피이다. 피부는 체온 조절, 대사 기능 (비타민 D 대사) 및 면역 기능을 포함하는 많은 기능을 갖는다. 도 1은 피부 해부구조의 도면을 제시한다.

표피

상처의 신속하고 효율적인 밀봉은 표피의 기능이다. 표피는 환경에 대한 신체의 완충 지대를 제공한다. 이는 외상으로부터의 보호를 제공하며, 독소 및 미생물 유기체를 배제시키며, 반-투과성 막을 제공하여, 필수 체액이 보호 외피 안에 유지되게 한다. 전통적으로, 표피는 수개의 층으로 나눠졌으며, 이중 두 개는 생리학적으로 가장 유의한 것들을 나타낸다. 기저 세포층 또는 배아층은 재생 세포의 주요 공급원이기 때문에 중요하다. 상처 회복의 과정에서, 이는 대부분의 경우에 유사분열이 진행되는 영역이다. 층과 과립 층을 포함하는 상면 표피는 정상적인 표피-배리어 기능의 또 다른 형성 영역이다.

표피가 손상되는 경우, 신체는 외부 제제에 의해 침윤되며 체액이 손실된다. 표피 상처는 세포 이동에 의해 주로 치유된다. 표피 세포 무리는 손상 영역으로 이동하여 결함부를 덮는다. 이들 세포는 포식세포이며, 잔해 및 혈장괴의 표면을 청소한다. 회복 세포는 주로 피부 부속물인 국소 공급원 및 인접한 비손상 피부 영역으로부터 기원한다. 치유는 신속하게 발생하며, 피부가 재생되고 상처 없는 상태로 남는다. 물집은 표피 상처의 예이다. 이들은 소수포 또는 대수포 (직경이 1cm 초과의 수포)일 수 있다.

각질 층 및 산성 막

각질층은 무혈관의 다층 구조이며, 이는 환경에 대한 배리어로서 작용하며 포피경유 수분 손실을 예방한다. 최근의 연구에서 효소 활성이 각질층의 산성 막 형성에 관련됨이 밝혀졌다. 또한, 산성 막 및 각질층은 피부가 수분 및 다른 극성 화합물에 대해 덜 투과가능하게 하며, 간접적으로 피부를 미생물의 침윤으로부터 보호한다. 정상적인 피부 표면 pH는 건강한 사람인 경우 4 내지 6.5이며; 이는 신체의 피부 영역에 따라 변화된다. 이러한 낮은 pH는 피부 배리어 기능을 향상시키는 산성 막을 형성한다. 각질층의 손상은 피부 pH를 증가시켜, 박테리아 피부 감염에 대한 피부의 감수성을 증가시킨다.

표피의 그 밖의 층

각질 층 아래의 표피의 그 밖의 층은 투명층, 과립층, 배아층, 및 기저층을 포함한다. 각각은 특수화된 기능을 갖는 생 세포를 함유한다 (도 2). 예를 들어, 표피의 멜라닌 세포에 의해 생성되는 멜라닌은 피부 색상에 대한 원인이 된다. 랑게르한스 세포는 면역 프로세싱에 관여한다.

피부 부속물

모낭, 피지, 땀샘, 손톱 및 발톱을 포함하는 피부 부속물은 표피에서 기원하며, 피부 모낭 및 피지로 돌출되며, 땀샘은 피부를 통과하여 관통하지 않는 상처 (부분-층 상처로 불림)의 신속한 재상피화를 위한 상피 세포에 기여한다. 피지샘은 피부를 매끄럽게 하여 이를 부드럽고 유연하게 유지하는 분비물의 원인이 된다. 이들은 안면에서 가장 많으며, 손바닥 및 발바닥에 약간에 존재한다. 땀샘 분비는 피부 pH를 제어하여 피부 감염을 예방한다. 피부의 땀샘, 피부 혈관 및 소근육 (닭살의 원인임)은 신체 표면의 체온을 조정한다. 피부의 신경 말단은 통증, 촉각, 열 및 한랭에 대한 수용체를 포함한다. 이러한 신경 말단의 손실은 조직의 외부 힘에 의한 내성을 감소시킴으로써 피부 손상 위험성을 증가시킨다.

기저막은 표피 및 진피를 분리하고 연결시킨다. 기저막의 표피 세포가 분할되는 경우, 한 세포는 유지되고, 다른 세포는 과립층을 통과하여 표면 각질층으로 이동한다. 표면에서, 세포는 죽고 케라틴을 형성한다. 표면상의 건조한 케라틴은 각질로 불린다. 환자가 당뇨병 환자인 경우, 고각화증 (두꺼워진 케라틴 층)은 종종 뒤꿈치에서 발견되며, 피지샘 및 땀샘 기능의 손실을 나타낸다. 기저막은 노화에 따라 위축되며; 기저막과 진피 사이의 분리는 노인에서 피부 찢김의 한 원인이다.

진피

진피, 또는 진정 피부 (true skin)는 표피를 지지하고 양분을 주는 혈관 구조이다. 또한, 진피에는 감각 신경 말단이 있어 통증, 압력, 열 및 한랭에 대한 시그널을 전달한다. 진피는 두 층으로 나누어진다: 표재 진피는 세포외 매트릭스 (콜라겐, 엘라스틴 및 기저 물질)로 구성되며, 혈관, 림프, 상피 세포, 결합 조직, 근육, 지방 및 신경 조직을 함유한다. 진피의 혈관 공급은 표피에 영양분을 공급하며 체온을 조절을 담당한다. 섬유모세포는 터거 (turgor)를 제공하는 피부의 콜라겐 및 엘라스틴 성분의 생성을 담당한다. 섬유결합소 및 히알루론산은 섬유모세포에 의해 분비된다.

심부 진피는 피하 지방 위에 위치하며; 이는 더 큰 네트워크의 혈관 및 콜라겐 섬유를 함유하여 신장 강도를 제공한다. 이는 또한, 섬유탄성 결합 조직으로 구성되며, 이는 황색이며 주로 콜라겐으로 구성된다. 섬유모세포가 또한 이러한 조직 층에 존재한다. 잘 혈관화된 진피는 피하 조직 또는 근육보다 더 긴 기간 동안 압력을 견딘다. 피부에서 콜라겐은 피부에 이의 튼튼함을 부여한다. 피부 상처 예를 들어, 균열 또는 농포는 표피, 기저막 및 진피를 포함한다. 전형적으로, 피부 손상은 신속히 치유된다. 진피의 균열은 혈청, 혈액 또는 고름을 흘리며, 덩이 또는 딱지 형성으로 이어질 수 있다. 농포는 고름-충전된 소포로서 종종 감염된 모낭을 나타낸다.

3. 상처 치유 생물학

상처 치유는 가용성 매개물, 혈액 세포, 세포외 매트릭스 및 실질 세포를 포함하는 역동적인 상호작용 과정이다. 상처 치유는 일반적으로 3개의 중복되는 역동적 단계를 통해 진행된다: (1) 염증 단계, (2) 증식 단계 및 (3) 리모델링 단계.

염증 단계는 모세관 손상에 의해 촉발되며, 이는 피브린 및 섬유소결합소로 구성된 피덩이/임시적 매트릭스의 형성으로 이어진다. 이러한 임시적 매트릭스는 조직 결함부를 채우고 이펙터 세포가 유입가능하게 한다. 피덩이에 존재하는 혈소판은 다수의 사이토킨을 방출하며, 이는 염증 세포 (예컨대, 특히, 호중구, 단핵구 및 매크로파지), 섬유모세포 및 내피 세포 (EC)의 동원에 관여한다 (도 5).

염증 단계 후에 증식 단계가 이어지며, 여기에서 활성적인 혈관형성은 새로운 모세관을 생성시켜, 상처 부위로의 영양분 전달을 허용하며 특히 섬유모세포 증식을 지지한다. 과립 조직에 존재하는 섬유모세포가 활성화되고 평활근 세포-유사 표현형을 획득하면, 근섬유모세포로서 불린다. 근섬유모세포는 임시적 매트릭스를 대체하는 세포외 매트릭스 (ECM) 성분을 합성하고 침착시킨다. 이들은 또한, 마이크로필라멘트 다발 또는 스트레스 섬유에서 조직화된 α-평활근 액틴에 의해 매개된 수축성을 갖는다. 섬유모세포의 근섬유모세포 분화는 프로토근섬유모세포의 출현으로 시작되며, 이의 스트레스 섬유는 단지 β- 및 γ-세포질 액틴만을 함유한다. 프로토근섬유모세포는 분화된 근섬유모세포로 전개될 수 있으며, 이의 스트레스 섬유는 α-평활근 액틴을 함유한다.

제 3 치유 단계는 과립 조직의 과립 리모델링 및 재상피화를 포함한다. 이러한 리모델링 과정은 단백질분해 효소 특히, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 및 이들의 억제제 (TIMP, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제)에 의해 주로 매개된다. 재상피화 동안, 과립 조직의 주요 성분인 타입 III 콜라겐은 점차적으로 진피의 주요 구조 성분인 타입 I 콜라겐에 의해 대체된다. 피부 탄력성에 기여하고 과립 조직에는 부재하는 엘라스틴이 또한 재출현한다. 세포 밀도는 혈관 세포 및 근섬유모세포의 아폽토시스 (분해)를 통해 정상화된다.

3.1. 염증

조직 상해는 혈관의 파괴 및 혈액 구성분의 분출을 초래한다. 피덩이는 지혈을 재확립시키며, 세포 이동을 위한 임시적 세포외 매트릭스를 제공한다. 혈소판은 지혈전의 형성을 조장할 뿐만 아니라 상처 치유의 여러 매개체 예컨대, 혈소판-유래된 성장 인자를 분비하며, 이들은 매크로파지 및 섬유모세포를 유인하여 활성화시킨다 (Heldin, C. and Westermark B., In: Clark R., ed. The molecular and cellular biology of wound repair, 2nd Ed. New York, Plenum Press, pp. 249-273, (1996)). 그러나, 출혈의 부재하에, 혈소판은 상처 치유에 필수적이지 않으며; 많은 혈관활성 매개체 및 화학주성 인자가 응고 및 활성화된-보체 경로에 의해 그리고, 염증성 백혈구를 상해 부위 (Id)로 동원하는 것으로 입증된 상해되거나 활성화된 실질 세포에 의해 생성되는 것으로 암시되었다.

침윤성 호중구는 이종 입자 및 박테리아의 상처 영역을 세척하고, 이어서 가피 (건강한 피부로부터 떨어지거나 (제거) 매크로파지에 의해 식균되는 죽은 조직)로 밀려 나간다. 특이적 화학유인물질 예컨대, 세포외-매트릭스 단백질의 단편, 전환 성장 인자 β (TGF-β), 및 단핵구 화학유인물질 단백질-1 (MCP-1)에 대한 반응에서, 단핵구는 또한 상처 부위로 침윤하고, 성장 인자 (예컨대, 혈소판-유래된 성장 인자 및 혈관내피 성장 인자)를 방출하는 활성화된 매크로파지가 되며, 이는 과립 조직의 형성을 개시한다. 매크로파지는 이들의 인테그린 수용체에 의해 세포외 매트릭스의 특이적 단백질에 결합하여, 매크로파지에 의한 세포외 매트릭스의 단편 및 미생물의 포식작용을 자극하는 작용을 한다 (Brown, E. Phagocytosis, Bioessays, 17:109-117 (1995)). 연구에서 세포외 매트릭스로의 부착은 또한 단핵구를 자극하여 염증성 또는 수복성 매크로파지로의 변형을 진행시키는 것으로 보고되었다. 이러한 매크로파지는 염증과 회복 간의 이행에서 중요한 역할을 수행한다 (Riches, D., In Clark R., Ed. The molecular and cellular biology of wound repair, 2^nd Ed. New York, Plenum Press, pp. 95-141). 예를 들어, 부착은 단핵구 및 매크로파지가 단핵구 및 매크로파지의 생존에 필요한 사이토킨인 콜로니-자극 인자-1 (CSF-1); 강력한 염증성 사이토킨인 종양 괴사 인자-α (TNF-α); 및 섬유모세포에 대한 강력한 화학유인물질 및 미토겐인 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF)를 발현하도록 유도한다. 단핵구 및 매크로파지에 의해 발현되는 것으로 밝혀진 그 밖의 사이토킨은 전환 성장 인자 (TGF-α), 인터루킨-1 (IL-1), 전환 성장 인자 β (TGF-β), 및 인슐린-유사 성장 인자-I (IGF-I)을 포함한다 (Rappolee, D. et al., Science, 241, pp. 708-712 (1988)). 매크로파지 고갈된 동물은 상처 회복에 결함이 있기 때문에, 단핵구- 및 매크로파지-유래된 성장 인자는 환부에서 새로운 조직 형성의 개시 및 증식에 필요한 것으로 암시되었다 (Leibovich, S. and Ross, R., Am J Pathol, 78, pp 1-100 (1975)).

상처 치유는 많은 성장 인자, 사이토킨, 및 케모카인에 의해 조절되는 복잡한 생물학적 과정이다. MK2는 사이토킨 및 케모카인 발현의 주요 조절인자이며, 이는 상처 부위에서 국소적 및 순환형 면역조절 세포를 동원할 수 있다. 배양된 각질세포를 이용한 최근 연구에서, 작은 간섭 RNA의 사용을 통한 MK2 고갈이 종양 괴사 인자 (TNF) 및 인터루킨-8 (IL-8)을 포함하는 여러 사이토킨을 생성하는 각질세포의 능력에 심각한 손상을 끼치는 것으로 밝혀졌다 (Johansen et al., J Immunol, 176:1431-1438, 2006). 유사하게는, 생체내 연구에서 여러 사이토킨 및 케모카인 예컨대, 인터루킨-6 (IL-6), RANTES (Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), 및 인터루킨-1 베타 (IL-1β)의 발현 수준이 MK2 넉아웃 마우스의 환부에서 현저하게 감소되었음이 밝혀졌다. 이러한 데이타는, MK2 시그널링이 사이토킨 및 케모카인을 생성하는 상처 침윤성 면역조절 세포의 능력을 제어하는 중요한 생화학 경로를 나타냄을 시사한다.

3.2. 상피화

상처의 재상피화는 상해 후 수 시간내에 시작된다. 피부 부속물 예컨대, 모낭으로부터의 표피 세포는 상처 공간으로부터의 손상된 간질 및 덩어리진 혈액을 신속하게 제거한다. 동시에, 세포는 세포내 당김필라멘트의 당김 (Paladini, R. et al., J. Cell Biol, 132, pp. 381-397 (1996)); 세포간의 물리적 연결을 제공하는 대부분의 세포간 데스모솜의 용해; 및 세포 움직임 및 이동을 허용하는 말초 세포질 액틴 필라멘트의 형성 (Goliger, J. and Paul, D. Mol Biol Cell, 6, pp. 1491-1501 (1995); Gabbiani, G. et al., J Cell Biol, 76, PP. 561-568 (1978))을 포함하는 표현형 변형을 겪는다. 추가로, 표피 및 피부 세포는 표피와 기저막간의 헤미데스모솜 연결의 분해로 인해 더 이상 서로 부착되지 않으며, 이는 표피 세포의 측면 움직임을 허용한다. 표피 세포상의 인테그린 수용체의 발현은 이들이 다양한 세포외-매트릭스 단백질 (예를 들어, 섬유결합소 및 비트로넥틴)과 상호작용하게 하며, 이러한 단백질은 상처 주변부에서 간질 타입 I 콜라겐과 산재되어 있으며 상처 공간에서 피브린 덩어리와 엇갈려져 있다 (Clark, R., J Invest Dermatol, 94, Suppl, pp. 128S-134S (1990)). 표피 세포 이동은 환부를 박리시켜 생육가능한 조직으로부터 건조된 가피 (건강한 피부로부터 떨어지는 (제거되는) 죽은 조직)를 분리한다. 박리 경로는 이동 표피 세포가 이들의 세포 막에서 발현되는 인테그린 배열에 의해 결정되는 것으로 보인다.

표피 세포가 콜라겐 진피와 피브린 가피 사이로 이동하는 경우 요망되는 세포외 매트릭스의 분해는 표피 세포에 의한 콜라게나제의 생성 (Pilcher, B. et al., J Cell Biol, 137, pp. 1445-1457 (1997))은 물론 표피 세포에 의해 생성된 플라스미노겐 활성화제에 의한 플라스민의 활성화에 좌우된다 (Bugge, T. et al., Cell, 87, 709-719 (1996)). 플라스미노겐 활성화제는 또한 콜라게나제 (매트릭스 메탈로프로테나제-1)를 활성화시키고 (Mignatti, P. et al., Proteinases and Tissue Remodeling. In Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2nd Ed. New York, Plenum Press, 427-474 (1996)), 콜라겐 및 세포외-매트릭스 단백질의 분해를 조장한다.

상해 1일 내지 2일 후, 상처 주변부의 표피 세포는 활발히 이동하는 세포 뒤에서 증식하기 시작한다. 재상피화 동안의 표피 세포의 이동 및 증식을 위한 자극은 측정되지 않았으나, 여러 가능성이 제안되었다. 상처 주변부에서 이웃 세포의 부재 ("자유 변연부" 효과)는 표피 세포의 이동 및 증식 둘 모두를 시그널링할 수 있다. 성장 인자의 국소적 방출 및 성장-인자 수용체의 증가된 발현은 또한 이러한 과정을 자극할 수 있다. 선두적인 경쟁인자 (contender)는 표피 성장 인자 (EGF), 전환 성장 인자-α (TGF-α), 및 각질세포 성장 인자 (KGF)를 포함한다 (Nanney, L. and King, L. Epidermal Growth Factor and Transforming Growth Factor-α. In Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2nd Ed. New York, Plenum Press, pp. 171-194 (1996); Werner, S. et al., Science, 266, pp. 819--822 (1994); Abraham, J. and Klagsburn, M. Modulation of Wound Repair by Members of the Fiborblast Growth Factor family. In Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2nd Ed. New York, Plenum Press, pp. 195-248 (1996)). 재-상피화가 뒤따라 발생하기 때문에, 기저-막 단백질은 상처 안쪽 가장자리부터 지퍼형 방식으로 매우 순차적인 순서로 재발생한다 (Clark R. et al., J. Invest Dermatol, 79, pp. 264-269 (1982)). 표피 세포는 이들의 정상 표현형으로 되돌아가고, 이는 다시 한번 재확립된 기저막 및 아래 놓인 진피에 단단히 부착된다.

3.3. 과립 조직의 형성

종종 과립 조직으로 불리는 새로운 간질은 상해 후 대략 4일에 상처 공간을 침윤하기 시작한다. 많은 새로운 모세관이 이러한 새로운 간질에 이의 과립 형상을 부여한다. 매크로파지, 섬유모세포 및 혈관은 동시에 상처 공간으로 이동한다 (Hunt, T. ed. Wound Healing and Wound Infection: Theory and Surgical Practice. New York, Appleton-Century-Crofts (1980)). 매크로파지는 섬유증식 및 혈관형성을 자극하는데 필요한 성장 인자의 연속적인 공급원을 제공하고; 섬유모세포는 세포 내성장을 지지하는데 필요한 새로운 세포외 매트릭스를 생성하고; 혈관은 세포 대사를 유지하는데 필요한 산소 및 영양분을 수송한다.

세포외-매트릭스 분자 (Gray, A. et al., J Cell Sci, 104, pp. 409-413 (1993); Xu, J. and Clark, R., J Cell Biol, 132, pp. 239-149 (1996))와 협력하여 성장 인자 특히, 혈소판-유래된 성장 인자-4 (PDGF-4) 및 전환 성장 인자 β-1 (TGF- β1) (Roberts, A. and Sporn, M, Transforming Growth Factor-1, In Clark, R. ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2nd Ed. New York, Plenum Press, pp. 275-308 (1996))는 상처 주변의 조직의 섬유모세포를 자극하여 증식시키고 적당한 인테그린 수용체를 발현시키고 상처 공간으로 이동시키는 것으로 밝혀졌다. 혈소판-유래된 성장 인자가 만성 압박 동통의 치유를 가속화시키는 것으로 보고되었다 (Robson, M. et al., Lancet, 339, pp. 23-25 (1992) and diabetic ulcers (Steed, D., J Vasc Surg, 21, pp. 71-78 (1995)). 일부 다른 경우에, 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF)는 만성 압박 동통을 치료하는데 효과적이었다 (Robson, M. et al., Ann Surg, 216, pp. 401-406 (1992).

임시적 매트릭스로 칭해진 새로 형성된 세포외 매트릭스의 구조적 분자 (Clark, R. et al., J. Invest Dermatol, 79, pp. 264-269, 1982)는 세포 이동을 위한 스캐폴드 또는 도관을 제공함으로써 과립 조직의 형성에 기여한다. 이들 분자는 피브린, 섬유결합소 및 히알루론산을 포함한다 (Greiling, D. and Clark R., J. Cell Sci, 110, pp. 861-870 (1997)). 섬유결합소 및 섬유모세포상의 섬유결합소, 피브린 또는 이 둘 모두에 결합하는 적당한 인테그린 수용체의 출현은 과립 조직의 형성에서 율속 단계인 것으로 암시되었다. 섬유모세포가 세포외 매트릭스의 합성, 침착 및 재형성을 담당하지만, 세포외 매트릭스 자체가 이러한 일을 수행하고 일반적으로 이들의 환경과 상호작용하는 섬유모세포의 능력에 긍정적 또는 부정적 영향을 끼질 수 있다 (Xu, J. and Clark, R., J Cell Sci, 132, pp. 239-249 (1996); Clark, R. et al., J Cell Sci, 108, pp. 1251-1261).

가교된 피브린의 피덩이 또는 단단히 짜여진 세포외 매트릭스로의 세포 움직임에는 세포 이동을 위한 통로를 세척할 수 있는 활성 단백질분해 시스템이 필요하다. 혈청-유래된 플라스민 이외에, 플라스미노겐 활성인자, 콜라게나제, 젤라티나제 A 및 스트로멜리신을 포함하는 다양한 섬유모세포-유래된 효소가 이러한 일에 대한 잠재적인 후보물질인 것으로 제안된다 (Mignatti, P. et al., 단백질ases and Tissue Remodeling. In Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of would repair. 2nd Ed. New York, Plenum Press, 427-474 (1996); Vaalamo, M. et al., J Invest Dermatol, 109, pp. 96-101 (1997)). 환부로의 이동 후, 섬유모세포는 세포외 매트릭스의 합성을 개시한다. 임시적 세포외 매트릭스는 아마도 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1) 시그널링에 반응하여 콜라겐 매트릭스로 점차적으로 대체된다 (Clark, R. et al., J Cell Sci, 108, pp. 1251-1261 (1995); Welch, M. et al., J. Cell Biol, 110, pp. 133-145 (1990)).

일단 풍부한 콜라겐 매트릭스가 환부에 침착되면, 섬유모세포는 콜라겐 생성을 중단하고, 섬유모세포-풍부 과립 조직이 비교적 무세포성인 흉터에 의해 대체된다. 환부의 세포는 비공지의 시그널에 의해 촉발된 아폽토시스를 겪게 된다. 이러한 과정의 조절장애가 섬유증 예컨대, 켈로이드 형성, 비후 흉터, 국소피부경화증, 및 피부경화증에서 발생하는 것으로 보고되었다.

3.4. 혈관신생

새로운 혈관 형성 (혈관신생)은 새로 형성된 과립 조직을 유지하는데 필요하다. 혈관형성은 상처 층의 세포외 매트릭스는 물론 내피 세포의 이동 및 미토겐 자극에 좌우되는 복잡한 과정이다 (Madri, J. et al., Angiogenesis in Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of 상처 repair. 2^nd Ed. New York, Plenum Press, pp. 355-371 (1996)). 혈관형성의 유도는 초기에는 산성 또는 염기성 섬유모세포 성장 인자에 기인하였다. 후속하여, 혈관내피 성장 인자 (VEGF), 전환 성장 인자-β (TGF-β), 안지오제닌, 인지오트로핀, 안지오포이에틴-1, 및 트롬보스폰딘을 포함하는 많은 다른 분자들이 또한 혈관형성 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (Folkman, J. and D’Amore, P, Cell, 87, pp. 1153-1155 (1996)).

낮은 산소 분압 및 증가된 락트산이 또한, 혈관형성을 자극하는 것으로 암시되었다. 이들 분자는 매크로파지 및 내피 세포에 의한 염기성 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 생성을 자극함으로써 혈관형성을 유도한다. 예를 들어, 환부의 활성화된 표피 세포가 대량의 혈관내피세포 성장 인자 (VEGF)를 분비하는 것으로 보고되었다 (Brown, L. et al., J Exp Med, 176, 1375-1379 (1992)).

염기성 섬유모세포 성장 인자는 상처 회복의 처음 3일 동안 혈관형성 단계로 지정되는 반면, 혈관 내피세포 성장 인자는 4일 내지 7일의 과립 조직의 형성 동안 혈관형성에 중대한 것으로 가정되었다 (Nissen, N. et al., Am J Pathol, 152, 1445-1552 (1998)).

혈관형성 인자 이외에, 임시적 매트릭스를 위한 적당한 세포외 매트릭스 및 내피 수용체가 혈관형성에 필요한 것으로 밝혀졌다. 환부 내의 및 환부에 근접한 증식성 미세혈관 내피 세포는 일시적으로 혈관벽 내에 증가된 양의 섬유결합소를 침착시킨다 (Clark, R. et al., J. Exp Med, 156, 646-651 (1982)). 내피 세포에 의한 기능성 섬유결합소 수용체의 발현이 혈관형성에 필요하기 때문에 (Brooks, P. et al., Science, 264, 569-571 (1994)), 혈관주위 섬유결합소가 환부로의 내피 세포의 움직임을 위한 도관으로서 작용하는 것으로 암시되었다. 또한, 프로테아제 발현 및 활성이 혈관형성에 필요한 것으로 밝혀졌다 (Pintucci, G. et al., Semin Thromb Hemost, 22, 517-524 (1996)).

혈관형성으로 이어지는 일련의 사건들은 하기와 같이 제안되었다. 상해는 조직 파괴 및 저산소증을 초래한다. 혈관형성 인자 예컨대, 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자 (FGF)가 세포 파괴 후 매크로파지로부터 즉시 방출되며, 표피 세포에 의한 혈관 내피세포 성장 인자의 생성은 저산소증에 의해 자극된다. 결합 조직내로 방출된 단백질분해 효소는 세포외-매트릭스 단백질을 분해한다. 이들 단백질의 단편은 상해 부위로 말초-혈액 단핵구를 동원시키며, 여기에서 이들은 활성화된 매크로파지가 되고 혈관형성 인자를 방출한다. 특정 매크로파지 혈관형성 인자 예컨대, 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF)는 내피 세포를 자극하여 플라스미노겐 활성인자 및 프로콜라게나제를 방출한다. 플라스미노겐 활성인자는 플라스미노겐을 플라스민으로 및 프로콜라게나제를 활성 콜라게나제로 전환시키고, 이들 두 프로테아제와 협력하여 기저막을 분해한다. 기저막의 단편화는 혈관형성 인자에 의해 자극된 내피 세포를 상해 부위로 이동시켜 새로운 혈관이 형성되게 한다. 환부가 새로운 과립 조직으로 채워지면, 혈관형성이 중단되고, 많은 새로운 혈관이 아폽토시스의 결과로서 분해된다 (Ilan, N. et al., J Cell Sci, 111, 3621-3631 (1998)). 이러한 프로그래밍된 세포 치사는 다양한 매트릭스 분자 예컨대, 트롬보스폰딘 1 및 2, 및 항-혈관형성 인자 예컨대, 안지오스타틴, 엔도스타틴 및 안지오포이에틴 2에 의해 조절되는 것으로 암시되었다 (Folkman, J., Angiogenesis and angiogenesis inhibition: an overview, EXS, 79, 1-8, (1997)).

3.5. 상처 수축 및 세포외 매트릭스 재구성

상처 수축은 세포, 세포외 매트릭스 및 사이토킨의 복잡하고 조직화된 상호작용을 포함한다. 2주의 치유 동안, 섬유모세포는 세포-세포 및 세포-매트릭스 연결, 및 세포의 형질막의 세포질 면을 따라 배치된 액틴-함유 마이크로필라멘트의 큰 다발을 특징으로 하는 근섬유모세포 표현형을 나타낸다 (Welch, M. et al., J Cell Biol, 110, 133-145 (1990); Desmouliere, A. and Gabbiani, G. The role of the myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases. In Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2^nd Ed. New York, Plenum Press, pp. 391-423 (1996)). 근섬유모세포의 출현은 결합-조직 밀집의 개시 및 상처 수축에 상응한다. 이러한 수축에는 전환 성장 인자 (TGF)-β1 또는 β2 및 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF)에 의한 자극, 인테그린 수용체를 통한 콜라겐 매트릭스로의 섬유모세포의 부착, 및 개별적인 콜라겐 다발간의 가교가 요망됨이 암시되었다 (Montesano, R. and Orci, Proc Natl Acad Sci USA, 85, 4894-4897 (1988); Clark, R. et al., J Clin Invest, 84, 1036-1040 (1989); Schiro, J. et al., Cell, 67, 403-410 (1991); Woodley, D. et al., J Invest Dermatol, 97, 580-585 (1991)).

과립 조직으로부터 흉터로의 이행 동안 콜라겐 리모델링은 낮은 속도의 콜라겐의 계속된 합성 및 이화작용에 의존적이다. 환부에서 콜라겐의 분해는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)로 칭해진 여러 단백질분해 효소에 의해 제어되며, 이러한 효소는 매크로파지, 표피 세포 및 내피 세포는 물론 섬유모세포에 의해 분비된다 (Mignatti, P. et al., Proteinases and Tissue Remodeling. In Clark, R. Ed. The molecular and cellular biology of wound repair. 2^nd Ed. New York, Plenum Press, 427-474 (1996)). 상처 회복의 다양한 단계는 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 메탈로프로테이나제의 조직 억제제의 구별되는 조합에 좌우되는 것으로 암시되었다 (Madlener, M. et al, Exp Cell Res, 242, 201-210 (1998)).

상처는 처음 3 주에 이들의 최종 강도의 단지 약 20%만 획득하며, 이 동안 피브릴 콜라겐은 비교적 신속하게 축적되며 상처 수축에 의해 리모델링되었다. 그 후, 환부가 신장 강도를 획득하는 속도는 느리며, 이는 훨씬 더 느린 속도의 콜라겐 축적, 및 더 큰 콜라겐 다발이 형성되고 분자간 가교 수가 증가하는 콜라겐 재형성을 반영한다. 그렇지만, 환부는 비상해된 피부와 동일한 파괴 강도 (피부가 파괴될 때의 장력)을 얻을 수 없으며, 최대 강도에서 흉터는 정상 피부의 단지 70% 만큼 강함이 암시되었다 (Levenson, S. et al., Ann Surg, 161. 293-308 (1965)).

4. 상처 밀봉 기법

상처 밀봉 기법은 초기 봉합 물질 개발로부터 발달되어 이러한 재료로서 합성 봉합사, 흡수성 물질, 스테이플, 테이프 및 접착 화합물을 포함하였다. 전통적인 물질 (예를 들어, 장선, 실크)의 표준화와 함께 합성 물질의 봉합 엔지니어링은 탁월한 미학적 결과를 이루었다. 유사하게는, 천연 글루, 외과적 스테이플, 테이프 및 더욱 최근에는, 봉합용 대용물에 대한 시아노아크릴레이트 조직 접착제의 생성은 상처 밀봉 기법의 의료품을 보완하였다. 시아노아크릴레이트 조직 접착제는 액체 모노머로서, 발열 반응에서 조직 표면과 접촉 중합되어, 연립된 상처 가장자리에 결합하는 강하지만 가요성인 필름을 생성시킨다.

외과적 상처 밀봉은 상처 가장자리의 연결에 의해 생물학적 치유 사건을 조장하고, 조직 층을 직접적으로 연립시키며, 이는 환부 내에 새로운 조직 형성을 최소화시키는 역할을 한다. 그러나, 환부의 리모델링이 발생하고, 신장 강도가 새로 연립된 가장자리 사이에 달성된다. 밀봉은 기능적 및 심미적 목적 둘 모두를 제공할 수 있으며, 이는 피하 조직과 비슷하게 함으로써 죽은 공간의 제거, 세심한 표피 정렬에 의한 흉터 형성의 최소화, 및 피부 가장자리의 정확한 외번에 의한 가압된 흉터의 방지를 포함한다. 죽은 공간이 반대되는 상처 가장자리로 제한되는 경우, 새로운 조직은 성장을 위한 제한된 공간을 갖는다. 상대적으로, 단단한 밀봉 및 과도한 장력의 회피와 조합된 조직의 비외상적 조작은 더욱 우수한 결과에 기여한다.

봉합사

일반적으로 분류되는 봉합사는 천연 및 합성 물질, 흡수성 및 비흡수성 물질, 및 모노필라멘트 및 멀티필라멘트 물질을 포함한다.

천연 물질은 더욱 전통적이며, 오늘날 봉합에 여전히 사용된다. 천연 물질의 예로는 창자실, 실크 및 심지어 면을 포함한다. 창자실은 흡수가능하나, 면과 실크는 그렇지 않다. 창자실은 모노필라멘트로서 간주되는 반면, 실크 및 면은 짜여진 멀티필라멘트이다.

합성 물질은 더 적은 반응을 초래하며, 봉합 물질 주변의 생성된 염증 반응이 최소화된다. 다양한 흡수성 및 비흡수성 합성 물질이 봉합에 이용가능하다.

흡수성 봉합사는 신속하게 치유되고 최소의 일시적 지지가 요구되는 상처에 적용가능하며, 상처 가장자리의 장력을 완화시키기 위해 사용된다. 더욱 새로운 합성의 흡수성 봉합사는 흡수 과정이 시작될 때까지 이들의 강도를 보유하는 것으로 밝혀졌다. 흡수성 봉합사의 예로는 모노필라멘트 Monocryl® (폴리글레카프론), Maxon® (폴리글리콜리드-트리메틸렌 카르보네이트), 및 PDS® (폴리디옥사논)를 포함한다. 짜여진 흡수성 봉합사는 Vicryl® (폴리글리악틴), 및 Dexon® (폴리글리콜산)를 포함한다.

비흡수성 봉합사는 완전한 흡수 전에 신장 강도가 손실되는 흡수성 봉합 물질과 비교하여 더 긴 기계적 지지를 제공한다. 창자실은 신장 강도에 있어서 4-5일 지속될 수 있다. 크롬 형태 (즉, 크롬산 염으로 처리됨)에서, 창자실은 3주까지 지속될 수 있다. Vicryl® 및 Dexon®은 7-14일 동안 신장 강도가 유지되나, 완전한 흡수는 수 개월 소요된다. 폴리트리메틸렌 카보에니트 봉합사 (Maxon®) 및 폴리디옥사논 (PDS®)은 장기간 흡수성 봉합사로 간주되며, 수주 동안 지속되며 마찬가지로 완전한 흡수에는 수개월이 요구된다. 비흡수성 봉합사는 다양한 신장 강도를 가지며, 특정 분해 등급으로 처리될 수 있다. 실크는 가장 낮은 강도를 가지며, 나일론은 가장 높지만, Prolene®이 이에 필적한다. 나일론 및 Prolene® 둘 모두는 정위에 매듭을 고정시키기 위해 추가의 힘 (throws)이 필요하다. 폴리에스테르는 높은 등급의 신장 강도를 가지며, Novafil®는 이의 탄성에 대해 인정된다. 비흡수성 봉합사는 나일론, Prolene® (폴리프로필렌), Novafil® (폴리부트에스테르), PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌), 강철 및 폴리에스테르를 포함한다. 나일론 및 강철 봉합사는 모노필라멘트 또는 멀티필라멘트일 수 있다. Prolene®, Novafil®, 및 PTFE는 모노필라멘트이다. 폴리에스테르 봉합사는 꼬아진다.

모노필라멘트 (단일 가닥의 봉합 물질)는 조직에 걸쳐 더 낮은 항력을 가지나, 기기 손상에 민감하다. 감염은, 잠재적으로 박테리아 접종원이 정주할 수 있는 짜인 멀티필라멘트와 달리 모노필라멘트에는 회피된다.

접착제

문제들 (예를 들어, 반응성, 미성숙한 재흡수)이 봉합에 발생할 수 있으며 미용학적 및 기능적 둘 모두로 바람직하지 않은 결과를 초래할 수 있다. 외과적 접착제의 사용은 피부 밀봉을 단순화시킬 수 있다. 이러한 문제점을 완화시키고 상처 밀봉을 조장하기 위해 수개의 접착제가 개발되었다. 한 물질인 시아노아크릴레이트는 용이하게 강한 가요성 결합을 형성한다.

옥틸-2-시아노아크릴레이트 (Dermabond®, Ethicon, Somerville, NJ)는 미식품의약품국 (FDA)에서 유일하게 승인된 표피 밀봉을 위한 시아노카르릴레이트 조직 접착제이다. 옥틸-2-시아노아크릴레이트는 단지 표피 밀봉에만 사용되어야 하며 피하로 이식되어서는 안된다. 피하 봉합은 옥틸-2-시아노아크릴레이트를 적용하기 전에 피부 에지의 장력을 제거하기 위해 사용된다. 피하 봉합 배치는 피부 에지 방지를 도우며, 시아노아크릴레이트가 피하 조직내로 침착될 기회를 최소화시키는 것을 돕는다.

피브린-기반 조직 접착제는 자가 공급원 또는 풀링된 형액으로부터 생성될 수 있다. 이들은 전형적으로 지혈에 사용되며, 조직을 밀봉할 수 있다. 이들은 피부를 밀봉하는데 적당한 신장 강도를 갖고 있지 않지만, 피브린 조직 접착제는 피부 이식물을 고정시키거나 뇌척수액 누출을 밀봉하는데 사용될 수 있다. 시중의 제조물 예컨대, Tisseel® (Baxter) 및 Hemaseel® (Haemacure)은 풀링된 혈액 공급원으로부터 제조된 FDA-승인 피브린 조직 접착제이다. 이러한 피브린 조직 접착제는 비교적 강하며, 조직을 고정시키는데 사용될 수 있다. 자가 형태의 피브린 조직 접착제는 환자의 혈장으로부터 제조될 수 있다. 자가 제조물중 섬유소원의 농도는 풀링된 형태보다 더 낮으며; 따라서, 이들 형태는 더 낮은 신장 강도를 갖는다.

그 밖의 물질

스테이플은 상처 밀봉을 위한 신속한 방법을 제공하며, 감소된 상처 감염율과 관련되었다. 스테이플은 스테인레스 강철로 구성되며, 이는 전통적인 봉합 물질보다 덜 반응적인 것으로 밝혀졌다. 스테이플링의 작동은 최소 피부 관통이 요구되며, 따라서 더 적은 미생물이 더 낮은 피부층으로 운송된다. 스테이플은 전통적인 봉합사보다 더욱 고가이며, 또한 배치시 특히, 상처 에지의 외번을 보장하기 위해 많은 주의를 기울여야 한다. 그러나, 적절하게 배치되면, 생성된 흉터 형성은 기타 기법의 것과 미용학적으로 동등하다.

접착제 테이프 또는 스트립을 사용한 밀봉은 1500년대에 프랑스에서 먼저 기술되었다. 이러한 방법은 상처 에지가 연합되고 스플린팅되게 한다. 오늘날 사용되는 다공성 제지 테이프 (예를 들어, Steri-Strips®)는 이러한 초기의 스플린트 (splint)를 연상시키며, 적절한 상처 연립을 보장하고 추가적인 봉합 강화를 제공하는데 사용된다. 이러한 테이프는 단독으로 또는 봉합사와 사용될 수 있다. 종종, 피부 접착제 (예를 들어, Mastisol®, 팅크처 (Benzoin))는 테이프 접착을 보조한다.

더욱 새로운 제품 예컨대, ClozeX® (Wellesley, MA) 접착제 스트립은 적당한 미용을 유도하는 신속하고 효과적인 상처 밀봉을 허용한다. 추가적으로, 접착제 스트립으로의 상처 밀봉은 봉합 또는 조직 접착제를 사용하는 것보다 현저하게 저렴할 수 있다. 그러나, 접착제 스트립은 많은 유형의 파열에 적합하지 않다.

5. 피부 흉터

흉터는 상해 또는 질환에 의해 파괴된 정상 조직을 대체하는 섬유 조직이다. 피부 외층의 손상은 조직을 재구축함으로써 치유되며, 이러한 경우, 흉터형성은 미미하다. 그러나, 피부 아래의 조직의 두꺼운 층이 손상되는 경우, 재구축은 더욱 복잡해진다. 신체는 콜라겐 섬유 (신체에 의해 자연적으로 생성되는 단백질)를 축적하고, 이는 일반적으로 뚜렷한 흉터를 발생시킨다. 상처가 치유된 후, 흉터는 새로운 콜라겐이 형성되고 혈관이 정상으로 복귀되기 때문에 계속해서 변형되어, 대부분의 흉터가 희미해지고 상해 후 2년에 걸쳐 외형이 개선된다. 그러나, 상해에 대한 일부 가시적인 증거가 존재하며, 모낭 및 땀샘은 다시 발달되지 않는다. 흉터가 완전하게 치유될 때까지 상처는 흉터가 되지 않는다. 습진 및 건선과 같은 피부 상태 및 가벼운 화상 또는 일광화상과 같은 상해는 흉터가 아닌데, 왜냐하면 피부가 파괴되거나 여전히 회복되는 중이기 때문이다. 그러나, 이러한 상태는 피부의 외층이 치유되기 전에 긁히게 되는 경우, 가벼운 흉터로 이어질 수 있다.

피부 흉터는 피부 섬유 대체 조직이며, 이는 재생보다는 분해에 의해 치유되었던 상처로부터 발생한다. 최종 외형은 상처 당일과 2 내지 3주 뒤의 완전한 치유 사이의 간격에 의해 주로 영향을 받는다. 일단 흉터가 형성되면, 이는 성숙 과정 동안 여러 구별되는 육안적- 및 현미경적 변화를 겪으며 평균 1년 후에 끝나게 된다 (Bond, J. et al., Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 121, No. 5, pp. 1650-1658, (2008)). 30세 미만의 환자는 55세 초과의 환자 대비 더 느린 속도의 흉터 성숙화를 나타내며 더욱 불량한 최종 외형을 나타낸다. 흉터의 발적은 7개월 후 희미해지며, 다른 곳의 조홍 (발적)과 대조적으로 염증 과정에 영향을 끼치지 않는다 (첫째 달 후) (Bond J. et al, Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 121, no. 2., pp. 487-496, 2008). 흉터에는 피부 부속물이 전혀 없으며, 주위 피부와 동일한 신장 강도에 도달하지 못한다 (Beanes, S. et al., Expert Reviews in Molecular Medicine, vol. 5, no. 8, pp. 1-22, (2003)).

흉터 조직은 주로 붕괴된 콜라겐 세포외 매트릭스로 구성된다. 이는 근섬유모세포에 의해 생성되며, 이러한 세포는 상처에 반응하여 피부 섬유모세포로부터 분화되며, 이는 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3 (종합적으로 TGF-β로 불림)로 불리는 적어도 3개의 아이소형에 존재하는 분비 단백질인 전환 성장 인자-β의 국소 농도 증가를 초래한다. TGF-β는 많은 조직 유형에서 섬유증과 관련된 중요한 사이토킨이다 (Beanes, S. et al., Expert Reviews in Molecular Medicine, vol. 5, no. 8, pp. 1-22 (2003)).

근섬유모세포는 비-근육 마이오신과 같은 결합된 수축 단백질과 액틴 마이크로필라멘트 다발을 함유하는 수축 기관의 존재를 특징으로 하며, 이는 배양된 섬유모세포에서 기술된 스트레스 섬유와 유사하다. 이러한 액틴 다발은 막횡단 인터그린을 사용하여 세포내 액틴을 세포외 섬유결합소 피브릴과 연결시키는 특수화된 부착 복합물인 섬유연결체의 근모세포에서 종결된다. 대부분의 근섬유모세포는 알파-액틴-2 (ACTA2; 또한, 알파- 평활근 액틴 또는 α-SMA로서 공지됨)을 발현하며, 근섬유모세포에서 ACTA2 및 콜라겐 타입 I의 발현은 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1)에 의해 조직화되고 조절된다 (Tomasek, J. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 3: 349-363). 추가로, 종래의 연구에서 인테그린이 TGF-β-유도된 근섬유모세포 분화에 중요한 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다 (Lygoe, K. et al., Wound Repair Regen, 12(4):461-470, 2004). ACTA2, TGF-β, 및 인테그린은 현재 흉터형성을 억제하기 위한 주요 표적이다 (Beausang, E. et al., Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 102, no. 6, pp. 1954-1961 (1998); Niessen, F. et al., Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 102, no. 6, pp. 1962-1972 (1998)).

6. 피부 흉터 유형

피부 조직 회복은 "정상" 미세 선부터 넓게 퍼진 흉터, 위축 흉터, 흉터 구축, 비후 흉터 및 켈로이드 흉터를 포함하는 다양한 이상 흉터 범위의 광범위한 흉터 유형을 유도한다.

6.1. 넓게 퍼진 (스트레칭된) 흉터

외과적 흉터의 미세 선이 점차적으로 스트레칭되고 넓어지게 되는 경우 (이는 일반적으로 수술 후 3주내에 발생함) 넓게 퍼진 (스트레칭된) 흉터가 나타난다. 이들은 전형적으로, 무릎 또는 어깨 수술 후 종종 보이는 편평하고 희미하고 부드러운 무증상 흉터이다. 임심 후 스트레치 마크 (임심선)은 넓게 퍼진 흉터의 변형이며, 여기에서 진피 및 피하 조직까지 손상되었으나 표피에는 이르지 않는다. 성숙한 넓게 퍼진 흉터에는 융기, 비후 또는 결절 형성이 없으며, 이는 비후 흉터로부터 이들을 구별시켜준다.

6.2. 위축 흉터

위축 흉터는 편평하며 주위 피부 아래로 눌려진다. 이들은 일반적으로 작으며 종종 톱니형 또는 역 중심 (inverted center)을 갖는 둥근형이다. 위축 흉터형성은 수술, 외상 및 보통 여드름 및 수두 (치킨팍스)로서의 그러한 흔한 상태의 결과일 수 있다.

6.3. 흉터 구축

관절 또는 피부 주름을 직각으로 가로지르는 흉터는 가늘어지거나 구축되기 쉽다. 흉터가 완전히 성숙되지 않은 경우 흉터 구축이 발생하며, 종종 비대성이 되는 경향이 있으며, 전형적으로 장애가 되고 기능 장애가 된다. 이들은 관절 또는 피부 오목부를 가로지르는 화상 상해 후 일반적이다.

6.4. 병리학적 흉터

병리학적 흉터는 상처 세포질 및 콜라겐 합성의 무질서한 조절에 의해 초래되는 것으로 여겨진다 (M. Sharad, Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology, vol. 71, no. 1, pp. 3-8, 2005). 병리학적 흉터는 전환 성장 인자-베타1 (TGF-β1)에 과민-반응적이며; 결합 조직 성장 인자 (CTGF) 발현은 정상 섬유모세포 대비 TGF-β1에 대한 반응에서 비후 흉터 및 켈로이드 흉터를 각각 150-배 및 100-배 증가시킨다 (Colwell, A et al., Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 116, no. 5, pp. 1387-1390 (2005)). 또한, 아폽토시스 실패가 역할을 수행한다. 특히 켈로이드 섬유모세포는 지방산 신세타제-매개된 아폽토시스 및 종양 억제 유전자 p53 및 p63에 대해 고도로 내성이며, 이들은 아폽토시스 유도와 관련된다 (Nedelec, B. et al., Surgery, vol. 130, no. 5, pp. 798-808 (2001); Chodon, T. et al., American Journal of Pathology, vol. 157, no. 5, pp. 1661-1669 (2000); Tanaka, A. et al., Journal of Dermatological Science, vol. 34, no. 1, pp. 17-24, (2004); De Felice, B. et al., Molecular Genetics and Genomics, vol. 272, no. 1, pp. 28-34 (2004)). 또한, 소인적 전신 특징이 존재한다. 후에 비후 흉터가 발생하는 화상 환자는 정상적인 흉터가 발생되는 환자 대비, 화상 상해 후 초기에 더 높은 인터루킨-10 (IL-10), TGF-β1 혈청 수준 및 증가된 수의 인터루킨-4 (IL-4)-양성 Th2 세포를 갖는다 (Tredget, E. et al., Journal of Interferon and Cytokine Research, vol. 26, no. 3, pp. 179-189 (2006)). 켈로이드 발생에 대한 아프리카-캐리비언 기원 환자의 가족 클러스터링의 현저하게 더 높은 소인은 켈로이드 감수성 자리가 염색체 2q23 및 7p11에서 발견된 주요 유전적 기여가 존재함을 암시하였다 (Bayat, A. et al, British Journal of Plastic Surgery, vol. 58, no. 7, pp. 914-921 (2005); Marneros, A. et al., Journal of Investigative Dermatology, vol. 122, no. 5, pp. 1126-1132 (2004)).

비후 흉터 (적색 또는 흑색 및 융기)

비후 흉터는 원래 병변의 경계 내에 남아있는 융기 흉터이며, 일반적으로 초기 상해 후 자연스럽게 퇴화된다. 비후 흉터는 단단하며, 융기이며, 적색이며, 가려우며 압통이 있으며 수축된다. 이들은 전형적으로 몸통 및 팔다리 화상 상해 후 발생한다. 임상적으로 및 조직학적으로, 비후 흉터 및 켈로이드 흉터는 매우 우사하나, 켈로이드와 달리, 비후 흉터는 흉터 경계부를 밀어서 확대되는 반면, 켈로이드는 주위 조직을 침윤한다. 비후 흉터는 시간에 걸쳐 성숙해지고 편평해진다. 켈로이드는 치료 없이는 일반적으로 무기한으로 지속된다.

비후 흉터는 켈로이드로서 콜라겐의 동일한 윤체형 유리질 다발을 나타내며, 정상 흉터보다 더 많은 맥관 및 세포를 지닌다. 두 유형의 섬유모세포가 비후 흉터에서 나타난다. 하나는 비순환형이며 증식하지 않는다; 다른 유형은 더 적은 수로 존재하며, 신속하게 증식하고 활성적인 합성을 나타낸다.

켈로이드 흉터 (적색 또는 흑색 및 융기)

켈로이드 흉터는 피부 외상 후 발생하는 진피의 양성 섬유 증식물이다. 이들은 피부 표면 위로 돌출되며 원래 환부의 경계를 넘어 확장된다. 이들 흉터는 영구적이며, 시간에 따라 퇴보되지 않는다. 켈로이드는 종종 미용적으로 흉하며 통증을 수반할 수 있다. 흉터형성의 크기는 원래 상처의 중증도에 정비례하지 않는다 (Datubo-Brown, D., Br J Plast Surg, 43:70-77, (1990); Murray, J. Demartol Clin, 11:697-708 (1993)). 켈로이드 조직에서의 과도한 흉터형성은 콜라겐, 및 콘드로이틴-4-설페이트(C4S), 섬유결합소 및 엘라스틴을 포함하는 그 밖의 세포의 단백질의 불충분한 분해와 과도한 침착과 관련된다. 조직학적으로, 켈로이드 조직은 콜라겐 섬유의 혼돈된 방향성으로 인해 독특하다. 개별적인 콜라겐 섬유는 비후되고, 유리질이되고 고도로 호산구성이다. 섬유는 일반적으로 결절 또는 "윤체형"으로 배열된다 (Murray, J. Demartol Clin, 11:697-708 (1993)). 켈로이드 형성의 병인에 대해서는 충분히 이해되고 있지 않다. 상처 치유 순서는 정상적인 상처에서 관찰되는 것과 현저하게 상이하지 않다. 켈로이드 흉터와 정상 흉터 간의 주요 차이는 섬유증식의 정도, 세포간 기저 물질의 양 및 활성 세포 대사 기간에 있다.

켈로이드는 특히 이들의 성장 기간 동안 염증을 일으키고, 가렵고 통증이 있을 수 있다. 공통되는 현상은 귀 피어싱 후의 귓불, 백신접종 후 삼각근, 여드름, 치킨팍스, 외상 또는 수술 후 흉골에서 나타난다. 이는, 대규모의 유행병 연구는 거의 없지만, 특정 사람이 유전적으로 켈로이드에 취약하며, 어두운 피부색의 인종이 더욱 그러는 경향이 있음을 지지한다.

중간 흉터

분류하기 어려운 흉터들은 중간 흉터로 칭하였다. 그러나, 융기된 흉터가 일년 후에 여전히 드러나 있는 경우, 진성 켈로이드가 잠재적으로 진단되며, 반면 비후 흉터는 이러한 시간 내에 일부 퇴행의 증거를 나타내야 한다.

7. 병리학적 흉터형성 메카니즘

7.1. 근섬유모세포의 역할

다양한 사이토킨 및 성장 인자의 상처 치유 역할에 대해서 연구되었다. 근섬유모세포 분화의 강력한 유도 인자인 TGF-β1는 과립화 조직 형성 및 피브로겐 세포 활성화에 직접적으로 작용한다. 알파-액틴-2 (ACTA2) 발현의 이의 특이적 유도 이외에, TGF-β는 세포외 매트릭스 (ECM) 침착을 촉진한다. TGF-β1은 ECM (특히, 섬유원성 콜라겐 및 섬유결합소)의 합성을 유도할 뿐만 아니라, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 (TIMP) 발현을 촉진함으로써 메탈로프로테이나제 (MMP) 활성을 감소시킨다. 근섬유모세포 분화에 대한 TGF-β1의 작용에는 ED-A 섬유결합소가 요구되며, 이는 가용성 매개인자의 활성에서 ECM 성분의 중요한 역할을 설명해준다. ED-A 섬유결합소가 α4β7 인테그린 수용체로의 결합 및 MAPK/Erk 1/2-의존성 시그널링에 의해 폐 섬유모세포 분화를 유도하는 것으로 최근 밝혀졌다; 그러나, 일부 다른 연구에서는 이러한 인테그린이 피부 섬유모세포에 의해 발현되지 않는 것으로 밝혀졌으며, 이는 특이적 메카니즘들이 다양한 섬유모세포 군집에 관련됨을 시사한다.

7.2. 기계적 스트레스의 역할

근섬유모세포의 활성은 기계적 환경에 의존적이며, 이러한 환경은 이들 세포의 수축 특성 및 세포외 매트릭스 (ECM)와의 이들의 밀접한 상관관계에 의해 조절된다. 근섬유모세포 분화의 특성 예컨대, 스트레스 섬유, ED-A 섬유결합소 및 ACTA2 발현은 플라스틱 프레임으로 전층 상처를 스플린팅함으로써 발휘된 증가된 기계적 장력으로 처리된 과립화 조직 초기에 발생한다. 마찬가지로, 다양한 경직의 기재상에서 배양된 섬유모세포는 다양한 표현형을 취하며, 연질 표면은 스트레스 섬유의 부재와 관련된다. 게다가, 유체 흐름에 의해 발휘된 전단력은 그 밖의 외부 자극제 예컨대, 사이토킨 처리의 부재하에 콜라겐 젤에서 배양한 섬유모세포의 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1) 생성 및 분화를 유도할 수 있다. 모든 이러한 과정은 표피 세포와 연결 세포 간의 소통을 포함하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 조직 회복의 정상적인 또는 병리학적 특성을 결정한다.

7.3. 근섬유모세포 기원

근섬유모세포는 국소적으로 동원된 결합 조직 섬유모세포를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 세포 유형으로부터 기원할 수 있다. 섬유모세포의 뚜력한 표현형 이질성은 결합 조직에서 관찰되었다. 다양한 부차 집단은 기관내의 다양한 위치에 존재하며, 특이적 활성화 및 비활성 특성을 나타낸다. 적어도 3개의 부차 집단 소위, 얕은 피부 섬유모세포, 망상 섬유모세포 (심부 진피에 존재함) 및 모낭 관련 섬유모세포가 진피에서 확인되었다.

이들 부차 집단은 별도로 배양되는 경우 현저한 차이를 나타낸다. 혈관주위세포는 또한 정상 및 병리학적 조직 회복 둘 모두와 관련되었다. 분산된 피부 경피증에서, 미세혈관 혈관주위세포는 근섬유모세포로의 전환분화에 의한 섬유증과 미세혈관 손상간의 연결을 나타낸다. 내피 세포 (EC)는 종양 (근)섬유모세포의 가능한 공급원으로서 최근 확인되었다. 많은 연구에서 비악성 상피 또는 상피-유래된 암종 세포의 상피-중간엽 전환분화가 섬유증- 및 종양-관련 근섬유모세포의 주요 공급원임이 시사되었다. 게다가, 국소적 중간엽 줄기 세포는 아마도 조직 회복과 관련된다. 이러한 중간엽 줄기 세포는 상피 줄기 세포와 면하는 모낭을 둘러싸는 진피집에 존재하는 것으로 기술되었다. 이들은 진피 유두 재생과 관련되며, 손상에 대한 반응에서 근섬유모세포가 될 수 있다. 상피 줄기 세포 및 중간엽 줄기 세포 둘 모두를 함유하는 병터는 협동적인 함요 (niche)를 구성할 수 있다. 최근의 연구에서 피하 지방으로부터의 중간엽 줄기 세포가 흉터에서 콜라겐 축적의 원인이 됨이 시사되었다. 비조혈 전구체 세포인 골수-유래된 중간엽 줄기 세포가 또한 상처-치유 근섬유모세포로의 분화 및 생착을 통한 결합 조직의 유지 및 재생에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 상해된 기관에서 생착은 손상의 중증도에 의해 조절된다. 그러나, 정맥내 투여된 중간엽 줄기 세포는 건강한 기관에서 매우 불량한 생착을 나타낸다.

연구에서 섬유세포로 불리는 순환형 세포가 또한 조직 회복 과정에 관련되는 것으로 밝혀졌다. 섬유세포는 염증 세포와 함께 손상된 피부에 유입되고 근섬유모세포 표현형을 획득한다. 섬유세포는 화상 상해 부위로 동원되며, 여기에서 이들은 국소적 염증 반응을 자극하며 세포외 매트릭스 단백질을 생성하여, 비후 흉터 (HS) 형성에 기여한다. 혈관주위세포, 내피 세포, 상피 세포, 국소적 중간엽 줄기 세포, 골수-유래 중간엽 줄기 세포, 및 섬유세포는 특히, 중증 급성 손상 (예를 들어, 광범위 화상) 또는 만성 상태 예컨대, 섬유증 후 국소적 재공급원이 제압되는 경우 근섬유모세포의 대안적인 공급원을 대표할 수 있다. 이러한 다양한 세포 유형은 근섬유모세포 부차 집단을 생성하는 것으로 시사되었으며, 이들의 표현형은 이들의 이웃 세포 및 세포외 매트릭스와의 상호작용에 의해 조절될 수 있다.

7.4. 비후 흉터 및 켈로이드

이상 상처 회복은 손상된 과립화 조직 리모델링으로부터 유도되며, 이는 예를 들어, 비후 또는 켈로이드 흉터를 초래한다. 비후 흉터에 대조적으로, 켈로이드 흉터는 아마도 많은 양의 세포외 매트릭스 (ECM)를 침착시키나 병변을 수축시키기에 충분한 힘을 발생시킬 수 없는 프로토근섬유모세포의 존재로 인해 ACTA2를 함유하지 않는다. 많은 근섬유모세포는 비후 흉터에서 ACTA2를 발현하며, 이는 구축이 왜 비후 흉터에서만 관찰되고 켈로이드에서는 관찰되지 않는지를 설명해준다. 그러나, 비후 흉터 및 켈로이드를 구별하기 위한 ACTA2의 사용은 최근 재논의되었으며, 이는 이러한 단백질이 두 병리학적 상황 둘 모두에서 발현될 수 있음을 시사한다. 켈로이드는 두꺼운 콜라겐 섬유를 함유하는 반면, 비후 흉터는 결절로 조직화되는 얇은 섬유를 함유한다. 이와 같이, 콜라겐 성숙 및 MMP/TIMP 시스템은 과도한 흉터 형성에서 중요한 역할을 수행한다. 예를 들어, 라이실 히드록실라제 (LH)-2의 스플라이스 변이체, 콜라겐 피브릴 가교에 관련된 효소인 LH-2b의 발현은 병리학적 섬유증과 관련이 있다.

비후 흉터 및 켈로이드에서, 과립화 조직은 성장 인자의 과도한 분비 및/또는 아폽토시스 또는 세포외 매트릭스 재형성에 요구되는 분자의 결여로 인해 계속해서 성장한다. 비후 흉터는 과량의 미세혈관을 함유하며, 이들 대부분은 (근)섬유모세포 과다활동 및 콜라겐 과다 생성에 의해 유도된 내피 세포의 기능적 퇴행 및 과다증식으로 인해 부분적으로 또는 전체적으로 차단된다. 아폽토시스를 억제하는 p53 발현의 국소 상향조절은 과도한 흉터형성 상황에서 관찰되었다. 예를 들어, 상처 치유의 증식 단계 초기의 기계적 부하는 Akt-의존성 메카니즘을 통한 아폽토시스 억제에 의해 비후 흉터를 생성하는 것으로 시사되었다.

세포외 매트릭스 변화가 또한 아폽토틱 과정에 중요한 것으로 보이며; 생체내에서 혈관분포 피부판으로 과립화 조직을 덮는 것은 메탈로프로테이나제 상향-조절 및 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 (TIMP)의 감소를 유도하며, 이는 아폽토시스에 의한 과립화 조직 세포의 신속한 손실로 이어진다. 매트릭스 환경이 또한, 시험관내에서 섬유모세포 아폽토시스를 조절할 수 있다. TGF-β1에 의해 상향조절되는 국소 부착 단백질인 Hic-5는 자가분비 TGF-β1 생성을 조절하고 병원성 근섬유모세포 표현형을 유도하는 메카니즘의 필수 요소이다. 게다가, 비후 흉터의 기계적 압박은 정상 흉터 조직에서 관찰된 조직화를 복구할 수 있으며, 근섬유모세포 아폽토시스를 촉발시킬 수 있다. 상피는 또한 과도한 흉터형성과 관련될 수 있다. 예를 들어, 비후 흉터에서 각질세포는 활성화된 CD36-양성 표현형 (정상 각질세포에서 CD36의 발현이 부재하며, 단지 특이적 자극에 대해서만 발생함)을 발현한다는 것이 연구에서 밝혀졌다. 비후 흉터 형성이 진피 기능이상으로 인한 것일 뿐만 아니라 신경호르몬 인자를 포함하는 진피-표피 상호작용의 교란으로 인한 것임이 암시되었다. 기계적 스트레스는 혈관 변형 및 섬유모세포 활성화와 관련된 신경펩티드를 방출하는 피부 감지 섬유에서 기계감각적 침해수용체를 자극한다. 폐색 요법이 표피를 수화시키고 상해 후 생성된 프로- 및 항섬유화 시그널을 변형시킴으로써 피부 섬유증을 감소시키는 것으로 최근 밝혀졌다.

8. 흉터형성의 기계 생물학

인간 신체의 성장 및 발달 동안, 피부는 성장하는 골격 및 연조직을 덮도록 확장되며, 외적 및 내재적 기계적 힘으로 계속적으로 처리된다. 이러한 외적 힘은 피부-스트레징 장력 (예를 들어, 신체 움직임으로 인한) 및 외부 자극 (예를 들어, 스크래치)을 포함한다. 내재적 힘은 아래의 골격 성장으로 인한 세포외 매트릭스 (ECM) 장력, 및 세포외 유체 (ECF)에 의한 유체 전단력, 정수압 및 삼투압을 포함한다. 피부 상해 후, 기계생리학적 조건이 상처 치유, 과립화 조직 형성, 상처 수축 및 상피화에 의해 변화된다. 응고 및 염증은 피부 및 환부에서 부종 및 혈액 순환 변형을 초래하여, ECF-기반 기계생리에 영향을 끼친다. 게다가, 상해 1주 이내에 시작되고 수 개월간 지속될 수 있는 증식 및 재형성 단계는 근섬유모세포 활성에 의한 상처 수축 및 과립화 조직 형성을 초래한다. 상해된 피부의 이러한 기계생리학적 변형은 흉터형성 정도에 상당한 영향을 끼친다 (Ogawa, R., Wound Rep Reg, 19, S2-S9, 2011).

8.1. 피부 상처에서 기계적 힘에 대한 세포 및 조직 반응

스트레칭 장력, 전단력, 스크래치, 압축, 정수압 및 삼투압을 포함하는 기계적 힘은 기계적 힘의 체성 감각을 생성하는 세포 기계수용체/기계센서 및/또는 신경 섬유 수용체 (기계감각적 (MS) 침해수용체)에 의해 인지될 수 있다. 세포 기계수용체는 기계감각적 이온 채널 (예를 들어, Ca²⁺, K⁺, Na⁺, 및 Mg²⁺), 세포골격 (예를 들어, 액틴 필라멘트) 및 세포 부착 분자 (CAM) (예를 들어, 인테그린)를 포함한다. 피부 정주 세포는 세포 부착 분자를 통해 세포외 매트릭스에 부착되며, 세포골격은 기계감각적 이온 채널 및 세포 부착 분자에 연결된다. 세포외 매트릭스가 피부 장력과 같은 기계적 힘에 의해 왜곡되는 경우, 세포골격이 변형되고, 기계감각적 이온 채널이 활성화된다. 이에 반해, 정수압이 이온 유입에는 영향을 끼치나 세포 형상에는 영향을 끼치지 않기 때문에 세포외 유체 (ECF)-기반 압력은 세포골격 변형을 통한 기계감각적 이온 채널을 활성화시킬 수 없다. 세포는 기계 수용체를 통해 기계적 자극을 전기 시그널을 전환시켜, 다양한 기계적시그널전달 (mechanotransduction) 경로를 통한 세포 증식, 혈관형성 및 상피화를 가속화시킨다. 특히, 전환 성장 인자 (TGF-β)/Smad, 인테그린, 미토겐-활성화 단백질 키나제 G 단백질, 종양 괴사 인자(TNF)/NF-kB, Wnt/β-카테닌, 인터루킨, 및 칼슘 이온 경로는 피부 흉터형성에서 광범위한 조사 대상이었다. TGF-β는 흉터 조직이 기계적 힘에 대해 반응하는 방식에 관련된다.

예를 들어, 양축등가 압력 형태의 기계적 힘으로 처리된 켈로이드-유래된 섬유모세포는 정상 피부-유래된 섬유모세포 보다 더 많은 TGF-β1 및 -β2를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 연구에서는 기계적으로 병치된 스트레스 섬유의 존재하에 근섬유모세포-유래된 세포외 매트릭스의 스트레칭은 이완된 조직 대비 잠재적 TGF-β1를 즉각적으로 활성화시키며; 스트레스 가해진 조직은 Smad2/3의 증가된 활성을 나타내며, 이는 TGF-β1 시그널링의 하류 표적인 것으로 밝혀졌다.

G 단백질은 기계적시그널전달 경로를 조절하는 추가적인 막 단백질이다. 기계적 자극은 G 단백질 입체형태를 변형시키며, 이는 성장 인자-유사 변화를 유도하여 이차 메신저 연쇄반응을 개시하고 세포 성장을 개시한다. 칼슘 이온 기계감각적 채널은 포스포리파제 C 활성화에 관련되며, 이는 단백질 키나제 C 활성화 및 이어서 표피 성장 인자 (EGF) 활성화로 이어질 수 있다. 이러한 기계적시그널전달 경로는 세포 반응으로서의 피부 흉터형성과 관련되는 것으로 암시된다.

조직 수준에서, 감각 섬유는 피부에서 기계적 자극 수용체로서 작용한다. 기계적 자극은 기계감각적 통각수용체에 의해 수용되며, 시그널은 구심성 척수 신경에서 신경 세포체를 함유하는 후근절로 전달된다. 이는 일차 구심성 감각뉴론 (afferent sensory neuron)의 말초 말단으로부터 신경펩티드 방출을 유도하며, 이는 피부를 신경 자극하며 종종 표피 및 진피 세포와 접촉된다. 이러한 신경펩티드는 각질세포, 섬유모세포, 랑게르한스 세포, 비만 세포, 피부 미세혈관 내피 세포, 및 침윤 면역 세포의 기능을 직접 조절할 수 있다. P 물질 (SP), 칼시토닌 유전자-기반 펩티드 (CGRP), 뉴로키닌 A, 혈관작용 장 펩티드, 및 소마토스타틴은 세포 증식, 사이토킨 생성, 항원 표출, 감각 신경전달, 비만 세포 분해, 및 혈관확장을 포함하는 피부 및 면역 세포 기능을 효과적으로 조절하고, 생리학적 또는 병태생리학적 조건하에서 혈관 투과성을 증가시키는 신경펩티드이다.

이러한 염증전 반응은 신경성 염증으로 불린다. P 물질 및 칼시토닌 유전자-기반 펩티드 (CGRP)는 각각 뉴로키닌 1 수용체 및 CGRP1 수용체를 통해 작용하며, 신경 성장 인자 (NGF) 조절 동안 합성된다. 일부는 또한, 화상 및 이상 흉터 (예를 들어, 켈로이드 및 비후 흉터)와 신경성 염증/신경펩티드 활성간의 상관관계를 암시하였다.

8.2. 기계적 힘과 흉터형성 간의 상관관계의 임상적 입증

적당량의 내재성 장력이 상처 밀봉에 필요한 반면, 외적인 기계적 힘이 또한 상처후 흉터형성에 기여한다. 기계적 힘이 섬유증식성 피부 질환 예컨대, 비후 흉터 및 켈로이드의 성장을 촉진함이 연구에서 밝혀졌다. 따라서, 이들 힘의 균형을 맞추는 것이 흉터 생성 예방에 중요하다.

켈로이드 및 비후 흉터는 연속 질환의 두 단계로 구성될 수 있으며, 이들 사이에는 단지 만성 염증 강도의 차이만 있다. 켈로이드와 비후 흉터간의 구별은 부정확하게 남아있지만, 콜라겐 다발 형성의 유리질화에 있어서, 켈로이드의 염증은 비후 흉터의 것과 비교하여 훨씬 더 큰 것으로 밝혀졌으며, 이들의 염증은 성숙 흉터의 것과 비교하여 더 큰 것으로 밝혀졌다. 염증 강도는 흉터 자체의 발적 및 흉터에 인접한 피부의 발적을 포함하여, 흉터 및 흉터 주위의 혈관형성 정도를 반영된다. 켈로이드는 흉터 및 인접한 피부 발적을 나타낸다; 반면, 비후 흉터에서는 인접한 피부상의 발적이 관찰되지 않는다. 이러한 염증 특성은, 많은 다른 만성 염증 촉발인자가 관련될 수 있지만, 기계적 힘 감수성과 밀접하게 관련됨이 암시되었다.

비후 흉터는 신체의 어느 곳에서도 발생할 수 있으며, 특히, 흉터가 길고 폭 넓고 자주 움직이는 관절에 위치하는 경우 발생할 수 있다. 길고 넓은 흉터는 인접한 흉터에 대한 피부 스트레칭 힘의 불균형을 유도할 수 있으며, 때대로 흉터 구축을 초래할 수 있다. 흉터 및 흉터 구축 처리를 위해서 성형외과의는 기하학적 성형술 (예를 들어, z-성형술 및 w-성형술) 및 스몰-웨이브 절개를 이용하여 흉터를 나누고 구축을 풀어준다. 이에 반해, 심각한 흉터는 두피 또는 앞쪽 하퇴에는 거의 발생하지 않는다. 켈로이드 또는 비후 흉터가 전신을 덮는 환자에서도, 두피 또는 앞쪽 하퇴에는 심각한 흉터가 거의 존재하지 않는다. 이들 부위에서의 공통성은 뼈가 피부 바로 아래 놓인다는 점이며; 결론적으로, 이러한 부위의 피부는 거의 장력으로 처리되지 않는다. 흉터 발생의 부위 특이성을 기반으로 하여, 기계적 힘이 단지 켈로이드/비후 흉터 성장을 촉진할 수 있을 뿐만 아니라 이들의 생성에 대한 주요 촉발인자일 수 있음이 암시되었다.

8.3. 흉터 성장과 스트레칭 신장 방향 간의 상관관계

비후 흉터는 원래 환부의 경계를 넘어서 성장하지 않으며, 따라서 단지 수직으로 성장한다. 이에 반해, 켈로이드는 서서히 성장하는 악성 종양의 많은 경우와 유사하게 수직적 및 수평적 둘 모두로 성장하고 퍼진다. 이들의 수평적 성장 방향은 이들의 위치에 따라 특징적 형상을 발생시킨다. 예를 들어, 앞 흉부상의 켈로이드는 "크랩의 집게발"-유사 패턴으로 성장하는 반면, 어깨의 켈로이드는 "나비" 형상으로 성장한다. 이러한 패턴은 이들 부위에서의 피부 장력의 우세한 방향을 반영한다. 켈로이드 주변의 기계적 힘 분포의 유한 요소분석 결과 켈로이드 가장자리에서는 높은 피부 장력을 나타냈으며, 켈로이드 중심에서는 더 낮은 장력을 나타냈다. 이러한 결과는 켈로이드가 왜 이들의 중심 영역에서 일반적으로 성장을 중단하는지를 나타낸다. 켈로이드 확장은 피부 땡김 방향으로 발생하였으며, 켈로이드 둘레의 피부 강직은 피부 장력 정도와 직접 관련이 있다. 이러한 관찰은 피부 장력이 켈로이드 성장 패턴 및 정도와 밀접하게 관련되며, 비후 흉터와 이러한 켈로이드 중 정상 흉터간의 성장 패턴의 차이는 피부 장력에 대한 이들의 반응성의 차이를 반영할 수 있음을 시사하였다.

9. 흉터 예방 및 치료를 위한 기계생물학적 임상 요법

상처 치유/흉터형성 동안 피부 스트레칭 및 외부의 기계적 자극, 상처 또는 흉터를 제한하기 위해, 환부는 가요성 물질 예컨대, 테이프, 밴드, 가먼트 또는 실리콘 젤 시트로 덮여져야 한다. 무작위-제어 시험 (RCT)은 70명의 대상체에서 테이프 고정이 제왕절개 후 비후 흉터 형성 예방을 도우며, 제지 테이프가 사용된 경우보다 현저하게 더 적은 흉터 부피를 가짐을 보여줬다. 그 밖의 RCT는 실리콘 젤 시팅이 비후 흉터 또는 켈로이드의 발생을 현저하게 감소시킴을 보여줬다. 또한, 실리콘 젤 시팅이 흉터 가장자리의 장력을 감소시킴이 밝혀졌으며, 이는 비후 흉터 형성을 위한 중요한 메카니즘임을 암시한다.

유체 제어는 또한 기계감각적 이온 채널을 통한 유전체 발현을 변형시키는 전단력 및 정수압 구배를 유도함으로써 흉터 예방 및 치료를 도울 수 있다. 따라서, 세포외 유체 (ECF)-기반 기계적 힘 (유체 전단력, 정수압 및 삼투압)의 제어는 다양한 기구 또는 물질 (예를 들어, 진공-보조된 밀봉, 상처 드레싱)을 통해 달성될 수 있다.

흉터 형성과 기계생물학간의 기술된 상관관계를 기반으로 하여, 수개의 잠재적 흉터 치료 요법이 제안되었다. 신경성 염증과 관련하여, 연속 국소 마취를 사용한 신경펩티드 차단은 비정상 흉터 치료에 효과적인 것으로 제안되었다. 신경펩티드 방출을 포함하는 말초 신경 활성은 중추신경계를 통해 제어될 수 있다. 기계수용체 및 신경펩티드는 예컨대, 이온 채널, 인테그린 또는 신경펩티드 수용체 차단제를 통해 억제될 수 있다. 예를 들어, 칼슘 채널 차단제는 흉터 치료에 이미 사용되고 있으며, 여기서 이들은 세포외 매트릭스 형성을 감소시키고 섬유모세포 및 혈관 평활근 세포 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Ogawa, R., Wound Repair and Regeneration, 19(S1), S2-S9, (2011)).

10. 시험관내 스크래치 상처 치유 검정

시험관내 스크래치 상처 치유 검정은 시험관내 상처 치유 연구에 대한 간단하고 경제적인 방법이다. 이러한 방법은 생체내 상처 치유 동안 세포 이동을 모방하며, 컨플루언트 세포 단일층상의 새로운 인공 갭 소위 "스크래치"의 생성시, 새로 발생한 갭의 가장자리의 세포는 새로운 세포-세포 접촉이 다시 확립될 때 까지 "스크래치"를 밀봉하도록 개구쪽으로 이동할 것이라는 관찰을 기반으로 한다. 기본 단계는 단일층 세포상의 "스크래치"를 발생시키고, 스크레치를 밀봉하기 위한 세포 이동 동안 시작시 및 일정 간격을 두고 이미지를 캡쳐링하고, 이미지를 비교하여 세포 이동 속도를 결정하는 것을 포함한다 (Rodriquez, L. et al., Methods Mol Biol., 294:23-29, 2005; Liang, C-C et al., Nature Protocols, 2:329-333, 2007).

이러한 단순한 방법의 주요 이점 중 하나는 이러한 방법이 생체내 세포의 이동을 어느 정도까지 모방한다는 점이다. 예를 들어, 혈관에서 내피의 일부의 제거는 벗겨진 부분으로의 내피 세포 (EC)의 이동을 유도하여 상처를 밀봉할 것이다. 게다가, 느슨하게 연결된 집단 (예를 들어, 섬유모세포) 또는 세포 시트 (예를 들어, 상피 및 EC)로서의 이동 패턴은 또한 생체내 이동 동안 이들 세포의 동향을 모방한다. 시험관내 스크래치 검정의 또 다른 이점은 세포외 매트릭스 (ECM)와의 세포 상호작용 및 세포-세포 상호작용에 의한 세포 이동 조절 연구에 대한 이의 특정한 적합성이다. 또 다른 인기있는 방법 예컨대, 보이덴 챔버 검정 (Boyden chamber assay)에서, 검정전 현탁액중의 세포 제조물은 세포-세포 및 세포-ECM 상호작용을 방해한다. 또한, 시험관내 스크래치 검정은 또한, 생세포 이미징을 포함하는 현미경 관찰법과 양립가능하며, 이는 세포 이동 동안 (예를 들어, 세포하 국소화에 대한 녹색 형광 단백질 (GFP)-태깅된 단백질 또는 단백질-단백질 상호작용에 대한 형광 공명 에너지 이동의 가시화에 의한) 세포내 시그널링 사건의 분석을 허용한다 (Liang, C-C et al., Nature Protocols, 2:329-333, 2007).

스크래치의 앞 가장자리에서 개별 세포의 이동 경로는 실시간 현미경 관찰 및 이미지 분석 소프트웨어의 도움으로 추적될 수 있다. 형광 현미경관찰법으로의 실험 시작시 이미지 캡처링은 RNA 간섭에 의해 내생성 유전자의 하향조절 또는 외인성 유전자의 발현을 갖는 세포를 마킹할 수 있다 (예를 들어, GFP 마커를 사용하여). 이들 세포의 트랙을 동일한 실험 조건하의 주위 대조군 세포와 비교함으로써, 검정을 이용하여 방향성 세포 이동의 조절에서 특정 유전자의 역할을 측정하는 것이 가능하다 (Liang, C-C et al., Nature Protocols, 2:329-333, 2007).

세포 집단의 이동을 측정하는데 개발되었으며 더욱 적합하지만, 시험관내 스크래치 검정법은 또한 다른 기법 예컨대, 미세주입 또는 유전자 형질감염과 조합되어 개별 세포의 이동에 대한 외인성 유전자의 발현 효과를 평가하였다 (Etienne-Manneville, S. et al., Cell, 106, 489-498, 2001; Fukata, Y. et al., J. Cell Biol.,145, 347-361, 1999; Abbi, S. et al., Mol. Biol. Cell., 13:3178-3191, 2002).

11. 비후 흉터 및 켈로이드 흉터형성의 동물 모델

세포 배양물이 새로운 요법의 작용 메카니즘을 입증하고 안전한 인간 용량 범위를 확립하는데 이용될 수 있지만, 예측적인 생체내 모델이 인간 치료의 안전성 및 유효성을 평가하는데 필요하다. 마우스, 래트 및 토끼를 이용하여 심각한 흉터의 적합한 동물 모델을 구성하고자 하는 시도가 이루어졌다; 그러나, 특히 켈로이드에 대한 이들 모델은 만성 염증에 의해서 보다는 급성 염증 반응에 의해 더욱 추진되어 미성숙 흉터 형성을 초래한다. 기계적 힘 부하를 기반으로 하는 비후 마우스 모델은 장력 처리된 흉터가 아폽토시스를 덜 나타내며, 염증 세포 및 기계적 힘이 섬유증을 촉진하는 것으로 나타냈다. 이러한 발견은 기계적 힘이 흉터에서 세포 동향을 강하게 조절함을 시사하였다.

여러 비후 및 켈로이드 흉터형성 동물 모델이 존재한다: (1) 면역결핍 동물 (무흉선 마우스 및 래트)에서 이종성 비후 흉터형성 또는 켈로이드 이식 (Kischer, C. et al., J Trauma 29:672-677 (1989); Kischer, C. et al., Anat Rec ;225:189-196(1989)); (2) 면역 특혜 부위 (햄스터 볼주머니)에서 이종성 비후 흉터형성 또는 켈로이드 이식 (Hochman, B. et al., Acta Cir Bras, 20:200-212 (2005)); (3) 화학적으로 매개된 상해를 통한 비후 흉터형성 또는 켈로이드 유도 (기니아 피그) (Aksoy, M. et al., Aesthetic Plast Surg, 26:388-396 (2002)); (4) 특수 해부학적 부위 (토끼 귀)에서 비후 흉터형성 또는 켈로이드 유도 (Morris, D. et al., Plast Reconstr Surg 100:674-81 (1997); 및 (5) 돼지 모델의 심부 진피 환부에서 비후 흉터형성 또는 켈로이드 유도 (Silverstein, P. et al., Ann Res Progress Report of the US Army Institute of Surgical Research (section 37) (1972); Silverstein, P. et al., Hypertrophic scar in the experimental animal. In: The ultrastructure of collagen. Springfield, IL: Thomas (1976); Zhu, K. et al., Burns, 29: 649-64 (2003); Zhu, K. et al, Burns, 30:518-30 (2004)).

표 1. 비후 흉터형성 또는 켈로이드의 동물 모델

흉터 척도는 처리에 대한 반응에서 흉터 모양을 정량화하도록 고안되었다. 최근에는 객관적인 방식으로 주관적인 변수를 평가하도록 원래 고안된 적어도 5개의 흉터 척도가 존재한다 (표 2): 밴쿠버 흉터 척도 ((Vancouver Scar Scale (VSS)), 맨체스터 흉터 척도 (Manchester Scar Scale (MSS)), 환자 및 관찰자 흉터 평가 척도 (Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS)), 시각적 아날로그 척도 (Visual Analog Scale (VAS)), 및 스토니 브룩 흉터 평가 척도 (Stony Brook Scar Evaluation Scale (SBSES)). 이러한 관찰자-의존성 척도는 흉터 높이 또는 두께, 유연성, 표면적, 질감, 색소침착 및 혈관분포와 같은 인자들을 고려한다 (Nedelec, B. et al. J Burn Care Rehabil. 21:205-12 (2000)). 측정은 연속 값에 걸친 범위이다. 이와 같이, 척도는 개체간보다는 개체내의 변화를 측정하는데 이용된다. 흉터 척도는 조사 환경하에 빈번하게 이용되며, 작고 직선의 흉터를 연구하는데 이롭다. 흉터 척도는 큰 흉터를 연구하고 흉터형성의 기능적 영향을 평가하는데는 단지 최소로 유용하다 (Fearmonti, R. et al., Eplasty, 10:e43, 2010). 흉한 흉터의 개별 연구를 위해 레노보 그룹 PLC (Renovo Group PLC)에 의한 Juvista® 연구에서와 같이 조절인자와 일치하여 이들 자신의 임상 흉터 척도를 생성하는 것은 일반적이지 않으며, 상기 연구는 이의 주 평가변수로서 EMA 동의 후 전매 세계 흉터 비교 척도 (Global Scar Comparison Scale)를 이용하였으며, 이는 독립적인 임상 전문가 컨센서스 패널을 받아들이는 사진 기반 평가의 이점을 갖는다 (Renovo Corporate Presentation, December 2010).

표 2. 흉터 평가 척도 비교

12.1. 밴쿠버 흉터 척도 (VSS)

1990년 설리반 (Sullivan)에 의해 최초로 기술된 밴쿠버 흉터 척도 (VSS)는 아마도 가장 알려진 화상 흉터 평가 방법이다 (Nedelec, B. et al., J Burn Care Rehabil. 21:205-12 (2000); Sullivan, T. et al., J Burn Care Rehabil. 11:256-60 (1990). 이는 4가지 변수를 평가하다: 혈관분포, 높이/두께, 유연성 및 색소침착. 환자 각각의 흉터 자각이 전체적인 스코어에 요인으로 포함되지 않는다. VSS는 화상 연구에서 결과의 척도로서 및 요법을 평가하는데 여전히 넓게 적용가능하다.

12.2. 시각적 아날로그 척도 (VAS)

다차원적의 시각적 아날로그 척도 (VAS)는 4 차원 (색소침착, 혈관분포, 용인가능성 및 관찰자 편안함)의 표준화된 디지털 사진과 윤곽을 평가함으로써 유래된 사진-기반 척도이다. 이는 "탁월함" 내지 "불량함" 범위의 단일의 전반적 스코어를 얻기 위해 개별 스코어를 합쳐진다. 이는 전문가 패널 평가와 비교할 경우 높은 관찰자 신뢰도 및 내부 일관성을 나타냈으나, 레이 패널 (lay panel)중에 사용하는 경우 단지 중간의 신뢰도를 나타냈다 (Duncan, J. et al. PRS. 118(4):909-18 (2006); Durani, P. et al., J Plastic Reconstr Aesth Surg, 62:713-20 (2009); Micomonaco, D. et al., J Otolaryngol Head Neck Surg 38(1):77-89 (2009)).

12.3. 환자 및 관찰자 흉터 평가 척도 (POSAS)

환자 및 관찰자 흉터 평가 척도 (POSAS)는 통증 및 소양증의 주관적인 증상을 포함하며, VSS에서 포착된 객관적인 데이타에 대해 부연 설명된다. 이는 2개의 수치적 수 척도로 이루어진다: 환자 흉터 평가 척도 및 관찰자 흉터 평가 척도. 이는 혈관분포, 색소침착, 두께, 선명도, 유연성 및 표면적을 평가하며, 이는 통증, 가려움, 색상, 경직, 두께 및 선명도의 환자 평가를 포함한다. POSAS는 통증 및 소양증의 주관적인 증상을 고려하는 유일한 척도이나, 다른 척도와 같이, 통증 또는 소양증이 삶의 질을 간섭하는지의 여부에 대한 기능적 평가는 결여되어 있다. POSAS는 수술후 흉터에 적용되었으며, 유방암 수술 후 선 흉터의 평가에 이용된다. 전하는 바에 따르면, 이는 환자 순위를 포착하는 추가적인 이점을 갖는 VSS와 비교할 경우 내부 일관성 및 관찰자간 신뢰도를 보여준다.

12.4. 맨체스터 흉터 척도 (MSS)

맨체스터 흉터 척도 (MSS) (Beausang, E. et al. Plast Reconstr Surg. 102:1954 (1998))은 개별적인 속성 스코어에 부가되는 전반적인 VAS를 포함한다는 점에서 POSAS와 상이하다. 이는 7개의 흉터 변수를 평가하고 척도를 매긴다: 흉터 색상 (완벽함, 경미함, 분명함, 또는 주위 피부와의 육안적 비매칭), 피부 질감 (매트 또는 윤기), 주위 피부와의 관계 (홍조 내지 켈로이드 범위), 질감 (보통 내지 딱딱함의 범위), 경계부 (구별됨 또는 비구별됨), 크기 (<1 cm, 1-5 cm, >5 cm), 및 단일 또는 다중. 두 개의 척도로부터의 두 스코어를 서로 합계하여 흉터에 대한 전체 스코어를 제공하며, 스코어가 더 높을 수 록 임상적으로 더 심한 흉터를 나타낸다. 이들 데이타는 인종, 민족적 배경, 역사, 원인, 증상, 치료 및 반응과 함께 분석된다. VSS와 달리, MSS는 주변 조직에 대한 "색상 비매칭"의 주제하에 색소침착 및 혈관분포와 함께 분류되며, 이는 VSS와 비교할 경우 더욱 우수한 평정자간 일치도를 획득가능하게 한다. 따라서, 이는 더 넓은 범위의 흉터에 적용가능하며 수술후 흉터에 매우 적합하다. 그러나, MSS는 아마도 VSS 및 POSAS의 넓은 적용 가능성으로 인해 조사에 이용되지 않았다.

12.5. 스토니 브룩 흉터 평가 척도 (SBSES)

스토니 브룩 흉터 평가 척도 (SBSES)는 싱거 (Singer) 등에 의해 2007년에 제안되었으며 (Singer, A. et al., Plast Reconstr Surg. 120(7):1892-7 (2007)) 상해 후 5 내지 10일 내지 봉합사 제거 시간까지 상처의 단기간 미용적 결과를 측정하기 위해 개발된 6-아이템 서열의 상처 평가 척도이다. 이는 개별적 속성의 평가와 각각에 대한 이항 반응 (1 또는 0)은 물론 전반적 외형 평가를 통합시켜 0 (최악) 내지 5 (최상) 범위의 스코어를 산출한다. SBSES는 장기산 상처 결과보다는 단기간을 평가하기 위해 고안된 것이기 때문에 조사에 사용될 것이 단지 최근에 제안되었다. 따라서, 이는 병리학적 흉터 평가에 대해 제한된 적용가능성을 갖는다.

13. 피부 흉터형성 치료를 위한 치료학적 요법

표 3은 비후 흉터형성의 치료를 위한 최근 이용가능한 치료학적 요법의 예의 목록이다.

표 3. 비후 흉터형성 치료를 위한 최근 이용가능한 요법 선택 (Arabi, S. et al, PLoS Medicine, 4(9), e234, pp. 0001-0007, 2007)

13.1. 염증 매개인자 표적화

염증 반응은 상처 치유 과정의 정상적인 요소이며, 감염에 대한 면역학적 배리어 및 섬유증에 대한 자극제 둘 모두로서 작용하여 상해 부위를 밀봉한다. 인간 병리학적 종 및 태아 상처 치유로부터의 관찰은 강한 면역 반응이 비후 흉터 형성에서 관찰된 과다 섬유증의 배경이 될 수 있음을 시사하였다. 비만 세포, 매크로파자 및 림프구는 모두 이러한 과정에 관련되었다. 예를 들어, 비만 세포는 시험관내에서 기질 세포 활성을 직접 조절함은 물론 생체내 섬유증의 유발과 밀접하게 관련되는 것으로 밝혀졌다. 기계적 활성, 연령-특이적 변화 및 지연된 상피화는 모두 이러한 극심한 면역 반응에 대한 조장 인자 (inciting factor)로서 관련되었다.

피부 상해 후, 내피 손상 및 혈소판 응집이 발생하여 전환 성장 인자 (TGF)-β 패밀리, 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF), 및 표피 성장 인자 (EGF)를 포함하는 사이토킨의 분비를 유도한다. 이들 사이토킨은 섬유모세포 증식 및 매트릭스 분비를 자극하며, 백혈구 동원을 유도한다. 결과적으로 백혈구는 섬유모세포 활성을 강화시키고, 감염과 싸우고, 혈관 투과성 및 내성장을 증가시킨다. 이들은 전환 성장 인자-베타 (TGF-β) 패밀리, 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈관내피 성장 인자 (VEGF), 및 그 밖의 인자를 통해 이러한 작용을 수행한다. 프로스타글란딘 및 Sma 및 Mad 관련 단백질 (SMAD) 활성화는 또한 염증 세포 증식을 증가시키고, 매트릭스 파괴를 손상시킨다.

Sma 및 Mad 관련 단백질 (SMAD)은 특정 유전자의 활성은 물론 세포 성장 및 증식을 조절하는 진화적으로 보존된 세포내 매개인자의 패밀리이다. SMAD는 전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 시그널링 경로의 일부로서 이들의 기능을 수행하며, 이러한 경로는 세포 외부로부터 핵으로 시그널을 전달한다. 명칭 "SMAD"이 만들어졌으며, 인간 SAMD1의 식별은 SMA 및 MAD (Mothers Against Decapentaplegic homology) 단백질과 유사한 이의 서열을 기준으로 한다.

TGF-β1에 의한 시그널링은 타입 I 및 II 수용체-매개된 인산화에 의해 개시된다. 활성화된 TGF-β1 수용체 I은 SMAD2 및 SMAD3 (R-Smad)를 이들의 C 말단에서 인산화시키며, 이는 억제성 SMAD6 및 SMAD-7 (I-Smad)에 의해 길항된다. 인산화 후, R-SMAD는 SMAD4 (Co-SMAD)와 복합물을 형성하여 핵으로 전위되고, 세포외 유전자 전사를 활성화시킨다. R-Smad는 또한, MAPK에 의해 특히, N-말단 MH1과 C-말단 MH2 도메인을 연결시키는 링커 영역에서 인산화된다. BMP는 특이적 세포내 시그널링 연쇄반응을 이용하여 R-SMADS (SMAD1,5,8), Co-SMAD (SMAD4) 및 I-SMADS (SMAD6,7)을 통해 유전자를 표적화시킨다.

SMAD7는 TGF-β 시그널링의 공지된 세포간 길항제이며, 이는 TGF-β-유도된 전사 반응을 억제하며, 반면 SMAD6은 TGF-β and BMP (골 형성 단백질, TGF-β 슈퍼 패밀리의 일원)의 공지된 억제제이다. TGF-β/Smad2/3 및 BMP(4/7)/Smad1의 시그널링 축은 임상 IPF와 관련되었다 (Neininger, A. et al., J Biol Chem 277:3065-3068, 2002; Broekelmann, T. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 88:6642-6646, 1991; Fernandez, I.E. and Eickelberg, O., Proc Am Thorac Soc 9:111-116, 2012.; Murray, L.A., PLoS One 3:e4039, 2008; Aad, G., et al., Phys Rev Lett, 105:161801, 2010; Jonigk, D. et al., Virchows Arch 457:369-380, 2010; Zhang, K. et al., Am J Pathol 147:352-361, 1995; Kim, K. et al., J Clin Invest 119:213-224, 2009; Cutroneo, K.R. and Phan, S.H, J Cell Biochem 89:474-483, 2003; Flechsig, P. et al., Clin Cancer Res 18:3616-3627, 2012).

증가된 수준의 TGF-β1 및 β2는 물론 감소된 수준의 TGF-β3은 염증 세포 자극, 섬유모세포 증식, 부착, 매트릭스 생성 및 수축을 통한 비후 흉터형성과 관련되었다. 이러한 관찰과 일관되게, 항-염증제 (사이토킨 억제제, 코르티코스테로이드, 인터페론 α 및 β, 및 메토트렉세이트)는 흉터 형성을 감소시키는데 일부 성공적으로 사용되었다. 예를 들어, 기능-차단 항-TGF-β1 및 β2 항체는 래트 절개 환부에서 상처 흉터형성을 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다 (Shah, M. et al., J Cell Sci 107:1137-57, 1994). 이러한 실험적으로 확인된 방법은 또한 재조합 TGF-β3 (Avotermin; Juvista®)의 개발로 옮겨지며, 이의 초기 임상 시험 결과는 흉터형성에서 가속화되고 영속적인 개선을 제공할 수 있는 일부 가능성을 보여주었으나 (Ferguson, M.W. et al., Lancet, 373: 1264-74, 2009), 중추적 시험에서는 실패하였다.

증가된 혈관 밀도, 광범위한 미세혈관 폐색 및 기형 혈관이 또한 비후 흉터에서 관찰되었으며, 이는 구조적 변화가 비후 흉터에서 관찰된 지속적인 높은 염증성 세포 밀도에 대한 원인일 수 있음을 시사한다.

비후 흉터 및 켈로이드 치료에 사용되었던 항-흉터형성제의 그 밖의 예로는 EXC001 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)에 대한 안티-센스 RNA; Excaliard Pharmaceuticals), AZX100 (열 충격 단백질 20 (HSP20)의 포스포펩티드 유사체; Capstone Therapeutics Corp), PRM-151 (재조합 인간 혈청 아밀로이드 P/펜탁신 2; Promedior), PXL01 (인간 락토페린으로부터 유래된 합성 펩티드; PharaSurgics AB), DSC127 (안지오텐신 유사체; Derma Sciences, Inc), RXI-109 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)를 표적으로 하는 자가-전달 RNAi 화합물; Galena Biopharma), TCA (트리클로로아세트산; Isfahan University of Medical Sciences), Botox® (Capital District Health Authority and Allergan); 보툴리눔 독소 타입 A (Chang Gung Memorial Hospital), 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 양파 추출물, 펜톡시필린 (pentoxifylline), 프롤릴-4-하이드록실라제, 베라파밀 (verapamil), 타크롤리무스 (tacrolimus), 및 항-TNF-α 제제, 타목시펜 (tamoxifen), 트레티노인 (tretinoin), 콜히친 (colchicine), 칼슘 길항제, 트라닐라스트 (tranilast), 아연 및 비타민 E를 포함한다 (Koc, E. et al., Dermatologic Surgery, vol. 34, no. 11, pp. 1507-1514 (2008); Lope, L. et al., Journal of Investigative Dermatology, vol. 129, no. 3, pp. 590-598 (2009); Rawlins, J. et al., Burns, vol. 32, no. 1, pp. 42-45 (2006); Kim I. et al, Wound Repair and Regeneration, vol. 11, no. 5, pp. 368-372 (2003); Copcu, E. et al., Journal of Burn Care and Rehabilitation, vol. 25, no. 1, pp. 1-7 (2004); Kim, A. et al., Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 45, no. 5, pp. 707-711(2001); LaDuca, J. and Gaspari, A., Dermatologic Clinics, vol. 19, no. 4, pp. 617-635, (2001)).

13.2. 상피-중간엽 상호작용 표적화

상피 세포는 정상 피부 생리에서 많은 중요한 역할을 수행하며, 이는 줄기 세포 함요로서 작용하고, 복합 시그널링 경로에 관여하여 중간엽 세포 기능을 조절하는 것을 포함한다. 순 결과는 피부층의 거듭되는 재생 및 매트릭스 침착 및 리모델링의 조절이다. 세포-기반 피부 대용물은 피부의 대표적인 특성을 이점을 취하며, 상처를 덮는데 임상적으로 사용되나, 후속 흉터 형성에서 이들의 유용성은 아직 알려지지 않았다. 표피 줄기 세포는 진피 유두에서 중간엽 세포와 합동으로 작용하여 새로운 세포를 피부 재생 부위로 동원하는 기능을 하는 것으로 시사되었으나, 큰 외상 피부 결함 (예컨대, 화상 상해 후의 결함)은 정주했던 표피 줄기 세포 군집을 파괴하고 자발적으로 재생될 수 없는 것으로 밝혀졌다.

이들의 재생 기능 이외에, 상피 세포는 정상 피부에서 및 상처 치유 및 흉터 형성 동안 중간엽 세포 증식 및 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 상처 치유에서, 상피 세포는 다중 경로 예컨대, 비제한적으로, TGF-β 패밀리 구성원이 시그널을 전달하는 시그널링 경로를 포함하는 SMAD, 포스포이노시티드-3-키나제 (PI3K) 및 결합 조직 성장 인자 (CTGF)를 포함하는 경로를 통해 섬유증 및 흉터형성을 조장한다. 상피 세포는 비후 흉터 형성 동안 섬유모세포를 자극하며, 섬유모세포 자체는 흉터형성 과정 동안 내재성 변화를 겪는다. 후속하여, 섬유모세포는 활성화된 상태로 남아있어, 섬유증을 유지하는 사이토킨 자가분비 루프에 관여한다. 비후 흉터 섬유모세포는 또한, 세포 아폽토시스, 매트릭스 생성 및 매트릭스 분해의 기본적으로 변형된 프로파일을 갖는다. 그러나, 이러한 변형된 전섬유형성 특성이 유전자 소인으로 인한 것이지 또는 상처 환경에 존재하는 독특한 조건에 대한 부차적인 것인지의 여부는 불분명하다.

13.3. 물리적 환경 표적화

상해 후, 환부는 세포와 및 주위 환경 사이의 다양한 수준의 상호작용을 갖는 복잡하고 기계적으로 독특한 환경이다. 섬유모세포 및 각질세포는 콜라겐 및 그 밖의 매트릭스 성분의 밀도 및 방향에 반응한다. 그 결과, 환부 가장자리 근처의 세포는 증식하는 반면, 상처 에지로부터 멀리 떨어진 세포는 덜 활성적이다. 동시에, 이들 세포는 활성적으로 주위 매트릭스를 생성하며 리모델링시킨다. 상해에 대한 신속하고 건강한 반응을 담당하는 이러한 정교한 균형은 동요되는 경우 이상(異常) 상처 치유를 유도하는 것으로 제안되었다.

연구에서 피부의 세포가 또한 이들의 기계적 환경에 반응할 수 있음이 밝혀졌다. 특히, 세포 표면 분자 예컨대, 인테그린 패밀리는 기계적 힘에 의해 활성화되어, 증가된 섬유모세포 생존은 물론 침착된 콜라겐 및 피브린의 리모델링을 유도한다. 이러한 과정에 관련된 세포내 시그널링은 복잡하며 완전하게 이해되지 않았지만, 전사 조절인자 예컨대, AKT/단백질 키나제 B 및 국소 부착 키나제 (FAK)가 중요한 요소인 것으로 밝혀졌다. 각질세포 증식 및 이동은 기계적 스트레스에 의해 유사하게 조절되는 것으로 밝혀졌다. 조직 상해 후, 기계적시그널전달은 조직 결함의 존재를 시그널링하는 생물학적 기능을 수행한다. 세포는 단일층 에지에서 가장 높은 기계적 스트레스를 경험하게 되고, 동일한 방식으로, 환부 주변부는 높은 수준의 기계적 스트레스를 경험하게 된다. 이러한 스트레스가 상처 치유의 요소를 자극하고 회복을 개시하도록 전개될 수 있음이 제안되었다. 외인성 힘의 차이는 상처 치유 환경에서 세포 활성화를 변화시키도록 작용할 수 있으며, 과다활성화되는 경우, 비후 흉터 형성으로 이어질 수 있다. 높은 수준의 (외상 또는 관절 이동 다음의) 스트레스로 처리된 피부는 일반적으로 강한 비후 흉터 형성을 보여준다.

산소 장력은 흉터 형성의 원인이 될 수 있는 물리적 환경의 또 다른 요소이다. 태아 피부 발생 동안 전사 인자 저산소증-유도성 인자 (HIF)-1α 수준의 변화는 무흉터로부터 흉터 치유로의 전이에 부분적으로 책임이 있는 것으로 암시되었다. HIF-1α의 변화하는 수준은 결국 전환 성장 인자-베타3 (TGF-β3) 및 혈관내피 성장 인자 (VEGF)을 포함하는 하류 단백질의 수 변화를 유도한다. 저산소증 시그널링 경로에서의 변화는 태아 피부의 성숙화 및 상처후 흉터형성 표현형의 발달에 기여한다. 산소 장력 변화 및 반응성 산소 종의 증가는 또한, 폐 및 심장에서와 같은 조직에서 초기 흉터 형성을 매개하는 것으로 밝혀졌다.

13.4. 외과적 항-흉터형성 요법

외과적 절제에 이어서 부가 요법이 사용되지 않는다면 일반적으로 재발이 뒤따르는데, 이는 새로운 외과적 상처가 원래 병변의 동일한 기계적 및 생화학적 힘으로 처리되기 때문이다. 재발률은 외과적 절제가 단일요법으로 수행되는 경우 45-100% 범위인 것으로 보고되었다 (Mathangi-Ramakrishnan K et al., Plast Reconstr Surg 1974; 53, pp. 276-80 (1974); Cosman, B. and Wolff, M. Plast Reconstr Surg, 50, pp. 163-6 (1972); Lawrence, W., Ann Plast Surg, 27, pp.164-78 (1991)). 게다가, 절제 후 재발된 켈로이드가 다시 절제되는 경우 더욱 재발될 것으로 암시되었다 (Cosman, B. et al., Plast Reconstr Surg, 27, pp. 335-58 (1961); Kovalic, J. and Perez, C., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 17, pp. 77-80 (1989)).

13.5. 피부 대용물

피부 상처 치유의 질은 피부 대체 물질로서 스캐폴드의 적용에 의해 개선되는 것으로 입증되었다. 피부 대체 물질은 감염 및 유체 손실로부터 환부를 보호해야 하며; 임시적 매트릭스로서 작용하기에 충분히 안정적이어야 하며; 면역원성 반응을 유발시키지 않아야 하며; 대용물의 조성, 포어 크기 및 분해성은 세포 이동 및 기능을 지지해야 한다 (Arabi, S. et al., PLoS Medicine, 4(9), e234, 1-7). 표 4는 현재 이용가능한 피부 대체 물질의 예를 보여준다.

표 4. 비후 흉터형성 예방을 위한 현재 이용가능한 요법의 선택 (Arabi, S. et al., PLoS Medicine, 4(9), e234, 1-7)

13.5.1. 천연 생물학적 물질

천연 생물학적 물질 예컨대, 인간 또는 돼지 카데바 피부 또는 돼지 소장 점막밑층 (Oasis®)이 피부 대용물로서 사용될 수 있는데 이들이 콜라겐 및 엘라스틴의 구조적으로 온전한 천연 삼-차원 (3D) 세포외 매트릭스 (ECM)를 제공하기 때문이다. 피부 대용물을 위한 물질을 개선하기 위해, 세포 찌꺼기를 제거하기 위한 여러 시도가 이루어졌다. 강력한 방법은 세포 찌꺼기를 매우 효과적으로 제거할 수 있지만 세포외 매트릭스 구조를 파괴할 수 있으며, 반면 관대한 방법은 모든 세포 찌꺼기를 제거하는데 덜 효율적이다. 세포 찌꺼기의 제거는 다양한 절차를 이용하여 달성될 수 있다. Alloderm®의 생성에서, 예를 들어, 공여체 피부는 NaCl-SDS로 처리되며, 이는 기저막의 보유를 유도하며 시험관내 및 동물 연구 둘 모두에서 우수한 면역원 특성을 유도한다. 천연 인간 또는 동물 조직의 사용에는 잠재적인 질환 전염을 예방하기 위해 광범위한 멸균 절차가 또한, 요망된다. 에틸렌 옥사이드 또는 감마-조사와 같은 공격적인 멸균 방법은 진피에서 구조적 변화를 유도하는 것으로 밝혀진 반면, 글리세롤로의 처리는 피부 구조에 대해 거의 영향을 끼치지 않는 것으로 밝혀졌다.

13.5.2. 구성적 생물학적 물질

피부 대용물은 동결건조에 의한 정제된 생물학적 물질로부터 생성될 수 있다. 콜라겐이 주요 요소로서 종종 사용된다. 포어 크기 및 상호연결성과 같은 측면을 제어하기 위해, 스캐폴드 생성 동안 다양한 냉동-건조 (FD) 절차가 사용되었다. 특성은 대용물에 글리코사미노글리칸 (GAG)을 보충함으로써 그리고, 가교에 의해 조절될 수 있다. 정제된 생물학적 요소의 사용은 항원 가능성이 낮거나 전혀 없는 물질의 선택을 허용한다. 정확하게 제어된 생성 방법은 잘 규정된 조성 및 특성을 갖는 생성물을 유도한다. 많은 다양한 분자 예컨대, 성장 인자 및 매트릭스 요소가 생성물에 첨가될 수 있다. 치료를 위해 사용되는 구성된 피부 대용물의 예로는 비제한적으로, 이중층 비-소구획식 피부 재생 템플릿 (예를 들어, Integra® (Integra™ Life Sciences), Renoskin® (Perouse Platie), 및 Hyalomatrix® (Anika Therapeutics)) 및 단일층 소구획식 피부 재생 템플릿 (예를 들어, Pelnac® (Gunze Ltd.), Matriderm® (Dr. Suwelack Skin & Health Care AG), Single-layer Integra® (Integra™ Life Sciences), Alloderm™ (LifeCell), Strattice® (LifeCell), Permacol® (Tissue Science Laboratories), 및 Glyaderm® (Euro Skin Bank))을 포함한다.

피부 대용물의 주요 요소인 콜라겐은 삼중나선 콜라겐 분자의 말단에 위치한 텔로펩티드를 함유하며, 이는 면역 반응을 유도할 수 있다. 그러나, 텔로펩티드-함유 콜라겐을 기반으로 하는 대용물은 거부되지 않는데, 이는 콜라겐의 텔로펩티드의 가능한 면역원성이 상처 치유에서 콜라겐의 적용을 간섭하지 않음을 암시한다. 대안적으로, 콜라겐 분해는 세포외 요소의 첨가에 의해 메탈로프로테이나제 분해로부터 콜라겐을 보호함으로써 감소될 수 있다. 예를 들어, 콜라게나제에 대한 콜라겐 스캐폴드의 내성은 글리코사미노글리칸 예컨대, 콘드로이틴 6-설페이트, 콘드로이틴 4-설페이트, 더마탄 설페이트, 헤파린 및 헤파란 설페이트의 첨가에 의해 증가될 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 글리코사미노글리칸의 사용은 스캐폴드의 특정 기계적 특성 및 포어 크기를 제어할 가능성을 제공한다. 섬유결합소, 히알루론산 또는 엘라스틴으로의 콜라겐 섬유의 코팅이 돼지 전층 상처 모델에서 피부 대용물을 안정화시킬 수 있다는 가설이 세워졌다.

피부 대용물의 혈관화가 높은 수용율 (take rate)에 중요하며, 세포외 요소의 첨가에 의해 영향을 받을 수 있음이 연구에서 시사되었다. Integra®와 같은 콜라겐/콘드로이틴-6-설페이트 스캐폴드의 적용에는 피부 대용물이 완전하게 혈관화되기 위해 3 주 이하가 요망된다. 매트릭스 및 부분층 피부 이식의 동시 적용은 일반적으로 융모막요막 (CAM) 검정에서 보여진 바와 같이 콘드로이틴-6-설페이트의 항혈관형성 특성으로 인해 이식물 손실을 초래한다. 이에 반해, 엘라스틴 및 엘라스틴-유래 펩티드는 CAM 검정에서 혈관형성을 촉진하였으며, 엘라스틴-유래 펩티드는 혈관 평활근 세포에 대한 화학유인물질로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 콜라겐/엘라스틴 스캐폴드의 적용은 돼지 절제 상처 모델에서 상처 1주 후에 증가된 혈관화를 보여주었다.

13.5.3 합성 대용물

피부 대용물은 또한 정상 피부에는 존재하지 않는 비-생물학적 분자로부터 구성될 수 있다. 수개의 합성 대용물이 피부 대용물로서 이들의 가능성을 평가하기 위해 시험관내 또는 동물 실험에서 평가되었다. 이러한 목적으로 설계된 물질은 임시적인 삼차원 지지물을 제공하고 세포와 상호작용하여 이들의 기능을 제어하고 조직 형성 및 재생의 복잡한 과정은 안내해야 한다.

섬유모세포 및 그 밖의 세포는 이동 및 증식을 위해 물질에서 결합 부위 및 화학주성 시그널이 필요하다. 그러나, 합성 물질 예컨대, 조직 배양 플라스틱 상에서의 상호작용은 천연 세포외 매트릭스에서의 상호작용과 분명히 상이하다. 따라서, 부착, 이동, 시그널링 및 세포 기능에 영향을 끼치는 기질의 구조 및 조성은 피부 대용물로서의 합성 물질의 생물학적 기능을 방해할 수 있다. 조직 조작 적용에서 합성 매트릭스의 사용을 개선시키기 위해, 생체모방 단백질 서열 예컨대, RGD (아르기닌-글리신-아스파르테이트) 서열이 혼입될 수 있다. 자가-어셈블링 하이드로젤로의 이러한 RGD 서열의 혼입은 섬유모세포의 이동 및 지속성을 촉진하고 더욱 천연 세포 형태 및 또한, 증가된 세포-매트릭스 상호작용 예컨대, 수축을 유도하는 것으로 입증되었다.

하이드로젤 (자가-어셈블링 펩티드 (SAP))

자가-어셈블리가 스캐폴드 구조 및 조성에 대해 최적의 제어를 허용한다. 기법은 특수하게 설계된 펩티드를 사용하며, 이러한 펩티드는 많은 비공유의 약한 화학 결합의 형성을 통해 적합한 조건하에서 삼차원 구조로 자동 어셈블링된다. 생성된 펩티드 하이드로젤은 피부와 유사한 섬유성 나노환경을 세포에 제시한다. 자가-어셈블링 펩티드는 대량으로 저렴하게 생성될 수 있으며 비천연 물질이 스캐폴드 생성에 사용되기 때문에 질환 전염 위험성을 감소시킬 수 있다.

자유형상 제작 (SFF)

쾌속 조형술 (rapid prototyping)로서 또한 공지된 자유형상 제작 (SFF)은 종합 기법이며, 이에 의해 삼-차원 스캐폴드가 많은 다양한 컴퓨터 제어된 분사 또는 인쇄 기법중 하나를 통해 개별 층을 침착시킴으로써 생성된다. SFF 기법은 귀로부터 미니어처 하우스까지 실질적으로 무제한 형상의 스캐폴드 생성을 허용한다. 게다가, 이러한 기법은 또한 ES와 같은 방법으로는 달성 불가능한 제어 및 정밀도 수준으로 생세포의 침착을 허용한다.

13.6. 방사선

방사선 요법은 단일요법으로서 드물게 사용된다. 외과적 절제와 조합되는 경우, 방사선 처리 후 재발률은 10-20%인 것으로 보고되었다 (Sclafani, A. et al., Dermatol Surg, 22, pp. 569-74 (1996); Ragoowansi, R et al., Br J Plast Surg, 54, pp. 504-8 (2001)). 수술 10일 이내에 분획으로 전달된 적어도 1500GY의 선량이 일부 조사자에 의해 권고된다 (Doombos, J. et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 18, pp. 833-839 (1990)). 과장된 상처-치유 과정 동안 섬유모세포 증식 및 혈관형성의 억제는 제안된 작용 메카니즘이다.

13.7. 가압 요법

켈로이드에 대한 가압 요법은 1960년에 처음 보고되었다. 연속 가압이 비후 흉터 및 켈로이드의 크기 및 두께를 감소시키는 메카니즘은 완전하게 이해되지 않았다. 일부 연구에서는 연속 가압이 조직 허혈을 유도하고 조직 대사를 감소시키고 콜라게나제 활성을 증가시킴으로써 이의 효과를 발휘하는 것으로 시사되었다. 다른 이론은 세포외 매트릭스 리모델링의 유도에 의해 흉터 연화를 유도할 수 있는 메탈로프로테이나제-9 또는 프로스타글란딘 E2의 가압-유도 방출을 포함한다.

13.8. 냉동 요법

냉동 요법은 단일 요법으로 및 켈로이드 및 비후 흉터를 치료하기 위한 다른 기법과 조합되어 이용되었다. 냉동 요법이 이의 치료학적 효과를 발휘하는 메카니즘은 미세순환에 대한 냉동-유도된 허혈 손상에 좌우된다. 냉동은 혈관 손상 및 혈액 정체를 유도하여 실질적 괴사를 수반하는 무산소증으로 이어진다 (Shaffer J. et al., J Am Acad Dermatol, 46, S63-97 (2002); Alster, T and West, T. Ann Plast Surg, 39, pp. 418-32 (1997)). 요법은 전형적으로 전체 흉터를 각 30초 동안의 2 또는 3회 냉동-해동 사이클로 처리하는 것을 포함한다. 냉동 요법은 다른 절차 예컨대, 병변내 코르티코스테로이드와 조합되는 경우 더욱 효과적일 수 있음이 시사되었다 (Lahiri, A. et al., Br J Plast Surg, 54, pp. 633-635 (2001)).

13.9. 실리콘 젤 시팅 및 기타 드레싱

다양한 연구에서 2-4 개월에 걸쳐 매일 적어도 12 시간 동안 국소적 실리콘 젤 시팅 또는 쿠션의 적용 후 현저한 흉터 연화 및 감소된 소양증이 보고되었다. 실리콘 시팅은 또한 비후 흉터형성을 예방하는데 사용되었다 (Gold, M. et al., Dermatol Surg, 27, pp. 641-642 (2001)). 작용 메카니즘이 완전하게 이해되지는 않았지만, 수화, 비가압 또는 실리콘이 섬유모세포 변형을 초래할 수 있음이 시사되었다 (Beranak, J., Dermatol Surg, 23, pp. 401-405 (1997)).

13.10. 레이저

새로운 레이저 예컨대, 비박피식 분획 레이저가 이의 유효성 증거가 크게 입증되지 않았지만 흉터형성 치료를 위해 사용되었다 (Mustoe, T., British Medical Journal, vol. 328, no. 7452, pp. 1329-1330 (2004)). 펄스 다이 레이저 (PDL)가 병변내 스테로이드와 조합되어 내성 켈로이드를 치료하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다 (Mustoe, T. et al., Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 110, no. 2, pp. 560-571 (2002); Kuo, Y. et al., Lasers in Surgery and Medicine, vol. 36, No. 1, pp. 31-37 (2005)). 레이저 치료는 또한 상충되는 성공 보고에도 불구하고, 비후 흉터를 편평하게 하고 홍반 (피부 발적)을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다 (Smit, J. et al., British Journal of Plastic Surgery, vol. 58, no. 7, pp. 981-987 (2005)). 일부 연구에서 피부 상처의 소위 "레이저 용접"이 래트에서 더욱 우수한 흉터를 생성시킴이 보고되었다 (Gulsoy, Z et al., Lasers in Medical Science, vol. 21, no. 1, pp. 5-10 (2006)).

피부 흉터형성은 대략 1억명의 환자가 매년 흉터를 갖게 되는 막대한 의료 문제이다 (Bush, J. et al., Wound Rep Reg, 19: S32-S37, 2011). 이상 피부 흉터형성을 갖는 인간은 상당한 감정적 및 경계적 비용과 관련될 수 있는 물리적, 미학적, 정신적 및 사회적 결과와 직면하게 될 수 있다. 그러나, 흉터 감소 및 제거는 이들의 치료 어려움으로 인해 충족되지 않은 의학적 요구가 여전히 존재한다.

14. 피부 상처 치유에서 p38 MAPK-MK2 시그널링 경로의 역할

p38 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 및 이의 상류 및 하류 시그널링 분자는 자극제로부터의 세포 스트레에 대한 반응에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다 (Saklatvala, Curr Opin Pharmacol, 4:372-377, 2004; Edmunds, J. and Talanian, MAPKAP Kinase 2 (MK2) as a Target for Anti-inflammatory Drug Discovery. In Levin, J and Laufer, S (Ed.), RSC Drug Discovery Series No. 26, p 158-175, the Royal Society of Chemistry, 2012).

p38은 4개의 아이소형이 존재하며 (즉, p38α, p38β, p38γ, 및 p38δ), p38α이 염증과 가장 명백하게 관련된다. 사이토킨 및 그 박의 세포외 자극제 (예컨대, 성장 인자, DNA 손상, 및 산화 스트레스)는 다중 수용체 및 기타 메카니즘을 통해 시그널링하여 MAP3K (예를 들어, MEKK3 또는 TAK1)로 출발하여 이어서 MAP2K (예를 들어, MKK3 또는 MKK6), 및 이어서, MAPK (예를 들어, p38α)로 이어지는 키나제의 연쇄반응을 활성화시킨다 (도 3). mRNA의 안정화, 전위 및 번역을 포함하는 직접 및 간접 효과에 의해, p38은 염증전 사이토킨 예컨대, TNF-α, IL-6, 및 IFN-γ의 생성은 물론, 그 밖의 염증전 사이토킨 예컨대, COX-2의 유도에서 주요 역할을 수행한다.

일반적으로, 휴지 세포에서, p38 MAPK 및 MK2는 핵에서 함께 물리적으로 결합된다. 세포 스트레스는 상류 키나제 예컨대, MKK3에 의한 p38 MAPK의 인산화를 초래한다 (Kim et al., Am J Physiol Renal Physiol, 292:F1471-1478, 2007). 이어서, 활성화된 p38 MAPK는 잔기 Thr-222, Ser-272, 및/또는 Thr-334에서 MK2를 인산화시킨다 (Engel et al., EMBO J, 17: 3363-3371, 1998). 여전히 물리적으로 함께 결합된 활성화된 MK2 및 p38은 세포질로 전위되며, 여기에서 이들은 이들 각각의 표적 단백질을 인산화시킨다 (Ben-Levy et al., Curr Biol, 8:1049-1057, 1998).

결국, 활성화된 MK2는 스트레스에 대한 반응으로 HSPB1의 인산화를 매개하며, 이는 큰 열충격 소단백질 (sHsp) 올리고머로부터 HSPB1의 분리를 유도하여, 이들의 셰프론 활성 및 산화 스트레스에 대해 효과적으로 보호하는 능력을 손상시킨다.

MK2는 또한, 전사후 종양 괴사 인자 (TNF) 및 IL-6 생성을 조절함으로써 염증 및 면역 반응에 관련된다. 이러한 활성은 아데닌- 및 우리딘 (AU)-풍부 요소 (ARE)-결합 단백질 예컨대, 에브리오닉 리썰, 앱노말 비젼, 드로소필라-유사 1 (ELAVL1), 이종성 핵 리보핵산단백질 A0 (HNRNPA0), 폴리아데닐레이트-결합 단백질 1 (PABPC1), 및 트리스테트라프롤린 (TTP/ZFP36)의 인산화에 의해 매개되며, 이는 결국 TNF-α 및 IL-6 mRNA의 안정성 및 번역을 조절한다. TNF-α의 전사후 주요 조절인자인 TTP/ZFP36의 인산화는 14-3-3 단백질로의 이의 결합을 촉진하고 ARE mRNA로의 이의 친화성을 감소시켜, ARE-함유 전사의 분해를 억제한다 (도 4).

또한, MK2는 전사후 mRNA 안정화 공정을 통해 DNA 손상 후의 후기 G2/M 체크포인트에서 중요한 역할을 수행한다. DNA 손상 후, MK2는 핵으로부터 세포질로 재이동하고 이종성 핵 리보핵산단백질 A0 (HNRNPA0) 및 폴리(A)-특이적 리보누클레아제 (PARN)를 인산화시켜, 성장 저지 및 DNA-손상-유도성 단백질 45A (GADD45A) mRNA의 안정화를 유도한다. 추가적으로, 연구에서 MK2가 리보좀 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩티드 3 (RPS6KA3)를 인산화시키고 활성화시킴으로써 수지상 세포에서의 toll-유사 수용체 시그널링 경로 (TLR) 및 급성 TLR-유도 거대음작용에 관련됨이 밝혀졌다.

각 수준의 상기 언급된 p38 MAPK 시그널링 연쇄반응에서 효소들이 항-사이토킨 약물 연구를 위해 조사되었으나, 이러한 경로에서 상류 또는 하류 표적이 이들의 잠재적 효율에 있어서 어떻게 변화될 수 있는지를 일반화시키는 것은 어렵다. 예를 들어, 상류 표적은 효율을 증대시키는 다양한 효과를 가질 수 있으나, 억제 충격을 제한하는 다른 시그널링 메카니즘에 의해 우회될 수 있다. 유사하게는 바람직하지 않은 부작용을 예측하기 어렵다. 따라서, p38 경로의 것과 같은 시그널링 메카니즘의 특이적 특성이 실험적 경험을 기반으로 하는 가장 우수한 표적을 선택하기 위해 케이스 별로 고려되어야 한다 (Edmunds, J. and Talanian, MAPKAP Kinase 2 (MK2) as a Target for Anti-inflammatory Drug Discovery. In Levin, J and Laufer, S (Ed.), RSC Drug Discovery Series No. 26, p 158-175, the Royal Society of Chemistry, 2012).

실제로, 질환의 시험관내 및 동물 모델에서 유망되는 특성을 갖는 p38 억제제에 대한 많은 보고서가 있었으나, 어느 것도 임상 성공을 달성하지 못하였다 (Edmunds, J. and Talanian, MAPKAP Kinase 2 (MK2) as a Target for Anti-inflammatory Drug Discovery. In Levin, J and Laufer, S (Ed.), RSC Drug Discovery Series No. 26, p 158-175, the Royal Society of Chemistry, 2012). 사이토킨 생성과 관련된 것 이상의 많은 표적이 p38에 의해 조절되며, 이는 이의 억제의 관찰된 다양성발현 결과와 일관되며, 독성 및 심지어 염증전 효과의 다수의 메카니즘을 시사한다. 예를 들어, 간세포에서, p38은 직접적으로 그리고 간접적으로 JNK를 하향-조절하며, 이에 의해 지질다당류 (LPS) 및 TNF-α 유도 세포 치사에 대한 간세포 민감성이 조절되며; 이는 p38 억제-유도 간 독성의 중요한 메카니즘일 수 있다. 또한, p38에 의한 MSK1 및 MSK2의 활성화는 항-염증 사이토킨 IL-10의 발현을 유도할 수 있으며, 따라서 p38의 억제는 p38 억제제에 의한 염증 마커의 관찰된 일시적 억압에 기여하는 염증전 효과를 가질 수 있다. 따라서, 항-염증 요법으로서, p38 억제는 적당한 효율 또는 허용가능한 안전성을 유도하지 않을 것이라는 심각한 염려가 있다.

다른 한편으로, MK2-결핍 넉아웃 마우스가 생존가능하며 생식가능하며, TNF-α 생성에 결함이 있는 것으로 보고되었을 때, MK2는 잠재적인 약물 연구 표적으로서 많은 관심을 끌었다. 이러한 동물로부터 유래된 지라세포는 TNF-α, IL-6 및 IFN-γ을 포함하는 여러 염증전 사이토킨의 생성에 결함이 있으며, 동물 자체는 콜라겐-유도 관절염에 내성이 있는 류마티스 관절염 (RA)의 마우스 모델 및 오브알부민-유도 기도 염증의 천식 마우스 모델이다. 경구 투여된 MK2의 억제제는 래트에서 LPS에 의해 TNF-α의 급성 전신 유도를 차단할 수 있으며, 래트 스트렙토코커스 세포 벽 (SCW)-유도 관절염 모델에서 발 부기를 감소시킬 수 있다. 이들 결과는, MK2가 p38 연쇄반응의 대부분 또는 모든 염증 시그널을 매개하는 반면, 다른 p38 기질은 독성 또는 약화된 효율의 원인이 되는 경로를 조절하고; MK2 억제가 항-염증 효율을 위한 유망한 p38 억제를 산출할 수 있으며, 또한 더욱 유리한 안전성 프로파일을 제공한다.

최근의 MK2 넉아웃 연구는 MK2가 피부 상처 치유에 관련될 수 있음을 시사하였다. 예를 들어, 상처 치유 동태가 절제 환부에서 MK2의 부재에 의해 현저하게 영향을 받음이 밝혀졌다. 조직학적 검사는 MK2 넉아웃 마우스의 것가 비교하여 야생형 마우스로부터의 환부의 과립화 조직에서 이동형 상처 각질세포 층의 더 높은 수준의 가시세포증 (표피의 가시 세포층의 두께 증가를 의미함)은 물론 더 높은 수준의 콜라겐 침착을 보여줬다. 이러한 연구는 많은 사이토킨 및 케모카인의 발현이 상처 후 다양한 날 (day)에 현저하게 영향을 받았으며; MK2 넉아웃 마우스에서 환부의 지연된 치유 속도는 미손상 MK2를 지닌 매크로파지의 수동 전달에 의해 현저하게 향상될 수 있음을 추가로 보여줬다. 이들 결과는 피부 상처 치유 과정에 관여하는 매크로파지의 MK2 유전자 발현의 중요한 역할을 암시하였다 (Thuraisingam et al., J Invest Dermatol., 130(1):278-286, 2010).

상처 치유 과정 동안의 세포 이동, 증식, 염증, 및 세포외 매트릭스 단백질 및 사이토킨의 합성 및 분비, 및 리모델링의 이상이 피부 조직에서 병리학적 흉터 형성과 관련된다면, 이러한 종래의 연구들은 피부 상처에서 MK2의 이상 활성 표적화가 피부 조직에서 흉터 형성을 치료하거나, 저하시키거나 예방하는데 효과적인 방법일 수 있음을 암시한다.

MK2 약물 발견 노력이 잠재적으로 저-용량의 화합물을 생성하기 위해 시험관내 효능, 가용성, 세포 투과성 및 제거성의 동시적 고려와 조합되는 경우, 소분자 MK2 억제제의 생체내 활성은 아마도, 세포-기반 검정 EC₅₀ 값 초과의 비결합된 혈장 수준을 달성하기 어렵기 때문에 전혈에서 TNF-α 생성의 제한된 억제에 의해 방해받았다. 비인산화된 MK2의 높은 ATP 친화성에 의해 제기된 어려움 이외에, 일련의 화합물내의 세포 검정 효능과 재조합 MK2의 억제 간에 불량한 상관관계가 관찰되었으며, 이는 세포 효능 예를 들어, 막 투과에 영향을 끼치는 동족체-특이적 특성에서의 변화와 같은 추가의 복잡성을 암시한다 (Edmunds, J. and Talanian, MAPKAP Kinase 2 (MK2) as a Target for Anti-inflammatory Drug Discovery. In Levin, J and Laufer, S (Ed.), RSC Drug Discovery Series No. 26, p 158-175, the Royal Society of Chemistry, 2012).

기술된 본 발명은 MK2의 세포-투과성 펩티드-기반 억제제를 이용하여 피부 흉터 형성의 과정을 중재하기 위한 방법을 제공한다.

발명의 개요

한 양태에 따르면, 기술된 본 발명은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 치료량의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 피부 흉터의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 치료를 필요로 하는 대상체가 상처로 고통받고 있으며, 치료량이 (a) 정상적인 상처 치유를 손상시키지 않으며 피부 흉터의 발생, 중증도 또는 둘 모두를 감소시키고 (b) 대조군에 비해 상처 크기, 흉터 면적, 및 상처에서의 콜라겐 윤체 형성 중 적어도 하나를 감소시키도록 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 효과적인, 약학적 조성물을 제공한다.

한 구체예에 따르면, 상처가 찰과상, 열상, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 절개 창상, 고긴장 상처, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 구체예에 따르면, 피부 흉터는 병리학적 흉터, 절개 흉터, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 비후 흉터, 켈로이드, 위축 흉터, 흉터 구축, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨, 고관절, 척추, 또는 이들의 조합을 포함하는 관절에 근접하게 위치한 고긴장 상처에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 찰과상, 열상, 절개, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 자가면역 피부 질병, 또는 이들의 조합에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신홍반루푸스 (SLE), 전신경화증 (피부경화증), 천포창, 백반증, 포진피부염, 건선, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에 따르면, 치료량은, 표적이 아닌 단백질을 실질적으로 억제하지 않으며, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2), 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3), 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI), BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β (TGF-β) 발현의 수준을 감소시키거나, 상처로 침윤되는 적어도 하나의 면역조절 세포 또는 전구 세포의 수를 감소시키거나, 둘 모두를 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 단핵구, 비만 세포, 수지상 세포, 매크로파지, T-림프구, 섬유세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 전구 세포는 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 항염증제, 진통제, 항-감염제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 추가적인 치료제가 EXC001 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)에 대한 안티-센스 RNA), AZX100 (열 충격 단백질 20 (HSP20)의 포스포펩티드 유사체), PRM-151 (재조합 인간 혈청 아밀로이드 P/펜탁신 2), PXL01 (인간 락토페린에서 유래된 합성 펩티드), DSC127 (안지오텐신 유사체), RXI-109 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)를 표적화하는 자가-전달 RNAi), TCA (트리클로로아세트산), 보툴리눔 독소 타입 A, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 추가적인 치료제는 로즈힙 오일, 비타민 E, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 양파 추출물, 펜톡시필린, 프롤릴-4-하이드록실라제, 베라파밀, 타크롤리무스, 타목시펜, 트레티노인, 콜히친, 트라닐스트, 아연, 항생제, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)과 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 가지며; YARAAARQARAKALNRQLGVA (SEQ ID NO: 19), FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3), KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4), YARAAARQARAKALARQLAVA (SEQ ID NO: 5), YARAAARQARAKALARQLGVA (SEQ ID NO: 6), 또는 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7)로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 폴리펩티드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 기능적 등가물은 제 2 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 제 1 폴리펩티드를 포함하는 융합 펩티드이고, 여기에서 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11)을 갖고, 제 2 폴리펩티드는, 치료 도메인의 서열이 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)와 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 갖고 아미노산 서열 KALARQLAVA (SEQ ID NO: 8)의 폴리펩티드, 아미노산 서열 KALARQLGVA (SEQ ID NO: 9)의 폴리펩티드, 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 10)의 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 도메인을 포함하다. 또 다른 구체예에 따르면, 폴리펩티드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 기능적 등가물은 제 2 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 제 1 폴리펩티드를 포함하는 융합 펩티드이고, 여기서 제 1 폴리펩티드가 YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11)와 기능적으로 등가인 단백질 형질도입 도메인을 포함하고, WLRRIKAWLRRIKA (SEQ ID NO: 12), WLRRIKA (SEQ ID NO: 13), YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 14), WLRRIKAWLRRI (SEQ ID NO: 15), FAKLAARLYR (SEQ ID NO: 16), KAFAKLAARLYR (SEQ ID NO: 17), 및 HRRIKAWLKKI (SEQ ID NO: 18)로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드이고; 제 2 폴리펩티드가 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)이다.

또 다른 구체예에 따르면, 약학적으로 허용되는 담체는 제어된 방출 담체이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적으로 허용되는 담체는 입자를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1), 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6 (IL-6), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2) (또는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1)), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2 (CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1 (EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질 (SMAD)로 구성된 군으로부터 선택되는 상처에서의 적어도 하나의 흉터-관련 유전자 또는 흉터-관련 단백질의 발현 수준을 조절하는데 효과적ㅇ이다.

또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함하고, 여기서 소분자 MK2 억제제가 피롤로피리돈 동족체 또는 멀티사이클릭 락탐 동족체이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다.

또 다른 양태에 따르면, 기술된 본 발명은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 치료량의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 피부 흉터의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 흉터를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 상기 대상체는 상처로 고통받고 있고, 상기 치료량은 (a) 정상적인 상처 치유를 손상시키지 않으며 피부 흉터의 발생, 중증도, 또는 둘 모두를 감소시키고 (b) 대조군에 비해 상처 크기, 흉터 면적, 및 상처에서의 콜라겐 윤체 형성 중 적어도 하나를 감소시키도록 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 효과적인, 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에 따르면, 투여는 국소 투여이다. 또 다른 구체예에 따르면, 투여는 약학적 조성물을 포함하는 드레싱에 의한 투여이다. 또 다른 구체예에 따르면, 드레싱의 적어도 한 표면이 약학적 조성물로 함침된다. 또 다른 구체예에 따르면, 드레싱이 거즈 드레싱, 튤(tulle) 드레싱, 알기네이트 드레싱, 폴리우레탄 드레싱, 실리콘 폼 드레싱, 합성 폴리머 스캐폴드 드레싱, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 드레싱이 필름 드레싱, 반-투과성 필름, 하이드로젤 드레싱, 하이드로콜로이드 드레싱, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 폐색 드레싱이다. 또 다른 구체예에 따르면, 투여가 피부 대용물에 의해 이루어지고, 이 때 약학적 조성물이 3차원 골격을 제공하는 피부 대용물에 임베딩된다. 또 다른 구체예에 따르면, 피부 대용물이 천연 생물학적 재료, 구성적 생물학적 재료, 또는 합성 재료로 제조된다. 또 다른 구체예에 따르면, 천연 생물학적 재료가 인간 카데바(cadaver) 피부, 돼지 카데바 피부, 또는 돼지 소장 점막밑층을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 천연 생물학적 재료가 기질을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 천연 생물학적 재료가 세포 잔해가 충분히 없는 기질을 본질적으로 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 구성적 생물학적 재료가 콜라겐, 글리코사미노글리칸, 섬유결합소, 히알루론산, 엘라스틴, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 구성적 생물학적 재료가 이중층의 비-소구획식 피부 재생 템플릿 또는 단일층의 소구획식 피부 재생 템플릿이다. 또 다른 구체예에 따르면, 합성 피부 대용물이 하이드로젤을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 합성 피부 대용물이 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파테이트를 갖는 RGD 펩티드를 추가로 포함한다.

또 다른 구체예에 따르면, 투여가 복강내, 정맥내, 피내, 근내, 또는 이들의 조합에 의해 이루어진다. 또 다른 구체예에 따르면, 투여가 주사 장치를 통해 이루어지고, 이 때 주사 장치는 투여 전에 약학적 조성물을 빨아 들인다. 또 다른 구체예에 따르면, 주사 장치가 바늘, 캐뉼라, 카테터, 봉합, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에 따르면, 피내 주사를 위한 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물의 치료량이 50 ng/100 μl/상처 가장자리의 선형 센티미터 내지 500 ng/100 μl/상처 가장자리의 선형 센티미터의 범위이다. 또 다른 구체예에 따르면, 복강내 투여를 위한 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물의 치료량이 70 μg/kg 내지 80 μg/kg의 범위이다.

또 다른 구체예에 따르면, 투여가 단일 용량으로 1회이다. 또 다른 구체예에 따르면, 투여가 적어도 1일, 적어도 1주일, 적어도 1개월, 적어도 1년, 또는 이들의 조합의 기간 동안 복수의 용량이다. 또 다른 구체예에 따르면, 투여가 매일 적어도 1회, 매주 적어도 1회, 또는 매월 적어도 1회이다.

또 다른 구체예에 따르면, 투여가 상처의 폐쇄 전, 동안, 또는 후에 이루어진다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처의 폐쇄가 적어도 하나의 피하 봉합, 적어도 하나의 스테이플, 적어도 하나의 접착 테이프, 수술 접착제, 또는 이들의 조합에 의해서 이루어진다. 또 다른 구체예에 따르면, 수술 접착제가 옥틸-2-시아노아크릴레이트 또는 피브린 조직 접착제를 포함한다.

또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)과 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 갖고; YARAAARQARAKALNRQLGVA (SEQ ID NO: 19), FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3), KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4), YARAAARQARAKALARQLAVA (SEQ ID NO: 5), YARAAARQARAKALARQLGVA (SEQ ID NO: 6), 또는 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7)로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 폴리펩티드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 기능적 등가물은 제 2 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 제 1 폴리펩티드를 포함하는 융합 펩티드이고, 제 1 폴리펩티드가 아미노산 서열 YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11)을 갖고, 제 2 폴리펩티드가, 치료 도메인의 서열이 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)와 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 갖고 아미노산 서열 KALARQLAVA (SEQ ID NO: 8)의 폴리펩티드, 아미노산 서열 KALARQLGVA (SEQ ID NO: 9)의 폴리펩티드, 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 10)의 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 도메인을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 폴리펩티드 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 기능적 등가물은 제 2 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 제 1 폴리펩티드를 포함하는 융합 펩티드이고, 여기서 제 1 폴리펩티드가 YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11)와 기능적으로 등가인 단백질 형질도입 도메인을 포함하고, WLRRIKAWLRRIKA (SEQ ID NO: 12), WLRRIKA (SEQ ID NO: 13), YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 14), WLRRIKAWLRRI (SEQ ID NO: 15), FAKLAARLYR (SEQ ID NO: 16), KAFAKLAARLYR (SEQ ID NO: 17), 및 HRRIKAWLKKI (SEQ ID NO: 18)로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 폴리펩티드이고; 제 2 폴리펩티드가 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)를 갖는다.

또 다른 구체예에 따르면, 치료량은, 표적이 아닌 단백질을 실질적으로 억제하지 않으며, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2), 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3), 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI), BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1), 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6 (IL-6), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2) (또는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1)), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2 (CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1 (EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질 (SMAD)로 구성된 군으로부터 선택되는 상처에서의 적어도 하나의 흉터-관련 유전자 또는 흉터-관련 단백질의 발현 수준을 조절하는데 효과적이다.

또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β (TGF-β) 발현의 수준을 감소시키거나, 상처로 침윤되는 적어도 하나의 면역조절 세포 또는 전구 세포의 수를 감소시키거나, 둘 모두를 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포가 단핵구, 비만 세포, 수지상 세포, 매크로파지, T-림프구, 섬유세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 전구 세포는 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물이 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함하고, 여기서 소분자 MK2 억제제가 피롤로피리돈 동족체 또는 멀티사이클릭 락탐 동족체이다.

또 다른 양태에 따르면, 기술된 본 발명은 피부 흉터의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 사용하기 위한 드레싱으로서, 치료를 필요로 하는 상기 대상체가 상처로 고통받고 있고, 상기 드레싱이 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 치료량의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고, 상기 치료량이 (a) 정상적인 상처 치유를 손상시키지 않으며 피부 흉터의 발생, 중증도, 또는 둘 모두를 감소시키고 (b) 대조군에 비해 상처 크기, 흉터 면적, 및 상처에서의 콜라겐 윤체 형성 중 적어도 하나를 감소시키도록 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 효과적인, 드레싱을 제공한다.

한 구체예에 따르면, 드레싱은 거즈 드레싱, 튤 드레싱, 알기네이트 드레싱, 폴리우레탄 드레싱, 실리콘 폼 드레싱, 콜라겐 드레싱, 합성 폴리머 스캐폴드, 펩티드-적신 봉합사 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 드레싱은 필름 드레싱, 반-투과성 필름 드레싱, 하이드로젤 드레싱, 하이드로콜로이드 드레싱, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 밀폐 드레싱이다. 또 다른 구체예에 따르면, 드레싱은 드레싱의 표면에 또는 표면 위에 약학적 조성물로 임베딩된 피부 대용물을 추가로 포함하고, 피부 대용물이 3차원 세포외 골격을 제공한다. 또 다른 구체예에 따르면, 피부 대용물이 천연 생물학적 재료, 구성적 생물학적 재료, 또는 합성 재료로 제조된다. 또 다른 구체예에 따르면, 천연 생물학적 재료는 인간 카데바 피부, 돼지 카데바 피부, 또는 돼지 소장 점막밑층을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 천연 생물학적 재료는 기질을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 천연 생물학적 재료가 세포 잔해가 충분히 없는 기질을 본질적으로 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 구성적 생물학적 재료가 콜라겐, 글리코사미노글리칸, 섬유결합소, 히알루론산, 엘라스틴, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 구성적 생물학적 재료가 이중층의 비-소구획식 피부 재생 템플릿 또는 단일층의 소구획식 피부 재생 템플릿이다. 또 다른 구체예에 따르면, 합성 피부 대용물은 하이드로젤을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 합성 피부 대용물이 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파테이트를 갖는 RGD 펩티드를 추가로 포함한다.

또 다른 구체예에 따르면, 상처가 찰과상, 열상, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 절개 창상, 고긴장 상처, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 구체예에 따르면, 피부 흉터는 병리학적 흉터, 절개 흉터, 또는 이들의 조합이다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 비후 흉터, 켈로이드, 위축 흉터, 흉터 구축, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터가 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨, 고관절, 척추, 또는 이들의 조합을 포함하는 관절에 근접하게 위치한 고긴장 상처에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터가 찰과상, 열상, 절개, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 자가면역 피부 질병, 또는 이들의 조합에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신홍반루푸스 (SLE), 전신경화증 (피부경화증), 천포창, 백반증, 포진피부염, 건선, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 드레싱은 항-감염제, 성장 인자, 비타민, 응고제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 기계-활성 드레싱이다.

또 다른 구체예에 따르면, 약학적으로 허용되는 담체는 제어된 방출 담체이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적으로 허용되는 담체는 입자를 포함한다.

또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β (TGF-β) 발현의 수준을 감소시키거나, 상처로 침윤되는 적어도 하나의 면역조절 세포 또는 전구 세포의 수를 감소시키거나, 둘 모두를 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 단핵구, 비만 세포, 수지상 세포, 매크로파지, T-림프구, 섬유세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 전구 세포는 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함하고, 여기서 소분자 MK2 억제제가 피롤로피리돈 동족체 또는 멀티사이클릭 락탐 동족체이다.

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도 1은 피부의 해부구조를 나타낸다.
도 2는 표피 층을 나타낸다.
도 3은 p38 MAPK-MK2 시그널링 연쇄반응을 나타낸다
도 4는 MK2 억제의 항-TNF-α 결과 모델을 나타낸다.
도 5는 상처 회복 및 섬유증의 개략도를 나타낸다.
도 6은 PBS 처리 마우스 및 MMI-0100-처리 마우스에서 흉터 외형의 육안적 비교를 나타낸다. 눈금 막대 = 2 mm.
도 7은 대조군 및 MMI-100 (SEQ ID NO: 1)-처리 마우스간의 흉터 영역 비교를 나타낸다. 흉터 에지가 식별되며, 흉터 영역은 Image J 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 흉터 영역은 스튜던트 t-검사를 사용하여 비교하였다; n = 5; *, P=0.011.
도 8은 PBS 처리 군과 MMI-0100 (SEQ ID NO: 1)-처리 마우스의 조직학적 흉터 비교를 나타낸다. 흉터 영역은 윤곽으로 나타내었으며, 영역은 Image J 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 눈금 막대 = 100 μm.
도 9는 대조군 (PBS) 또는 MMI-0100 (SEQ ID NO: 1)로 처리된 흉터의 단면적 비교를 나타낸다. n=5, *, P=0.015.
도 10은 PBS-처리 군 (n=3) 및 MMI-0100 (SEQ ID NO: 1)-처리 군 (n=4)을 이용한 흉터 관련 유전자 전사물의 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR) 비교를 나타낸다. *, P= 0.016.
도 11은 PBS-처리 군 (n=5) 및 MMI-0100 (SEQ ID NO: 1)-처리 군 (n=4)을 이용한 흉터 영역에서의 세포 군집 비교를 나타낸다. *, P= 0.02.
도 12는 4일 및 14일에 PBS 처리 마우스 및 MMI-0300-처리 마우스에서 흉터 외형의 육안적 비교를 나타낸다. 눈금 막대 자 = 2.2 cm.
도 13은 MMI-0300 (SEQ ID NO: 3)-처리 마우스와 PBS 처리 군의 조직학적 흉터 비교를 나타낸다. 흉터 영역은 윤곽으로 나타냈으며, 영역은 Image J 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
도 14는 PBS-처리 군 (n=3) 및 MMI-0300-처리 군 (n=6)을 이용한 흉터 관련 유전자 전사물의 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR) 비교를 나타낸다.
도 15는 어린 및 늙은 PBS-처리 군 및 MMI-0100 (SEQ ID NO: 1)-처리 군을 이용한 세포 군집의 흉터 면적의 비교를 나타낸다.
도 16은 MMI-100 (300 μM) (첫 번째 막대), MMI-100 (30 μM) (두 번째 막대), 및 PBS 대조군 (세 번째 막대)로 처리된 상처 부위에 있어서 Red Duroc 돼지에서 0일째의 상처 크기 백분율 (pct)로서의 상처 크기를 나타낸다. 별표는 통계학적 유의를 나타낸다 (p < 0.05).
발명의 상세한 설명
용어사전
본원에서 사용되는 용어 "찰과상"은 마찰에 의해 피부 표면이 긁히거나 문질러 떨어진 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하다"는 제공하거나 도포하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "투여하는"이란 생체내 투여 뿐만 아니라 생체외에서의 조직으로의 직접 투여도 포함한다. 일반적으로, 투여는, 예컨대, 요망에 따라 통상적인 무독성의 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트, 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 경구, 협측, 비경구 (예컨대, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 (즉, 체강으로) 등), 국소, 흡입 또는 통기에 의해 (즉, 입을 통하거나 코를 통해), 또는 직장으로 전신적(즉, 몸 전체에 영향을 미침)일 수 있거나, 비제한적으로 주사, 삽입, 이식, 국소 적용, 또는 비경구와 같은 수단에 의해 국소적일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 모두를 포함한다. 구체적으로, 용어 "항체"는 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체, 및 이들의 단편을 포함한다. 더욱이, 용어 "항체"는 키메라 항체 및 완전 합성 항체, 및 이들의 단편을 포함한다.
항체는 혈청 단백질이고, 혈청 단백질의 분자는 그 표적 상의 작은 화학적 그룹에 상보적인 작은 면적의 그 표면을 소유한다. 이러한 상보적인 영역 (항체 결합 부위 또는 항원 결합 부위로서 지칭됨)은 항체 분자당 적어도 2개가 존재하며, 일부 유형의 항체 분자에서 10개, 8개, 또는 일부 종에서 12개나 되는 영역이 항원 상의 이들의 상응하는 상보적 영역 (항원성 결정인자 또는 에피토프)과 반응하여 여러 분자의 다가 항원을 결합시켜 함께 격자를 형성한다.
전체 항체 분자의 기본적인 구조 유닛은 2개의 동일한 경쇄 (L) (각각 약 220개 아미노산 함유) 및 2개의 동일한 중쇄 (H) (각각 일반적으로 약 440개 아미노산 함유)의 4개의 폴리펩티드 사슬로 구성된다. 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄는 비공유 및 공유(디설파이드) 결합의 조합에 의해 함께 유지된다. 분자는 2개의 동일한 반쪽으로 구성되는데, 각각은 경쇄의 N-말단 영역 및 중쇄의 N-말단 영역으로 구성된 동일한 항원-결합 부위를 지닌다. 둘 모두의 경쇄 및 중쇄는 일반적으로 협력하여 항원 결합 표면을 형성한다.
인간 항체는 κ 및 λ의 두 종류의 경쇄를 나타낸다; 면역글로불린의 개별적인 분자는 일반적으로 단지 하나이거나 다른 하나이다. 정상 혈청에서, 분자의 60%는 κ 결정인자 및 30 퍼센트 λ를 지니는 것이 발견되었다. 많은 다른 종이 두 종류의 경쇄를 나타내지만, 이들의 비율이 달라지는 것으로 나타났다. 예를 들어, 마우스 및 래트에서, λ 사슬은 전체의 단지 몇 퍼센트만을 차지하고; 개 및 고양이에서, κ 사슬은 매우 낮으며; 말은 어떠한 κ 사슬도 지니지 않는 것으로 보이고; 토끼는 균주 및 b-유전자좌 동종이형에 따라 5 내지 40%의 λ를 지닐 수 있으며; 닭 경쇄는 κ보다 λ와 더 유사하다.
포유동물에는 5 부류의 항체인 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 존재하며, 각각은 그 고유 부류의 중쇄-α (IgA의 경우), δ (IgD의 경우), ε (IgE의 경우), γ (IgG의 경우) 및 μ (IgM의 경우)를 지닌다. 또한, γ1, γ2, γ3, 및 γ4 중쇄를 각각 지니는 4 하위부류의 IgG 면역글로불린 (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)이 존재한다. IgM은 그 분비 형태에서 5개의 4-사슬 유닛으로 구성된 펜타머이며, 이를 총 10개의 항원 결합 부위에 제공한다. 각각의 펜타머는 2개의 인접한 테일 영역 사이에 공유적으로 삽입된 J 사슬의 한 복사체를 함유한다.
5개 모두의 면역글로불린 부류는 이들이 광범한 범위의 전기영동 이동도를 나타내며 균질하지 않다는 점에서 다른 혈청 단백질과 상이하다. 이러한 이질성은 - 개개의 IgG 분자들이, 예를 들어, 순 전하에 있어서 서로 다른 - 면역글로불린의 고유 특성이다.
종종 자물쇠에서 열쇠의 핏팅과 비교되는 상보성의 원리는 비교적 약한 결합력 (소수성 및 수소 결합, 반 데르 발스 힘, 및 이온성 상호작용)을 포함하는데, 이는 2개의 반응성 분자들이 서로 매우 밀접하게 접근하여 실제로 한 분자의 돌출 구성요소 원자 또는 원자의 그룹이 다른 분자의 상보적인 함몰부 또는 리세스에 맞추어질 정도로 그렇게 밀접하게 접근할 수 있을 때에만 효과적으로 작용할 수 있다. 항원-항체 상호작용은 많은 수준에서 명백한 높은 특이성 정도를 나타낸다. 분자 수준까지 내려가면, 특이성은 항원에 대한 항체의 결합 부위가 관련이 없는 항원의 항원성 결정인자와 전혀 유사하지 않은 상보성을 지님을 의미한다. 두 상이한 항원의 항원성 결정인자가 일부 구조적 유사성을 지닐 때마다, 한 결정인자의 또 다른 결정인자에 대한 일부 항체의 결합 부위로의 어느 정도의 핏팅이 발생할 수 있고, 이러한 현상은 교차-반응을 발생시킨다. 교차 반응은 항원-항체 반응의 상보성 또는 특이성을 이해하는데 주요 중요성을 지닌다. 면역학적 특이성 또는 상보성은 항원 중에서 소량의 불순물/오염물질의 검출을 가능하게 한다.
모노클로날 항체 (mAb)는 선택 배지에서 성장하는 확립된 마우스 하이브리도마 클론을 생성하기 위해 마우스 골수종 세포주로 면역된 공여체로부터의 마우스 비장 세포를 융합시킴에 의해 생성될 수 있다. 하이브리도마 세포는 항체-분비 B 세포와 골수종 세포의 시험관내 융합으로부터 생성된 무한증식 하이브리드 세포이다. 배양액에서 항원-특이적 B 세포의 일차 활성화를 지칭하는 시험관내 면역화는 마우스 모노클로날 항체를 생성하는 또 다른 널리 확립된 수단이다.
말초혈 림프구로부터의 면역글로불린 중쇄 (VH) 및 경쇄 (Vκ 및 Vλ) 가변 유전자의 다양한 라이브러리는 또한 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 증폭에 의해 증폭될 수 있다. 중쇄 및 경쇄 가변 도메인이 폴리펩티드 스페이서 (단일쇄 Fv 또는 scFv)에 의해 연결된 단일한 폴리펩티드 사슬을 엔코딩하는 유전자는 PCR을 이용하여 임의로 조합된 중쇄 및 경쇄 V-유전자에 의해 제조될 수 있다. 그 후 조합 라이브러리는 파지의 끝에서 소수 외피 단백질로의 융합에 의해 필라멘트형 박테리오파지의 표면 상에 디스플레이를 위해 클로닝될 수 있다.
가이드 선택의 기법은 설치류 면역글로불린 V 유전자를 이용한 인간 면역글로불린 V 유전자 셔플링(shuffling)에 기반한다. 상기 방법은 (i) 관심 항원과 반응성인 마우스 모노클로날 항체의 중쇄 가변 영역 (VH) 도메인과 인간 λ 경쇄의 레퍼토리 셔플링; (ii) 그 항원에 대한 반-인간 Fab 선택 (iii) 제 2 셔플에서 인간 중쇄의 라이브러리에 대한 "도킹(docking) 도메인"으로서 선택된 λ 경쇄 유전자를 이용하여 인간 경쇄 유전자를 갖는 클론 Fab 단편 분리; (v) 유전자를 함유하는 포유동물 세포 발현 벡터를 이용한 전기천공에 의해 마우스 골수종 세포 트랜스펙션; 및 (vi) 마우스 골수종에서 완전한 IgG1, λ 항체 분자로서 항원과 반응성인 Fab의 V 유전자의 발현을 수반한다.
본원에서 사용되는 용어 "항생제"는 감염성 질병의 치료에서 주로 사용되는, 박테리아 및 다른 미생물의 성장을 억제하거나, 박테리아 및 다른 미생물을 파괴하는 능력을 갖는 화학 물질의 군 중 임의의 것을 의미한다. 항생제의 예는 페니실린 G(Penicillin G); 메티실린(Methicillin); 나프실린(Nafcillin); 옥사실린(Oxacillin); 클록사실린(Cloxacillin); 디클록사실린(Dicloxacillin); 앰피실린(Ampicillin); 아목시실린(Amoxicillin); 티카르실린(Ticarcillin); 카르베니실린(Carbenicillin); 메즐로실린(Mezlocillin); 아즐로실린(Azlocillin); 피페라실린(Piperacillin); 이미페넴(Imipenem); 아즈트레오남(Aztreonam); 세팔로틴(Cephalothin); 세파클로르(Cefaclor); 세폭시틴(Cefoxitin); 세푸록심(Cefuroxime); 세포니시드(Cefonicid); 세프메타졸(Cefmetazole); 세포테탄(Cefotetan); 세프프로질(Cefprozil); 로라카르베프(Loracarbef); 세페타메트(Cefetamet); 세포페라존(Cefoperazone); 세포탁심(Cefotaxime); 세프티족심(Ceftizoxime); 세프트리악손(Ceftriaxone); 세프타지딤(Ceftazidime); 세페핌(Cefepime); 세픽심(Cefixime); 세프포독심(Cefpodoxime); 세프술로딘(Cefsulodin); 플레록사신(Fleroxacin); 날리딕스산(Nalidixic acid); 노르플록사신(Norfloxacin); 시프로플록사신(Ciprofloxacin); 오플록사신(Ofloxacin); 에녹사신(Enoxacin); 로메플록사신(Lomefloxacin); 시녹사신(Cinoxacin); 독시사이클린(Doxycycline); 미노사이클린(Minocycline); 테트라사이클린(Tetracycline); 아미카신(Amikacin); 젠타마이신(Gentamicin); 카나마이신(Kanamycin); 네틸미신(Netilmicin); 토브라마이신(Tobramycin); 스트렙토마이신(Streptomycin); 아지트로마이신(Azithromycin); 클라리트로마이신(Clarithromycin); 에리트로마이신(Erythromycin); 에리트로마이신 에스톨레이트(Erythromycin estolate); 에리트로마이신 에틸 석시네이트(Erythromycin ethyl succinate); 에리트로마이신 글루코헵토네이트(Erythromycin glucoheptonate); 에리트로마이신 락토비오네이트(Erythromycin lactobionate); 에리트로마이신 스테아레이트(Erythromycin stearate); 반코마이신(Vancomycin); 테이코플라닌(Teicoplanin); 클로람페니콜(Chloramphenicol); 클린다마이신(Clindamycin); 트리메토프림(Trimethoprim); 설파메톡사졸(Sulfamethoxazole); 니트로푸란토인(Nitrofurantoin); 리팜핀(Rifampin); 무피로신(Mupirocin); 메트로니다졸(Metronidazole); 세팔렉신(Cephalexin); 록시트로마이신(Roxithromycin); 코-아목시클라부아네이트(Co-amoxiclavuanate); 피페라실린(Piperacillin) 및 타조박탐(Tazobactam)의 조합물; 및 이들의 다양한 염, 산, 염기, 및 다른 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항-박테리아 항생제는 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 카르바세펨(carbacephem), 세파마이신(cephamycin), 카르바페넴(carbapenem), 모노박탐(monobactam), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 글리코펩티드(glycopeptide), 퀴놀론(quinolone), 테트라사이클린(tetracycline), 마크롤리드(macrolide), 및 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "항진균제"는 진균의 성장을 억제하거나, 진균을 파괴하는 능력을 갖는 화학 물질의 군 중 임의의 것을 의미한다. 항진균제는 암포테리신(Amphotericin) B, 칸디시딘(Candicidin), 더모스타틴(Dermostatin), 필리핀(Filipin), 펀지크로민(Fungichromin), 하치마이신(Hachimycin), 하마이신(Hamycin), 루센소마이신(Lucensomycin), 메파르트리신(Mepartricin), 나타마이신(Natamycin), 나이스타틴(Nystatin), 페실로신(Pecilocin), 페리마이신(Perimycin), 아자세린(Azaserine), 그리세오풀빈(Griseofulvin), 올리고마이신(Oligomycins), 네오마이신(Neomycin), 피롤니트린(Pyrrolnitrin), 시카닌(Siccanin), 투베르시딘(Tubercidin), 비리딘(Viridin), 부테나핀(Butenafine), 나프티핀(Naftifine), 테르비나핀(Terbinafine), 비포나졸(Bifonazole), 부토코나졸(Butoconazole), 클로르단토인(Chlordantoin), 클로르미다졸(Chlormidazole), 클로코나졸(Cloconazole), 클로트리마졸(Clotrimazole), 에코나졸(Econazole), 에닐코나졸(Enilconazole), 펜티코나졸(Fenticonazole), 플루트리마졸(Flutrimazole), 이소코나졸(Isoconazole), 케토코나졸(Ketoconazole), 라노코나졸(Lanoconazole), 미코나졸(Miconazole), 오모코나졸(Omoconazole), 옥사코나졸(Oxiconazole), 세르타코나졸(Sertaconazole), 술코나졸(Sulconazole), 티오코나졸(Tioconazole), 톨시클레이트(Tolciclate), 톨린데이트(Tolindate), 톨나프테이트(Tolnaftate), 플루코나울(Fluconawle), 이트라코나졸(Itraconazole), 사페르코나졸(Saperconazole), 테르코나졸(Terconazole), 아크리소르신(Acrisorcin), 아모롤핀(Amorolfine), 바이페나민(Biphenamine), 브로모살리실클로르아닐리드(Bromosalicylchloranilide), 부클로사미드(Buclosamide), 칼슘 프로피오네이트, 클로르페네신(Chlorphenesin), 시클로피록스(Ciclopirox), 클록시퀸(Cloxyquin), 코파라피네이트(Coparaffinate), 디암타졸(Diamthazole), 엑살라미드(Exalamide), 플루시토신(Flucytosine), 할레타졸(Halethazole), 헥세티딘(Hexetidine), 로플루카반(Loflucarban), 니푸라텔(Nifuratel), 포타슘 아이오다이드, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 소듐 프로피오네이트, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 요티온(Ujothion), 운데실렌산, 및 아연 프로피오네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "항-감염제"는 감염성 미생물, 예컨대 박테리아, 바이러스, 선충, 기생충 등과 같은 감염성 작용제의 확산을 억제할 수 있는 작용제를 지칭한다. 예시적인 항-감염제는 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항원충제 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항염증제"는 염증을 감소시키는 작용제를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "스테로이드성 항염증제"는 17-탄소 4-고리 시스템을 함유하는 다수의 화합물 중 어느 하나를 나타내고, 이는 스테롤, 다양한 호르몬 (합성대사 스테로이드로서), 및 글리코시드를 포함한다. 용어 "비스테로이드성 항염증제"는 이부프로펜(ibuprofen)(Advil®), 나프록센 소듐(naproxen sodium)(Aleve®), 및 아세트아미노펜(Tylenol®)을 포함하는, 작용에 있어서 아스피린과 유사한 작용제의 큰 군을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "항원충제"는 원충 질환의 치료에서 주로 사용되는, 원충의 성장을 억제하거나 원충을 파괴하는 능력을 갖는 화학 물질의 군 중 임의의 것을 의미한다. 항원충제의 예는 피리메타민 (Daraprim®) 설파디아진, 및 류코보린(Leucovorin)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "항바이러스제"는 바이러스 질환의 치료에서 주로 사용되는, 바이러스의 복제를 억제하거나, 바이러스를 파괴하는 능력을 갖는 화학 물질의 군 중 임의의 것을 의미한다. 항바이러스제는 아시클로버(Acyclovir), 시도포버(Cidofovir), 시타라빈(Cytarabine), 디데옥시아데노신, 디다노신, 에독수딘(Edoxudine), 팜시클로버(Famciclovir), 플록수리딘(Floxuridine), 간시클로버(Ganciclovir), 이독수리딘(Idoxuridine), 이노신 프라노벡스(Inosine Pranobex), 라미부딘(Lamivudine), MADU, 펜시클로버(Penciclovir), 소리부딘(Sorivudine), 스타부딘(Stavudine), 트리플루리딘(Trifluridine), 발라사이클로버(Valacyclovir), 비다라빈(Vidarabine), 잘시타빈(Zalcitabine), 지도부딘(Zidovudine), 아세만난(Acemannan), 아세틸류신, 아만타딘(Amantadine), 아미디노마이신(Amidinomycin), 델라비르딘(Delavirdine), 포스카멧(Foscamet), 인디나버(Indinavir), 인터페론-□, 인터페론-□, 인터페론-□, 케녹살(Kethoxal), 라이소자임(Lysozyme), 메티사존(Methisazone), 모록시딘(Moroxydine), 네비라핀(Nevirapine), 포도필로톡신(Podophyllotoxin), 리바비린(Ribavirin), 리만타딘(Rimantadine), 리토나버(Ritonavir)2, 사퀴나버(Saquinavir), 스타일리마이신(Stailimycin), 스타톨론(Statolon), 트로만타딘(Tromantadine), 지도부딘(Zidovudine) (AZT) 및 제나조산(Xenazoic Acid)을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "위축 흉터"는 편평하며 주위 피부 아래로 함몰된 흉터를 지칭한다. 이들은 일반적으로 작고 움푹 들어가거나 반전된 중심을 지니며 종종 원형이다. 위축성 흉터형성은 수술, 외상, 및 보통 여드름 및 수두 (chickenpox)와 같은 일반적인 질환의 결과일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "자가면역 질병"은 일반적으로 감염 및 바이러스에 대항하는 신체의 면역 시스템이 신체 자신의 정상적인 건강한 조직을 오인하여 공격하는 질환, 질병 또는 병태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "박리"는 손상 또는 의도적 수술 절차의 결과로서, 신체 구조 또는 일부가 강제로 찢어지거나 분리된 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "생물분해성"은 간단한 화학 공정에 의해, 신체 효소의 작용에 의해 또는 기타 유사한 생물학적 활성 메커니즘에 의해 시간이 지남에 따라 능동적으로 또는 수동적으로 분해되는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "바이오미메틱(biomimetic)"은 살아 있는 유기체에 의해 만들어진 천연 물질을 흉내 내거나 "모방하는" 재료, 물질, 장치, 공정, 또는 시스템을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "화상"은 열, 화염, 화학물질, 전기, 또는 방사선과의 접촉에 의해 야기되는 조직에 대한 손상을 지칭한다. 1도 화상은 발적을 나타내고; 2도 화상은 물집형성 (물집 잡힌 발진)을 나타내고; 3도 화상은 전체 피부를 통한 괴사 (세포 사멸)를 나타낸다. 1도 및 2도 화상은 부분-층 화상(partial-thickness burns)이고, 3도 화상은 전-층 화상(full-thickness burns)이다.
본원에서 사용되는 용어 "담체"는 유기체에 현저한 자극을 야기하지 않고 기재된 발명의 조성물의 펩티드의 생물학적 활성 및 특성을 파기하지 않는 물질을 나타낸다. 담체는 치료되는 포유동물로의 투여에 적합하게 되도록 하기 위해 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 지녀야 한다. 담체는 비활성일 수 있거나, 약학적 이익을 지닐 수 있다. 용어 "부형제", "담체" 또는 "비히클"은 본원에 기재된 약학적으로 허용되는 조성물의 투여 및 제형화에 적합한 담체 물질을 지칭하기 위해 상호교환적으로 이용된다. 본원에서 유용한 담체 및 비히클은 무독성이며 다른 구성요소와 상호작용하지 않는 당 분야에 공지된 임의의 그러한 물질을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "응고제"는 혈액의 응고를 촉진시키는 작용제를 지칭한다. 예시적인 응고제는 트롬빈, 프로트롬빈, 피브리노겐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "구성요소"는 구성 부품, 요소 또는 성분을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "질환"은 다양한 건강 상태를 나타내며, 이는 임의의 근원적인 메커니즘 또는 장애, 손상, 및 건강한 조직 및 장기의 촉진에 의해 야기되는 장애 또는 질병을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 용어 "접촉" 및 이의 모든 문법적 형태는 터칭 또는 직근접 또는 국소 근접의 상태 또는 조건을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "제어된 방출"은 제형으로부터 약물 방출의 수단 및 프로파일이 조절되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭한다. 이는 즉방출 뿐만 아니라 비-즉방출 제형을 지칭하고, 비-즉방출 제형은 지효성 및 지연 방출성 제형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "타박상"은 피부가 파손되지 않은 손상을 지칭한다. 타박상은 혈관이 피부에 대한 강타의 결과로서 손상되거나 파손될 때 발생한다. 혹이나 멍이 생긴 부위는 이러한 부상 혈관으로부터 조직으로의 혈액 누출 뿐만 아니라 부상에 대한 신체 반응으로부터 초래된다.
본원에서 사용되는 용어 "압좌"는 두 고체 사이의 압력으로부터의 멍 또는 타박상을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "피부 흉터"는 재생이라기보다 용해에 의해 치유된 상처에서 비롯된, 피부 섬유 대체 조직을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이토킨"은 다른 세포에 대해 다양한 효과를 갖는 세포에 의해 분비되는 작은 가용성 단백질 물질을 나타낸다. 사이토킨은 성장, 발달, 상처 치유, 및 면역 반응을 포함하는 많은 중요한 생리학적 기능을 매개한다. 이들은 세포막 내에 위치된 이들의 세포-특이적 수용체에 결합하여, 별개의 신호전달 연쇄반응이 세포 내에서 시작하는 것을 가능케 하도록 작용하며, 이는 궁극적으로 표적 세포에서의 생화학 및 표현형 변화를 초래할 것이다. 일반적으로, 사이토킨은 국소적으로 작용하나, 호르몬 용어를 사용하기 위해, 자가분비, 주변분비, 또는 심지어 내분비 효과를 지닐 수 있다. 이들은 많은 인터루킨 뿐만 아니라 여러 조혈 성장인자를 포함하는 타입 I 사이토킨; 인터페론 및 인터루킨-10을 포함하는 타입 II 사이토킨; 종양 괴사 인자("TNF")-관련 분자, 예를 들어, TNF-α 및 림프독소; 면역글로불린 상과 일원, 예를 들어, 인터루킨 1("IL-1"); 및 매우 다양한 면역 및 염증 작용에서 중요한 역할을 하는 분자의 패밀리인 케모카인을 포함한다. 동일한 사이토킨은 세포의 상태에 따라 세포에 대한 상이한 효과를 가질 수 있고; 염증 사이토킨은 실제로 모든 핵 세포, 예를 들어, 내피/상피 세포 및 매크로파지에 의해 생성될 수 있다. 사이토킨은 종종 다른 사이토킨의 발현을 조절하고, 다른 사이토킨의 연쇄반응을 촉발시킨다.
용어 "지연 방출"은 제형의 투여와 그로부터 약물의 방출 사이에 시간 지연이 존재하는 약물 제형을 지칭하는 그 통상적인 의미로 본원에서 사용된다. "지연 방출"은 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 수반하거나 수반하지 않을 수 있으므로, "지효성"이거나 지효성이 아닐 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "면역조절 세포(들)"는 케모카인, 사이토킨 및 면역 반응의 다른 매개체를 발현시킴에 의해 면역 반응을 증대 또는 감소시킬 수 있는 세포(들)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "염증 사이토킨" 또는 "염증성 매개체"는 그 효과에 있어서 전- 또는 항-염증성을 조절할 수 있는, 염증 과정의 분자 매개체를 지칭한다. 이들 가용성의 분산가능한 분자는 조직 손상 및 감염 부위 및 보다 원위의 부위에서 둘 모두 국소적으로 작용한다. 일부 염증성 매개체는 염증 과정에 의해 활성화되는 한편, 다른 염증성 매개체는 급성 염증에 반응하거나 다른 가용성의 염증성 매개체에 의해 세포원으로부터 합성되고/되거나 방출된다. 염증 반응의 염증성 매개체의 예는 혈장 프로테아제, 보체, 키닌, 응고 및 섬유소용해 단백질, 지질 매개체, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 혈소판-활성화 인자(PAF), 펩티드, 및 아민, 비제한적인 예로, 히스타민, 세로토닌, 및 신경펩티드, 및 전-염증성 사이토킨, 비제한적인 예로, 인터루킨-1-베타(IL-1β), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 인터페론-감마(IF-γ), 및 인터루킨-12(IL-12)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
전-염증성 매개체 중에서, IL-1, IL-6, 및 TNF-α는 보체를 활성화시키는 급성기 단백질을 합성하는 급성기 반응에서 간세포를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. 보체는 병원체와 상호작용하여, 식세포에 의한 파괴를 위해 병원체를 담당하는 혈장 단백질 시스템이다. 보체 단백질은 병원체에 의해 직접적으로 활성화되거나 병원체-결합된 항체에 의해 간접적으로 활성화되어, 병원체의 표면 상에서 발생하고 다양한 효과기 기능을 갖는 활성 성분을 생성시키는 반응의 연쇄반응을 발생시킬 수 있다. IL-1, IL-6, 및 TNF-α는 또한 호중구를 동원하기 위해 골수 내피를 활성화시키고, 내인성 발열원으로 작용하여 체온을 상승시키며, 이는 신체로부터 감염을 제거하는데 도움이 된다. 사이토킨의 주요 효과는 시상하부에 작용하여 체온 조절을 변경시키고, 근육 및 지방 세포에 작용하여 근육 및 지방 세포의 이화작용을 자극하여 체온을 상승시키는 것이다. 상승된 온도에서, 박테리아 및 바이러스 복제가 감소되는 한편, 적응 면역계가 더욱 효과적으로 작용한다.
본원에서 사용되는 용어 "인터루킨(IL)"은 백혈구에 의해 분비되고, 백혈구에 대해 작용하는 사이토킨을 나타낸다. 인터루킨은 세포 성장, 분화, 및 이동을 조절하고, 면역 반응, 예를 들어, 염증을 자극한다. 인터루킨의 예는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-1β(IL-1β), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 인터루킨-12(IL-12), 및 인터루킨-17(IL-17)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "종양 괴사 인자" 또는 "TNF"는 항원 또는 감염에 반응하여 백혈구 세포에 의해 제조되는 사이토킨을 나타내며, 이는 종양 세포의 괴사(사멸)을 유도하고, 광범위한 전-염증성 작용을 갖는다. 종양 괴사 인자는 또한 지질 대사, 응고, 인슐린 내성, 및 내피세포 내층 혈관의 기능에 대해 효과를 갖는 다기능성 사이토킨이다.
용어 "지연 방출"은 제형의 투여와 그로부터 치료제의 방출 사이에 시간 지연이 존재하는 제형을 지칭하는 그 통상적인 의미로 본원에서 사용된다. "지연 방출"은 연장된 기간에 걸쳐 치료제의 점진적인 방출을 수반하거나 수반하지 않을 수 있으므로, "지효성"이거나 지효성이 아닐 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "질환" 또는 "질병"은 건강의 손상 및 이상 기능의 상태를 지칭한다.
용어 "용량" 및 "투여량"은 주어진 기간 내에 모두 한번에 또는 단편적인 양으로 섭취되거나 적용되는 약물 또는 기타 치료약의 양을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "약물"은 질환의 예방, 진단, 완화, 치료, 또는 치유에 사용되는 치료제 또는 식품 이외의 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "유효량"은 요망되는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 충분한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "절제 상처"는 수술적 제거 또는 조직의 절단에서 비롯된 상처를 지칭한다. 용어 "절제 상처"는 진피층 및 심지어 피하 지방과 이를 넘어 연장될 수 있는 피부의 상피층에서의 찢김, 찰과상, 베인 상처, 자창, 또는 열상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "세포외 기질"은 세포 또는 세포 배양액의 성장을 뒷받침할 수 있는 조직 유래 또는 생합성 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "세포외 기질 침착"은 세포에 의한 섬유 요소 (예컨대, 콜라겐, 엘라스틴, 및 레티쿨린), 연결 단백질 (예컨대, 섬유결합소, 라미닌), 및 공간 채움 분자 (예컨대, 글리코사미노글리칸)의 분비를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "제형"은 포뮬러, 레시피 또는 절차에 따라 제조된 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "기능적 등가물"은 유사하거나 동일한 효과 또는 용도를 갖는 펩티드를 지칭한다. 예를 들어, 기재된 발명의 폴리펩티드 MMI-0100 (YARAAARQARAKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 1)의 기능적 등가물은 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서 폴리펩티드 MMI-0100 (SEQ ID NO: 1)의 것들과 유사하거나 동일한 키나제 억제 활성 또는 동역학 파라미터를 지닌다. 유사하게, YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11)의 "기능적 등가물"은 YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11)의 것과 유사하거나 동일한, 포유동물 세포의 형질막을 투과하고 막을 가로질러 많은 유형의 화합물을 수송하는 능력을 지닌다.
본원에서 사용되는 용어 "유전자 전달 비히클"은 세포에서 폴리펩티드의 발현을 위한 코딩 서열의 세포로의 전달을 촉진하는 구성요소를 지칭한다. 유전자 전달 비히클은 유전자 또는 cDNA의 세포로의 전달을 달성할 수 있는 임의의 구성요소 또는 비히클, 예를 들어, 리포솜, 바이러스 입자, 또는 발현 벡터일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "육아"는 작은 적색, 곡물-유사 돌기가 치유 과정에서 원(raw) 표면을 형성하도록 하는 과정을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "육아종 염증"은 다핵 거대 세포 및 결합 조직을 갖거나 갖지 않은 상피모양 매크로파지에 대한 규칙적인 우위를 특징으로 하는 염증 반응을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "친수성"은 물과 같은 극성 물질에 친화성을 지니는 재료 또는 물질을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "친지성"은 극성 또는 수성 환경에 비해 비극성 환경을 선호하거나 이에 친화성을 갖는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "고긴장 상처"는 팔꿈치나 무릎 또는 그 근처 부위를 포함하는, 관절 또는 관절 근처 부위에서 발생한 상처를 지칭한다. "고긴장 상처"의 다른 부위는 정중 흉부 및 제왕절개 후 상처를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "비후 흉터"는 과도하게 높아졌으나 원래 상처의 경계를 넘어 커지지 않는 흉터 조직의 형성을 특징으로 하는 피부 상태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "IC₅₀ 값"은 주어진 생물학적 공정 또는 공정의 구성요소 (즉, 효소, 세포, 또는 세포 수용체)의 50%를 억제하는데 요구되는 억제제의 농도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "근접하여"는 아주 가까운 거리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "절개 창상"은 날카로운 기계를 이용한 것과 같이, 깨끗한 절단에 의해 만들어진 상처를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "염증"은 혈관화된 조직이 손상에 반응하는 생리학적 과정을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 참조로서 포함되는 문헌[FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY, 4th Ed., William E. Paul, ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia (1999) at 1051-1053]을 참조하라. 염증 과정 동안, 염증 반응의 가용성 염증 매개체는 물리적인 고통을 야기하는 작용제를 포함시키고 제거하는 시도에서 전신적인 양상으로 세포 구성요소와 함께 작용한다. 본원에서 사용되는 용어 "염증성 매개체"는 염증 과정의 분자 매개체를 지칭한다. 이들 가용성의 분산가능한 분자는 조직 손상 및 감염 부위 및 보다 원위의 부위에서 둘 모두 국소적으로 작용한다. 일부 염증성 매개체는 염증 과정에 의해 활성화되는 한편, 급성 염증에 반응하거나 다른 가용성의 염증성 매개체에 의해 세포원으로부터 합성되고/되거나 방출된다. 염증 반응의 염증성 매개체의 예는 혈장 프로테아제, 보체, 키닌, 응고 및 섬유소용해 단백질, 지질 매개체, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 혈소판-활성화 인자(PAF), 펩티드, 및 아민, 비제한적인 예로, 히스타민, 세로토닌, 및 신경펩티드, 및 전염증성 사이토킨, 비제한적인 예로, 인터루킨-1, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 종양 괴사 인자(TNF), 인터페론-감마, 및 인터루킨-12를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "억제하는", "억제하다" 또는 "억제"는 과정의 양 또는 속도를 감소시키거나, 과정 전체를 중지시키거나, 과정의 작용 또는 기능을 감소시키거나, 제한하거나, 차단하는 것을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 억제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%까지의 물질의 양, 속도, 작용 기능, 또는 과정의 축소 또는 감소를 포함할 수 있다. 용어 "추가로 억제하는", "추가로 억제하다" 또는 "추가 억제"는 제 1 과정의 양 또는 속도를 감소시키거나, 제 1 과정 전체를 중지시키거나, 이의 작용 또는 기능을 감소시키거나, 제한하거나, 차단하는 것 외에, 제 2 과정의 양 또는 속도를 감소시키거나, 제 2 과정 전체를 중지시키거나, 이의 작용 또는 기능을 감소시키거나, 제한하거나, 차단하는 것을 나타내기 위해 본원에서 이용된다. 본원에서 사용되는 용어 "억제성 프로파일"은 양 또는 속도의 특징적인 감소 패턴 또는 하나를 초과하는 단백질 또는 효소의 작용의 특징적인 감소, 차단 또는 제한 패턴을 지칭한다. 용어 "실질적으로 억제하는", "실질적으로 억제하다", "실질적으로 억제된", 또는 "실질적 억제"는 키나제 활성을 적어도 65%만큼 억제하는 것을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 제 1의 분자에 결합함으로써 제 1의 분자의 활성을 감소시키는 제 2의 분자를 나타낸다. 효소 억제제는 효소에 결합함으로써 효소 활성을 감소시키는 분자이다. 억제제의 결합은 기질이 효소의 활성 부위로 진입하는 것을 중지시키고/시키거나 효소가 이의 반응을 촉매화하는 것을 방해할 수 있다. 억제제 결합은 가역성이거나 비가역성이다. 비가역성 억제제는 보통 효소와 반응하고, 예를 들어, 효소 활성에 필요한 주요 아미노산 잔기를 변형시킴으로써 효소를 화학적으로 변화시킨다. 대조적으로, 가역성 억제제는 비공유적으로 결합하고, 상기 억제제가 효소, 효소-기질 복합체, 또는 효소 및 효소-기질 복합체 둘 모두에 결합하는지의 여부에 따라 상이한 유형의 억제를 발생시킨다. 효소 억제제는 종종 이의 특이성 및 효능에 의해 평가된다.
본원에서 사용되는 용어 "주사"는 피하 조직, 근육 조직, 정맥, 동맥, 또는 신체의 다른 관 또는 강으로의 강제 도입을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "손상"은 물리적이거나 화학적일 수 있는 외부 작용제 또는 힘에 의해 야기되는 신체의 구조 또는 기능에 대한 손상 또는 손해를 나타낸다.
용어 "분리된"은, (1) 자연 발생 환경에서 발견되는 바와 같은 물질, 비제한적인 예로, 핵산, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질과 통상적으로 수반되거나 상호작용하는 성분이 실질적 또는 본질적으로 없는 물질, 비제한적인 예로, 핵산, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 용어 "실질적으로 없는" 또는 "본질적으로 없는"은 상기 성분이 상당히 또는 유의하게 없거나, 약 95% 초과로 없거나, 약 99% 초과로 없는 것을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 분리된 물질은 임의로 물질의 자연 환경에서 이러한 물질과 함께 발견되지 않는 물질을 포함하거나; (2) 물질이 이의 자연 환경에서 존재하는 경우, 이러한 물질은 조성에 대한 계획적인 인간 개입에 의해 합성적(비-자연적)으로 변경되고/되거나, 상기 환경에서 발견되는 물질에 대해 자연적이지 않은 세포 내의 위치(예를 들어, 유전체 또는 세포하 소기관)에 위치된다. 합성 물질을 생성시키는 변경은 이의 자연 상태 내에서 물질에 대해 수행될 수 있거나, 이의 자연 상태로부터 분리된 물질에 대해 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "켈로이드" 또는 "켈로이드 흉터"는 피부 외상 후 발생하는 진피에서의 양성 섬유 증식을 지칭한다. 켈로이드 흉터는 피부의 표면 위에 발생하며 원래 상처의 경계를 넘어 연장된다.
본원에서 사용되는 용어 "키나제"는 아데노신 트리포스페이트 (ATP)에 의한 기질의 포스포릴화를 촉매화하는 효소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "열상"은 찢기고 너덜너덜한 상처 또는 사고로 베인 상처를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "장기(long-term)" 방출은 적어도 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60일 동안 치료 수준의 활성 성분을 전달하도록 임플란트가 구성되고 배열된 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "소견"은 질병의 특징적인 징후 또는 증상의 제시 또는 기재를 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "피부 소견"은 피부 상의 질병의 특징적인 징후 또는 증상의 제시 또는 기재를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "기계-활성 드레싱"은 상처에 긴장을 적용하기 위해 상처 근처의 피부 표면에 제거가능하게 고정되도록 구성된 상처용 의학적 또는 수술용 커버를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절하다"는 특정 치수 또는 비율을 조절하거나, 변경시키거나, 적합시키거나, 조정하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관신생"은 산소 및 영양 공급이 개선되는 결과를 갖는 혈관의 새로운 성장을 지칭한다. 유사하게, 용어 "혈관형성"은 새로운 모세 혈관의 발생을 수반하는 혈관화 과정을 지칭한다.
용어 "핵산"은 단일-가닥 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보누클레오티드 또는 리보누클레오티드 중합체를 나타내기 위해 본원에서 사용되며, 달리 제한하지 않는 한, 이들이 자연 발생 누클레오티드(예를 들어, 펩티드 핵산)와 유사한 방식으로 단일-가닥의 핵산에 하이브리드화되는 바와 같은 자연 누클레오티드의 본질적 특성을 갖는 공지된 유사체를 포함한다.
용어 "누클레오티드"는 헤테로사이클릭 염기, 당, 및 하나 이상의 포스페이트기로 구성되는 화학적 화합물을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 가장 일반적인 누클레오티드에서, 염기는 퓨린 또는 피리미딘의 유도체이며, 당은 펜토스 데옥시리보스 또는 리보스이다. 누클레오티드는 핵산을 형성하기 위해 함께 3개 이상의 결합을 갖는 핵산의 단량체이다. 누클레오티드는 RNA, DNA, 및 CoA, FAD, DMN, NAD 및 NADP를 포함하나 이에 제한되지는 않는 여러 보조인자의 구조적 단위이다. 퓨린은 아데닌(A), 및 구아닌(G)을 포함하고; 피리미딘은 시토신(C), 티민(T), 및 우라실(U)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "표적이 아닌 단백질"은 약학적 조성물에 의해 영향을 받을 수 있지만 그 효과가 조성물의 주요 치료 효과는 아닌 단백질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "작동가능하게 연결된"은 2개 이상의 단백질 도메인 또는 펩티드가, 생성되는 융합 펩티드의 각각의 단백질 도메인 또는 폴리펩티드가 그 원래의 기능을 유지하도록, 재조합 DNA 기법 또는 화학 반응에 의해 라이게이션되거나 조합되어 있는 연결을 지칭한다. 예를 들어, SEQ ID NO: 1은 단백질 형질도입 도메인 (SEQ ID NO: 26)을 치료 도메인 (SEQ ID NO: 2)과 작동가능하게 연결시켜, SEQ ID NO: 26의 세포 투과 기능 및 SEQ ID NO: 2의 MK2 키나제 억제제 기능 둘 모두를 지니는 융합 펩티드를 생성하도록 작제된다.
본원에서 사용되는 용어 "비경구"는, 예를 들어, 피하 (즉, 피부 아래로의 주사), 근내 (즉, 근육으로의 주사); 정맥내 (즉, 정맥으로의 주사), 또는 주입 기술에 의한 것을 포함하는, 주사 (즉, 주사에 의한 투여)의 방법으로 위장관 외부의 신체로의 도입을 지칭한다. 비경구 투여되는 조성물은 외과용 바늘과 같은 바늘을 이용하여 전달된다. 본원에서 사용되는 용어 "외과용 바늘"은 선택된 해부학적 구조로의 유체 (즉, 흐를 수 있는 것들) 조성물의 전달에 적합화된 임의의 바늘을 지칭한다. 주사가능한 제조물, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "입자"는 본원에 기재된 MK2 억제제의 전부 또는 일부를 함유할 수 있는 매우 작은 구성요소, 예컨대 페모입자 (10^-15 m), 피코입자 (10^-12 m), 나노입자 (10^-9 m), 마이크로입자 (10^-6 m), 밀리입자 (10^-3 m)를 지칭한다.
하기 용어는 2개 이상의 핵산 또는 폴리누클레오티드 사이의 서열 관계를 기재하기 위해 본원에서 사용된다: (a) "참조 서열", (b) "비교 윈도우", (c) "서열 동일성", (d) "서열 동일성의 백분율", 및 (e) "실질적 동일성."
(a) 용어 "참조 서열"은 서열 비교를 위한 기초로 사용되는 서열을 나타낸다. 참조 서열은 특정된 서열의 서브셋 또는 전체, 예를 들어, 전장 cDNA 또는 유전자 서열의 세그먼트, 또는 완전한 cDNA 또는 유전자 서열일 수 있다.
(b) 용어 "비교 윈도우"는 폴리누클레오티드 서열의 연속적 및 특정된 세그먼트를 나타내며, 상기 폴리누클레오티드 서열은 참조 서열과 비교될 수 있고, 비교 윈도우 내의 폴리누클레오티드 서열의 일부는 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 참조 서열(첨가 또는 결실을 포함하지 않음)에 비해 첨가 또는 결실(즉, 갭(gap))을 포함할 수 있다. 일반적으로, 비교 윈도우는 적어도 20개의 연속적 누클레오티드 길이이고, 임의로 적어도 30개의 연속적 누클레오티드 길이, 적어도 40개의 연속적 누클레오티드 길이, 적어도 50개의 연속적 누클레오티드 길이, 적어도 100개의 연속적 누클레오티드 길이일 수 있거나, 이보다 길 수 있다. 당업자는 폴리누클레오티드 서열 내의 갭의 포함으로 인해 참조 서열과의 높은 유사성을 피하기 위해, 갭 페널티가 통상적으로 도입되고, 일치의 수로부터 공제되는 것을 이해한다.
비교를 위한 서열의 정렬 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 문헌[Smith and Waterman, Adv . Appl . Math . 2:482 (1981)]의 국소 상동성 알고리듬; 문헌[Needleman and Wunsch, J. Mol . Biol . 48:443 (1970)]의 상동성 정렬 알고리듬; 문헌[Pearson and Lipman, Proc . Natl . Acad . Sci. 85:2444 (1988)]의 유사성 조사 방법; Intelligenetics, Mountain View, Calif에 의한 PC/Gene 프로그램의 CLUSTAL; Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, Wis., USA의 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 상기 알고리듬의 컴퓨터로 처리되는 수행에 의해 수행될 수 있고; 상기 CLUSTAL 프로그램은 문헌[Higgins and Sharp, Gene 73:237-244 (1988); Higgins and Sharp, CABIOS 5: 151-153 (1989); Corpet, et al, Nucleic Acids Research 16: 10881-90 (1988); Huang, et al, Computer Applications in the Biosciences, 8:155-65 (1992), 및 Pearson, et al., Methods in Molecular Biology, 24:307-331 (1994)]에 충분히 기재되어 있다. 데이터베이스 유사성 조사를 위해 사용될 수 있는 프로그램의 BLAST 패밀리는 누클레오티드 데이터베이스 서열에 대하여 누클레오티드 질의 서열에 대한 BLASTN; 단백질 데이터베이스 서열에 대하여 누클레오티드 질의 서열에 대한 BLASTX; 단백질 데이터베이스 서열에 대하여 단백질 질의 서열에 대한 BLASTP; 누클레오티드 데이터베이스 서열에 대하여 단백질 질의 서열에 대한 TBLASTN; 및 누클레오티드 데이터베이스 서열에 대하여 누클레오티드 질의 서열에 대한 TBLASTX를 포함한다. 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Chapter 19, Ausubel, et al, Eds., Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York (1995)]을 참조하라.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 제공된 서열 동일성/유사성 값은 디폴트(default) 파라미터를 이용하는 프로그램의 BLAST 2.0 스위트(suite)를 이용하여 수득된 값을 나타낸다. 문헌[Altschul et al, Nucleic Acids Res . 25:3389-3402 (1997)] 참조. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는, 예를 들어, 미국 국립생물공학정보센터(National Center for Biotechnology-Information)를 통해 공적으로 이용가능하다. 이러한 알고리듬은 먼저 데이터베이스 서열 내의 동일 길이의 워드와 정렬되는 경우 일치하거나, 일부 양성-값의 역치 스코어 T를 만족시키는 질의 서열 내의 길이 W의 짧은 워드를 확인함으로써 높은 스코어링 서열 쌍(HSP)을 확인하는 것을 포함한다. T는 근접한 워드 스코어 역치로 언급된다(Altschul et al, 상기). 이들 최초의 근접 워드 적중(hit)은 이를 함유하는 보다 긴 HSP를 찾기 위한 조사를 개시하기 위한 시드(seed)로 작용한다. 이후, 워드 적중은 누적 정렬 스코어가 증가될 수 있는 한 멀리까지 각각의 서열을 따라 양 방향으로 신장된다. 누적 스코어는 누클레오티드 서열에 대해 파라미터 M(일치하는 잔기의 쌍에 대한 보상 스코어; 항상>0) 및 N(일치하지 않는 잔기에 대한 페널티 스코어; 항상<0)을 이용하여 계산된다. 아미노산 서열에 대해, 누적 스코어를 계산하기 위해 스코어링 매트릭스가 사용된다. 각 방향의 워드 적중의 신장은 누적 정렬 스코어가 이의 최대로 달성된 값으로부터 양 X까지 떨어지거나; 누적 스코어가 하나 이상의 음성-스코어링 잔기 정렬의 누적으로 인해 0 또는 그 미만이 되거나; 어느 한 서열의 말단에 도달되는 경우에 정지된다. BLAST 알고리듬 파라미터 W, T, 및 X는 정렬의 민감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(누클레오티드 서열에 대한 프로그램)은 디폴트로서 11의 워드 길이(W), 10의 기대값(expectation)(E), 100의 컷오프(cutoff), M=5, N=-4, 및 양 가닥의 비교를 이용한다. 아미노산 서열에 대해, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 3의 워드 길이(W), 10의 기대값(E), 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스를 사용한다(문헌[Henikoff & Henikoff (1989) Proc . Natl. Acad . Sci . USA 89:10915)]을 참조하라).
서열 동일성 퍼센트를 계산하는 것에 더하여, BLAST 알고리듬은 또한 2개의 서열 사이의 유사성의 통계적 분석을 수행한다(예를 들어, 문헌[Karlin & Altschul, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:5873-5787 (1993)] 참조). BLAST 알고리듬에 의해 제공되는 유사성의 한 척도는 2개의 누클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 일치가 우연히 발생할 확률의 지표를 제공하는 최소 누적 확률(smallest sum probability)(P(N))이다. BLAST 조사는 단백질이 무작위 서열로서 모델링될 수 있음을 가정한다. 그러나, 많은 실제 단백질은 동종중합체 트랙, 짧은-주기 반복, 또는 하나 이상의 아미노산이 풍부화된 영역일 수 있는 무작위적이지 않은 서열의 영역을 포함한다. 상기 저-복잡성의 영역은 단백질의 다른 영역이 전적으로 닮지 않은 경우에도 관련되지 않은 단백질 사이에 정렬될 수 있다. 다수의 저-복잡성 필터 프로그램이 상기 저-복잡성 정렬을 감소시키기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, SEG(Wooten and Federhen, Comput . Chem ., 17:149-163 (1993)) 및 XNU(Claverie and States, Comput . Chem ., 17: 191-201 (1993)) 저-복잡성 필터가 단독으로 또는 조합하여 이용될 수 있다.
(c) 2개의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 상황에서의 용어 "서열 동일성" 또는 "동일성"은 특정 비교 윈도우에 걸쳐 최대 일치로 정렬되는 경우에 동일한 2개의 서열 내의 잔기를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 단백질과 관련하여 서열 동일성의 백분율이 사용되는 경우, 동일하지 않은 잔기 위치가 종종 보존성 아미노산 치환, 즉, 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 다른 아미노산 잔기로 대체되는 보존성 아미노산 치환에 의해 상이하고, 이에 따라 분자의 기능적 특성이 변경되지 않는 것이 인지된다. 보존성 치환에서 서열이 상이한 경우, 서열 동일성 퍼센트는 치환의 보존성 특성에 대해 보정하는 방향으로 조정될 수 있다. 상기 보존성 치환에 의해 상이해진 서열은 "서열 유사성" 또는 "유사성"을 갖는 것으로 언급된다. 상기 조정을 수행하는 수단은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 통상적으로, 이는 완전한 불일치보다는 부분적 불일치로서 보존성 치환을 스코어링함으로써 서열 동일성 백분율을 증가시키는 것을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 동일한 아미노산이 1의 스코어로 제공되고 비-보존성 치환이 0의 스코어로 제공되는 경우, 보존성 치환은 0과 1 사이의 스코어로 제공된다. 보존성 치환의 스코어링은, 예를 들어, 프로그램 PC/GENE(Intelligenetics, Mountain View, Calif., USA)에서 수행되는 바와 같은, 예를 들어, 문헌[Meyers and Miller, Computer Applic . Biol . Sci ., 4:11-17 (1988)]의 알고리듬에 따라 계산된다.
(d) 용어 "서열 동일성의 백분율"은 비교 윈도우에 걸친 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함으로써 결정된 값을 의미하는 것으로 본원에서 사용되며, 상기 비교 윈도우 내의 폴리누클레오티드 서열의 일부는 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 참조 서열(첨가 또는 결실을 포함하지 않음)에 비해 첨가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 둘 모두의 서열에서 발생하여 일치된 위치의 수를 발생시키는 위치의 수를 결정하고, 일치된 위치의 수를 비교 윈도우 내의 위치의 전체 수로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 백분율을 발생시킴으로써 계산된다.
(e) 폴리누클레오티드 서열의 용어 "실질적 동일성"은 폴리누클레오티드가 표준 파라미터를 이용하는 기재된 정렬 프로그램 중 하나를 이용하여 참조 서열에 비해 적어도 70%의 서열 동일성, 적어도 80%의 서열 동일성, 적어도 90%의 서열 동일성 및 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 것을 의미한다. 당업자는 상기 값이 코돈 축퇴성(codon degeneracy), 아미노산 유사성, 열린해독틀 위치결정 등을 고려하여 2개의 누클레오티드 서열에 의해 엔코딩되는 단백질의 해당 동일성을 결정하기 위해 적절히 조정될 수 있음을 인지할 것이다. 상기 목적을 위한 아미노산 서열의 실질적 동일성은 보통 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 서열 동일성을 의미한다. 누클레오티드 서열이 실질적으로 동일한 또 다른 지표는 2개의 분자가 엄격한 조건하에서 서로 하이브리드화되는 경우이다. 그러나, 엄격한 조건하에서 서로 하이브리드화되지 않는 핵산은, 이들이 엔코딩하는 폴리펩티드가 실질적으로 동일한 경우에 여전히 실질적으로 동일하다. 이는, 예를 들어, 핵산의 복사체가 유전 부호에 의해 허용되는 최대 코돈 축퇴성을 이용하여 생성되는 경우에 발생할 수 있다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일한 한 지표는 제 1의 핵산이 엔코딩하는 폴리펩티드가 제 2의 핵산에 의해 엔코딩되는 폴리펩티드와 면역학적으로 교차반응하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "병리학적 흉터"는 질환, 질병, 병태, 또는 손상의 결과로서 생긴 흉터를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 인간 또는 다른 척추 동물에 투여하기 적합한 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 약학적 조성물의 구성요소는 또한 요망되는 약학적 효능을 실질적으로 손상시킬 어떠한 상호작용도 없도록 하는 방식으로 혼합될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 충분한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 보다 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 의미한다.
용어 "약학적 조성물"은 표적 질환 또는 질병을 예방하거나, 강도에서 감소시키거나, 치유하거나, 달리 치료하는데 이용되는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다"는 사건, 행위 또는 작용이 나타나거나, 발생하거나, 일어나는 것을 막거나, 방해하거나 피하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 비활성 형태이나 대상체에 투여한 후에 생물학적 전환에 의해 활성 형태로 전환되는 펩티드 또는 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "자창"은 좁고 뾰족한 물체에 의해 생성된, 개구가 깊이에 비해 비교적 작은 상처를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합"은 유전 공학에 의해 생성되는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "감소된" 또는 "감소시키기 위해"는 정도, 강도, 넓이, 크기, 양, 밀도 또는 수의 감소, 축소, 약화 또는 감퇴를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "재상피화"는 벗겨진 표면 (예컨대, 상처) 상의 상피의 재형성을 지칭한다.
용어 "방출" 및 이의 다양한 문법적 형태는 하기 과정의 조합에 의한 활성 약물 구성요소의 용해 및 용해된(dissolved 또는 solubilized) 종의 확산을 지칭한다: (1) 기질의 수화, (2) 기질로의 용액의 확산; (3) 약물의 용해; 및 (4) 기질 밖으로 용해된 약물의 확산.
본원에서 사용되는 용어 "감소하다" 또는 "감소하는"은 정도, 강도, 넓이, 크기, 양, 밀도, 수 또는 질병의 발생 위험이 있는 개체에서 질병의 발생률의 감소, 축소, 약화, 제한 또는 감퇴를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "리모델링"은 육아 조직의 대체 및/또는 맥관절제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "골격"은 세포의 성장 및/또는 조직의 형성을 향상시키거나 촉진시키는데 이용되는 물질 또는 구조를 지칭한다. 골격은 전형적으로 세포 성장을 위한 템플릿을 제공하는 3차원 다공성 구조이다.
본원에서 사용되는 용어 "흉터"는 손상 또는 질환에 의해 파괴된 정상 조직을 대체하는 섬유 조직이다. 본원에서 사용되는 용어 "흉터형성"은 섬유 조직이 손상 또는 질환에 의해 파괴된 정상 조직을 대체하는 상태를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "흉터 면적"은 손상 또는 질환에 의해 파괴되고 섬유 조직에 의해 대체되는 정상 조직의 넓이를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "흉터 구축" 또는 "구축 흉터"는 신경의 이동성 및 가능한 손상이나 변성을 제한하는 기본 근육 및 힘줄에 영향을 줄 수 있는 피부의 영속적인 팽팽함을 지칭한다. 구축은 정상적인 탄성 결합 조직이 비탄성 섬유 조직으로 대체될 때 발생하며, 이는 스트레칭에 저항하는 조직을 만들어 영향을 받은 부위의 정상적인 움직임을 방해한다.
본원에서 사용되는 용어 "흉터-관련 유전자"는 정상 상처 치유 과정의 일부로서 흉터형성에 반응하여 활성화되는 단백질을 엔코딩하는 DNA의 조각을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "흉터-관련 유전자 생성물"은 정상 상처 치유 과정의 일부로서 흉터형성에 반응하여 발현되는 단백질을 지칭한다.
용어 "유사한"은 공통적인 특징 또는 특성을 지님을 의미하는 비슷한, 필적하는, 또는 닮은과 상호교환적으로 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "개체" 또는 "환자"는 마우스, 래트, 고양이, 염소, 양, 말, 햄스터, 페렛, 오리너구리, 돼지, 개, 기니아 피그, 토끼 및 영장류, 예를 들어, 원숭이, 유인원, 또는 인간을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 포유동물 기원의 동물 종의 일원을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다.
구 "상기 치료를 필요로 하는 대상체"는 문맥 및 구의 어법에서 달리 지시되지 않는 한 피부 흉터형성을 야기할 수 있는 상처를 갖거나 상처로 고통받을 환자를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 치료제가 살아 있는 시스템에 관여할 수 있는 물질로부터 실질적으로 분리되었거나 합성 중인 치료제의 상태를 지칭한다. 일부 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 치료제는 적어도 70% 순수하거나, 적어도 75% 순수하거나, 적어도 80% 순수하거나, 적어도 85% 순수하거나, 적어도 90% 순수하거나, 적어도 95% 순수하거나, 적어도 96% 순수하거나, 적어도 97% 순수하거나, 적어도 98% 순수하거나, 적어도 99% 순수하다.
본원에서 사용되는 용어 "걸리기 쉬운"은 위험 집단의 구성원을 지칭한다.
용어 "지효성" ("연장 방출"로도 지칭됨)은 연장된 기간 동안 치료제의 점진적인 방출을 제공하고, 바람직하게는, 필수적인 것은 아니지만, 연장된 기간 동안 작용제의 실질적으로 일정한 수준을 발생시키는 약물 제형을 지칭하는 그 통상적인 의미로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "증상"은 특정 질환 또는 질병에서 발생하여 이에 수반되며 그 표시자로서 역할하는 현상을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "증후군"은 일부 질환 또는 병태를 지시하는 증상의 패턴을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "모이어티"는 분자의 작용기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "표적 모이어티"는 분자를 특수한 표적, 세포 유형 또는 조직으로 유도하는 분자에 부착된 작용기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료제"는 치료 효과를 제공하는 약물, 분자, 핵산, 단백질, 조성물 또는 다른 물질을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "활성"은 의도하는 치료 효과를 책임지는 본 발명의 조성물의 성분, 구성요소 또는 구성성분을 지칭한다. 용어 "치료제" 및 "활성제"는 상호교환적으로 이용된다. 본원에서 사용되는 용어 "치료 구성요소"는 특정 질환 소견의 진행을 집단의 백분율로 제거, 감소, 또는 방지하는 치료적으로 효과적인 투여량 (즉, 용량 및 투여 빈도)를 지칭한다. 일반적으로 사용되는 치료 구성요소의 예는 집단의 50%에서 특정 질환 소견에 치료적으로 효과적인 특정 투여량으로 용량을 기재하는 ED₅₀이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과"는 바람직하고 유익한 것으로 판단되는 치료의 결과를 지칭한다. 치료 효과는 질환 소견의 직간접적인 억제, 감소, 또는 제거를 포함할 수 있다. 치료 효과는 또한 질환 소견의 진행의 직간접적인 억제, 감소 또는 제거를 포함할 수 있다.
하나 이상의 활성제의 "치료량", "치료적 유효량" 또는 "효과적인 양"이란 용어는 의도하는 치료의 이익을 제공하기에 충분한 양이다. 이용될 수 있는 활성제의 효과적인 양은 일반적으로 0.1 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 범위이다. 그러나, 투여량 수준은 손상 유형, 환자의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여 경로 및 사용되는 특정 활성제를 포함하는 다양한 요인을 기초로 한다. 따라서, 투여 요법은 매우 다양할 수 있으나, 이는 표준 방법을 이용하여 의사에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과"는 바람직하고 유익한 것으로 판단되는 치료의 결과를 지칭한다. 치료 효과는 질환 소견의 직간접적인 억제, 감소, 또는 제거를 포함할 수 있다. 치료 효과는 또한 질환 소견의 진행의 직간접적인 억제, 감소 또는 제거를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "국소"는 적용 지점, 또는 적용 지점 바로 아래에서의 조성물의 투여를 지칭한다. 구 "국소적으로 적용하는"은 상피 표면을 포함하는 하나 이상의 표면(들) 위로의 적용을 기재한다. 국소 투여는 또한 당 분야에 널리 알려진 기법 및 절차에 따라 제조된 경피 패치 또는 이온토포레시스 장치와 같은 경피 투여의 이용을 수반할 수 있다. 용어 "경피 전달 시스템", "경피 패치" 또는 "패치"는 전신 순환을 통한 분배에 이용가능한, 투여 형태로부터 피부를 통한 수송에 의해 약물(들)의 시간 방출성 용량을 전달하기 위해 피부 상에 배치되는 접착 시스템을 지칭한다. 경피 패치는 광범하게 다양한 약학제를 전달하는데 이용되는 널리-용인된 기술이며, 멀미용 스코폴라민, 협심증 치료용 니트로글리세린, 고혈압용 클로니딘, 폐경후 적응증용 에스트라디올, 및 금연용 니코틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기재된 발명에 사용하기 적합한 패치는 (1) 기질 패치; (2) 저장소 패치; (3) 접착 패치 중 다중-층 약물; 및 (4) 접착 패치 중 모놀리식 약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다; 전문이 본원에 참조로서 포함되는 문헌[TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS, pp. 249-297 (Tapash K. Ghosh et al. eds., 1997)]. 이러한 패치는 당 분야에 잘 알려져 있고 일반적으로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "트라우마 상처"는 손상의 결과로서의 상처를 지칭한다.
용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 질병, 병태, 질환 또는 손상의 진행을 폐기시키거나, 실질적으로 억제하거나, 늦추거나, 역전시키고, 질병, 병태, 질환 또는 손상의 임상적 또는 미용적 증상을 실질적으로 개선시키고, 질병, 병태, 질환 또는 손상의 임상적 또는 미용적 증상의 출현을 실질적으로 방지하고, 해롭거나 귀찮은 증상으로부터 보호하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 추가로, (a) 질병, 병태, 질환 또는 손상의 중증도를 감소시키고; (b) 치료되는 질병, 병태, 질환 또는 손상의 특징적인 증상의 발생을 제한하고; (c) 치료되는 질병, 병태, 질환 또는 손상의 특징적인 증상의 악화를 제한하고; (d) 이전에 질병, 병태, 질환 또는 손상을 가졌던 환자에서 질병, 병태, 질환 또는 손상의 재발을 제한하고; (e) 이전에 질병, 병태, 질환 또는 손상에 대해 증상을 보였던 환자에서 증상의 재발을 제한하는 것 중 하나 이상을 달성하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "궤양"은 일반적으로 염증 또는 허혈에서 초래되는 고름의 형성 및 괴사 (주위 조직의 사멸)를 특징으로 하는 피부의 병변을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "상처"는 물리적 (예컨대, 기계적) 힘, 생물학적 또는 화학적 수단에 의해 야기되는 구조의 정상적인 연속성의 중단을 지칭한다. 용어 "상처"는 절개 창상, 절제 상처, 트라우마 상처, 열상, 자창, 베인 상처 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "상처 크기"는 물리적 (예컨대, 기계적) 힘, 생물학적 또는 화학적 수단에 의해 야기되는 구조의 정상적인 연속성의 중단의 물리적 척도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "전-층 상처"는 아래의 피하 조직 및 가능하게는 근육 또는 골을 수반하는 피부의 제 2 층 (진피)을 통해 연장되는 조직의 파괴를 지칭한다; 조직은 단단한 가죽 같은 질감을 갖는 눈 같은 백색, 회색, 또는 갈색으로 보일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "부분-층 상처"는 진피로 연장되지만 이를 통과하지 않는 피부의 제 1 층 (표피)을 통한 조직의 파괴를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "비타민"은 대사 과정의 조절에서 본질적으로 코엔자임 및 코엔자임의 전구체로서 기능하는, 대부분의 동물의 영양에 미소한 양으로 필수적인 임의의 다양한 유기 물질을 지칭한다. 본 발명의 상황에 이용가능한 비타민의 비제한적인 예는 비타민 A 및 이의 유사체 및 유도체: 레티놀, 레티날, 레티닐 팔미테이트, 레티노산, 트레티노인, 이소-트레티노인 (총괄적으로 레티노이드로서 공지됨), 비타민 E (토코페롤 및 이의 유도체), 비타민 C (L-아스코르브산 및 이의 에스테르 및 기타 유도체), 비타민 B₃ (니아신아미드 및 이의 유도체), 알파 하이드록시산 (예컨대 글리콜산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산 등) 및 베타 하이드록시산 (예컨대 살리실산 등)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "상처 봉합"은 상처의 가장자리가 재접합하여 연속 장벽을 형성하도록 하는 상처의 치유를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "상처 치유"는 염증, 육아, 혈관신생, 섬유모세포, 내피 및 상피 세포의 이동, 세포외 기질 침착, 재상피화, 및 리모델링의 과정을 포함하나, 이에 제한되지 않는 시간적 및 공간적 치유 프로그램이 유도되는 재생 과정을 지칭한다.
I. 피부 흉터를 치료, 감소 또는 예방하기 위한 조성물
한 양태에 따르면, 기재된 발명은 상처로 고통받았거나 고통받고 있는 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 치료량의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 이 때 치료량은 대상체의 흉터 부위를 감소시키기에 효과적이다.
MK2 억제제
한 구체예에 따르면, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제는 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물이다. 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA (SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200, 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300, 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400, 및 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA (SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)와 실질적 서열 동일성을 갖는다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)와 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)와 적어도 90 퍼센트 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)와 적어도 95 퍼센트 서열 동일성을 갖는다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA (SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA (SEQ ID NO: 5)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA (SEQ ID NO: 6)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500이다.
또 다른 구체예에 따르면, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제는 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함한다. 예시적인 소분자 MK2 억제제는 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Anderson, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 15: 1587 (2005); Wu, J. -P. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 4664 (2007); Trujillo, J. I. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 4657 (2007); Goldberg, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18: 938 (2008); Xiong, Z. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18: 1994 (2008); Anderson, D. R. et al., J. Med. Chem., 50: 2647 (2007); Lin, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 3238 (2009); Anderson, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 4878 (2009); Anderson, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 4882 (2009); Harris, C. M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 334 (2010); Schlapbach, A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18: 6142 (2008); and Velcicky, J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 1293 (2010)]에 기재되어 있다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 하기 화합물 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

.
또 다른 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 MK2와의 결합에 대해 ATP와 경쟁한다. 일부 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 피롤로피리딘 동족체 또는 멀티사이클릭 락탐 동족체이다.
또 다른 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 피롤로피리딘 동족체이다. 예시적인 피롤로피리딘 동족체는 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Anderson, D. R. et al., "Pyrrolopyridine inhibitors of mitogen-activated protein kinase-activaed protein kinase 2 (MK-2)," J. Med. Chem., 50: 2647-2654 (2007)]에 기재되어 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 피롤로피리딘 동족체는 화학식 I:

의 2-아릴 피리딘 화합물이고, 상기 식에서 R은 H, Cl, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 티에닐, 나프틸, 벤조티에닐, 또는 퀴놀린이다. 또 다른 구체예에 따르면, 피롤로피리딘 동족체는 화학식 II:

의 2-아릴 피리딘 화합물이고, 상기 식에서 R은 OH, Cl, F, CF₃, CN, 아세틸, 메톡시, NH₂, CO₂H, CONH-사이클로프로필, CONH-사이클로펜틸, CONH-사이클로헥실, CONHCH₂-페닐, CONH(CH₂)₂-페닐, 또는 CON(메틸)CH₂-페닐이다.
또 다른 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 멀티사이클릭 락탐 동족체이다. 예시적인 멀티사이클릭 락탐 동족체는 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Recesz, L. et al., "In vivo and in vitro SAR of tetracyclic MAPKAP-K2 (MK2) inhibitors: Part I," Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 4715-4718 (2010); and Recesz, L. et al., "In vivo and in vitro SAR of tetracyclic MAPKAP-K2 (MK2) inhibitors: Part II," Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 4719-4723 (2010)]에 기재되어 있다.
피부 흉터
한 구체예에 따르면, 피부 흉터는 상처의 치유로부터 발생할 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 정상 대조 대상체의 조직에서의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 활성에 비해 조직에서의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 비정상적인 활성을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 정상적인 상처 치유를 손상시키지 않으며 피부 흉터의 발생, 중증도, 또는 둘 모두를 감소시키기에 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 상처에서 콜라겐 섬유의 정렬을 개선시킬 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 콜라겐 윤체 형성을 감소시키기에 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 상처 치유를 촉진하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 상처 크기를 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일 내에 상처 크기를 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 1일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 2일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 3일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 4일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 5일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 6일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 7일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 8일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 9일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 10일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 11일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 12일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 13일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 14일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 21일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 30일 내에 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 흉터형성을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일 내에 흉터형성을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 시각 아날로그 척도 (VAS) 점수, 색짝짓기(color matching) (CM), 매트/샤이니(matte/shiny) (M/S) 평가, 윤곽 (C) 평가, 왜곡 (D) 평가, 감촉 (T) 평가, 또는 이들의 조합에 의해 측정된 바와 같이 대조군에 비해 흉터형성을 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 흉터 면적을 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일 내에 흉터 면적을 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 1일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 2일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 3일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 4일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 5일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 6일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 7일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 8일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 9일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 10일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 11일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 12일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 13일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 14일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 21일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 투여한 지 적어도 30일 내에 흉터 면적을 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%만큼 감소시키는데 효과적이다.
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 흉터-관련 유전자의 발현 또는 흉터-관련 유전자 생성물의 생성을 조절할 수 있다. 한 구체예에 따르면, 치료량은 흉터-관련 유전자의 발현을 조절하기에 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 흉터-관련 유전자로부터 발현된 메신저 RNA (mRNA) 수준을 조절하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 흉터-관련 유전자로부터 발현된 흉터-관련 유전자 생성물의 수준을 조절하는데 효과적이다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1), 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6 (IL-6), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2) (또는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1)), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2 (CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1 (EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질 (SMAD) 중 하나 이상을 엔코딩한다. 한 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1)을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 종양 괴사 인자-α (TNF-α)를 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 콜라겐을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 콜라겐은 콜라겐 타입 1α2 (col1α2) 또는 콜라겐 타입 3α1 (col 3α1)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 인터루킨-6 (IL-6)을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2) (또는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1))을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2 (CCR2)를 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1 (EMR1)을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 sma/mad-관련 단백질 (SMAD)을 엔코딩한다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1), 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6 (IL-6), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2) (또는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1)), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2 (CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1 (EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질 (SMAD)로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 종양 괴사 인자-α (TNF-α)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 콜라겐이다. 또 다른 구체예에 따르면, 콜라겐은 콜라겐 타입 1α2 (col1α2) 또는 콜라겐 타입 3α1 (col 3α1)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 인터루킨-6 (IL-6)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2) (또는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1))이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2 (CCR2)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1 (EMR1)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 sma/mad-관련 단백질 (SMAD)이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은, 비제한적으로, 단핵구, 섬유세포, 매크로파지, 림프구, 및 비만 또는 수지상 세포를 포함하는 하나 이상의 유형의 염증 또는 줄기 세포들의 상처로의 침윤을 감소시킬 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 적어도 하나의 면역조절 세포의 상처로의 침윤을 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 단핵구, 비만 세포, 수지상 세포, 매크로파지, T-림프구, 또는 섬유세포로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 비만 세포이다. 또 다른 구체예에 따르면, 비만 세포는 비제한적으로 CD45 및 CD117을 포함하는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 단핵구이다. 또 다른 구체예에 따르면, 단핵구는 비제한적으로 CD11b를 포함하는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 매크로파지이다. 또 다른 구체예에 따르면, 매크로파지는 비제한적으로 F4/80을 포함하는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 T-림프구이다. 또 다른 구체예에 따르면, T-림프구는 헬퍼 T-림프구 또는 세포독성 T-림프구이다. 또 다른 구체예에 따르면, T-림프구는 비제한적으로 CD4, CD8, 또는 이의 조합을 포함하는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 적어도 하나의 전구 세포의 상처로의 침윤을 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 전구 세포는 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 전구 세포는 조혈 줄기 세포이다. 또 다른 구체예에 따르면, 조혈 줄기 세포는 비제한적으로 CD45 및 Sca1을 포함하는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 전구 세포는 중간엽 줄기 세포이다. 또 다른 구체예에 따르면, 중간엽 줄기 세포는 비제한적으로 Sca1을 포함하고 CD45를 포함하지 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β (TGF-β) 발현의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β (TGF-β)의 메신저 RNA (mRNA) 수준을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β (TGF-β)의 단백질 수준을 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 염증성 매개체의 수준을 조절하는데 효과적이다. 일부 구체예에 따르면, 이렇게 조절되는 염증성 매개체는 비제한적으로 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-8 (IL-8), 종양 괴사 인자 (TNF), 인터페론-감마 (IFN-γ), 인터루킨 12 (IL-12), 또는 이의 조합일 수 있다.
일부 구체예에 따르면, 상처는 찰과상, 열상, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 또는 이의 조합이다. 한 구체예에 따르면, 상처는 찰과상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 열상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 좌상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 타박상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 천자이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 박리이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 화상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 궤양이다.
또 다른 구체예에 따르면, 상처는 절개 창상이다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 흉터는 병리학적 흉터이며, 이는 흉터가 질환, 질병, 병태, 또는 손상의 결과로서 생기는 것을 의미한다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 비후 흉터이다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 켈로이드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 위축 흉터이다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 흉터 구축이다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 흉터는 절개 흉터이다.
또 다른 구체예에 따르면, 비후 흉터는 고긴장 상처로부터 초래된다. 또 다른 구체예에 따르면, 고긴장 상처는 관절에 근접하여 위치한다. 또 다른 구체예에 따르면, 관절은 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨, 고관절, 척추, 손가락을 가로지르거나, 이의 조합이다. 본원에서 사용되는 용어 "근접하여"는 아주 가까운 거리를 지칭한다. 한 구체예에 따르면, 그 거리는 약 0.001 mm 내지 약 15 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 0.001 mm 내지 약 0.005 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 0.005 mm 내지 약 0.01 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 0.01 mm 내지 약 0.05 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 0.05 mm 내지 약 0.1 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 0.1 mm 내지 약 0.5 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 1 mm 내지 약 2 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 2 mm 내지 약 3 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 3 mm 내지 약 4 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 4 mm 내지 약 5 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 5 mm 내지 약 6 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 6 mm 내지 약 7 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 7 mm 내지 약 8 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 8 mm 내지 약 9 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 9 mm 내지 약 1 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 1 cm 내지 약 2 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 2 cm 내지 약 3 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 3 cm 내지 약 4 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 4 cm 내지 약 5 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 5 cm 내지 약 6 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 6 cm 내지 약 7 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 7 cm 내지 약 8 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 8 cm 내지 약 9 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 9 cm 내지 약 10 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 10 cm 내지 약 11 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 11 cm 내지 약 12 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 12 cm 내지 약 13 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 그 거리는 약 14 cm 내지 약 15 cm이다.
일부 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 찰과상, 열상, 절개, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 또는 이의 조합에서 초래된다. 한 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 찰과상에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 열상에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 절개에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 좌상에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 타박상에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 천자에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 박리에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 화상에서 비롯된다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 궤양에서 비롯된다.
자가면역 피부 질병과 관련된 피부 흉터
본원에서 사용되는 용어 "자가면역 질병"은 일반적으로 감염 및 바이러스에 대항하는 신체의 면역 시스템이 신체 자신의 정상적인 건강한 조직을 오인하여 공격하는 질환, 질병 또는 병태를 지칭한다. 고등 유기체에서, 면역학적 관용성의 다수의 메커니즘은 자가항원에 특이적인 수용체를 지니는 림프구를 제거하거나 불활성화시킨다. 그러나, 일부 자가반응 림프구는 그러한 메커니즘을 벗어날 수 있어서 자신을 말초 림프구 풀 내에 제공한다.
자가면역성은 단일한 지배적인 유전적 특성이 종종 주요 질환 결정인자인 면역결핍 질환과 달리, 다수의 유전자 생성물의 복잡한 상호작용에 의해 야기된다. (문헌[Fathman, C. G. et al., "An array of possibilities for the study of autoimmunity" Nature, 435(7042): 605-611 (2005); Anaya, J.-M., "Common mechanisms of autoimmune diseases (the autoimmune tautology)," Autoimmunity Reviews, 11(11): 781-784 (2012)]에서 검토됨). 자가면역 질환은 전세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인이며 치료하기 어렵다. (예를 들어 문헌[Hayter, S. M. et al., "Updated assessment of the prevalence, spectrum and case definition of autoimmune disease," Autoimmunity Reviews, 11(10): 754-765 (2012); and Rioux, J. D. et al., "Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease," Nature, 435(7042): 584-589 (2005)]에서 검토됨).
그러한 자가반응 림프구의 발병 가능성이 억제되는 한 메커니즘은 조절 T (T_R) 세포의 전용 혈통을 통해서이다. 이들은 광범한 범위의 자가면역 질병에서 치료적 개입을 위해 표적화되어 왔다 (문헌[[Kronenberg, M. et al., "Regulation of immunity by self-reactive T cells," Nature, 435(7042): 598-604 (2005)]에서 검토됨).
주목받고 있는 자가면역 질병에서의 병리학적 연쇄반응의 다른 구성요소는, 예를 들어 표적 조직으로 유도되는 림프구와 관련된 인자; 면역 세포에 의한 혈관 및 세포외 기질의 투과에 중요한 효소; 조직 내에서 병리학을 매개하는 사이토킨; 질환의 부위에서 손상을 매개하는 다양한 세포 유형, 세포 항원; T-세포 수용체 (TCR) 및 면역글로불린을 포함하는 특이적 적응 수용체; 및 독성 매개체, 예컨대 보체 구성요소 및 일산화질소를 포함한다. (문헌[Feldmann, M. et al., "Design of effective immunotherapy for human autoimmunity," Nature, 435(7042): 612-619 (2005)]에서 검토됨).
비록 단일 유전자에서의 돌연변이가 자가면역성을 유도할 수 있으나, 대부분의 자가면역 질환은 다수의 서열 변이체와 관련된다. (문헌[Rioux, J. D. et al., "Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease," Nature, 435(7042): 584-589 (2005); and Goodnow, C. C. et al., "Cellular and genetic mechanisms of self-tolerance and autoimmunity," Nature, 435(7042): 590-596 (2005)]에서 검토됨). 자가면역 질병은 만성 염증과 관련될 수 있다. 그러한 자가면역 질병은 "자가염증성 질환"으로서 알려져 있다. (문헌[Hashkes, P.J. et al., "Autoinflammatory syndromes," Pediatr. Clin. North Am., 59(2): 447-470 (2012)]에서 검토됨).
전신 자가면역성은 자가반응성이 단일한 장기 또는 장기 시스템에 제한되지 않는 자가면역 질환을 포함한다. 이러한 정의는 자가면역 피부 질환 소견, 예컨대 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus)(SLE), 전신경화증(systemic sclerosis)(피부경화증(scleroderma)), 천포창(pemphigus), 백반증(vitiligo), 포진피부염(dermatitis herpetiformis), 건선(psoriasis) 등을 포함하는 자가면역 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 피부 SLE는 "나비모양" 발진, 광민감 발진 피부염, 및 원반모양 병변 뿐 아니라 혈관염(vasculitis) 및 탈모(alopecia)와 같은 특수한 피부 소견을 포함하는 일반적인 전신성 자가면역 질병이다. SLE는 항핵 항체 (ANA)의 존재를 특징으로 하며 만성 염증과 관련된다. 피부경화증 (또는 전신경화증)은 염증에 이어, 피부 및 내장에서 ANA의 침착을 특징으로 한다. 피부경화증은 레이놀드 현상으로 공지된 원위 손가락끝의 말초 동맥의 순환에서의 현저한 감소를 특징으로 한다 (종종 추운 온도에 의해 자극됨). 천포창은 자가항체가 표피 세포-세포 박리 (가시세포분리)를 유도시키는 것을 특징으로 하는 자가면역 수포성 질환의 그룹을 포함한다. 천포창은 임상적으로 이완 수포와 피부 미란으로 나타난다. 백반증은 자가면역 다내분비선 증후군 타입 I과 같은 다른 자가면역 질병과 관련될 수 있는 피부 탈색소 질병이다. 백반증은 항-멜라닌세포 자가항체의 존재, CD4+ 및 CD8+ T 림프구의 피부 침윤 및 타입 I 사이토킨 프로파일의 과발현을 특징으로 한다. 포진피부염 (DH)은 글루텐 민감성과 관련된 오랫동안 지속되는 매우 소양증의 다형 수포성 피부 질환이다. DH에서 두드러진 자가항원은 장과 피부에서 발견되는 조직 트랜스글루타미나제이다. 건선은 백인 인구의 1-3%에 영향을 미치는 유전적 소지를 갖는 일반적인 자가면역 피부 질환이다. 건선은 과다각화증, 표피 과다형성 (가시세포증) 및 피부 모세관의 염증 및 팽창이 특징이다. (Paul, W. E., "Chapter 1: The immune system: an introduction," Fundamental Immunology, 4^th Edition, Ed. Paul, W. E., Lippicott-Raven Publishers, Philadelphia (1999); Nancy, A. -L. and Yehuda, S., "Prediction and prevention of 자가면역 skin disorders," Arch. Dermatol. Res., 301: 57-64 (2009)).
다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 자가면역 피부 질병과 관련된 피부 흉터를 치료할 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신홍반루푸스 (SLE), 전신경화증 (피부경화증), 천포창, 백반증, 포진피부염, 건선, 또는 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신홍반루푸스 (SLE)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신경화증 (피부경화증)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 천포창이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 백반증이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 포진피부염이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 건선이다.
키나제 활성에 대한 효과
다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 아벨슨(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Abl), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (T3151) (Abl (T3151)), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Y253F) (Abl (Y253F)), 역형성 림프종 키나제 (ALK), 아벨슨-관련 유전자 (Arg), 5'-AMP-활성화 단백질 키나제 촉매 서브유닛 알파-1 (AMPKα1), 5'-AMP-활성화 단백질 키나제 촉매 서브유닛 알파-2 (AMPKα2), AMPK-관련 단백질 키나제 5 (ARK5), 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 (ASK1), 오로라 키나제 B (오로라-B), AXL 수용체 티로신 키나제 (Axl), 염색체 X 단백질에서 골수 티로신 키나제 유전자 (Bmx), 유방 종양 키나제 (BRK), 부르튼(Bruton) 티로신 키나제 (BTK), 부르튼 티로신 키나제 (R28H) (BTK (R28H)), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIβ (CaMIIβ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIγ (CaMKIIγ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 δ (CaMKIδ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIδ (CaMKIIδ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IV (CaMKIV), 세포 분열 키나제 2 (CDK2/cyclinE), 세포 분열 키나제 3 (CDK3/cyclinE), 세포 분열 키나제 6 (CDK6/cyclinD3), 세포 분열 키나제 7 (CDK7/cyclinH/MAT1), 세포 분열 키나제 9 (CDK9/cyclin T1), 검사점(Checkpoint) 키나제 2 (CHK2), 검사점 키나제 2 (1157T) (CHK2 (1157T)), 검사점 키나제 2 (R145W) (CHK2 (R145W)), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 cKit (D816V) (cKit (D816V)), C-src 티로신 키나제 (CSK), Raf 프로토-종양유전자 세린/트레오닌 단백질 키나제 (c-RAF), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 (cSRC), 사멸-관련 단백질 키나제 1 (DAPK1), 사멸-관련 단백질 키나제 2 (DAPK2), 근 긴장성 이영양증(Dystrophia myotonica)-단백질 키나제 (DMPK), DAP 키나제-관련 아폽토시스-유도성 단백질 키나제 1 (DRAK1), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR L858R), 표피 성장 인자 수용체 L861Q (EGFR (L861Q)), Eph 수용체 A2 (EphA2) (EphA2), Eph 수용체 A3 (EphA3), Eph 수용체 A5 (EphA5), Eph 수용체 B2 (EphB2), Eph 수용체 B4 (EphB4), 적모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 4 (ErbB4), c-Fes 단백질 티로신 키나제 (Fes), 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2), 섬유모세포 성장 인자 수용체 3 (FGFR3), 섬유모세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4), Fms-유사 티로신 키나제 수용체-3 (Flt3), FMS 프로토-종양유전자 (Fms), 홑배수체 생식 세포-특이적 핵 단백질 키나제 (Haspin), 인슐린 수용체-관련 수용체 (IRR), 인터루킨-1 수용체-관련 키나제 1 (IRAK1), 인터루킨-1 수용체-관련 키나제 4 (IRAK4), IL2-유도성 T-세포 키나제 (Itk), 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 림프구 세포-특이적 단백질-티로신 키나제 (Lck), 림프구-배향 키나제 (LOK), Lyn 티로신 단백질 키나제 (Lyn), MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2), MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3), MEK1, 모체 배아 류신 지퍼 키나제 (MELK), c-Mer 프로토-종양유전자 티로신 키나제 (Mer), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 (Met), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 D1246N (Met (D1246N)), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 Y1248D (Met Y1248D), 기형/NIK-관련 키나제 (MINK), MAP 키나제 키나제 6 (MKK6), 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 혼합 직계성 키나제 1 (MLK1), MAP 키나제 신호-통합 키나제 2 (MnK2), 근긴장성 이영양증(Myotonic dystrophy) 키나제-관련 CDC42-결합 키나제 알파 (MRCKα), 근긴장성 이영양증 키나제-관련 CDC42-결합 키나제 베타 (MRCKβ), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 1 (MSK1), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 2 (MSK2), 근육-특이적 세린 키나제 1 (MSSK1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 1 (MST1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 2 (MST2), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 3 (MST3), 근육, 골격 수용체 티로신-단백질 키나제 (MuSK), 네버 인 마이토시스 A(Never in mitosis A)-관련 키나제 2 (NEK2), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 3 (NEK3), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 11 (NEK11), 70 kDa 리보솜 단백질 S6 키나제 1 (p70S6K), PAS 도메인 함유 세린/트레오닌 키나제 (PASK), 포스포릴라제 키나제 서브유닛 감마-2 (PhKγ2), Pim-1 키나제 (Pim-1), 단백질 키나제 B 알파 (PKBα), 단백질 키나제 B 베타 (PKBβ), 단백질 키나제 B 감마 (PKBγ), 단백질 키나제 C, 알파 (PKCα), 단백질 키나제 C, 베타1 (PKCβ1), 단백질 키나제 C, 베타 II (PKCβII), 단백질 키나제 C, 감마 (PKCγ), 단백질 키나제 C, 엡실론 (PKCε), 단백질 키나제 C, 이오타 (PCKι), 단백질 키나제 C, 뮤 (PKCμ), 단백질 키나제 C, 제타 (PKCζ), 단백질 키나제 D2 (PKD2), cGMP-의존성 단백질 키나제 1 알파 (PKG1α), cGMP-의존성 단백질 키나제 1 베타 (PKG1β), 단백질-키나제 C-관련 키나제 2 (PRK2), 프롤린-풍부 티로신 키나제 2 (Pyk2), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 수용체 Ret V804L (Ret (V804L)), 수용체-상호작용 세린-트레오닌 키나제 2 (RIPK2), Rho-관련 단백질 키나제 I (ROCK-I), Rho-관련 단백질 키나제 II (ROCK-II), 리보솜 단백질 S6 키나제 1 (Rsk1), 리보솜 단백질 S6 키나제 2 (Rsk2), 리보솜 단백질 S6 키나제 3 (Rsk3), 리보솜 단백질 S6 키나제 4 (Rsk4), 스트레스-활성화 단백질 키나제 2A T106M (SAPK2a, T106M), 스트레스-활성화 단백질 키나제 3 (SAPK3), 혈청/글루코코르티코이드 조절된 키나제 (SGK), 혈청/글루코코르티코이드 조절된 키나제 2 (SGK2), 혈청/글루코코르티코이드-조절된 키나제 3 (SGK3), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 Src 1-530 (Src, 1-530), 세린/트레오닌-단백질 키나제 33 (STK33), 비장 티로신 키나제 (Syk), 사우전드 앤 원(Thousand and one) 아미노산 단백질 1 (TAO1), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 2 (TAO2), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 3 (TAO3), TANK-결합 키나제 1 (TBK1), Tec 단백질 티로신 키나제 (Tec), 속막(Tunica interna) 내피 세포 키나제 2 (Tie2), 티로신 키나제 수용체 A (TrkA), BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB), TXK 티로신 키나제 (Txk), WNK 리신 결핍 단백질 키나제 2 (WNK2), WNK 리신 결핍 단백질 키나제 3 (WNK3), 야마구치 육종(Yamaguchi sarcoma) 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Yes), 제타-사슬 (TCR) 관련 단백질 키나제 70kDa (ZAP-70), 및 ZIP 키나제 (ZIPK)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 선택된 키나제를 억제하거나 억제하지 않는 그 능력에 기반하여 선택될 수 있다.
다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 억제할 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다. 한 구체예에 따르면, 치료량은 MK2 키나제의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK2 키나제의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK2 키나제의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK2 키나제의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다.. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK2 키나제의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK2 키나제의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK2 키나제의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 적어도 약 12 μM의 IC₅₀의 억제 활성으로 억제한다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성을 억제할 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다. 한 구체예에 따르면, 치료량은 MK3 키나제의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK3 키나제의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK3 키나제의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK3 키나제의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK3 키나제의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK3 키나제의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK3 키나제의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 MK3 키나제의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3)의 키나제 활성을 적어도 약 16 μM의 IC₅₀의 억제 활성으로 억제한다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제할 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다. 한 구체예에 따르면, 치료량은 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 Ca²⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 약 12 μM의 IC₅₀의 억제 활성으로 억제한다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제할 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다. 한 구체예에 따르면, 치료량은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 약 5 μM의 IC₅₀의 억제 활성으로 억제한다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성과 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제할 수 있다. 한 구체예에 따르면, 치료량은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성과 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 억제하고; (2) 추가로 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 Ca²⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 Ca²⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 Ca²⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 Ca²⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 Ca²⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 Ca²⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 Ca²⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성과 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제할 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성과 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 50%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 70%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 75%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 80%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 85%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 90% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 90%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 65% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 70% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 75% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 80% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 85% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 92% 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) MK2 키나제의 키나제 활성의 적어도 95%를 억제하고; (2) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성, 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성과 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제할 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성, 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성, 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 (1) 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 억제하고; (2) 추가로 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 억제하고; (3) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 억제하는데 효과적이다. 일부 구체예에 따르면, 치료량은 (1) 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 억제하고; (2) 추가로 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI)의 키나제 활성을 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 억제하고; (3) 추가로 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB)의 키나제 활성을 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 억제하는데 효과적이다.
일부 구체예에 따르면, 아미노산 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 또는 이의 기능적 등가물의 억제성 프로파일은 투여량, 투여 경로, 세포 유형, 또는 이의 조합에 의존적이다.
일부 구체예에 따르면, 기재된 발명의 적어도 하나의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제 또는 이의 기능적 등가물은 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Abl), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (T3151) (Abl (T3151)), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Y253F) (Abl (Y253F)), 역형성 림프종 키나제 (ALK), 아벨슨-관련 유전자 (Arg), 5'-AMP-활성화 단백질 키나제 촉매 서브유닛 알파-1 (AMPKα1), 5'-AMP-활성화 단백질 키나제 촉매 서브유닛 알파-2 (AMPKα2), AMPK-관련 단백질 키나제 5 (ARK5), 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 (ASK1), 오로라 키나제 B (오로라-B), AXL 수용체 티로신 키나제 (Axl), 염색체 X 단백질에서 골수 티로신 키나제 유전자 (Bmx), 유방 종양 키나제 (BRK), 부르튼 티로신 키나제 (BTK), 부르튼 티로신 키나제 (R28H) (BTK (R28H)), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIβ (CaMIIβ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIγ (CaMKIIγ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 δ (CaMKIδ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIδ (CaMKIIδ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IV (CaMKIV), 세포 분열 키나제 2 (CDK2/cyclinE), 세포 분열 키나제 3 (CDK3/cyclinE), 세포 분열 키나제 6 (CDK6/cyclinD3), 세포 분열 키나제 7 (CDK7/cyclinH/MAT1), 세포 분열 키나제 9 (CDK9/cyclin T1), 검사점 키나제 2 (CHK2), 검사점 키나제 2 (1157T) (CHK2 (1157T)), 검사점 키나제 2 (R145W) (CHK2 (R145W)), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 cKit (D816V) (cKit (D816V)), C-src 티로신 키나제 (CSK), Raf 프로토-종양유전자 세린/트레오닌 단백질 키나제 (c-RAF), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 (cSRC), 사멸-관련 단백질 키나제 1 (DAPK1), 사멸-관련 단백질 키나제 2 (DAPK2), 근 긴장성 이영양증-단백질 키나제 (DMPK), DAP 키나제-관련 아폽토시스-유도성 단백질 키나제 1 (DRAK1), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR L858R), 표피 성장 인자 수용체 L861Q (EGFR (L861Q)), Eph 수용체 A2 (EphA2) (EphA2), Eph 수용체 A3 (EphA3), Eph 수용체 A5 (EphA5), Eph 수용체 B2 (EphB2), Eph 수용체 B4 (EphB4), 적모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 4 (ErbB4), c-Fes 단백질 티로신 키나제 (Fes), 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2), 섬유모세포 성장 인자 수용체 3 (FGFR3), 섬유모세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4), Fms-유사 티로신 키나제 수용체-3 (Flt3), FMS 프로토-종양유전자 (Fms), 홑배수체 생식 세포-특이적 핵 단백질 키나제 (Haspin), 인슐린 수용체-관련 수용체 (IRR), 인터루킨-1 수용체-관련 키나제 1 (IRAK1), 인터루킨-1 수용체-관련 키나제 4 (IRAK4), IL2-유도성 T-세포 키나제 (Itk), 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 림프구 세포-특이적 단백질-티로신 키나제 (Lck), 림프구-배향 키나제 (LOK), Lyn 티로신 단백질 키나제 (Lyn), MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2), MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3), MEK1, 모체 배아 류신 지퍼 키나제 (MELK), c-Mer 프로토-종양유전자 티로신 키나제 (Mer), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 (Met), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 D1246N (Met (D1246N)), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 Y1248D (Met Y1248D), 기형/NIK-관련 키나제 (MINK), MAP 키나제 키나제 6 (MKK6), 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 혼합 직계성 키나제 1 (MLK1), MAP 키나제 신호-통합 키나제 2 (MnK2), 근긴장성 이영양증 키나제-관련 CDC42-결합 키나제 알파 (MRCKα), 근긴장성 이영양증 키나제-관련 CDC42-결합 키나제 베타 (MRCKβ), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 1 (MSK1), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 2 (MSK2), 근육-특이적 세린 키나제 1 (MSSK1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 1 (MST1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 2 (MST2), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 3 (MST3), 근육, 골격 수용체 티로신-단백질 키나제 (MuSK), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 2 (NEK2), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 3 (NEK3), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 11 (NEK11), 70 kDa 리보솜 단백질 S6 키나제 1 (p70S6K), PAS 도메인 함유 세린/트레오닌 키나제 (PASK), 포스포릴라제 키나제 서브유닛 감마-2 (PhKγ2), Pim-1 키나제 (Pim-1), 단백질 키나제 B 알파 (PKBα), 단백질 키나제 B 베타 (PKBβ), 단백질 키나제 B 감마 (PKBγ), 단백질 키나제 C, 알파 (PKCα), 단백질 키나제 C, 베타1 (PKCβ1), 단백질 키나제 C, 베타 II (PKCβII), 단백질 키나제 C, 감마 (PKCγ), 단백질 키나제 C, 엡실론 (PKCε), 단백질 키나제 C, 이오타 (PCKι), 단백질 키나제 C, 뮤 (PKCμ), 단백질 키나제 C, 제타 (PKCζ), 단백질 키나제 D2 (PKD2), cGMP-의존성 단백질 키나제 1 알파 (PKG1α), cGMP-의존성 단백질 키나제 1 베타 (PKG1β), 단백질-키나제 C-관련 키나제 2 (PRK2), 프롤린-풍부 티로신 키나제 2 (Pyk2), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 수용체 Ret V804L (Ret (V804L)), 수용체-상호작용 세린-트레오닌 키나제 2 (RIPK2), Rho-관련 단백질 키나제 I (ROCK-I), Rho-관련 단백질 키나제 II (ROCK-II), 리보솜 단백질 S6 키나제 1 (Rsk1), 리보솜 단백질 S6 키나제 2 (Rsk2), 리보솜 단백질 S6 키나제 3 (Rsk3), 리보솜 단백질 S6 키나제 4 (Rsk4), 스트레스-활성화 단백질 키나제 2A T106M (SAPK2a, T106M), 스트레스-활성화 단백질 키나제 3 (SAPK3), 혈청/글루코코르티코이드 조절된 키나제 (SGK), 혈청/글루코코르티코이드 조절된 키나제 2 (SGK2), 혈청/글루코코르티코이드-조절된 키나제 3 (SGK3), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 Src 1-530 (Src, 1-530), 세린/트레오닌-단백질 키나제 33 (STK33), 비장 티로신 키나제 (Syk), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 1 (TAO1), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 2 (TAO2), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 3 (TAO3), TANK-결합 키나제 1 (TBK1), Tec 단백질 티로신 키나제 (Tec), 속막 내피 세포 키나제 2 (Tie2), 티로신 키나제 수용체 A (TrkA), BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB), TXK 티로신 키나제 (Txk), WNK 리신 결핍 단백질 키나제 2 (WNK2), WNK 리신 결핍 단백질 키나제 3 (WNK3), 야마구치 육종 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Yes), 제타-사슬 (TCR) 관련 단백질 키나제 70kDa (ZAP-70), 및 ZIP 키나제 (ZIPK)로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 키나제를 실질적으로 억제한다. 일부 구체예에 따르면, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA (SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200, 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300, 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400, 및 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 일부 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA (SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200, 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300, 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400, 및 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 2개의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 억제제는 역형성 림프종 키나제 (ALK), 유방 종양 키나제 (BRK), 부르튼 티로신 키나제 (BTK), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKIδ 포함), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II (CaMKII, CaMKIIβ, CaMKIIδ 및 CaMKIIγ 포함), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IV (CaMKIV), 검사점 키나제 2 (CHK2 (R145W)), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 cKit (D816V) (cKit (D816V)), C-src 티로신 키나제 (CSK), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 (cSRC), 사멸-관련 단백질 키나제 1 (DAPK1), 사멸-관련 단백질 키나제 2 (DAPK2), DAP 키나제-관련 아폽토시스-유도성 단백질 키나제 1 (DRAK1), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 L861Q (EGFR (L861Q)), Eph 수용체 A2 (EphA2), Eph 수용체 A3 (EphA3), Eph 수용체 A5 (EphA5), Eph 수용체 B2 (EphB2), 적모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 4 (ErbB4), c-Fes 단백질 티로신 키나제 (Fes), 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2), 섬유모세포 성장 인자 수용체 3 (FGFR3), 및 섬유모세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4), Fms-유사 티로신 키나제 수용체-3 (Flt3), 인슐린 수용체-관련 수용체 (IRR), 림프구-배향 키나제 (LOK), Lyn 티로신 단백질 키나제 (Lyn), MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2), MAP 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3), 모체 배아 류신 지퍼 키나제 (MELK), 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 (MSK1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 1 (MST1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 2 (MST2), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 11(NEK11), 70 kDa 리보솜 단백질 S6 키나제 1 (p70S6K), PAS 도메인 함유 세린/트레오닌 키나제 (PASK), Pim-1 키나제 (Pim-1), 단백질 키나제 B, 감마 (PKBγ), 단백질 키나제 C, 뮤 (PKCμ), 단백질 키나제 D2 (PKD2), 단백질-키나제 C-관련 키나제 2 (PRK2), 혈청/글루코코르티코이드-조절된 키나제 3 (SGK3), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 Src (Src), 비장 티로신 키나제 (Syk), Tec 단백질 티로신 키나제 (Tec), 속막 내피 세포 키나제 2 (Tie2), 티로신 키나제 수용체 A (TrkA), BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB), 제타-사슬 (TCR) 관련 단백질 키나제 70kDa (ZAP-70), 및 ZIP 키나제 (ZIPK)로 구성된 군으로부터 선택되는 키나제를 실질적으로 억제한다.
조합 요법
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 추가적인 치료제는 EXC001 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)에 대한 안티-센스 RNA), AZX100 (열 충격 단백질 20 (HSP20)의 포스포펩티드 유사체), PRM-151 (재조합 인간 혈청 아밀로이드 P/펜탁신 2), PXL01 (인간 락토페린에서 유래된 합성 펩티드), DSC127 (안지오텐신 유사체), RXI-109 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)를 표적화하는 자가-전달 RNAi 화합물), TCA (트리클로로아세트산), 보툴리눔 독소 타입 A, 또는 이의 조합을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 추가적인 치료제는 항염증제이다.
일부 구체예에 따르면, 항염증제는 스테로이드성 항염증제이다. 본원에서 사용되는 용어 "스테로이드성 항염증제"는 17-탄소 4-고리 시스템을 함유하는 다수의 화합물 중 어느 하나를 나타내고, 이는 스테롤, 다양한 호르몬(합성대사 스테로이드로서의 다양한 호르몬), 및 글리코시드를 포함한다. 스테로이드성 항염증 약물의 대표적 예는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드록실트리암시놀론(hydroxyltriamcinolone), 알파-메틸 덱사메타손(alpha-methyl dexamethasone), 덱사메타손-포스페이트, 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 클로베타솔 발러레이트(clobetasol valerate), 데소니드(desonide), 데스옥시메타손(desoxymethasone), 데스옥시코르티코스테론 아세테이트(desoxycorticosterone acetate), 덱사메타손(dexamethasone), 디클로리손(dichlorisone), 디플루코르톨론 발러레이트(diflucortolone valerate), 플루아드레놀론(fluadrenolone), 플루클로롤론 아세토니드(fluclorolone acetonide), 플루메타손 피발레이트(flumethasone pivalate), 플루오시놀론 아세토니드(fluosinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루코르틴 부틸에스테르(flucortine butylesters), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루프레드니덴(fluprednidene)(플루프레드닐리덴(fluprednylidene)) 아세테이트, 플루란드레놀론(flurandrenolone), 할시노니드(halcinonide), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 코르티손(cortisone), 코르토독손(cortodoxone), 플루세토니드(flucetonide), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 디플루오로손 디아세테이트(difluorosone diacetate), 플루라드레놀론(fluradrenolone), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 디플로로손 디아세테이트(diflorosone diacetate), 플루라드레놀론 아세토니드(fluradrenolone acetonide), 메드리손(medrysone), 암시나펠(amcinafel), 암시나피드(amcinafide), 베타메타손(betamethasone) 및 이의 에스테르의 밸런스(balance), 클로로프레드니손(chloroprednisone), 클로르프레드니손 아세테이트(chlorprednisone acetate), 클로코르텔론(clocortelone), 클레스시놀론(clescinolone), 디클로리손(dichlorisone), 디플루르프레드네이트(diflurprednate), 플루클로로니드(flucloronide), 플루니솔리드(flunisolide), 플루오로메탈론(fluoromethalone), 플루페롤론(fluperolone), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 하이드로코르티손 발러레이트(hydrocortisone valerate), 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로피오네이트(hydrocortisone cyclopentylpropionate), 하이드로코르타메이트(hydrocortamate), 메프레드니손(meprednisone), 파라메타손(paramethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 트리암시놀론(triamcinolone), 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에 따르면, 항염증제는 비스테로이드성 항염증제이다. 본원에서 사용되는 용어 "비스테로이드성 항염증제"는 이부프로펜(ibuprofen)(Advil®), 나프록센 소듐(naproxen sodium)(Aleve®), 및 아세트아미노펜(Tylenol®)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 작용에 있어서 아스피린과 유사한 작용제의 큰 군을 나타낸다. 기재된 본 발명의 상황에서 이용가능한 비스테로이드성 항염증제의 추가 예는 옥시캄(oxicam), 예를 들어, 피록시캄(piroxicam), 이속시캄(isoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 수독시캄(sudoxicam), 및 CP-14,304; 디스알시드(disalcid), 베노릴레이트(benorylate), 트릴리세이트(trilisate), 사파프린(safapryn), 솔프린(solprin), 디플루니살(diflunisal), 및 펜도살(fendosal); 아세트산 유도체, 예를 들어, 디클로페낙(diclofenac), 펜클로페낙(fenclofenac), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 이속세팍(isoxepac), 푸로페낙(furofenac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세마타신(acematacin), 펜티아작(fentiazac), 조메피락(zomepirac), 클린다낙(clindanac), 옥세피낙(oxepinac), 펠비낙(felbinac), 및 케토롤락(ketorolac); 페나메이트(fenamate), 예를 들어, 메페나믹(mefenamic), 메클로페나믹(meclofenamic), 플루페나믹(flufenamic), 니플루믹(niflumic), 및 톨페남산(tolfenamic acid); 프로피온산 유도체, 예를 들어, 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 펜부펜(fenbufen), 인도프로프펜(indopropfen), 피르프로펜(pirprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라노프로펜(pranoprofen), 미로프로펜(miroprofen), 티옥사프로펜(tioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 알미노프로펜(alminoprofen), 및 티아프로페닉(tiaprofenic); 피라졸(pyrazole), 예를 들어, 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페프라존(feprazone), 아자프로파존(azapropazone), 및 트리메타존(trimethazone)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 비스테로이드성 항염증제의 혼합물 뿐만 아니라 이들 작용제의 피부과적으로 허용되는 염 및 에스테르가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 에토페나메이트(etofenamate), 플루페남산(flufenamic acid) 유도체가 국소 적용에 특히 유용하다.
또 다른 구체예에 따르면, 항염증제는 비제한적으로 전환 성장 인자-베타3 (TGF-β3), 항-종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 작용제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에 따르면, 본 발명의 치료 펩티드는 정상적인 상처 치유에 대해서는 아무런 효과가 없다. 다른 일부 구체예에 따르면, 본 발명의 치료 펩티드는 상처에 대해 항균 효과를 발휘할 수 있다.
일부 구체예에 따르면, 추가적인 치료제는 진통제이다. 일부 구체예에 따르면, 진통제는 의식을 방해하거나 다른 감각 종류를 변경시킴이 없이 통증 역치를 상승시킴으로써 통증을 경감시킨다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 진통제는 비-아편 진통제이다. "비-아편 진통제"는 통증을 감소시키나 아편 진통제는 아닌 자연 또는 합성 물질이다. 비-아편 진통제의 예는 에토돌락(etodolac), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 나부메톤(nabumetone), 피록시캄(piroxicam), 아세트아미노펜(acetaminophen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 나프록센 소듐(naproxen sodium), 옥사프로진(oxaprozin), 아스피린(aspirin), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 디플루니살(diflunisal), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 및 페닐부타존(phenylbutazone)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 일부 구체예에 따르면, 진통제는 아편 진통제이다. "아편 진통제", "아편", 또는 "마약성 진통제"는 중추신경계의 아편 수용체에 결합하여 효능 작용을 발생시키는 자연 또는 합성 물질이다. 아편 진통제의 예는 코데인(codeine), 펜타닐(fentanyl), 하이드로모르폰(hydromorphone), 레보르파놀(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 프로폭시펜(propoxyphene), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 데조신(dezocine), 날부핀(nalbuphine), 및 펜타조신(pentazocine)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에 따르면, 추가적인 치료제는 항-감염제이다. 또 다른 구체예에 따르면, 항-감염제는 항생제이다. 본원에서 사용되는 용어 "항생제"는 감염성 질병의 치료에서 주로 사용되는, 박테리아 및 다른 미생물의 성장을 억제하거나, 박테리아 및 다른 미생물을 파괴하는 능력을 갖는 화학 물질의 군 중 임의의 것을 의미한다. 항생제의 예는 페니실린 G(Penicillin G); 메티실린(Methicillin); 나프실린(Nafcillin); 옥사실린(Oxacillin); 클록사실린(Cloxacillin); 디클록사실린(Dicloxacillin); 앰피실린(Ampicillin); 아목시실린(Amoxicillin); 티카르실린(Ticarcillin); 카르베니실린(Carbenicillin); 메즐로실린(Mezlocillin); 아즐로실린(Azlocillin); 피페라실린(Piperacillin); 이미페넴(Imipenem); 아즈트레오남(Aztreonam); 세팔로틴(Cephalothin); 세파클로르(Cefaclor); 세폭시틴(Cefoxitin); 세푸록심(Cefuroxime); 세포니시드(Cefonicid); 세프메타졸(Cefmetazole); 세포테탄(Cefotetan); 세프프로질(Cefprozil); 로라카르베프(Loracarbef); 세페타메트(Cefetamet); 세포페라존(Cefoperazone); 세포탁심(Cefotaxime); 세프티족심(Ceftizoxime); 세프트리악손(Ceftriaxone); 세프타지딤(Ceftazidime); 세페핌(Cefepime); 세픽심(Cefixime); 세프포독심(Cefpodoxime); 세프술로딘(Cefsulodin); 플레록사신(Fleroxacin); 날리딕스산(Nalidixic acid); 노르플록사신(Norfloxacin); 시프로플록사신(Ciprofloxacin); 오플록사신(Ofloxacin); 에녹사신(Enoxacin); 로메플록사신(Lomefloxacin); 시녹사신(Cinoxacin); 독시사이클린(Doxycycline); 미노사이클린(Minocycline); 테트라사이클린(Tetracycline); 아미카신(Amikacin); 젠타마이신(Gentamicin); 카나마이신(Kanamycin); 네틸미신(Netilmicin); 토브라마이신(Tobramycin); 스트렙토마이신(Streptomycin); 아지트로마이신(Azithromycin); 클라리트로마이신(Clarithromycin); 에리트로마이신(Erythromycin); 에리트로마이신 에스톨레이트(Erythromycin estolate); 에리트로마이신 에틸 석시네이트(Erythromycin ethyl succinate); 에리트로마이신 글루코헵토네이트(Erythromycin glucoheptonate); 에리트로마이신 락토비오네이트(Erythromycin lactobionate); 에리트로마이신 스테아레이트(Erythromycin stearate); 반코마이신(Vancomycin); 테이코플라닌(Teicoplanin); 클로람페니콜(Chloramphenicol); 클린다마이신(Clindamycin); 트리메토프림(Trimethoprim); 설파메톡사졸(Sulfamethoxazole); 니트로푸란토인(Nitrofurantoin); 리팜핀(Rifampin); 무피로신(Mupirocin); 메트로니다졸(Metronidazole); 세팔렉신(Cephalexin); 록시트로마이신(Roxithromycin); 코-아목시클라부아네이트(Co-amoxiclavuanate); 피페라실린(Piperacillin) 및 타조박탐(Tazobactam)의 조합물; 및 이들의 다양한 염, 산, 염기, 및 다른 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항-박테리아 항생제는 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 카르바세펨(carbacephem), 세파마이신(cephamycin), 카르바페넴(carbapenem), 모노박탐(monobactam), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 글리코펩티드(glycopeptide), 퀴놀론(quinolone), 테트라사이클린(tetracycline), 마크롤리드(macrolide), 및 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적어도 하나의 추가적인 치료제의 다른 예는 로즈힙 오일, 비타민 E, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 양파 추출물, 펜톡시필린, 프롤릴-4-하이드록실라제, 베라파밀(verapamil), 타크롤리무스(tacrolimus), 타목시펜(tamoxifen), 트레티노인(tretinoin), 콜히친(colchicine), 칼슘 길항제, 트라닐스트(tranilst), 아연, 항생제, 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
표적을 벗어난 영향의 감소
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 하나 이상의 표적이 아닌 단백질의 활성을 실질적으로 억제하지 않으며, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2), 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3), 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI), BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB), 또는 이의 조합의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 키나제의 키나제 활성을 억제한다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 표적이 아닌 단백질은 표적이 아닌 키나제 또는 표적이 아닌 수용체이다.
일부 구체예에 따르면, 표적이 아닌 단백질은 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Abl), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (T3151) (Abl (T3151)), 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Y253F) (Abl (Y253F)), 역형성 림프종 키나제 (ALK), 아벨슨-관련 유전자 (Arg), 5'-AMP-활성화 단백질 키나제 촉매 서브유닛 알파-1 (AMPKα1), 5'-AMP-활성화 단백질 키나제 촉매 서브유닛 알파-2 (AMPKα2), AMPK-관련 단백질 키나제 5 (ARK5), 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 (ASK1), 오로라 키나제 B (오로라-B), AXL 수용체 티로신 키나제 (Axl), 염색체 X 단백질에서 골수 티로신 키나제 (Bmx), 유방 종양 키나제 (BRK), 부르튼 티로신 키나제 (BTK), 부르튼 티로신 키나제 (R28H) (BTK (R28H)), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIβ (CaMIIβ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIγ (CaMKIIγ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 δ (CaMKIδ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIδ (CaMKIIδ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IV (CaMKIV), 세포 분열 키나제 2 (CDK2/cyclinE), 세포 분열 키나제 3 (CDK3/cyclinE), 세포 분열 키나제 6 (CDK6/cyclinD3), 세포 분열 키나제 7 (CDK7/cyclinH/MAT1), 세포 분열 키나제 9 (CDK9/cyclin T1), 검사점 키나제 2 (CHK2), 검사점 키나제 2 (1157T) (CHK2 (1157T)), 검사점 키나제 2 (R145W) (CHK2 (R145W)), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 cKit (D816V) (cKit (D816V)), C-src 티로신 키나제 (CSK), Raf 프로토-종양유전자 세린/트레오닌 단백질 키나제 (c-RAF), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 (cSRC), 사멸-관련 단백질 키나제 1 (DAPK1), 사멸-관련 단백질 키나제 2 (DAPK2), 근 긴장성 이영양증-단백질 키나제 (DMPK), DAP 키나제-관련 아폽토시스-유도성 단백질 키나제 1 (DRAK1), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR L858R), 표피 성장 인자 수용체 L861Q (EGFR (L861Q)), Eph 수용체 A2 (EphA2) (EphA2), Eph 수용체 A3 (EphA3), Eph 수용체 A5 (EphA5), Eph 수용체 B2 (EphB2), Eph 수용체 B4 (EphB4), 적모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 4 (ErbB4), c-Fes 단백질 티로신 키나제 (Fes), 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2), 섬유모세포 성장 인자 수용체 3 (FGFR3), 섬유모세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4), Fms-유사 티로신 키나제 수용체-3 (Flt3), FMS 프로토-종양유전자 (Fms), 홑배수체 생식 세포-특이적 핵 단백질 키나제 (Haspin), 인슐린 수용체-관련 수용체 (IRR), 인터루킨-1 수용체-관련 키나제 1 (IRAK1), 인터루킨-1 수용체-관련 키나제 4 (IRAK4), IL2-유도성 T-세포 키나제 (Itk), 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 림프구 세포-특이적 단백질-티로신 키나제 (Lck), 림프구-배향 키나제 (LOK), Lyn 티로신 단백질 키나제 (Lyn), MEK1, 모체 배아 류신 지퍼 키나제 (MELK), c-Mer 프로토-종양유전자 티로신 키나제 (Mer), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 (Met), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 D1246N (Met (D1246N)), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 Y1248D (Met Y1248D), 기형/NIK-관련 키나제 (MINK), MAP 키나제 키나제 6 (MKK6), 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 혼합 직계성 키나제 1 (MLK1), MAP 키나제 신호-통합 키나제 2 (MnK2), 근긴장성 이영양증 키나제-관련 CDC42-결합 키나제 알파 (MRCKα), 근긴장성 이영양증 키나제-관련 CDC42-결합 키나제 베타 (MRCKβ), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 1 (MSK1), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 2 (MSK2), 근육-특이적 세린 키나제 1 (MSSK1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 1 (MST1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 2 (MST2), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 3 (MST3), 근육, 골격 수용체 티로신-단백질 키나제 (MuSK), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 2 (NEK2), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 3 (NEK3), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 11 (NEK11), 70 kDa 리보솜 단백질 S6 키나제 1 (p70S6K), PAS 도메인 함유 세린/트레오닌 키나제 (PASK), 포스포릴라제 키나제 서브유닛 감마-2 (PhKγ2), Pim-1 키나제 (Pim-1), 단백질 키나제 B 알파 (PKBα), 단백질 키나제 B 베타 (PKBβ), 단백질 키나제 B 감마 (PKBγ), 단백질 키나제 C, 알파 (PKCα), 단백질 키나제 C, 베타1 (PKCβ1), 단백질 키나제 C, 베타 II (PKCβII), 단백질 키나제 C, 감마 (PKCγ), 단백질 키나제 C, 엡실론 (PKCε), 단백질 키나제 C, 이오타 (PCKι), 단백질 키나제 C, 뮤 (PKCμ), 단백질 키나제 C, 제타 (PKCζ), 단백질 키나제 D2 (PKD2), cGMP-의존성 단백질 키나제 1 알파 (PKG1α), cGMP-의존성 단백질 키나제 1 베타 (PKG1β), 단백질-키나제 C-관련 키나제 2 (PRK2), 프롤린-풍부 티로신 키나제 2 (Pyk2), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 수용체 Ret V804L (Ret (V804L)), 수용체-상호작용 세린-트레오닌 키나제 2 (RIPK2), Rho-관련 단백질 키나제 I (ROCK-I), Rho-관련 단백질 키나제 II (ROCK-II), 리보솜 단백질 S6 키나제 1 (Rsk1), 리보솜 단백질 S6 키나제 2 (Rsk2), 리보솜 단백질 S6 키나제 3 (Rsk3), 리보솜 단백질 S6 키나제 4 (Rsk4), 스트레스-활성화 단백질 키나제 2A T106M (SAPK2a, T106M), 스트레스-활성화 단백질 키나제 3 (SAPK3), 혈청/글루코코르티코이드 조절된 키나제 (SGK), 혈청/글루코코르티코이드 조절된 키나제 2 (SGK2), 혈청/글루코코르티코이드-조절된 키나제 3 (SGK3), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 Src 1-530 (Src, 1-530), 세린/트레오닌-단백질 키나제 33 (STK33), 비장 티로신 키나제 (Syk), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 1 (TAO1), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 2 (TAO2), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 3 (TAO3), TANK-결합 키나제 1 (TBK1), Tec 단백질 티로신 키나제 (Tec), 속막 내피 세포 키나제 2 (Tie2), 티로신 키나제 수용체 A (TrkA), TXK 티로신 키나제 (Txk), WNK 리신 결핍 단백질 키나제 2 (WNK2), WNK 리신 결핍 단백질 키나제 3 (WNK3), 야마구치 육종 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Yes), 제타-사슬 (TCR) 관련 단백질 키나제 70kDa (ZAP-70), 및 ZIP 키나제 (ZIPK)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 표적이 아닌 단백질의 결합 활성을 적어도 약 30 μM의 IC₅₀ 값의 억제 활성으로 억제한다.
일부 구체예에 따르면, 표적이 아닌 키나제는 역형성 림프종 키나제 (ALK), 5'-AMP-활성화 단백질 키나제 촉매 서브유닛 알파-1 (AMPKα1), 5'-AMP-활성화 단백질 키나제 촉매 서브유닛 알파-2 (AMPKα2), AMPK-관련 단백질 키나제 5 (ARK5), 아폽토시스 신호 조절 키나제 1 (ASK1), 오로라 키나제 B (오로라-B), AXL 수용체 티로신 키나제 (Axl), 염색체 X 단백질에서 골수 티로신 키나제 (Bmx), 유방 종양 키나제 (BRK), 부르튼 티로신 키나제 (BTK), 부르튼 티로신 키나제 (R28H) (BTK (R28H)), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIβ (CaMIIβ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIγ (CaMKIIγ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 δ (CaMKIδ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IIδ (CaMKIIδ), Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 IV (CaMKIV), 세포 분열 키나제 2 (CDK2/cyclinE), 세포 분열 키나제 3 (CDK3/cyclinE), 세포 분열 키나제 6 (CDK6/cyclinD3), 세포 분열 키나제 7 (CDK7/cyclinH/MAT1), 세포 분열 키나제 9 (CDK9/cyclin T1), 검사점 키나제 2 (CHK2), 검사점 키나제 2 (1157T) (CHK2 (1157T)), 검사점 키나제 2 (R145W) (CHK2 (R145W)), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 cKit (D816V) (cKit (D816V)), C-src 티로신 키나제 (CSK), Raf 프로토-종양유전자 세린/트레오닌 단백질 키나제 (c-RAF), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 (cSRC), 사멸-관련 단백질 키나제 1 (DAPK1), 사멸-관련 단백질 키나제 2 (DAPK2), 근 긴장성 이영양증-단백질 키나제 (DMPK), DAP 키나제-관련 아폽토시스-유도성 단백질 키나제 1 (DRAK1), Fms-유사 티로신 키나제 수용체-3 (Flt3), 홑배수체 생식 세포-특이적 핵 단백질 키나제 (Haspin), 인슐린 수용체-관련 수용체 (IRR), 인터루킨-1 수용체-관련 키나제 1 (IRAK1), 인터루킨-1 수용체-관련 키나제 4 (IRAK4), IL2-유도성 T-세포 키나제 (Itk), 림프구 세포-특이적 단백질-티로신 키나제 (Lck), 림프구-배향 키나제 (LOK), Lyn 티로신 단백질 키나제 (Lyn), MEK1, 모체 배아 류신 지퍼 키나제 (MELK), c-Mer 프로토-종양유전자 티로신 키나제 (Mer), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 (Met), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 D1246N (Met (D1246N)), c-Met 프로토-종양유전자 티로신 키나제 Y1248D (Met Y1248D), 기형/NIK-관련 키나제 (MINK), MAP 키나제 키나제 6 (MKK6), 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 혼합 직계성 키나제 1 (MLK1), MAP 키나제 신호-통합 키나제 2 (MnK2), 근긴장성 이영양증 키나제-관련 CDC42-결합 키나제 알파 (MRCKα), 근긴장성 이영양증 키나제-관련 CDC42-결합 키나제 베타 (MRCKβ), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 1 (MSK1), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 2 (MSK2), 근육-특이적 세린 키나제 1 (MSSK1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 1 (MST1), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 2 (MST2), 포유동물 STE20-유사 단백질 키나제 3 (MST3), 근육, 골격 수용체 티로신-단백질 키나제 (MuSK), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 2 (NEK2), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 3 (NEK3), 네버 인 마이토시스 A-관련 키나제 11 (NEK11), 70 kDa 리보솜 단백질 S6 키나제 1 (p70S6K), PAS 도메인 함유 세린/트레오닌 키나제 (PASK), 포스포릴라제 키나제 서브유닛 감마-2 (PhKγ2), Pim-1 키나제 (Pim-1), 단백질 키나제 B 알파 (PKBα), 단백질 키나제 B 베타 (PKBβ), 단백질 키나제 B 감마 (PKBγ), 단백질 키나제 C, 알파 (PKCα), 단백질 키나제 C, 베타1 (PKCβ1), 단백질 키나제 C, 베타 II (PKCβII), 단백질 키나제 C, 감마 (PKCγ), 단백질 키나제 C, 엡실론 (PKCε), 단백질 키나제 C, 이오타 (PCKι), 단백질 키나제 C, 뮤 (PKCμ), 단백질 키나제 C, 제타 (PKCζ), 단백질 키나제 D2 (PKD2), cGMP-의존성 단백질 키나제 1 알파 (PKG1α), cGMP-의존성 단백질 키나제 1 베타 (PKG1β), 단백질-키나제 C-관련 키나제 2 (PRK2), 프롤린-풍부 티로신 키나제 2 (Pyk2), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 수용체 Ret V804L (Ret (V804L)), 수용체-상호작용 세린-트레오닌 키나제 2 (RIPK2), Rho-관련 단백질 키나제 I (ROCK-I), Rho-관련 단백질 키나제 II (ROCK-II), 리보솜 단백질 S6 키나제 1 (Rsk1), 리보솜 단백질 S6 키나제 2 (Rsk2), 리보솜 단백질 S6 키나제 3 (Rsk3), 리보솜 단백질 S6 키나제 4 (Rsk4), 스트레스-활성화 단백질 키나제 2A T106M (SAPK2a, T106M), 스트레스-활성화 단백질 키나제 3 (SAPK3), 혈청/글루코코르티코이드 조절된 키나제 (SGK), 혈청/글루코코르티코이드 조절된 키나제 2 (SGK2), 혈청/글루코코르티코이드-조절된 키나제 3 (SGK3), 프로토-종양유전자 티로신-단백질 키나제 Src 1-530 (Src, 1-530), 세린/트레오닌-단백질 키나제 33 (STK33), 비장 티로신 키나제 (Syk), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 1 (TAO1), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 2 (TAO2), 사우전드 앤 원 아미노산 단백질 3 (TAO3), TANK-결합 키나제 1 (TBK1), Tec 단백질 티로신 키나제 (Tec), 속막 내피 세포 키나제 2 (Tie2), 티로신 키나제 수용체 A (TrkA), TXK 티로신 키나제 (Txk), WNK 리신 결핍 단백질 키나제 2 (WNK2), WNK 리신 결핍 단백질 키나제 3 (WNK3), 야마구치 육종 바이러스 종양유전자 동족체 1 (Yes), 제타-사슬 (TCR) 관련 단백질 키나제 70kDa (ZAP-70), 및 ZIP 키나제 (ZIPK)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에 따르면, 표적이 아닌 단백질은 표적이 아닌 키나제이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 50% 미만을 억제한다. 그러한 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 65% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 50% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 40% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 20% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 15% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 10% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 9% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 8% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 7% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 6% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 5% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 4% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 3% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 2% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성의 1% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 키나제의 키나제 활성을 증가시킨다.
일부 구체예에 따르면, 표적이 아닌 단백질은 표적이 아닌 수용체이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 50% 미만을 억제한다. 그러한 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 65% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 50% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 40% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 20% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 15% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 10% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 9% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 8% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 7% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 6% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 5% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 4% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 3% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 2% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성의 1% 미만을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 표적이 아닌 수용체의 결합 활성을 증가시킨다.
일부 구체예에 따르면, 표적이 아닌 수용체는 안지오텐신 2, 봄베신, 멜라노코르틴 4, 뉴로키닌 2, 신경펩티드 Y, 세로토닌 2A, 혈관작용 장 펩티드, 및 작은 전도성 칼슘-활성화 K+ 채널로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 표적이 아닌 수용체는 안지오텐신 2이다. 한 구체예에 따르면, 표적이 아닌 수용체는 봄베신이다. 한 구체예에 따르면, 표적이 아닌 수용체는 멜라노코르틴 4이다. 한 구체예에 따르면, 표적이 아닌 수용체는 뉴로키닌 2이다. 한 구체예에 따르면, 표적이 아닌 수용체는 신경펩티드 Y이다. 한 구체예에 따르면, 표적이 아닌 수용체는 세로토닌 2A이다. 한 구체예에 따르면, 표적이 아닌 수용체는 혈관작용 장 펩티드이다. 한 구체예에 따르면, 표적이 아닌 수용체는 작은 전도성 칼슘-활성화 K+ 채널이다.
일부 구체예에 따르면, 실질적으로 억제되지 않은 하나 이상의 다른 선택된 키나제는 Ca² ⁺/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II (CaMKII, 이의 서브유닛 CaMKIIδ 포함), 프로토-종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 (PIM-1), 세포-육종 (c-SRC), 비장 티로신 키나제 (SYK), c-Src 티로신 키나제 (CSK), 및 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에 따르면, 비-표적 조직에서 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100 또는 이의 기능적 등가물의 약물 효능을 향상시키고 축적을 감소시키기 위해, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 기능적 등가물은 폴리펩티드를 특수한 세포 유형 또는 조직으로 유도하는 표적 모이어티에 연결되거나 결합될 수 있다. 표적 모이어티의 예는 (i) 공지되거나 공지되지 않은 수용체에 대한 리간드 또는 (ii) 특수한 세포 유형의 표면 위에서 발현되는 펩티드 또는 탄수화물과 같은 특수한 분자 표적에 결합하는 화합물, 펩티드, 또는 모노클로날 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100의 기능적 등가물은 제 2 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 제 1 폴리펩티드를 포함하는 융합 펩티드이고, 이 때 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11)을 갖고, 제 2 폴리펩티드는 치료 도메인의 서열이 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)와 실질적 동일성을 갖는 치료 도메인을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)과 적어도 70 퍼센트 서열 동일성을 갖고, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)과 적어도 80 퍼센트 서열 동일성을 갖고, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)과 적어도 90 퍼센트 서열 동일성을 갖고, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)과 적어도 95 퍼센트 서열 동일성을 갖고, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2)의 키나제 활성을 억제한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLAVA (SEQ ID NO: 8)의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVA (SEQ ID NO: 9)의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 10)의 폴리펩티드이다; 예컨대 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함되는 문헌[U.S. Published Application No. 2009-0196927, U.S. Published Application No. 2009-0149389, and U.S. Published Application No2010-0158968]을 참조하라.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100의 기능적 등가물은 제 2 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 제 1 폴리펩티드를 포함하는 융합 펩티드이고, 이 때 제 1 폴리펩티드는 YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11)과 기능적으로 등가인 단백질 형질도입 도메인을 포함하고, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2)를 갖는다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA (SEQ ID NO: 12)의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 WLRRIKA (SEQ ID NO: 13)의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 14)의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI (SEQ ID NO: 15)의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 FAKLAARLYR (SEQ ID NO: 16)의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR (SEQ ID NO: 17)의 폴리펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI (SEQ ID NO: 18)의 폴리펩티드이다.
치료량/용량
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.00001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.0001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.001 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.1 mg/체중 kg (또는 100 μg/kg) 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 1 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 10 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 2 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 3 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 4 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 5 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 60 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 70 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 80 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 90 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 90 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 80 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 70 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 60 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 1 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.1 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.1 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.01 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.001 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.0001 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.00001 mg/체중 kg의 양이다.
다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 1 μg/kg/일 내지 25 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 1 μg/kg/일 내지 2 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 2 μg/kg/일 내지 3 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 3 μg/kg/일 내지 4 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 4 μg/kg/일 내지 5 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 5 μg/kg/일 내지 6 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 6 μg/kg/일 내지 7 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 7 μg/kg/일 내지 8 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 8 μg/kg/일 내지 9 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 9 μg/kg/일 내지 10 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 1 μg/kg/일 내지 5 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 5 μg/kg/일 내지 10 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 10 μg/kg/일 내지 15 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 15 μg/kg/일 내지 20 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 25 μg/kg/일 내지 30 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 30 μg/kg/일 내지 35 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 35 μg/kg/일 내지 40 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 40 μg/kg/일 내지 45 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 45 μg/kg/일 내지 50 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 50 μg/kg/일 내지 55 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 55 μg/kg/일 내지 60 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 60 μg/kg/일 내지 65 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 65 μg/kg/일 내지 70 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 70 μg/kg/일 내지 75 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 80 μg/kg/일 내지 85 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 85 μg/kg/일 내지 90 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 90 μg/kg/일 내지 95 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 95 μg/kg/일 내지 100 μg/kg/일의 범위이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 1 μg/kg/일이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 2 μg/kg/일이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 5 μg/kg/일이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 10 μg/kg/일이다.
제형
MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 의약에서 사용되는 경우, 상기 염은 약학적으로 허용되어야 하나, 비-약학적으로 허용되는 염이 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 편리하게 이용될 수 있다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 설폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 벤젠 설폰산으로부터 제조된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 염은 카르복실산 그룹의 알칼리 금속 또는 알칼리토 염, 예를 들어, 소듐, 포타슘 또는 칼슘염으로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, P. H. 스탈 등(P. H. Stahl, et al.)은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley VCH, Zurich, Switzerland: 2002)]에서 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 상기 염은 기재된 발명에서 기재된 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있거나, 자유 염기 작용기와 적합한 유기산을 별개로 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르서포네이트(camphorsufonate), 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할라이드 등으로서 상기 작용제로 사차화될 수 있다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산가능한 생성물이 이에 의해 수득된다. 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성시키기 위해 이용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예를 들어, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다. 염기성 부가염은 카르복실산 함유 모이어티와 적합한 염기, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 또는 암모니아 또는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민을 반응시킴으로써 본 발명에서 기재된 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속을 기반으로 한 양이온, 예를 들어, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 무독성 사차 암모니아 및 아민 양이온, 예를 들어, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 당 분야에 널리 공지된 표준 절차를 이용하여, 예를 들어, 충분히 염기성인 화합물, 예를 들어, 아민과 생리학적으로 허용되는 음이온을 생성시키는 적합한 산을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속(예를 들어, 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 치료제(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물("활성 화합물")과 하나 이상의 보조 작용제를 구성하는 담체를 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성제와 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 액체 담체 및 미세하게 나누어진 고체 담체를 균일하고 충분히 회합시킨 후, 필요시, 생성물을 요망되는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다.
일부 구체예에 따르면, 담체는 제어된 방출 담체이다. 용어 "제어된 방출"은 제형으로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제형을 나타내는 것으로 의도된다. 이는 즉시뿐만 아니라 비-즉시 방출 제형을 포함하며, 비-즉시 방출 제형은 지효 및 지연 방출성 제형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 제어된 방출은 온도의 변화에 의해 매개된다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 제어된 방출은 pH의 변화에 의해 매개된다.
주사 데포(depot) 형태는 생물분해성 폴리머, 비제한적인 예로, 폴리에스테르(폴리글리콜리드, 폴리락트산 및 이의 조합물), 폴리에스테르 폴리에틸렌 글리콜 코폴리머, 폴리아미노-유래 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 광중합가능한 바이오폴리머, 자연-발생 바이오폴리머, 단백질 폴리머, 콜라겐, 및 다당류 내에서 치료제/약물의 미세피막화된 기질을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 약물 대 폴리머의 비 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 상기 장기 작용 제형은 적합한 폴리머성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화될 수 있거나, 가용성이 부족한 유도체, 예를 들어, 가용성이 부족한 염으로서 제형화될 수 있다. 데포 주사 제형은 또한 신체 조직과 상용되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 엔트래핑(entrapping)시킴으로써 제조된다.
일부 구체예에 따르면, 담체는 지연 방출성 담체이다. 또 다른 구체예에 따르면, 지연 방출성 담체는 생물분해성 폴리머를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 생물분해성 폴리머는 합성 폴리머이다. 또 다른 구체예에 따르면, 생물분해성 폴리머는 자연 발생 폴리머이다.
일부 구체예에 따르면, 담체는 지효성 담체이다. 또 다른 구체예에 따르면, 지효성 담체는 생물분해성 폴리머를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 생물분해성 폴리머는 합성 폴리머이다. 또 다른 구체예에 따르면, 생물분해성 폴리머는 자연 발생 폴리머이다.
일부 구체예에 따르면, 담체는 단기 방출 담체이다. 본원에서 사용되는 용어 "단기" 방출은 이식물이 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23시간 동안 활성 성분의 치료 수준을 전달하도록 구성되고 배열되는 것을 의미한다. 다른 일부 구체예에 따르면, 단기 방출 담체는 약 1, 2, 3, 또는 4일 동안 활성 성분의 치료 수준을 전달한다.
일부 구체예에 따르면, 담체는 장기 방출 담체이다. 또 다른 구체예에 따르면, 장기 방출 담체는 생물분해성 폴리머를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 생물분해성 폴리머는 합성 폴리머이다.
일부 구체예에 따르면, 담체는 입자를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "입자"는 본원에 기재된 조성물 내 또는 상에 함유된 극도로 작은 성분(예를 들어, 나노입자, 미세입자, 또는 일부 예에서 더 큰 입자)을 나타낸다.
조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적절한 애쥬번트를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어, 당, 소듐 클로라이드 등을 포함하는 것이 요망될 수 있다. 주사용 약학적 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 발생될 수 있다.
일부 구체예에 따르면, 본 발명의 폴리펩티드는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 폴리머 사슬에 공유적으로 부착된다. 다른 일부 구체예에 따르면, 본 발명의 폴리펩티드는 탄화수소로 고정되어 안정적인 알파-헬리칼 구조를 형성시킬 수 있는 탄화수소-고정된 펩티드를 생성시킨다(Schafmeister, C. et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 5891-5892, 전체내용이 참조로서 포함됨).
다른 일부 구체예에 따르면, 본 발명의 폴리펩티드는 미세구, 나노캡슐, 리포솜, 또는 마이크로에멀젼 내에서 피막화되거나 엔트래핑되거나, 펩티드의 안정성을 증가시키거나, 펩티드의 전달을 연장시키거나, 펩티드의 활성을 변경시키기 위해 d-아미노산을 포함한다. 이들 기술은 당 분야에 널리 공지되어 있고, 안정성 및 방출을 동시에 수시간 내지 수일까지 연장시킬 수 있거나, 근처 세포에 의한 약물의 흡수를 지연시킬 수 있다.
II. 피부 흉터를 치료하거나, 감소시키거나, 예방하기 위한 드레싱
또 다른 양태에 따르면, 기재된 본 발명은 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 치료량의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2) 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는, 피부 흉터를 치료할 필요가 있는 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 사용하기 위한 드레싱을 제공하며, 상기 치료량은 대상체에서 피부 흉터를 치료하거나, 감소시키거나, 예방하는데 효과적이다.
드레싱
한 구체예에 따르면, 본 발명의 목적을 위한 적합한 드레싱의 예는 거즈 드레싱, 튤(tulle) 드레싱, 알기네이트 드레싱, 폴리우레탄 드레싱, 실리콘 포움 드레싱, 콜라겐 드레싱, 합성 폴리머 스캐폴드, 펩티드가 스며든 봉합사, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
거즈 드레싱은 상처 표면에 붙을 수 있고, 제거되는 경우에 상처 베드를 파괴시킬 수 있다. 결과로서, 거즈 드레싱은 일반적으로 작은 상처에서 사용되거나 이차 드레싱으로 사용된다.
튤 드레싱은 상처 표면에 붙지 않는다. 이들은 편평한 얕은 상처에서 사용하기에 적합하고, 민감한 피부를 갖는 환자에서 유용하다. 튤 드레싱의 예는 Jelonet® 및 Paranet®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알기네이트 드레싱은 칼슘 알기네이트(해초 성분)로 구성된다. 상처와 접촉하는 경우, 드레싱 내의 칼슘은 상처 유체로부터의 소듐과 교환되고, 이는 드레싱을 습기 있는 상처 환경을 유지시키는 젤로 변화시킨다. 이들 드레싱은 삼출물이 배어나오는 상처에 효과적이며, 딱지형성 상처의 괴사조직제거를 돕는다. 일반적으로, 알기네이트 드레싱은 삼출물이 덜 배어나오는 상처에서는 사용되지 않는데, 이는 이들이 건조 및 딱지형성을 야기시키기 때문이다. 알기네이트 드레싱은 매일 교환된다. 알기네이트 드레싱의 예는 Kaltostat® 및 Sorbsan®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
폴리우레탄 또는 실리콘 포움 드레싱은 많은 양의 삼출물을 흡수하도록 설계된다. 이들은 습기 있는 상처 환경을 유지시키나, 괴사조직제거를 위한 알기네이트 또는 수성콜로이드로서는 유용하지 않다. 일반적으로, 이들은 삼출물이 덜 배어나오는 상처에서는 사용되지 않는데, 이는 이들이 건조 및 딱지형성을 야기할 것이기 때문이다. 폴리우레탄 또는 실리콘 포움 드레싱의 예는 Allevyn® 및 Lyofoam®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
콜라겐 드레싱은 일반적으로 패드, 젤 또는 입자의 형태로 제공된다. 이들은 상처 베드에서 새로이 형성된 콜라겐의 침착을 촉진하고, 삼출물을 흡수하고, 습기 있는 환경을 제공한다.
다른 적합한 드레싱은 밀봉 드레싱을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "밀봉 드레싱"은 공기 또는 세균이 상처 또는 병소에 도달하는 것을 방지하고, 습기, 열, 체액, 및 의약을 보존시키는 드레싱을 나타낸다. 전통적인 드레싱, 예를 들어, 거즈 및 텔파 패드(telfa pad)(비-부착 패드)는 상처 표면의 건조를 촉진하고, 또한 이에 부착된다. 제거되는 경우, 드레싱은 새로이 형성된 상피로부터 떨어져 벗겨지고, 이는 출혈 및 치유 과정의 연장을 야기시킨다. 상처가 건조되고 부서진 후, 이동은 종종 고통스럽고 억제된다. 밀봉 드레싱이 상처 베드 옆에 수분을 트래핑(trapping)시킴으로써 건조 및 괴사딱지 형성을 예방하는 것이 연구에서 밝혀졌다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 밀봉 드레싱은 완전히 밀봉 드레싱이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 밀봉 드레싱은 반-투과성 드레싱이다. 본 발명의 목적을 위한 밀봉 드레싱의 예는 필름 드레싱(완전히 밀봉 드레싱), 반-투과성 필름 드레싱, 하이드로젤 드레싱, 수성콜로이드 드레싱, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
필름 드레싱 및 반-투과성 필름 드레싱은 상처를 덮기 위해 사용될 수 있는 물질의 시트를 포함한다. 상기 드레싱은 멸균 물질을 포함할 수 있다. 상기 필름이 제조될 수 있는 적합한 물질은 폴리우레탄 및 키틴을 포함한다. 필름 드레싱(또는 반-투과성 필름 드레싱)은 이들이 필요한 부위에서의 유지를 돕기 위해 접착제, 예를 들어, 아크릴성 접착제로 코팅될 수 있다. 상기 유형의 드레싱은 투명할 수 있고, 따라서 상처 치유의 진행이 확인되는 것을 가능케 한다. 상기 드레싱은 일반적으로 적은 삼출물을 갖는 얕은 상처에 적합하다. 필름 또는 반-투과성 필름 드레싱의 예는 OpSite® 및 Tegaderm®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
하이드로젤 드레싱은 주로 폴리머 젤을 완전하게 유지시키는 섬유의 복잡한 네트워크 내의 물로 구성된다. 물은 상처 습기를 유지시키기 위해 방출된다. 상기 드레싱은 죽은 조직을 재수화시키고 제거하기 위해 괴사 또는 딱지 상처 베드에 사용될 수 있다. 이들은 중간 내지 심하게 삼출물이 배어나오는 상처에는 사용되지 않는다. 하이드로젤 드레싱의 예는 Tegagel®, Intrasite®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
수성콜로이드 드레싱은 소수성 부착 기질과 함께 연결된 친수성 입자, 예를 들어, 젤라틴 및 펙틴으로 구성되며, 외부 필름 또는 포움 층에 의해 덮여진다. 수성콜로이드가 상처에 적용되는 경우, 상처 접촉 영역 내의 임의의 삼출물이 흡수되어 팽창된 젤을 형성시키고, 이는 상처를 채우고, 드레싱의 나머지에 제어되는 흡수 구배를 제공한다. 이는 괴사조직제거 및 치유를 촉진시키는 따뜻하고 습기 있는 환경을 발생시킨다. 선택된 수성콜로이드 드레싱에 따라, 이들은 적은 삼출물 내지 많은 삼출물, 딱지형성 또는 과립화 상처를 갖는 상처에서 사용하기에 적합할 수 있다. 상기 부류의 드레싱은 많은 형태(부착 또는 비-부착 패드, 페이스트, 분말)로 이용가능하나, 가장 일반적으로는 자가-부착 패드로 이용가능하다. 수성콜로이드 드레싱의 예는 DuoDERM® 및 Tegasorb®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
당업자는 특정 상처에 대해 사용되는 적합한 상처 치유 드레싱이 상처의 유형, 상처의 크기, 및 상처의 치유 진행을 참조로 하여 선택될 수 있음을 인지할 것이다.
일부 구체예에 따르면, 본 발명의 드레싱은 기계적-활성 드레싱을 포함한다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 기계적-활성 드레싱은 상처에 장력을 적용시키기 위해 상처 근처의 피부 표면에 제거가능하게 고정되도록 형성된다. 기계적-활성 드레싱은 피부 자체로부터 발생하는 내인성 응력(예를 들어, 각질층, 표피, 또는 진피 조직을 통해 상처로 전달되는 응력), 및/또는 외인성 응력(예를 들어, 물리적 신체 운동 또는 근육 작용을 통해 상처로 전달되는 응력)으로부터 상처를 보호할 수 있다. 일부 상기 구체예에서, 기계적-활성 드레싱은 상처에 대해 외인성 응력에 영향을 미치지 않고 내인성 응력으로부터 상처를 보호한다. 일부 다른 구체예에서, 기계적-활성 드레싱은 상처에 대해 내인성 응력에 영향을 미치지 않고 외인성 응력으로부터 상처를 보호한다.
기계적-활성 드레싱은 다양한 방식으로 피부 표면에 제거가능하게 고정될 수 있다. 예를 들어, 기계적-활성 드레싱은 접착제, 피부 피어싱 장치, 또는 둘 모두를 이용하여 피부 표면에 제거가능하게 고정될 수 있다. 적합한 접착제는 폴리아크릴-기반, 폴리소부틸렌-기반, 및 실리콘-기반 감압식 접착제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 피부-피어싱 장치는 마이크로 니들, 봉합사, 앵커 스테이플(anchors staples), 마이크로타인(microtine) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에 따르면, 기계적-활성 드레싱은 실리콘 폴리머 시트(NuSil, Lafayette, CA)를 이용하여 제작되는 응력-보호 장치 및 Teflon® 신장 시트(DuPont, Wilmington, DE)에 고정된 감압식 접착제(NuSil)이다(Gurtner, G. et al., Ann Surg, 254: 217-225, 2011, 참조로서 포함됨).
다른 일부 구체예에 따르면, 기계적-활성 드레싱은 상처 치유 과정의 일부 양태를 돕는데 유용할 수 있는 활성제를 포함한다. 활성제의 예는 항-감염제, 성장 인자, 비타민(예를 들어, 비타민 E), 혈액의 응고를 촉진하는 응고 작용제(예를 들어, 트롬빈 작용제), 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에 따르면, 드레싱은 기재된 본 발명의 약학적 조성물을 갖는 드레싱의 표면 내 또는 표면 상에 엠베딩되는 피부 대체물을 추가로 포함하며, 이는 3차원적 세포외 스캐폴드를 제공한다.
일부 구체예에 따르면, 피부 대체물은 상처 폐쇄 전에 상처에 적용된다. 다른 일부 구체예에 따르면, 피부 대체물은 상처 폐쇄시에 상처에 적용된다. 다른 일부 구체예에 따르면, 피부 대체물은 상처 폐쇄 후에 상처에 적용된다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 대체물은 인간 시신 피부, 돼지 시신 피부, 및 돼지 소장 점막밑층을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 자연 생물학적 물질로 제조된다. 또 다른 구체예에 따르면, 자연 생물학적 물질은 기질을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 자연 생물학적 물질은 본질적으로 세포 잔유물이 실질적으로 결여된 기질로 구성된다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 대체물은 구성적 생물학적 물질이다. 적합한 구성적 생물학적 물질의 예는 콜라겐, 글리코사미노글리칸, 섬유결합소, 히알루론산, 엘라스틴, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 구체예에 따르면, 구성적 생물학적 물질은 이중층의 비-소구획식 피부 재생 주형이다. 또 다른 구체예에 따르면, 구성적 생물학적 물질은 단일층의 소구획식 피부 재생 주형이다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 대체물은 합성 피부 대체물이다. 또 다른 구체예에 따르면, 합성 피부 대체물은 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파테이트(RGD)의 펩티드를 함유한다. 또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파테이트(RGD)의 펩티드는 생체모방 펩티드이다. 또 다른 구체예에 따르면, 합성 피부 대체물은 하이드로젤을 포함한다.
MK2 억제제
한 구체예에 따르면, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2) 억제제는 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물이다. 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA(SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200, 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300, 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400, 및 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA(SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)와 실질적인 서열 동일성을 갖는다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)와 적어도 80 퍼센트의 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)과 적어도 90 퍼센트의 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)와 적어도 95 퍼센트의 서열 동일성을 갖는다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA(SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA(SEQ ID NO: 5)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA(SEQ ID NO: 6)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500이다.
또 다른 구체예에 따르면, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2) 억제제는 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함한다. 예시적인 소분자 MK2 억제제는 문헌[Anderson, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 15: 1587 (2005); Wu, J. -P. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 4664 (2007); Trujillo, J. I. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 4657 (2007); Goldberg, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18: 938 (2008); Xiong, Z. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18: 1994 (2008); Anderson, D. R. et al., J. Med. Chem., 50: 2647 (2007); Lin, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 3238 (2009); Anderson, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 4878 (2009); Anderson, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 4882 (2009); Harris, C. M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 334 (2010); Schlapbach, A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18: 6142 (2008); 및 Velcicky, J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 1293 (2010)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌 각각의 전체 개시내용은 참조로서 본원에 포함된다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

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또 다른 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 MK2로의 결합에 대해 ATP와 경쟁한다. 일부 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 피롤로피리딘 동족체 또는 멀티사이클릭 락탐 동족체이다.
또 다른 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 피롤로피리딘 동족체이다. 예시적인 피롤로피리딘 동족체는 문헌[Anderson, D. R. et al., "Pyrrolopyridine inhibitors of mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MK-2)," J. Med. Chem., 50: 2647-2654 (2007)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 개시내용은 참조로서 본원에 포함된다. 또 다른 구체예에 따르면, 피롤로피리딘 동족체는 화학식 I:

의 2-아릴 피리딘 화합물이고, 상기 식에서 R은 OH, Cl, F, CF₃, CN, 아세틸, 메톡시, NH₂, CO₂H, CONH-사이클로프로필, CONH-사이클로펜틸, CONH-사이클로헥실, CONHCH₂-페닐, CONH(CH₂)₂-페닐, 또는 CON(메틸)CH₂-페닐이다.
또 다른 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 멀티-사이클릭 락탐 동족체이다. 예시적인 멀티사이클릭 락탐 동족체는 문헌[Recesz, L. et al., "In vivo and in vitro SAR of tetracyclic MAPKAP-K2 (MK2) inhibitors: Part I," Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 4715-4718 (2010); 및 Recesz, L. et al., "In vivo and in vitro SAR of tetracyclic MAPKAP-K2 (MK2) inhibitors: Part II," Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 4719-4723 (2010)]에 기재되어 있고, 상기 문헌 각각의 전체 개시내용은 참조로서 본원에 포함된다.
피부 흉터
한 구체예에 따르면, 피부 흉터는 상처의 치유로부터 발생할 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 정상 대조군 대상체의 조직 내의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2)의 활성에 비한 조직 내에서의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2)의 이상 활성을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 정상 상처 치유를 손상시키지 않고 피부 흉터의 발생, 중증도, 또는 발생 및 중증도 둘 모두를 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 상처 내의 콜라겐 섬유의 정렬을 개선시킬 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처 내의 콜라겐 윤체 형성을 감소시키는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 상처 치유를 촉진시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 상처 크기를 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 2일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 3일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 4일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 5일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 6일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 7일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 8일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 9일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 10일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 11일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 12일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 13일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 14일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 21일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 흉터형성을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 흉터형성을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 시각 통증 등급(VAS) 스코어, 색짝짓기(CM), 윤기/광택(M/S) 평가, 윤곽(C) 평가, 왜곡(D) 평가, 감촉(T) 평가, 또는 이들의 조합에 의해 평가시 대조군에 비해 흉터형성을 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 흉터 부위를 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 2일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 3일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 4일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 5일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 6일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 7일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 8일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 9일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 10일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 11일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 12일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 13일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 14일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 21일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 흉터-관련 유전자의 발현 또는 흉터-관련 유전자 생성물의 생성을 조절할 수 있다. 한 구체예에 따르면, 치료량은 흉터-관련 유전자의 발현을 조절하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 흉터-관련 유전자로부터 발현된 메신저 RNA(mRNA) 수준을 조절하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 흉터-관련 유전자로부터 발현된 흉터-관련 유전자 생성물의 수준을 조절하는데 효과적이다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 전환 성장 인자-β1(TGF-β1), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6(IL-6), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)(또는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1)), 케모카인(C-C 모티프) 수용체 2(CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1(EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질(SMAD) 중 하나 이상을 엔코딩한다. 한 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 전환 성장 인자-β1(TGF-β1)을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 종양 괴사 인자-α(TNF-α)를 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 콜라겐을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 콜라겐은 콜라겐 타입 1α2(col1α2) 또는 콜라겐 타입 3α1(col 3α1)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 인터루킨-6(IL-6)을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)(또는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1))을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 케모카인(C-C 모티프) 수용체 2(CCR2)를 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1(EMR1)을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 sma/mad-관련 단백질(SMAD)을 엔코딩한다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 전환 성장 인자-β1(TGF-β1), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6(IL-6), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)(또는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1)), 케모카인(C-C 모티프) 수용체 2(CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1(EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질(SMAD)로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 종양 괴사 인자-α(TNF-α)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 콜라겐이다. 또 다른 구체예에 따르면, 콜라겐은 콜라겐 타입 1α2(col1α2) 또는 콜라겐 타입 3α1(col 3α1)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 인터루킨-6(IL-6)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)(또는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1))이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 케모카인(C-C 모티프) 수용체 2(CCR2)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1(EMR1)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 sma/mad-관련 단백질(SMAD)이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 단핵구, 섬유세포, 매크로파지, 림프구, 및 비만 또는 수지상 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 또는 줄기 세포의 하나 이상의 유형의 상처로의 침윤을 감소시킬 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 적어도 하나의 면역조절 세포의 상처로의 침윤을 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 단핵구, 비만 세포, 수지상 세포, 매크로파지, T-림프구, 또는 섬유세포로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 비만 세포이다. 또 다른 구체예에 따르면, 비만 세포는 CD45 및 CD117을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 단핵구이다. 또 다른 구체예에 따르면, 단핵구는 CD11b를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 매크로파지이다. 또 다른 구체예에 따르면, 매크로파지는 F4/80을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 T-림프구이다. 또 다른 구체예에 따르면, T-림프구는 헬퍼 T-림프구 또는 세포독성 T-림프구이다. 또 다른 구체예에 따르면, T-림프구는 CD4, CD8, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 적어도 하나의 전구 세포의 상처로의 침윤을 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 전구 세포는 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 전구 세포는 조혈 줄기 세포이다. 또 다른 구체예에 따르면, 조혈 줄기 세포는 CD45 및 Sca1을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 전구 세포는 중간엽 줄기 세포이다. 또 다른 구체예에 따르면, 중간엽 줄기 세포는, 비제한적인 예로, Sca1을 포함하나, CD45는 아닌 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β(TGF-β) 발현의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β(TGF-β)의 메신저 RNA(mRNA) 수준을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β(TGF-β)의 단백질 수준을 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 염증 매개체의 수준을 조절하는데 효과적이다. 일부 구체예에 따르면, 이에 따라 조절되는 염증 매개체는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자(TNF), 인터페론-감마(IFN-γ), 인터루킨 12(IL-12), 또는 이들의 조합물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에 따르면, 상처는 찰과상, 열상, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 또는 이들의 조합이다. 한 구체예에 따르면, 상처는 찰과상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 열상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 좌상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 타박상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 천자이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 박리이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 화상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 궤양이다.
또 다른 구체예에 따르면, 상처는 절개 창상이다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 흉터는 병리학적 흉터이며, 이는 질환, 질병, 병태, 또는 손상의 결과로서 발생하는 흉터를 의미한다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 비후 흉터이다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 켈로이드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 위축 흉터이다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 흉터 구축이다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 흉터는 절개 흉터이다.
또 다른 구체예에 따르면, 비후 흉터는 고긴장 상처로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 고긴장 상처는 관절에 근접하여 위치된다. 또 다른 구체예에 따르면, 관절은 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨, 엉덩이, 척주, 손가락 전역, 또는 이들의 조합이다. 본원에서 사용되는 용어 "근접하다"는 매우 가까운 거리를 나타낸다. 한 구체예에 따르면, 거리는 약 0.001 mm 내지 약 15 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.001 mm 내지 약 0.005 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.005 mm 내지 약 0.01 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.01 mm 내지 약 0.05 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.05 mm 내지 약 0.1 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.1 mm 내지 약 0.5 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 1 mm 내지 약 2 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 2 mm 내지 약 3 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 3 mm 내지 약 4 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 4 mm 내지 약 5 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 5 mm 내지 약 6 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 6 mm 내지 약 7 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 7 mm 내지 약 8 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 8 mm 내지 약 9 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 9 mm 내지 약 1 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 1 cm 내지 약 2 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 2 cm 내지 약 3 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 3 cm 내지 약 4 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 4 cm 내지 약 5 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 5 cm 내지 약 6 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 6 cm 내지 약 7 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 7 cm 내지 약 8 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 8 cm 내지 약 9 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 9 cm 내지 약 10 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 10 cm 내지 약 11 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 11 cm 내지 약 12 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 12 cm 내지 약 13 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 14 cm 내지 약 15 cm이다.
일부 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 찰과상, 열상, 절개, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 또는 이들의 조합으로부터 발생한다. 한 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 찰과상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 열상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 절개로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 좌상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 타박상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 천자로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 박리로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 화상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 궤양으로부터 발생한다.
자가면역 피부 질병과 관련된 피부 흉터
본원에서 사용되는 용어 "자가면역 질병"은 일반적으로는 감염 및 바이러스에 대항하는 신체의 면역계가 신체 자신의 정상적인 건강한 조직을 잘못 지정하고 공격하는 질환, 질병 또는 병태를 나타낸다. 더 고등한 유기체에서, 면역학적 내성의 다수의 메커니즘이 자가항원에 특이적인 수용체를 갖는 림프구를 제거하거나 비활성화시킨다. 그러나, 일부 자가반응 림프구가 상기 메커니즘으로부터 회피할 수 있고, 말초 림프구 풀(pool) 내에 그들 자신을 제공한다.
자가면역은 면역결핍 질환과 달리 다수의 유전자 생성물의 복잡한 상호작용에 의해 야기되며, 여기서 단일한 우세한 유전적 소질이 종종 주요 질환 결정인자이다(문헌[Fathman, C. G. et al., "An array of possibilities for the study of autoimmunity" Nature, 435(7042): 605-611 (2005); Anaya, J.-M., "Common mechanisms of Autoimmune diseases (the autoimmune tautology)," Autoimmunity Reviews, 11(11): 781-784 (2012)]에 개관됨). 자가면역 질환은 전세계에 걸친 이환률 및 사망률의 주요 원인이며, 치료가 어렵다(예를 들어, 문헌[Hayter, S. M. et al., "Updated assessment of the prevalence, spectrum and case definition of autoimmune disease," Autoimmunity Reviews, 11(10): 754-765 (2012); and Rioux, J. D. et al., "Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease," Nature, 435(7042): 584-589 (2005)]에 개관됨).
상기 자가반응 림프구의 병원성 잠재성을 억제하는 한 메커니즘은 조절 T(TR) 세포의 전용 계통을 통하는 것이다. 이들은 매우 다양한 자가면역 질병에서 치료적 개입에 대해 표적화된다(문헌[Kronenberg, M. et al., "Regulation of immunity by self-reactive T cells," Nature, 435(7042): 598-604 (2005)]에 개관됨).
고려되는 자가면역 질병에서의 병리학적 연쇄반응의 다른 성분은, 예를 들어, 표적 조직으로의 림프구 귀소와 관련된 인자; 면역 세포에 의한 혈관 및 세포외기질의 투과에 중요한 효소; 조직 내에서 병리를 매개하는 사이토킨; 질병 부위에서의 손상을 매개하는 다양한 세포 유형, 세포 항원; T-세포 수용체(TCR) 및 면역글로불린을 포함하는 특정 적응 수용체; 및 독성 매개체, 예를 들어, 보체 성분 및 산화질소를 포함한다(문헌[Feldmann, M. et al., "Design of effective immunotherapy for human autoimmunity," Nature, 435(7042): 612-619 (2005)]에 개관됨).
단일 유전자에서의 돌연변이가 자가면역을 야기시키나, 대부분의 자가면역 질환은 다수의 서열 변이체와 관련된다(문헌[Rioux, J. D. et al., "Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease," Nature, 435(7042): 584-589 (2005); and Goodnow, C. C. et al., "Cellular and genetic mechanisms of self-tolerance and autoimmunity," Nature, 435(7042): 590-596 (2005)에 개관됨). 자가면역 질병은 만성 염증과 관련될 수 있다. 상기 자가면역 질병은 "자가염증 질환"으로 공지되어 있다(문헌[Hashkes, P.J. et al., "Autoinflammatory syndromes," Pediatr. Clin. North Am., 59(2): 447-470 (2012)]에 개관됨).
전신 자가면역은 자가반응이 단일 기관 또는 기관계에 제한되지 않는 자가면역 질환을 포함한다. 상기 정의는 자가면역 피부 질환 소견을 포함하는 자가면역 질환, 예를 들어, 전신홍반루푸스(SLE), 전신경화증(피부경화증), 천포창, 백반증, 포진피부염, 건선 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 피부 SLE는 특정 피부 소견, 예를 들어, "나비모양" 발진, 감광성 발진 피부염, 및 원반모양 병소 뿐만 아니라 혈관염 및 탈모증을 포함하는 일반적인 전신 자가면역 질병이다. SLE는 항핵 항체(ANA)의 존재를 특징으로 하며, 만성 염증과 관련된다. 피부경화증(또는 전신경화증)은 염증이 나타난 후, 피부 및 내장에서의 ANA의 침착이 나타난다. 피부경화증은 레이노 현상(Reynauld's phenomenon)으로 공지된 원위의 손가락끝의 말초 동맥에서의 순환의 현저한 감소(종종, 저온에 의해 자극됨)를 특징으로 한다. 천포창은 자가항체 유도 표피 세포-세포 박리(가시세포분리)를 특징으로 하는 자가면역 수포 질환의 군을 포함한다. 천포창은 임상적으로 이완 수포 및 피부 미란을 나타낸다. 백반증은 자가면역 다선 증후군 타입 I과 같은 다른 자가면역 질병과 관련될 수 있는 피부 탈색 질병이다. 백반증은 항-멜라닌세포 자가항체의 존재, CD4+ 및 CD8+ T 림프구의 피부 침윤 및 타입 I 사이토킨 프로파일의 과발현을 특징으로 한다. 포진피부염(DH)은 글루텐 민감성과 관련된 일생의 매우 소양성인 다형태 수포 피부 질환이다. DH에서의 우세한 자가항원은 장 및 피부에서 발견되는 조직 트랜스글루타미나제이다. 건선은 백인 집단의 1-3%가 걸리는 유전적 기반의 일반적인 자가면역 피부 질환이다. 건선은 과다각화증, 표피 과다형성(가시세포증) 및 피부 모세관의 염증 및 확장을 특징으로 한다(Paul, W. E., "Chapter 1: The immune system: an introduction," Fundamental Immunology, 4^th Edition, Ed. Paul, W. E., Lippicott-Raven Publishers, Philadelphia (1999); Nancy, A. -L. and Yehuda, S., "Prediction and prevention of autoimmune skin disorders," Arch. Dermatol. Res., 301: 57-64 (2009)).
다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 자가면역 피부 질병과 관련된 피부 흉터를 치료할 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신홍반루푸스(SLE), 전신경화증(피부경화증), 천포창, 백반증, 포진피부염, 건선, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신홍반루푸스(SLE)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신경화증(피부경화증)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 천포창이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 백반증이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 포진피부염이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 건선이다.
조합 요법
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 추가적인 치료제는 EXC001(결합 조직 성장 인자(CTGF)에 대한 안티-센스 RNA), AZX100(열 충격 단백질 20(HSP20)의 포스포펩티드 유사체), PRM-151(재조합 인간 혈청 아밀로이드 P/Pentaxin 2), PXL01(인간 락토페린으로부터 유래된 합성 펩티드), DSC127(안지오텐신 유사체), RXI-109(결합 조직 성장 인자(CTGF)를 표적으로 하는 자가-전달 RNAi 화합물), TCA(트리클로로아세트산), 보툴리눔 독소 타입 A, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
다른 일부 구체예에 따르면, 추가적인 치료제는 항염증제이다.
일부 구체예에 따르면, 항염증제는 스테로이드성 항염증제이다. 본원에서 사용되는 용어 "스테로이드성 항염증제"는 17-탄소 4-고리 시스템을 함유하는 다수의 화합물 중 어느 하나를 나타내고, 이는 스테롤, 다양한 호르몬(동화 스테로이드), 및 글리코시드를 포함한다. 스테로이드성 항-염증 약물의 대표적 예는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 하이드로코르티손, 하이드록실트리암시놀론, 알파-메틸 덱사메타손, 덱사메타손-포스페이트, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 클로베타솔 발러레이트, 데소니드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 디클로리손, 디플루코르톨론 발러레이트, 플루아드레놀론, 플루클로롤론 아세토니드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루코르틴 부틸에스테르, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴(플루프레드닐리덴) 아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노니드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 코르티손, 코르토독손, 플루세토니드, 플루드로코르티손, 디플루오로손 디아세테이트, 플루라드레놀론, 플루드로코르티손, 디플로로손 디아세테이트, 플루라드레놀론 아세토니드, 메드리손, 암시나펠, 암시나피드, 베타메타손 및 이의 에스테르의 평형, 클로로프레드니손, 클로르프레드니손 아세테이트, 클로코르텔론, 클레스시놀론, 디클로리손, 디플루르프레드네이트, 플루클로로니드, 플루니솔리드, 플루오로메탈론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손 발러레이트, 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로피오네이트, 하이드로코르타메이트, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에 따르면, 항염증제는 비스테로이드성 항염증제이다. 본원에서 사용되는 용어 "비스테로이드성 항염증제"는 이부프로펜(Advil®), 나프록센 소듐(Aleve®), 및 아세트아미노펜(Tylenol®)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 작용에 있어서 아스피린과 유사한 작용제의 대규모 군을 나타낸다. 기재된 본 발명의 상황에서 사용가능한 비스테로이드성 항염증제의 추가 예는 옥시캄, 예를 들어, 피록시캄, 이속시캄, 테녹시캄, 수독시캄, 및 CP-14,304; 디스알시드, 베노릴레이트, 트릴리세이트, 사파프린, 솔프린, 디플루니살, 및 펜도살; 아세트산 유도체, 예를 들어, 디클로페낙, 펜클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 이속세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세마타신, 펜티아작, 조메피락, 클린다낙, 옥세피낙, 펠비낙, 및 케토롤락; 페나메이트, 예를 들어, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 및 톨페남산; 프로피온산 유도체, 예를 들어, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 및 티아프로페닉; 피라졸, 예를 들어, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 페프라존, 아자프로파존, 및 트리메타존을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비스테로이드성 항염증제의 혼합물 뿐만 아니라 이들 작용제의 피부과적으로 허용되는 염 및 에스테르가 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 에토페나메이트, 플루페남산 유도체가 국소 적용에 특히 유용하다.
또 다른 구체예에 따르면, 항염증제는 전환 성장 인자-베타 3(TGF-β3), 항-종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 작용제, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에 따르면, 추가 작용제는 진통제이다. 일부 구체예에 따르면, 진통제는 의식을 교란시키거나 다른 감각 양상을 변경시킴이 없이 동통 역치를 상승시킴으로써 동통을 경감시킨다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 진통제는 비-아편유사제 진통제이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 진통제는 비-아편유사제 진통제이다. "비-아편유사제 진통제"는 동통을 감소시키나, 아편유사제 진통제는 아닌 자연 또는 합성 물질이다. 비-아편유사제 진통제의 예는 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 옥사프로진, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 및 페닐부타존을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 일부 구체예에 따르면, 진통제는 아편유사제 진통제이다. "아편유사제 진통제", "아편유사제", 또는 "마약 진통제"는 중추신경계에서 아편유사제 수용체에 결합하여 효능 작용을 발생시키는 자연 또는 합성 물질이다. 아편유사제 진통제의 예는 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀, 및 펜타조신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에 따르면, 추가 작용제는 항-감염제이다. 또 다른 구체예에 따르면, 항-감염제는 항생제이다. 본원에서 사용되는 용어 "항생제"는 감염성 질환의 치료에서 주로 사용되는 세균 및 다른 미생물의 성장을 억제하거나 세균 및 다른 미생물을 파괴하는 능력을 갖는 화학적 물질의 군 중 임의의 화학적 물질을 의미한다. 항생제의 예는 페니실린 G; 메티실린; 나프실린; 옥사실린; 클록사실린; 디클록사실린; 앰피실린; 아목시실린; 티카르실린; 카르베니실린; 메즐로실린; 아즐로실린; 피페라실린; 이미페넴; 아즈트레오남; 세팔로틴; 세파클로르; 세폭시틴; 세푸록심; 세포니시드; 세프메타졸; 세포테탄; 세프프로질; 로라카르베프; 세페타메트; 세포페라존; 세포탁심; 세프티족심; 세프트리악손; 세프타지딤; 세페핌; 세픽심; 세프포독심; 세프술로딘; 플레록사신; 날리딕스산; 노르플록사신; 시프로플록사신; 오플록사신; 에녹사신; 로메플록사신; 시녹사신; 독시사이클린; 미노사이클린; 테트라사이클린; 아미카신; 젠타마이신; 카나마이신; 네틸마이신; 토브라마이신; 스트렙토마이신; 아지트로마이신; 클라리트로마이신; 에리트로마이신; 에리트로마이신 에스톨레이트; 에리트로마이신 에틸 숙시네이트; 에리트로마이신 글루코헵토네이트; 에리트로마이신 락토비오네이트; 에리트로마이신 스테아레이트; 반코마이신; 테이코플라닌; 클로람페니콜; 클린다마이신; 트리메토프림; 술파메톡사졸; 니크로푸란토인; 리팜핀; 무피로신; 메트로니다졸; 세팔렉신; 록시트로마이신; 코-아목시클라부아네이트; 피페라실린 및 타조박탐의 조합물; 및 이들의 다양한 염, 산, 염기, 및 다른 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항균 항생제는 페니실린, 세팔로스포린, 카르바세펨, 세파마이신, 카르바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 글리코펩티드, 퀴놀론, 테트라사이클린, 마크롤리드, 및 플루오로퀴놀론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적어도 하나의 추가적인 치료제의 다른 예는 장미 열매 오일, 비타민 E, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 양파 추출물, 펜톡시필린, 프롤릴-4-하이드록실라제, 베라파밀, 타크롤리무스, 타목시펜, 트레티노인, 콜히친, 칼슘 길항제, 트라닐스트, 아연, 항생제, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
III. 피부 흉터를 치료하거나, 감소시키거나, 예방하기 위한 방법
또 다른 양태에 따르면, 기재된 본 발명은 상처로 고통받았거나 상처로 고통받는 대상체에서 피부 흉터를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료량의 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2) 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 치료량은 대상체에서 흉터 부위를 감소시키는데 효과적이다.
MK2 억제제
한 구체예에 따르면, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2) 억제제는 MK2 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물이다. 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA(SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200, 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300, 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400, 및 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA(SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)와 실질적 서열 동일성을 갖는다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)와 적어도 80 퍼센트의 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)와 적어도 90 퍼센트의 서열 동일성을 갖는다. 또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)와 적어도 95 퍼센트의 서열 동일성을 갖는다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA(SEQ ID NO: 19)의 폴리펩티드 MMI-0200이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드 MMI-0300이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 4)의 폴리펩티드 MMI-0400이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLAVA(SEQ ID NO: 5)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVA(SEQ ID NO: 6)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100의 기능적 등가물은 아미노산 서열 HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 7)의 폴리펩티드 MMI-0500이다.
또 다른 구체예에 따르면, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2) 억제제는 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함한다. 예시적인 소분자 MK2 억제제는 문헌[Anderson, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 15: 1587 (2005); Wu, J. -P. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 4664 (2007); Trujillo, J. I. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17: 4657 (2007); Goldberg, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18: 938 (2008); Xiong, Z. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18: 1994 (2008); Anderson, D. R. et al., J. Med. Chem., 50: 2647 (2007); Lin, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 3238 (2009); Anderson, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 4878 (2009); Anderson, D. R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 4882 (2009); Harris, C. M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 334 (2010); Schlapbach, A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18: 6142 (2008); 및 Velcicky, J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 1293 (2010)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌 각각의 전체 개시내용은 참조로서 본원에 포함된다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

의 2-아릴 피리딘 화합물이고, 상기 식에서 R은 OH, Cl, F, CF₃, CN, 아세틸, 메톡시, NH₂, CO₂H, CONH-사이클로프로필, CONH-사이클로펜틸, CONH-사이클로헥실, CONHCH₂-페닐, CONH(CH₂)₂-페닐, 또는 CON(메틸)CH₂-페닐이다.
또 다른 구체예에 따르면, 소분자 MK2 억제제는 멀티-사이클릭 락탐 동족체이다. 예시적인 멀티사이클릭 락탐 동족체는 문헌[Recesz, L. et al., "In vivo and in vitro SAR of tetracyclic MAPKAP-K2 (MK2) inhibitors: Part I," Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 4715-4718 (2010); 및 Recesz, L. et al., "In vivo and in vitro SAR of tetracyclic MAPKAP-K2 (MK2) inhibitors: Part II," Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 4719-4723 (2010)]에 기재되어 있고, 상기 문헌 각각의 전체 개시내용은 참조로서 본원에 포함된다.
피부 흉터
한 구체예에 따르면, 피부 흉터는 상처의 치유로부터 발생할 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 정상 대조군 대상체의 조직 내의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2)의 활성에 비한 조직 내에서의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2)의 이상 활성을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 정상 상처 치유를 손상시키지 않고 피부 흉터의 발생, 중증도, 또는 발생 및 중증도 둘 모두를 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 상처 내의 콜라겐 섬유의 정렬을 개선시킬 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처 내의 콜라겐 윤체 형성을 감소시키는데 효과적이다.
한 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 상처 치유를 촉진시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 상처 크기를 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 2일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 3일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 4일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 5일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 6일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 7일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 8일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 9일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 10일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 11일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 12일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 13일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 14일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 21일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 상처 크기를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 흉터형성을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 흉터형성을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 시각 통증 등급(VAS) 스코어, 색짝짓기(CM), 윤기/광택(M/S) 평가, 윤곽(C) 평가, 왜곡(D) 평가, 감촉(T) 평가, 또는 이들의 조합에 의해 평가시 대조군에 비해 흉터형성을 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 대조군에 비해 흉터 부위를 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 21일, 또는 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 1일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 2일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 3일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 4일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 5일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 6일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 7일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 8일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 9일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 10일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 11일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 12일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 13일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 14일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 21일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 투여의 적어도 30일 이내에 대조군에 비해 흉터 부위를 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시키는데 효과적이다.
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 흉터-관련 유전자의 발현 또는 흉터-관련 유전자 생성물의 생성을 조절할 수 있다. 한 구체예에 따르면, 치료량은 흉터-관련 유전자의 발현을 조절하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 흉터-관련 유전자로부터 발현된 메신저 RNA(mRNA) 수준을 조절하는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 흉터-관련 유전자로부터 발현된 흉터-관련 유전자 생성물의 수준을 조절하는데 효과적이다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 전환 성장 인자-β1(TGF-β1), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6(IL-6), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)(또는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1)), 케모카인(C-C 모티프) 수용체 2(CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1(EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질(SMAD) 중 하나 이상을 엔코딩한다. 한 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 전환 성장 인자-β1(TGF-β1)을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 종양 괴사 인자-α(TNF-α)를 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 콜라겐을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 콜라겐은 콜라겐 타입 1α2(col1α2) 또는 콜라겐 타입 3α1(col 3α1)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 인터루킨-6(IL-6)을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)(또는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1))을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 케모카인(C-C 모티프) 수용체 2(CCR2)를 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1(EMR1)을 엔코딩한다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자는 sma/mad-관련 단백질(SMAD)을 엔코딩한다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 전환 성장 인자-β1(TGF-β1), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6(IL-6), 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)(또는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1)), 케모카인(C-C 모티프) 수용체 2(CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1(EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질(SMAD)로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 종양 괴사 인자-α(TNF-α)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 콜라겐이다. 또 다른 구체예에 따르면, 콜라겐은 콜라겐 타입 1α2(col1α2) 또는 콜라겐 타입 3α1(col 3α1)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 인터루킨-6(IL-6)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)(또는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1))이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 케모카인(C-C 모티프) 수용체 2(CCR2)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1(EMR1)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 흉터-관련 유전자 생성물은 sma/mad-관련 단백질(SMAD)이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 단핵구, 섬유세포, 매크로파지, 림프구, 및 비만 또는 수지상 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 또는 줄기 세포의 하나 이상의 유형의 상처로의 침윤을 감소시킬 수 있다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 적어도 하나의 면역조절 세포의 상처로의 침윤을 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 단핵구, 비만 세포, 수지상 세포, 매크로파지, T-림프구, 또는 섬유세포로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 비만 세포이다. 또 다른 구체예에 따르면, 비만 세포는 CD45 및 CD117을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 단핵구이다. 또 다른 구체예에 따르면, 단핵구는 CD11b를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 매크로파지이다. 또 다른 구체예에 따르면, 매크로파지는 F4/80을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 면역조절 세포는 T-림프구이다. 또 다른 구체예에 따르면, T-림프구는 헬퍼 T-림프구 또는 세포독성 T-림프구이다. 또 다른 구체예에 따르면, T-림프구는 CD4, CD8, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 적어도 하나의 전구 세포의 상처로의 침윤을 감소시키는데 효과적이다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 전구 세포는 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 전구 세포는 조혈 줄기 세포이다. 또 다른 구체예에 따르면, 조혈 줄기 세포는 CD45 및 Sca1을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에 따르면, 전구 세포는 중간엽 줄기 세포이다. 또 다른 구체예에 따르면, 중간엽 줄기 세포는, 비제한적인 예로, Sca1을 포함하나, CD45는 아닌 세포 표면 마커(들)의 발현을 특징으로 한다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β(TGF-β) 발현의 수준을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β(TGF-β)의 메신저 RNA(mRNA) 수준을 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 전환 성장 인자-β(TGF-β)의 단백질 수준을 감소시키는데 효과적이다.
또 다른 구체예에 따르면, 치료량은 상처에서 염증 매개체의 수준을 조절하는데 효과적이다. 일부 구체예에 따르면, 이에 따라 조절되는 염증 매개체는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자(TNF), 인터페론-감마(IFN-γ), 인터루킨 12(IL-12), 또는 이들의 조합물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에 따르면, 상처는 찰과상, 열상, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 또는 이들의 조합이다. 한 구체예에 따르면, 상처는 찰과상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 열상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 좌상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 타박상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 천자이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 박리이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 화상이다. 또 다른 구체예에 따르면, 상처는 궤양이다.
또 다른 구체예에 따르면, 상처는 절개 창상이다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 흉터는 병리학적 흉터이며, 이는 질환, 질병, 병태, 또는 손상의 결과로서 발생하는 흉터를 의미한다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 비후 흉터이다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 켈로이드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 위축 흉터이다.
또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 흉터 구축이다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 흉터는 절개 흉터이다.
또 다른 구체예에 따르면, 비후 흉터는 고긴장 상처로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 고긴장 상처는 관절에 근접하여 위치된다. 또 다른 구체예에 따르면, 관절은 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨, 엉덩이, 척주, 손가락 전역, 또는 이들의 조합이다. 본원에서 사용되는 용어 "근접하다"는 매우 가까운 거리를 나타낸다. 한 구체예에 따르면, 거리는 약 0.001 mm 내지 약 15 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.001 mm 내지 약 0.005 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.005 mm 내지 약 0.01 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.01 mm 내지 약 0.05 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.05 mm 내지 약 0.1 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.1 mm 내지 약 0.5 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 1 mm 내지 약 2 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 2 mm 내지 약 3 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 3 mm 내지 약 4 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 4 mm 내지 약 5 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 5 mm 내지 약 6 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 6 mm 내지 약 7 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 7 mm 내지 약 8 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 8 mm 내지 약 9 mm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 9 mm 내지 약 1 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 1 cm 내지 약 2 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 2 cm 내지 약 3 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 3 cm 내지 약 4 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 4 cm 내지 약 5 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 5 cm 내지 약 6 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 6 cm 내지 약 7 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 7 cm 내지 약 8 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 8 cm 내지 약 9 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 9 cm 내지 약 10 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 10 cm 내지 약 11 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 11 cm 내지 약 12 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 12 cm 내지 약 13 cm이다. 또 다른 구체예에 따르면, 거리는 약 14 cm 내지 약 15 cm이다.
일부 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 찰과상, 열상, 절개, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 또는 이들의 조합으로부터 발생한다. 한 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 찰과상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 열상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 절개로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 좌상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 타박상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 천자로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 박리로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 화상으로부터 발생한다. 또 다른 구체예에 따르면, 병리학적 흉터는 궤양으로부터 발생한다.
다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 자가면역 피부 질병과 관련된 피부 흉터를 치료할 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신홍반루푸스(SLE), 전신경화증(피부경화증), 천포창, 백반증, 포진피부염, 건선, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신홍반루푸스(SLE)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 전신경화증(피부경화증)이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 천포창이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 백반증이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 포진피부염이다. 또 다른 구체예에 따르면, 자가면역 피부 질병은 건선이다.
투여 단계
한 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 전신 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 경구 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 복강내 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 근육내 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 정맥내 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 비경구 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 동맥내 투여된다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 국부 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 국소 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 피내 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 피내 주사를 통해 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 피하 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 경피 투여된다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 주사 장치에 의해 투여된다. 일부 구체예에 따르면, 주사 장치는 니들, 삽입관, 카테터, 봉합사, 또는 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에 따르면, 주사 장치는 니들이다. 또 다른 구체예에 따르면, 주사 장치는 삽입관이다. 또 다른 구체예에 따르면, 주사 장치는 카테터이다. 또 다른 구체예에 따르면, 주사 장치는 봉합사이다.
또 다른 구체예에 따르면, 주사 장치는 투여 전에 약학적 조성물로 적셔진다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 단일 용량으로 1회 투여된다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 일정 기간에 걸쳐 복수의 용량으로 투여된다.
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 상처 폐쇄 전에 상처에 투여된다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 상처 폐쇄시에 상처에 투여된다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 상처 폐쇄 후에 상처에 투여된다.
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 하루 당 다수의 횟수로 투여된다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 드레싱 교환과 동시에 하루 당 다수의 횟수로 투여된다.
또 다른 구체예에 따르면, 기간은 1일, 1주, 1개월, 1개월, 1년, 또는 이들의 배수이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 적어도 1주의 기간 동안 매일 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 적어도 1개월의 기간 동안 매주 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 적어도 2개월의 기간 동안 매월 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 적어도 1년의 기간에 걸쳐 반복적으로 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 매월 적어도 1회 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 매주 적어도 1회 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 매일 적어도 1회 투여된다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 약학적 조성물을 포함하는 드레싱에 의해 상처 부위에 투여된다. 또 다른 구체예에 따르면, 드레싱의 적어도 하나의 표면에 조성물이 주입된다. 본 발명의 목적에 적합한 드레싱의 예는 거즈 드레싱, 튤 드레싱, 알기네이트 드레싱, 폴리우레탄 드레싱, 실리콘 포움 드레싱, 및 콜라겐 드레싱, 합성 폴리머 스캐폴드, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 구체예에 따르면, 다른 적합한 드레싱은 필름 드레싱, 반-투과성 필름 드레싱, 하이드로젤 드레싱, 수성콜로이드 드레싱, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 밀봉 드레싱을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 3차원적 세포외 스캐폴드를 제공하는 피부 대체물에 엠베딩된다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 대체물은 인간 시신 피부, 돼지 시신 피부, 및 돼지 소장 점막밑층을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 자연 생물학적 물질로 제조된다. 또 다른 구체예에 따르면, 자연 생물학적 물질은 기질을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 자연 생물학적 물질은 본질적으로 세포 잔유물이 실질적으로 결여된 기질로 구성된다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 대체물은 구성적 생물학적 물질이다. 본 발명의 목적에 적합한 구성적 생물학적 물질의 예는 콜라겐, 글리코사미노글리칸, 섬유결합소, 히알루론산, 엘라스틴, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 구성적 생물학적 물질은 이중층의 비-소구획식 피부 재생 주형이다. 또 다른 구체예에 따르면, 구성적 생물학적 물질은 단일층의 소구획식 피부 재생 주형이다.
또 다른 구체예에 따르면, 피부 대체물은 합성 피부 대체물이다. 또 다른 구체예에 따르면, 합성 피부 대체물은 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파테이트의 RGD 펩티드를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 합성 피부 대체물은 하이드로젤을 포함한다.
국소 투여는 또한 당 분야에 널리 공지된 기술 및 절차에 따라 제조되는 경피 패치 또는 이온이동법 장치와 같은 경피 투여의 이용을 포함할 수 있다. 용어 "경피 전달 시스템", "경피 패치" 또는 "패치"는 전신 순환을 통한 분포에 이용가능해지는 피부를 통한 투여 형태로부터의 통과에 의해 약물(들)의 시간대별(time released) 용량을 전달하기 위해 피부 상에 위치되는 부착 시스템을 나타낸다. 경피 패치는 멀미에 대한 스코폴아민, 협심증의 치료를 위한 니트로글세린, 고혈압에 대한 클로니딘, 폐경후 적응증에 대한 에스트라디올, 및 금연에 대한 니코틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 매우 다양한 의약을 전달하기 위해 사용되는 널리 인정된 기술이다. 기재된 본 발명에서 사용하기에 적합한 패치는 (1) 기질 패치; (2) 저장소 패치; (3) 멀티-라미네이트 적착제 내 약물 패치(multi-laminate drug-in-adhesive patch); 및 (4) 모놀리식(monolithic) 접착제 내 약물 패치; TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS, pp. 249-297 (Tapash K. Ghosh et al. eds., 1997)를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 상기 참고문헌의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다. 이들 패치는 당 분야에 널리 공지되어 있고, 일반적으로 상업적으로 이용가능하다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 상처 폐쇄 전, 폐쇄 동안, 또는 폐쇄 후에 투여된다.
또 다른 구체예에 따르면, 상처의 폐쇄는 봉합, 스테이플링, 외과용 접착제 적용, 또는 이들의 조합에 의해 수행된다.
또 다른 구체예에 따르면, 외과용 접착제는 접착 테이프, 옥틸-2-시아노아크릴레이트 또는 섬유소 조직 접착제를 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 상처의 폐쇄는 피하 봉합에 의해 수행된다. 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 피하 봉합은 외과용 접착체의 적용 전 피부 가장자리의 장력을 줄일 수 있는 것으로 생각된다.
제형
일부 구체예에 따르면, 담체는 제어된 방출 담체이다. 용어 "제어된 방출"은 제형으로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제형을 나타내는 것으로 의도된다. 이는 즉시뿐만 아니라 비-즉시 방출 제형을 포함하며, 비-즉시 방출 제형은 지효 및 지연 방출성 제형을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
주사 데포 형태는 생물분해성 폴리머, 비제한적인 예로, 폴리에스테르(폴리글리콜리드, 폴리락트산 및 이의 조합물), 폴리에스테르 폴리에틸렌 글리콜 코폴리머, 폴리아미노-유래 바이오폴리머, 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 광중합가능한 바이오폴리머, 자연-발생 바이오폴리머, 단백질 폴리머, 콜라겐, 및 다당류 내에서 치료제/약물의 미세피막화된 기질을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 약물 대 폴리머의 비 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 상기 장기 작용 제형은 적합한 폴리머성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화될 수 있거나, 가용성이 부족한 유도체(예를 들어, 가용성이 부족한 염)로서 제형화될 수 있다. 데포 주사 제형은 또한 신체 조직과 상용되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 엔트래핑(entrapping)시킴으로써 제조된다.
일부 구체예에 따르면, 담체는 지연 방출성 담체이다. 또 다른 구체예에 따르면, 지연 방출성 담체는 생물분해성 폴리머를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 생물분해성 폴리머는 합성 폴리머이다. 또 다른 구체예에 따르면, 생물분해성 폴리머는 자연 발생 폴리머이다.
일부 구체예에 따르면, 담체는 지효성 담체이다. 또 다른 구체예에 따르면, 지효성 담체는 생물분해성 폴리머를 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 생물분해성 폴리머는 합성 폴리머이다. 또 다른 구체예에 따르면, 생물분해성 폴리머는 자연 발생 폴리머이다.
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 추가적인 치료제는 EXC001(결합 조직 성장 인자(CTGF)에 대한 안티-센스 RNA), AZX100(열 충격 단백질 20(HSP20)의 포스포펩티드 유사체), PRM-151(재조합 인간 혈청 아밀로이드 P/Pentaxin 2), PXL01(인간 락토페린으로부터 유래된 합성 펩티드), DSC127(안지오텐신 유사체), RXI-109(결합 조직 성장 인자(CTGF)를 표적으로 하는 자가-전달 RNAi 화합물), TCA(트리클로로아세트산), 보툴리눔 독소 타입 A, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
조합 요법
다른 일부 구체예에 따르면, 추가적인 치료제는 항염증제이다.
일부 그러한 구체예에 따르면, 항염증제는 스테로이드성 항염증제이다. 본원에서 사용되는 용어 "스테로이드성 항염증제"는 17-탄소 4-고리 시스템을 함유하는 다수의 화합물 중 어느 하나를 나타내고, 이는 스테롤, 다양한 호르몬(동화 스테로이드), 및 글리코시드를 포함한다. 스테로이드성 항-염증 약물의 대표적 예는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 하이드로코르티손, 하이드록실트리암시놀론, 알파-메틸 덱사메타손, 덱사메타손-포스페이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 발러레이트, 데소니드, 데스옥시메타손, 데스옥시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 디클로리손, 디플루코르톨론 발러레이트, 플루아드레놀론, 플루클로롤론 아세토니드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루코르틴 부틸에스테르, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴(플루프레드닐리덴) 아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노니드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 코르티손, 코르토독손, 플루세토니드, 플루드로코르티손, 디플루오로손 디아세테이트, 플루라드레놀론, 플루드로코르티손, 디플로로손 디아세테이트, 플루라드레놀론 아세토니드, 메드리손, 암시나펠, 암시나피드, 베타메타손 및 이의 에스테르의 평형, 클로로프레드니손, 클로르프레드니손 아세테이트, 클로코르텔론, 클레스시놀론, 디클로리손, 디플루르프레드네이트, 플루클로로니드, 플루니솔리드, 플루오로메탈론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손 발러레이트, 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로피오네이트, 하이드로코르타메이트, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 일부 구체예에 따르면, 항염증제는 비스테로이드성 항염증제이다. 본원에서 사용되는 용어 "비스테로이드성 항염증제"는 이부프로펜(Advil®), 나프록센 소듐(Aleve®), 및 아세트아미노펜(Tylenol®)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 작용에 있어서 아스피린과 유사한 작용제의 대규모 군을 나타낸다. 기재된 본 발명의 상황에서 사용가능한 비스테로이드성 항염증제의 추가 예는 옥시캄, 예를 들어, 피록시캄, 이속시캄, 테녹시캄, 수독시캄, 및 CP-14,304; 디스알시드, 베노릴레이트, 트릴리세이트, 사파프린, 솔프린, 디플루니살, 및 펜도살; 아세트산 유도체, 예를 들어, 디클로페낙, 펜클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 이속세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세마타신, 펜티아작, 조메피락, 클린다낙, 옥세피낙, 펠비낙, 및 케토롤락; 페나메이트, 예를 들어, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 및 톨페남산; 프로피온산 유도체, 예를 들어, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 및 티아프로페닉; 피라졸, 예를 들어, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 페프라존, 아자프로파존, 및 트리메타존을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비스테로이드성 항염증제의 혼합물 뿐만 아니라 이들 작용제의 피부과적으로 허용되는 염 및 에스테르가 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 에토페나메이트, 플루페남산 유도체가 국소 적용에 특히 유용하다.
또 다른 구체예에 따르면, 항염증제는 전환 성장 인자-베타 3(TGF-β3), 항-종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 작용제, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에 따르면, 추가 작용제는 진통제이다. 일부 구체예에 따르면, 진통제는 의식을 교란시키거나 다른 감각 양상을 변경시킴이 없이 동통 역치를 상승시킴으로써 동통을 경감시킨다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 진통제는 비-아편유사제 진통제이다. "비-아편유사제 진통제"는 동통을 감소시키나, 아편유사제 진통제는 아닌 자연 또는 합성 물질이다. 비-아편유사제 진통제의 예는 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 나부메톤, 피록시캄, 아세트아미노펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 옥사프로진, 아스피린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 메클로페남산, 메페남산, 및 페닐부타존을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 일부 구체예에 따르면, 진통제는 아편유사제 진통제이다. "아편유사제 진통제", "아편유사제", 또는 "마약 진통제"는 중추신경계에서 아편유사제 수용체에 결합하여 효능 작용을 발생시키는 자연 또는 합성 물질이다. 아편유사제 진통제의 예는 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀, 및 펜타조신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에 따르면, 추가 작용제는 항-감염제이다. 또 다른 구체예에 따르면, 항-감염제는 항생제이다. 본원에서 사용되는 용어 "항생제"는 감염성 질환의 치료에서 주로 사용되는 세균 및 다른 미생물의 성장을 억제하거나 세균 및 다른 미생물을 파괴하는 능력을 갖는 화학적 물질의 군 중 임의의 화학적 물질을 의미한다. 항생제의 예는 페니실린 G; 메티실린; 나프실린; 옥사실린; 클록사실린; 디클록사실린; 앰피실린; 아목시실린; 티카르실린; 카르베니실린; 메즐로실린; 아즐로실린; 피페라실린; 이미페넴; 아즈트레오남; 세팔로틴; 세파클로르; 세폭시틴; 세푸록심; 세포니시드; 세프메타졸; 세포테탄; 세프프로질; 로라카르베프; 세페타메트; 세포페라존; 세포탁심; 세프티족심; 세프트리악손; 세프타지딤; 세페핌; 세픽심; 세프포독심; 세프술로딘; 플레록사신; 날리딕스산; 노르플록사신; 시프로플록사신; 오플록사신; 에녹사신; 로메플록사신; 시녹사신; 독시사이클린; 미노사이클린; 테트라사이클린; 아미카신; 젠타마이신; 카나마이신; 네틸마이신; 토브라마이신; 스트렙토마이신; 아지트로마이신; 클라리트로마이신; 에리트로마이신; 에리트로마이신 에스톨레이트; 에리트로마이신 에틸 숙시네이트; 에리트로마이신 글루코헵토네이트; 에리트로마이신 락토비오네이트; 에리트로마이신 스테아레이트; 반코마이신; 테이코플라닌; 클로람페니콜; 클린다마이신; 트리메토프림; 술파메톡사졸; 니크로푸란토인; 리팜핀; 무피로신; 메트로니다졸; 세팔렉신; 록시트로마이신; 코-아목시클라부아네이트; 피페라실린 및 타조박탐의 조합물; 및 이들의 다양한 염, 산, 염기, 및 다른 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항균 항생제는 페니실린, 세팔로스포린, 카르바세펨, 세파마이신, 카르바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 글리코펩티드, 퀴놀론, 테트라사이클린, 마크롤리드, 및 플루오로퀴놀론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적어도 하나의 추가적인 치료제의 다른 예는 장미 열매 오일, 비타민 E, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 양파 추출물, 펜톡시필린, 프롤릴-4-하이드록실라제, 베라파밀, 타크롤리무스, 타목시펜, 트레티노인, 콜히친, 칼슘 길항제, 트라닐스트, 아연, 항생제, 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
표적이 아닌 영향의 감소
일부 구체예에 따르면, 약물 효능을 향상시키고, 비-표적 조직에서의 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100 또는 이의 기능적 등가물의 축적을 감소시키기 위해, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 기능적 등가물은 특정 세포 유형 또는 조직으로 폴리펩티드를 유도시키는 표적 모이어티와 연결되거나 회합될 수 있다. 표적 모이어티의 예는 (i) 공지되거나 공지되지 않은 수용체에 대한 리간드 또는 (ii) 특정 분자 표적에 결합하는 화합물, 펩티드, 또는 모노클로날 항체, 예를 들어, 특정 세포 유형의 표면 상에서 발현되는 펩티드 또는 탄수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100의 기능적 등가물은 제 2 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 제 1 폴리펩티드를 포함하는 융합 펩티드이며, 여기서 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 YARAAARQARA(SEQ ID NO: 11)의 폴리펩티드이고, 제 2 폴리펩티드는 서열이 아미노산 서열 KALARQLGVAA(SEQ ID NO: 2)와 실질적인 동일성을 갖는 치료 도메인을 포함한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA(SEQ ID NO: 2)와 적어도 70 퍼센트의 서열 동일성을 갖고, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2)의 키나제 활성을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA(SEQ ID NO: 2)와 적어도 80 퍼센트의 서열 동일성을 갖고, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2)의 키나제 활성을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA(SEQ ID NO: 2)와 적어도 90 퍼센트의 서열 동일성을 갖고, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2)의 키나제 활성을 억제한다. 또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA(SEQ ID NO: 2)와 적어도 95 퍼센트의 서열 동일성을 갖고, 약학적 조성물은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2)의 키나제 활성을 억제한다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLAVA(SEQ ID NO: 8)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVA(SEQ ID NO: 9)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA(SEQ ID NO: 10)의 폴리펩티드이다; 예를 들어, 각각의 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는, 미국 공개 출원 번호 2009-0196927호, 미국 공개 출원 번호 2009-0149389호, 및 미국 공개 출원 번호 2010-0158968호를 참조하라.
또 다른 구체예에 따르면, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 폴리펩티드 MMI-0100의 기능적 등가물은 제 2 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 제 1 폴리펩티드를 포함하는 융합 펩티드이며, 여기서 제 1 폴리펩티드는 YARAAARQARA(SEQ ID NO: 11)와 기능적으로 동등한 단백질 형질도입 도메인을 포함하고, 제 2 폴리펩티드는 아미노산 서열 KALARQLGVAA(SEQ ID NO: 2)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRIKA(SEQ ID NO: 12)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 WLRRIKA(SEQ ID NO: 13)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR(SEQ ID NO: 14)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 WLRRIKAWLRRI(SEQ ID NO: 15)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 FAKLAARLYR(SEQ ID NO: 16)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 KAFAKLAARLYR(SEQ ID NO: 17)의 폴리펩티드이다.
또 다른 구체예에 따르면, 제 1 폴리펩티드는 아미노산 서열 HRRIKAWLKKI(SEQ ID NO: 18)의 폴리펩티드이다.
치료량/용량
조성물 내의 치료제는 치료적 유효량으로 전달된다. 다양한 활성 화합물 및 가중 인자, 예를 들어, 효능, 상대적 생체이용율, 환자 체중, 유해한 부작용의 중증도 및 바람직한 투여 모드를 선택함으로써 본원에 제공된 교시내용과 조합하여, 실질적인 독성을 야기시키지 않고, 특정 대상체를 치료하는데 효과적인 효과적인 예방적 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다. 임의의 특정 적용에 대한 유효량은 치료되는 질환 또는 병태, 투여되는 특정 치료제(들), 대상체의 크기, 또는 질병 또는 질환의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하지 않고 특정 치료제(들)의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로, 최대 용량, 즉, 일부 의학적 판단에 따른 가장 많은 안전 용량이 사용되는 것이 바람직하다. 용어 "용량" 및 "투여량"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 먼저 예비 시험관내 연구 및/또는 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 치료적 유효 용량은 또한 인간에서 시험된 치료제(들) 및 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 공지된 화합물, 예를 들어, 다른 관련 활성제에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 적용된 용량은 투여되는 화합물의 상대적 생체이용율 및 효능을 기초로 하여 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 당 분야에 널리 공지된 바와 같은 다른 방법을 기초로 하여 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 충분히 당업자의 능력 범위 내이다.
일부 구체예에 따르면, 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제는 약학적 조성물로 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 투여된다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 주사 장치는 봉합사이다. 일부 구체예에 따르면, 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제는 50 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 1000 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 범위의 용량으로 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 투여된다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 50 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 100 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 100 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 150 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 150 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 200 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 200 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 250 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 250 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 300 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 300 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 350 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 350 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 400 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 400 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 450 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 450 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 500 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 500 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 550 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 550 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 600 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 600 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 650 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 650 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 700 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 700 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 750 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 750 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 800 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 800 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 850 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 850 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 900 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 900 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 950 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사를 위한 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 950 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터 내지 1000 ng/100 μl/창연의 선형 센티미터이다.
일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 상처 폐쇄시 및 상처 폐쇄 24시간 후에 1회 전달된다.
일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 하루에 다수의 횟수로 전달된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 드레싱 교환과 동시에 하루 당 다수의 횟수로 전달된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 매일 전달된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 드레싱 교환과 동시에 매일 전달된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 격일로 전달된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 드레싱 교환과 동시에 격일로 전달된다.
일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 상처 폐쇄시 및 상처 폐쇄 24시간 후에 1회로 약학적 조성물로 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 전달된다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 주사 장치는 봉합사이다.
일부 구체예에 따르면, 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제는 약학적 조성물로 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 투여된다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 주사 장치는 봉합사이다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 하루 당 다수의 횟수로 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 전달된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 드레싱 교환과 동시에 하루 당 다수의 횟수로 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 전달된다. 일부 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 매일 전달된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 드레싱 교환과 동시에 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 매일 전달된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 격일로 전달된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 드레싱 교환과 동시에 적셔진 주사 장치를 통한 피부 주사에 의해 격일로 전달된다.
일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 매일, 매주, 또는 격일 또는 격주에 1회로 70 μg/kg 내지 80 μg/kg의 용량 범위로 복강내 투여된다. 다른 일부 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제는 매일, 매주, 또는 격일 또는 격주에 1회로 75 μg/kg의 용량으로 복강내 투여된다.
일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 0.00001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.0001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.001 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.1 mg/체중 kg(또는 100 μg/kg) 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 1 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 10 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 2 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 3 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 4 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 5 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 60 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 70 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 80 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 90 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 90 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 80 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 70 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 60 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 30 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 1 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.1 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.1 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.01 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.001 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.0001 mg/체중 kg의 양이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료량은 약 0.000001 mg/체중 kg 내지 약 0.00001 mg/체중 kg의 양이다.
다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 1 μg/kg/일 내지 25 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 1 μg/kg/일 내지 2 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 2 μg/kg/일 내지 3 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 3 μg/kg/일 내지 4 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 4 μg/kg/일 내지 5 μg/kg/일이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 5 μg/kg/일 내지 6 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 6 μg/kg/일 내지 7 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 7 μg/kg/일 내지 8 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 8 μg/kg/일 내지 9 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 9 μg/kg/일 내지 10 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 1 μg/kg/일 내지 5 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 5 μg/kg/일 내지 10 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 10 μg/kg/일 내지 15 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 15 μg/kg/일 내지 20 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 25 μg/kg/일 내지 30 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 30 μg/kg/일 내지 35 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 35 μg/kg/일 내지 40 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 40 μg/kg/일 내지 45 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 45 μg/kg/일 내지 50 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 50 μg/kg/일 내지 55 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 55 μg/kg/일 내지 60 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 60 μg/kg/일 내지 65 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 65 μg/kg/일 내지 70 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 70 μg/kg/일 내지 75 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 80 μg/kg/일 내지 85 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 85 μg/kg/일 내지 90 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 90 μg/kg/일 내지 95 μg/kg/일의 범위이다. 다른 일부 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 95 μg/kg/일 내지 100 μg/kg/일의 범위이다.
또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 1 μg/kg/일이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 2 μg/kg/일이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 5 μg/kg/일이다. 또 다른 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 MK2 폴리펩티드 억제제의 치료 용량은 10 μg/kg/일이다.
치료제(들)의 제형은 약학적으로 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 애쥬번트, 및 임의로 다른 치료 성분을 일상적으로 함유할 수 있는 약학적으로 허용되는 용액으로 투여될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 기재된 본 발명의 실시 또는 시험에서 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 이용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 물질은 이제 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 상기 간행물에서 언급되는 것과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하기 기재하기 위해 참조로서 본원에 포함된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상기 범위의 상한과 하한 사이의 문맥이 달리 명백히 기재하지 않는 한 하한의 단위의 1/10까지의 각각의 사이에 존재하는 값, 및 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 사이에 존재하는 값이 본 발명에 포함되는 것이 이해된다. 더 작은 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있는 상기 더 작은 범위의 상한 및 하한이 또한 언급된 범위 내의 임의의 특별히 배제된 한계를 조건으로 하여 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 하나 또는 둘 모두의 한계를 포함하는 경우, 상기 포함된 한계 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
본원에서 사용되고, 첨부된 청구항에 존재하는 단수 형태는 문맥이 달리 명백히 기재하지 않는 한 복수의 언급을 포함하는 것이 인지되어야 한다. 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 동일한 의미를 갖는다.
개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 본원에 논의된 간행물은 오로지 본 출원의 출원일 전의 개시내용에 대해서만 제공된다. 기재된 본 발명이 이전 발명에 의해 상기 간행물을 앞설 권리가 없음을 인정하는 것으로 본원에서 해석되어선 안된다. 추가로, 제공된 출원일은 실제 출원일과 상이할 수 있으며, 이는 독립적으로 확인될 필요가 있다.
기재된 본 발명은 사상 또는 이의 본질적 특성으로부터 벗어남이 없이 다른 특정 형태로 구체화될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위를 나타내는 바와 같은 상기 명세서가 아닌 첨부된 청구항이 참조되어야 한다.

실시예

하기 실시예는 당업자에게 본 발명을 제조하고 이용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 기재되고, 본 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 또한 하기 실험이 모든 실시예이거나 수행된 유일한 실시예임을 나타내고자 하는 것이 아니다. 사용된 수(예를 들어, 양, 온도 등)과 관련하여 정확성을 보장하고자 노력하였으나, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 기재하지 않는 한, 부(part)는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.

실시예 1. MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 1)의 IC ₅₀ 및 특이성

기재된 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제인 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)의 MMI-0100, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA(SEQ ID NO: 19)의 MMI-0200, MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 3); MMI-0400(KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 7)에 대한 IC₅₀(최대 절반 억제 농도) 값을 Millipore의 IC₅₀ Profiler Express 서비스를 이용하여 결정하였다. 상기 정량 검정은 제공된 생물학적 공정 또는 공정의 성분(즉, 효소, 세포, 또는 세포 수용체)의 50%를 억제하는데 얼마나 많은 억제제가 필요한지 측정한다[IC₅₀]. 특히, 상기 검정에서, 키나제가 억제제 펩티드에 의해 억제되지 않는 경우에 양성으로 하전된 기질이 ATP로부터의 방사선표지된 포스페이트 기로 인산화된다. 이후, 양성으로 하전된 기질은 음성으로 하전된 필터 막으로 유인되고, 섬광계수기로 정량되고, 100% 활성 대조군과 비교된다.

ATP에 대해 겉보기 Km의 15 μM 이내의 ATP 농도를 선택하였는데, 이는 K_m 근처의 ATP 농도가 키나제가 동일한 상대량의 인산화 활성을 갖는 것을 가능케 할수 있기 때문이다.

또한, 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제는 생체내에서 피부 상처 치유 또는 흉터형성과 관련된 키나제의 선택적 기를 차별적으로 억제할 수 있다.

따라서, 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제에 의해 영향을 받는 잠재적 세포내 키나제를 확인하기 위해, MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 1) 및 이의 기능적 등가물인 아미노산 서열 YARAAARQARAKALNRQLGVA(SEQ ID NO: 19)의 MMI-0200, MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 3); MMI-0400(KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 7)의 특이성을 Millipore 키나제 프로파일링 서비스에서의 시험에 이용가능한 모든 266개의 인간 키나제의 활성을 시험함으로써 평가하였다(표 5 참조). 분석을 위해, MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 1); MMI-0200(YARAAARQARAKALNRQLGVA; SEQ ID NO: 19); MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 3); MMI-0400(KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA; SEQ ID NO: 7)에 의해 65% 초과로 억제된 키나제를 결정하였다.

표 5에 제시된 바와 같이, 100 μM에서, MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1), MMI-0200(SEQ ID NO: 19), MMI-0300(SEQ ID NO: 3); MMI-0400(SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(SEQ ID NO: 5)은 특정 군의 키나제를 억제하였고, 매우 제한된 표적이 아닌 키나제의 억제를 나타내었다. 더욱 특히, MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1), MMI-0200(SEQ ID NO: 19), MMI-0300(SEQ ID NO: 3); MMI-0400(SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(SEQ ID NO: 5)은 시험관 내에서 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2), 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3(MK3), 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I(CaMKI, 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제), 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체(TrkB, 티로신 키나제)의 키나제 활성을 65% 초과로 억제하였다.

표 5. 키나제 프로파일링 검정

MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2), 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3(MK3), 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I(CaMKI, 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제), 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체(TrkB, 티로신 키나제)의 군으로부터 선택된 키나제를 선택적으로 억제한다. 표 6에는 선택된 키나제 및 표적이 아닌 단백질(표적이 아닌 키나제 및 표적이 아닌 수용체를 포함함)을 이용한 MMI-100(SEQ ID NO: 1)의 IC50 값이 나열되어 있다. 표 6에 제시된 바와 같이, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MK2), 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3(MK3), 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I(CaMKI, 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제), 및 BDNF/NT-3 성장 인자 수용체(TrkB, 티로신 키나제)의 군으로부터 선택된 키나제를 이용한 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)에 대한 IC₅₀ 값은 4.6 μM 내지 15.8 μM의 범위이다. 대조적으로, 표적이 아닌 단백질을 이용한 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)에 대한 IC₅₀ 값은 34.1 μM 내지 180.6 μM의 범위이다.

표 6. 선택된 키나제 및 표적이 아닌 단백질(표적이 아닌 키나제 및 표적이 아닌 수용체를 포함함)을 이용한 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)의 IC ₅₀ 값

실시예 2. MK2 폴리펩티드 억제제의 표적이 아닌 효과의 평가

MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1), MMI-0200(SEQ ID NO: 19), MMI-0300(SEQ ID NO: 3); MMI-0400(SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(SEQ ID NO: 5)의 표적이 아닌 효과를 각각의 검정이 방사선표지된 리간드 및 수용체의 공급원을 이용하는 경쟁 검정 원리에 따라 수행하는 Cerep 결합 검정을 이용하여 평가하였다. 일차 스크리닝을 이중으로 1 - 10 μM에서 수행한 후, 시험 폴리펩티드 억제제가 대조군 값의 50% 초과의 억제를 나타낸 경우 IC₅₀을 결정하였다. 각각의 결합 검정을 비히클 + 관련 참조 화합물의 8-포인트 용량-반응과 함께 또는 비히클 + 관련 참조 화합물의 8-포인트 용량-반응 없이 6-대조군 웰에서 수행하였다. MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)은 표적이 아닌 단백질인 안지오텐신 2, 봄베신, 멜라노코르틴 4, 뉴로키닌 2, 신경펩티드 Y, 세로토닌 2A, 혈관작용 장 펩티드, 및 작은 전도성 칼슘-활성화 K+ 채널의 30% 미만의 억제를 나타내었다.

표 7에는 100 μM의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)에서의 표적이 아닌 수용체의 활성 %가 나열되어 있다.

표 7. 100 μM MMI-0100(SEQ ID NO: 1)을 이용한 선택된 표적이 아닌 수용체의 활성 %

실시예 3. 기계적 하중에 의해 유도된 비후 흉터형성의 마우스 모델을 이용한 MK2 폴리펩티드 억제제의 효능의 평가

축적된 증거는 (1) 치유 상처에 적용된 기계적 응력이 마우스에서 비후 흉터를 생성시키기에 충분하고, (2) 비후 흉터형성의 뮤린 모델이 인간 상처에 의해 일반적으로 경험되는 수준을 달성하기 위해 뮤린 상처에 대해 기계적 응력을 증가시킴으로써 인간 비후 흉터형성의 모든 특징을 재현시키는 것을 암시하였다(Arabi, S. et al., FASEB J. 21, 3250-3261 (2007), 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨).

비후 흉터형성의 뮤린 모델은 인간 비후 흉터형성의 병태생리학을 연구하는데 유용하다. 예를 들어, 인간 비후 흉터와 마찬가지로, 뮤린 흉터가 발생되며, 진피에는 없는 부속 구조 및 모낭을 갖는 표피 비후를 나타낸다. 비후 흉터의 뮤린 모델에서, 콜라겐은 콜라겐 섬유와 함께 정렬되는 섬유모세포와 함께 적용된 기계적 하중의 방향과 평행하게 치밀 시트 내에 배열된다. 인간 비후 흉터와 마찬가지로, 기계적으로 유도된 흉터는 또한 유의한 비만 세포 침윤; 혈관과다, 비후 흉터의 고전적 특징, 성숙 인간 비후 흉터에서 종종 관찰되는 콜라겐 윤체; 및 세포 과다형성을 나타낸다.

비후 흉터형성을 치료하는데 있어서 기재된 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1), MMI-0200(SEQ ID NO: 19), MMI-0300(SEQ ID NO: 3); MMI-0400(SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(SEQ ID NO: 5)의 효능을 상기 마우스 모델을 이용하여 시험하였다.

파일럿 연구로서, MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)의 효능을 시험하였다. 각각의 군의 동물의 수는 대조군(포스페이트 완충 염수(PBS)를 투여함) 당 및 실험군(MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)를 투여함)에서 n = 5 마우스였다. MMI-100(57.75μg/kg 내지 75 μg/kg (마우스 당 약 2 μg))의 3개의 용량(3 μM, 30 μM 및 100 μM) 중 하나를 0일 내지 14일에서 매일 복강내 주사에 의해 실험군 마우스에 투여하였다. 0일에 마우스의 등 피부 상에 2 cm 절개 상처를 만들었다. 4일에서, 봉합사를 제거하고, 피부 신연 장치를 각각의 마우스의 상처를 따라 마우스 피부의 등에 배치하였다. MMI-0100-처리된 군(MMI-0100-#5)의 한 마우스는 4일에서 상처가 치유되지 않았고, MMI-0100-#5의 봉합사는 상기 마우스에 대해 추가 4일 동안 그 자리에서 유지되었다.

등 피부는 4일 내지 7일에서 1 mm/일, 및 이후 8일 내지 14일에서 2 mm/일의 신연률까지 창연의 둘 모두의 측면을 따라 측면으로 신연되었다. 마우스 MMI-0100-#5에 대해, 봉합사를 7일에서 제거하고, 피부 신연이 8일 내지 14일에서 로딩되었다. 14일에서, 피부 상처를 디지털로 사진을 찍고, 흉터 부위를 Image J 소프트웨어에 의해 측정하였다. RNA 추출, 형광-활성화 세포 분류(FACS) 분석, 및 조직학적 검사를 위해 조직을 수집하였다.

도 6은 PBS 처리된 마우스에서의 흉터 외관과 MMI-0100-처리된 마우스에서의 흉터 외관의 육안 비교를 제시한다. 스케일 바 = 2 mm. 도 7은 대조군과 MMI-100(SEQ ID NO: 1)-처리된 마우스 사이의 흉터 부위 비교를 제시한다. 흉터 가장자리를 확인하고, 흉터 부위를 Image J 소프트웨어를 이용하여 정량하였다. 흉터 부위를 스튜던트 t-검정(student's t-test)을 이용하여 비교하였다; n = 5; *, P=0.011. 도 6 및 7, 및 표 8에서 제시된 바와 같이, MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))으로 처리된 마우스는 PBS-처리된 대조군 마우스와 비교하여 보다 덜한 염증 및 보다 덜한 흉터 형성을 나타내었다.

표 8. PBS-처리된 군 및 MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))-처리된 군에서의 흉터 부위의 측정

상처를 수집하고, 대조군 및 실험군 비후 흉터로의 면역 세포 침윤을 결정하기 위해 FACS 분석에 적용시켰다. 조직 섹션을 콜라게나제로 분해시키고, 분류시키고, 예를 들어, 매크로파지(11b+/F4/80+), 비만 세포(CD117+), 및 T 림프구(CD4+/CD8+)에 대한 래트 모노클로날 항체로 표지하였다. 다른 구체예에 따르면, 다른 세포 유형이 검정될 수 있고; 업스트림 및 다운스트림 키나제 활성, 특히 업스트림 p38 MAPK 및 MK2 활성화/인산화 뿐만 아니라 다운스트림 기질, 예를 들어, 특히 HSP27/HSP25, TPP를 설명하는데 세포내 포스포플로우(phosphoflow)가 사용될 수 있다.

피부 샘플에서의 유전자 발현의 분석을 케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(ccl2), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2(ccr2), 콜라겐 타입 1α2(col1α2), 콜라겐 타입 3α1(col 3α1), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1(emr1), 인터루킨-6(IL-6), 및 전환 성장 인자-베타1(TGF-β1)에 대한 프라이머를 이용한 qPCR을 이용하여 수행하였다.

수술일 및 이후 격일에 디지털 사진을 찍었다. 창연을 추적하고, 비후 흉터 부위를 계산함으로써 육안 흉터 외관을 평가하였다.

흉터의 조직학적 비교

MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)) 및 PBS 대조군으로 처리된 마우스의 흉터 부위를 조직학적으로 분석하였다. 각각의 마우스로부터의 흉터 샘플을 10% 포르말린 중에서 고정시키고, 파라핀에 포매시켰다. 섹션을 만들고, 흉터 조직 침착을 평가하기 위해 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 도 8은 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)-처리된 마우스와 PBS 처리된 군에서의 흉터의 조직학적 비교를 제시한다. 흉터 부위를 윤곽을 그리고, 부위를 Image J 소프트웨어를 이용하여 측정하였다. 스케일 바 = 100 μm. 도 9는 대조군(PBS) 또는 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)으로 처리된 흉터의 횡단면적의 비교를 제시한다. n=5, *, P=0.015. 도 8에 제시된 바와 같이, 흉터 부위에서의 콜라겐 섬유의 윤체를 나타낸 PBS-처리된 마우스와 대조적으로, MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)-처리된 마우스의 콜라겐 섬유는 흉터 부위 내의 피부 표면과 평행하게 정렬되었다. 일부 MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))-치리된 마우스에서, 흉터 부위는 현미경적으로 위치를 정하는 것이 어려웠다. 또한, MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))로 처리된 마우스는 또한 PBS로 처리된 대조군 마우스와 비교하여 조직학적으로 유의하게 감소된 흉터 부위를 나타내었다(도 9; n=5, *, p=0.015).

MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)) 처리는 흉터-관련 유전자의 전사를 감소시킨다.

흉터-관련 유전자의 전사에 대한 MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)) 처리의 효과를 시험하였다. 이 때문에, 흉터 부위 내의 2 x 2 mm² 피부를 RNA 추출을 위해 수거하였다. RNA 수율이 PBS-처리된 군(PBS-1 및 PBS-5)로부터의 2개의 피부 샘플 및 MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))-처리된 군(MMI-0100- #1)으로부터의 1개의 피부 샘플에서 매우 낮았으므로, PBS-처리된 군의 3마리의 마우스 및 MMI-0100-처리된 군의 4마리의 마우스로부터 추출된 RNA를 이용하여 qRT-PCR 시험을 수행하였다(표 9).

도 10은 흉터 관련 유전자 전사물의 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 비교를 제시한다. PBS 군, n=3; MMI 군, n=4, *, P= 0.016. 도 10에 제시된 바와 같이, MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))으로 처리된 마우스는 대조군 마우스에 비해 흉터 부위에서 TGF-β1의 발현에서의 유의한 조절(*, p= 0.015), 및 다른 흉터-관련 유전자의 시종일관된 조절(본 소규모 실험에서 유의성 p < 0.05에 도달하지는 않음)을 나타내었다. TGF-β1 자체의 수준은 측정되지 않은 반면, 다른 구체예에서, 단백질 수준은 측정될 수 있었다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이는 MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))이 TGF-β1 mRNA 수준을 조절할 수 있는 것을 암시한다.

표 9. PBS 및 MMI-0100-처리된 군으로부터의 피부 샘플에 대한 RNA 정량

MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))은 면역 세포 침윤을 감소시키고, 림프구 침윤을 유의하게 감소시킨다.

상처 조직으로의 면역조절 및 면역 전구 세포의 침윤에 대한 MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))의 효과를 추가로 시험하기 위해, PBS-처리된 마우스 또는 MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1))-처리된 마우스로부터 흉터 부위의 피부 샘플(5 x 30 mm² 직사각형)을 수거하였다. 피부 샘플을 리버라제(liberase)로 분해시키고, 방출된 세포를 CD45, scar-1, F4/80, CD11b, cKIT, 및 CD4/8에 대한 형광 태깅된 항체로 표지시켰다. 도 11은 MMI-0100 및 PBS-처리된 마우스로부터의 흉터 부위 내의 세포 집단의 비교를 제시한다. PBS 군, n=5 *, P= 0.02. 표 10 및 도 11에 제시된 바와 같이, MMI-0100(YARAAARQARAKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 1)) 처리는 흉터 부위로의 CD4+/CD8+ 림프구의 침윤을 유의하게 감소(n=5, *, P=0.02)시켰고, 비만/수지상 세포, 매크로파지, 및 다른 단핵구-관련 및 전구 세포 줄기 세포를 시종일관 감소시켰으나, 본 소규모 실험에서 통계적 유의성 p<0.05을 달성하지는 않았다.

표 10. 흉터 부위에서의 면역조절 및 줄기 세포의 집단 분석.

한 세트의 PBS 대조군 마우스를 이용하여, 한 용량의 MMI-0100(50 ㎍/kg)을 42일(즉, 제어 절개 6주 후)에 시작하여 70일까지 지속적으로 복강내 주사에 의해 매일 투여하였다. 유사한 세트의 PBS 대조군 마우스에 비교를 위해 대조군(PBS)을 주사하였다. 등 피부는 46일 내지 49일에서 1 mm/일, 및 이후 50일 내지 70일에서 2 mm/일의 신연률까지 창연의 둘 모두의 측면을 따라 측면으로 신연되었다. 70일에서, 피부 상처를 디지털로 사진을 찍고, 흉터 부위를 Image J 소프트웨어에 의해 측정하였다. 상기 기재된 바와 같이, RNA 추출, 형광-활성화 세포 분류(FACS) 분석, 및 조직학적 검사를 위해 조직을 수집하였다.

실시예 3. 기계적 하중에 의해 유도된 비후 흉터형성의 마우스 모델을 이용한 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0300(SEQ ID NO: 3)의 복강내 투여의 효능의 평가

MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0300(SEQ ID NO: 3)의 복강내 투여의 효능을 대조군(포스페이트 완충 염수(PBS)를 투여함) 당 n = 4 마우스 및 실험군(MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)를 투여함) 당 n = 6 마우스를 이용하여 시험하였다. 실험군에 0일에서 시작하여 14일까지 매일 복강내 주사에 의해 매일 50 μg/kg MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0300(SEQ ID NO: 3)을 투여하였다. 대조군의 1마리의 마우스가 사망하였다.

등 피부는 4일 내지 7일에서 1 mm/일, 및 이후 8일 내지 14일에서 2 mm/일의 신연률까지 창연의 둘 모두의 측면을 따라 측면으로 신연되었다. 14일에서, 피부 상처를 디지털로 사진을 찍고, 흉터 부위를 Image J 소프트웨어에 의해 측정하였다. 상기 기재된 바와 같이, RNA 추출, 형광-활성화 세포 분류(FACS) 분석, 및 조직학적 검사를 위해 조직을 수집하였다.

도 12는 4일 및 14일에서 PBS 처리된 마우스 및 MMI-0300(SEQ ID NO: 3)-처리된 마우스에서의 흉터 외관의 육안 비교를 제시한다(스케일 바 = 2.2 cm). 도 12에 제시된 바와 같이, MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)로 처리된 마우스는 PBS로 처리된 대조군 마우스와 비교하여 보다 덜한 염증 및 보다 덜한 흉터 형성을 나타내었다.

흉터의 조직학적 비교

MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)) 및 PBS로 처리된 마우스의 흉터 부위를 조직학적으로 분석하였다. 조직학적 분석을 위해, 각각의 마우스로부터의 흉터 샘플을 10% 포르말린 중에서 고정시키고, 파라핀에 포매시켰다. 섹션을 만들고, 흉터 조직 침착을 평가하기 위해 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 도 13은 MMI-0300(SEQ ID NO: 3)-처리된 마우스와 PBS 처리된 군의 마우스에서의 흉터의 조직학적 비교를 제시한다. 흉터 부위를 윤곽을 그리고, 부위를 Image J 소프트웨어를 이용하여 측정하였다.

흉터-관련 유전자의 전사

흉터-관련 유전자의 전사에 대한 MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)) 처리의 효과를 시험하였다. 이 때문에, 흉터 부위 내의 2 x 2 mm² 피부를 RNA 추출을 위해 수거하였다. PBS-처리된 군 및 MMI-0300-처리된 군의 마우스로부터 추출된 RNA를 이용하여 qRT-PCR 시험을 수행하였다.

도 14는 흉터 관련 유전자 전사물의 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 비교를 제시한다. PBS 군, n=3; MMI 군, n=6. 도 14에 제시된 바와 같이, MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3))으로 처리된 마우스는 대조군 마우스에 비해 흉터 부위에서 ccl2 및 TGF-β1의 발현에서의 상당한 조절을 나타내었다.

흉터 부위의 FACS 분석

상처 조직으로의 면역조절 및 면역 전구 세포의 침윤에 대한 MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3))의 효과를 추가로 시험하기 위해, PBS-처리되거나 MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3))-처리된 어린 마우스 및 나이든 마우스로부터 흉터 부위의 피부 샘플(5 x 30 mm² 직사각형)을 수거하였다. 피부 샘플을 리버라제로 분해시키고, 방출된 세포를 CD45, scar-1, F4/80, CD11b, cKIT, 및 CD4/8에 대한 형광 태깅된 항체로 표지시켰다. 도 15는 어린 및 나이든 PBS-처리된 군 및 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)-처리된 군을 이용한 흉터 부위에서의 세포 집단의 비교를 제시한다. 도 15에 제시된 바와 같이, MMI-0300(FAKLAARLYRKALARQLGVAA(SEQ ID NO: 3)) 처리는 매크로파지, 및 다른 단핵구-관련 및 전구 세포 줄기 세포에서 감소를 나타내었다.

실시예 4. 기계적 하중에 의해 유도된 비후 흉터형성의 마우스 모델을 이용한 MK2 폴리펩티드 억제제의 국소 투여의 효능의 평가

기재된 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1), MMI-0200(SEQ ID NO: 19), MMI-0300(SEQ ID NO: 3); MMI-0400(SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(SEQ ID NO: 5)의 국소 투여의 효능을 실시예 2에 기재된 기계적 하중에 의해 유도된 비후 흉터형성에 대한 마우스 모델을 이용하여 평가하였다. 각각의 MK2 폴리펩티드 억제제에 대한 3개의 용량(3 μM, 30 μM 및 100 μM) 중 하나를 MK2 폴리펩티드 억제제 함유 용액으로 적셔진 습기 있는 드레싱을 이용하여 0일에서 시작하여 14일까지 국소 투여에 의해 매일 투여하였다.

실시예 5. 기계적 하중에 의해 유도된 비후 흉터형성의 마우스 모델을 이용한 MK2 폴리펩티드 억제제의 국소적 피내 주사의 효능의 평가

기재된 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1), MMI-0200(SEQ ID NO: 19), MMI-0300(SEQ ID NO: 3); MMI-0400(SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(SEQ ID NO: 5)의 국소 피내 주사의 효능을 실시예 2에 기재된 기계적 하중에 의해 유도된 비후 흉터형성에 대한 마우스 모델을 이용하여 평가하였다. 각각의 MK2 폴리펩티드 억제제의 3개의 용량(3 μM, 30 μM 및 100 μM) 중 하나를 0일에서 시작하여 14일까지 국소 피내 주사에 의해 매일 투여하였다.

실시예 6. 기계적 하중에 의해 유도된 비후 흉터형성의 마우스 모델을 이용한 MK2 폴리펩티드 억제제의 복강내 투여의 효능의 평가

기재된 본 발명의 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1), MMI-0200(SEQ ID NO: 19), MMI-0300(SEQ ID NO: 3); MMI-0400(SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(SEQ ID NO: 5)의 복강내 주사의 효능을 실시예 2에 기재된 기계적 하중에 의해 유도된 비후 흉터형성에 대한 마우스 모델을 이용하여 평가하였다. 각각의 MK2 폴리펩티드 억제제의 3개의 용량(3 μM, 30 μM 및 100 μM) 중 하나를 0일에서 시작하여 14일까지 복강내 주사에 의해 매일 투여하였다.

실시예 7. 형광-기반 정량 스크래치 상처 치유 검정

상처 치유에 대한 MMI-0100(SEQ ID NO: 1) 또는 이의 기능적 등가물 MMI-0200(SEQ ID NO: 19), MMI-0300(SEQ ID NO: 3); MMI-0400(SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(SEQ ID NO: 5)의 효과를 형광-기반 정량 상처 치유 검정에서 인간 섬유모세포의 이동성 표현형을 시험함으로써 분석하였다.

스크래치 상처 치유 검정은 시험관 내에서의 세포 이동의 민감하고 정확한 정량을 위한 적외선 형광 검출-기반 실시간 검정이며, 이는 상처 폐쇄의 정확한 영상화를 위해 살아있는 세포 염색 친지질성 추적자, 즉, 1,1'-디옥타데실-3,3,3',3'-테트라메틸 인도트리카르보시아닌 아이오다이드(DiR)를 이용한다(Menon, M. et al., Cell Motility and the Cytoskeleton 66: 1041-1047, 2009, 전체내용이 참조로서 본원에 포함됨).

MMI-0100(SEQ ID NO: 1) 또는 이의 기능적 등가물의 효과를 시험하기 위해, 적절한 수의 인간 섬유모세포를 15-20분 동안 37℃에서 섬유모세포 세포 현탁액과 DiR을 인큐베이션함으로써 DiR로 염색하였다. DiR-염색된 세포를 PBS로 2회 세척하여, 임의의 과량의 DiR을 제거하고, 완전 배양 배지에 재현탁시켰다. 적절한 수의 DiR-염색된 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅된 세포가 컨플루언스(confluence) 단층이 형성(예를 들어, 플레이팅 12-24시간 후)된 후, 피펫 첨단을 이용하여 미리염색된 컨플루언스 세포 단층 상에 스크래치를 만들었다. 이후, MMI-0100(SEQ ID NO: 1) 또는 이의 기능적 등가물, 또는 대조군 펩티드를 각각의 웰에 적용하였다. 상처가 난 세포의 이미지를 형광 스캐너를 이용하여 다양한 시간 간격으로 스캐닝하였다. 이미지를 Image J 소프트웨어를 이용하여 분석하고, 이동 지수(migration index)를 계산하였다.

실시예 8. Red Duroc 돼지에서의 MK2 폴리펩티드 억제제의 항-흉터형성 활성의 생체내 평가

위약에 비한 MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1) 또는 이의 기능적 등가물 MMI-0200(SEQ ID NO: 19), MMI-0300(SEQ ID NO: 3); MMI-0400(SEQ ID NO: 4); 및 MMI-0500(SEQ ID NO: 5)의 항-흉터형성 잠재성을 Red Duroc 돼지에서 충분한 두께의 상처를 이용하여 분석하였다. MK2 폴리펩티드 억제제 MMI-0100(SEQ ID NO: 1)의 2개 용량(30 μM 및 300 μM)을 70일에 걸쳐 평가하였고, 상처를 치유 속도 및 흉터 형성의 상대적 중증도 둘 모두에 대해 평가하였다.

2마리의 암컷의 상업적으로 사육된 Red Duroc 돼지(40-50 kg)에 10일의 순응 기간 동안 항생제-비함유 먹이를 공급하였고, 자유롭게 물을 제공하였으며, 이 기간 동안 연구 개시 전에 동물의 건강을 보장하기 위해 광범위한 수의학적 건강 감사를 수행하였다. 수술(0일) 전날, 동물을 텔라졸(틸레타민/졸라제팜; 5 mg/kg, 근내)으로 마취시키고; 뒤쪽 미측(caudal dorsum)의 작은 부분을 # 40 Oster 클리퍼 블레이드로 잘라내었다. 펜타닐(Fentanyl) 패치, 듀라제식(Duragesic)(50ug/hr)을 수술후 동통 관리를 위해 면도된 피부에 고정시켰다.

0일에, 돼지를 아트로핀(0.05 mg/kg) 후 텔라졸(틸레타민/졸라제팜; 4.4 mg/kg 근내)의 근내 주사 후, 삽관 및 산소와의 2 내지 5 퍼센트 이소플루란 혼합물의 흡입에 의해 전투약하였다. 돼지의 등 및 외측 흉부를 # 40 Oster 클리퍼 블레이드로 잘라내고, 항균제 비함유 비누로 세척하였다. #10 블레이드 스캘펠 또는 정사각형 2 cm 원형절제기(trephine)를 이용하여 피하 조직 아래까지 절단하여 0일에 척추와 평행한 충분한 두께의 정사각형 절제물(각 측면에 대해 2 cm, 5개 절개물의 4 컬럼, 적어도 2 cm 떨어짐)을 만들었다. 지방 돔(fat dome)의 완전한 제거가 적절한 흉터 조직 형성에 필수적이다. 에피네프린 용액(1:10,000 희석액)을 지혈이 완료될 때까지(약 10분) 거즈 스폰지 상에 적용시켰다.

상처를 치료하기 전, 4" X 4" 단편의 폴리스킨(polyskin)을 상처를 덮기 위해 사용하였다. 폴리스킨 및 시험 또는 대조군 물품을 적소에 고정시키기 위해 벤조인의 팅크제를 사용하였다. 처리를 0, 1 및 4일에 수행하였다. 돼지 #1을 좌측 상에 MMI-0100(300 μM)을 처리하고, 우측 상에 PBS를 처리하였다. 돼지 #2를 좌측 상에 MMI-0100(30 μM)을 처리하고, 우측 상에 PBS를 처리하였다. 시험 물품 및 대조군을 26G 니들을 갖는 주사기를 이용하여 상처 공간에 주사하였다. 모든 상처를 이차 드레싱으로서 청색-흡착 패드로 덮고, 탄력붕대 층으로 둘렀다. 수술후 및 생검 상처 동통을 경감시키기 위해, 펜타닐 패치를 연구 기간 전체에 걸쳐 3일마다 교체하였다. 드레싱을 1, 4 및 7일에 교환하였다. 11일에, 드레싱을 제거하였다.

0, 1, 4, 7, 11, 13 및 28일에 디지털 캘리퍼스를 이용하여 상처 크기 측정을 수행하였다. 각각의 상처에 대해, 상처의 가장 넓은 부분 뿐만 아니라 가장 좁은 부분을 가로지르는 거리를 측정하기 위해 캘리퍼스를 이용하였다. 수술 전 및 수술 동안 및 각각의 일의 측정 전에 디지털 사진을 찍었다(사진은 제시되지 않음).

도 16은 MMI-0100(300 μM)(첫번째 막대), MMI-0100(30 μM)(두번째 막대), 및 PBS 대조군(세번째 막대)으로 처리된 상처 부위에서의 0일에서의 Red Duroc 돼지의 상처 크기의 백분율(pct)로서의 상처 크기를 제시한다. 별표는 통계적 유의성(p < 0.05)을 나타낸다. 흉터형성의 임상적 평가는 흉터 외관의 시각적 평가에 관하여 PBS 대조군과 동등하게 수행된 MMI-0100의 30 μM 농도를 나타내었다. 대조적으로, 300 μM 투여량의 MMI-0100은 다른 2개의 시험/대조군보다 외관에 있어서 약간 더 나쁜 흉터를 발생시켰다.

56 및 70일에, 상처를 맹검 수의사에 의한 시각적 스코어링에 의해 임상적으로 평가하였다. 우수한 흉터를 나타내는 영(0) 및 불량한 흉터를 나타내는 십(10)의 스코어를 이용하여 10-cm 선 상의 수직 마크(vertical mark)로서 시각 통증 등급(VAS)을 이용하여 전체 평가를 수행하였다. 이러한 스코어(cm)를 각각의 흉터에 대한 전체 스코어를 제공하기 위해 개별적 파라미터 스코어의 합계에 부가하였다. VAS 스코어에 더하여, 흉터를 또한 주위 피부에 대한 색짝짓기(더 밝음 내지 더 어두움)(완전한 일치 = 1; 약간 불일치 = 2; 명백한 불일치 = 3; 큰 불일치 = 4); 윤기 또는 광택(윤기 = 1; 광택 = 2); 윤곽(주위 피부와 함께 홍조 = 1; 약간의 새살(proud)/들쭉날쭉함(indented) = 2; 비후 = 3; 켈로이드 = 4); 왜곡(없음 = 1; 가벼움 = 2; 중간 = 3; 심함 = 4); 및 감촉(정상 = 1; 바로 촉진가능함 = 2; 굳음 = 3; 딱딱함 = 4)에 의해 스코어링하였다. 표 11은 MMI-0100(300 μM), MMI-0100(30 μM) 및 PBS로 처리된 상처 부위에 대해 56 및 70일에서의 VAS 스코어, 및 색짝짓기(CM), 윤기 대 광택(M/S), 윤곽(C), 왜곡(D), 감촉(T)의 임상적 측정을 제시한다.

표 11. 상처 부위의 임상(시각) 평가

13, 28, 41, 56 및 70일에서의 드레싱 교환 동안, 부종, 육아 및 홍반의 임상적 평가를 수행하였다. 부종을 5-포인트 스케일에 따라 평가하였다(1 = 부종 없음(정상); 2 = 약간의 부종; 3 = 중간 부종; 4 = 심함 부종; 5 = 매우 심한 부종). 육아를 4-포인트 척도에 따라 평가하였다(1 = 명백한 육아 조직 없음; 2 = 창저로 부분적으로 덮인 육아 조직; 3 = 창저로 완전히 덮였으나, 상처 용적을 채우지 않는 육아 조직; 4 = 상처 용적을 완전히 채운 육아 조직). 홍반을 5-포인트 척도에 따라 평가하였다(1 = 홍반 없음(정상); 2 = 약간의 홍반; 3 = 중간 홍반; 4 = 심한 홍반; 5 = 매우 심한 홍반). 동물을 70일에 희생시키고, 생검을 수행하였다. 흉터 형성의 조직병리학을 숫자 스코어링에 의해 수행하였다. 병리학자는 흉터의 다수의 파라미터 및 전반적 상처 치유를 평가하였다. 표 13은 시험군(MMI-0100 (300 μM); 및 MMI-0100(30 μM)) 및 대조군 PBS의 병리 중간 스코어를 제시한다.

표 13. 시험군(MMI-0100(300 μM); 및 MMI-0100(30 μM)) 및 대조군 PBS에 대한 병리 중간 스코어

결과는 30 μM 투여량의 MMI-0100이 PBS 대조군 및 300 μM 투여량의 동일 물질에 비해 평가일 7 및 13일에서 상처 치유를 촉진시킨 것을 나타낸다. 30 μM 투여량의 MMI-0100은 PBS 대조군에 비해 7일에서 10% 및 13일에서 5%까지 상처 크기의 감소를 나타내었다. 흉터형성은 56일에서 300 μM 투여량으로 처리된 상처에 대해 약간 악화된 것을 나타낸 반면, 30 μM 투여량은 PBS 대조군과 동등하였다. 70일까지, 처리군과 대조군 사이의 차이는 덜 현저하였으나, 70일에서 관찰된 것과 유사한 경향이 후속되었다. 연구로부터의 병리학적 발견은 측정된 파라미터 중 임의의 파라미터에 대해 통계적 유의성에 도달하지 않았으나, 30 μM 투여량에서 전체적인 흉터 감소 및 조직 재형성의 증가된 속도 둘 모두에 대한 개선을 암시하는 경향이 관찰되었다.

등가물

본 발명은 이의 특정 구체예를 참조로 하여 기재되었으나, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변화가 이루어질 수 있고, 등가물이 대체될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 객관적 사상 및 범위에 대해 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 채택하기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 모든 상기 변형은 본원에 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> Moerae Matrix Lander, Cynthia Peterson, Caryn Brophy, Colleen <120> Compositions and Methods for Treating Cutaneous Scarring <130> 117477.011002 <140> US 13/829,876 <141> 2013-03-14 <150> US 61/699,160 <151> 2012-09-10 <160> 22 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 1 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Lys Ala Leu Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Gly Val Ala Ala 20 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 2 Lys Ala Leu Ala Arg Gln Leu Gly Val Ala Ala 1 5 10 <210> 3 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 3 Phe Ala Lys Leu Ala Ala Arg Leu Tyr Arg Lys Ala Leu Ala Arg Gln 1 5 10 15 Leu Gly Val Ala Ala 20 <210> 4 <211> 23 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 4 Lys Ala Phe Ala Lys Leu Ala Ala Arg Leu Tyr Arg Lys Ala Leu Ala 1 5 10 15 Arg Gln Leu Gly Val Ala Ala 20 <210> 5 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 5 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Lys Ala Leu Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Ala Val Ala 20 <210> 6 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 6 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Lys Ala Leu Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Gly Val Ala 20 <210> 7 <211> 22 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 7 His Arg Arg Ile Lys Ala Trp Leu Lys Lys Ile Lys Ala Leu Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Gly Val Ala Ala 20 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 8 Lys Ala Leu Ala Arg Gln Leu Ala Val Ala 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> mammal <400> 9 Lys Ala Leu Ala Arg Gln Leu Gly Val Ala 1 5 10 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 10 Lys Ala Leu Ala Arg Gln Leu Gly Val Ala Ala 1 5 10 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 11 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 12 <211> 14 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 12 Trp Leu Arg Arg Ile Lys Ala Trp Leu Arg Arg Ile Lys Ala 1 5 10 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 13 Trp Leu Arg Arg Ile Lys Ala 1 5 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 14 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 15 <211> 12 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 15 Trp Leu Arg Arg Ile Lys Ala Trp Leu Arg Arg Ile 1 5 10 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 16 Phe Ala Lys Leu Ala Ala Arg Leu Tyr Arg 1 5 10 <210> 17 <211> 12 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 17 Lys Ala Phe Ala Lys Leu Ala Ala Arg Leu Tyr Arg 1 5 10 <210> 18 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 18 His Arg Arg Ile Lys Ala Trp Leu Lys Lys Ile 1 5 10 <210> 19 <211> 21 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 19 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Lys Ala Leu Asn Arg 1 5 10 15 Gln Leu Gly Val Ala 20 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 20 Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 <210> 21 <211> 16 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(12) <223> wherein the "Xaa" represents any amino acid <400> 21 Lys Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Arg Arg Lys 1 5 10 15 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> mammal <400> 22 Leu Leu Lys Arg Arg Lys Lys 1 5

Claims

아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 치료량의 MK2 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 피부 흉터의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물로서,
치료를 필요로 하는 상기 대상체가 상처로 고통받고,
상기 치료량이 (a) 정상적인 상처 치유를 손상시키지 않으며 피부 흉터의 발생, 중증도, 또는 둘 모두를 감소시키고 (b) 대조군에 비해 상처 크기, 흉터 면적, 및 상처에서의 콜라겐 윤체 형성 중 적어도 하나를 감소시키도록 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 효과적이고, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제의 기능적 등가물이 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드인, 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, (a) 상처가 찰과상, 열상, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 절개 창상, 고긴장 상처, 또는 이들의 조합이거나;
(b) 피부 흉터가 병리학적 흉터, 절개 흉터, 또는 이들의 조합이거나;
(c) 치료량이, 표적이 아닌 단백질을 억제하지 않으며, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2), 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3), 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI), BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 효과적이거나;
(d) 치료량이 상처에서 전환 성장 인자-β (TGF-β) 발현의 수준을 감소시키거나, 상처로 침윤되는 적어도 하나의 면역조절 세포 또는 전구 세포의 수를 감소시키거나, 둘 모두를 감소시키는데 효과적이거나;
(e) 치료량이 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1), 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6 (IL-6), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2) (또는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1)), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2 (CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1 (EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질 (SMAD)로 구성된 군으로부터 선택되는 상처에서의 적어도 하나의 흉터-관련 유전자 또는 흉터-관련 단백질의 발현 수준을 조절하는데 효과적이거나;
(f) 약학적 조성물이 항염증제, 진통제, 항-감염제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함하거나;
(g) 약학적 조성물이 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함하고, 여기서 소분자 MK2 억제제가 피롤로피리돈 동족체 또는 멀티사이클릭 락탐 동족체이거나;
(h) 약학적으로 허용되는 담체가 제어된 방출 담체이거나;
(i) 약학적으로 허용되는 담체가 입자를 포함하는, 약학적 조성물.
제 2항에 있어서, (a) 병리학적 흉터가 비후 흉터, 켈로이드, 위축 흉터, 흉터 구축, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(b) 병리학적 흉터가 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨, 고관절, 척추, 또는 이들의 조합을 포함하는 관절에 근접하게 위치한 고긴장 상처에서 비롯되거나;
(c) 병리학적 흉터가 찰과상, 열상, 절개, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 자가면역 피부 질병, 또는 이들의 조합에서 비롯되는 약학적 조성물.
제 3항에 있어서, 자가면역 피부 질병이 전신홍반루푸스 (SLE), 전신경화증 (피부경화증), 천포창, 백반증, 포진피부염, 건선, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 2항에 있어서, (a) 면역조절 세포가 단핵구, 비만 세포, 수지상 세포, 매크로파지, T-림프구, 섬유세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(b) 전구 세포가 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(c) 추가적인 치료제가 EXC001 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)에 대한 안티-센스 RNA), AZX100 (열 충격 단백질 20 (HSP20)의 포스포펩티드 유사체), PRM-151 (재조합 인간 혈청 아밀로이드 P/펜탁신 2), PXL01 (인간 락토페린에서 유래된 합성 펩티드), DSC127 (안지오텐신 유사체), RXI-109 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)를 표적화하는 자가-전달 RNAi 화합물), TCA (트리클로로아세트산), 보툴리눔 독소 타입 A, 또는 이들의 조합을 포함하거나,
(d) 추가적인 치료제가 로즈힙 오일, 비타민 E, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 양파 추출물, 펜톡시필린, 프롤릴-4-하이드록실라제, 베라파밀, 타크롤리무스, 타목시펜, 트레티노인, 콜히친, 트라닐스트, 아연, 항생제, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
삭제
아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 치료량의 MK2 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 피부 흉터의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 흉터를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물로서,
치료를 필요로 하는 상기 대상체가 상처로 고통받고,
상기 치료량이 (a) 정상적인 상처 치유를 손상시키지 않으며 피부 흉터의 발생, 중증도, 또는 둘 모두를 감소시키고 (b) 대조군에 비해 상처 크기, 흉터 면적, 및 상처에서의 콜라겐 윤체 형성 중 적어도 하나를 감소시키도록 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 효과적이고, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제의 기능적 등가물이 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드인, 약학적 조성물.
제 7항에 있어서, (a) 상처가 찰과상, 열상, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 절개 창상, 고긴장 상처, 또는 이들의 조합이거나;
(b) 피부 흉터가 병리학적 흉터, 절개 흉터, 또는 이들의 조합이거나;
(c) 약학적 조성물이 국소 투여되도록 제형화되거나;
(d) 약학적 조성물이 약학적 조성물을 포함하는 드레싱에 의해 투여되도록 제형화되거나;
(e) 약학적 조성물이 피부 대용물에 의해 투여되도록 제형화되고, 이 때 약학적 조성물이 3차원 골격을 제공하는 피부 대용물에 임베딩되어 있거나;
(f) 약학적 조성물이 복강내, 정맥내, 피내, 근내, 또는 이들의 조합으로 투여되도록 제형화되거나;
(g) 약학적 조성물이 주사 장치를 통해 투여되도록 제형화되고, 이 때 주사 장치가 투여 전에 약학적 조성물을 빨아 들이거나;
(h) 약학적 조성물이 주사 장치를 통해 투여되도록 제형화되고, 이 때 주사 장치가 바늘, 캐뉼라, 카테터, 봉합사, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(i) 약학적 조성물이 항염증제, 진통제, 항-감염제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함하거나;
(j) 약학적 조성물이 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함하고, 여기서 소분자 MK2 억제제가 피롤로피리돈 동족체 또는 멀티사이클릭 락탐 동족체인 약학적 조성물.
제 8항에 있어서, (a) 병리학적 흉터가 비후 흉터, 켈로이드, 위축 흉터, 흉터 구축, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(b) 병리학적 흉터가 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨, 고관절, 척추, 또는 이들의 조합을 포함하는 관절에 근접하게 위치한 고긴장 상처에서 비롯되거나;
(c) 병리학적 흉터가 찰과상, 열상, 절개, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 자가면역 피부 질병, 또는 이들의 조합에서 비롯되는 약학적 조성물.
제 9항에 있어서, 자가면역 피부 질병이 전신홍반루푸스 (SLE), 전신경화증 (피부경화증), 천포창, 백반증, 포진피부염, 건선, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 8항에 있어서, (a) 드레싱의 적어도 한 표면이 약학적 조성물로 함침되거나;
(b) 드레싱이 거즈 드레싱, 튤(tulle) 드레싱, 알기네이트 드레싱, 폴리우레탄 드레싱, 실리콘 폼 드레싱, 합성 폴리머 스캐폴드 드레싱, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(c) 드레싱이 필름 드레싱, 반-투과성 필름 드레싱, 하이드로젤 드레싱, 하이드로콜로이드 드레싱, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 밀폐 드레싱이거나;
(d) 피부 대용물이 천연 생물학적 재료, 구성적 생물학적 재료, 또는 합성 재료로 제조되는 약학적 조성물.
제 11항에 있어서, (a) 천연 생물학적 재료가 인간 카데바(cadaver) 피부, 돼지 카데바 피부, 또는 돼지 소장 점막밑층을 포함하거나;
(b) 천연 생물학적 재료가 기질을 포함하거나;
(c) 천연 생물학적 재료가 세포 잔해가 충분히 없는 기질로 구성되는 약학적 조성물.
제 11항에 있어서, (a) 구성적 생물학적 재료가 콜라겐, 글리코사미노글리칸, 섬유결합소, 히알루론산, 엘라스틴, 또는 이들의 조합을 포함하거나;
(b) 구성적 생물학적 재료가 이중층의 비-소구획식 피부 재생 템플릿 또는 단일층의 소구획식 피부 재생 템플릿이거나;
(c) 합성 피부 대용물이 하이드로젤을 포함하거나;
(d) 합성 피부 대용물이 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파테이트를 갖는 RGD 펩티드를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제 8항에 있어서, (a) 추가적인 치료제가 EXC001 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)에 대한 안티-센스 RNA), AZX100 (열 충격 단백질 20 (HSP20)의 포스포펩티드 유사체), PRM-151 (재조합 인간 혈청 아밀로이드 P/펜탁신 2), PXL01 (인간 락토페린에서 유래된 합성 펩티드), DSC127 (안지오텐신 유사체), RXI-109 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)를 표적화하는 자가-전달 RNAi 화합물), TCA (트리클로로아세트산), 보툴리눔 독소 타입 A, 또는 이들의 조합을 포함하거나;
(b) 추가적인 치료제가 로즈힙 오일, 비타민 E, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 양파 추출물, 펜톡시필린, 프롤릴-4-하이드록실라제, 베라파밀, 타크롤리무스, 타목시펜, 트레티노인, 콜히친, 트라닐스트, 아연, 항생제, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제 8항에 있어서, 약학적 조성물이 상처의 폐쇄 전, 동안, 또는 후에 투여되도록 제형화되는 약학적 조성물.
제 15항에 있어서, 상처의 폐쇄가 적어도 하나의 피하 봉합, 적어도 하나의 스테이플, 적어도 하나의 접착 테이프, 수술 접착제, 또는 이들의 조합에 의해서 이루어지는 약학적 조성물.
제 16항에 있어서, 수술 접착제가 옥틸-2-시아노아크릴레이트 또는 피브린 조직 접착제를 포함하는 약학적 조성물.
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제 7항에 있어서, (a) 치료량이, 표적이 아닌 단백질을 억제하지 않으며, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2), 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3), 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI), BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 효과적이거나;
(b) 치료량이 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1), 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6 (IL-6), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2) (또는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1)), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2 (CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1 (EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질 (SMAD)로 구성된 군으로부터 선택되는 상처에서의 적어도 하나의 흉터-관련 유전자 또는 흉터-관련 단백질의 발현 수준을 조절하는데 효과적이거나;
(c) 치료량이 상처에서 전환 성장 인자-β (TGF-β) 발현의 수준을 감소시키거나, 상처로 침윤되는 적어도 하나의 면역조절 세포 또는 전구 세포의 수를 감소시키거나, 둘 모두를 감소시키는데 효과적인 약학적 조성물.
제 19항에 있어서, 면역조절 세포가 단핵구, 비만 세포, 수지상 세포, 매크로파지, T-림프구, 섬유세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
전구 세포가 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
피부 흉터의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 사용하기 위한 드레싱으로서,
치료를 필요로 하는 상기 대상체가 상처로 고통받고,
상기 드레싱이 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2) 폴리펩티드 억제제 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 치료량의 MK2 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고,
상기 치료량이 (a) 정상적인 상처 치유를 손상시키지 않으며 피부 흉터의 발생, 중증도, 또는 둘 모두를 감소시키고 (b) 대조군에 비해 상처 크기, 흉터 면적, 및 상처에서의 콜라겐 윤체 형성 중 적어도 하나를 감소시키도록 대상체에서 피부 흉터를 치료하는데 효과적이고, 아미노산 서열 YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1)의 MK2 폴리펩티드 억제제의 기능적 등가물이 아미노산 서열 FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3)의 폴리펩티드인, 드레싱.
제 21항에 있어서, (a) 드레싱이 거즈 드레싱, 튤 드레싱, 알기네이트 드레싱, 폴리우레탄 드레싱, 실리콘 폼 드레싱, 콜라겐 드레싱, 합성 폴리머 스캐폴드, 펩티드-적신 봉합사 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(b) 드레싱이 드레싱의 표면에 또는 표면 위에 약학적 조성물로 임베딩된 피부 대용물을 추가로 포함하고, 피부 대용물이 3차원 세포외 골격을 제공하거나;
(c) 드레싱이 항-감염제, 성장 인자, 비타민, 응고제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 기계-활성 드레싱인 드레싱.
제 21항에 있어서, 피부 대용물이 천연 생물학적 재료, 구성적 생물학적 재료, 또는 합성 재료로 제조되는 드레싱.
제 23항에 있어서, (a) 천연 생물학적 재료가 인간 카데바 피부, 돼지 카데바 피부, 또는 돼지 소장 점막밑층을 포함하거나;
(b) 천연 생물학적 재료가 기질을 포함하거나;
(c) 천연 생물학적 재료가 세포 잔해가 충분히 없는 기질로 구성되거나;
(d) 구성적 생물학적 재료가 콜라겐, 글리코사미노글리칸, 섬유결합소, 히알루론산, 엘라스틴, 또는 이들의 조합을 포함하거나;
(e) 구성적 생물학적 재료가 이중층의 비-소구획식 피부 재생 템플릿 또는 단일층의 소구획식 피부 재생 템플릿이거나;
(f) 합성 피부 대용물이 하이드로젤을 포함하거나;
(g) 합성 피부 대용물이 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파테이트를 갖는 RGD 펩티드를 추가로 포함하는 드레싱.
제 21항에 있어서, (a) 상처가 찰과상, 열상, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 절개 창상, 고긴장 상처, 또는 이들의 조합이거나;
(b) 피부 흉터가 병리학적 흉터, 절개 흉터, 또는 이들의 조합이거나;
(c) 약학적 조성물이 항염증제, 진통제, 항-감염제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함하거나;
(d) 약학적 조성물이 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함하고, 여기서 소분자 MK2 억제제가 피롤로피리돈 동족체 또는 멀티사이클릭 락탐 동족체이거나;
(e) 약학적으로 허용되는 담체가 제어된 방출 담체이거나;
(f) 약학적으로 허용되는 담체가 입자를 포함하는 드레싱.
제 25항에 있어서, (a) 병리학적 흉터가 비후 흉터, 켈로이드, 위축 흉터, 흉터 구축, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(b) 병리학적 흉터가 무릎, 팔꿈치, 손목, 어깨, 고관절, 척추, 또는 이들의 조합을 포함하는 관절에 근접하게 위치한 고긴장 상처에서 비롯되거나;
(c) 병리학적 흉터가 찰과상, 열상, 절개, 좌상, 타박상, 천자, 박리, 화상, 궤양, 자가면역 피부 질병, 또는 이들의 조합에서 비롯되는 드레싱.
제 26항에 있어서, 자가면역 피부 질병이 전신홍반루푸스 (SLE), 전신경화증 (피부경화증), 천포창, 백반증, 포진피부염, 건선, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 드레싱.
제 25항에 있어서, (a) 추가적인 치료제가 EXC001 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)에 대한 안티-센스 RNA), AZX100 (열 충격 단백질 20 (HSP20)의 포스포펩티드 유사체), PRM-151 (재조합 인간 혈청 아밀로이드 P/펜탁신 2), PXL01 (인간 락토페린에서 유래된 합성 펩티드), DSC127 (안지오텐신 유사체), RXI-109 (결합 조직 성장 인자 (CTGF)를 표적화하는 자가-전달 RNAi 화합물), TCA (트리클로로아세트산), 보툴리눔 독소 타입 A, 또는 이들의 조합을 포함하거나;
(b) 추가적인 치료제가 로즈힙 오일, 비타민 E, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 양파 추출물, 펜톡시필린, 프롤릴-4-하이드록실라제, 베라파밀, 타크롤리무스, 타목시펜, 트레티노인, 콜히친, 트라닐스트, 아연, 항생제, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 드레싱.
제 21항에 있어서, (a) 치료량이, 표적이 아닌 단백질을 억제하지 않으며, 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2 (MK2), 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 3 (MK3), 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 I (CaMKI), BDNF/NT-3 성장 인자 수용체 (TrkB), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 키나제의 키나제 활성의 적어도 65%를 억제하는데 효과적이거나;
(b) 치료량이 전환 성장 인자-β1 (TGF-β1), 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 콜라겐, 인터루킨-6 (IL-6), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2) (또는 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1)), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 2 (CCR2), EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 1 (EMR1), 또는 sma/mad-관련 단백질 (SMAD)로 구성된 군으로부터 선택되는 상처에서의 적어도 하나의 흉터-관련 유전자 또는 흉터-관련 단백질의 발현 수준을 조절하는데 효과적이거나;
(c) 치료량이 상처에서 전환 성장 인자-β (TGF-β) 발현의 수준을 감소시키거나, 상처로 침윤되는 적어도 하나의 면역조절 세포 또는 전구 세포의 수를 감소시키거나, 둘 모두를 감소시키는데 효과적인 드레싱.
제 29항에 있어서, (a) 면역조절 세포가 단핵구, 비만 세포, 수지상 세포, 매크로파지, T-림프구, 섬유세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(b) 전구 세포가 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 드레싱.
제 1항에 있어서, (a) 약학적 조성물이 국소 투여되도록 제형화되거나;
(b) 약학적 조성물이 약학적 조성물을 포함하는 드레싱에 의해 투여되도록 제형화되거나;
(c) 약학적 조성물이 피부 대용물에 의해 투여되도록 제형화되고, 이 때 약학적 조성물이 3차원 골격을 제공하는 피부 대용물에 임베딩되거나;
(d) 약학적 조성물이 복강내, 정맥내, 피내, 근내, 또는 이들의 조합으로 투여되도록 제형화되거나;
(e) 약학적 조성물이 주사 장치를 통해 투여되도록 제형화되고, 이 때 주사 장치가 투여 전에 약학적 조성물을 빨아 들이거나;
(f) 약학적 조성물이 주사 장치를 통해 투여되도록 제형화되고, 이 때 주사 장치가 바늘, 캐뉼라, 카테터, 봉합사, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(g) 약학적 조성물이 항염증제, 진통제, 항-감염제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함하거나;
(h) 약학적 조성물이 소분자 MK2 억제제를 추가로 포함하고, 여기서 소분자 MK2 억제제가 피롤로피리돈 동족체 또는 멀티사이클릭 락탐 동족체인 약학적 조성물.
제 31항에 있어서, (a) 드레싱의 적어도 한 표면이 약학적 조성물로 함침되거나;
(b) 드레싱이 거즈 드레싱, 튤(tulle) 드레싱, 알기네이트 드레싱, 폴리우레탄 드레싱, 실리콘 폼 드레싱, 합성 폴리머 스캐폴드 드레싱, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
(c) 드레싱이 필름 드레싱, 반-투과성 필름 드레싱, 하이드로젤 드레싱, 하이드로콜로이드 드레싱, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 밀폐 드레싱이거나;
(d) 피부 대용물이 천연 생물학적 재료, 구성적 생물학적 재료, 또는 합성 재료로 제조되는 약학적 조성물.
제 32항에 있어서, (a) 천연 생물학적 재료가 인간 카데바(cadaver) 피부, 돼지 카데바 피부, 또는 돼지 소장 점막밑층을 포함하거나;
(b) 천연 생물학적 재료가 기질을 포함하거나;
(c) 천연 생물학적 재료가 세포 잔해가 충분히 없는 기질로 구성되는 약학적 조성물.
제 33항에 있어서, (a) 구성적 생물학적 재료가 콜라겐, 글리코사미노글리칸, 섬유결합소, 히알루론산, 엘라스틴, 또는 이들의 조합을 포함하거나;
(b) 구성적 생물학적 재료가 이중층의 비-소구획식 피부 재생 템플릿 또는 단일층의 소구획식 피부 재생 템플릿이거나;
(c) 합성 피부 대용물이 하이드로젤을 포함하거나;
(d) 합성 피부 대용물이 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파테이트를 갖는 RGD 펩티드를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
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