JP2015533798A

JP2015533798A - 皮膚瘢痕を治療する組成物及び方法

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Publication number: JP2015533798A
Application number: JP2015531325A
Authority: JP
Inventors: シンシアランダー; コリーンブロフィー; キャリンピーターソン
Original assignee: モイライマトリックスインコーポレイテッド; シンシアランダー; コリーンブロフィー; キャリンピーターソン
Priority date: 2012-09-10
Filing date: 2013-09-10
Publication date: 2015-11-26
Anticipated expiration: 2033-09-10
Also published as: AU2013312120B2; GB2520897A; HK1210422A1; EP2892546A2; JP6247692B2; CN105120886A; RU2705211C2; HK1210414A1; AU2013312120A1; NZ705743A; MX368878B; US20140072613A1; WO2014040074A3; RU2019126644A; GB201505972D0; WO2014040074A2; KR20150100615A; MX2015003075A; GB2520897B; RU2015113011A

Abstract

本発明は、治療対象の皮膚瘢痕を治療する、組成物、包帯材、及び方法を提供する。本発明の組成物は、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤を治療量で、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を含有する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国本出願番号第１３／８２９，８７６号（２０１３年３月１４日提出）の優先権を主張する。米国本出願番号第１３／８２９，８７６号は、米国仮出願番号第６１／６９９，１６０号（２０１２年９月１０日提出）の優先権を主張する。これら出願の全開示は、本明細書中参照として援用される。

発明の分野
（００１）開示される発明は、細胞分子生物学、ポリペプチド、ならびに治療上の使用法の分野に関する。

１．キナーゼ
（００２）キナーゼとは、リン酸基ドナー（通常はアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ））から受容体基質へのリン酸基転移反応を触媒する遍在性酵素群である。全てのキナーゼが、本質的に同じリン酸基転移反応を触媒するものの、それらの基質特異性、構造、及びそれらが関与する経路には、顕著な多様性が示される。全ての入手可能なキナーゼ配列（約６０，０００通りの配列）についての現在の分類は、キナーゼが、２５の相同（共通する祖先に由来することを意味する）タンパク質ファミリーにグループ分けできることを示す。これらのキナーゼファミリーは、折り畳み構造の類似性に基づいて、１２のフォールドグループに分けられる。更にまた、２５のファミリーのうち２２（全配列のうち約９８．８％）は、折り畳み構造が既知である１０のフォールドグループに属する。残りの３つのファミリーのうち、ポリホスフェートキナーゼは、独自のフォールドグループを形成し、残る２つのファミリーは、両方とも膜内在性キナーゼであって、最後の１つのフォールドグループを構成する。これらフォールドグループは、最も広範に蔓延するタンパク質フォールドのいくつか、例えば、ロスマン様フォールド（β−α−β−α−βの位相秩序で、３本以上の平行β鎖が２本のα螺旋でつながれている）、フェレドキシン様フォールド（タンパク質骨格に沿って符号βαββαβの二次構造を持つ共通のα＋βタンパク質フォールド）、ＴＩＭバレルフォールド（ペプチド骨格に沿って交互に並んだ８本のα螺旋及び８本の平行β鎖で構成される保存されたタンパク質フォールドを意味する）、及び反平行βバレルフォールド（βバレルは、巨大βシートであり、このシートがねじれて巻き付くことにより閉じられた構造を形成し、その構造内で第一の鎖と最後の鎖が水素結合している）だけでなく、全ての主要クラスのタンパク質構造（全α、全β、α＋β、α／β）も含む。フォールドグループ内において、各ファミリーのヌクレオチド結合ドメインの中核部は、同一構造を有し、タンパク質核のトポロジーは、同一であるか、円順列で関連するかのいずれかである。１つのフォールドグループ内のファミリー間の相同性は、暗示されない。

（００３）グループＩ（２３，１２４通りの配列）のキナーゼは、タンパク質Ｓ／Ｔ−Ｙキナーゼ、非定型タンパク質キナーゼ、脂質キナーゼ、及びＡＴＰグラスプ（ｇｒａｓｐ）酵素を包含し、更にタンパク質Ｓ／Ｔ−Ｙキナーゼ及び非定型タンパク質キナーゼファミリー（２２，０７４通りの配列）を含む。これらのキナーゼとして、以下が挙げられる：コリンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３２）；タンパク質キナーゼ（ＥＣ２．７．１３７）；ホスホリラーゼキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３８）；ホモセリンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３９）；Ｉ−ホスファチジルイノシトール４−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．６７）；ストレプトマイシン６−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７２）；エタノールアミンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．８２）；ストレプトマイシン３’−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．８７）；カナマイシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．９５）；５−メチルチオリボースキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１００）；バイオマイシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０３）；［ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼ（ＮＡＤＰＨ２）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０９）；タンパク質チロシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１２）；［イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰ＋）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１６）；［ミオシン軽鎖］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１７）；ハイグロマイシンＢキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１９）；カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２３）；ロドプシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２５）；［βアドレナリン受容体］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２６）；［ミオシン重鎖］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２９）；［τタンパク質］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３５）；マクロライド２’−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３６）；Ｉ−ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３７）；［ＲＮＡポリメラーゼ］サブユニットキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４１）；ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５３）；及びホスファチジルイノシトール−４−リン酸３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５４）。グループＩは更に、脂質キナーゼファミリー（３２１通りの配列）を含む。これらのキナーゼとして、以下が挙げられる：Ｉ−ホスファチジルイノシトール−４−リン酸５−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．６８）；ＩＤ−ミオイノシトール−三リン酸３−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２７）；イノシトール−四リン酸５−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４０）；Ｉ−ホスファチジルイノシトール−５−リン酸４−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４９）；Ｉ−ホスファチジルイノシトール−３−リン酸５−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５０）；イノシトール−ポリリン酸マルチキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５１）；及びイノシトール−六リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．２１）。グループＩは更に、ＡＴＰグラスプ（ｇｒａｓｐ）キナーゼ（７２９通りの配列）を含み、ＡＴＰグラスプ（ｇｒａｓｐ）キナーゼとして、イノシトール−四リン酸Ｉ−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３４）；ピルビン酸リン酸ジキナーゼ（ＥＣ２．７．９．１）；及びピルビン酸水ジキナーゼ（ＥＣ２．７．９．２）が挙げられる。

（００４）グループＩＩ（１７，０７１通りの配列）のキナーゼは、ロスマン様キナーゼを包含する。グループＩＩは、Ｐループキナーゼファミリー（７，７３２通りの配列）を含む。そのようなキナーゼとして、グルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２）；ホスホリブロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１９）；チミジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２１）；リボシルニコチンアミドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２２）；デホスホＣｏＡキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２４）；アデニリル硫酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．２５）；パントテン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３３）；タンパク質キナーゼ（細菌性）（ＥＣ２．７．１．３７）；ウリジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４８）；シキミ酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７１）；デオキシシチジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７４）；デオキシアデノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７６）；ポリヌクレオチド５’−ヒドロキシル−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７８）；６−ホスホフルクト−２−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０５）；デオキシグアノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１３）；テトラアシル二糖４’−キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３０）；デオキシヌクレオシドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４５）；アデノシルコビンアミドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５６）；ポリリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１）；ホスホメバロン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．２）；アデニル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．３）；ヌクレオシド−リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．４）；グアニル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．８）；チミジル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．９）；ヌクレオシド−三リン酸−アデニル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１０）；（デオキシ）ヌクレオシド−リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１３）；シチジル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１４）；及びウリジル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．２２）。グループＩＩは更に、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼファミリー（８１５通りの配列）を含む。そのような酵素として、タンパク質キナーゼ（ＨＰｒキナーゼ／ホスファターゼ）（ＥＣ２．７．１．３７）；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＧＴＰ）（ＥＣ４．１．１．３２）；及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＡＴＰ）（ＥＣ４．１．１．４９）が挙げられる。グループＩＩは更に、ホスホグリセリン酸キナーゼファミリー（１，３５１通りの配列）を含む。そのような酵素として、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．３）及びホスホグリセリン酸キナーゼ（ＧＴＰ）（ＥＣ２．７．２．１０）が挙げられる。グループＩＩは更に、アスパルトキナーゼファミリー（２，１７１通りの配列）を含む。そのような酵素として、カルバミン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．２）；アスパラギン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．４）；アセチルグルタミン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．８１）；グルタミン酸５−キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１）、及びウリジル酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．）が挙げられる。グループＩＩは更に、ホスホフルクトキナーゼ様キナーゼファミリー（１，９９８通りの配列）を含む。そのような酵素として、６−ホスホフルクト（ｐｈｏｓｐｈｏｆｒｕｔｏ）キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１）；ＮＡＤ（＋）キナーゼ（ＥＣ２．７．１．２３）；Ｉ−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５６）；二リン酸−フルクトース−６−リン酸Ｉ−ホスホトランスフェラーゼ（ＥＣ２．７．１．９０）；スフィンガニンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．９１）；ジアシルグリセロールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０７）；及びセラミドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１３８）が挙げられる。グループＩＩは更に、リボキナーゼ様ファミリー（２，７２２通りの配列）を含む。そのような酵素として、以下が挙げられる：グルコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２）；ケトヘキソキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３）；フルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４）；６−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１）；リボキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１５）；アデノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２０）；ピリドキサールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３５）；２−デヒドロ−３−デオキシグルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４５）；ヒドロキシメチルピリミジンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４９）；ヒドロキシエチルチアゾールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５０）；Ｉ−ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５６）；イノシンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７３）；５−デヒドロ−２−デオキシグルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．９２）；タガトース−６−リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４４）；ＡＤＰ依存性ホスホフルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４６）；ＡＤＰ依存性グルコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４７）；及びホスホメチルピリミジンキナーゼ（ＥＣ２．７．４．７）．グループＩＩは更に、チアミンピロホスホキナーゼファミリー（１７５通りの配列）を含み、このファミリーはチアミンピロホスホキナーゼ（ＥＣ２．７．６．２）を含む。グループＩＩは更に、グリセリン酸キナーゼファミリー（１０７通りの配列）を含み、このファミリーは、グリセリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３１）を含む。

（００５）グループＩＩＩのキナーゼ（１０，９７３通りの配列）は、フェレドキシン様フォールドキナーゼを含む。グループＩＩＩは更に、ヌクレオシド−二リン酸キナーゼファミリー（９２３通りの配列）を含む。そのような酵素として、ヌクレオシド−二リン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．６）が挙げられる。グループＩＩＩは更に、ＨＰＰＫキナーゼファミリー（６０９通りの配列）を含む。そのような酵素として、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルジヒドロプテリジンピロリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．６．３）が挙げられる。グループＩＩＩは更に、グアニドキナーゼ（ｇｕａｎｉｄｏｋｉｎａｓｅ）ファミリー（３２４通りの配列）を含む。そのような酵素として、グアニド酢酸キナーゼ（ＥＣ２．７．３．１）；クレアチンキナーゼ（ＥＣ２．７．３．２）；アルギニンキナーゼ（ＥＣ２．７．３．３）；及びロンブリシンキナーゼ（ＥＣ２．７．３．５）が挙げられる。グループＩＩＩは更に、ヒスチジンキナーゼファミリー（９，１１７通りの配列）を含む。そのような酵素として、タンパク質キナーゼ（ヒスチジンキナーゼ）（ＥＣ２．７．１．３７）；［ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．９９）；及び［３−メチル−２−オキシブタン酸デヒドロゲナーゼ（リポアミド）］キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１１５）が挙げられる。

（００６）グループＩＶのキナーゼ（２，７６８通りの配列）は、リボヌクレアーゼＨ様キナーゼを包含する。そのような酵素として、ヘキソキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１）；グルコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２）；フルクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４）；ラムヌロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５）；マンノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．７）；グルコノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１２）；Ｌ−リブロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１６）；キシルロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１７）；エリスリトールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２７）；グリセロールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３０）；パントテン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３３）；Ｄ−リブロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４７）；Ｌ−フクロキナーゼ（ｆｕｃｏｌｏｋｉｎａｓｅ）（ＥＣ２．７．１．５１）；Ｌ−キシルロキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５３）；アロースキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５５）；２−デヒドロ−３−デオキシガラクトノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５８）；Ｎ−アセチルグルコサミンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５９）；Ｎ−アシルマンノサミンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．６０）；ポリリン酸グルコースホスホトランスフェラーゼ（ＥＣ２．７．１．６３）；β−グルコシドキナーゼ（ＥＣ２．７．１．８５）；酢酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１）；酪酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．７）；分岐鎖脂肪酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１４）；及びプロピオン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．２．１５）が挙げられる。

（００７）グループＶのキナーゼ（１，１１９通りの配列）は、ＴＩＭβ−バレルキナーゼを包含する。そのような酵素として、ピルビン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．４０）が挙げられる。

（００８）グループＶＩのキナーゼ（８８５配列）は、ＧＨＭＰキナーゼを包含する。そのような酵素として、ガラクトキナーゼ（ＥＣ２．７．１．６）；メバロン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３６）；ホモセリンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．３９）；Ｌ−アラビノキナーゼ（ＥＣ２．７．１．４６）；フコキナーゼ（ＥＣ２．７．１．５２）；シキミ酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．７１）；４−（シチジン５’−ジホスホ）−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリスリトール（ｅｒｙｔｈｒｉｏｌ）キナーゼ（ＥＣ２．７．１．１４８）；及びホスホメバロン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．２）が挙げられる。

（００９）グループＶＩＩのキナーゼ（１，８４３通りの配列）は、ＡＩＲシンセターゼ様キナーゼを包含する。そのような酵素として、チアミンリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１６）、及びセレニド，水ジキナーゼ（ＥＣ２．７．９．３）が挙げられる。

（００１０）グループＶＩＩＩのキナーゼ（５６５通りの配列）は、リボフラビンキナーゼ（５６５通りの配列）を包含する。そのような酵素として、リボフラビンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２６）が挙げられる。

（００１１）グループＩＸのキナーゼ（１９７通りの配列）は、ジヒドロキシアセトンキナーゼを包含する。そのような酵素として、グリセロンキナーゼ（ＥＣ２．７．１．２９）が挙げられる。

（００１２）グループＸのキナーゼ（１４８通りの配列）は、推定グリセリン酸キナーゼを包含する。そのような酵素として、グリセリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．１．３１）が挙げられる。

（００１３）グループＸＩのキナーゼ（４４６通りの配列）は、ポリリン酸キナーゼを包含する。そのような酵素として、ポリリン酸キナーゼ（ＥＣ２．７．４．１）が挙げられる。

（００１４）グループＸＩＩのキナーゼ（２６３通りの配列）は、膜内在性キナーゼを包含する。グループＸＩＩは、ドリコールキナーゼファミリーを含む。そのような酵素として、ドリコールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．１０８）が挙げられる。グループＸＩＩは更に、ウンデカプレノールキナーゼファミリーを含む。そのような酵素として、ウンデカプレノールキナーゼ（ＥＣ２．７．１．６６）が挙げられる。

（００１５）キナーゼは、多数の細胞代謝経路及び細胞シグナル伝達経路において不可欠の役割を果たし、構造、生化学、及び細胞のレベルにおいて、最も研究されている酵素である。全てのキナーゼが同一のリン酸基ドナー（ほとんどの場合、ＡＴＰ）を使用し、見かけ上同一のリン酸基転移反応を触媒するという事実にも関わらず、キナーゼは、それらの折り畳み構造及び基質認識機構において顕著な多様性を示す。その理由は恐らく、キナーゼの基質の構造及び性質における多様性によるところが大きいと思われる。

１．１．分裂促進(mitogen-activated)因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化(activated)タンパク質キナーゼ（ＭＫ２及びＭＫ３）
（００１６）様々なグループのＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ−ＫＡＰＫ）が、下流にあたる分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）を規定してきた。これらの酵素は、ＭＡＰＫの直接の基質ではない標的タンパク質にシグナルを伝達し、従って、ＭＡＰＫカスケードにより様々な細胞機能にリン酸化依存性シグナル伝達を中継する働きをする。これらのグループのうち１つは、３種のＭＡＰＫＡＰＫで形成される：ＭＫ２、ＭＫ３（３ｐＫとしても知られる）、及びＭＫ５（ＰＲＡＫとも指定される）である。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（「ＭＡＰＫＡＰＫ２」、「ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２」、「ＭＫ２」とも称する）は、セリン／トレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼである。ＭＫ２は、ＭＫ３との相同性が高い（約７５％のアミノ酸同一性）。ＭＫ２及びＭＫ３のキナーゼドメインは、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣａＭＫ）、ホスホリラーゼｂキナーゼ、及びリボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）アイソフォームのＣ末端キナーゼドメイン（ＣＴＫＤ）との相同性が一番高い（約３５％〜４０％の同一性）。ＭＫ２遺伝子は、３７０のアミノ酸（ＭＫ２Ａ）及び４００のアミノ酸（ＭＫ２Ｂ）からなる２種の選択的にスプライシングされる転写物をコードする。ＭＫ３遺伝子は、３８２のアミノ酸からなる１種の転写物をコードする。ＭＫ２タンパク質及びＭＫ３タンパク質は、相同性が高いが、それでもＭＫ２Ａは、他より短いＣ末端領域を有する。ＭＫ２ＢのＣ末端は、短いＭＫ２Ａアイソフォームには存在しない機能的二分核定位配列（ＮＬＳ）（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｘａａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ；配列番号２１）を含有し、このことは、選択的スプライシングが、ＭＫ２アイソフォームの細胞分布を決定することを示す。ＭＫ３は、同様な核定位配列を含有する。ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３の両方で見られる核定位配列は、Ｄドメイン（Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ；配列番号２２）を包含し、このドメインは、ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３と、ｐ３８α及びｐ３８βとの特異的相互作用を仲介することが示された。ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３は、ＮＬＳ及びＤドメインに対してＮ末端に位置する機能的核外移行シグナル（ＮＥＳ）も有する。ＭＫ２ＢのＮＥＳは、刺激を受けて核外移行を引き起こすのに十分であり、このプロセスは、レプトマイシンＢにより阻害される可能性がある。ＭＫ２及びＭＫ３の触媒ドメインに対してＮ末端の配列は、プロリンが豊富であり、１つ（ＭＫ３）又は２つ（ＭＫ２）の推定Ｓｒｃ相同性３（ＳＨ３）ドメイン結合部位を含有している。研究から、ＭＫ２については、ｉｎｖｉｔｒｏでｃ−ＡｂｌのＳＨ３ドメインとの結合を仲介することが示された。最近の研究から、このドメインがＭＫ２介在性細胞遊走に関与することが示唆されている。

（００１７）ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３は、無活動細胞の核に優先的に配置されるが、一方ＭＫ２Ａは、細胞質に存在する。ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３は両方とも、ストレス刺激を受けると、染色体領域維持タンパク質（ＣＲＭ１）依存性機構を介して迅速に細胞質に搬出される。ＭＫ２Ｂの核外移行は、キナーゼ活性化が介在しているようである。というのも、キナーゼの活性化ループ内のＴｈｒ３３４のホスホ模倣（ｐｈｏｓｐｈｏｍｉｍｅｔｉｃ）突然変異が、ＭＫ２Ｂの細胞質局在を亢進するからである。理論に縛られずに考えると、ＭＫ２Ｂ及びＭＫ３は、恒常的活性型の核内移行シグナル（ＮＬＳ）及びリン酸化で制御される核外移行シグナル（ＮＥＳ）を含有する可能性があると思われる。

（００１８）ＭＫ２及びＭＫ３は、遍在的に発現されるようであり、その中でも比較的、心臓、肺、腎臓、生殖器（乳房及び精巣）、皮膚、及び骨格筋の組織、ならびに免疫関連細胞（白血球(white blood cells)／白血球(leukocytes)及び樹状細胞など）での発現が増えるようである。

１．１．１．活性化
（００１９）ｐ３８α及びｐ３８βの様々な活性化物質は、ＭＫ２及びＭＫ３の活性を強力に刺激する。ｐ３８は、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏで、４カ所のプロリン指向性部位（Ｔｈｒ２５、Ｔｈｒ２２２、Ｓｅｒ２７２、及びＴｈｒ３３４）でのＭＫ２リン酸化を仲介する。これらの部位のうち、Ｔｈｒ２５のみが、ＭＫ３に保存されていない。理論に縛られずに考えると、リン酸化したＴｈｒ２５の機能は不明であるものの、その位置が２つのＳＨ３ドメイン結合部位の間にあることは、リン酸化したＴｈｒ２５がタンパク質タンパク質相互作用を制御する可能性があることを示唆している。ＭＫ２のＴｈｒ２２２（ＭＫ３のＴｈｒ２０１）は、キナーゼドメインの活性化ループに位置しており、ＭＫ２及びＭＫ３のキナーゼ活性に必須であることが示されている。ＭＫ２のＴｈｒ３３４（ＭＫ３のＴｈｒ３１３）は、触媒ドメインに対してＣ末端に位置し、キナーゼ活性に必須である。ＭＫ２の結晶構造は、解明されており、理論に縛られずに考えると、Ｔｈｒ３３４リン酸化が、ＭＫ２の核内及び核外移行のスイッチとして働く可能性があることを示唆している。Ｔｈｒ３３４のリン酸化はまた、触媒ドメインに対するＭＫ２のＣ末端の結合、ＮＥＳの露出、及び核外移行の促進を弱める又は妨害する可能性がある。

（００２０）研究により、ｐ３８は、核のＭＫ２及びＭＫ３を活性化することができることが示されているものの、実験的証拠から、ＭＫ２及びＭＫ３の活性化及び核外移行は、リン酸化依存性立体構造スイッチと連動し、このスイッチは、ｐ３８の安定化及び局在化も指示すること、及びｐ３８自身の細胞位置がＭＫ２及び恐らくはＭＫ３により制御されることが、示唆されている。さらなる研究から、核のｐ３８が、ＭＫ２のリン酸化及び活性化を受けてＭＫ２との複合体として細胞質に搬出されることが示されている。ｐ３８とＭＫ２の相互作用は、ｐ３８安定化には重要である可能性がある。なぜなら、研究から、ＭＫ２欠損細胞ではｐ３８レベルが低く、触媒的に不活性なＭＫ２タンパク質の発現が、ｐ３８レベルを回復させることが、示されるからである。

１．１．２．基質及び機能
（００２１）ＭＫ２は、ＭＫ３と多くの基質を共有する。両方の酵素が、お互いに匹敵する基質優先性を有し、同様な速度定数でペプチド基質をリン酸化する。ＭＫ２によるリン酸化が有効であるために必要な最少配列は、Ｈｙｄ−Ｘａａ−Ａｒｇ−Ｘａａ−Ｘａａ−ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ（配列番号２２）であることがわかっており、式中、Ｈｙｄは、かさ高い、疎水性残基である。

（００２２）研究の積み重ねから、ＭＫ２が、様々なタンパク質をリン酸化することが示されており、そのようなタンパク質として、５−リポオキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５）、細胞分裂周期２５相同体Ｂ（ＣＤＣ２５Ｂ）、細胞分裂周期２５相同体Ｃ（ＣＤＣ２５Ｃ）、胚性致死視覚異常ショウジョウバエ様タンパク質１（ＥＬＡＶＬ１）、ヘテロ核リボヌクレオタンパク質Ａ０（ＨＮＲＮＰＡ０）、熱ショック因子タンパク質１（ＨＳＦｌ）、熱ショックタンパク質β−１（ＨＳＰＢ１）、ケラチン１８（ＫＲＴ１８）、ケラチン２０（ＫＲＴ２０）、ＬＩＭドメインキナーゼ１（ＬＩＭＫ１）、リンパ球特異的タンパク質１（ＬＳＰ１）、ポリアデニル酸結合タンパク質１（ＰＡＢＰＣ１）、ポリ（Ａ）特異的リボヌクレアーゼ（ＰＡＲＮ）、ＣＡＭＰ特異的３’，５’−サイクリックホスホジエステラーゼ４Ａ（ＰＤＥ４Ａ）、ＲＣＳＤドメイン含有タンパク質１（ＲＣＳＤ１）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ９０ｋＤａポリペプチド３（ＲＰＳ６ＫＡ３）、ＴＧＦ−β活性化キナーゼ１／ＭＡＰ３Ｋ７結合タンパク質３（ＴＡＢ３）、及びトリステトラプロリン（ＴＴＰ／ＺＦＰ３６）が挙げられるが、これらに限定されない。

（００２３）熱ショックタンパク質β−１（ＨＳＰＢ１又はＨＳＰ２７とも呼ばれる）は、正常細胞に遍在するストレス誘導性細胞質タンパク質であり、低分子量熱ショックタンパク質ファミリーの一員である。ＨＳＰＢ１の産生は、熱ショック及び他の環境ストレス又は病態生理学的ストレス（ＵＶ照射、低酸素、及び虚血など）により誘導される。ＨＳＰＢ１は、熱耐性において推定されるそれらの役割の他に、ストレス状況に曝された細胞の生存及び回復に関与している。

（００２４）実験的証拠は、サイトカイン生合成及び細胞遊走の制御におけるｐ３８の役割を示唆する。マウスにおけるｍｋ２遺伝子の意図的除去（ｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｅｔｉｏｎ）は、ｐ３８が多くの同様なキナーゼの活性化に介在しているものの、ＭＫ２はこうしたｐ３８依存性生体プロセスの原因となる重要なキナーゼであるように思われることを示唆した。ＭＫ２の欠失は、（ｉ）サイトカイン（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びγインターフェロン（ＩＦＮ−γ）など）の、リポ多糖類（ＬＰＳ）誘導型産生の欠損、ならびに（ｉｉ）マウス胚線維芽細胞、平滑筋細胞、及び好中球の遊走における変化をもたらす。

（００２５）炎症及び免疫応答におけるＭＫ２の役割と一致して、ＭＫ２欠損マウスは、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）に感染しやすくなるとともに、局所性虚血を受けての炎症介在性神経細胞死の減少を示した。ＭＫ２欠損細胞ではｐ３８タンパク質のレベルもまた顕著に減少することから、これらの表現形がＭＫ２の欠失にのみよるものであるかどうかを識別する必要があった。これを達成するため、ＭＫ２変異体をＭＫ２欠損細胞で発現させた結果、ＭＫ２の触媒活性が、ｐ３８レベルを回復させるのには必要ではなかったが、サイトカイン生合成を制御するのに必要であったことが示された。

（００２６）ＭＫ２のノックアウト又はノックダウン研究から、活性化ＭＫ２が、ＩＬ−６のｍＲＮＡのＡＵ豊富な３’非翻訳領域と相互作用するタンパク質のリン酸化を通じて、ＩＬ−６のｍＲＮＡの安定性を向上させることが、強く支持される。詳細には、ＭＫ２が、ｈｎＲＮＰＡ０のリン酸化、すなわちＩＬ−６のＲＮＡを安定化するｍＲＮＡ結合タンパク質のリン酸化の主要な原因であることが示されている。また、多様な炎症性疾患について調べた複数の追加研究から、炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α及びＩＬ−８など）のレベルが、安定型慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者由来又は喫煙者の肺胞マクロファージ由来の人工痰において増加することがわかった（ＫｅａｔｉｎｇｓＶ．ｅｔａｌ. ，ＡｍＪＲｅｓｐＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，１９９６，１５３：５３０−５３４；Ｌｉｍ，Ｓ．ｅｔａｌ．，ＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０００，１６２：１３５５−１３６０）。

１．１．３．ｍＲＮＡ翻訳の制御。
（００２７）ＭＫ２ノックアウトマウス又はＭＫ２欠損細胞を用いた先行研究から、ＭＫ２は、そのｍＲＮＡの翻訳速度を上げることで、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１、及びＩＬ−６をはじめとする炎症性サイトカインの産生を増加させることが示されている。ＴＮＦ−αの転写、プロセシング、及び分断における顕著な減少は、ＭＫ２欠損マウスでは検出されなかった。ｐ３８経路は、ｍＲＮＡの安定性を制御するのに重要な役割を果たすことが知られており、ＭＫ２は、ｐ３８がこの機能に介在するための標的と思われるものである。ＭＫ２欠損マウスを利用した研究は、ＭＫ２がサイトカイン産生及び遊走に影響を及ぼすためにはＭＫ２の触媒活性が必要であることを示し、このことは、理論に縛られずに考えると、ＭＫ２がｍＲＮＡ安定性に関与する標的をリン酸化することを示唆した。これと一致して、ＭＫ２は、ヘテロ核リボヌクレオタンパク質（ｈｎＲＮＰ）Ａ０、トリステトラプロリン（ＴＴＰ）、ポリ（Ａ）結合タンパク質ＰＡＢＰ１、及びＨｕＲ、すなわちＲＮＡ結合タンパク質のＥＬＡＶ（キイロショウジョウバエにおける胚性致死視覚異常）ファミリーの遍在的に発現されるメンバーに結合及び／又はこれらをリン酸化することが示された。これらの基質は３’非翻訳領域にＡＵ豊富な配列を含有するｍＲＮＡと結合又は同時精製することが知られており、ＭＫ２が、ＡＵ豊富なｍＲＮＡ（ＴＮＦ−αなど）の安定性を制御する可能性があることを示唆している。ＭＫ３が同様な役割を果たすかどうかは現在のところ不明であるが、ＭＫ２欠損線維芽細胞をＬＰＳで処理すると、ｈｎＲＮＰＡ０リン酸化が完全に消失されたので、ＭＫ３はＭＫ２の欠失を補うことはできないことが示唆される。

（００２８）ＭＫ３は、真核生物伸長因子２（ｅＥＦ２）キナーゼのリン酸化にＭＫ２とともに関与する。ｅＥＦ２キナーゼは、ｅＥＦ２をリン酸化及び不活性化する。ｅＥＦ２の活性は、翻訳中のｍＲＮＡの伸長に重要であり、ｅＥＦ２がＴｈｒ５６でリン酸化されると、ｍＲＮＡ翻訳の終了がもたらされる。ＭＫ２及びＭＫ３によるｅＥＦ２キナーゼのＳｅｒ３７７におけるリン酸化は、これらの酵素が、ｅＥＦ２キナーゼ活性を調節し、それによりｍＲＮＡ翻訳伸長を制御する可能性があることを示唆する。

１．１．４．ＭＫ２及びＭＫ３による転写制御
（００２９）核ＭＫ２は、多くのＭＫと同様に、ｃＡＭＰ応答配列結合（ＣＲＥＢ）、活性化転写因子−１（ＡＴＦ−１）、血清応答因子（ＳＲＦ）、及び転写因子ＥＲ８１のリン酸化に寄与する。野生型細胞とＭＫ２欠損細胞の比較から、ＭＫ２が、ストレスで誘導される主要ＳＲＦキナーゼであることが明らかになり、このことは、ストレス介在性反応の中初期におけるＭＫ２の役割を示唆している。ＭＫ２及びＭＫ３の両方が、ｉｎｖｉｖｏで、塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス転写因子Ｅ４７と相互作用し、ｉｎｖｉｔｒｏでＥ４７をリン酸化する。Ｅ４７のＭＫ２介在型リン酸化は、Ｅ４７の転写活性を抑制し、それによりＥ４７依存性遺伝子発現を阻害することが見いだされたが、このことは、ＭＫ２及びＭＫ３が、組織特異的遺伝子発現及び細胞分化を制御する可能性があることを示唆する。

１．１．５．ＭＫ２及びＭＫ３の他の標的
（００３０）複数の生体プロセスにおけるＭＫ２及びＭＫ３の多様な機能を反映して、他にもいくつかのＭＫ２及びＭＫ３の基質が同定されている。足場(scaffolding)タンパク質１４−３−３ζは、生理的ＭＫ２基質である。研究から、１４−３−３ζが、タンパク質キナーゼ、ホスファターゼ、及び転写因子をはじめとする細胞シグナル伝達経路の多数の構成要素と相互作用することが示されている。さらなる研究から、１４−３−３ζは、Ｓｅｒ５８でのＭＫ２介在型リン酸化により、自身の結合活性を損なうことが示されており、このことは、ＭＫ２が、通常は１４−３−３ζにより制御される複数のシグナル伝達分子の制御に影響する可能性があることを示唆する。

（００３１）さらなる研究から、ＭＫ２は、７つのサブユニットで構成されるＡｒｐ２とＡｒｐ３の複合体(seven-member Arp2 and Arp3 complex)のｐ１６サブユニット（ｐ１６−Ａｒｃ）と、Ｓｅｒ７７において、相互作用するとともに、それをリン酸化することも示されている。ｐ１６−Ａｒｃは、アクチン細胞骨格（cytoskelton）の制御に役割を担っており、このことは、ＭＫ２が、このプロセスに関与している可能性があることを示唆する。さらなる研究から、低分子量熱ショックタンパク質ＨＳＰＢ１、リンパ球特異的タンパク質ＬＳＰ−１、及びビメンチンが、ＭＫ２によりリン酸化されることが示されている。ＨＳＰＢ１は、特に興味深いものである。なぜなら、ＨＳＰＢ１は、巨大オリゴマーを形成し、このオリゴマーは、分子シャペロンとして作用して細胞を熱ショック及び酸化ストレスから保護することができるからである。リン酸化されると、ＨＳＰＢ１は、巨大オリゴマーを形成する能力を失い、アクチン重合化を遮断することができなくなる。このことは、ＨＳＰＢ１のＭＫ介在型リン酸化が、アクチン動態を制御することを目的とする恒常性維持機能を果たすことを示唆している。そうしなければ、アクチン動態は、ストレス中に不安定になるだろう。ＭＫ３はまた、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏでＨＳＰＢ１をリン酸化することも示されたが、ストレスのかかる条件下でのその役割は、未だに解明されていない。

（００３２）ＨＳＰＢ１が、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏで、ポリユビキチン鎖に、及び２６Ｓプロテアソームに結合することも示された。ユビキチン・プロテアソーム経路は、転写因子ＮＦ−カッパＢ（ＮＦ−κΒ）の主要阻害剤である、ＩカッパＢ−アルファ（ΙκΒ−α）の分解による転写因子ＮＦ−カッパＢ（ＮＦ−κΒ）の活性化に関与しており、また、ＨＳＰＢ１の過剰発現が、ＮＦ−カッパＢ（ＮＦ−κΒ）の核再局在化、ＤＮＡ結合、ならびにエトポシド、ＴＮＦ−α、及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）により誘導される転写活性を増加させることが示された。更に、先行研究から、ＨＳＰＢ１は、ストレス条件下で、ユビキチン化タンパク質、例えばリン酸化ＩカッパＢ−α（ΙκΒ−α）などの分解を優先すること；及びＨＳＰＢ１のこの機能は、ＨＳＰＢ１の、ＮＦ−カッパＢ（ＮＦ−κΒ）活性の向上を通じた抗アポトーシス性質の主要因であることが示唆されている（Ｐａｒｃｅｌｌｉｅｒ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２３（１６）：５７９０−５８０２、２００３）。

（００３３）ＭＫ２及びＭＫ３は、５−リポキシゲナーゼもリン酸化することができる。５−リポキシゲナーゼは、炎症メディエーターであるロイコトリエンの形成の最初の段階を触媒する。チロシンヒドロキシラーゼ、グリコーゲンシンターゼ、及びＡｋｔも、ＭＫ２によりリン酸化されることが示された。最後に、ＭＫ２は、腫瘍抑制因子タンパク質ツベリンをＳｅｒ１２１０でリン酸化し、これにより１４−３−３ζがドッキングするための部位を作る。ツベリン及びハマルチンは、通常、ｍＴＯＲ依存性シグナル伝達をアンタゴナイズすることで細胞増殖を負に制御する機能性複合体を形成し、このことは、ＭＫ２のｐ３８介在型活性化が、１４−３−３ζとツベリンの結合を増加させることで細胞増殖を制御する可能性があることを示唆する。

（００３４）研究の積み重ねから、ｐ３８ＭＡＰＫ経路とシグナルトランスデューサーと転写３（ＳＴＡＴ３）介在型シグナル伝達のアクチベーターの間の相互クロストークが、リポ多糖類（ＬＰＳ）負荷モデルにおいて連続的に活性化される、重要な軸となることが示唆されている。この軸がバランスよく活性化されることが、炎症性マクロファージ反応の誘導及び伝播に、ならびに回復期の制御に必須であることが示されており、この活性化は、ＩＬ−１０及び持続的なＳＴＡＴ３活性化により大きく駆動される（Ｂｏｄｅ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＣｅｌｌｕｌａｒＳｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２４：１１８５−１１９４，２０１２）。また、別の研究から、ＭＫ２が、ＬＰＳに誘導されるｐ６５及びＩＲＦ３が介在するシグナル伝達におけるＭＫ３の負の制御効果を中和することにより、ＬＰＳ誘導性ΙＦΝβ遺伝子発現及びそれに続くＳＴＡＴ３のΙＦΝβ介在型活性化を制御することが示されている。この研究は更に、ｍｋ２／３ノックアウトマクロファージにおいて、ＩＦＮβ依存性ＳＴＡＴ３活性化が、ＩＬ−１０とは独立して起こることを示した。そうなる理由は、ｍｋ２／３ノックアウトマクロファージにおいてＭＫ３を追加削除してもＩＦＮβ−とは対照的に、ＩＬ−１０発現の損傷は回復されないからである（Ｅｈｌｔｉｎｇ，Ｃ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８５（２７）：２４１１３−２４１２４）。

１．２．キナーゼ阻害
（００３５）真核生物タンパク質キナーゼは、それらの触媒ドメインによって関連する相同タンパク質の最大スーパーファミリーの１つを構成する。最も関連の深いタンパク質キナーゼは、セリン／トレオニン又はチロシンリン酸化のいずれかに特異的である。タンパク質キナーゼは、細胞外刺激に対する細胞反応において重要な役割を果たす。従って、タンパク質キナーゼの刺激は、シグナル伝達系において最も一般的な活性化機構の１つであると見なされる。複数のタンパク質キナーゼによりリン酸化される基質は多数知られており、様々なタンパク質キナーゼの触媒ドメインの一次配列について相当量の情報が発表されている。これらの配列は、ＡＴＰ結合、触媒反応、及び構造完全性の維持に関与する多数の残基を共有する。大部分のタンパク質キナーゼは、よく保存された３０〜３２ｋＤａの触媒ドメインを保有する。

（００３６）研究では、タンパク質キナーゼの調節要素を同定及び利用することが試みられてきた。こうした調節要素として、阻害剤、抗体、及び遮断ペプチドが挙げられる。

１．２．１．阻害剤
（００３７）酵素阻害剤とは、酵素に結合し、それにより酵素活性を低下させる分子である。阻害剤の結合は、基質が酵素の活性部位に入るのを止める及び／又は酵素が酵素反応を触媒するのを邪魔する（キナーゼのＡＴＰ結合部位を指向する阻害剤でそうであるように）ことができる。阻害剤結合は、可逆的又は不可逆的いずれかである。不可逆的阻害剤は、通常、酵素と反応して、酵素を化学的に変化させ（例えば、酵素活性に必要な重要なアミノ酸残基を修飾することにより）、そうすることで酵素がもうそれ以上酵素反応を触媒できないようにする。対照的に、可逆的阻害剤は、共役結合ではない結合をつくり、それら阻害剤が酵素に結合するのか、酵素基質複合体に結合するのか、又はその両方なのかによって、様々な種類の阻害をもたらす。

（００３８）酵素阻害剤は、それらの特異性及び作用強度により評定されることが多い。「特異性」という用語は、本文脈中使用される場合、阻害剤の選択的な付着又は他のタンパク質に結合しないことを示す。「作用強度」という用語は、本文脈中使用される場合、阻害剤の解離定数を示し、解離定数は、酵素を阻害するのに必要な阻害剤濃度を示す。

（００３９）タンパク質キナーゼの阻害剤は、タンパク質キナーゼ活性制御の道具として利用するために研究されてきた。阻害剤は、例えば、サイクリン依存性（Ｃｄｋ）キナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ、Ｓｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼ、チロシンキナーゼ、カルモジュリン（ＣａＭ）キナーゼ、カゼインキナーゼ、チェックポイントキナーゼ（Ｃｈｋｌ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＥＫ）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、タンパク質キナーゼＡ、Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）、タンパク質キナーゼＣ、タンパク質キナーゼＧ、タンパク質チロシンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、及びＲｈｏキナーゼと一緒に使用するために研究されてきた。

１．２．２．小分子ＭＫ２阻害剤
（００４０）他のキナーゼに関して少なくとも中程度の選択性でＭＫ２を標的とする個々の阻害剤が設計されてきたものの、好適な溶解性及び浸透性を持つ化合物を作り出すことは難しかった。結果として、ｉｎｖｉｖｏでの前臨床試験まで進んだ、生化学的に有効なＭＫ２阻害剤はあまり多くない（Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．ａｎｄＴａｌａｎｉａｎ，ＭＡＰＫＡＰＫｉｎａｓｅ２（ＭＫ２）ａｓａＴａｒｇｅｔｆｏｒＡｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａtoｒｙＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＩｎＬｅｖｉｎ，ＪａｎｄＬａｕｆｅｒ，Ｓ（Ｅｄ．），ＲＳＣＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｅｒｉｅｓＮｏ．２６，ｐ１５８−１７５，ｔｈｅＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２；その全体が参照として援用される）。

（００４１）開示されるＭＫ２阻害剤の多くは、結晶学又は生化学研究により明らかなとおり、古典的なＩ型阻害剤である。そのため、そのような阻害剤は、キナーゼのＡＴＰ部位に結合し、従って、細胞内ＡＴＰ（推定濃度１ｍＭ〜５ｍＭ）と競合して、キナーゼのリン酸化及び活性化を阻害する。小分子ＭＫ２阻害剤の代表例として、以下

が挙げられるが、それらに限定されない。

１．２．３．遮断ペプチド
（００４２）ペプチドは、２つ以上のアミノ酸からなる鎖で構成される化学化合物であり、鎖中の１つのアミノ酸のカルボキシル基は、ペプチド結合を介してもう１つのアミノ酸のアミノ基と結合している。ペプチドは、特に、タンパク質の構造及び機能の研究で用いられる。合成ペプチドは、特に、どこでタンパク質ペプチド相互作用が起こるかを見るプローブとして利用することができる。阻害ペプチドは、特に、タンパク質キナーゼ、癌タンパク質、及び他の障害の障害におけるペプチドの効果を試験する臨床調査に利用することができる。

（００４３）複数の遮断ペプチドの利用が研究されてきた。例えば、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、すなわちＭＡＰＫタンパク質キナーゼは、細胞増殖及び分化に必須である。ＭＡＰＫの活性化にはカスケード機構が必要であるが、このカスケード機構により、ＭＡＰＫは、上流のＭＡＰＫＫ（ＭＥＫ）によりリン酸化され、順を追っていくと、ＭＡＰＫＫは更に、第三のキナーゼＭＡＰＫＫＫ（ＭＥＫＫ）によりリン酸化される。ＥＲＫ抑制性ペプチドは、ＥＲＫに結合することによりＭＥＫデコイとして機能する。

（００４４）他の遮断ペプチドとして、オートカムチド（ａｕｔｏｃａｍｔｉｄｅ）２関連抑制性ペプチド（ＡＩＰ）が挙げられる。この合成ペプチドは、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）の特異性が高くて強力な阻害剤である。ＡＩＰは、ＣａＭＫＩＩの高選択性ペプチド基質であるオートカムチド−２をリン酸化されないようにした類似体である。ＡＩＰは、ＣａＭＫＩＩを、１００ｎＭのＩＣ５０で阻害する（ＩＣ５０は、５０％阻害を達成するのに必要な阻害剤濃度である）。ＡＩＰによる阻害は、シンチド（ｓｙｎｔｉｄｅ）２（ＣａＭＫＩＩペプチド基質）及びＡＴＰに関しては競合しないが、オートカムチド２に関しては競合する。この阻害は、Ｃａ²⁺／カルモジュリンの有無に影響されない。ＣａＭＫＩＩ活性は、ＡＩＰ（１μΜ）により完全に阻害されるが、一方ＰＫＡ、ＰＫＣ、及びＣａＭＫＩＶは、影響を受けない。

（００４５）他の遮断ペプチドとして、細胞分裂タンパク質キナーゼ５（Ｃｄｋ５）抑制性ペプチド（ＣＩＰ）が挙げられる。Ｃｄｋ５は、ｐ２５と会合すると、アルツハイマー病特異的ホスホエピトープで微小管タンパク質τをリン酸化する。ｐ２５は、切断型アクチベーターであり、アミロイドβペプチドと接触すると生理学的Ｃｄｋ５アクチベーターｐ３５から産生される。神経細胞がＣＩＰに感染すると、ＣＩＰは、ｐ２５／Ｃｄｋ５活性を選択的に阻害し、皮質ニューロンにおける異常なτリン酸化を抑制する。ＣＩＰが示す特異性の理由は、まだ完全には解明されていない。

（００４６）さらなる遮断ペプチドが、細胞外制御キナーゼ２（ＥＲＫ２）、ＥＲＫ３、ｐ３８／ＨＯＧ１、タンパク質キナーゼＣ、カゼインキナーゼＩＩ、Ｃａ²⁺／カルモジュリンキナーゼＩＶ、カゼインキナーゼＩＩ、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ５、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼＰＡＫ３、ホスホイノシチド（ＰＩ）−３キナーゼ、ＰＩ−５キナーゼ、ＰＳＴＡＩＲＥ（ｃｄｋ高度保存配列）、リボソームＳ６キナーゼ、ＧＳＫ−４、胚中心キナーゼ（ＧＣＫ）、ＳＡＰＫ（ストレス活性化タンパク質キナーゼ）、ＳＥＫ１（ストレスシグナル伝達キナーゼ）、及び接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）について研究されてきた。

１．２．４．タンパク質基質競合的阻害剤
（００４７）今日までに開発されてきたタンパク質キナーゼ阻害剤の大部分は、ＡＴＰ競合体である。この種の分子は、キナーゼのＡＴＰ結合部位について競合するが、分子の特異性に深刻な制限があるために標的外効果を示すことが多い。これらの阻害剤の特異性の低さは、ＡＴＰ結合部位が多様なタンパク質キナーゼの間で高度に保存されているという事実によるものである。他方で、非ＡＴＰ競合的阻害剤（基質競合的阻害剤など）は、様々なタンパク質キナーゼの間で基質結合部位にある程度の多様性があることから、より特異的であることが期待される。

（００４８）基質競合的阻害剤は、通常、ｉｎｖｉｔｒｏで、標的酵素と弱い結合相互作用を起こすものの、研究から、化学修飾により、基質阻害剤の特異的結合親和性及びｉｎｖｉｖｏ有効性を改善することができることが示されている（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１８０４（３）：５９８−６０３，２０１０）。また、基質競合的阻害剤は、多くの場合、無細胞条件においてよりも細胞においてより高い有効性を示す（ｖａｎＥｓ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｔ．Ｄｅｖ．１３：２８−３３，２００３）。

（００４９）タンパク質キナーゼ阻害における特異性及び作用強度を向上する試みにおいて、二基質阻害剤も開発されてきた。二基質阻害剤は、結合した２つのフラグメントで構成され、各フラグメントは二基質酵素の異なる結合部位を標的とするものであるが、こうした二基質阻害剤は、２つの天然基質／リガンドを模倣し、かつ所定のキナーゼの２つの領域と同時に会合するタンパク質キナーゼ阻害剤の特別なグループを形成する。二基質阻害剤の第一の利点は、それらが持つ、標的酵素とより多くの相互作用をもたらす能力であり、この能力により、単一部位阻害剤と比較した場合に、結合体の親和性及び選択性の改善がもたらされ得る。二基質阻害剤の例として、ヌクレオチド・ペプチド結合体、アデノシン誘導体・ペプチド結合体、及びペプチドと強力ＡＴＰ競合的阻害剤との結合体が挙げられるが、これらに限定されない。

１．２．５．タンパク質形質導入ドメイン
（００５０）形質膜は、巨大分子の細胞への進入に対する強力な障壁となる。ほとんど全ての治療薬にとって、それらの効果を発揮するためには、少なくとも１枚の細胞膜を越えなければならない。従来の小分子医薬開発は、タンパク質機能を調節する能力を持つ膜透過性分子の偶然の発見に頼っている。小分子は依然として優勢的な治療パラダイムであるものの、こうした分子の多くは、特異性欠如、副作用、及び毒性を抱えている。情報の多い巨大分子は、小分子のタンパク質調節機能よりもはるかに優れたタンパク質調節機能を有し、そのような巨大分子は、分子、細胞、及び構造データに基づく合理的薬物設計を用いて創造することができる。しかしながら、形質膜は、大きさが５００Ｄａを超える分子のほとんどを透過させない。従って、細胞浸透ペプチド（転写トランス活性化因子（Ｔａｔ）の塩基性ドメインなど）が持つ、ｉｎｖｉｖｏで細胞膜を横断して巨大分子カーゴを送達する能力は、治療タンパク質、ペプチド、及び核酸の合理的設計を大きく促進することができる。

（００５１）タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）は、哺乳類細胞の形質膜に浸透することができ、膜を横断して多くの種類及び分子量の化合物を輸送することができるペプチドからなる１つのクラスである。こうした化合物として、エフェクター分子、例えば、タンパク質、ＤＮＡ、結合型ペプチド、オリゴヌクレオチド、及び小粒子、例えばリポソームなどが挙げられる。ＰＴＤを他のタンパク質と化学的に結合又は融合させると、得られる融合ペプチドも依然として細胞に入ることができる。形質導入の正確な機構は不明であるものの、こうしたタンパク質の内部移行が、受容体介在型又は輸送体介在型であるとは考えられない。ＰＴＤは、一般に１０〜１６アミノ酸長であり、その組成によって（例えば、ペプチドアルギニン及び／又はリシンが豊富なペプチドであるなど）グループ分けすることができる。

（００５２）エフェクター分子を細胞内に輸送することができるＰＴＤの使用は、薬物設計において魅力を増しつつある。というのも、ＰＴＤは、カーゴ分子の細胞取り込みを促進するからである。こうした細胞浸透ペプチドは、一般に、それらの配列によって両親媒性（極性及び非極性の末端両方を有することを意味する）又はカチオン性（正味の正電荷を帯びた原子を含有することを意味する又はそのことに関連する）とカテゴリー分けされ、巨大分子用の非侵襲性送達技術をもたらす。ＰＴＤは、「トロイのペプチド」、「膜移動配列」、又は「細胞透過性タンパク質」（ＣＰＰ）と称されることが多い。ＰＴＤは、新規ＨＳＰＢ１キナーゼ阻害剤が細胞膜に浸透するための補助としても利用可能である（２００８年１月１０日提出の米国出願番号第１１／９７２，４５９号、題名「ＰｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＨＳＰＢ１ＫｉｎａｓｅａｎｄＵｓｅｓＴｈｅｒｅｆｏｒ」、及び２００８年８月７日提出の米国出願番号第１２／１８８，１０９号、題名「ＫｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄＵｓｅｓＴｈｅｒｅｏｆ」を参照、各出願の内容は、本明細書中、その全体が参照として援用される）。

１．２．５．１．ウイルス性ＰＴＤ含有タンパク質
（００５３）形質導入性質を有すると記載された最初のタンパク質は、ウイルス起原のものであった。これらのタンパク質は依然として、ＰＴＤ作用について最も一般的に受け入れられているモデルである。ＨＩＶ−１の転写トランスアクチベーター（Ｔａｔ）及びＨＳＶ−１のＶＰ２２タンパク質は、最も特性決定されているウイルス性ＰＴＤ含有タンパク質である。

（００５４）Ｔａｔ（ＨＩＶ−１トランスアクチベーター遺伝子産物）は、８６のアミノ酸からなるポリペプチドであり、組み込まれたＨＩＶ−１ゲノムの強力な転写因子として作用する。Ｔａｔは、ウイルスゲノムに作用し、潜在的に感染した細胞でウイルス複製を刺激する。Ｔａｔタンパク質は、その移行性質により、無活動の感染細胞を活性化することができ、サイトカインをはじめとする多くの細胞遺伝子を制御することにより、未感染の細胞をその後の感染のために予備刺激するのに関与している可能性がある。Ｔａｔの最少ＰＴＤは、９つのアミノ酸からなるタンパク質配列ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（ＴＡＴ４９−５７；配列番号２０）である。これより長いＴａｔフラグメントを用いた研究から、融合タンパク質の形質導入は、上限１２０ｋＤａまで成功したことが示された。複数のＴａｔ−ＰＴＤならびに合成Ｔａｔ誘導体の付加は、膜移行を媒介することが示されている。Ｔａｔ−ＰＴＤ含有融合タンパク質は、癌、デスタンパク質の細胞への輸送、及び神経変性疾患の疾患モデルに関わる実験において、治療薬部分として使用されてきている。

（００５５）形質導入ペプチドが細胞膜を透過するのに利用する機構は、近年、大きな関心の的となっており、研究者らは、形質導入の生物学的背景を解明しようと努力してきた。初期の報告では、他の細胞浸透ペプチドは直接の膜崩壊によって取り込まれるかもしれないが、非エンドサイトーシス機構により生じるＴａｔ形質導入は多くが人為現象として片付けられてきた。Ｔａｔ及び他のＰＴＤの形質導入がマクロピノサイトーシス（エンドサイトーシスの特殊形態の１つ）により生じるという近年の知見は、これらのペプチドの研究に新たなパラダイムを作り出した。形質導入機構の知識が深まることは、最終的には臨床上の成功という目的に向かって、形質導入効率を改善する助けとなった（ＳｎｙｄｅｒＥ．ａｎｄＤｏｗｄｙ，Ｓ．，ＰｈａｒｍＲｅｓ．，２１（３）：３８９−３９３，２００４）。

（００５６）Ｔａｔ介在型タンパク質形質導入の現在のモデルは、Ｔａｔの細胞表面への結合、マクロピノサイトーシスの刺激、Ｔａｔ及びカーゴのマクロピノソームへの取り込み、及びエンドソームから細胞質への脱出を含む多段階プロセスである。第一段階である細胞表面への結合は、細胞表面に遍在するグリカン鎖を通じて起こると考えられる。Ｔａｔによるマクロピノサイトーシスの刺激は、不明の機構によって生じるが、この機構は、細胞表面タンパク質への結合が関与する、又はプロテオグリカンもしくは糖脂質により生じる可能性がある。全ての型の細胞が用いる液相エンドサイトーシスの一形態であるマクロピノサイトーシスによる取り込みは、Ｔａｔ及びポリアルギニン形質導入に必要である。Ｔａｔ形質導入の最終段階は、マクロピノソームから細胞質への脱出である；このプロセスは、エンドソームでのｐＨ降下に依存しているようであり、エンドソームは、他の因子と合わせると、Ｔａｔによる膜撹乱ならびにＴａｔ及びそのカーゴ（すなわちペプチド、タンパク質、又は薬物など）の細胞質への放出を促進する（ＳｎｙｄｅｒＥ．ａｎｄＤｏｗｄｙ，Ｓ．，ＰｈａｒｍＲｅｓ．，２１（３）：３８９−３９３，２００４）。

（００５７）ＶＰ２２は、ＨＳＶ−１外被タンパク質、すなわちＨＳＶビリオンの構造部分である。ＶＰ２２は、受容体に依存しない移行が可能であり、核内に集積する。ＶＰ２２のこの性質により、このタンパク質は、ＰＴＤ含有ペプチドと分類される。全長ＶＰ２２を含む融合タンパク質は、形質膜を横断して効率的に移行した。

１．２．５．２．細胞間移行性質を持つホメオタンパク質
（００５８）ホメオタンパク質は、高度に保存された、トランス活性化する転写因子であり、形態学的プロセスに関与する。ホメオタンパク質は、６０のアミノ酸からなる特異的配列を通じて、ＤＮＡに結合する。ＤＮＡ結合ホメオドメインは、ホメオタンパク質の最も高度に保存された配列である。複数のホメオタンパク質が、ＰＴＤ様活性を示すと述べられている；そのようなホメオタンパク質は、細胞型特異性を持たずに、エネルギー非依存的かつエンドサイトーシス非依存的様式で、細胞膜を横断する効率的な移行が可能である。

（００５９）アンテナペディアタンパク質（Ａｎｔｐ）は、細胞膜を横断する移行が可能なトランス活性化因子である；移行が可能である最少配列は、１６のアミノ酸からなるペプチドで、タンパク質のホメオドメイン（ＨＤ）の第三ヘリックスに相当する。このヘリックスの内部移行は、４℃で起こり、このことは、このプロセスがエンドサイトーシス依存性ではないことを示唆する。ＡｎｔｐＨＤとの融合タンパク質として産生された上限１００までのアミノ酸からなるペプチドは、細胞膜に浸透する。

（００６０）移行が可能な他のホメオドメインとして、フシタラズ（Ｆｔｚ）及びエングレイルド（Ｅｎｇｒａｉｌｅｄ）（Ｅｎ）ホメオドメインが挙げられる。多くのホメオドメインが、高度に保存された第三ヘリックスを共有する。

１．２．５．３．ヒトＰＴＤ
（００６１）ヒトＰＴＤは、ヒト患者へ導入する際の潜在的な免疫原性の課題を回避する可能性がある。ＰＴＤ配列を持つペプチドとして、以下が挙げられる：Ｈｏｘａ−５、Ｈｏｘ−Ａ４、Ｈｏｘ−Ｂ５、Ｈｏｘ−Ｂ６、Ｈｏｘ−Ｂ７、ＨＯＸ−Ｄ３、ＧＡＸ、ＭＯＸ−２、及びＦｔｚＰＴＤ。これらのタンパク質は全て、ＡｎｔｐＰＴＤに見られる配列を共有する。他のＰＴＤとして、Ｉｓｌｅｔ−１、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、及びカポジ線維芽細胞増殖因子又は線維芽細胞増殖因子−４（ＦＧＦ−４）シグナルペプチド由来の疎水性配列が挙げられ、この疎水性配列は、エネルギー−、受容体−、及びエンドサイトーシス−非依存性移行が可能である。未確定ＰＴＤとして、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーのメンバーが挙げられる。ＦＧＦは、多様な細胞の増殖及び分化を制御するポリペプチド増殖因子である。複数の刊行物において、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−２）が、ＶＰ−２２、Ｔａｔ、及びホメオドメインのものと同様な特殊な内部移行を示すことが報告されている。酸性ＦＧＦ（ＦＧＦ−１）が、４℃しかない低温で、細胞膜を移行したことも、報告されている。しかしながら、融合タンパク質の内部移行又は移行性質の原因であるドメインについて決定的な証拠は存在しない（Ｂｅｅｒｅｎｓ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＣｕｒｒＧｅｎｅＴｈｅｒ．，３（５）：４８６−４９４，２００３）。

１．２．５．４．合成ＰＴＤ
（００６２）より強力なＰＴＤを作り出そうとする、及びＰＴＤが細胞膜を横断してタンパク質を輸送する機構を解明しようとする試みにおいて、複数のペプチドが合成されてきた。そのような合成ＰＴＤの多くは、既存の十分に確認されたペプチドに基づいているが、そうでないものは、それらの塩基性残基及び／又は正電荷で選択されている。塩基性残基及び／又は正電荷は、ＰＴＤ機能にとって重要であると考えられる。こうした合成ＰＴＤのうち、既存のものより優れた移行性質を示すものは少ない（Ｂｅｅｒｅｎｓ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＣｕｒｒＧｅｎｅＴｈｅｒ．，３（５）：４８６−４９４，２００３）。Ｔａｔ由来合成ＰＴＤの例として、例えば、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）；ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）；ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）；ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）；ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）；ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）；及びＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）が挙げられるが、これらに限定されない。

２．皮膚の解剖学及び生理学
（００６３）皮膚は、複数の層からなる身体最大の器官であり、生体恒常性に重要な役割を果たしている。創傷表面を皮膚が覆って再び元のようになることは、長い間、大部分の創傷治癒の完了の主要な徴候であった。この欠損再閉鎖は、必須体液を保持するバリアを提供するだけでなく、皮膚の保護機能（細菌、毒素、及び機械力からの保護を含む）を回復させる。表皮は、角質層から始まる複数の層で構成されるが、皮膚の最外層である。皮膚の最内層は、真皮深層である。皮膚は、熱制御、代謝機能（ビタミンＤ代謝）、及び免疫機能をはじめとする複数の機能を有する。図１に皮膚の解剖学的略図を示す。

表皮
（００６４）創傷を迅速かつ効率的に閉鎖することは、表皮の機能である。表皮は、環境に対する身体の緩衝帯を提供する。表皮は、外傷からの保護を提供し、毒素及び微生物を排除し、そして半透過性膜を提供することで、保護包膜内に生命維持体液を維持する。古典的に、表皮は、複数の層に分割され、そのうちの２つが、生理学的に最も意味ある層である。基底細胞層、又は胚芽層は、重要なものである。なぜなら、この層が、主要な再生細胞源だからである。創傷治癒のプロセスにおいて、ほとんどの場合、ここが有糸分裂を起こす領域である。層(stratum)及び顆粒層を含む上面表皮は、正常表皮バリア機能を形成するもう１つの領域である。

（００６５）表皮が損傷すると、身体は、外部の作用剤が侵襲する対象となるとともに体液を失う。表皮創傷は、主に細胞遊走により治癒する。表皮細胞の集団は、傷害領域に遊走していき、欠損を覆う。これらの細胞は、食作用性であり、デブリ表面及び血漿凝固塊を片付ける。修復細胞は、主に皮膚付属器である局所的な供給源に、及び隣接する無傷の皮膚領域に由来する。治癒は迅速に起こり、皮膚が再生されて瘢痕がなくなる。疱疹は、表皮創傷の例である。疱疹は、小水疱かもしれないし、もっと大きい水疱（直径が１ｃｍより大きい疱疹）かもしれない。

角質層及び酸外套
（００６６）角質層は、無血管性多層構造体であり、環境に対するバリアとして機能するとともに経表皮水分喪失を防ぐ。最近の研究から、酵素活性が角質層における酸外套の形成に関与していることが示されている。合わせると、酸外套及び角質層は、水及び他の極性化合物に対する皮膚の透過性を低下させることで、間接的に皮膚を微生物の侵襲から保護している。正常な皮膚表面ｐＨは、健常者において４〜６．５である；ｐＨは、身体の皮膚の領域によって異なる。このように低いｐＨは、酸外套を形成し、酸外套が皮膚のバリア機能を向上させる。角質層の傷害は、皮膚ｐＨを上昇させ、その結果、皮膚を細菌に感染しやすくする。

表皮の他の層
（００６７）角質層の下にある表皮の他の層として、透明層、顆粒層、胚芽層、及び基底層が挙げられる。各層は、特殊化した機能を持つ生細胞を含有する（図２）。例えば、メラニンは、表皮のメラニン細胞で産生されるが、皮膚の色の原因である。ランゲルハンス細胞は、免疫プロセシングに関与する。

皮膚付属器
（００６８）皮膚付属器として、毛包、皮脂腺及び汗腺、手の爪、及び足の爪が挙げられるが、これらは、表皮から発生し、真皮内部に突入する。毛包ならびに皮脂腺及び汗腺は、上皮細胞に、真皮に到達していない創傷（部分層創傷と呼ばれる）の迅速な再上皮化を提供する。皮脂腺は、皮膚の潤滑剤となる分泌物の元であり、皮膚を柔らかく柔軟に維持する。皮脂腺は、顔面に最も多く、手のひら及び足の裏にはあまりない。汗腺分泌物は、皮膚ｐＨを制御して、皮膚の感染を防ぐ。皮膚にある汗腺、皮膚血管、及び小筋肉（鳥肌の原因である）は、身体表面温度を制御する。皮膚にある神経終末として、痛覚、触覚、熱感、及び冷感の受容体が挙げられる。これら神経終末がなくなると、外部力に対する組織耐性が低下することによる皮膚破綻の危険が増加する。

（００６９）基底膜は、表皮と真皮を分けるものであると同時に、これらを接続するものである。基底膜にある表皮細胞が分裂すると、一方の細胞はそのまま残り、もう一方は、顆粒層を遊走して、表面角質層に行く。表面で、細胞は死んでケラチンを形成する。表面の乾燥ケラチンは、鱗屑と呼ばれる。角化症（ケラチン層の肥厚）は、踵で見られることが多く、患者が糖尿病の場合は、皮脂腺及び汗腺機能の損失を示す。基底膜は加齢とともに衰退する；基底膜と真皮の分離は、高齢者における皮膚断裂の１つの原因である。

真皮
（００７０）真皮、すなわち真の皮膚は、表皮を支持するとともに表皮に栄養を与える血管構造体である。また、痛覚、圧覚、熱感、及び冷感に関するシグナルを伝達する感覚神経終末が真皮に存在する。真皮は２つの層に分けられる：真皮浅層は、細胞外基質（コラーゲン、エラスチン、及び基底質）からなり、血管、リンパ管、上皮細胞、結合組織、筋肉、脂肪、及び神経組織を含有する。真皮の血管供給は、表皮の栄養供給及び身体温度調節の責任を担っている。線維芽細胞は、皮膚に膨圧を与える、皮膚のコラーゲン及びエラスチン成分の産生の責任を担っている。フィブロネクチン及びヒアルロン酸は、線維芽細胞により分泌される。

（００７１）真皮深層は、皮下脂肪を覆って位置する；真皮深層は、血管及びコラーゲン繊維のより大きなネットワークを含有することで、引張強度をもたらす。真皮深層はまた、弾性繊維性結合組織からなり、この組織は黄色で、主にコラーゲンで構成される。線維芽細胞もまた、この組織層に存在する。十分に血管形成した真皮は、皮下組織又は筋肉よりも長時間の間、圧力に耐える。皮膚のコラーゲンは、皮膚に、その靭性を与える。皮膚創傷、例えば、ひび割れ又は膿疱は、表皮、基底膜、及び真皮が関与する。典型的には、真皮損傷は迅速に治癒する。真皮のひび割れは、血清、血液、又は膿を滲出させる可能性があり、凝血塊又は痂皮の形成を導く。膿疱は、膿で満たされた小胞であり、感染した毛包で見られることが多い。

３．創傷治癒の生物学
（００７２）創傷治癒は、動的で双方向的なプロセスであり、可溶性メディエーター、血球、細胞外基質、及び実質細胞が関与する。創傷治癒は一般に、３つの重なり合う動的局面を通じて進行する：（１）炎症期、（２）増殖期、及び（３）再造形期である。

（００７３）炎症期は、毛細管傷害により引き起こされ、血餅／フィブリン及びフィブロネクチンで構成される仮マトリクス（ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌｍａｔｒｉｘ）の形成を導く。この仮マトリクスは、組織欠損を埋め、エフェクター細胞の流入を可能にする。血餅に存在する血小板は、炎症細胞（とりわけ、好中球、単球、及びマクロファージなど）、線維芽細胞、及び内皮細胞（ＥＣ）の動員に関与する複数種のサイトカインを放出する（図５）。

（００７４）炎症期に続いて、増殖期となり、増殖期では、活発な血管新生が新たな毛細管を作って、創傷部位への栄養送達を可能にし、特に線維芽細胞増殖を支援する。肉芽組織に存在する線維芽細胞が活性化されて、平滑筋細胞様表現型を獲得し、筋線維芽細胞と称されるようになる。筋線維芽細胞は、細胞外基質（ＥＣＭ）成分を合成及び沈着させ、細胞外基質成分が、仮マトリクスと置き換わる。筋線維芽細胞は、微小線維束又は張力線維内に組織化されたα−平滑筋アクチンにより媒介される収縮性質も有する。線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化は、原筋線維芽細胞（ｐｒｏｔｏｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）の出現で始まるが、原筋線維芽細胞の張力線維は、β−及びγ−細胞質アクチンしか含有しない。原筋線維芽細胞は、発達して、分化筋線維芽細胞になることができ、分化筋線維芽細胞の張力線維は、α−平滑筋アクチンを含有する。

（００７５）第三の治癒期は、肉芽組織の漸進的な再造形及び再上皮化を含む。この再造形プロセスは、タンパク質分解酵素、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）及びその阻害剤（ＴＩＭＰ、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）により媒介されるところが大きい。再上皮化（ｒｅｅｐｉｔｈａｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）の間、肉芽組織の主成分であるＩＩＩ型コラーゲンは、真皮の主要構造成分であるＩ型コラーゲンで徐々に置き換えられる。皮膚の弾性に寄与し、肉芽組織には存在しないエラスチンも、再出現する。細胞密度は、血管細胞及び筋線維芽細胞のアポトーシス（消散）を通じて正常化する。

３．１．炎症
（００７６）組織損傷は、血管破壊及び血液成分の血管外漏出を引き起こす。血餅は、止血を再確立し、細胞遊走のための仮細胞外基質を提供する。血小板は、止血栓の形成を促進するだけでなく、創傷治癒の複数のメディエーター（血小板由来成長因子など）の分泌も行い、メディエーターは、マクロファージ及び線維芽細胞を誘引し活性化する（Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．ａｎｄＷｅｓｔｅｒｍａｒｋＢ．，Ｉｎ：ＣｌａｒｋＲ．，ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ，２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ｐｐ．２４９−２７３，（１９９６））。しかしながら、止血のない場合、血小板は創傷治癒に必須ではないことが示唆された；多数の血管作動性メディエーター及び走化性因子が、凝血及び活性化した補体経路により、ならびに損傷した又は活性化した実質細胞により産生され、損傷した又は活性化した実質細胞は、炎症性白血球を損傷部位に動員することが示された（同上）。

（００７７）浸潤性好中球は、異質な粒子及び細菌の創傷領域を一掃して、それから焼痂（健康な皮膚から落ちる（はがれる）又はマクロファージにより貪食される壊死組織）とともに押し出される。特定の化学誘引物質、例えば、細胞外マトリクスタンパク質の断片、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、及び単球化学誘引物質タンパク質−１（ＭＣＰ−１）などに反応して、単球も創傷部位に浸潤して、増殖因子（血小板由来成長因子及び血管内皮増殖因子など）を放出する活性化マクロファージになり、これにより肉芽組織形成が開始される。マクロファージは、細胞外基質の特定タンパク質と、マクロファージのインテグリン受容体で結合し、この作動が、マクロファージによる微生物及び細胞外基質断片の食作用を刺激する（Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１７：１０９−１１７（１９９５））。研究から、細胞外基質への付着がまた、単球を刺激して炎症性又は修復性のマクロファージへの変態も起こさせることが報告されている。これらのマクロファージは、炎症から修復への過渡期に重要な役割を果たす（Ｒｉｃｈｅｓ，Ｄ．，ＩｎＣｌａｒｋＲ．，Ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ，２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ｐｐ．９５−１４１）。例えば、付着は、単球及びマクロファージに、単球及びマクロファージの生存に必要なサイトカインであるコロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１）；強力な炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）；及び線維芽細胞にとって強力な化学誘引物質及び分裂促進因子である血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）の発現を促す。単球及びマクロファージにより発現されることが示されている他のサイトカインとして、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、及びインシュリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）が挙げられる（Ｒａｐｐｏｌｅｅ，Ｄ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４１，ｐｐ．７０８−７１２（１９８８））。単球由来及びマクロファージ由来の増殖因子は、創傷における新組織形成の開始及び伝播に必要であることが示唆されている。なぜなら、マクロファージの枯渇した動物は、創傷修復に欠陥があるからである（Ｌｅｉｂｏｖｉｃｈ，Ｓ．ａｎｄＲｏｓｓ，Ｒ．，ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，７８，ｐｐ. １−１００（１９７５））。

（００７８）創傷治癒は、多数の増殖因子、サイトカイン、及びケモカインにより制御される複雑な生物学的プロセスである。ＭＫ２は、サイトカイン及びケモカイン発現の主要制御因子であり、局所及び循環免疫調節細胞を創傷部位に動員することができる。培養ケラチン生成細胞を用いた最近の研究から、低分子干渉ＲＮＡの使用を通じてＭＫ２を枯渇させると、ケラチン生成細胞が持つ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）をはじめとする複数のサイトカインを産生する能力が深刻に損なわれることが示された（Ｊｏｈａｎｓｅｎｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１７６：１４３１−１４３８，２００６）。同様に、ｉｎｖｉｖｏ研究から、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）など複数のサイトカイン及びケモカインの発現レベルが、ＭＫ２ノックアウトマウスの創傷において顕著に減少することが示されている。これらのデータは、ＭＫ２シグナル伝達が、創傷浸潤性免疫調節細胞が持つサイトカイン及びケモカインの産生能力を制御する重要な生化学経路となっていることを示唆する。

３．２．上皮化
（００７９）創傷の再上皮化は、損傷後数時間以内に始まる。皮膚付属器（毛包など）由来の表皮細胞は、凝血及び傷害を受けた間質を創傷空間から迅速に取り除く。それと同時に、細胞は、表現型の変化を起こし、そのような変化として、細胞内トノフィラメントの退縮（Ｐａｌａｄｉｎｉ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ，１３２，ｐｐ．３８１−３９７（１９９６））；細胞間の物理的接続を提供している細胞内デスモソームの大部分の分解；及び、細胞運動及び遊走を可能にする末梢細胞質アクチン線維の形成（Ｇｏｌｉｇｅｒ，Ｊ．ａｎｄＰａｕｌ，Ｄ．ＭｏｌＢｉｏｌＣｅｌｌ，６，ｐｐ．１４９１−１５０１（１９９５）；Ｇａｂｂｉａｎｉ，Ｇ．ｅｔａｌ．，ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，７６，ＰＰ．５６１−５６８（１９７８））が含まれる。そのうえ更に、表皮と基底膜の半接着斑連接が解消されるため、表皮細胞と真皮細胞はもはや互いに付着しておらず、これにより表皮細胞の外側への運動が可能になる。表皮細胞でのインテグリン受容体発現により、表皮細胞は、創傷の周縁部で間質Ｉ型コラーゲンとともに散在するとともに創傷空間においてフィブリン塊と混交している様々な細胞外基質タンパク質（例えば、フィブロネクチン及びビトロネクチン）と、相互作用できるようになる（Ｃｌａｒｋ，Ｒ．，ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ，９４，Ｓｕｐｐｌ，ｐｐ．１２８Ｓ−１３４Ｓ（１９９０））。遊走表皮細胞は、創傷を解体し、乾燥焼痂（健康な皮膚から落ちる（はがれる）壊死組織）を生組織から分離する。解体進路は、遊走表皮細胞がそれらの細胞膜で発現するインテグリンの配列により決定されるようである。

（００８０）細胞外基質の分解は、表皮細胞が、コラーゲン真皮とフィブリン焼痂の間を遊走しようとする場合に必要であるが、その分解は表皮細胞によるコラーゲン分解酵素の産生（Ｐｉｌｃｈｅｒ，Ｂ．ｅｔａｌ．，ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１３７，ｐｐ．１４４５−１４５７（１９９７））に、ならびに表皮細胞が産生するプラスミノーゲンアクチベーターによるプラスミンの活性化（Ｂｕｇｇｅ，Ｔ．ｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，８７，７０９−７１９（１９９６））に依存する。プラスミノーゲンアクチベーターは、コラゲナーゼ（マトリックスメタロプロテイナーゼ−１）の活性化（Ｍｉｇｎａｔｔｉ，Ｐ．ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎａｓｅｓａｎｄＴｉｓｓｕｅＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．ＩｎＣｌａｒｋ，Ｒ．Ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ．２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，４２７−４７４（１９９６））、ならびにコラーゲン及び細胞外基質タンパク質の分解促進も行う。

（００８１）損傷後１日又は２日で、創傷周縁部の表皮細胞は、活発に遊走する細胞の後ろで増殖し始める。再上皮化中に表皮細胞の遊走及び増殖を刺激するものが何であるかは未だ明らかではないが、複数の可能性が示唆されている。創傷の周縁部において隣接細胞がないこと（「フリーエッジ（ｆｒｅｅｅｄｇｅ）」効果）は、表皮細胞の遊走及び増殖両方のシグナルとなる可能性がある。増殖因子の局所的放出及び増殖因子受容体の発現の増加も、これらのプロセスを刺激する可能性がある。有力候補として、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−α（ＴＧＦ−α）、及びケラチン生成細胞増殖因子（ＫＧＦ）が挙げられる（Ｎａｎｎｅｙ，Ｌ．ａｎｄＫｉｎｇ，Ｌ．ＥｐｉｄｅｒｍａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒａｎｄＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ−α．ＩｎＣｌａｒｋ，Ｒ．Ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ．２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ｐｐ．１７１−１９４（１９９６）；Ｗｅｒｎｅｒ，Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６６，ｐｐ．８１９−８２２（１９９４）；Ａｂｒａｈａｍ，Ｊ．ａｎｄＫｌａｇｓｂｕｒｎ，Ｍ．ＭｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＷｏｕｎｄＲｅｐａｉｒｂｙＭｅｍｂｅｒｓｏｆｔｈｅＦｉｂｏｒｂｌａｓｔＧｒｗｏｔｈＦａｃｔｏｒｆａｍｉｌｙ．ＩｎＣｌａｒｋ，Ｒ．Ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ．２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ｐｐ．１９５−２４８（１９９６））。再上皮化が引き続いて起こることで、基底膜タンパク質は、創傷の周縁部から内側に向かって非常に規則正しい配列、ジッパー様の様式で、再出現する（ＣｌａｒｋＲ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ，７９，ｐｐ．２６４−２６９（１９８２））。表皮細胞は、それらの正常表現型に戻り、再建された基底膜及びその基底をなす真皮に再びしっかり付着する。

３．３．肉芽組織の形成
（００８２）新たな間質（肉芽組織と呼ばれることが多い）は、創傷から約４日後、創傷空間に侵入し始める。多数の新たな毛細管が、新たな間質に、その顆粒状外観を与える。同時に、マクロファージ、線維芽細胞、及び血管が、創傷空間に入ってくる（Ｈｕｎｔ，Ｔ．ｅｄ．ＷｏｕｎｄＨｅａｌｉｎｇａｎｄＷｏｕｎｄＩｎｆｅｃｔｉｏｎ：ＴｈｅｏｒｙａｎｄＳｕｒｇｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ．ＮｅｗＹｏｒｋ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ（１９８０））。マクロファージは、線維増殖及び血管新生を刺激するのに必要な増殖因子の継続供給源となり；線維芽細胞は、細胞の内殖を支持するのに必要な新たな細胞外基質を産生し；そして、血管は、細胞代謝を維持するのに必要な酸素及び栄養分を運搬する。

（００８３）増殖因子、特に血小板由来成長因子−４（ＰＤＧＦ−４）及びトランスフォーミング増殖因子β−１（ＴＧＦ−β１）（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．ａｎｄＳｐｏｒｎ，Ｍ，ＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ−１，ＩｎＣｌａｒｋ，Ｒ．ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ．２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ｐｐ．２７５−３０８（１９９６））は、細胞外基質分子と協調して（Ｇｒａｙ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＪＣｅｌｌＳｃｉ，１０４，ｐｐ．４０９−４１３（１９９３）；Ｘｕ，Ｊ．ａｎｄＣｌａｒｋ，Ｒ．，ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１３２，ｐｐ．２３９−１４９（１９９６））、創傷周囲の組織の線維芽細胞を刺激して、増殖させ、適切なインテグリン受容体を発現させ、そして創傷空間に遊走させることが示された。血小板由来成長因子は、慢性的床ずれ（Ｒｏｂｓｏｎ，Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３３９，ｐｐ．２３−２５（１９９２）及び糖尿病性潰瘍（Ｓｔｅｅｄ，Ｄ．，ＪＶａｓｅＳｕｒｇ，２１，ｐｐ．７１−７８（１９９５））の治癒を加速することが報告された。いくつかの他の例では、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）は、慢性的床ずれを治療するのに有効であった（Ｒｏｂｓｏｎ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＡｎｎＳｕｒｇ，２１６，ｐｐ．４０１−４０６（１９９２）。

（００８４）仮マトリクスと名付けられた（Ｃｌａｒｋ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ，７９，ｐｐ．２６４−２６９，１９８２）新たに形成された細胞外基質の構造分子は、細胞遊走用の足場又は導管を提供することで、肉芽組織形成に寄与する。そのような分子として、フィブリン、フィブロネクチン、及びヒアルロン酸が含まれる（Ｇｒｅｉｌｉｎｇ，Ｄ．ａｎｄＣｌａｒｋＲ．，Ｊ．ＣｅｌｌＳｃｉ，１１０，ｐｐ．８６１−８７０（１９９７））。フィブロネクチン、及び線維芽細胞でのフィブロネクチン、フィブリン、又は両方に結合する適切なインテグリン受容体の出現は、肉芽組織形成における律速段階であることが示唆された。線維芽細胞が、細胞外基質の合成、沈着、及び再造形の原因であるものの、細胞外基質自身、線維芽細胞が持つ、これらの任務実行能力及び周囲と概して相互作用する能力に正又は負の効果を有する可能性がある（Ｘｕ，Ｊ．ａｎｄＣｌａｒｋ，Ｒ．，ＪＣｅｌｌＳｃｉ，１３２，ｐｐ．２３９−２４９（１９９６）；Ｃｌａｒｋ，Ｒ．ｅｔａｌ．，ＪＣｅｌｌＳｃｉ，１０８，ｐｐ．１２５１−１２６１）。

（００８５）架橋フィブリンの血餅内への、又はきつく組織された細胞外基質内への細胞移動は、細胞遊走用進路を切り開くことができる活性タンパク質分解系を必要とする。血清由来プラスミンの他に様々な線維芽細胞由来酵素が、この任務の有力候補として示唆されており、そのような酵素として、プラスミノーゲンアクチベーター、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼＡ、及びストロメライシンが挙げられる（Ｍｉｇｎａｔｔｉ，Ｐ．ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎａｓｅｓａｎｄＴｉｓｓｕｅＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．ＩｎＣｌａｒｋ，Ｒ．Ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ．２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，４２７−４７４（１９９６）；Ｖａａｌａｍｏ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ，１０９，ｐｐ．９６−１０１（１９９７））。創傷内へ遊走した後、線維芽細胞は、細胞外基質の合成を始める。仮細胞外基質は、恐らくはトランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）信号伝達に反応して、コラーゲンマトリクスで徐々に置き換えられる（Ｃｌａｒｋ，Ｒ．ｅｔａｌ．，ＪＣｅｌｌＳｃｉ，１０８，ｐｐ．１２５１−１２６１（１９９５）；Ｗｅｌｃｈ，Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ，１１０，ｐｐ．１３３−１４５（１９９０））。

（００８６）いったん大量のコラーゲンマトリクスが創傷に沈着してしまうと、線維芽細胞は、コラーゲン産生を止め、そして線維芽細胞豊富な肉芽組織が、相対的に無細胞の瘢痕で置き換えられる。創傷の細胞は、未知のシグナルが引き金となってアポトーシスを起こす。これらのプロセスの調節不全が、線維性障害、例えば、ケロイド形成、肥厚性瘢痕、モルフェア、及び強皮症などで起こることが報告された。

３．４．新血管新生
（００８７）新たな血管の形成（新血管新生）は、新たに形成された肉芽組織を維持するために必要である。血管新生は、創傷床の細胞外基質ならびに内皮細胞の遊走及び分裂促進因子刺激に依存する複雑なプロセスである（Ｍａｄｒｉ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎＣｌａｒｋ，Ｒ．Ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ．２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ｐｐ．３５５−３７１（１９９６））。血管新生の誘導は、最初に、酸性又は塩基性線維芽細胞増殖因子に起因するものであった。続いて、多くの他の分子も血管新生活性を有することがわかった。そのような分子として、内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、アンジオゲニン、アンジオトロピン（ａｎｇｉｏｔｒｏｐｉｎ）、アンジオポエチン−１、及びトロンボスポンジンが含まれる（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．ａｎｄＤ’Ａｍｏｒｅ，Ｐ，Ｃｅｌｌ，８７，ｐｐ．１１５３−１１５５（１９９６））。

（００８８）低い酸素分圧及び乳酸の上昇も、血管新生を刺激することが示唆された。これらの分子は、マクロファージ及び内皮細胞による塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生を刺激することで、血管新生を誘導する。例えば、創傷の活性化表皮細胞が、大量の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を分泌することが報告された（Ｂｒｏｗｎ，Ｌ．ｅｔａｌ．，ＪＥｘｐＭｅｄ，１７６，１３７５−１３７９（１９９２））。

（００８９）塩基性線維芽細胞増殖因子は、創傷修復の最初の３日間の間、血管新生用の舞台を設定し、一方、血管内皮細胞増殖因子は、４日目から７日目までの肉芽組織形成の間、血管新生に重要であると仮定された（Ｎｉｓｓｅｎ，Ｎ．ｅｔａｌ．，ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，１５２，１４４５−１５５２（１９９８））。

（００９０）血管新生因子に加えて、仮マトリクス用の適切な細胞外基質及び内皮受容体が血管新生に必要であることが示された。創傷に隣接及び創傷内にある毛細血管内皮細胞の増殖は、一過性に、血管壁内に増加した量のフィブロネクチンを沈着させる（Ｃｌａｒｋ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＥｘｐＭｅｄ，１５６，６４６−６５１（１９８２））。血管新生は、内皮細胞による機能性フィブロネクチン受容体の発現を必要とすることから（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４，５６９−５７１（１９９４））、血管周囲フィブロネクチンが、内皮細胞の創傷内への移動の導管として作用することが示唆された。また、プロテアーゼ発現及び活性も、血管新生に必要であることが示された（Ｐｉｎｔｕｃｃｉ，Ｇ．ｅｔａｌ．，ＳｅｍｉｎＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔ，２２，５１７−５２４（１９９６））。

（００９１）血管新生を導く一連の事象は、以下のとおりに提唱されてきた。損傷が、組織破壊及び低酸素を引き起こす。血管新生因子、例えば酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）などが、細胞破壊後直ちにマクロファージから放出され、表皮細胞による血管内皮細胞増殖因子産生が、低酸素により刺激される。結合組織に放出されたタンパク質分解酵素は、細胞外基質タンパク質を分解する。これらタンパク質の断片は、末梢血中単球を損傷部位に動員し、そこで末梢血中単球は活性化マクロファージになり血管新生因子を放出する。ある特定のマクロファージ血管新生因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）は、内皮細胞を刺激して、プラスミノーゲンアクチベーター及びプロコラゲナーゼを放出させる。プラスミノーゲンアクチベーターは、プラスミノーゲンをプラスミンに、及びプロコラゲナーゼを活性コラゲナーゼに変換し、そしてこれら２種のプロテアーゼは協調して、基底膜を消化する。基底膜の断片により、血管新生因子で刺激された内皮細胞が、遊走して、損傷した部位で新血管を形成することが可能になる。いったん創傷が新たな肉芽組織で埋められると、血管新生は終わり、新血管の多くはアポトーシスの結果として分解する（Ｉｌａｎ，Ｎ．ｅｔａｌ．，ＪＣｅｌｌＳｃｉ，１１１，３６２１−３６３１（１９９８））。このプログラム細胞死は、様々なマトリクス分子、例えば、トロンボスポンジン１及び２、ならびに抗血管新生因子、例えば、アンジオスタチン、エンドスタチン、及びアンジオポエチン２により制御されることが示唆されている（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ，ＥＸＳ，７９，１−８，（１９９７））。

３．５．創傷収縮及び細胞外基質再編成
（００９２）創傷収縮は、細胞、細胞外基質、及びサイトカインの複雑かつ組織的な相互作用が関与する。治癒の２週目の間、線維芽細胞は、細胞形質膜の細胞質面に沿って配置されたアクチン含有微小線維の巨大束により、ならびに細胞細胞連接及び細胞マトリクス連接により特徴づけられる筋線維芽細胞表現型となる（Ｗｅｌｃｈ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１１０，１３３−１４５（１９９０）；Ｄｅｓｍｏｕｌｉｅｒｅ，Ａ．ａｎｄＧａｂｂｉａｎｉ，Ｇ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｎｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｎｄｆｉｂｒｏｃｏｎｔｒａｃｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ＩｎＣｌａｒｋ，Ｒ．Ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ．２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ｐｐ．３９１−４２３（１９９６））。筋線維芽細胞の出現は、結合組織緊密化及び創傷収縮の開始に一致する。この収縮は、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β１又はβ２及び血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）による刺激、インテグリン受容体を通じた線維芽細胞のコラーゲンマトリクスへの付着、及び個々のコラーゲン束間の架橋を必要とすることが示唆された。（Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ，Ｒ．ａｎｄＯｒｃｉ，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，８５，４８９４−４８９７（１９８８）；Ｃｌａｒｋ，Ｒ．ｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，８４，１０３６−１０４０（１９８９）；Ｓｃｈｉｒｏ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，６７，４０３−４１０（１９９１）；Ｗｏｏｄｌｅｙ，Ｄ．ｅｔａｌ．，ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ，９７，５８０−５８５（１９９１））。

（００９３）肉芽組織から瘢痕への過渡期におけるコラーゲン再造形は、低速で継続するコラーゲン合成及び異化反応に依存する。創傷でのコラーゲン分解は、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）と呼ばれる複数のタンパク質分解酵素により制御され、これらの酵素は、マクロファージ、表皮細胞、及び内皮細胞、ならびに線維芽細胞により分泌される（Ｍｉｇｎａｔｔｉ，Ｐ．ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｉｎａｓｅｓａｎｄＴｉｓｓｕｅＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．ＩｎＣｌａｒｋ，Ｒ．Ｅｄ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙｏｆｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｒ．２^nd Ｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，４２７−４７４（１９９６））。創傷修復の様々な段階が、マトリクスメタロプロテイナーゼとメタロプロテイナーゼ組織阻害剤との個別の組み合わせに依存することが示唆されている（Ｍａｄｌｅｎｅｒ，Ｍ．ｅｔａｌ. ，ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ，２４２，２０１−２１０（１９９８））。

（００９４）創傷は、最初の３週間において、その最終強度の約２０％しか強度がなく、この期間中、線維性コラーゲンは、比較的迅速に蓄積して、創傷の収縮により再造形される。その後、創傷が引張強度を得る速度は遅く、より大きなコラーゲン束の形成及び分子間架橋数の増加とともにコラーゲン蓄積及びコラーゲン再造形が更に遅くなっていることを反映している。それにもかかわらず、創傷は、決して、未損傷の皮膚と同じ破断強度（皮膚が破断する張力）に達しないこと、及び最大強度において、瘢痕は正常皮膚の７０％の強度しかないことが示唆された（Ｌｅｖｅｎｓｏｎ，Ｓ．ｅｔａｌ．，ＡｎｎＳｕｒｇ，１６１．２９３−３０８（１９６５））。

４．創傷閉鎖技法
（００９５）創傷閉鎖技法は、縫合材料の初期開発段階から進歩してきて、合成縫合糸、吸収性材料、ステープル、テープ、及び接着化合物などの資源を含むようになった。従来材料（例えば、腸線、絹）が標準化するのと合わせた合成材料での縫合技術は、見た目にも優れた結果をもたらした。同様に、天然接着剤、外科用ステープル、テープ、及び更に最近では、縫合糸に置き換わるシアノアクリラート組織接着剤が創出されて、創傷閉鎖技法を行う医療設備に追加された。シアノアクリラート組織接着剤は、液状単量体で、組織表面と接触すると発熱反応で重合して強固だけども柔軟な膜を形成し、この膜が並置した創傷縁を接着するものである。

（００９６）外科的創傷閉鎖は、創傷縁をつなぎ合わせることで治癒の生物学的事象を促進し、組織層を直接並置する。直接並置は、創傷内での新組織形成を最小限にする働きがある。しかしながら、創傷の再造形が起こり、新たに並置された縁の間で引張強度が発生する。閉鎖は、機能面及び審美面両方での目的を果たし得るものであり、そのような目的として、皮下組織を近似することで死腔を排除すること、丁寧に表皮を配置することで瘢痕形成を最小限にすること、及び皮膚縁の正確な外転により陥没瘢痕を回避することが挙げられる。死腔が対抗創傷縁で限定されると、新たな組織は増殖の余地が限られてしまう。それに一致して、緊密な閉鎖及び過度の引張りの回避と組み合わせて組織を非侵襲的に取扱うことで、より良い結果が得られる。

縫合糸
（００９７）縫合糸の一般的な分類として、天然材料と合成材料、吸収性材料と非吸収性材料、及び単線維材料と多線維材料が挙げられる。

（００９８）天然材料のほうが古くからあり、今日も依然として縫合に使用されている。天然材料の例として、腸線、絹、及び更には綿さえも挙げられる。腸線は吸収性であるが、綿及び絹は吸収性ではない。腸線は、単線維と見なされるが、一方絹及び綿は、編組多線維である。

（００９９）合成材料は、反応をあまり引き起こさず、縫合材料周囲で引き起こされる炎症性反応が最小限になる。様々な吸収性材料及び非吸収性合成材料が、縫合に利用できる。

（００１００）吸収性縫合糸は、治癒が迅速で一時的な支持を最小限にしか必要としない創傷に対して利用可能であり、創傷縁での張力を緩和するために使用される。より新しい合成吸収性縫合糸は、吸収プロセスが開始されるまでそれらの強度を維持することが示された。吸収性縫合糸の例として、単一繊維性Ｍｏｎｏｃｒｙｌ（登録商標）（ポリグレカプロン）、Ｍａｘｏｎ（登録商標）（ポリグリコリド炭酸トリメチレン）、及びＰＤＳ（登録商標）（ポリジオキサノン）が挙げられる。編組吸収性縫合糸としてＶｉｃｒｙｌ（登録商標）（ポリグラクチン）、及びＤｅｘｏｎ（登録商標）（ポリグリコール酸）が挙げられる。

（００１０１）非吸収性縫合糸は、完全に吸収される前に引張強度を失う吸収性縫合材料と比べて、より長期の機械的支持を提供する。腸線は、引張強度に関しては４〜５日持続することができる。クロム型（すなわち、クロム酸塩で処理したもの）では、腸線は、３週間も持続することができる。Ｖｉｃｒｙｌ（登録商標）及びＤｅｘｏｎ（登録商標）は、７〜１４日間引張強度を維持するが、もっとも完全に吸収されるまでに数ヶ月かかる。ポリ炭酸トリメチレン縫合糸（Ｍａｘｏｎ（登録商標））及びポリジオキサノン（ＰＤＳ（登録商標））は、長期吸収性縫合糸と見なされており、数週間持続するが、同様に、完全に吸収されるまでに数ヶ月かかる。非吸収性縫合糸は、様々な引張強度を有し、ある程度分解の対象となる可能性がある。絹は、強度が最も低く、ナイロンが最も高いが、Ｐｒｏｌｅｎｅ（登録商標）も匹敵する強度を有する。ナイロン及びＰｒｏｌｅｎｅ（登録商標）の両方が、結び目をあるべき位置に固定するために余分の投入分を必要とする。ポリエステルは、高度の引張強度を有し、そしてＮｏｖａｆｉｌ（登録商標）は、その弾性特性で高く評価されている。非吸収性縫合糸には、ナイロン、Ｐｒｏｌｅｎｅ（登録商標）（ポリプロピレン）、Ｎｏｖａｆｉｌ（登録商標）（ポリブテステル）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、鋼、及びポリエステルが含まれる。ナイロン及び鋼縫合糸は、単一繊維でも多線維でも可能である。Ｐｒｏｌｅｎｅ（登録商標）、Ｎｏｖａｆｉｌ（登録商標）、及びＰＴＦＥは、単一繊維である。ポリエステル縫合糸は、編組である。

（００１０２）単一繊維（単独鎖の縫合材料）は、組織を通る抵抗が少ないが、器具使用時の傷害を受けやすい。編組多線維と異なり、単一繊維を用いると感染が回避されるが、編組多線維は、持続的な細菌接種になる可能性がある。

接着剤
（００１０３）縫合糸を用いると問題（例えば、反応性、中途再吸収など）が生じる可能性があり、審美面及び機能面の両方で望ましくない結果をもたらす可能性がある。外科用接着剤の使用は、皮膚閉鎖を簡単にすることができる。この問題を軽減するために、及び創傷閉鎖を促進するために、複数の接着剤が開発されてきた。そのような物質の１つである、シアノアクリラートは、強固で柔軟な結合を容易に形成する。

（００１０４）オクチル−２−シアノアクリラート（Ｄｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）、Ｅｔｈｉｃｏｎ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪ）は、表層皮膚閉鎖用として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認された唯一のシアノアクリラート組織接着剤である。オクチル−２−シアノアクリラートは、表層皮膚閉鎖用としてのみ使用すべきであり、皮下に埋め込んではならない。オクチル−２−シアノアクリラートを用いる前に、皮下縫合糸を用いて皮膚縁の張力を緩める。皮下縫合糸の設置は、皮膚縁をそらすのに、及びシアノアクリラートが皮下組織に入って沈着する可能性を最小限にするのに役立つ。

（００１０５）フィブリン系組織接着剤を、自家供給源又はプールした血液から作り出すことができる。それらは、典型的には、止血に使用され、組織を封鎖することができる。フィブリン系組織接着剤には皮膚を閉鎖するのに適した引張強度がないものの、それらは、皮膚移植片を固定する又は脳脊髄液漏出を封鎖するのに使用することができる。市販の製剤、例えば、Ｔｉｓｓｅｅｌ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ）及びＨｅｍａｓｅｅｌ（登録商標）（Ｈａｅｍａｃｕｒｅ）は、プールした血液源から作られた、ＦＤＡ承認のフィブリン組織接着剤である。これらのフィブリン組織接着剤は、比較的強固で、組織を固定するのに使用することができる。自家性型のフィブリン組織接着剤は、患者の血漿から作ることができる。自家性製剤中のフィブリノーゲン濃度は、プール型のものよりも低い；従って、それらの型のものは、引張強度が低くなる。

他の材料
（００１０６）ステープルは、素早く創傷閉鎖する方法を提供し、これまで低い創傷感染率を伴ってきた。ステープルは、ステンレス鋼で構成されており、ステンレス鋼は従来の縫合材料よりも反応性が低いことが示されている。ステープルで留める作業は、最小限の皮膚貫通しか必要とせず、従って、皮膚のより下の層に運ばれる微生物が少なくなる。ステープルは、従来の縫合糸よりも高価であり、また設置には、特に創傷縁の外転を確実にするためには、多大の注意を必要とする。しかしながら、適切に設置されると、それで生じる瘢痕形成は、他の技法の瘢痕形成と審美的に等価である。

（００１０７）接着テープ又は接着条片を用いた閉鎖は、１５００年代にフランスで最初に記載された。この方法は、創傷縁をつなぎ合わせること及び創傷縁に副子を添えることを可能にする。今日使用されている多孔質紙テープ（例えば、Ｓｔｅｒｉ−Ｓｔｒｉｐｓ（登録商標））は、そうした初期の副子を連想させるものであり、適切な創傷並置を確実にすること及びさらなる縫合補強を提供することに用いられる。こうしたテープは、縫合糸とともに又は単独のいずれかで用いることができる。皮膚接着剤（例えば、Ｍａｓｔｉｓｏｌ（登録商標）、ベンゾインチンキ）をテープ接着の補助とすることが多い。

（００１０８）より新しい製品、例えばＣｌｏｚｅＸ（登録商標）（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）接着条片は、審美的に適切な結果をもたらす迅速かつ効果的な創傷閉鎖を可能にする。更に、接着条片を用いた創傷閉鎖は、縫合又は組織接着剤の使用よりも大幅に安価にすることが可能である。しかしながら、接着条片は、多様な裂創に適切というのではない。

５．皮膚瘢痕
（００１０９）瘢痕は、損傷又は疾患により破壊された正常組織と置き換わる線維組織である。皮膚の外層に対する傷害は、組織の再構築によって治癒され、そのような場合、瘢痕化はわずかである。しかしながら、皮膚真下の組織の厚い層が傷害を受けた場合、再構築はより複雑となる。身体は、コラーゲン線維（身体により自然に産生されるタンパク質）をそこに置き、これが、通常、目に付く瘢痕をもたらす。創傷が治癒した後、瘢痕は、新たなコラーゲンの形成及び血管の正常化につれて変化を続け、これにより、損傷から２年経つうちに、ほとんどの瘢痕は消失し、外観も改善される。しかしながら、損傷の証拠が見た目に残ることがあり、また毛包及び汗腺は元通りには増殖しない。創傷は、皮膚が完全に治癒されるまで、瘢痕にはならない。皮膚の症状（例えば、湿疹及び乾癬）ならびに損傷（軽症やけど又は日焼けなど）は、瘢痕ではない。なぜなら、その皮膚は破壊されているか、修復中であるからである。しかしながら、これらの状態は、皮膚の外層が治癒する前に引っ掻かれると、軽症の瘢痕を導く可能性がある。

（００１１０）皮膚瘢痕は、皮膚線維置換組織（ｄｅｒｍａｌｆｉｂｒｏｕｓｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｉｓｓｕｅ）であり、創傷が再生ではなく消散によって治癒した場合にもたらされる。最終的な外観は、創傷してから２〜３週間後の完全な治癒までの期間に大きく影響される。いったん瘢痕が形成されると、その瘢痕は、成熟過程の間に複数の特徴的な巨視的及び微視的変化を起こし、平均で１年後に完成する（Ｂｏｎｄ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．１２１，Ｎｏ．５，ｐｐ．１６５０−１６５８，（２００８））。３０歳未満の患者は、５５歳超の患者よりも瘢痕成熟の速度が遅く、最終的な外観もより劣っている。瘢痕の発赤は、７ヶ月後には消え、他所の炎症による発赤（発赤）とは対照的に、炎症性プロセスを反映しない（最初の一ヶ月後）（ＢｏｎｄＪ．ｅｔａｌ. ，ＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．１２１，ｎｏ．２．，ｐｐ．４８７−４９６，２００８）。瘢痕は、皮膚付属器を持っておらず、周辺皮膚と同じ引張強度に達することは決してない（Ｂｅａｎｅｓ，Ｓ．ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＲｅｖｉｅｗｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．５，ｎｏ．８，ｐｐ．１−２２，（２００３））。

（００１１１）瘢痕組織は、無秩序なコラーゲン性細胞外基質で主に構成される。これは、筋線維芽細胞により産生され、筋線維芽細胞は、創傷化に反応して皮膚線維芽細胞から分化し、創傷化は、トランスフォーミング増殖因子−βの局所的濃度上昇を引き起こす。トランスフォーミング増殖因子−βは、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、及びＴＧＦ−β３と呼ばれる少なくとも３種のアイソフォームで存在する分泌タンパク質である（まとめてＴＧＦ−βと称する）。ＴＧＦ−βは、多くの組織型における線維症に関連した重要なサイトカインである（Ｂｅａｎｅｓ，Ｓ．ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＲｅｖｉｅｗｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．５，ｎｏ．８，ｐｐ．１−２２（２００３））。

（００１１２）筋線維芽細胞は、収縮性器の存在を特徴とし、この収縮性器は、収縮性タンパク質（非筋肉ミオシンなど）を伴うアクチン微小線維の束を含有する。この収縮性器は、培養線維芽細胞で既に述べた張力線維と類似する。これらのアクチン束は、フィブロネクサス（ｆｉｂｒｏｎｅｘｕｓ）にある筋芽細胞表面に、末端が到達している。フィブロネクサスとは、膜貫通インテグリンを用いて細胞内のアクチンと細胞外フィブロネクチン原繊維を連結する特殊化接着複合体である。ほとんどの筋線維芽細胞は、α−アクチン−２（ＡＣＴＡ２；α−平滑筋アクチン又はα−ＳＭＡとしても既知）を発現し、筋線維芽細胞でのＡＣＴＡ２及びＩ型コラーゲンの発現は、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）により連係及び制御されている（Ｔｏｍａｓｅｋ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，３：３４９−３６３）。更に、先行研究から、インテグリンが、ＴＧＦ−β誘導型筋線維芽細胞分化において重要な役割を果たすことが示されている（Ｌｙｇｏｅ，Ｋ．ｅｔａｌ．，ＷｏｕｎｄＲｅｐａｉｒＲｅｇｅｎ，１２（４）：４６１−４７０，２００４）。ＡＣＴＡ２、ＴＧＦ−β、及びインテグリンは、現在、瘢痕化を抑制するための主要標的である（Ｂｅａｕｓａｎｇ，Ｅ．ｅｔａｌ．，ＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．１０２，ｎｏ．６，ｐｐ．１９５４−１９６１（１９９８）；Ｎｉｅｓｓｅｎ，Ｆ．ｅｔａｌ．，ＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．１０２，ｎｏ．６，ｐｐ．１９６２−１９７２（１９９８））。

６．皮膚瘢痕の種類
（００１１３）皮膚組織修復は、「正常」な細い線から、様々な異常瘢痕まで幅広い型の瘢痕をもたらし、異常瘢痕として、広汎性瘢痕、萎縮性瘢痕、瘢痕拘縮、肥厚性瘢痕、及びケロイド瘢痕が挙げられる。

６．１．広汎性（伸展した）瘢痕
（００１１４）広汎性（伸展した）瘢痕は、手術瘢痕の細い線が徐々に延ばされ及び広げられた場合に出現し、通常は、手術後３週間のうちに起こる。そのような瘢痕は、典型的には、平坦、蒼白、柔らかで、無症状の瘢痕であり、膝又は肩の手術後に見られることが多い。妊娠後の皮膚伸展線条（異常線条）は、広汎性瘢痕の変異型であり、皮膚伸展線条では、真皮及び皮下組織の損傷が存在するが表皮は破られていない。成熟した広汎性瘢痕には、隆起、肥厚、又は小結節は存在せず、これにより広汎性瘢痕は肥厚性瘢痕と区別される。

６．２．萎縮性瘢痕
（００１１５）萎縮性瘢痕は、平坦で、周囲の皮膚より低く陥没している。萎縮性瘢痕は、一般に小さく、また丸くて、へこんだ、すなわち反転した中心を持つことが多い。萎縮性瘢痕化は、手術、外傷、ならびに尋常性挫瘡及び水痘（水疱瘡）などのような一般的な症状の結果であることがある。

６．３．瘢痕拘縮
（００１１６）複数の関節又は皮膚縦溝に直角にまたがる瘢痕は、短縮又は拘縮を起こす傾向がある。瘢痕拘縮は、瘢痕が完全に成熟していない場合に起こり、肥大性傾向であることが多く、また典型的には、無能及び機能障害を起こしている。瘢痕拘縮は、関節又は皮膚陥凹部にまたがる火傷後に一般的である。

６．４．病的瘢痕
（００１１７）病的瘢痕は、創傷細胞充実性及びコラーゲン合成の制御が異常を起こすことにより引き起こされると考えられる（Ｍ．Ｓｈａｒａｄ，ＩｎｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ＶｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙａｎｄＬｅｐｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７１，ｎｏ．１，ｐｐ．３−８，２００５）。病的瘢痕は、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）に対して応答性亢進性である；ＴＧＦ−β１に反応して、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）発現は、正常線維芽細胞と比較して、肥大性及びケロイド瘢痕において、それぞれ、１５０倍及び１００倍増加する（Ｃｏｌｗｅｌｌ，Ａｅｔａｌ．，ＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．１１６，ｎｏ．５，ｐｐ．１３８７−１３９０（２００５））。アポトーシス不全も、役割を担っている。ケロイド線維芽細胞は特に、脂肪酸シンターゼ介在型アポトーシス、及びアポトーシスの誘導に関与する腫瘍抑制因子遺伝子ｐ５３及びｐ６３に対して耐性が高い（Ｎｅｄｅｌｅｃ，Ｂ．ｅｔａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．１３０，ｎｏ．５，ｐｐ．７９８−８０８（２００１）；Ｃｈｏｄｏｎ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１５７，ｎｏ．５，ｐｐ．１６６１−１６６９（２０００）；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．３４，ｎｏ．１，ｐｐ．１７−２４，（２００４）；ＤｅＦｅｌｉｃｅ，Ｂ．ｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓａｎｄＧｅｎｏｍｉｃｓ，ｖｏｌ．２７２，ｎｏ．１，ｐｐ．２８−３４（２００４））。また、素因になる全身性体質も存在する。熱傷に続いて肥厚性瘢痕を発現する患者は、正常瘢痕を発現する患者よりも、火傷後初期から、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、ＴＧＦ−β１血清レベルが高く、インターロイキン−４（ＩＬ−４）−陽性Ｔｈ２細胞数が増加している（Ｔｒｅｄｇｅｔ，Ｅ．ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｎｄＣｙｔｏｋｉｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．２６，ｎｏ．３，ｐｐ．１７９−１８９（２００６））。ケロイドの発現について家族性集団が形成されること及びアフロ・カリブ族血統の患者で著しく高い素因があることは、染色体２ｑ２３及び７ｐ１１で見つかっているケロイド感受性遺伝子座による遺伝的寄与が大きいことを示唆している（Ｂａｙａｔ，Ａ．ｅｔａｌ. ，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｌａｓｔｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．５８，ｎｏ．７，ｐｐ．９１４−９２１（２００５）；Ｍａｒｎｅｒｏｓ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２２，ｎｏ．５，ｐｐ．１１２６−１１３２（２００４））。

肥厚性瘢痕（赤色又は暗色で隆起したもの）
（００１１８）肥厚性瘢痕は、元々の病変の境界内に残ったまま隆起した瘢痕であり、一般に、最初の損傷後自然に退行していく。肥厚性瘢痕は、固く、隆起して、赤色で、痒く、圧痛があり、萎縮していく。それらは、典型的には、躯幹及び四肢での火傷後に発生する。臨床的及び組織学的には、肥厚性瘢痕及びケロイド瘢痕は非常に似通っているが、しかしケロイドとは異なり、肥厚性瘢痕は、瘢痕の境界を押すことで拡大し、一方ケロイドは周囲組織に侵襲する。肥厚性瘢痕は、時間とともに成熟し平坦になる。ケロイドは、治療しないと、通常、不確定な形で存続する。

（００１１９）肥厚性瘢痕は、ケロイドと同様な、渦巻き状の(whorled)ヒアリン化コラーゲン束を示し、正常瘢痕よりも血管及び細胞が多い。２つの型の線維芽細胞が肥厚性瘢痕に出現する。１つの型は、循環せず増殖しない；もう一方の型は、数は少ないが、急速に増殖し、活性な合成を示す。

ケロイド瘢痕（赤色又は暗色で隆起したもの）
（００１２０）ケロイド瘢痕は、皮膚外傷後に起こる、真皮での良性線維性増殖である。ケロイド瘢痕は、皮膚表面より上に隆起し、元々の創傷の境界を超えて広がる。これらの瘢痕は、存続性であり、時間の経過とともに退行することがない。ケロイドは、審美的に美しくないことが多く、痛みを伴う可能性がある。瘢痕化の度合いは、元々の創傷の重篤度とは直接比例しない（Ｄａｔｕｂｏ−Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．，ＢｒＪＰｌａｓｔＳｕｒｇ，４３：７０−７７，（１９９０）；Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．ＤｅｍａｒｔｏｌＣｌｉｎ，１１：６９７−７０８（１９９３））。ケロイド組織の過剰な瘢痕化は、コラーゲン及び他の細胞外タンパク質の過剰増殖性沈着及び不十分な分解に関連する。他の細胞外タンパク質としては、コンドロイチン−４−硫酸（Ｃ４Ｓ）、フィブロネクチン、及びエラスチンが挙げられる。組織学的には、ケロイド組織は、コラーゲン線維の無秩序な配向のため特徴的なものである。個々のコラーゲン線維は、肥厚し、ヒアリン化され、高度に好酸性である。これらの線維は、小結節又は「渦巻き(whorl)」に配置される。（Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．ＤｅｍａｒｔｏｌＣｌｉｎ，１１：６９７−７０８（１９９３））。ケロイド形成の原因は、依然としてあまり解明されていない。創傷治癒の順序は、正常瘢痕で見られるものと大きくは異ならない。ケロイドと正常瘢痕の間の主要な差異は、線維増殖の度合い、細胞間基底質の量、及び活性細胞代謝の時間枠にある。

（００１２１）ケロイドは、炎症を起こし、痒く、痛みがある可能性があり、とくにその増殖期にはそうである可能性がある。共通する症状が、ピアスを開けたあとの耳垂、ワクチン接種後の三角筋、挫瘡、水疱瘡、外傷、又は手術後の胸骨にもある。人によっては遺伝的にケロイドになりやすく、浅黒い皮膚の人種のほうがそうなりやすいと報告されているが、もっとも、大規模な疫学調査はあまり行われていない。

中間瘢痕
（００１２２）分類するのが困難な瘢痕は、中間瘢痕と呼ばれてきた。しかしながら、隆起した瘢痕が１年後も依然として現れているならば、真性ケロイドと診断される可能性があり、一方肥厚性瘢痕ならば、この時点までに退行の証拠を何か示しているはずである。

７．病的瘢痕化の機構
７．１．筋線維芽細胞の役割
（００１２３）様々なサイトカイン及び増殖因子が、創傷治癒におけるそれらの役割について研究されてきた。筋線維芽細胞分化の強力な誘導因子であるＴＧＦ−β１は、肉芽組織形成及び線維形成性細胞活性化に直接作用する。ＴＧＦ−β１は、α−アクチン−２（ＡＣＴＡ２）発現を特異的に誘導するだけでなく、細胞外基質（ＥＣＭ）沈着も促進する。ＴＧＦ−β１は、ＥＣＭ（特に、線維性コラーゲン及びフィブロネクチン）の合成を誘導するだけでなく、メタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）発現の組織阻害剤を促進することでメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性の低下も起こす。筋線維芽細胞分化におけるＴＧＦ−β１の効果には、ＥＤ−Ａフィブロネクチンが必要であり、このことは、可溶性メディエーターの活性におけるＥＣＭ成分の重要な役割を示す。ＥＤ−Ａフィブロネクチンが、α４β７インテグリン受容体に結合することにより、及びＭＡＰＫ／Ｅｒｋ１／２依存性シグナル伝達により、肺線維芽細胞分化を誘導することが、最近示された；しかしながら、他のいくつかの研究は、このインテグリンが皮膚線維芽細胞によって発現されないことを示しており、このことは線維芽細胞集団ごとに特異的な機構が関与することを示唆している。

７．２．機械的ストレスの役割
（００１２４）筋線維芽細胞の活性は、機械的環境に依存し、機械的環境は、これら細胞の収縮性質及びこれらの細胞外基質（ＥＣＭ）との密接な関連により調節される。筋線維芽細胞分化の特徴、例えば、張力線維、ＥＤ−Ａフィブロネクチン、及びＡＣＴＡ２発現などは、全層創傷をプラスチック枠で副子固定することにより加えられる機械的張力の増加を受けた肉芽組織において、早くから出現する。同様に、様々な堅さの基質上で培養した線維芽細胞は、異なる表現型を採用し、柔らかい表面では張力線維の欠如を伴った。そのうえ、流体を流してずり応力を加えると、他の外部刺激（サイトカイン処理など）なしで、コラーゲンゲルで培養した線維芽細胞にトランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）産生及び分化を誘導することができる。これらのプロセスは全て、表皮細胞と結合細胞との対話が関与していることが示され、対話により、組織修復の性質が正常か病的かが決定する。

７．３．筋線維芽細胞起原
（００１２５）筋線維芽細胞は、様々な細胞型を起原とすることができ、そのような細胞型として、局所的に動員された結合組織線維芽細胞が挙げられるが、これらに限定されない。線維芽細胞の顕著な表現型不均一性は、結合組織で観測されてきた。異なる亜集団が、器官内の異なる場所に存在し、特定の活性化及び不活性化性質を示す。真皮では少なくとも３つの亜集団、いわゆる皮膚浅層線維芽細胞、網状線維芽細胞（これは真皮深層に存在する）、及び毛包を伴う線維芽細胞が同定されている。

（００１２６）これら亜集団は、別々に培養された場合に顕著な差異を示す。周皮細胞も、正常及び病的組織修復の両方に関係づけられてきた。びまん性皮膚全身性硬化症では、微小血管周皮細胞は、筋線維芽細胞への分化転換により、微小血管傷害と線維症との間の連接を表す。内皮（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｃａｌ）細胞（ＥＣ）は、腫瘍性（筋）線維芽細胞源の可能性があることが、最近同定された。多くの研究から、非悪性の上皮又は上皮由来癌細胞の上皮間葉転換分化が、線維症関連及び腫瘍関連の筋線維芽細胞の主要供給源であることが示唆された。そのうえ、局所間葉系幹細胞は、組織修復に関与しているらしい。これらの間葉系幹細胞は、上皮幹細胞に面する毛包を取り囲む皮膚外筒で記載されている。これらの間葉系幹細胞は、毛乳頭再生に関与しており、侵襲に反応して筋線維芽細胞になることができる。上皮幹細胞及び間葉系幹細胞の両方を含有する病巣は、協同的ニッチを構成することができる。最近の研究は、皮下脂肪由来の間葉系幹細胞が、瘢痕におけるコラーゲン蓄積の原因であることを示唆した。非造血性前駆細胞である骨髄由来間葉系幹細胞も、生着及び創傷治癒する筋線維芽細胞への分化を通じて結合組織の維持及び再生に寄与することが示された。損傷器官での生着は、傷害の重篤度によって調節される。しかしながら、静脈内投与された間葉系幹細胞は、健康な器官で生着をほとんど示さない。

（００１２７）研究から、線維細胞と呼ばれる循環細胞も、組織修復プロセスに関与することが示されている。線維細胞は、傷害を受けた皮膚に、炎症細胞とともに入り、筋線維芽細胞表現型を獲得する。線維細胞は、火傷の部位に動員され、そこで、線維細胞は、局所的炎症性反応を刺激して、細胞外基質タンパク質を産生し、こうして肥厚性瘢痕（ＨＳ）形成に寄与する。周皮細胞、内皮細胞、上皮細胞、局所間葉系幹細胞、骨髄由来の間葉系幹細胞、及び線維細胞は、局所的資源が打ちのめされたときに、特に重篤な急性侵襲（例えば、広範囲の熱傷）後又は慢性症状（線維症など）において、筋線維芽細胞の代替供給源となる可能性がある。これらの多様な細胞型は、筋線維芽細胞亜集団を産生し、亜集団の表現型は、亜集団と隣接する細胞及び細胞外基質との相互作用によって調節され得ることが示唆された。

７．４．肥厚性瘢痕及びケロイド
（００１２８）異常創傷修復は、肉芽組織再造形の障害によってもたらされ、その結果、例えば、肥大性又はケロイド瘢痕をもたらす。肥厚性瘢痕とは反対に、ケロイド瘢痕はＡＣＴＡ２を含有しないが、恐らくこれは原筋線維芽細胞の存在によるものと思われる。原筋線維芽細胞は、大量の細胞外基質（ＥＣＭ）を沈着させることができるが、病変を収縮させるのに十分な力を発現させることはできない。多数の筋線維芽細胞が、肥厚性瘢痕でＡＣＴＡ２を発現し、このことは、肥厚性瘢痕でのみ拘縮が観測されてケロイドでは観測されない理由を説明する。しかしながら、最近、ＡＣＴＡ２を用いて肥厚性瘢痕とケロイドを区別することが再び考察され、このタンパク質は、両方の病的状態において発現し得ることが示唆されている。ケロイドは、厚いコラーゲン線維を含有するが、一方肥厚性瘢痕は、小結節中に組織化された細い線維を含有する。従って、コラーゲン成熟及びＭＭＰ／ＴＩＭＰ系は、過剰瘢痕形成に重要な役割を果たす。例えば、リシルヒドロキシラーゼ（ＬＨ）−２のスプライスバリアントであり、コラーゲン原繊維架橋に関与する酵素であるＬＨ−２ｂの発現は、病的線維症と関連してきた。

（００１２９）肥厚性瘢痕及びケロイドにおいて、肉芽組織は、増殖因子の過剰分泌及び／又はアポトーシス又は細胞外基質再造形に必要な分子の欠如のため、増殖を続ける。肥厚性瘢痕は、過剰の微小血管を含有し、微小血管のほとんどは、（筋）線維芽細胞活動亢進及び過剰コラーゲン産生により誘導される内皮細胞の過剰増殖及び機能後退のため、部分的又は完全に閉塞している。ｐ５３はアポトーシスを阻害するが、この発現の局所的上向き調節が、過剰瘢痕化の状況で観測されてきた。例えば、創傷治癒の増殖期の初期に機械的負荷を与えるとＡｋｔ依存性機構を通じてアポトーシスが阻害されることにより、肥厚性瘢痕が形成されることが示唆されている。

（００１３０）細胞外基質の変化は、アポトーシスプロセスにおいて重要であると思われる：ｉｎｖｉｖｏでは、肉芽組織を、血管形成した皮弁で覆うことは、メタロプロテイナーゼの上向き調節及びメタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤の減少を誘導し、これによりアポトーシスによる肉芽組織細胞の迅速な減少を導く。ｉｎｖｉｔｒｏでは、マトリクス環境も、線維芽細胞アポトーシスを調節することができる。ＴＧＦ−β１で上向き調節される接着斑タンパク質であるＨｉｃ−５は、自己分泌ＴＧＦ−β１産生を制御し病的筋線維芽細胞表現型をもたらす機構の必須成分である。そのうえ更に、肥厚性瘢痕の機械的圧迫は、正常瘢痕組織で観測される組織を回復させることができ、筋線維芽細胞アポトーシスの引き金を引くことができる。上皮も、過剰瘢痕化に関与する可能性がある。例えば、研究から、肥厚性瘢痕において、ケラチン生成細胞が活性化ＣＤ３６陽性表現型を発現することが示された（正常ケラチン生成細胞ではＣＤ３６の発現はなく、この発現は特別な刺激に反応してのみ起こる）。肥厚性瘢痕形成が、真皮機能障害にのみよるのではなく、神経ホルモン因子が関与する真皮表皮相互作用の混乱の結果でもあることが示唆された。機械的ストレスは、皮膚感覚線維にある機械感受性侵害受容器を刺激し、皮膚感覚線維は、血管修飾及び線維芽細胞活性化に関与する神経ペプチドを放出する。閉塞治療が、表皮を水和させること、及び損傷を受けて発せられる線維化促進性シグナル及び抗線維化シグナルを変更させることにより、皮膚線維症を減少させることが、最近示された。

８．瘢痕化のメカノバイオロジー
（００１３１）ヒト身体の成長及び発達の間、皮膚は、成長する骨格及び軟部組織を覆うために拡大するとともに、外的及び内的の機械力を常に受ける。こうした外的力として、皮膚伸展張力（例えば、身体の運動によるもの）及び外部刺激（例えば、引っ掻き）が挙げられる。内的力として、根底にある骨格増殖による細胞外基質（ＥＣＭ）張力、ならびに細胞外流体（ＥＣＦ）による流体ずり応力及び静水圧及び浸透圧が挙げられる。皮膚損傷後、創傷治癒、肉芽組織形成、創傷収縮、及び上皮化により、機械生理学的（ｍｅｃｈａｎｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ）状態が変化する。凝血及び炎症は、皮膚及び創傷における浮腫及び血液循環変更を引き起こし、これにより、ＥＣＦ系の機械生理機能（ｍｅｃｈａｎｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）に影響を与える。そのうえ、損傷から１週間以内に始まって数ヶ月続く可能性がある、増殖期及び再造形期は、筋線維芽細胞の活性により、肉芽組織形成及び創傷収縮を引き起こす。損傷皮膚のこれらの機械生理学的（ｍｅｃｈａｎｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ）変更は、瘢痕化の度合いに大きく影響する（Ｏｇａｗａ，Ｒ．，ＷｏｕｎｄＲｅｐＲｅｇ，１９，Ｓ２−Ｓ９，２０１１）。

８．１．皮膚創傷における機械力に対する細胞反応及び組織反応
（００１３２）機械力として、伸展張力、ずり応力、引っ掻き、圧縮、ならびに静水圧及び浸透圧が挙げられるが、こうした機械力は、細胞性機械受容体／機械受容器及び／又は神経線維受容体（機械感受性（ＭＳ）侵害受容器を含む）により知覚することができる。これらの受容体は、機械力の体性知覚をもたらす。細胞性機械受容体として、機械感受性イオンチャンネル（例えば、Ｃａ²⁺、Ｋ⁺、Ｎａ⁺、及びＭｇ²⁺）、細胞骨格（例えば、アクチンフィラメント）、及び細胞接着分子（ＣＡＭ）（例えば、インテグリン）が挙げられる。皮膚常在細胞は、細胞接着分子を介して細胞外基質に付着し、細胞骨格は、機械感受性イオンチャンネル及び細胞接着分子と接続されている。細胞外基質が皮膚張力などの機械力により歪められると、細胞骨格が変化して、機械感受性イオンチャンネルが活性化される。対照的に、細胞外液（ＥＣＦ）に基づく圧は、細胞骨格変化を通じた機械感受性イオンチャンネルの活性化を行うことができない。というのも、静水圧は、イオン流入に影響を与えても細胞の形状には影響を与えないからである。細胞は、機械受容体を通じて機械刺激を電気シグナルに変換し、それにより、様々な機械的シグナル伝達経路を通じて、細胞増殖、血管新生、及び上皮化を加速させる。特に、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）／Ｓｍａｄ経路、インテグリン経路、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼＧタンパク質経路、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）／ＮＦ−ｋＢ経路、Ｗｎｔ／β−カテニン経路、インターロイキン経路、及びカルシウムイオン経路は、皮膚瘢痕で詳しく研究される対象となってきた。ＴＧＦ−βは、瘢痕組織が機械力と反応する方法に関与する。

（００１３３）例えば、等二軸緊張の形の機械力を受けたケロイド由来の線維芽細胞は、正常皮膚由来の線維芽細胞よりも多くＴＧＦ−β１及び−β２を産生することが示された。別の研究から、機械的に並列する張力線維の存在下で、筋線維芽細胞由来の細胞外基質を伸展すると、弛緩した組織に比べて、潜在性ＴＧＦ−β１を直ちに活性化すること；及びストレスを受けた組織が、Ｓｍａｄ２／３活性化の増加を示すことが示されている。Ｓｍａｄ２／３は、ＴＧＦ−β１シグナル伝達の下流の標的である。

（００１３４）Ｇタンパク質は、機械的シグナル伝達経路を調節するさらなる膜タンパク質である。機械刺激は、Ｇタンパク質立体構造を変更し、増殖因子様変化を導き、この変化は、二次メッセンジャーカスケードを開始させるとともに細胞増殖を開始させる。カルシウムイオン機械感受性チャンネルは、ホスホリパーゼＣ活性化に関与しており、ホスホリパーゼＣ活性化は、タンパク質キナーゼＣ活性化及びそれに続く表皮増殖因子（ＥＧＦ）活性化を導くことができる。これらの機械的シグナル伝達経路は、細胞反応として、皮膚瘢痕と関連することが示唆されている。

（００１３５）組織レベルでは、感覚線維が、皮膚の機械刺激受容体として作用する。機械刺激は、機械感受性侵害受容器によって受信され、シグナルが、求心性脊髄神経に神経細胞体を有する後根神経節に伝達される。こうして、一次求心性感覚神経の末梢末端からの神経ペプチド放出がもたらされる。一次求心性感覚神経は、皮膚を神経支配するもので、表皮及び皮膚細胞と接触していることが多い。こうした神経ペプチドは、ケラチン生成細胞、線維芽細胞、ランゲルハンス細胞、肥満細胞、皮膚毛細血管内皮細胞、及び浸潤性免疫細胞の機能を直接調節することができる。Ｐ物質（ＳＰ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロキニンＡ、血管作動性腸ペプチド、及びソマトスタチンは、皮膚及び免疫細胞の機能（細胞増殖、サイトカイン産生、抗原提示、感覚性神経伝達、肥満細胞分解、及び血管拡張を含む）を有効に調節する神経ペプチドであり、生理的又は病態生理的状況下で血管透過性を高める。

（００１３６）これらの炎症促進性反応は、神経原性炎症と呼ばれる。Ｐ物質及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）は、それぞれ、ニューロキニン１受容体及びＣＧＲＰ１受容体を通じて作用し、神経成長因子（ＮＧＦ）制御の間に合成される。熱傷及び異常瘢痕（例えば、ケロイド及び肥厚性瘢痕）と神経原性炎症／神経ペプチド活性との間の関連性を示唆するものもある。

８．２．機械力と瘢痕化の関連性についての臨床証拠
（００１３７）適切な大きさの内的張力が創傷閉鎖に必要であるものの、外的機械力も創傷後の瘢痕化に寄与する。研究から、機械力が、線維増殖性皮膚障害（肥厚性瘢痕及びケロイドなど）の増殖を促進することが示されている。従って、これらの力のバランスを取ることが、瘢痕産生を防ぐのに重要である。

（００１３８）ケロイド及び肥厚性瘢痕は、連続性疾患の２段階を構成することができ、それらの間では、慢性炎の強度のみが異なっている。ケロイドと肥厚性瘢痕との区別は曖昧なままであるものの、ヒアリン化コラーゲン束形成に関しては、ケロイドでの炎症のほうが、肥厚性瘢痕の場合よりもはるかに強いことが示され、またどちらの炎症も、成熟瘢痕の炎症より強いことが示された。炎症の強さは、瘢痕内及び周囲での血管新生の度合いを反映し、血管新生の度合いは、瘢痕自身の発赤及び瘢痕に隣接する皮膚の発赤を含む。ケロイドは、瘢痕及び隣接皮膚の発赤を示す；対照的に、隣接皮膚の発赤は、肥厚性瘢痕では観測されない。他にも多くの慢性炎の引き金が関与する可能性があるものの、これらの炎症性特徴が、機械力感受性と密接に関連することが示唆されている。

（００１３９）肥厚性瘢痕は、身体のどこでも発生する可能性があり、特に瘢痕が長く、幅があり、そして頻繁に動かされる関節に位置する場合に、そうなる。長く幅広い瘢痕は、隣接瘢痕での皮膚伸展力の不均衡をもたらす可能性があり、時として瘢痕拘縮を引き起こす可能性がある。形成外科医は、瘢痕及び瘢痕拘縮の治療に、幾何形成術（例えば、ｚ形成術及びｗ形成術など）及び小波形切開術（ｓｍａｌｌ−ｗａｖｅｉｎｃｉｓｉｏｎｓ）を用いて、瘢痕を分割し、拘縮を解消する。対照的に、重度の瘢痕は、頭皮又は下腿前部にはほとんど発生しない。たとえ全身がケロイド又は肥厚性瘢痕で覆われている患者であっても、頭皮又は下腿前部に重度の瘢痕があることはまれである。これらの部位に共通するのは、皮膚のすぐ下に骨があるということである；その結果として、これらの部位の皮膚は、張力を受けることがほとんどない。瘢痕発達の部位特異性に基づき、機械力は、ケロイド／肥厚性瘢痕の成長を促進する可能性があるだけでなく、それらの発生の最初の引き金である可能性があることが示唆されている。

８．３．瘢痕成長と伸展張力の方向の関連性
（００１４０）肥厚性瘢痕は、元々の創傷の境界を越えて増殖することはなく、従って垂直にのみ増殖する。対照的に、ケロイドは、垂直にも水平にも増殖及び拡散し、多くの点で、ゆっくり増殖する悪性腫瘍と似ている。ケロイドの水平面での増殖の向きは、特徴的な形状をもたらし、その形状はケロイドの位置に依存する。例えば、前胸部のケロイドは、「カニのかぎ爪」様パターンで成長し、一方肩のケロイドは、「蝶」形状で成長する。こうしたパターンは、それらの部位での皮膚張力で優勢を占める方向を反映する。ケロイド周囲の機械力分布の有限要素解析から、ケロイド縁では皮膚張力が高く、ケロイド中心では張力が低くなることが明らかになった。この結果は、ケロイドが一般にその中心領域での増殖を止める理由を示す。ケロイド拡大は、皮膚が引っ張る方向で起こり、ケロイド外周での皮膚の堅さは、皮膚張力の度合いと直接相関していた。これらの観測から、皮膚張力は、ケロイド成長のパターン及び度合いと密接に関連していること、及びケロイドにおける肥厚性瘢痕と正常瘢痕との間の成長パターンの違いは、それらの皮膚張力に対する反応性の違いを反映する可能性があることが示唆された。

９．瘢痕予防及び治療についての臨床的メカノバイオロジー戦略
（００１４１）創傷治癒／瘢痕化の最中の皮膚伸展及び外部機械刺激を制限するためには、創傷又は瘢痕を、柔軟な材料、例えばテープ、包帯、帯、又はシリコーンゲルシートなどで覆われる。無作為化対照試験（ＲＣＴ）から、７０の症例で、テープ固定が帝王切開後の肥厚性瘢痕形成予防に役立ち、紙テープを用いた場合に瘢痕体積が顕著に少なかったことが示された。他のＲＣＴは、シリコーンゲルシートの使用が、肥厚性瘢痕又はケロイドの発生頻度を顕著に減少させることを示している。シリコーンゲルシートの使用が、瘢痕縁での張力を低下させることも示されており、このことは、肥厚性瘢痕形成の重要な機構を示唆している。

（００１４２）流体制御も、静水圧勾配及びずり応力を誘導することで瘢痕の予防及び治療の助けとなる可能性がある。静水圧勾配及びずり応力は、機械感受性イオンチャンネルを通じてゲノム発現を変更する。従って、細胞外液（ＥＣＦ）に基づく機械力（流体ずり応力、静水圧、及び浸透圧）の制御は、様々な装置又は材料（例えば、吸引で補助する閉鎖、創傷包帯材）を通じて達成することができる。

（００１４３）瘢痕形成とメカノバイオロジーの間の関連性についての記載に基づき、瘢痕治療アプローチの複数の可能性が示唆されてきた。神経原性炎症に関して、継続局所麻酔を用いた神経ペプチド遮断は、異常瘢痕の治療に有効であることが示唆された。神経ペプチド放出をはじめとする末梢神経活性は、中枢神経系を介して制御することができる。機械受容体及び神経ペプチドは、例えば、イオンチャンネル、インテグリン、又は神経ペプチド受容体遮断薬を通じて阻害することができる。例えば、カルシウムチャンネル遮断薬は、すでに瘢痕治療に使用されており、治療では、それらが、細胞外基質形成を低下させ、また線維芽細胞及び血管平滑筋細胞増殖を阻害することが示されている（Ｏｇａｗａ，Ｒ．，ＷｏｕｎｄＲｅｐａｉｒａｎｄＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，１９（Ｓ１），Ｓ２−Ｓ９，（２０１１））。

１０．Ｉｎｖｉｔｒｏでの引っ掻き傷治癒のアッセイ
（００１４４）ｉｎｖｉｔｒｏでの引っ掻き傷治癒アッセイは、創傷治癒をｉｎｖｉｔｒｏで調べる直接的かつ経済的な方法である。この方法は、ｉｎｖｉｖｏでの創傷治癒中の細胞遊走を模倣するもので、その基礎となるのは、集密状態の細胞単層に新しい人工的な間隙、いわゆる「引っ掻き傷」を作り、新しく作られた間隙の縁にある細胞が、新たな細胞細胞接触が再び確立されるまで、開口に向かって移動していき「引っ掻き傷」を閉鎖するのを観測することである。基本工程は、単層細胞に「引っ掻き傷」を作る工程、開始時及び引っ掻き傷が閉じるまでの細胞遊走中の一定間隔での画像撮影の工程、ならびに画像を比較して細胞遊走速度を求める工程を含む（Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚ，Ｌ．ｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌ．，２９４：２３−２９，２００５；Ｌｉａｎｇ，Ｃ−Ｃｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，２：３２９−３３３，２００７）。

（００１４５）この簡潔な方法の主な利点の１つは、この方法が、ｉｎｖｉｖｏでの細胞遊走をある程度模倣していることである。例えば、血管内皮の一部除去は、内皮細胞（ＥＣ）が裸出した領域へ遊走して創傷を閉鎖するのを誘導するだろう。そのうえ更に、ゆるくまとまった集団（例えば、線維芽細胞）としてか、又は細胞シート（例えば、上皮細胞及びＥＣ）としてかのいずれかの遊走パターンは、ｉｎｖｉｖｏでのこれらの細胞の遊走中の挙動も模倣する。ｉｎｖｉｔｒｏでの引っ掻き傷アッセイの別の利点は、細胞外基質（ＥＣＭ）と細胞の相互作用及び細胞細胞相互作用による細胞遊走の制御を研究するのにそのアッセイが特に適しているということである。他の一般的な方法、例えばボイデンチャンバーアッセイでは、アッセイ前に細胞懸濁液を調製するので、細胞細胞相互作用及び細胞ＥＣＭ相互作用が破壊されてしまう。また、ｉｎｖｉｔｒｏでの引っ掻き傷アッセイは、生細胞画像撮影をはじめとする顕微鏡観察とも適合性があり、細胞遊走中の細胞内シグナル伝達事象の分析（例えば、細胞内分布について緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）標識化タンパク質で可視化する又はタンパク質タンパク質相互作用について蛍光共鳴エネルギー移動を可視化するなどにより）を可能にする（Ｌｉａｎｇ，Ｃ−Ｃｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，２：３２９−３３３，２００７）。

（００１４６）引っ掻き傷の最先端での個々の細胞の遊走経路は、微速度顕微鏡撮影及び画像分析ソフトウェアの助けを借りて追跡することができる。実験の開始時から蛍光顕微鏡で画像を撮影することで、細胞を、外来遺伝子の発現又はＲＮＡ干渉（例えば、ＧＦＰマーカーを用いて）による内因性遺伝子の発現低下で特徴付けることができる。同一実験条件下でのこれらの細胞とその周辺の対照細胞との追跡記録を比較することにより、このアッセイを用いて、指向性細胞遊走を制御する特定遺伝子の役割を明らかにすることが可能である（Ｌｉａｎｇ，Ｃ−Ｃｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，２：３２９−３３３，２００７）。

（００１４７）ｉｎｖｉｔｒｏでの引っ掻き傷アッセイは、細胞集団の遊走を測定するために開発されたものでその測定のほうが適しているものの、個々の細胞の遊走における外来遺伝子の発現効果を査定するために、このアッセイは他の技法（微量注入又は遺伝子導入など）とも併用されてきた（Ｅｔｉｅｎｎｅ−Ｍａｎｎｅｖｉｌｌｅ，Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，１０６，４８９−４９８，２００１；Ｆｕｋａｔａ，Ｙ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１４５，３４７−３６１，１９９９；Ａｂｂｉ，Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．，１３：３１７８−３１９１，２００２）。

１１．肥厚性瘢痕及びケロイド瘢痕化の動物モデル
（００１４８）細胞培養物を用いて新規治療の作用機構を検証し、及びヒトでの安全用量範囲を確立することができるものの、ヒトでの治療の安全性及び有効性を査定するためにｉｎｖｉｖｏの予測モデルが必要である。マウス、ラット、及びウサギを用いて、重度の瘢痕の動物モデルとして適切なものを構築する試みがなされてきた；しかしながら、こうしたモデルは、特にケロイドについては、慢性炎よりも急性炎症性反応によってより大きく駆動され、未成熟瘢痕形成をもたらす。機械力負荷に基づく肥大性マウスモデルは張力を受けた瘢痕がアポトーシスをあまり示さなくなること、ならびに炎症細胞及び機械力が線維症を促進することを示した。これらの知見から、機械力は、瘢痕における細胞挙動を強く調節することが示唆された。

（００１４９）肥大性瘢痕化及びケロイド瘢痕化の動物モデルがいくつか存在する：（１）免疫不全動物（胸腺欠損マウス及びラット）での異種性肥厚性瘢痕化又はケロイド移植（Ｋｉｓｃｈｅｒ，Ｃ．ｅｔａｌ．，ＪＴｒａｕｍａ２９：６７２−６７７（１９８９）；Ｋｉｓｃｈｅｒ，Ｃ．ｅｔａｌ. ，ＡｎａｔＲｅｃ；２２５：１８９−１９６（１９８９））；（２）免疫学的特権部位（ハムスターの頬袋）での異種性肥厚性瘢痕化又はケロイド移植（Ｈｏｃｈｍａｎ，Ｂ．ｅｔａｌ．，ＡｃｔａＣｉｒＢｒａｓ，２０：２００−２１２（２００５））；（３）化学媒介損傷を介した肥厚性瘢痕化又はケロイド誘導（モルモット）（Ａｋｓｏｙ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＡｅｓｔｈｅｔｉｃＰｌａｓｔＳｕｒｇ，２６：３８８−３９６（２００２））；（４）特定解剖学部位（ウサギの耳）での肥厚性瘢痕化又はケロイド誘導（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．ｅｔａｌ．，ＰｌａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｒｇ１００：６７４−８１（１９９７）；及び（５）ブタモデルでの皮膚深層創傷での肥厚性瘢痕化又はケロイド誘導（Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ，Ｐ．ｅｔａｌ．，ＡｎｎＲｅｓＰｒｏｇｒｅｓｓＲｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＵＳＡｒｍｙＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＳｕｒｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ（ｓｅｃｔｉｏｎ３７）（１９７２）；Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ，Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｓｃａｒｉｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｉｍａｌ．Ｉｎ：Ｔｈｅｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｏｌｌａｇｅｎ．Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ：Ｔｈｏｍａｓ（１９７６）；Ｚｈｕ，Ｋ．ｅｔａｌ．，Ｂｕｒｎｓ，２９：６４９−６４（２００３）；Ｚｈｕ，Ｋ．ｅｔａｌ．，Ｂｕｒｎｓ，３０：５１８−３０（２００４））。

（００１５１）治療に反応して現れた瘢痕を定量する瘢痕尺度が考案されてきた。現在、少なくとも５種類の瘢痕尺度があるが、それらは元々、客観的方法で主観的パラメーターを査定するために設計されたものである（表２）：バンクーバー瘢痕尺度（ＶＳＳ）、マンチェスター瘢痕尺度（ＭＳＳ）、患者及び観測者による瘢痕評価尺度（ＰＯＳＡＳ）、視覚的アナログ瘢痕尺度（ＶＡＳ）、及びＳｔｏｎｙＢｒｏｏｋ瘢痕見積もり尺度（ＳＢＳＥＳ）。これらの観測者依存の尺度は、瘢痕高さ又は厚さ、従順性、表面積、質感、色素沈着、及び血管分布などの因子を考慮する（Ｎｅｄｅｌｅｃ，Ｂ．ｅｔａｌ．, ＪＢｕｒｎＣａｒｅＲｅｈａｂｉｌ．２１：２０５−１２（２０００））。測定は、値が連続する範囲にまたがっている。従って、これらの尺度は、個体間ではなく、個体内の変化を測定するために用いられる。瘢痕尺度は、調査設定において頻繁に使用され、小さな直線状の瘢痕を調べるのに有用である。瘢痕尺度は、巨大瘢痕を調べるのには、及び瘢痕化の機能的影響を査定するのには、ほとんど役立たない（Ｆｅａｒｍｏｎｔｉ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｅｐｌａｓｔｙ，１０：ｅ４３，２０１０）。ＲｅｎｏｖｏＧｒｏｕｐＰＬＣによるＪｕｖｉｓｔａ（登録商標）研究においてそうであったように、外観を損なう瘢痕の個別の研究用に、規制機関と一致するそれら自身の臨床的瘢痕尺度を作ることは、珍しいことではない。ＲｅｎｏｖｏＧｒｏｕｐＰＬＣは、ＥＭＡ同意後、ＲｅｎｏｖｏＧｒｏｕｐＰＬＣの主要評価項目として、専有の国際瘢痕比較尺度を使用した。この尺度は、独立した臨床専門家のコンセンサスパネルに従う写真に基づく評定を利用した（ＲｅｎｏｖｏＣｏｒｐｏｒａｔｅＰｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，２０１０年１２月）。

１２．１バンクーバー瘢痕尺度（ＶＳＳ）
（００１５３）バンクーバー瘢痕尺度（ＶＳＳ）は、１９９０年にＳｕｌｌｉｖａｎにより初めて記載されたものであり、おそらく最も認知されている熱傷瘢痕査定方法である（Ｎｅｄｅｌｅｃ，Ｂ．ｅｔａｌ．，ＪＢｕｒｎＣａｒｅＲｅｈａｂｉｌ．２１：２０５−１２（２０００）；Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＪＢｕｒｎＣａｒｅＲｅｈａｂｉｌ．１１：２５６−６０（１９９０）。ＶＳＳは、４つの項目を査定する：血管分布、高さ／厚さ、従順性、及び色素沈着である。患者の個々の瘢痕に対する感じ方は、合計点数に組み込まれない。ＶＳＳは、治療を評価するのに、及び熱傷研究の結果尺度として今も幅広く利用されている。

１２．２．視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）
（００１５４）多項目視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）は、標準化されたデジタル写真を４つの項目（色素沈着、血管分布、許容性、及び観察者の楽さ）＋輪郭で評価することから派生した、写真に基づく尺度である。ＶＡＳは、個々の点数を合計して、１つの合計点を出し、それを「優れている」〜「良くない」の範囲で分類する。ＶＡＳは、専門家パネル評価と比べた場合に、高い観測者信頼性及び内部一貫性を示しているが、非専門家パネルで用いられると、中程度の信頼性しか示さなかった（Ｄｕｎｃａｎ，Ｊ．ｅｔａｌ．, ＰＲＳ．１１８（４）：９０９−１８（２００６）；Ｄｕｒａｎｉ，Ｐ．ｅｔａｌ．，ＪＰｌａｓｔｉｃＲｅｃｏｎｓｔｒＡｅｓｔｈＳｕｒｇ，６２：７１３−２０（２００９）；Ｍｉｃｏｍｏｎａｃｏ，Ｄ．ｅｔａｌ. ，ＪＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌＨｅａｄＮｅｃｋＳｕｒｇ３８（１）：７７−８９（２００９））。

１２．３．患者及び観察者による瘢痕査定尺度（ＰＯＳＡＳ）
（００１５５）患者及び観察者による瘢痕査定尺度（ＰＯＳＡＳ）は、痛み及び痒みの自覚症状を含み、ＶＳＳで得られた客観的データまで範囲を広げる。ＰＯＳＡＳは、２つの、数字による数値尺度からなる：患者による瘢痕査定尺度及び観測者による瘢痕査定尺度である。ＰＯＳＡＳは、血管分布、色素沈着、厚さ、起伏、従順性、及び表面積を査定し、痛み、痒み、色、堅さ、厚さ、及び起伏についての患者による査定を組み込む。ＰＯＳＡＳは、痛み及び痒みの自覚症状を考慮する唯一の尺度であるが、しかし他の尺度と同様に、痛み又は痒みが生活の質に干渉するかどうかの機能的測定が欠けている。ＰＯＳＡＳは、手術後瘢痕に適用されてきており、乳癌手術後の線条瘢痕の査定に用いられている。報告によれば、ＰＯＳＡＳは、ＶＳＳと比較した場合に、内部一貫性及び観察者間信頼性を示し、患者の評点を取り入れることで有益性が追加されている。

１２．４．マンチェスター瘢痕尺度（ＭＳＳ）
（００１５６）マンチェスター瘢痕尺度（ＭＳＳ）（Ｂｅａｕｓａｎｇ，Ｅ．ｅｔａｌ．, ＰｌａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｒｇ．１０２：１９５４（１９９８））は、個々の性状点数に加えられる合計ＶＡＳを含むという点で、ＰＯＳＡＳと異なる。ＭＳＳは、７つの瘢痕パラメーターを査定して等級付ける：瘢痕色（周囲皮膚と、完璧に一致、やや不一致、明らかに不一致、又はひどく不一致）、皮膚質感（つや無し又はつや有り）、周囲皮膚との関連性（範囲は、平坦からケロイドまで）、質感（範囲は、正常から堅いまで）、周縁部（明瞭か不明瞭か）、大きさ（＜１ｃｍ、１〜５ｃｍ、＞５ｃｍ）、及び単独か複数かである。２つの尺度からの２つの点数を合算して、瘢痕の合計点とし、点数が高いほど臨床的に良くない瘢痕である。これらのデータを、人種、民族背景、病歴、原因、症候、治療、及び反応に関する詳細と合わせて分析する。ＶＳＳとは異なり、ＭＳＳは、血管分布及び色素沈着を、周囲組織と相対した「色の不一致」という見出しの下にひとまとめにし、これによりＭＳＳは、ＶＳＳと比較してより良好な評定者間の合意を達成できている。従って、ＭＳＳは、より広範囲の瘢痕に適用可能であり、手術後瘢痕によく適している。しかしながら、ＭＳＳは、研究では用いられてこなかった。それは恐らく、ＶＳＳ及びＰＯＳＡＳの広い適用性のためだろう。

１２．５．ＳｔｏｎｙＢｒｏｏｋ瘢痕見積もり尺度（ＳＢＳＥＳ）
（００１５７）ＳｔｏｎｙＢｒｏｏｋ瘢痕見積もり尺度（ＳＢＳＥＳ）は、２００７年に、Ｓｉｎｇｅｒらにより提案された（Ｓｉｎｇｅｒ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＰｌａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｒｇ．１２０（７）：１８９２−７（２００７））ものであり、損傷の５〜１０日後から抜糸時までの創傷の短期審美的結果を測定するために開発された６項目の順序創傷見積もり尺度（ｏｒｄｉｎａｌｗｏｕｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓｃａｌｅ）である。ＳＢＳＥＳは、個々の性状をそれぞれについて二値応答（１又は０）で査定すること、ならびに全体的な外観の査定を組み込むことで、０（最悪）〜５（最良）の範囲で点数を得る。ＳＢＳＥＳは、最近になって初めて研究での利用が提案された。というのも、ＳＢＳＥＳは、長期ではなく短期の創傷の結果を測定するために設計されたからである。従って、ＳＢＳＥＳは、病理学的瘢痕査定への適用性が限られている。

１３．皮膚瘢痕の治療のための治療戦略
（００１５８）表３は、肥厚性瘢痕化の治療に現在利用可能な治療戦略の例をまとめたものである。

１３．１．炎症メディエーターの標的化
（００１５９）炎症性反応は、創傷治癒プロセスの正常な構成要素であり、感染に対する免疫学的バリアとして、及び損傷部位を閉鎖する線維化のための刺激としての両方の役割を果たす。ヒト病理学的検体の観測及び胎児創傷治癒の観測から、頑強な炎症性反応が、肥厚性瘢痕形成で見られる過剰な線維化の根底にある可能性が示唆されている。肥満細胞、マクロファージ、及びリンパ球は全て、このプロセスに関係付けられてきた。例えば、肥満細胞は、ｉｎｖｉｔｒｏでストロマ細胞活性を直接制御すること、ならびにｉｎｖｉｖｏで線維化の誘導に強く関係することが示されている。機械的活性、年齢特異的変化、及び上皮化の遅延は全て、この強烈な炎症性反応の煽動因子として意味付けられている。

（００１６０）皮膚損傷を受けて、内皮傷害及び血小板凝集が起こり、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−βファミリー、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及び表皮増殖因子（ＥＧＦ）をはじめとするサイトカインの分泌がもたらされる。これらのサイトカインは、線維芽細胞増殖及びマトリクス分泌を刺激し、白血球動員を誘導する。続いて、白血球は、線維芽細胞活性を強化し、感染と戦い、血管透過性及び内殖を増加させる。白血球は、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）ファミリー、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及び他の因子を通じてこの作用を実行する。プロスタグランジンならびにＳｍａ及びＭａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）の活性化も、炎症性細胞増殖を増加させ、マトリクスの分解を損なう。

（００１６１）Ｓｍａ及びＭａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）は、進化的に保存された細胞内メディエーターのファミリーであり、これらのメディエーターは、特定遺伝子の活性ならびに細胞成長及び増殖を制御する。ＳＭＡＤは、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）シグナル伝達経路の一部としてＳＭＡＤ自身の機能を保有しており、この伝達経路は、シグナルを細胞の外側から核へ伝達する。「ＳＭＡＤ」という名前は、ヒトＳＭＡＤ１が同定されたときに、その配列がＳＭＡ及びＭＡＤ（マザーズ・アゲインスト・デカペンタプレジック（ＭｏｔｈｅｒｓＡｇａｉｎｓｔＤｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ）相同性）タンパク質と類似することを参照して、考案された。

（００１６２）ＴＧＦ−β１によるシグナル伝達は、Ｉ型及びＩＩ型受容体介在型リン酸化により開始される。活性化ＴＧＦ−β１受容体は、ＳＭＡＤ２及びＳＭＡＤ３（Ｒ−Ｓｍａｄｓ）のＣ末端をリン酸化し、このリン酸化は、抑制型ＳＭＡＤ６及びＳＭＡＤ−７（Ｉ−Ｓｍａｄｓ）によりアンタゴナイズされる。リン酸化を受けて、Ｒ−ＳＭＡＤはＳＭＡＤ４（Ｃｏ−ＳＭＡＤ）と複合体を形成し、核に移動して、細胞外遺伝子転写を活性化する。Ｒ−Ｓｍａｄは、ＭＡＰＫによってもリン酸化され、特に、Ｎ末端ＭＨ１ドメインとＣ末端ＭＨ２ドメインをつなぐリンカー領域でリン酸化される。ＢＭＰは、特定の細胞内シグナル伝達カスケードを利用して、Ｒ−ＳＭＡＤＳ（ＳＭＡＤ１、５、８）、Ｃｏ−ＳＭＡＤ（ＳＭＡＤ４）、及びＩ−ＳＭＡＤＳ（ＳＭＡＤ６、７）を介して遺伝子を標的とする。

（００１６３）ＳＭＡＤ７は、ＴＧＦ−βシグナル伝達の細胞内アンタゴニストとして既知のものである。ＳＭＡＤ７は、ＴＧＦ−βに誘導される転写反応を阻害するが、一方ＳＭＡＤ６は、ＴＧＦ−β及びＢＭＰ（骨形成（ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ）タンパク質、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの一員）の既知阻害剤である。ＴＧＦ−β／Ｓｍａｄ２／３及びＢＭＰ（４／７）／Ｓｍａｄ１のシグナル伝達軸は、臨床的にＩＰＦに関係づけられてきた（Ｎｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７７：３０６５−３０６８，２００２；Ｂｒｏｅｋｅｌｍａｎｎ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，８８：６６４２−６６４６，１９９１；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｉ．Ｅ．ａｎｄＥｉｃｋｅｌｂｅｒｇ，Ｏ．，ＰｒｏｃＡｍＴｈｏｒａｃＳｏｃ９：１１１−１１６，２０１２．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｌ．Ａ．，ＰＬｏＳＯｎｅ３：ｅ４０３９，２００８；Ａａｄ，Ｇ．，ｅｔａｌ．，ＰｈｙｓＲｅｖＬｅｔｔ，１０５：１６１８０１，２０１０；Ｊｏｎｉｇｋ，Ｄ．ｅｔａｌ．，ＶｉｒｃｈｏｗｓＡｒｃｈ４５７：３６９−３８０，２０１０；Ｚｈａｎｇ，Ｋ．ｅｔａｌ．，ＡｍＪＰａｔｈｏｌ１４７：３５２−３６１，１９９５；Ｋｉｍ，Ｋ．ｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ１１９：２１３−２２４，２００９；Ｃｕｔｒｏｎｅｏ，Ｋ．Ｒ．ａｎｄＰｈａｎ，Ｓ．Ｈ，ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ８９：４７４−４８３，２００３；Ｆｌｅｃｈｓｉｇ，Ｐ．ｅｔａｌ．，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ１８：３６１６−３６２７，２０１２）。

（００１６４）ＴＧＦ−β１及びβ２のレベルの上昇ならびにＴＧＦ−β３のレベルの低下は、炎症細胞刺激、線維芽細胞増殖、付着、マトリクス産生、及び収縮を通じた肥厚性瘢痕化と関連してきた。これらの観測と一致して、抗炎症剤（サイトカイン阻害剤、コルチコステロイド、インターフェロンα及びβ、ならびにメトトレキセート）を使用することで、瘢痕形成の減少に成功してきた。例えば、機能を遮断する抗ＴＧＦ−β１及びβ２抗体は、ラットの切創で、創傷瘢痕化を減少させることができることが示された（Ｓｈａｈ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＪＣｅｌｌＳｃｉ１０７：１１３７−５７，１９９４）。この実験的に確認されたアプローチは、組換えＴＧＦＦ−β３の開発にも応用された（Ａｖｏｔｅｒｍｉｎ；Ｊｕｖｉｓｔａ（登録商標））。組換えＴＧＦＦ−β３の初期臨床試験結果は、瘢痕化を加速的かつ持続的に改善する可能性があることをいくらか示した（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．ｅｔａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３７３：１２６４−７４，２００９）が、主試験に落ちた。

（００１６５）血管密度の増加、広範囲な微小血管閉塞、及び奇形血管は、肥厚性瘢痕でも観測されてきており、このことは、構造的変化が、肥厚性瘢痕で観測される持続的に高い炎症細胞密度の理由である可能性を示唆している。

（００１６６）肥厚性瘢痕及びケロイドの治療に使用されてきた抗瘢痕化剤の他の例として、以下が挙げられる：ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ；ＥｘｃａｌｉａｒｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体；ＣａｐｓｔｏｎｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＣｏｒｐ）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２；Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド；ＰｈａｒａＳｕｒｇｉｃｓＡＢ）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体；ＤｅｒｍａＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物；ＧａｌｅｎａＢｉｏｐｈａｒｍａ）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸；イスファハン医科大学）、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）（ＣａｐｉｔａｌＤｉｓｔｒｉｃｔＨｅａｌｔｈＡｕｔｈｏｒｉｔｙ及びＡｌｌｅｒｇａｎ）；Ａ型ボツリヌス（Ｂｏｔｕｌｉｕｍ）毒素（長庚記念病院）、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、及び抗ＴＮＦ−α剤、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、カルシウムアンタゴニスト、トラニラスト、亜鉛、及びビタミンＥ（Ｋｏｃ，Ｅ．ｅｔａｌ．，ＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．３４，ｎｏ．１１，ｐｐ．１５０７−１５１４（２００８）；Ｌｏｐｅ，Ｌ．ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２９，ｎｏ．３，ｐｐ．５９０−５９８（２００９）；Ｒａｗｌｉｎｓ，Ｊ．ｅｔａｌ. ，Ｂｕｒｎｓ，ｖｏｌ．３２，ｎｏ．１，ｐｐ．４２−４５（２００６）；ＫｉｍＩ．ｅｔａｌ.，ＷｏｕｎｄＲｅｐａｉｒａｎｄＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｖｏｌ．１１，ｎｏ．５，ｐｐ．３６８−３７２（２００３）；Ｃｏｐｃｕ，Ｅ．ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｕｒｎＣａｒｅａｎｄＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ，ｖｏｌ．２５，ｎｏ．１，ｐｐ．１−７（２００４）；Ｋｉｍ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４５，ｎｏ．５，ｐｐ．７０７−７１１（２００１）；ＬａＤｕｃａ，Ｊ．ａｎｄＧａｓｐａｒｉ，Ａ．，ＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃＣｌｉｎｉｃｓ，ｖｏｌ．１９，ｎｏ．４，ｐｐ．６１７−６３５，（２００１））。

１３．２．上皮間葉相互作用の標的化
（００１６７）上皮細胞は、正常な皮膚生理機能において多数の重要な役割を果たし、そのような機能として、幹細胞ニッチとして作用すること及び複合体シグナル伝達経路に関与して間葉系細胞機能を制御することが挙げられる。最終結果としては、皮膚層の定常的な再生ならびにマトリクス沈着及び再造形の制御である。細胞に基づく皮膚置換は、皮膚の再生性質を利用するものであり、創傷を覆うために臨床で使用されてきたが、その後の瘢痕形成におけるそれらの効用については不明のままである。表皮幹細胞は、毛乳頭の間葉系細胞と協調して作用し、新たな細胞を皮膚再生部位に動員するように機能することが示唆されているが、大きく外傷を受けた皮膚欠損（熱傷損傷を受けてのものなど）は、常在表皮幹細胞集団を破壊して、自発的に再生できないことが示された。

（００１６８）上皮細胞は、それらの再生機能だけでなく、正常皮膚において、ならびに創傷治癒及び瘢痕形成中に、間葉系細胞増殖及び活性を調節することが示されている。創傷の治癒において、上皮細胞は、複数の経路を通じて線維化及び瘢痕化を促進する。そのような経路として、例えば、ＳＭＡＤ（ＴＧＦ−βファミリーメンバーがシグナルとなるシグナル伝達経路を含む）、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、及び結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）が関与するものが挙げられるが、これらに限定されない。上皮細胞は、肥厚性瘢痕形成中、線維芽細胞を刺激し、線維芽細胞自身は、瘢痕化のプロセス中に、固有の変化を起こす。その後、線維芽細胞は、活性状態のままで、線維化を維持するサイトカイン自己分泌ループに関与する。肥厚性瘢痕線維芽細胞も、細胞アポトーシス、マトリクス産生、及びマトリクス分解について本質的に変化した特性を有する。しかしながら、これらの変化した線維化促進性の性質が、遺伝的素因によるものなのか、創傷環境に存在する独特の状況に続発するものなのかははっきりしない。

１３．３．物理的環境の標的化
（００１６９）損傷を受けての創傷は、細胞と周辺環境とが様々なレベルで相互作用している複雑かつ機械的に独特の環境である。線維芽細胞及びケラチン生成細胞は、コラーゲン及び他のマトリクス成分の密度及び方向に反応する。結果として、創傷周縁部に近い細胞は増殖し、一方創傷の縁から離れている細胞はそれほど活性ではない。同時に、これらの細胞は、周囲マトリクスを活発に産生及び再造形する。この繊細な均衡は、損傷に対する迅速かつ健常な反応の原因であるが、これが乱されると、異常創傷治癒がもたらされることが示唆された。

（００１７０）研究から、皮膚の細胞は、それらの機械的環境にも反応できることが示されている。具体的には、インテグリンファミリーなどの細胞表面分子が、機械力により活性化されて、線維芽細胞生存増加をもたらすとともに、沈着したコラーゲン及びフィブリンの再造形をもたらす。このプロセスに関与する細胞内シグナル伝達は複雑であり完全には解明されていないものの、ＡＫＴ／タンパク質キナーゼＢ及び接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）などの転写制御因子が重要な要素であることがわかってきている。ケラチン生成細胞の増殖及び遊走も、機械ストレスにより同様に制御されることが示されている。組織損傷を受けて、機械的シグナル伝達は、組織欠損の存在をシグナル伝達する生物学的機能を果たす。細胞は、単層の縁で最高レベルの機械ストレスを経験し、同様に、創傷周縁部も、高レベルの機械ストレスを経験する。これらのストレスが、創傷治癒の成分を刺激して修復を開始させるように進化してきたと提案された。外的な力の違いは、創傷治癒環境における細胞活性化を変化させるように作用する可能性があり、過剰活性化した場合は、肥厚性瘢痕形成をもたらす。高いレベルのストレスを受けた（外傷又は関節運動に続発して）皮膚は、通常、頑強な肥厚性瘢痕形成を示す。

（００１７１）酸素分圧は、瘢痕形成の原因の可能性がある、物理的環境の別の構成要素である。胎児皮膚発達中に転写因子低酸素誘導因子（ＨＩＦ）−１αのレベルが変化することは、瘢痕のない治癒から瘢痕の残る治癒への移行の部分的原因であることが示唆された。ＨＩＦ−１αのレベルが変化することは、続いて、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）をはじめとする多数の下流タンパク質の変化をもたらす。低酸素シグナル伝達経路の変化は、胎児皮膚の成熟及び創傷を受けて瘢痕化する表現型の発達に寄与する。酸素分圧の変化及び活性酸素種の増加は、肺及び心臓などの組織における初期瘢痕形成を媒介することも示されている。

１３．４．抗瘢痕化の手術療法
（００１７２）外科切除は、補助治療を用いないかぎり、通常、再発する。なぜなら、新たな手術創は、元々の病変と同じ機械的及び生化学的力を受けるからである。外科切除が単独療法として行われる場合、再発率は、４５〜１００％の範囲であると報告されている（Ｍａｔｈａｎｇｉ−ＲａｍａｋｒｉｓｈｎａｎＫｅｔａｌ．，ＰｌａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｒｇ１９７４；５３，ｐｐ．２７６−８０（１９７４）；Ｃｏｓｍａｎ，Ｂ．ａｎｄＷｏｌｆｆ，Ｍ．ＰｌａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｒｇ，５０，ｐｐ．１６３−６（１９７２）；Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｗ．，ＡｎｎＰｌａｓｔＳｕｒｇ，２７，ｐｐ．１６４−７８（１９９１））。そのうえ更に、切除後に再発したケロイドは、再度切除してもより再発しやすくなることが示唆された（Ｃｏｓｍａｎ，Ｂ．ｅｔａｌ．，ＰｌａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｒｇ，２７，ｐｐ．３３５−５８（１９６１）；Ｋｏｖａｌｉｃ，Ｊ．ａｎｄＰｅｒｅｚ，Ｃ．，ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，１７，ｐｐ．７７−８０（１９８９））。

１３．５．皮膚代用物
（００１７３）皮膚の創傷治癒の品質は、皮膚交換材料として骨格材料を用いることにより改善されることが示された。皮膚交換材料は、創傷を、感染及び流体損失から保護しなければならない；仮マトリクスとして機能するのに十分な安定性がなければならない；免疫原性反応を誘発してはならない；かつ、代用物の組成、孔径、及び分解性は、細胞遊走及び機能を支援するものでなくてはならない（Ａｒａｂｉ，Ｓ．ｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＭｅｄｉｃｉｎｅ，４（９），ｅ２３４，１−７）。表４は、現在利用可能な皮膚交換材料の例を示す。

１３．５．１．天然の生体材料
（００１７５）天然の生体材料、例えば、ヒト又はブタの死体皮膚又はブタ小腸粘膜下層（Ｏａｓｉｓ（登録商標））は、皮膚代用物として使用することができる。なぜなら、それらは、コラーゲン及びエラスチンからなる構造的に無傷の天然三次元（３Ｄ）細胞外基質（ＥＣＭ）を提供するからである。皮膚代用用材料を改善するため、細胞レムナントを除去する複数の試みがなされてきた。荒っぽい方法は、細胞レムナントを非常に有効に除去することができるが、細胞外基質構造を破壊してしまうことが多く、かといって、もっと穏やかな方法では、細胞レムナントを全て除去するにはあまり効率的ではない。細胞レムナントの除去は、様々な手順を用いて達成することができる。例えば、Ａｌｌｏｄｅｒｍ（登録商標）の製造では、提供された皮膚をＮａＣｌ−ＳＤＳで処理する。この処理は、ｉｎｖｉｔｒｏ及び動物実験の両方で、基底膜の保持及び良好な免疫原性性質をもたらしている。天然のヒト又は動物の組織の使用は、疾患伝染の可能性を防ぐために厳密な滅菌手順も必要とする。エチレンオキシド又はγ照射のような攻撃的な滅菌方法は、真皮に構造的変化を誘導することが示されており、一方、グリセロールでの処理は、皮膚構造にあまり影響を及ぼさないことが示されている。

１３．５．２．構造上の生体材料
（００１７６）皮膚代用物は、凍結乾燥により精製された生体分子から製造することができる。コラーゲンを主成分として使用することが多い。孔径及び相互接続性などの性状を制御するため、足場製造中に様々な凍結乾燥（ＦＤ）手順が用いられてきている。性質は、皮膚代用物にグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）を補充することにより、及び架橋することにより、調節することができる。精製生体成分の使用により、抗原となる可能性が低い又は無い材料を選択することが可能である。正確に制御された製造は、詳細に明らかにされている組成及び性質を持つ製品をもたらす。多くの異なる分子、例えば、増殖因子及びマトリクス成分を、製品に加えることができる。治療に用いられる構築された皮膚代用物の例として、二層無細胞化皮膚再生テンプレート（例えば、Ｉｎｔｅｇｒａ（登録商標）（Ｉｎｔｅｇｒａ（登録商標）ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｒｅｎｏｓｋｉｎ（登録商標）（ＰｅｒｏｕｓｅＰｌａｔｉｅ）、及びＨｙａｌｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）（ＡｎｉｋａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ））、及び単層細胞化皮膚再生テンプレート（例えば、Ｐｅｌｎａｃ（登録商標）（ＧｕｎｚｅＬｔｄ．）、Ｍａｔｒｉｄｅｒｍ（登録商標）（Ｄｒ．ＳｕｗｅｌａｃｋＳｋｉｎ＆ＨｅａｌｔｈＣａｒｅＡＧ）、単層Ｉｎｔｅｇｒａ（登録商標）（Ｉｎｔｅｇｒａ（登録商標）ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）、Ａｌｌｏｄｅｒｍ（登録商標）（ＬｉｆｅＣｅｌｌ）、Ｓｔｒａｔｔｉｃｅ（登録商標）（ＬｉｆｅＣｅｌｌ）、Ｐｅｒｍａｃｏｌ（登録商標）（ＴｉｓｓｕｅＳｃｉｅｎｃｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、及びＧｌｙａｄｅｒｍ（登録商標）（ＥｕｒｏＳｋｉｎＢａｎｋ））が挙げられるが、これらに限定されない。

（００１７７）コラーゲンは、皮膚代用物の主成分であるが、三重らせんコラーゲン分子の末端の位置にテロペプチドを有する。テロペプチドは、免疫応答を誘導する可能性がある。しかしながら、テロペプチド含有コラーゲンを利用した代用物は、拒絶されなかったことから、コラーゲンのテロペプチドが持つ免疫原性の可能性は、創傷治癒におけるコラーゲンの使用に干渉しないことが示唆される。あるいは、コラーゲンをメタロプロテイナーゼ分解から保護する細胞外成分を加えることにより、コラーゲン分解を減らすことができる。例えば、コラーゲン足場のコラゲナーゼに対する耐性は、グリコサミノグリカン、例えばコンドロイチン６−硫酸、コンドロイチン４−硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、及びヘパラン硫酸などを加えることにより、向上させることができることが示された。グリコサミノグリカンを使用することで、足場の特定の機械的性質及び孔径が制御できるようにもなる。コラーゲン線維をフィブロネクチン、ヒアルロン酸、又はエラスチンで被覆すると、ブタの全層創傷モデルにおいて、皮膚代用物を安定化できることが仮定されている。

（００１７８）研究から、皮膚代用物の血管新生反応が、高い生着率のために重要であること、及び細胞外成分の添加により影響を受ける可能性があることが示唆されている。Ｉｎｔｅｇｒａ（登録商標）のようなコラーゲン／コンドロイチン−６−硫酸足場の利用は、皮膚代用物が完全に血管新生するのに長くて３週間を要する。マトリクスと分層皮膚移植の同時適用は、一般に、絨毛尿膜（ＣＡＭ）アッセイで示されるとおりのコンドロイチン−６−硫酸の血管新生抑制性質のせいで移植片機能損失をもたらす。対照的に、エラスチン及びエラスチン由来ペプチドは、ＣＡＭアッセイで血管新生を促進し、エラスチン由来ペプチドは、血管平滑筋細胞の化学誘引物質として機能することが示された。コラーゲン／エラスチン足場の利用は、ブタ切除創傷モデルにおいて、創傷から１週間後の血管新生を増加させることを示した。

１３．５．３合成代用物
（００１７９）皮膚代用物は、正常皮膚には存在しない非生体分子から構築することもできる。いくつかの合成代用物が、ｉｎｖｉｔｒｏで、又は動物実験で試験されて、それらの皮膚代用物としての可能性が査定されてきている。この目的で設計される材料は、仮三次元支持体を提供するものでなければならず、細胞と相互作用して細胞の機能を制御するとともに組織形成及び再生の複雑なプロセスを導くものでなければならない。

（００１８０）線維芽細胞及び他の細胞は、遊走及び増殖のために、材料中に結合部位及び走化性シグナルを必要とする。しかしながら、合成材料、例えば組織培養プラスチックなどにおける相互作用は、天然の細胞外基質での相互作用とは明らかに異なる。基質の構造及び組成は、付着、遊走、シグナル伝達、及び細胞機能に影響を及ぼし、従って、皮膚代用物として合成材料が生物学的に機能することを妨害する可能性がある。組織工学応用において合成マトリクスの使用を改善する目的で、生体模倣型タンパク質配列、例えばＲＧＤ（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）配列を、組み込むことができる。こうしたＲＧＤ配列を自己組織化ヒドロゲルに組み込むことは、線維芽細胞の遊走及び持続を促進することが示されており、より自然な細胞形態をもたらすだけでなく細胞マトリクス相互作用（収縮など）の増加をもたらす。

ヒドロゲル（自己組織化ペプチド（ＳＡＰ））
（００１８１）自己組織化は、足場構造及び組成の最適な管理を可能にする。そのような技法は、専用に設計されたペプチドを用い、そのペプチドは、適切な条件下で、多数の弱い化学的な非共有結合の形成を通じて、自動的に組織化して三次元構造になるものである。形成されるペプチドヒドロゲルは、細胞にとって、皮膚と同様な線維性ナノ環境となる。自己組織化ペプチドは、バルクで安価に製造することができ、足場の製造において天然材料を用いないことから疾患伝染の危険性を減少させることができる。

立体自由形状造形（ＳＦＦ）
（００１８２）立体自由形状造形（ＳＦＦ）は、高速試作製造としても知られるが、これは、数多くの様々なコンピューター制御された噴射又は印刷技法のうち１つを通じて個々の層を堆積させることにより三次元足場を作る技法をまとめたものである。ＳＦＦ技法により、耳からミニチュアハウスまで、事実上無限の足場形状を、作り出すことが可能になる。そのうえ更に、これらの技法は、ＥＳのようなアプローチで達成することが不可能なレベルの制御及び正確性で、生細胞の沈着も可能にする。

１３．６．放射線
（００１８３）放射線療法は、単独療法としての使用はまれである。外科的切除と併用される場合、放射線治療後の再発率は、１０〜２０％と報告されている（Ｓｃｌａｆａｎｉ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＤｅｒｍａｔｏｌＳｕｒｇ，２２，ｐｐ．５６９−７４（１９９６）；Ｒａｇｏｏｗａｎｓｉ，Ｒｅｔａｌ．，ＢｒＪＰｌａｓｔＳｕｒｇ，５４，ｐｐ．５０４−８（２００１））。少なくとも１５００ＧＹの線量を、手術から１０日間の内に数回に分けて送達することを推奨する研究者もいる（Ｄｏｏｍｂｏｓ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓ，１８，ｐｐ．８３３−８３９（１９９０））。肥大した創傷の治癒プロセス中の線維芽細胞増殖及び血管新生の阻害というのが、提案される作用機序である。

１３．７．加圧療法
（００１８４）ケロイドの圧迫療法は、１９６０年代に、最初に報告された。連続加圧が肥厚性瘢痕及びケロイドの大きさ及び厚さを減少させる機構は、完全には解明されていない。いくつかの研究から、連続加圧が、組織虚血をもたらし、組織代謝を低下させ、及びコラゲナーゼ活性を向上させることにより、その効果を発揮することが示唆されている。他の理論として、メタロプロテイナーゼ−９又はプロスタグランジンＥ２の圧力誘導型放出が挙げられるが、この放出は、細胞外基質再造形を誘導することにより瘢痕の軟化をもたらす可能性がある。

１３．８．寒冷療法
（００１８５）寒冷療法は、ケロイド及び肥厚性瘢痕を治療するのに、単独療法として及び他の技法と組み合わせて使用されてきた。寒冷療法がその治療効果を発揮する機構は、凍結が誘導する虚血傷害を微小循環に与えることに依存する。凍結は、血管傷害及び循環のうっ滞を誘導して、最終的に壊死をともなう無酸素を導く（ＳｈａｆｆｅｒＪ．ｅｔａｌ．，ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ，４６，Ｓ６３−９７（２００２）；Ａｌｓｔｅｒ，ＴａｎｄＷｅｓｔ，Ｔ．ＡｎｎＰｌａｓｔＳｕｒｇ，３９，ｐｐ．４１８−３２（１９９７））。この療法は、典型的には、瘢痕全体を、１回あたり３０秒の凍結融解サイクルで２回又は３回処置することを含む。寒冷療法は、他の手順、例えば病巣内コルチコステロイド注射などと併用するとより効果的であることが示唆された（Ｌａｈｉｒｉ，Ａ．ｅｔａｌ．，ＢｒＪＰｌａｓｔＳｕｒｇ，５４，ｐｐ．６３３−６３５（２００１））。

１３．９．シリコーンゲルシート及び他の包帯材
（００１８６）複数の研究が、２〜４ヶ月間毎日少なくとも１２時間、シリコーンゲルシート又はクッションを局所で使用することで、顕著な瘢痕軟化及び痒みの減少が起こることを報告している。シリコーンシートは、肥厚性瘢痕化を防ぐためにも使用されてきている（Ｇｏｌｄ，Ｍ．ｅｔａｌ. ，ＤｅｒｍａｔｏｌＳｕｒｇ，２７，ｐｐ．６４１−６４２（２００１））。作用機序は完全には解明されていないものの、加圧でもシリコーンでもなく、水和が、線維芽細胞修飾を導く可能性が示唆されている（Ｂｅｒａｎａｋ，Ｊ．，ＤｅｒｍａｔｏｌＳｕｒｇ，２３，ｐｐ．４０１−４０５（１９９７））。

１３．１０．レーザー
（００１８７）新規レーザー、例えば非剥離性フラクショナルレーザーなどが瘢痕化の治療に採用されてきているが、その有効性の証拠は、多くが事例によるものである（Ｍｕｓｔｏｅ，Ｔ．，ＢｒｉｔｉｓｈＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．３２８，ｎｏ．７４５２，ｐｐ．１３２９−１３３０（２００４））。パルス色素レーザー（ＰＤＬ）が、耐性ケロイドの治療に、病巣内ステロイド注射と併用して使用できることが示された（Ｍｕｓｔｏｅ，Ｔ．ｅｔａｌ．，ＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．１１０，ｎｏ．２，ｐｐ．５６０−５７１（２００２）；Ｋｕｏ，Ｙ．ｅｔａｌ．，ＬａｓｅｒｓｉｎＳｕｒｇｅｒｙａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１，ｐｐ．３１−３７（２００５））。レーザー治療は、肥厚性瘢痕を平坦化し、紅斑（皮膚の発赤）を減少させることができることも示されているが、成功の報告は相矛盾するものである（Ｓｍｉｔ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｌａｓｔｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．５８，ｎｏ．７，ｐｐ．９８１−９８７（２００５））。いくつかの研究が、ラットで、皮膚創傷のいわゆる「レーザー溶接」がより良い瘢痕をもたらすことを報告した（Ｇｕｌｓｏｙ，Ｚｅｔａｌ. ，ＬａｓｅｒｓｉｎＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２１，ｎｏ．１，ｐｐ．５−１０（２００６））。

（００１８８）皮膚瘢痕は、甚大な医療問題であり、毎年約１００００００００人の患者に瘢痕ができている（Ｂｕｓｈ，Ｊ．ｅｔａｌ．，ＷｏｕｎｄＲｅｐＲｅｇ，１９：Ｓ３２−Ｓ３７，２０１１）。異常皮膚瘢痕化を起こした人は、身体的、審美的、心理的、及び社会的影響に向き合うことになる可能性があり、これらの影響は、実質的に感情面及び金銭面で負担を伴う可能性がある。しかしながら、瘢痕治療は困難であるため、瘢痕の減少及び除去は、依然として満たされない医療ニーズのままである。

１４．皮膚創傷治癒におけるｐ３８ＭＡＰＫ−ＭＫ２シグナル伝達経路の役割
（００１８９）ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）及びその上流下流にあるシグナル伝達分子は、刺激による細胞ストレスの反応に重要な役割を果たすことが示されている（Ｓａｋｌａｔｖａｌａ，ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，４：３７２−３７７，２００４；Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．ａｎｄＴａｌａｎｉａｎ，ＭＡＰＫＡＰＫｉｎａｓｅ２（ＭＫ２）ａｓａＴａｒｇｅｔｆｏｒＡｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＩｎＬｅｖｉｎ，ＪａｎｄＬａｕｆｅｒ，Ｓ（Ｅｄ．），ＲＳＣＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｅｒｉｅｓＮｏ．２６，ｐ１５８−１７５，ｔｈｅＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２）。

（００１９０）ｐ３８には４つのアイソフォームが存在し（すなわち、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、及びｐ３８δ）、ｐ３８αが最も明確に炎症に関連する。サイトカイン及び他の細胞外刺激（増殖因子、ＤＮＡ傷害、及び酸化ストレスなど）は、複数の受容体及び他の機構を通じてシグナル伝達し、キナーゼカスケードを活性化する。このカスケードは、ＭＡＰ３Ｋ（例えば、ＭＥＫＫ３又はＴＡＫ１）で始まり、次いで、ＭＡＰ２Ｋ（例えば、ＭＫＫ３又はＭＫＫ６）、その次にＭＡＰＫ（ｐ３８αなど）と続く（図３）。ｍＲＮＡの安定化、移動、及び翻訳をはじめとする直接及び間接的効果により、ｐ３８は、炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、及びＩＦＮ−γなど）の産生、ならびに他の炎症促進性サイトカイン（ＣＯＸ−２など）の誘導に主要な役割を果たす。

（００１９１）一般に、休止細胞では、ｐ３８ＭＡＰＫ及びＭＫ２は、核内で互いに物理的に結合している。細胞ストレスは、上流キナーゼ（ＭＫＫ３など）によるｐ３８ＭＡＰＫリン酸化を引き起こす（Ｋｉｍｅｔａｌ．，ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌ，２９２：Ｆ１４７１−１４７８，２００７）。次いで、活性化ｐ３８ＭＡＰＫは、ＭＫ２を、Ｔｈｒ−２２２残基、Ｓｅｒ−２７２残基、及び／又はＴｈｒ−３３４残基でリン酸化する（Ｅｎｇｅｌｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ，１７：３３６３−３３７１，１９９８）。活性化ＭＫ２とｐ３８は、依然として互いに物理的に結合しており、細胞質に移動して、そこで、それぞれの標的タンパク質をリン酸化する（Ｂｅｎ−Ｌｅｖｙｅｔａｌ．，ＣｕｒｒＢｉｏｌ，８：１０４９−１０５７，１９９８）。

（００１９２）続いて、活性化ＭＫ２は、ストレスに反応してＨＳＰＢ１のリン酸化を媒介して、低分子量熱ショックタンパク質（ｓＨｓｐ）の巨大オリゴマーからのＨＳＰＢ１解離を導き、それによりオリゴマーのシャペロン活性及び酸化ストレスに対する防御能力を効果的に損なわせる。

（００１９３）ＭＫ２は、転写後の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びＩＬ−６産生を制御することにより、炎症性反応及び免疫応答にも関与する。この活性は、アデニン及びウリジン（ＡＵ）に富む配列（ＡＲＥ）に結合するタンパク質、例えば、胚性致死性視覚異常ショウジョウバエ様１（ＥＬＡＶＬ１）、ヘテロ核リボヌクレオタンパク質Ａ０（ＨＮＲＮＰＡ０）、ポリアデニル酸結合タンパク質１（ＰＡＢＰＣ１）、及びトリステトラプロリン（ＴＴＰ／ＺＦＰ３６）のリン酸化により媒介され、続いてＴＮＦ−α及びＩＬ−６のｍＲＮＡの安定性及び翻訳を制御する。ＴＮＦ−αの主要転写後制御因子であるＴＴＰ／ＺＦＰ３６のリン酸化は、ＴＴＰ／ＺＦＰ３６と１４−３−３タンパク質との結合を促進し、ＡＲＥのｍＲＮＡに対するＴＴＰ／ＺＦＰ３６の親和性を低下させ、それにより、ＡＲＥ含有転写物の分解を阻害する（図４）。

（００１９４）また、ＭＫ２は、転写後ｍＲＮＡ安定化のプロセスを通じて、ＤＮＡ傷害後の後期Ｇ２／Ｍチェックポイントにおいて重要な役割も果たす。ＤＮＡ傷害を受けて、ＭＫ２は、核から細胞質へ再局在化し、ヘテロ核リボヌクレオタンパク質Ａ０（ＨＮＲＮＰＡ０）及びポリ（Ａ）特異的リボヌクレアーゼ（ＰＡＲＮ）をリン酸化して、増殖停止及びＤＮＡ傷害誘導性タンパク質４５Ａ（ＧＡＤＤ４５Ａ）のｍＲＮＡの安定化を導く。更に、研究から、ＭＫ２が、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ９０ｋＤａポリペプチド３（ＲＰＳ６ＫＡ３）をリン酸化及び活性化することにより、樹状細胞のトール様受容体シグナル伝達経路（ＴＬＲ）に及び急性ＴＬＲ誘導型マクロピノサイトーシスに関与することが示されている。

（００１９５）抗サイトカイン薬発見のため上記ｐ３８ＭＡＰＫシグナル伝達カスケードの各レベルで酵素が研究されてきたものの、そのような経路の上流又は下流の標的が持つ潜在効力がどのように変化するかを一般化することは難しい。例えば、上流の標的は、複数の効果、向上効力を有する可能性があるが、他のシグナル伝達機構により迂回される可能性があり、このため阻害の影響が限られてしまう。望ましくない副作用も予測することが同様に難しい。従って、ｐ３８経路のもののようなシグナル伝達機構の具体的性質を、その都度考慮して、実経験に基づき最適の標的を選択しなければならない。（Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．ａｎｄＴａｌａｎｉａｎ，ＭＡＰＫＡＰＫｉｎａｓｅ２（ＭＫ２）ａｓａＴａｒｇｅｔｆｏｒＡｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＩｎＬｅｖｉｎ，ＪａｎｄＬａｕｆｅｒ，Ｓ（Ｅｄ．），ＲＳＣＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｅｒｉｅｓＮｏ．２６，ｐ１５８−１７５，ｔｈｅＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２）。

（００１９６）実際のところ、ｉｎｖｉｔｒｏ及び疾患の動物モデルにおいて有望な性質を持つｐ３８阻害剤の報告はこれまで多数あるものの、そのどれも臨床上の成功を収めていない（Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．ａｎｄＴａｌａｎｉａｎ，ＭＡＰＫＡＰＫｉｎａｓｅ２（ＭＫ２）ａｓａＴａｒｇｅｔｆｏｒＡｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＩｎＬｅｖｉｎ，ＪａｎｄＬａｕｆｅｒ，Ｓ（Ｅｄ．），ＲＳＣＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｅｒｉｅｓＮｏ．２６，ｐ１５８−１７５，ｔｈｅＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２）。サイトカイン産生に関する標的を超える多くの標的が、ｐ３８により制御され、このことは、ｐ３８の阻害で観測される多面的帰結と一致し、毒性及び更には炎症促進性効果までも含む複数の機構を示唆する。例えば、肝細胞では、ｐ３８は直接及び間接的に、ＪＮＫを下方制御し、それによりリポ多糖類（ＬＰＳ）及びＴＮＦ−α誘導型細胞死に対する肝細胞感受性を調節する；これは、ｐ３８阻害誘導型肝臓毒性の重要な機構である可能性がある。また、ｐ３８によるＭＳＫ１及びＭＳＫ２の活性化は、抗炎症サイトカインＩＬ−１０の発現を誘導する可能性があり、従って、ｐ３８の阻害は、炎症促進性効果を有する可能性があり、この効果がｐ３８阻害剤で観測される炎症性マーカーの一過性抑制に寄与する。すなわち、抗炎症戦略として、ｐ３８阻害は、適切な有効性又は許容可能な安全性をもたらさないという重大な懸念がある。

（００１９７）その一方で、ＭＫ２は、ＭＫ２欠損ノックアウトマウスが生存可能かつ繁殖可能であり、そしてＴＮＦ−α産生に欠陥があることが報告されたことで、創薬の可能性がある標的として広く注目を集めた。これらの動物に由来する脾細胞は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、及びＩＦＮ−γをはじめとする複数の炎症促進性サイトカインの産生に欠陥があり、動物自身は、コラーゲン誘導型関節炎（リウマチ様関節炎（ＲＡ）のマウスモデル）、ならびに卵白アルブミン誘導型気道炎症（喘息のマウスモデル）に耐性がある。経口投与すると、ＭＫ２阻害剤は、ラットでは、ＬＰＳによるＴＮＦ−αの急性全身性誘導を遮断することができ、ラット細胞壁（ＳＣＷ）誘導型関節炎モデルでは、足腫脹を減少させることができる。これらの結果は、ＭＫ２がｐ３８カスケードの炎症性シグナルの大部分又は全てを媒介しているが、一方他のｐ３８基質は毒性又は減弱した効力の原因である経路を制御すること；及びＭＫ２阻害が、より好ましい安全特性を与えながら、ｐ３８阻害による抗炎症性効力の保証を与えるかもしれないことを示唆した。

（００１９８）最近のＭＫ２ノックアウト研究から、ＭＫ２が皮膚創傷治癒に関与する可能性が示唆された。例えば、切除的創傷では、ＭＫ２が無いことにより、創傷治癒の動態が顕著に影響を受けることが示された。組織学的検査から、野生型マウスの創傷では、ＭＫ２ノックアウトマウスの創傷よりも、遊走創傷ケラチン生成細胞層の表皮肥厚（表皮の有棘細胞層の厚さが増すことを意味する）のレベルが高くなること、ならびに肉芽組織でのコラーゲン沈着レベルが高くなることが示された。この研究は更に、多くのサイトカイン及びケモカインの発現が、創傷後の様々な日数の時点で、顕著に影響を受けたこと；及びＭＫ２ノックアウトマウスで創傷治癒速度が遅かったことが、無傷のＭＫ２を持つマクロファージの受動輸送により顕著に改善され得ることを示した。これらの結果は、皮膚創傷治癒のプロセスに関与するマクロファージにおけるＭＫ２遺伝子発現の重要な役割を示唆した（Ｔｈｕｒａｉｓｉｎｇａｍｅｔａｌ．，ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ．，１３０（１）：２７８−２８６，２０１０）。

（００１９９）創傷治癒プロセス中の、細胞遊走、増殖、炎症、ならびに細胞外基質タンパク質及びサイトカインの合成及び分泌、ならびに再造形の異常が、皮膚組織における病的瘢痕形成に関連することを考えると、これらの先行研究は、皮膚創傷におけるＭＫ２の異常活性を標的とすることが、皮膚組織における瘢痕形成を、治療、減少、又は予防する有効な手段となる可能性があることを示唆する。

（００２００）ＭＫ２で創薬する試みは、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ作用強度、溶解性、細胞透過性、及びクリアランスを同時に考慮して、低用量の可能性がある化合物を生み出そうとしてきたものの、低分子量の分子ＭＫ２阻害剤のｉｎｖｉｖｏ活性は、全血でのＴＮＦ−α産生の阻害が限定的であることにより妨害されてきた。限定的である原因は、恐らく、細胞アッセイＥＣ₅₀値を超える非結合血漿レベルを達成することが困難であるためである。非リン酸化ＭＫ２のＡＴＰ親和性が高いことによる困難に加えて、一連の化合物内で組換えＭＫ２の阻害と細胞アッセイ作用強度との間にあまり相関が観測されてこなかった。このことは、細胞作用強度、例えば、膜浸透に影響する、類似体に特異的な性質の多様性など、さらなる複雑さを示唆している（Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．ａｎｄＴａｌａｎｉａｎ，ＭＡＰＫＡＰＫｉｎａｓｅ２（ＭＫ２）ａｓａＴａｒｇｅｔｆｏｒＡｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＩｎＬｅｖｉｎ，ＪａｎｄＬａｕｆｅｒ，Ｓ（Ｅｄ．），ＲＳＣＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｅｒｉｅｓＮｏ．２６，ｐ１５８−１７５，ｔｈｅＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２）。

（００２０１）本発明は、細胞に浸透する、ペプチド系のＭＫ２阻害剤を利用することにより皮膚瘢痕形成のプロセスに介入するアプローチを提供する。

１つの態様に従って、本発明は、皮膚瘢痕を治療する必要がある治療対象で皮膚瘢痕を治療するのに用いる薬学的組成物を提供し、本組成物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤を治療量で、及び薬学的に許容可能なキャリアを含み、皮膚瘢痕を治療する必要がある治療対象は、創傷を患っており、かつ治療量は、（ａ）正常な創傷治癒を損なうことなく皮膚瘢痕の発生頻度、重篤度、又はその両方を低下させるのに、及び（ｂ）治療対象で、対照と比較して、創傷の大きさ、瘢痕面積、及び創傷におけるコラーゲン渦巻き形成の少なくとも１つを減少させるように皮膚瘢痕を治療するのに有効な量である。

（００２０２）１つの実施形態に従って、創傷は、擦過創、裂創、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、切開性創傷、高張力創傷（ｈｉｇｈ−ｔｅｎｓｉｏｎｗｏｕｎｄ）、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態に従って、皮膚瘢痕は、病的瘢痕、切開性瘢痕、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、肥厚性瘢痕、ケロイド、萎縮性瘢痕、瘢痕拘縮、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、膝、肘、手首、肩、股関節部(hip)、脊椎、又はそれらの組み合わせを含む関節にごく接近した位置にある高張力創傷から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、擦過創、裂創、切開、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、自己免疫皮膚障害、又はそれらの組み合わせから生じる。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡(pemphigus)、白斑(vitiligo)、疱疹状皮膚炎(dermatitis herpetiformis)、乾癬、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

（００２０３）別の実施形態に従って、治療量は、標的外タンパク質を実質的に阻害することなく、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、。カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、創傷における、トランスフォーミング増殖因子−□（ＴＧＦ−β）発現レベル；又は創傷に浸潤する少なくとも１種の免疫調節細胞もしくは前駆細胞の個数のいずれか、あるいは両方を低下させるのに有効である。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は、単球、肥満細胞、樹状細胞、マクロファージ、Ｔ−リンパ球、線維細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態に従って、前駆細胞は、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｔｉｃ）幹細胞、間葉系幹細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

（００２０４）別の実施形態に従って、薬学的組成物は更に、抗炎症剤、鎮痛剤、抗感染剤、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の追加治療薬を含む。別の実施形態に従って、追加治療薬は、ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、Ａ型ボツリヌス（Ｂｏｔｕｌｉｕｍ）毒素、又はそれらの組み合わせを含む。別の実施形態に従って、追加治療薬は、ローズヒップ油、ビタミンＥ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、トラニラスト（ｔｒａｎｉｌｓｔ）、亜鉛、抗生物質、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

（００２０５）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と少なくとも８０％の配列相同性を有し；かつ、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）、又はＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドである。別の実施形態に従って、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、融合ペプチド中、第一のポリペプチドはアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）のものであり、及び第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも７０％の配列相同性を有する配列の治療ドメインを含み、かつアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）のポリペプチドからなる群より選択される。別の実施形態に従って、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、融合ペプチド中、第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に等価なタンパク質形質導入ドメインを含み、かつ、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）、ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）、ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）、及びＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドであり；及び、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）のものである。

（００２０６）別の実施形態に従って、薬学的に許容可能なキャリアは、制御型放出キャリアである。別の実施形態に従って、薬学的に許容可能なキャリアは、粒子を含む。別の実施形態に従って、治療量は、創傷において、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）からなる群より選択される少なくとも１種の瘢痕関連遺伝子又は瘢痕関連タンパク質の発現レベルを調節するのに有効である。

（００２０７）別の実施形態に従って、薬学的組成物は更に、低分子量ＭＫ２阻害剤を含み、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリドン類似体又は多環式ラクタム類似体である。別の実施形態に従って、薬学的組成物に含まれるＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。

別の態様に従って、本発明は、皮膚瘢痕を治療する必要がある治療対象で皮膚瘢痕を治療する方法を提供し、本方法において、皮膚瘢痕を治療する必要がある治療対象は、創傷を患っており、本方法は、治療対象に、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤を治療量で、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を投与することを含み、本組成物中、治療量は、（ａ）正常な創傷治癒を損なうことなく皮膚瘢痕の発生頻度、重篤度、又はその両方を低下させるのに、及び（ｂ）治療対象で、対照と比較して、創傷の大きさ、瘢痕面積、及び創傷におけるコラーゲン渦巻き形成の少なくとも１つを減少させるように皮膚瘢痕を治療するのに有効な量である。

（００２０８）１つの実施形態に従って、創傷は、擦過創、裂創、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、切開性創傷、高張力創傷、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態に従って、皮膚瘢痕は、病的瘢痕、切開性瘢痕、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、肥厚性瘢痕、ケロイド、萎縮性瘢痕、瘢痕拘縮、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、膝、肘、手首、肩、股関節部、脊椎、又はそれらの組み合わせを含む関節にごく接近した位置にある高張力創傷から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、擦過創、裂創、切開、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、自己免疫皮膚障害、又はそれらの組み合わせから生じる。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

（００２０９）別の実施形態に従って、投与は、局所投与である。別の実施形態に従って、投与は、薬学的組成物を含む包帯材による投与である。別の実施形態に従って、包帯材の少なくとも一面は、薬学的組成物が含浸されている。別の実施形態に従って、包帯材は、ガーゼ包帯材、チュール包帯材、アルギン酸包帯材、ポリウレタン包帯材、シリコーン・フォーム包帯材、合成重合体足場包帯材、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態に従って、包帯材は、膜包帯材、半透過性膜包帯材、ヒドロゲル包帯材、親水コロイド包帯材、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される密封包帯材である。別の実施形態に従って、投与は、皮膚代用物による投与であり、この場合、薬学的組成物は、三次元足場を提供する皮膚代用物に包埋されている。別の実施形態に従って、皮膚代用物は、天然の生体材料、構造上の生体材料、又は合成材料でできている。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、ヒト死体皮膚、ブタ死体皮膚、又はブタ小腸粘膜下層を含む。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、マトリクスを含む。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、細胞レムナントを十分に排除したマトリクスで基本的に構成される。別の実施形態に従って、構造上の生体材料は、コラーゲン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｏｎｉｃａｃｉｄ）、エラスチン（ｅｌａｓｔｉｎｅ）、又はそれらの組み合わせを含む。別の実施形態に従って、構造上の生体材料は、二分子層の非細胞化皮膚再生テンプレート又は単分子層の細胞化皮膚再生テンプレートである。別の実施形態に従って、合成皮膚代用物は、ヒドロゲルを含む。別の実施形態に従って、合成皮膚代用物は更に、アミノ酸配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸を持つＲＧＤペプチドを含む。

（００２１０）別の実施形態に従って、投与は、腹腔内投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態に従って、投与は、注射装置を介した投与であり、この場合、注射装置は、投与前に、薬学的組成物で浸漬される。別の実施形態に従って、注射装置は、針、カニューレ、カテーテル、縫合糸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

（００２１１）別の実施形態に従って、皮内注射する場合の、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物の治療量は、５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜５００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルの範囲である。別の実施形態に従って、腹腔内投与する場合の、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物の治療量は、７０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇの範囲である。

（００２１２）別の実施形態に従って、投与は、１回で一用量の投与である。別の実施形態に従って、投与は、少なくとも１日間、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも１年、又はそれらの組み合わせの期間で、複数用量の投与である。別の実施形態に従って、投与は、少なくとも１日１回、少なくとも週に１回、又は少なくとも１ヶ月に１回である。

（００２１３）別の実施形態に従って、薬学的組成物は更に、抗炎症剤、鎮痛剤、抗感染剤、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の追加治療薬を含む。別の実施形態に従って、追加治療薬は、ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、Ａ型ボツリヌス（Ｂｏｔｕｌｉｕｍ）毒素、又はそれらの組み合わせを含む。別の実施形態に従って、追加治療薬は、ローズヒップ油、ビタミンＥ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、トラニラスト（ｔｒａｎｉｌｓｔ）、亜鉛、抗生物質、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

（００２１４）別の実施形態に従って、投与は、創傷閉鎖の前、最中、又は後に行われる。別の実施形態に従って、創傷閉鎖は、少なくとも１つの皮下縫合糸、少なくとも１つのステープル、少なくとも１つの接着テープ、外科用接着剤、又はそれらの組み合わせにより行われる。別の実施形態に従って、外科用接着剤は、オクチル−２−シアノアクリラート又はフィブリン組織接着剤を含む。

（００２１５）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と少なくとも８０％の配列相同性を有し；かつ、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）、又はＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドである。別の実施形態に従って、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、融合ペプチド中、第一のポリペプチドはアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）のものであり、及び第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも７０％の配列相同性を有する配列の治療ドメインを含み、かつアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）のポリペプチドからなる群より選択される。別の実施形態に従って、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、融合ペプチド中、第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に等価なタンパク質形質導入ドメインを含み、かつ、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）、ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）、ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）、及びＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドであり；及び、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）のものである。

（００２１６）別の実施形態に従って、治療量は、標的外タンパク質を実質的に阻害することなく、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、。カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、創傷における、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）からなる群より選択される少なくとも１種の瘢痕関連遺伝子又は瘢痕関連タンパク質の発現レベルを調節するのに有効である。

（００２１７）別の実施形態に従って、治療量は、創傷における、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）発現レベル；又は創傷に浸潤する少なくとも１種の免疫調節細胞もしくは前駆細胞の個数のいずれか、あるいは両方を低下させるのに有効である。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は、単球、肥満細胞、樹状細胞、マクロファージ、Ｔ−リンパ球、線維細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態に従って、前駆細胞は、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｔｉｃ）幹細胞、間葉系幹細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

（００２１８）別の実施形態に従って、薬学的組成物は更に、低分子量ＭＫ２阻害剤を含み、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリドン類似体又は多環式ラクタム類似体である。

別の態様に従って、本発明は、皮膚瘢痕を治療する必要がある治療対象で皮膚瘢痕を治療するのに用いる包帯材を提供し、皮膚瘢痕を治療する必要がある治療対象は、創傷を患っており、包帯材は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤を治療量で、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、組成物を含み、本組成物中、治療量は、（ａ）正常な創傷治癒を損なうことなく皮膚瘢痕の発生頻度、重篤度、又はその両方を低下させるのに、及び（ｂ）治療対象で、対照と比較して、創傷の大きさ、瘢痕面積、及び創傷におけるコラーゲン渦巻き形成の少なくとも１つを減少させるように皮膚瘢痕を治療するのに有効な量である。

（００２１９）１つの実施形態に従って、包帯材は、ガーゼ包帯材、チュール包帯材、アルギン酸包帯材、ポリウレタン包帯材、シリコーン・フォーム包帯材、コラーゲン包帯材、合成重合体足場、ペプチドを含浸した縫合糸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態に従って、包帯材は、膜包帯材、半透過性膜包帯材、ヒドロゲル包帯材、親水コロイド包帯材、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される密封包帯材である。別の実施形態に従って、包帯材は更に、薬学的組成物を含む包帯材中又は包帯材表面に包埋めされた皮膚代用物を含み、この場合、皮膚代用物は、三次元細胞外足場を提供する。別の実施形態に従って、皮膚代用物は、天然の生体材料、構造上の生体材料、又は合成材料でできている。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、ヒト死体皮膚、ブタ死体皮膚、又はブタ小腸粘膜下層を含む。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、マトリクスを含む。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、細胞レムナントを十分に排除したマトリクスで基本的に構成される。別の実施形態に従って、構造上の生体材料は、コラーゲン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｏｎｉｃａｃｉｄ）、エラスチン（ｅｌａｓｔｉｎｅ）、又はそれらの組み合わせを含む。別の実施形態に従って、構造上の生体材料は、二分子層の、非細胞化皮膚再生テンプレート又は単分子層の、細胞化皮膚再生テンプレートである。別の実施形態に従って、合成皮膚代用物は、ヒドロゲルを含む。別の実施形態に従って、合成皮膚代用物は更に、アミノ酸配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸を持つＲＧＤペプチドを含む。

（００２２０）別の実施形態に従って、創傷は、擦過創、裂創、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、切開性創傷、高張力創傷、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態に従って、皮膚瘢痕は、病的瘢痕、切開性瘢痕、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、肥厚性瘢痕、ケロイド、萎縮性瘢痕、瘢痕拘縮、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、膝、肘、手首、肩、股関節部、脊椎、又はそれらの組み合わせを含む関節にごく接近した位置にある高張力創傷から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、擦過創、裂創、切開、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、自己免疫皮膚障害、又はそれらの組み合わせから生じる。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態に従って、包帯材は、抗感染剤、増殖因子、ビタミン、凝固剤、又はそれらの組み合わせを更に含む機械作用（ｍｅｃｈａｎｏ−ａｃｔｉｖｅ）包帯材である。

（００２２１）別の実施形態に従って、薬学的組成物は更に、抗炎症剤、鎮痛剤、抗感染剤、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の追加治療薬を含む。別の実施形態に従って、追加治療薬は、ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、Ａ型ボツリヌス（Ｂｏｔｕｌｉｕｍ）毒素、又はそれらの組み合わせを含む。別の実施形態に従って、追加治療薬は、ローズヒップ油、ビタミンＥ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、トラニラスト（ｔｒａｎｉｌｓｔ）、亜鉛、抗生物質、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。

（００２２２）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と少なくとも８０％の配列相同性を有し；かつ、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）、又はＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドである。別の実施形態に従って、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、融合ペプチド中、第一のポリペプチドはアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）のものであり、及び第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも７０％の配列相同性を有する配列の治療ドメインを含み、かつアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）のポリペプチドからなる群より選択される。別の実施形態に従って、ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、融合ペプチド中、第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に等価なタンパク質形質導入ドメインを含み、かつ、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）、ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）、ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）、及びＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドであり；及び、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）のものである。

（００２２３）別の実施形態に従って、薬学的に許容可能なキャリアは、制御型放出キャリアである。別の実施形態に従って、薬学的に許容可能なキャリアは、粒子を含む。

（００２２４）別の実施形態に従って、治療量は、標的外タンパク質を実質的に阻害することなく、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、創傷における、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）からなる群より選択される少なくとも１種の瘢痕関連遺伝子又は瘢痕関連タンパク質の発現レベルを調節するのに有効である。

（００２２５）別の実施形態に従って、治療量は、創傷における、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）発現レベル；又は創傷に浸潤する少なくとも１種の免疫調節細胞もしくは前駆細胞の個数のいずれか、あるいは両方を低下させるのに有効である。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は、単球、肥満細胞、樹状細胞、マクロファージ、Ｔ−リンパ球、線維細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態に従って、前駆細胞は、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｔｉｃ）幹細胞、間葉系幹細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。

（００２２６）別の実施形態に従って、薬学的組成物は更に、低分子量ＭＫ２阻害剤を含み、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリドン類似体又は多環式ラクタム類似体である。
（００２２７）特許又は出願ファイルは、少なくとも１つのカラー図面を含有する。カラー図面を１枚又は複数含む本特許又は特許出願公開のコピーは、要請に応じて、必要な手数料を支払うことで、特許庁から提供されるだろう。

（００２２８）図１は、皮膚の解剖学的形態を示す。（００２２９）図２は、表皮の層を示す。（００２３０）図３は、ｐ３８ＭＡＰＫ−ＭＫ２シグナル伝達カスケードを示す。（００２３１）図４は、ＭＫ２を阻害した場合の抗ＴＮＦ−α帰結のモデルを示す。（００２３２）図５は、創傷修復及び線維化の概要を示す。（００２３３）図６は、ＰＢＳ処置マウス及びＭＭＩ−０１００処置マウスにおける瘢痕外観の肉眼比較を示す。尺度棒＝２ｍｍ。（００２３４）図７は、対照とＭＭＩ−１００（配列番号１）処置マウスとの瘢痕面積比較を示す。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、瘢痕縁を同定し、瘢痕面積を定量した。瘢痕面積を、スチューデントｔ検定で比較した；ｎ＝５；＊、Ｐ＝０．０１１。（００２３５）図８は、ＭＭＩ−０１００（配列番号１）処置マウスとＰＢＳ処置群との瘢痕の組織学的比較を示す。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、瘢痕面積の輪郭を描き、面積を測定した。尺度棒＝１００μｍ。（００２３６）図９は、対照（ＰＢＳ）又はＭＭＩ−０１００（配列番号１）で処置した瘢痕の断面積の比較を示す。ｎ＝５、＊、Ｐ＝０．０１５。（００２３７）図１０は、ＰＢＳ処置群（ｎ＝３）とＭＭＩ−０１００（配列番号１）処置群（ｎ＝４）とでの、瘢痕関連遺伝子転写物の定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（ｑＲＴ−ＰＣＲ）による比較を示す。＊、Ｐ＝０．０１６。（００２３８）図１１は、ＰＢＳ処置群（ｎ＝５）とＭＭＩ−０１００（配列番号１）処置群（ｎ＝４）とでの、瘢痕面積中の細胞集団の比較を示す。＊、Ｐ＝０．０２。（００２３９）図１２は、４日目及び１４日目における、ＰＢＳ処置マウス及びＭＭＩ−０３００処置マウスの瘢痕外観の肉眼比較を示す。尺度棒定規＝２．２ｃｍ。（００２４０）図１３は、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）処置マウスとＰＢＳ処置群とでの、瘢痕の組織学的比較を示す。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、瘢痕面積の輪郭を描き、面積を測定した。（００２４１）図１４は、ＰＢＳ処置群（ｎ＝３）とＭＭＩ−０３００処置群（ｎ＝６）とでの、瘢痕関連遺伝子転写物の定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（ｑＲＴ−ＰＣＲ）による比較を示す。（００２４２）図１５は、若齢及び老齢のＰＢＳ処置群（ｎ＝５）とＭＭＩ−０１００（配列番号１）処置群（ｎ＝４）とでの、瘢痕面積中の細胞集団の比較を示す。（００２４３）図１６は、レッドデュロックブタにおいて、ＭＭＩ−１００（３００μΜ）（第一の棒）、ＭＭＩ−１００（３０μΜ）（第二の棒）、及びＰＢＳ対照（第三の棒）で処置した創傷部位について、０日目の創傷の大きさに対するパーセンテージ（ｐｃｔ）で創傷の大きさを示す。アスタリスクは、統計的に有意であることを示す（ｐ＜０．０５）。

発明の詳細な説明
用語集
（００２４４）「擦過創」という用語は、本明細書中使用される場合、摩擦により身体表面を掻爬する又は擦り取ることを示す。

（００２４５）「投与する」という用語は、本明細書中使用される場合、与えること又は使用することを意味する。「投与」という用語は、本明細書中使用される場合、ｉｎｖｉｖｏ投与、ならびにｅｘｖｉｖｏでの組織への直接投与を含む。一般に、投与は、従来の無毒の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、及びビヒクルを望みどおりに含有する投薬単位配合物として、例えば、経口で、頬側で、非経口で（例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内（すなわち、体腔内へ）など）、局所で、吸入又は吹送法により（すなわち、口から又は鼻から）、又は直腸での全身性（すなわち、身体全体に影響を及ぼす）投与であってもよいし、また以下に限定されないが、注射、埋め込み、移植、局所塗布、又は非経口的な手段などによる局所的投与であってもよい。

（００２４６）本明細書中使用される場合、「抗体」という用語は、例えば、天然に生じる、及び天然には生じない抗体両方を含む。具体的には、「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、ならびにそれらの断片を含む。そのうえ更に、「抗体」という用語は、キメラ抗体及び完全合成抗体、ならびにそれらの断片を含む。

（００２４７）抗体とは、血清タンパク質であり、それらの標的とする小化学基と相補的である小領域を、その分子表面に有するものである。これらの相補的領域（抗体結合部位又は抗原結合部位と称する）が、抗体１分子あたり少なくとも２カ所、抗体分子の種類によっては１０カ所、８カ所、又は種によっては１２カ所も存在する場合、それら相補的領域は、抗原上のそれらが対応する相補的領域（抗原決定基又はエピトープ）と反応して複数の多価抗原分子を連結して１つにまとめて格子を形成することができる。

（００２４８）全抗体分子の基本構造単位は、４本のポリペプチド鎖、すなわち２本の同一の軽（Ｌ）鎖（それぞれが約２２０のアミノ酸を含有）及び２本の同一の重（Ｈ）鎖（それぞれが通常約４４０のアミノ酸を含有）からなる。２本の重鎖及び２本の軽鎖は、非共有結合及び共有（ジスルフィド）結合の組み合わせでひとまとまりに固定されている。抗体分子は、２つの同一の半身で構成され、それぞれが軽鎖のＮ末端領域及び重鎖のＮ末端領域で構成される同一の抗原結合部位を持つ。軽鎖及び重鎖の両方が、通常、共同して抗原結合表面を形成する。

（００２４９）ヒト抗体は、２種類の軽鎖、κ及びλを示す；免疫グロブリンの個々の分子は、通常、どちらか一方だけである。正常血清において、分子の６０％は、κ決定基を有し、３０％はλ決定基を有することがわかっている。他の種の多くでも、２種の軽鎖を示すことがわかっているが、それらの比率は様々である。例えば、マウス及びラットでは、λ鎖も存在するが、ただし全体の数％である；イヌ及びネコでは、κ鎖が非常に少ない；ウマはまったくκ鎖を持たないらしい；ウサギは、系統及びｂ遺伝子座のアロタイプによって、５〜４０％のλを有する可能性がある；そして、ニワトリの軽鎖は、κよりもλと相同的である。

（００２５０）哺乳類には、５つのクラスの抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、それぞれが、それぞれ自身のクラスの重鎖、α（ＩｇＡの場合）、δ（ＩｇＤの場合）、ε（ＩｇＥの場合）、γ（ＩｇＧの場合）、及びμ（ＩｇＭの場合）を持つ。また、ＩｇＧ免疫グロブリンは４つのサブクラスが存在し（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、それぞれγ１重鎖、γ２重鎖、γ３重鎖、及びγ４重鎖を有する。ＩｇＭは、その分泌型では、５つの４本鎖単位で構成される五量体であり、このため合計で１０の抗原結合部位を有する。各五量体は、Ｊ鎖のコピーを１本含有し、このコピーは、隣接する２つの尾部領域の間に挿入されて共有結合している。

（００２５１）５つの免疫グロブリンクラスは全て、それらが広範囲の電気泳動移動度を示し、かつ均一ではないという点で、他の血清タンパク質と異なっている。この不均一性（例えば、個々のＩｇＧ分子が正味電荷で互いに異なっていること）は、免疫グロブリンの内在特性である。

（００２５２）相補性は、鍵と錠の一致に例えられることが多いが、その原理には、比較的弱い結合力（疎水性結合及び水素結合、ファン・デル・ワールス力、ならびにイオン相互作用）が関与しており、この比較的弱い結合力は、２つの反応する分子が、互いに非常に接近できて、実際に、一方の分子から突き出ている構成原子又は原子からなる基が他方の相補的な凹み又は窪みにはまり込むことができるくらい接近した場合にのみ、有効に作用することができる。抗原抗体相互作用は、高度の特性を示すが、そのような特異性は、多くのレベルで顕著である。分子レベルまで降りて考えると、特異性は、抗原に対する抗体の結合部位が、無関係の抗原の抗原決定基とまったく似るところの無い相補性を有することを意味する。２種の異なる抗原の抗原決定基が何かしらの構造的類似性を有すると必ず、一方の決定基が他方のある抗体の結合部位にある程度の一致を示すことができ、この現象が交差反応を生じさせる。交差反応は、抗原抗体反応の相補性又は特異性を理解するのに大きな重要性を持つ。免疫学的特異性又は相補性は、抗原内の少量の不純物／混入物を検出可能にする。

（００２５３）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、免疫化ドナー由来のマウス脾臓細胞をマウス骨髄腫細胞株と融合させて、選択培地で増殖するマウスハイブリドーマクローンを確立させることにより、作り出すことができる。ハイブリドーマ細胞は、ｉｎｖｉｔｒｏで抗体分泌Ｂ細胞を骨髄腫細胞と融合させることで得られる不死化ハイブリッド細胞である。Ｉｎｖｉｔｒｏ免疫化は、培養での抗原特異的Ｂ細胞の一次活性化を示すが、これは、マウスモノクローナル抗体を産生する別のよく確立された手段である。

（００２５４）末梢血リンパ球由来の免疫グロブリン重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（Ｖκ及びＶλ）可変遺伝子の多様なライブラリーも、ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）増幅により増幅させることができる。重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインがポリペプチドスペーサー（単鎖Ｆｖ又はｓｃＦｖ）により連結されているポリペプチド一本鎖をコードする遺伝子は、ＰＣＲを用いて重鎖Ｖ遺伝子及び軽鎖Ｖ遺伝子を無作為に組み合わせることにより作ることができる。次いで、コンビナトリアルライブラリーを、ファージの先端で非主要コートタンパク質と融合させることにより、糸状バクテリオファージの表面で表示させる用にクローン化することができる。

（００２５５）選択誘導技法は、ヒト免疫グロブリンＶ遺伝子と齧歯類免疫グロブリンＶ遺伝子とのシャッフルに基づく。この方法は、以下を必然的に伴う：（ｉ）ヒトλ軽鎖のレパートリーを、注目している抗原と反応するマウスモノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）ドメインとシャッフルする工程；（ｉｉ）その抗原上で半ヒトＦａｂを選択する工程；（ｉｉｉ）選択したλ軽鎖遺伝子を、第二のシャッフルにおけるヒト重鎖のライブラリー用の「ドッキングドメイン」として用いて、ヒト軽鎖遺伝子を持つクローンＦａｂ断片を単離する工程；（ｖ）遺伝子を含有する哺乳類細胞発現ベクターを電気穿孔法によりマウス骨髄腫細胞に遺伝子導入する工程；及び（ｖｉ）マウス骨髄腫において、完全ＩｇＧ１、λ抗体分子として、抗原と反応するＦａｂのＶ遺伝子を発現させる工程。

（００２５６）「抗生物質」という用語は、本明細書中使用される場合、感染症の治療で主に使用される、細菌及び他の微生物の増殖を阻害又はそれらを破壊する能力を有する化学物質の群に含まれる任意のものを意味する。抗生物質の例として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ペニシリンＧ；メチシリン；ナフシリン；オキサシリン；クロキサシリン；ジクロキサシリン；アンピシリン；アモキシシリン；チカルシリン；カルベニシリン；メズロシリン；アズロシリン；ピペラシリン；イミペネム；アズトレオナム；セファロチン；セファクロル；セフォキシチン；セフロキシム；セフォニシド；セフメタゾール；セフォテタン；セフプロジル；ロラカルベフ；セフェタメト；セフォペラゾン；セフォタキシム；セフチゾキシム；セフトリアキソン；セフタジジム；セフェピム；セフィキシム；セフポドキシム；セフスロジン；フレロキサシン；ナリジクス酸；ノルフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；エノキサシン；ロメフロキサシン；シノキサシン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン；テトラサイクリン；アミカシン；ゲンタマイシン；カナマイシン；ネチルマイシン；トブラマイシン；ストレプトマイシン；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；エリスロマイシンエストレート；エリスロマイシンエチルコハク酸エステル；エリスロマイシングルコヘプトネート（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｇｌｙｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）；エリスロマイシンラクトビオン酸塩；エリスロマイシンステアリン酸塩；バンコマイシン；テイコプラニン；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；ニトロフラントイン；リファンピン；ムピロシン；メトロニダゾール；セファレキシン；ロキシスロマイシン；コ−アモキシクラブアネート（Ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）；ピペラシリンとタゾバクタムの合剤；ならびにそれらの様々な塩、酸、塩基、及び他の誘導体。抗細菌性抗生物質として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバセフェム系、セファマイシン系、カルバペネム系、モノバクタム系、アミノグリコシド系、グリコペプチド系、キノロン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、及びフルオロキノロン系。

（００２５７）「抗真菌剤」という用語は、本明細書中使用される場合、真菌の増殖を阻害又は真菌を破壊する能力を有する化学物質の群に含まれる任意のものを意味する。抗真菌剤として以下が挙げられるが、それらに限定されない：アムホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、トリンダート、トルナフテート、フルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｗｌｅ）、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリソルシン（Ａｃｒｉｓｏｒｃｉｎ）、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート（Ｃｏｐａｒａｆｆｉｎａｔｅ）、ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ユジョチオン、ウンデシレン酸、及びプロピオン酸亜鉛。

（００２５８）「抗感染剤」という用語は、本明細書中使用される場合、感染病原体（例えば、細菌、ウイルス、線虫、寄生虫など）の増殖を阻害する能力を有する作用剤を意味する。抗感染剤の例として、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫薬などを挙げることができる。

（００２５９）「抗炎症剤」という用語は、本明細書中使用される場合、炎症を減少させる作用剤を示す。「ステロイド系抗炎症剤」という用語は、本明細書中使用される場合、１７炭素４環系を含有する多数の化合物のいずれか１種を示し、ステロイド系抗炎症剤として、ステロール、様々なホルモン（タンパク同化ステロイドとして）、及びグリコシドが挙げられる。「非ステロイド系抗炎症剤」という用語は、その作用がアスピリン様である作用剤の巨大な群を示し、非ステロイド系抗炎症剤として、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ）（登録商標）、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ）（登録商標）、及びアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ）（登録商標）が挙げられる。

（００２６０）「抗原虫薬」という用語は、本明細書中使用される場合、原虫疾患の治療で主に使用される、原虫の増殖を阻害又は原虫を破壊する能力を有する化学物質の群に含まれる任意のものを意味する。抗原虫薬の例としてピリメタミン（Ｄａｒａｐｒｉｍ（登録商標））、スルファジアジン、及びロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。

（００２６１）「抗ウイルス剤」という用語は、本明細書中使用される場合、ウイルス性疾患の治療で主に使用される、ウイルスの複製を阻害又はウイルスを破壊する能力を有する化学物質の群に含まれる任意のものを意味する。抗ウイルス剤として以下が挙げられるが、それらに限定されない：アシクロビル、シドホビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン、ジドブジン、エースマンナン(Acemannan)、アセチルロイシン、アマンタジン、アミジノマイシン、デラビルジン、ホスカメット、インジナビル、インターフェロン−□、インターフェロン−□、インターフェロン−□、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、リトナビル２、サキナビル、スタイリマイシン（Ｓｔａｉｌｉｍｙｃｉｎ）、スタトロン（Ｓｔａｔｏｌｏｎ）、トロマンタジン、ジドブジン（ＡＺＴ）、及びキセナゾ酸。

（００２６２）「萎縮性瘢痕」という用語は、本明細書中使用される場合、平坦かつ周囲の皮膚よりへこんでいる瘢痕を示す。萎縮性瘢痕は、一般に小さく、また丸くて中心がくぼんでいる又は反転していることが多い。萎縮性瘢痕化は、手術、外傷、ならびに、尋常性挫瘡及び水疱（水疱瘡）のようなよくある病気で起こり得る。

（００２６３）「自己免疫障害」という用語は、本明細書中使用される場合、正常であれば感染及びウイルスと戦う身体の免疫系が、誤って、身体自身の正常で健康な組織を攻撃する、疾患、障害、又は症状を示す。

（００２６４）「裂離」という用語は、本明細書中使用される場合、損傷の結果として又は意図的な外科手技としてのいずれかで、身体の構造体又は部分が、強制的に引き離されること又は分離を示す。

（００２６５）「生分解性」という用語は、本明細書中使用される場合、身体酵素の作用により、又は他の同様な生物活性機構により、単純な化学プロセスで経時的に、能動的又は受動的に壊れていく材料を示す。

（００２６６）「生体模倣の」という用語は、本明細書中使用される場合、生きている生命体により作られる天然物質を模造又は「模倣」する材料、物質、装置、プロセス、又は系を示す。

（００２６７）「熱傷」という用語は、本明細書中使用される場合、熱、炎、化学物質、電気、又は放射線に接触することで引き起こされる組織の損傷を示す。第一度熱傷は、発赤を示す；第二度熱傷は、水疱形成（水疱点）を示す；第三度熱傷は、皮膚全層にわたる壊死（細胞死）を示す。第一度及び第二度の熱傷は、浅達性熱傷であり、第三度熱傷は、深達性熱傷である。

（００２６８）「キャリア」という用語は、本明細書中使用される場合、生命体に顕著な刺激を引き起こすことがなく、かつ本発明の組成物に含まれるペプチドの生物活性及び性質を抑止することがない材料を示す。キャリアは、それらを治療対象哺乳類に投与するのに適切であるようにするのに十分な高純度及び十分な低毒性のものでなければならない。キャリアは不活性であることも可能であるし、薬効を有することも可能である。「賦形剤」、「キャリア」、又は「ビヒクル」という用語は、互換的に用いられて、本明細書中記載される薬学的に許容可能な組成物の配合及び投与に適したキャリア材料を示す。本明細書中有用なキャリア及びビヒクルとして、無毒でありかつ他の成分と相互作用しない、当該分野で既知の任意のそのような材料が挙げられる。

（００２６９）「凝固剤」という用語は、本明細書中使用される場合、血液の凝固を促進する作用剤を示す。凝固剤の例として、トロンビン、プロトロンビン、フィブリノーゲンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

（００２７０）「成分」という用語は、本明細書中使用される場合、構成部分、構成要素、又は構成材料を示す。

（００２７１）「症状」という用語は、本明細書中使用される場合、様々な健康状態を示し、任意の基本的な機構又は障害、損傷、及び健康な組織及び器官の促進により引き起こされる障害もしくは疾患を意味するものとする。

（００２７２）「接触」という用語及びこの用語の全ての文法上の形は、本明細書中使用される場合、触れている状態もしくは触れる状況又はすぐ近くにもしくは局所的に近接する状態もしくは状況を示す。

（００２７３）「制御型放出」という用語は、本明細書中使用される場合、任意の薬物含有配合物において配合物からの薬物放出の様式及び特性が制御されていることを示す。この用語は、即時ならびに即時ではない放出の配合物を示し、即時ではない放出の配合物として、持続性放出配合物及び放出遅延配合物が挙げられるが、これらに限定されない。

（００２７４）「挫傷」という用語は、本明細書中使用される場合、皮膚が破れてはいない損傷を示す。挫傷は、皮膚が打撃を受けた結果として血管が傷害を受け又は破れた場合に起こる。こうした損傷血管から組織中に血液が漏れることで、ならびに損傷に対する身体の反応から、こぶ又は打撲傷の隆起面が生じる。

（００２７５）「挫滅創」という用語は、本明細書中使用される場合、２つの固体間での圧迫による打撲傷又は挫傷を示す。

（００２７６）「皮膚瘢痕」という用語は、本明細書中使用される場合、皮膚線維性置換組織を示し、皮膚瘢痕は、創傷が再生ではなく消散によって治癒する場合に生じる。

（００２７７）「サイトカイン」という用語は、本明細書中使用される場合、細胞が分泌する、他の細胞に対して様々な効果を有する低分子量の可溶性タンパク質性物質を示す。サイトカインは、増殖、発達、創傷治癒、及び免疫応答をはじめとする多くの重要な生理機能を媒介する。サイトカインは、細胞膜に位置するそれらの細胞特異的受容体に結合することで作用し、結合により個別のシグナル伝達カスケードを細胞で開始させ、その結果、標的細胞における生化学的変化及び表現型変化が導かれることとなる。一般に、サイトカインは局所的に作用するが、ホルモン用語法を用いると、自己分泌、パラ分泌、又は内分泌効果さえも有する可能性がある。サイトカインとして、Ｉ型サイトカイン（多くのインターロイキン、ならびに複数の造血因子を包含する）；ＩＩ型サイトカイン（インターフェロン及びインターロイキン−１０を含む）；腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）関連分子（ＴＮＦ−α及びリンホトキシンを含む）；免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバー（インターロイキン１（「ＩＬ−１」）を含む）；及びケモカイン、すなわち広範囲の免疫機能及び炎症性機能において重要な役割を果たす分子のファミリーが挙げられる。同一のサイトカインが、細胞の状態に依存して、その細胞で異なる効果を有することができる；炎症性サイトカインは、実質的に全ての有核細胞（例えば、内皮／上皮細胞及びマクロファージ）により産生される可能性がある。サイトカインは、他のサイトカインの発現を制御し、またそのカスケードを引き起こすことが多い。

（００２７８）「放出遅延」という用語は、本明細書中、その用語の従来の意味で用いられ、配合物を投与してから薬物が配合物から放出されるまでに時間の遅延がある薬物配合物を示す。「放出遅延」は、長時間にわたる薬物の徐放が関与してもしなくてもよく、従って、「徐放性」であってもなくてもよい。

（００２７９）「免疫調節細胞」という用語は、本明細書中使用される場合、ケモカイン、サイトカイン、及び他の免疫応答メディエーターを発現することにより、免疫応答を増大又は減少させる能力のある細胞を示す。

（００２８０）「炎症性サイトカイン」又は「炎症メディエーター」という用語は、本明細書中使用される場合、炎症性プロセスの分子メディエーターを示し、メディエーターによる調節は、それらの効果において、炎症促進性の場合もあるし、抗炎症性の場合もある。これらの可溶性拡散性分子は、組織傷害及び感染部位で局所的に、及びより離れた部位での両方で作用する。炎症メディエーターのあるものは、炎症性プロセスによって活性化されるが、一方他の炎症メディエーターは、急性炎症に反応して、又は他の可溶性炎症メディエーターにより、細胞源から合成及び／又は放出される。炎症性反応の炎症メディエーターの例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：血漿プロテアーゼ、補体、キニン、凝固タンパク質及び線維素溶解性タンパク質、脂質メディエーター、プロスタグランジン、ロイコトリエン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ペプチド及びアミン（ヒスタミン、セロトニン、及び神経ペプチドが挙げられるが、それらに限定されない）、炎症促進性サイトカイン（インターロイキン−１−β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−ａ）、インターフェロン−γ（ＩＦ−γ）、及びインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、それらに限定されない）。

（００２８１）炎症促進性メディエーターの中でも、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＴＮＦ−αは、急性期応答において肝細胞を活性して、補体を活性化する急性期タンパク質を合成することが知られている。補体は、病原体と相互作用して、それらに貪食細胞による破壊のための印をつける血漿タンパク質の系である。補体タンパク質は、病原体により直接、又は病原体が結合した抗体により間接的に活性化することができ、活性化により、反応カスケードを導く。この反応カスケードは、病原体の表面で起こり、様々なエフェクター機能を持つ活性成分を産生する。ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＴＮＦ−αは、骨髄内皮も活性化して、好中球を動員し、かつ内因性発熱物質として機能して、体温を上昇させ、これにより身体から感染を排除することを助ける。サイトカインの主要効果は、視床下部では、体温調節を変更させるように作用し、筋肉及び脂肪細胞では、筋肉及び脂肪細胞の異化反応を刺激して体温を上昇させるように作用することである。体温が上昇すると、細菌及びウイルスの複製が減少し、一方適応免疫系はより効率的に作動する。

（００２８２）「インターロイキン（ＩＬ）」という用語は、本明細書中使用される場合、白血球により分泌され、白血球で作用するサイトカインを示す。インターロイキンは、細胞増殖、分化、及び運動性を制御し、炎症などの免疫応答を刺激する。インターロイキンの例として、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、及びインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）が挙げられる。

（００２８３）「腫瘍壊死因子」又は「ＴＮＦ」という用語は、本明細書中使用される場合、抗原又は感染に反応して白血球により作られるサイトカインを示し、このサイトカインは、腫瘍細胞の壊死（死亡）を誘導するとともに、広範囲の炎症促進性作用を有する。腫瘍壊死因子は、脂質代謝、凝血、インシュリン耐性、及び内皮細胞が内張りしている血管の機能に対して効果を有する多機能サイトカインでもある。

（００２８４）「放出遅延」という用語は、本明細書中、その用語の従来の意味で用いられ、配合物を投与してから薬物が配合物から放出されるまでに時間の遅延がある薬物配合物を示す。「放出遅延」は、長時間にわたる薬物の徐放が関与してもしなくてもよく、従って、「徐放性」であってもなくてもよい。

（００２８５）「疾患」又は「障害」という用語は、本明細書中使用される場合、健康が損なわれていること、又は異常機能を起こしている状態を示す。

（００２８６）「用量」及び「投薬量」という用語は、互換的に使用され、全て一度に、又は分割された量で所定の期間中に摂取される又は使用される薬物又は他の療法の量を示す。

（００２８７）「薬物」という用語は、本明細書中使用される場合、疾患の予防、診断、軽減、治療、又は治癒に用いられる、治療薬、又は食物以外の任意の物質を示す。

（００２８８）「有効量」という用語は、所望の生物学的効果を実現するのに必要な又は十分である量を示す。

（００２８９）「切除創傷」という用語は、本明細書中使用される場合、組織の外科的除去又は切断により生じる創傷を示す。「切除創傷」という用語は、皮膚の上皮層において、裂傷、擦過創、切創、穿刺創、又は裂創を含むがこれらに限定されない。切除創傷は、真皮層に達し、更には皮下脂肪及びそれより深くまで達する可能性もある。

（００２９０）「細胞外基質」という用語は、本明細書中使用される場合、細胞又は細胞培養物の増殖を支持する能力がある、組織由来の又は生合成された材料を示す。

（００２９１）「細胞外基質沈着」という用語は、本明細書中使用される場合、線維性要素（例えば、コラーゲン、エラスチン、及びレティキュリン）、リンクタンパク質（例えば、フィブロネクチン、ラミニン）、及び空間充填分子（例えば、グリコサミノグリカン）の、細胞による分泌を示す。

（００２９２）「配合物」という用語は、本明細書中使用される場合、配合、処方、又は手順に従って調製された混合物を示す。

（００２９３）「機能等価物」という用語は、本明細書中使用される場合、同様な又は同一の効果又は用途を有するペプチドを示す。例えば、本発明のポリペプチドＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号１）と機能的に等価な物は、ｉｎｖｉｔｒｏ、ｅｘｖｉｖｏ、又はｉｎｖｉｖｏで、ポリペプチドＭＭＩ−０１００（配列番号１）のものと同様又は同一である、キナーゼ阻害活性又は同力学的パラメーターを有する。同様に、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）の「機能等価物」は、哺乳類細胞の形質膜を貫通する、及び多くの種類の化合物を膜を横断して輸送する能力を有し、この能力は、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）のものと同様又は同一である。

（００２９４）「遺伝子送達ビヒクル」という用語は、本明細書中使用される場合、細胞でポリペプチドを発現するためのコード配列を細胞に送達するのを促進する成分を示す。遺伝子送達ビヒクルとしては、遺伝子又はｃＤＮＡを細胞に送達するのを完了することができる任意の成分又はビヒクル、例えば、リポソーム、ウイルス粒子、又は発現ベクターが可能である。

（００２９５）「肉芽形成」という用語は、本明細書中使用される場合、治癒プロセスにおいて、皮の剥けた表面で小さい赤い粒状突起が形成されるプロセスを示す。

（００２９６）「肉芽腫性炎症」という用語は、本明細書中使用される場合、多核巨細胞及び結合組織の有無に関わらず、類上皮マクロファージにとって常連化が優勢であることを特徴とする炎症反応を示す。

（００２９７）「親水性」という用語は、本明細書中使用される場合、水などの極性物質に親和性を有する材料又は物質を示す。「親油性」という用語は、本明細書中使用される場合、極性又は水性環境と比較して、非極性環境を好む又は非極性環境に親和性を有することを示す。

（００２９８）「高張力創傷」という用語は、本明細書中使用される場合、肘又は膝の領域又はその近くの領域を含む、関節領域又はその近くの領域で起こる創傷を示す。「高張力創傷」の他の領域として、胸骨中央の胸部及び帝王切開後創傷が挙げられる。

（００２９９）「肥厚性瘢痕」という用語は、本明細書中使用される場合、過剰で隆起した瘢痕組織を形成しているが、元々の創傷の境界を超える増殖はしていないことを特徴とする、皮膚の状態を示す。

（００３００）「ＩＣ₅₀値」という用語は、本明細書中使用される場合、所定の生物学的プロセス又はプロセス成分（すなわち、酵素、細胞、又は細胞受容体）の５０％を阻害するのに必要である、阻害剤濃度を示す。

（００３０１）［ごく接近して」という用語は、本明細書中使用される場合、距離が非常に近いことを示す。

（００３０２）「切開性創傷」という用語は、本明細書中使用される場合、鋭利な道具による創傷など、淀みない切断により作られた創傷を示す。

（００３０３）「炎症」という用語は、本明細書中使用される場合、血管形成した組織が損傷に反応するときの生理的プロセスを示す。例えば、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，４ｔｈＥｄ．，ＷｉｌｌｉａｍＥ．Ｐａｕｌ，ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−ＲａｖｅｎＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９９９）ａｔ１０５１−１０５３（参照として本明細書中援用される）を参照。炎症性プロセス中、炎症性反応の可溶性炎症メディエーターは、身体的困難を引き起こしている作用剤を取り込み排除しようとして、全身性様式で、細胞成分と協働する。「炎症メディエーター」という用語は、本明細書中使用される場合、炎症性プロセスの分子メディエーターを示す。これらの可溶性拡散性分子は、組織損傷及び感染の部位で局所的に、及びより離れた部位での両方で作用する。炎症メディエーターのあるものは、炎症性プロセスによって活性化されるが、一方他の炎症メディエーターは、急性炎症に反応して、又は他の可溶性炎症メディエーターにより、細胞源から合成及び／又は放出される。炎症性反応の炎症メディエーターの例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：血漿プロテアーゼ、補体、キニン、凝固タンパク質及び線維素溶解性タンパク質、脂質メディエーター、プロスタグランジン、ロイコトリエン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ペプチド及びアミン（ヒスタミン、セロトニン、及び神経ペプチドが挙げられるが、それらに限定されない）、炎症促進性サイトカイン（インターロイキン−１−β、インターロイキン−４、インターロイキン−６、インターロイキン−８、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターフェロン−γ、及びインターロイキン−１２が挙げられるが、それらに限定されない）。

（００３０４）「阻害の」、「阻害する」、又は「阻害」という用語は、本発明中、プロセスの量又は速度を低下させて、プロセスを完全に停止させるか、又はプロセスの作用もしくは機能を低下、制限、又は遮断することを示すのに用いられる。阻害は、ある物質の量、速度、作用機能、又はプロセスを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％減少又は低下させることを含むことができる。「さらなる阻害の」、「さらに阻害する」、又は「さらなる阻害」という用語は、本発明中、第一のプロセスの量又は速度を低下させて、第一のプロセスを完全に停止させるか、又はその作用もしくは機能を低下、制限、又は遮断するのに加えて、第二のプロセスの量又は速度を低下させて、第二のプロセスを完全に停止させるか、又はその作用もしくは機能を低下、制限、又は遮断することを示すのに用いられる。「阻害特性」という用語は、本明細書中使用される場合、１種より多いタンパク質又は酵素の作用を遮断又は制限する、量の減少又は低下率の特徴的パターンを示す。「実質的な阻害の」、「実質的に阻害する」、「実質的に阻害された」、又は「実質的な阻害」という用語は、本明細書中、キナーゼ活性の少なくとも６５％の阻害を示すのに用いられる。

（００３０５）「阻害剤」という用語は、本明細書中使用される場合、第一の分子に結合し、それにより第一の分子の活性を低下させる第二の分子を示す。酵素阻害剤は、酵素に結合し、それにより酵素活性を低下させる分子である。阻害剤の結合は、基質が酵素の活性部位に入るのを止める、及び／又は酵素がその反応を触媒するのを邪魔することができる。阻害剤結合は、可逆的又は不可逆的いずれかである。不可逆的阻害剤は、通常、酵素と反応してそれを、例えば、酵素活性に必要な重要なアミノ酸残基を修飾することにより、化学的に変化させる。対照的に、可逆的阻害剤は、非共有結合で結合し、それら阻害剤が、酵素、酵素基質複合体、又はその両方のどれに結合するかに依存して、異なる種類の阻害をもたらす。酵素阻害剤は、それらの特異性及び作用強度で査定されることが多い。

（００３０６）「注射」という用語は、本明細書中使用される場合、身体の皮下組織、筋肉組織、静脈、動脈、又は他の導管もしくは空腔内へ、力により導入することを示す。

（００３０７）「損傷」という用語は、本明細書中使用される場合、外部の作用剤又は力により引き起こされる、身体の構造又は機能の傷害又は痛手を示し、外部の作用剤又は力は、物理的でも化学的でもよい。

（００３０８）「単離された」という用語は、本明細書中、核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質など（これらに限定されないが）の材料が以下のとおりであることを示すのに用いられる：（１）その材料が天然に生じる環境で見られるとおりに、通常その材料に付随する又はその材料と相互作用する成分を、実質的又は本質的に含まないこと。「実質的に含まない」又は「本質的に含まない」という用語は、本明細書中、大幅にもしくは顕著に含まない、又は約９５％超で含まない、又は約９９％超で含まないことを示すのに用いられる。単離された材料は、その材料の本来の環境でその材料とともに見られることのない材料を随意に含む；又は（２）その材料がその本来の環境にある場合、その材料が、組成への計画的なヒトの介入により、合成的に（人為的に）改変されている、及び／又は材料がそのような環境で見られることが不自然である、細胞内の場所（例えば、ゲノム又は細胞内小器官）に配置されていること。合成材料を得るための改変は、材料の本来の状況下で、又はその状況から分離して、行うことができる。

（００３０９）「ケロイド」又は「ケロイド瘢痕」という用語は、本明細書中使用される場合、皮膚外傷後に生じる、真皮での良性線維性増殖を示す。ケロイド瘢痕は、皮膚表面よりも盛り上がり、元々の創傷の境界を超えて拡大する。

（００３１０）「キナーゼ」という用語は、本明細書中使用される場合、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）による基質のリン酸化を触媒する酵素を示す。

（００３１１）「裂創」という用語は、本明細書中使用される場合、裂けてぼろぼろになった創傷又は偶然の切断による創傷を示す。

（００３１２）「長期」放出という用語は、本明細書中使用される場合、埋込錠が、少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４８、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０日間、治療レベルの活性成分を送達するように構成及び配列されていることを意味する。

（００３１３）「顕在化」という用語は、本明細書中使用される場合、疾病の特徴的徴候又は症候の呈示又は発覚を示す。従って、「皮膚顕在化」という用語は、本明細書中使用される場合、皮膚での疾病の特徴的徴候又は症候の呈示又は発覚を示す。

（００３１４）「機械作用包帯材」という用語は、本明細書中使用される場合、創傷に張力を加える目的で創傷近くの皮膚表面を可撤式に固定するように作られている、創傷の医薬的又は外科的被覆を示す。

（００３１５）「調節する」という用語は、本明細書中使用される場合、ある特定の尺度又は割合を、制御、変更、適合、又は調整することを意味する。

（００３１６）「新血管新生」という用語は、本明細書中使用される場合、血管の新規増殖を示し、その結果、酸素及び栄養の供給が改善されるものを示す。同様に、「血管新生」という用語は、新規毛細血管の発達が関与する血管新生プロセスを示す。

（００３１７）「核酸」という用語は、本明細書中、一本鎖又は二本鎖いずれかの形の、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド重合体を示すのに用いられ、特に制限されないかぎり、天然に生じるヌクレオチドと同様な様式で一本鎖核酸とハイブリダイズするという点で天然ヌクレオチドの本質的性質を有する既知類似体（例えば、ペプチド核酸）を包含する。

（００３１８）「ヌクレオチド」という用語は、本明細書中、複素環塩基、糖、及び１つ又は複数のリン酸基からなる化合物を示すのに用いられる。最も一般的なヌクレオチドでは、塩基は、プリン又はピリミジンの誘導体であり、糖は、ペントースデオキシリボース又はリボースである。ヌクレオチドは、核酸の単量体であり、３つ以上が結合して一緒になり、核酸を形成する。ヌクレオチドは、ＲＮＡ、ＤＮＡ、及びいくつかの補因子の構造単位であり、そのような補因子として、ＣｏＡ、ＦＡＤ、ＤＭＮ、ＮＡＤ、及びＮＡＤＰが挙げられるが、これらに限定されない。プリン塩基は、アデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）を含み；ピリミジン塩基は、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、及びウラシル（Ｕ）を含む。

（００３１９）「標的外タンパク質」という用語は、本明細書中使用される場合、薬学的組成物により影響を受ける可能性があるが、その影響は、薬学的組成物の主要治療効果でなない、タンパク質を示す。

（００３２０）「動作可能なように連結された」という用語は、本明細書中使用される場合、組換えＤＮＡ技法又は化学反応を介して２つ以上のタンパク質ドメイン又はペプチドを連結又は組み合わせたときに、得られる融合ペプチドにおいて２つ以上のタンパク質ドメイン又はペプチドのそれぞれが、その元々の機能を保持するような、連結を示す。例えば、配列番号１は、タンパク質形質導入ドメイン（配列番号２６）と治療ドメイン（配列番号２）を動作可能なように連結することで構築されており、そうすることで、配列番号２６の細胞浸透機能及び配列番号２のＭＫ２キナーゼ阻害機能の両方を有する融合ペプチドが作られる。

（００３２１）「非経口の」という用語は、本明細書中使用される場合、胃腸管の外側での、注射という方法による（すなわち、注射による投与）身体への導入を示し、そのような方法として、例えば、皮下（すなわち、皮膚真下の注射）、筋肉内（すなわち、筋肉への注射）；静脈内（すなわち、静脈への注射）、又は輸液技法が挙げられる。非経口で投与される組成物は、針、例えば、外科用針を用いて送達される。「外科用針」という用語は、本明細書中使用される場合、流体（すなわち、流動できるもの）組成物を、選択した解剖学的構造体に送達するのに適合した任意の針を示す。注射用製剤、例えば滅菌した水性又は油性の注射用懸濁液を、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知技術に従って配合することができる。

（００３２２）「粒子」という用語は、本明細書中使用される場合、非常に小さな構成物、例えば、フェムト粒子（１０^-15ｍ）、ピコ粒子（１０^-12）、ナノ粒子（１０^-9ｍ）、マイクロ粒子（１０^-6ｍ）、ミリ粒子（１０^-3ｍ））を示し、粒子は、本明細書中記載されるとおりのＭＫ阻害剤を全体に又は部分的に含有することができる。

（００３２３）以下の用語は、本明細書中、２つ以上の核酸又はポリヌクレオチド間の配列の関係を記載するのに用いられる：（ａ）「参照配列」、（ｂ）「比較窓（ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｎｄｏｗ）」、（ｃ）「配列相同性」、（ｄ）「配列相同性のパーセンテージ」、及び（ｅ）「実質的相同性」。

（００３２４）（ａ）「参照配列」という用語は、配列比較の基準として用いられる配列を示す。参照配列は、指定される配列の一部分又は全体；例えば、全長ｃＤＮＡ又は遺伝子配列のセグメント、あるいは完全ｃＤＮＡ又は遺伝子配列が可能である。

（００３２５）（ｂ）「比較窓」という用語は、ポリヌクレオチド配列の指定される連続セグメントを示し、この場合、ポリヌクレオチド配列は、参照配列に対して比較することができ、比較窓内にあるポリヌクレオチド配列の一部分は、２つの配列の最適整列で、参照配列（これは付加も欠失も含まない）と比較すると、付加又は欠失（すなわち、ギャップ）を含む可能性がある。一般に、比較窓は、少なくとも２０ヌクレオチドが連続する長さであり、随意に、少なくとも３０ヌクレオチドが連続する長さ、少なくとも４０ヌクレオチドが連続する長さ、少なくとも５０ヌクレオチドが連続する長さ、少なくとも１００ヌクレオチドが連続する長さ、又はそれ以上が可能である。当業者には当然のことながら、ポリヌクレオチド配列にギャップが含まれることにより参照配列との類似性が高くなるのを避けるため、ギャップペナルティを導入し、ギャップペナルティを一致個数から差し引くのが、典型的である。

（００３２６）比較のための配列の整列方法は、当該分野で既知である。比較のための配列の最適整列は、局所相同性アルゴリズム（ＳｍｉｔｈａｎｄＷａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１））により；相同性整列アルゴリズム（ＮｅｅｄｌｅｍａｎａｎｄＷｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０））により；類似性検索法（ＰｅａｒｓｏｎａｎｄＬｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４４（１９８８））により；これらのアルゴリズムのコンピューターによる実行により行うことができ、コンピューターによる実行として以下が挙げられるが、それらに限定されない：Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｅｔｉｃｓ（Ｍｏｕｎｔａｉｎｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ）によるＰＣ／Ｇｅｎｅプログラムに含まれるＣＬＵＳＴＡＬ；ＷｉｓｃｏｎｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃｓソフトウェアパッケージ（ＧｅｎｅｔｉｃｓＣｏｍｐｕｔｅｒＧｒｏｕｐ（ＧＣＧ），５７５ＳｃｉｅｎｃｅＤｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ）に含まれるＧＡＰ，ＢＥＳＴＦＩＴ，ＢＬＡＳＴ，ＦＡＳＴＡ，及びＴＦＡＳＴＡ；ＣＬＵＳＴＡＬプログラムは，ＨｉｇｇｉｎｓａｎｄＳｈａｒｐ，Ｇｅｎｅ７３：２３７−２４４（１９８８）；ＨｉｇｇｉｎｓａｎｄＳｈａｒｐ，ＣＡＢＩＯＳ５：１５１−１５３（１９８９）；Ｃｏｒｐｅｔ，ｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ１６：１０８８１−９０（１９８８）；Ｈｕａｎｇ，ｅｔａｌ．，ＣｏｍｐｕｔｅｒＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ８：１５５−６５（１９９２），及びＰｅａｒｓｏｎ，ｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ２４：３０７−３３１（１９９４）に詳しく記載される。ＢＬＡＳＴファミリーのプログラムは、データベース類似性検索に用いることができるが、そのようなプログラムとして、以下が挙げられる：ヌクレオチドデータベース配列に対するヌクレオチド問い合わせ配列用のＢＬＡＳＴＮ；タンパク質データベース配列に対するヌクレオチド問い合わせ配列用のＢＬＡＳＴＸ；タンパク質データベース配列に対するタンパク質問い合わせ配列用のＢＬＡＳＴＰ；ヌクレオチドデータベース配列に対するタンパク質問い合わせ配列用のＴＢＬＡＳＴＮ；及びヌクレオチドデータベース配列に対するヌクレオチド問い合わせ配列用のＴＢＬＡＳＴＸ。ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ１９，Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．，ＧｒｅｅｎｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇａｎｄＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９５）を参照。

（００３２７）特に記載がないかぎり、本明細書中提示される配列相同性／類似性の値は、ＢＬＡＳＴ２．０プログラム一式を使い初期設定パラメーターを用いて得られた値を示す。Ａｌｔｓｃｈｕｌｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７）。ＢＬＡＳＴ分析を実行するソフトウェアは、例えば、全米バイオテクノロジー情報センターを通じて、公開されている。このアルゴリズムは、問い合わせ配列にある長さＷのショートワード（ｓｈｏｒｔｗｏｒｄ）を同定することにより、まず最初に、高スコア配列ペア（ＨＳＰ）を同定することを含む。このショートワードは、データベース配列の同じ長さのワードと整列させたときに、ある正の値の閾値Ｔに一致する又はこの値を満たすのいずれかである。Ｔは、類似ワードスコア閾値と称される（Ａｌｔｓｃｈｕｌｅｔａｌ．，既出）。これら最初の類似ワード該当は、それらのワードを含むより長いＨＳＰの検索を開始するためのとっかかりとなる。次いで、該当ワードを、累加配列比較スコアが増加し続けるかぎり、各配列に沿って両方向に延ばしていく。累加スコアは、ヌクレオチド配列の場合、パラメーターＭ（一致する残基ペアについての加点スコア；常に＞０）及びＮ（一致しない残基についての減点スコア；常に＜０）を用いて計算される。アミノ酸配列の場合、スコア計算行列を用いて、累加スコアを計算する。該当ワードを各方向に延ばしていくのは、以下の場合に停止される：累加配列比較スコアが、大きさＸでその最大達成値から離れる；１以上の減点になる残基配列比較の累積により累加スコアが０以下になる；又は、いずれかの配列の端に到達する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのパラメーターＷ、Ｔ、及びＸは、配列比較の感度及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列用）は、初期設定として、ワードの長さ（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０、切り捨て値１００、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、及び両鎖の比較を用いる。アミノ酸配列の場合のＢＬＡＳＴＰプログラムは、初期設定として、ワードの長さ（Ｗ）３、期待値（Ｅ）１０、及びＢＬＯＳＵＭ６２スコア計算行列を用いる（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ＆Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：１０９１５を参照）。

（００３２８）ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、配列相同性パーセントの計算の他に、２つの配列間の類似性について統計分析も行う（例えば、Ｋａｒｌｉｎ＆Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：５８７３−５７８７（１９９３）を参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムが提供する類似性についての１つの尺度は、最小合計確率（Ｐ（Ｎ））であり、この確率は、２つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間の一致が偶然起こる確率の指標を与える。ＢＬＡＳＴ検索は、タンパク質が無秩序配列としてモデル化できると仮定する。しかしながら、実際のタンパク質の多くは、秩序ある配列の領域を含み、そのような配列は、同種重合体の連なりであったり、短い間隔の繰返しであったり、１種又は複数のアミノ酸に偏った領域であったりする。そうした、低複雑性領域は、関連しないタンパク質間で、たとえタンパク質の他の領域が完全に異なっていたとしても、整列する可能性がある。そのような低複雑性の整列を減少させるために、多数の低複雑性選別プログラム（ｌｏｗ−ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙｆｉｌｔｅｒｐｒｏｇｒａｍ）を用いることができる。例えば、ＳＥＧ（ＷｏｏｔｅｎａｎｄＦｅｄｅｒｈｅｎ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．，１７：１４９−１６３（１９９３））及びＸＮＵ（ＣｌａｖｅｒｉｅａｎｄＳｔａｔｅｓ，Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．，１７：１９１−２０１（１９９３））低複雑性選別プログラムを単独又は併用して用いることができる。

（００３２９）（ｃ）２つの核酸又はポリペプチド配列の文脈における「配列相同性」又は「相同性」という用語は、本明細書中、指定された比較窓にわたって最大一致するように整列させた場合に同一である、２つの配列中の残基を示すのに用いられる。タンパク質に関連して配列相同性のパーセンテージを用いる場合、当然ながら、同一ではない残基位置は、保存的アミノ酸置換により異なることが多い、すなわち、その位置では、アミノ酸残基が、同様な化学的性質（例えば、電荷又は疎水性など）を持つ他のアミノ酸残基に置き換えられており、従って、分子の機能的性質は変化しない。配列が保存的置換により異なる場合、置換の保存的性質を補正するために配列相同性パーセントを上方修正することができる。そうした保存的置換により異なる配列は、「配列類似性」又は「類似性」を有すると言われる。この調整を行う手段は、当業者に周知である。典型的には、この調整は、保存的置換を完全不一致ではなく部分不一致として得点付け、それにより配列相同性パーセンテージを上げることを含む。従って、例えば、同一アミノ酸には点数１が与えられ、非保存的置換には点数０が与えられる場合、保存的置換には、０〜１の点数が与えられる。保存的置換の点数は、例えば、ＭｅｙｅｒｓａｎｄＭｉｌｌｅｒ，ＣｏｍｐｕｔｅｒＡｐｐｌｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，４：１１−１７（１９８８）のアルゴリズムに従って、例えばプログラムＰＣ／ＧＥＮＥ（Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｍｏｕｎｔａｉｎｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆ，ＵＳＡ）に装備されるとおりにして、計算される。

（００３３０）（ｄ）「配列相同性のパーセンテージ」という用語は、本明細書中、２つの最適に整列された配列を比較窓にわたって比較することにより決定される値を意味するのに用いられ、この場合、比較窓内にあるポリヌクレオチド配列の一部分は、２つの配列の最適整列で、参照配列（これは付加も欠失も含まない）と比較すると、付加又は欠失（すなわち、ギャップ）を含む可能性がある。このパーセンテージは、両方の配列で同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が存在する位置の個数を明らかにして、一致する位置の個数を求め、一致する位置の個数を、比較窓内にある位置の全個数で割り、その結果を１００倍して配列相同性のパーセンテージを得ることで、計算される。

（００３３１）（ｅ）ポリヌクレオチド配列の「実質的相同性」という用語は、記載される配列比較プログラムの１つを使い、標準パラメーターを用いて、参照配列と比較した場合に、ポリヌクレオチドが、少なくとも７０％の配列相同性、少なくとも８０％の配列相同性、少なくとも９０％の配列相同性、及び少なくとも９５％の配列相同性を有する配列を含むことを意味する。当業者なら、こうした値を、コドン縮重度、アミノ酸類似性、読み枠の位置取りなどを考慮することにより、適切に調整して、２つのヌクレオチド配列によりコードされるタンパク質の相応する相同性を決定できることがわかるだろう。この目的でのアミノ酸配列の実質的相同性は、通常、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の配列相同性を意味する。ヌクレオチド配列が実質的に相同であることの別の表れは、２つの分子がストリンジェント条件下で互いにハイブリダイズすることである。しかしながら、ストリンジェント条件下で互いにハイブリダイズしない核酸も、それら核酸がコードするポリペプチドが実質的に相同性であるならば、実質的に相同性である。このような状況は、例えば、遺伝暗号が許容する最大コドン縮重度を用いて核酸コピーを作る場合に起こる可能性がある。２つの核酸配列が実質的に相同性であることの１つの表れは、第一の核酸によりコードされるポリペプチドが、第二の核酸によりコードされるポリペプチドと、免疫学的に交差反応性であることである。

（００３３２）「病的瘢痕」という用語は、本明細書中使用される場合、疾患、障害、症状、又は損傷の結果として生じる瘢痕を示す。

（００３３３）「薬学的に許容可能なキャリア」という用語は、本明細書中使用される場合、ヒト又は他の脊椎動物に投与するのに適した、１種又は複数の混和性の、固形又は液状の、充填材、希釈剤、又は被包物質を示す。薬学的組成物の成分は、所望の薬学的効率を実質的に損なう相互作用がないような様式で、混合されることも可能である。

（００３３４）「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医薬判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさず、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使うのに適しており、合理的な損益比に見合う塩を意味する。

（００３３５）「薬学的組成物」という用語は、本明細書中、標的症状又は疾患を予防、その強度を低下、治癒、又はいずれにしろ治療するのに用いられる組成物を示すのに用いられる。

（００３３６）「予防」という用語は、本明細書中使用される場合、事象、作用、又は活動が、起こる、生じる、又は出現するのを、維持、妨害、又は回避することを意味する。

（００３３７）「プロドラッグ」という用語は、本明細書中使用される場合、不活性形の状態にあり、投与対象に投与されることで生物学的変換により活性形に変換されるペプチド又は誘導体を意味する。

（００３３８）「穿刺創」という用語は、本明細書中使用される場合、先の尖ったもので作られるような、深さと比較して開口が比較的小さい創傷を示す。

（００３３９）「組換え」という用語は、本明細書中使用される場合、遺伝子工学により製造される物質を示す。

（００３４０）「減少した」又は「減少する」という用語は、本明細書中使用される場合、度合い、強度、範囲、大きさ、量、密度、又は数の縮小、低下、減弱、又は低減を示す。

（００３４１）「再上皮化」という用語は、本明細書中使用される場合、裸出した表面（例えば、創傷）を覆う上皮再形成を示す。

（００３４２）「放出」という用語及びその様々な文法上の形は、以下のプロセスの組み合わせによる、活性薬成分の溶解及び溶解した又は可溶化された種の拡散を示す：（１）マトリクスの水和、（２）溶液のマトリクスへの拡散；（３）薬物の溶解；及び（４）溶解した薬物のマトリクス外への拡散。

（００３４３）「減少」又は「減少する」という用語は、本明細書中使用される場合、障害を発生する危険性のある個体における障害の、度合い、強度、範囲、大きさ、量、密度、数、又は発生率の縮小、低下、減弱、制限、又は低減を示す。

（００３４４）「再造形」という用語は、本明細書中使用される場合、肉芽組織の置換及び／又は血行遮断を示す。

（００３４５）「足場(scaffold)」という用語は、本明細書中使用される場合、細胞増殖及び／又は組織形成を向上又は促進するのに用いられる物質又は構造体を示す。足場は、典型的には、三次元多孔質構造体であり、この構造体は、細胞増殖用テンプレートを提供する。

（００３４６）「瘢痕」という用語は、本明細書中使用される場合、損傷又は疾患により破壊された正常組織に取って代わる線維組織を示す。「瘢痕化」という用語は、本明細書中使用される場合、線維組織が、損傷又は疾患により破壊された正常組織に取って代わる状況を示す。「瘢痕面積」という用語は、本明細書中使用される場合、損傷又は疾患により破壊されて線維組織により取って変わられた正常組織の範囲を示す。

（００３４７）「瘢痕拘縮」又は「拘縮瘢痕」という用語は、本明細書中使用される場合、皮膚が持続的に引き締まることを示し、これは、下層をなす筋肉及び腱に影響を及ぼして、運動を制限するとともに神経の傷害又は分解を起こす可能性がある。拘縮は、正常弾性結合組織が、非弾性線維組織に置き換えられると発生し、これにより組織が伸展しづらくなるとともに、影響を受ける領域の正常運動が妨げられる。

（００３４８）「瘢痕関連遺伝子」という用語は、本明細書中使用される場合、正常な創傷治癒プロセスの一部として瘢痕化に反応して活性化されるタンパク質をコードするＤＮＡの小片を示す。「瘢痕関連遺伝子産物」という用語は、本明細書中使用される場合、正常な創傷治癒プロセスの一部として瘢痕化に反応して発現されるタンパク質を示す。

（００３４９）「同様な」という用語は、類似の、匹敵する、又は似ているという用語と互換的に使用され、共通する形質又は特徴を有することを意味する。

（００３５０）「対象」又は「個体」又は「患者」という用語は、哺乳類起原の動物種の一員を示すのに、互換的に用いられ、そのような一員として、マウス、ラット、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ハムスター、フェレット、カモノハシ、ブタ、イヌ、モルモット、ウサギ、及び霊長類、例えば、サル、類人猿、又はヒトなどが挙げられるが、これらに限定されない。

（００３５１）「そのような治療を必要としている治療対象」という語句は、その語句の文意及び用法が他のものを示すのでない限り、皮膚瘢痕をもたらす可能性のある創傷を有している又は患うであろう患者を示すのに用いられる。

（００３５２）「実質的に純粋」という用語は、本明細書中使用される場合、治療薬が、生体系において又は合成中に関連する可能性のある物質と、実質的に分離されているような、治療薬の状態を示す。いくつかの実施形態に従って、実質的に純粋な治療薬は、少なくとも７０％の純度、少なくとも７５％の純度、少なくとも８０％の純度、少なくとも８５％の純度、少なくとも９０％の純度、少なくとも９５％の純度、少なくとも９６％の純度、少なくとも９７％の純度、少なくとも９８％の純度、又は少なくとも９９％の純度である。

（００３５３）「感受性」という用語は、本明細書中使用される場合、危険性のある集団の一員であることを示す。

（００３５４）「持続性放出」（「長期放出」とも称する）という用語は、本明細書中、その従来の意味で、治療薬が長期間にわたって徐々に放出され、そして必須ではないけれど好ましくは、長期間にわたって実質的に一定レベルの作用剤をもたらすようにする薬物配合物を示すのに用いられる。

（００３５５）「症候」という用語は、本明細書中使用される場合、特定の疾患又は障害から生じ、その特定の疾患又は障害に伴う、その疾患又は障害の指標として役立つ現象を示す。

（００３５６）「症候群」という用語は、本明細書中使用される場合、ある疾患又は症状を指し示す症候パターンを示す。

（００３５７）「部分」という用語は、分子の官能基を示す。「標的部分」という用語は、本明細書中使用される場合、分子を特定の標的、細胞型、又は組織に向かわせる、分子に結合した官能基を示す。

（００３５８）「治療薬」という用語は、本明細書中使用される場合、治療効果をもたらす、薬物、分子、核酸、タンパク質、組成物、又は他の物質を示す。「活性」という用語は、本明細書中使用される場合、本発明の組成物の、原料、成分、又は構成要素が、意図した治療効果の原因であることを示す。「治療薬」及び「活性作用剤」という用語は、互換的に使用される。「治療学的要素」という用語は、本明細書中使用される場合、集団の中のパーセンテージで、特定疾患の顕在化の進行を、排除、減少、又は予防する、治療上有効な投薬（すなわち、投与の用量及び頻度）を示す。共通して使用される治療学的要素の例として、ＥＤ₅₀があり、これは、集団の５０％で特定疾患の顕在化に治療上有効な特定投薬における用量を示す。

（００３５９）「治療効果」という用語は、本明細書中使用される場合、治療の帰結を示し、その結果が望ましくかつ有益であると判断されるものである。治療効果として、直接又は間接的な、疾患顕在化の停止、減少、又は排除を挙げることができる。治療効果としてまた、直接又は間接的な、疾患顕在化の進行の停止、減少、又は排除を挙げることができる。

（００３６０）１種又は複数の活性作用剤についての「治療量」、「治療上有効量」、又は「量的に有効」という用語は、目的とする治療効果を提供するのに十分な量である。採用可能な活性作用剤有効量は、一般に、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。しかしながら、投薬レベルは、様々な要因に基づくものであり、そのような要因として、損傷の種類、患者の年齢、体重、性別、健康状態、症状の重篤度、投与経路、及び用いる特定活性作用剤が挙げられる。従って、投薬レジメンは幅広く変化する可能性があるが、常法を用いて外科医によりごく普通に決定することができる。

（００３６１）「治療効果」という用語は、本明細書中使用される場合、治療の帰結を示し、その結果が望ましくかつ有益であると判断されるものである。治療効果として、直接又は間接的な、疾患顕在化の停止、減少、又は排除を挙げることができる。治療効果としてまた、直接又は間接的な、疾患顕在化の進行の停止、減少、又は排除を挙げることができる。

（００３６２）「局所」という用語は、本明細書中使用される場合、使用点、又はその直下での、組成物の投与を示す。「局所使用する」という語句は、上皮表面をはじめとする１つ又は複数の表面上での使用を示す。局所投与として、経皮パッチ又はイオン導入装置などの経皮投与の使用も挙げることができる。経皮投与は、当該分野で既知である技法及び手順に従って用意される。「経皮送達系」、「経皮パッチ」、又は「パッチ」という用語は、皮膚に置かれて、剤形から皮膚を通じて体循環を介して分配できるようにする経路により経時的に放出される用量の薬物を送達する接着物系を示す。経皮パッチは、広範囲の医薬品を送達するのに用いられる、広く受け入れられている技法であり、送達される医薬品として動揺病用のスコポラミン、狭心症治療用のニトログリセリン、高血圧用のクロニジン、閉経後徴候用のエストラジオール、及び禁煙用のニコチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用するのに適したパッチとして、以下が挙げられるが、それらに限定されない：（１）マトリクスパッチ；（２）リザーバーパッチ；（３）多層構造薬物含有接着パッチ；及び（４）モノリス構造薬物含有接着パッチ；ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬＡＮＤＴＯＰＩＣＡＬＤＲＵＧＤＥＬＩＶＥＲＹＳＹＳＴＥＭＳ，ｐｐ．２４９−２９７（ＴａｐａｓｈＫ．Ｇｈｏｓｈｅｔａｌ．ｅｄｓ．，１９９７）、本明細書により参照されることによりその全体が援用される。これらのパッチは、当該分野で既知であり、一般に市販されている。

（００３６３）「外傷性創傷」という用語は、本明細書中使用される場合、損傷の結果である創傷を示す。

（００３６４）「治療」又は「治療する」という用語は、疾患、症状、障害、又は損傷の進行を抑止すること、実質的に阻害すること、遅くすること、又は反転させること、疾患、症状、障害、又は損傷の臨床的又は審美的症候を実質的に寛解させること、疾患、症状、障害、又は損傷の臨床的又は審美的症候の出現を実質的に防ぐこと、及び有害な又は不快な症候から保護することを含む。「治療」又は「治療する」という用語は、本明細書中使用される場合、更に、以下の１つ又は複数を達成することを示す：（ａ）疾患、症状、障害、又は損傷の重篤度を低下させること；（ｂ）治療される疾患、症状、障害、又は損傷に特徴的な症候の発現を制限すること；（ｃ）治療される疾患、症状、障害、又は損傷に特徴的な症候の悪化を制限すること；（ｄ）疾患、症状、障害、又は損傷を以前に患ったことがある患者で疾患、症状、障害、又は損傷の再発を制限すること；及び（ｅ）以前に疾患、症状、障害、又は損傷の症候を示した患者で症候の再発を制限すること。

（００３６５）「潰瘍」という用語は、本明細書中使用される場合、通常は炎症又は虚血から生じる、膿形成及び壊死（周囲組織の死亡）を特徴とする、皮膚の病変を示す。

（００３６６）「創傷」という用語は、本明細書中使用される場合、物理的（例えば、機械的）力、生物学的又は化学的手段により引き起こされる、構造の正常な連続性の破壊を示す。「創傷」という用語は、切開性創傷、切除創傷、外傷的創傷、裂創、穿刺創、切創などを含むが、これらに限定されない。「創傷の大きさ」という用語は、本明細書中使用される場合、物理的（例えば、機械的）力、生物学的又は化学的手段により引き起こされる、構造の正常な連続性の破壊の物理的尺度を示す。

（００３６７）「全層創傷」という用語は、本明細書中使用される場合、皮膚の第二層（真皮）を通過してその下の皮下組織に到達した、及び可能性として筋肉又は骨まで到達することもある組織破壊を示す；破壊された組織は、堅い皮革様質感を持つ、雪のように白い、灰色、又は褐色の外観を取り得る。

（００３６８）「部分層創傷」という用語は、本明細書中使用される場合、皮膚の第一層（表皮）を通過して真皮に向かって広がるが、真皮を貫通していない組織破壊を示す。

（００３６９）「ビタミン」という用語は、本明細書中使用される場合、少量で、ほとんどの動物の栄養に必須の、代謝プロセスの制御において特に補酵素及び補酵素の前駆体として作用する、様々な有機物質のいずれかを示す。本発明の文脈において有用なビタミンの例として、ビタミンＡ及びその類似体ならびに誘導体：レチノール、レチナール、パルミチン酸レチニル、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン（まとめてレチノイドとして知られる）、ビタミンＥ（トコフェロール及びその誘導体）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸及びそのエステル体及び他の誘導体）、ビタミンＢ₃（ナイアシンアミド及びその誘導体）、αヒドロキシ酸（グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など）、及びβヒドロキシ酸（サリチル酸など）が挙げられるが、これらに限定されない。

（００３７０）「創傷閉鎖」という用語は、本明細書中使用される場合、創傷の縁が再び結合して連続バリアを形成するような創傷の治癒の仕方を示す。

（００３７１）「創傷治癒」という用語は、本明細書中使用される場合、時間的かつ空間的治癒プログラムの誘導を伴う再生プロセスを示し、そのようなプログラムとして、線維芽細胞、内皮細胞、及び上皮細胞の、炎症プロセス、肉芽形成プロセス、新血管新生プロセス、遊走プロセス、細胞外基質沈着、再上皮化（ｒｅｅｐｉｔｈｅａｌｉｚａｔｉｏｎ）、ならびに再造形が挙げられるが、これらに限定されない。

Ｉ．皮膚瘢痕の治療、減少、又は予防用組成物
（００３７２）１つの態様に従って、本発明は、創傷を患った、又は患っている治療対象で皮膚瘢痕を治療するのに用いる薬学的組成物を提供し、本薬学的組成物は、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤を治療量で、及び薬学的に許容可能なキャリアを含み、組成物中、治療量は、治療対象の瘢痕面積を減少させるのに有効である。

ＭＫ２阻害剤
（００３７３）１つの実施形態に従って、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤は、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物である。いくつかの実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００からなる群より選択される。１つの実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００である。

（００３７４）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と実質的配列相同性を有する。

（００３７５）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と少なくとも８０％の配列相同性を有する。別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と少なくとも９０％の配列相同性を有する。別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と少なくとも９５％の配列相同性を有する。

（００３７６）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００である。

（００３７７）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００である。

（００３７８）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００である。

（００３７９）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）のポリペプチドである。

（００３８０）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）のポリペプチドである。

（００３８１）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００である。

（００３８２）別の実施形態に従って、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤は、更に、低分子量ＭＫ２阻害剤を含む。低分子量ＭＫ２阻害剤の例は，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５：１５８７（２００５）；Ｗｕ，Ｊ． −Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：４６６４（２００７）；Ｔｒｕｊｉｌｌｏ，Ｊ．Ｉ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：４６５７（２００７）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：９３８（２００８）；Ｘｉｏｎｇ，Ｚ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：１９９４（２００８）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：２６４７（２００７）；Ｌｉｎ，Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：３２３８（２００９）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：４８７８（２００９）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：４８８２（２００９）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：３３４（２０１０）；Ｓｃｈｌａｐｂａｃｈ，Ａ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：６１４２（２００８）；及びＶｅｌｃｉｃｋｙ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：１２９３（２０１０）に記載されており、これらは、それぞれの全開示が、本明細書中参照として援用される。

（００３８３）そのような実施形態のいくつかに従って、低分子量ＭＫ２阻害剤として、以下：

又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

（００３８４）別の実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ＭＫ２との結合に関してＡＴＰと競合する。いくつかの実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリジン類似体又は多環式ラクタム類似体である。

（００３８５）別の実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリジン類似体である。ピロロピリジン類似体の例は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．， “Ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ２（ＭＫ−２），” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：２６４７−２６５４（２００７）に記載されており、その全開示が、本明細書中参照として援用される。別の実施形態に従って、ピロロピリジン類似体は、式Ｉの２−アリールピリジン化合物である：

式中、Ｒは、Ｈ、ＣＩ、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チエニル、ナフチル、ベンゾチエニル、又はキノリンである。別の実施形態に従って、ピロロピリジン類似体は、式ＩＩの２−アリールピリジン化合物である：

式中、Ｒは、ＯＨ、ＣＩ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＮ、アセチル、メトキシ、ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ−シクロプロピル、ＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＯＮＨＣＨ₂−フェニル、ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）₂−フェニル、又はＣＯＮ（メチル）ＣＨ₂−フェニルである。

（００３８６）別の実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、多環式ラクタム類似体である。多環式ラクタム類似体の例は、Ｒｅｃｅｓｚ，Ｌ．ｅｔａｌ．， “ＩｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏＳＡＲｏｆｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＰａｒｔＩ，” Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：４７１５−４７１８（２０１０）；及びＲｅｃｅｓｚ，Ｌ．ｅｔａｌ．， “ＩｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏＳＡＲｏｆｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＰａｒｔＩＩ，” Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：４７１９−４７２３（２０１０）に記載されており、これらは、それぞれの全開示が、本明細書中参照として援用される。

皮膚瘢痕
（００３８７）１つの実施形態に従って、皮膚瘢痕は、創傷の治癒から生じるものであり得る。別の実施形態に従って、創傷は、組織の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）の活性が、正常な対照治療対象の組織での組織の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比べて異常であることを特徴とする。

（００３８８）別の実施形態に従って、治療量は、正常な創傷治癒を損なうことなく、皮膚瘢痕の発生頻度、重篤度、又はその両方を低下させるのに有効である。

（００３８９）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、創傷でのコラーゲン線維の整列を改善することができる。別の実施形態に従って、治療量は、創傷でのコラーゲン渦巻き形成を減少させるのに有効である。

（００３９０）１つの実施形態に従って、治療量は、対照と比較して創傷治癒を加速するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、対照と比較して創傷の大きさを減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、又は少なくとも３０日間の投与の内に、対照と比較して創傷の大きさを減少させるのに有効である。

（００３９１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００３９２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００３９３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００３９４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも４日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００３９５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも５日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００３９６）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも６日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００３９７）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも７日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００３９８）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも８日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００３９９）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも９日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４００）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１０日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４０１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１１日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４０２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１２日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４０３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１３日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４０４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１４日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４０５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２１日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４０６）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３０日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４０７）別の実施形態に従って、治療量は、対照と比較して瘢痕化を減少させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、又は少なくとも３０日間の投与の内に、対照と比較して瘢痕化を減少させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）点数、色の一致（ＣＭ）、光沢無し／有り（Ｍ／Ｓ）評価、輪郭（Ｃ）評価、歪み（Ｄ）評価、質感（Ｔ）評価、又はそれらの組み合わせで測定した場合に、対照と比較して瘢痕化を減少させるのに有効である。

（００４０８）別の実施形態に従って、治療量は、対照と比較して瘢痕面積を減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、又は少なくとも３０日間の投与の内に、対照と比較して瘢痕面積を減少させるのに有効である。

（００４０９）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも４日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも５日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも６日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも７日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１６）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも８日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１７）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも９日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１８）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１０日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４１９）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１１日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４２０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１２日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４２１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１３日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４２２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１４日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４２３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２１日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４２４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３０日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００４２５）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物は、瘢痕関連遺伝子の発現又は瘢痕関連遺伝子産物の産生を調節することができる。１つの実施形態に従って、治療量は、瘢痕関連遺伝子の発現を調節するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、瘢痕関連遺伝子から発現されるメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のレベルを調節するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、瘢痕関連遺伝子から発現される瘢痕関連遺伝子産物のレベルを調節するのに有効である。

（００４２６）そのような実施形態のいくつかに従って、瘢痕関連遺伝子は、１種又は複数の、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）をコードする。１つの実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、コラーゲンをコードする。別の実施形態に従って、コラーゲンは、１α２型コラーゲン（ｃｏｌ１α２）又は３α１型コラーゲン（ｃｏｌ３α１）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）をコードする。

（００４２７）そのような実施形態のいくつかに従って、瘢痕関連遺伝子産物は、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）からなる群より選択される。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、コラーゲンである。別の実施形態に従って、コラーゲンは、１α２型コラーゲン（ｃｏｌ１α２）又は３α１型コラーゲン（ｃｏｌ３α１）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）である。

（００４２８）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、１つ又は複数の型の炎症性又は幹細胞の創傷への浸潤を減少させることができ、そのような細胞として、単球、線維細胞、マクロファージ、リンパ球、及び肥満又は樹状細胞が挙げられるが、それらに限定されない。

（００４２９）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１種の免疫調節細胞の創傷への浸潤を減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、免疫調節細胞は、単球、肥満細胞、樹状細胞、マクロファージ、Ｔ−リンパ球、又は線維細胞からなる群より選択される。１つの実施形態に従って、免疫調節細胞は、肥満細胞である。別の実施形態に従って、肥満細胞は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ４５及びＣＤ１１７が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は単球である。別の実施形態に従って、単球は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ１１ｂが挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は、マクロファージである。別の実施形態に従って、マクロファージは、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＦ４／８０が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は、Ｔリンパ球である。別の実施形態に従って、Ｔリンパ球は、ヘルパーＴリンパ球又は細胞障害性Ｔリンパ球である。別の実施形態に従って、Ｔリンパ球は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ４、ＣＤ８、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。

（００４３０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１種の前駆細胞の創傷への浸潤を減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、前駆細胞は、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｔｉｃ）幹細胞、間葉系幹細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。１つの実施形態に従って、前駆細胞は、造血幹細胞である。別の実施形態に従って、造血幹細胞は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ４５及びＳｃａ１が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、前駆細胞は、間葉系幹細胞である。別の実施形態に従って、間葉系幹細胞は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＳｃａ１が挙げられ、ＣＤ４５は含まれないが、それらに限定されない。

（００４３１）別の実施形態に従って、治療量は、創傷でトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）発現レベルを低下させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、創傷でトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）レベルを低下させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、創傷でトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）のタンパク質レベルを低下させるのに有効である。

（００４３２）別の実施形態に従って、治療量は、創傷で炎症メディエーターのレベルを調節するのに有効である。いくつかの実施形態に従って、そのように調節される炎症メディエーターとして、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、又はそれらの組み合わせが可能であるが、それらに限定されない。

（００４３３）いくつかの実施形態に従って、創傷は、擦過創、裂創、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、又はそれらの組み合わせである。１つの実施形態に従って、創傷は、擦過創である。別の実施形態に従って、創傷は、裂創である。別の実施形態に従って、創傷は、挫滅創である。別の実施形態に従って、創傷は、挫傷である。別の実施形態に従って、創傷は、穿刺創である。別の実施形態に従って、創傷は、裂離である。別の実施形態に従って、創傷は、熱傷である。別の実施形態に従って、創傷は、潰瘍である。

（００４３４）別の実施形態に従って、創傷は、切開性創傷である。

（００４３５）別の実施形態に従って、皮膚瘢痕は、病的瘢痕であり、このことは、瘢痕が疾患、障害、症状、又は損傷の結果として生じることを意味する。

（００４３６）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、肥厚性瘢痕である。

（００４３７）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、ケロイドである。

（００４３８）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、萎縮性瘢痕である。

（００４３９）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、瘢痕拘縮である。

（００４４０）別の実施形態に従って、皮膚瘢痕は、切開性瘢痕である。

（００４４１）別の実施形態に従って、肥厚性瘢痕は、高張力創傷から生じる。別の実施形態に従って、高張力創傷は、関節にごく接近して位置する。別の実施形態に従って、関節は、膝、肘、手首、肩、股関節部、脊椎、指にまたがるもの（ａｃｒｏｓｓａｆｉｎｇｅｒ）、又はそれらの組み合わせである。「ごく接近して」という用語は、本明細書中使用される場合、距離が非常に近いことを示す。１つの実施形態に従って、距離は、約０．００１ｍｍ〜約１５ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．００１ｍｍ〜約０．００５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．００５ｍｍ〜約０．０１ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．０１ｍｍ〜約０．０５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．０５ｍｍ〜約０．１ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．１ｍｍ〜約０．５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．５ｍｍ〜約１ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１ｍｍ〜約２ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約２ｍｍ〜約３ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約３ｍｍ〜約４ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約４ｍｍ〜約５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約５ｍｍ〜約６ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約６ｍｍ〜約７ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約７ｍｍ〜約８ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約８ｍｍ〜約９ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約９ｍｍ〜約１ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１ｃｍ〜約２ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約２ｃｍ〜約３ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約３ｃｍ〜約４ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約４ｃｍ〜約５ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約５ｃｍ〜約６ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約６ｃｍ〜約７ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約７ｃｍ〜約８ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約８ｃｍ〜約９ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約９ｃｍ〜約１０ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１０ｃｍ〜約１１ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１１ｃｍ〜約１２ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１２ｃｍ〜約１３ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１４ｃｍ〜約１５ｃｍである。

（００４４２）いくつかの実施形態に従って、病的瘢痕は、擦過創、裂創、切開、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、又はそれらの組み合わせから生じる。１つの実施形態に従って、病的瘢痕は、擦過創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、裂創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、切開から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、挫滅創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、挫傷から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、穿刺創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、裂離から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、熱傷から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、潰瘍から生じる。

自己免疫皮膚障害に関連した皮膚瘢痕
（０００２）「自己免疫障害」という用語は、本明細書中使用される場合、正常なら感染及びウイルスと戦う身体の免疫系が、間違えて身体自身の正常で健康な組織を攻撃する、疾患、障害、又は症状を示す。高等生物では、複数の機構の免疫寛容が、自己抗原特異的な受容体を有するリンパ球を除去又は不活性化する。しかしながら、自己反応性リンパ球の中には、そのような機構から逃れて末梢リンパ球プール内でそれら自身を存在させることができるものがある。

（０００３）自己免疫は、免疫不全疾患とは異なり、複数の遺伝子産物の複雑な相互作用により引き起こされる。免疫不全疾患では、単一の優勢遺伝形質が、主要な疾患決定因子であることが多い。（以下に総説がある：Ｆａｔｈｍａｎ，Ｃ．Ｇ．ｅｔａｌ．， “ＡｎａｒｒａｙｏｆｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：６０５−６１１（２００５）；Ａｎａｙａ，Ｊ．−Ｍ．， “ＣｏｍｍｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ（ｔｈｅＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔａｕｔｏｌｏｇｙ），” ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙＲｅｖｉｅｗｓ，１１（１１）：７８１−７８４（２０１２））。自己免疫疾患は、世界全体での罹患率及び死亡率の主な原因であり、治療が困難である。（例えば、以下に総説がある：Ｈａｙｔｅｒ，Ｓ．Ｍ．ｅｔａｌ．， “Ｕｐｄａｔｅｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｃａｓｅｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，” ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙＲｅｖｉｅｗｓ，１１（１０）：７５４−７６５（２０１２）；及びＲｉｏｕｘ，Ｊ．Ｄ．ｅｔａｌ．， “ＰａｔｈｓｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｂａｓｉｓｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：５８４−５８９（２００５））。

（０００４）そのような自己反応性リンパ球が病原体になる可能性を抑える１つの機構は、制御性Ｔ（Ｔ_R）細胞の専用系列を介したものである。こうした細胞は、広範囲の自己免疫障害に治療介入するための標的となってきた（Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．ｅｔａｌ．， “Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｉｔｙｂｙｓｅｌｆ−ｒｅａｃｔｉｖｅＴｃｅｌｌ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：５９８−６０４（２００５）に総説がある）。

（０００５）自己免疫障害の病理学的カスケードにおいて注目を集めてきた他の構成要素として、例えば、以下が挙げられる：組織を標的として回遊するリンパ球に関与する因子；免疫細胞が血管及び細胞外基質に浸透するために不可欠な酵素；組織内の病理を媒介するサイトカイン；疾患部位で傷害を媒介する様々な型の細胞、すなわち細胞抗原；Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及び免疫グロブリンをはじめとする特異的順応性受容体；ならびに、毒性メディエーター、例えば補体成分及び一酸化窒素など。（Ｆｅｌｄｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔａｌ．， “ＤｅｓｉｇｎｏｆｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｈｕｍａｎＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：６１２−６１９（２００５）に総説がある）。

（０００６）単独遺伝子での突然変異でも自己免疫を引き起こし得るものの、たいていの自己免疫疾患は、複数の配列バリアントを伴う。（以下に総説がある：Ｒｉｏｕｘ，Ｊ．Ｄ．ｅｔａｌ．， “ＰａｔｈｓｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｂａｓｉｓｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：５８４−５８９（２００５）；及びＧｏｏｄｎｏｗ，Ｃ．Ｃ．ｅｔａｌ．， “Ｃｅｌｌｕｌａｒａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｓｅｌｆ−ｔｏｒｅｌａｎｃｅａｎｄＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：５９０−５９６（２００５））。自己免疫障害は、慢性炎を伴う可能性がある。そのような自己免疫障害は、「自己炎症性症状」として知られる。（Ｈａｓｈｋｅｓ，Ｐ．Ｊ．ｅｔａｌ．， “Ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，” Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｃｌｉｎ．ＮｏｒｔｈＡｍ．，５９（２）：４４７−４７０（２０１２）に総説がある）。

（０００７）全身性自己免疫は、自己反応性が単独の器官又は器官系に限定されない自己免疫症状を包含する。この定義には、自己免疫皮膚疾患顕在化（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬など）を含む自己免疫疾患が含まれるが、それらに限定されない。皮膚ＳＬＥは、特異的な皮膚所見（「蝶」形紅斑、光線過敏性発疹性皮膚炎、及び円板状病変など）ならびに血管炎及び脱毛症を含む、よく見られる全身性自己免疫障害である。ＳＬＥは、抗核抗体（ＡＮＡ）の存在を特徴とし、慢性炎を伴う。強皮症（又は全身性硬化症）は、炎症、及びそれに続いての、皮膚及び内臓でのＡＮＡ沈着を特徴とする。強皮症は、レイノー現象として知られる遠位指先の末梢動脈における血液循環の著しい減少（低温で刺激されることが多い）を特徴とする。天疱瘡は、自己抗体誘導型表皮細胞剥離（棘融解）を特徴とする自己免疫水疱形成疾患のグループを含む。天疱瘡の臨床的所見は、弛緩性疱疹及び皮膚びらんである。白斑は、皮膚色素脱失障害であり、他の自己免疫障害（自己免疫性多腺性内分泌不全症候群Ｉ型など）を伴う可能性がある。白斑は、抗メラニン細胞自己抗体の存在、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球の皮膚浸潤、ならびにＩ型サイトカインプロファイルの過剰発現を特徴とする。疱疹状皮膚炎（ＤＨ）は、生涯にわたる、非常にそう痒性の、多形性疱疹性皮膚疾患であり、グルテン過敏性を伴う。ＤＨで優勢な自己抗原は、腸管及び皮膚で見つかる組織トランスグルタミナーゼである。乾癬は、よく見られる自己免疫皮膚疾患であり、遺伝に基づきコーカサス人種の人口の１〜３％で発生する。乾癬は、角質増殖、表皮過形成（表皮肥厚）及び炎症ならびに皮膚毛細血管拡張を特徴とする。（Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．， “Ｃｈａｐｔｅｒ１：Ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ：ａｎｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，” ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４^th Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｌｉｐｐｉｃｏｔｔ−ＲａｖｅｎＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９９９）；Ｎａｎｃｙ，Ａ．−Ｌ．ａｎｄＹｅｈｕｄａ，Ｓ．， “ＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｓｋｉｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，” Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，３０１：５７−６４（２００９））。

（００４４３）いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物は、自己免疫皮膚障害に関連した皮膚瘢痕を治療することができる。そのような実施形態のいくつかに従って、自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬、又はその組み合わせからなる群より選択される。１つの実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、全身性硬化症（強皮症）である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、天疱瘡である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、白斑である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、疱疹状皮膚炎である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、乾癬である。

キナーゼ活性への効果
（００４４４）いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物は、薬学的組成物が持つ、１種又は複数のキナーゼを、阻害する、又は阻害しない能力に基づいて選択することができ、そのようなキナーゼは、以下からなる群より選択される：エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体１（Ａｂ１）、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｔ３１５１）（Ａｂ１（Ｔ３１５１））、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｙ２５３Ｆ）（Ａｂ１（Ｙ２５３Ｆ））、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、エーベルソン関連遺伝子（Ａｒｇ）、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットα−１（ＡＭＰＫα１）、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットα−２（ＡＭＰＫα２）、ＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５（ＡＲＫ５）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、オーロラキナーゼＢ（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（Ａｘｌ）、染色体Ｘタンパク質中の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子（Ｂｍｘ）、乳腺腫瘍キナーゼ（ＢＲＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｒ２８Ｈ）（ＢＴＫ（Ｒ２８Ｈ））、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩβ（ＣａＭＩＩβ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩγ（ＣａＭＫＩＩγ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼδ（ＣａＭＫＩδ）、Ｃａ２⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩδ（ＣａＭＫＩＩδ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＶ（ＣａＭＫＩＶ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ２（ＣＤＫ２／サイクリンＥ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ３（ＣＤＫ３／サイクリンＥ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ６（ＣＤＫ６／サイクリンＤ３）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ７（ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ９（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１）、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）、チェックポイントキナーゼ２（１１５７Ｔ）（ＣＨＫ２（１１５７Ｔ））、チェックポイントキナーゼ２（Ｒ１４５Ｗ）（ＣＨＫ２（Ｒ１４５Ｗ））、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）（ｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ））、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、Ｒａｆ癌原遺伝子セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ｃ−ＲＡＦ）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼ（ｃＳＲＣ）、細胞死関連タンパク質キナーゼ１（ＤＡＰＫ１）、細胞死関連タンパク質キナーゼ２（ＤＡＰＫ２）、筋強直性ジストロフィータンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、ＤＡＰキナーゼ関連アポトーシス誘発タンパク質キナーゼ１（ＤＲＡＫ１）、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ）、表皮増殖因子受容体Ｌ８６１Ｑ（ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ））、Ｅｐｈ受容体Ａ２（ＥｐｈＡ２）（ＥｐｈＡ２）、Ｅｐｈ受容体Ａ３（ＥｐｈＡ３）、Ｅｐｈ受容体Ａ５（ＥｐｈＡ５）、Ｅｐｈ受容体Ｂ２（ＥｐｈＢ２）、Ｅｐｈ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）、赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子相同体４（ＥｒｂＢ４）、ｃ−Ｆｅｓタンパク質チロシンキナーゼ（Ｆｅｓ）、線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体３（Ｆｌｔ３）、ＦＭＳ癌原遺伝子（Ｆｍｓ）、一倍体生殖細胞特異的核タンパク質キナーゼ（Ｈａｓｐｉｎ）、インシュリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、リンパ球細胞特異的タンパク質−チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、リンパ球指向性キナーゼ（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｏｒｉｅｎｔｅｄｋｉｎａｓｅ）（ＬＯＫ）、Ｌｙｎチロシンタンパク質キナーゼ（Ｌｙｎ）、ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、ＭＥＫ１、母性胚性ロイシンジッパーキナーゼ（Ｍａｔｅｒｎａｌｅｍｂｒｙｏｎｉｃｌｅｕｃｉｎｅｚｉｐｐｅｒｋｉｎａｓｅ）（ＭＥＬＫ）、ｃ−Ｍｅｒ癌原遺伝子チロシンキナーゼ（Ｍｅｒ）、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ（Ｍｅｔ）、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼＤ１２４６Ｎ（Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｎ））、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼＹ１２４８Ｄ（ＭｅｔＹ１２４８Ｄ）、Ｍｉｓｓｈａｐｅｎ／ＮＩＫ関連キナーゼ（ＭＩＮＫ）、ＭＡＰキナーゼキナーゼ６（ＭＫＫ６）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、混合型キナーゼ１（ＭＬＫ１）、ＭＡＰキナーゼシグナル統合キナーゼ２（ＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌ−ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ２）（ＭｎＫ２）、筋緊張性ジストロフィーキナーゼ関連ＣＤＣ４２結合キナーゼα（ＭＲＣＫα）、筋緊張性ジストロフィーキナーゼ関連ＣＤＣ４２結合キナーゼβ（ＭＲＣＫβ）、分裂促進因子及びストレス活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＳＫ１）、分裂促進因子及びストレス活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＳＫ２）、筋肉特異的セリンキナーゼ１（ＭＳＳＫ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ１（ＭＳＴ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ２（ＭＳＴ２）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ３（ＭＳＴ３）、筋肉、骨格受容体チロシン−タンパク質キナーゼ（ＭｕＳＫ）、ＮＩＭＡ（ＮｅｖｅｒｉｎｍｉｔｏｓｉｓＡ）関連キナーゼ２（ＮＥＫ２）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ３（ＮＥＫ３）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ１１（ＮＥＫ１１）、７０ｋＤａリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＰＡＳドメイン含有セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＡＳＫ）、ホスホリラーゼキナーゼサブユニットγ−２（ＰｈＫγ２）、Ｐｉｍ−１キナーゼ（Ｐｉｍ−１）、タンパク質キナーゼＢα（ＰＫＢα）、タンパク質キナーゼＢβ（ＰＫＢβ）、タンパク質キナーゼＢγ（ＰＫＢγ）、タンパク質キナーゼＣ、α（ＰＫＣα）、タンパク質キナーゼＣ、β１（ＰＫＣβ１）、タンパク質キナーゼＣ、βＩＩ（ＰＫＣβＩＩ）、タンパク質キナーゼＣ、γ（ＰＫＣγ）、タンパク質キナーゼＣ、ε（ＰＫＣε）、タンパク質キナーゼＣ、ι（ＰＣＫι）、タンパク質キナーゼＣ、μ（ＰＫＣμ）、タンパク質キナーゼＣ、ζ（ＰＫＣζ）、タンパク質キナーゼＤ２（ＰＫＤ２）、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ１α（ＰＫＧ１α）、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ１β（ＰＫＧ１β）、タンパク質キナーゼＣ関連キナーゼ２（ＰＲＫ２）、プロリンリッチチロシンキナーゼ２（Ｐｙｋ２）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＲｅｔＶ８０４Ｌ（Ｒｅｔ（Ｖ８０４Ｌ））、受容体共役セリントレオニンキナーゼ２（ＲＩＰＫ２）、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼＩ（ＲＯＣＫ−Ｉ）、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼＩＩ（ＲＯＣＫ−ＩＩ）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（Ｒｓｋ１）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ３（Ｒｓｋ３）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ４（Ｒｓｋ４）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ２ＡＴ１０６Ｍ（ＳＡＰＫ２ａ、Ｔ１０６Ｍ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ３（ＳＡＰＫ３）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ２（ＳＧＫ２）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ３（ＳＧＫ３）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼＳｒｃ１−５３０（Ｓｒｃ、１−５３０）、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ３３（ＳＴＫ３３）、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）、ＴＡＯアミノ酸（Ｔｈｏｕｓａｎｄａｎｄｏｎｅａｍｉｎｏａｃｉｄ）タンパク質１（ＴＡＯ１）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質２（ＴＡＯ２）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質３（ＴＡＯ３）、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ（Ｔｅｃ）、内膜内皮細胞キナーゼ（Ｔｕｎｉｃａｉｎｔｅｒｎａｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｋｉｎａｓｅ）２（Ｔｉｅ２）、チロシンキナーゼ受容体Ａ（ＴｒｋＡ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、ＴＸＫチロシンキナーゼ（Ｔｘｋ）、ＷＮＫリジン欠乏タンパク質キナーゼ（ｌｙｓｉｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ）２（ＷＮＫ２）、ＷＮＫリジン欠乏タンパク質キナーゼ３（ＷＮＫ３）、ヤマグチ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｙｅｓ）、ζ鎖（ＴＣＲ）関連タンパク質キナーゼ７０ｋＤａ（ＺＡＰ−７０）、及びＺＩＰキナーゼ（ＺＩＰＫ）。

（００４４５）いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害することができる。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害するのに有効である。１つの実施形態に従って、治療量は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害するのに有効である。

（００４４６）別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を、少なくとも約１２μＭのＩＣ₅₀という阻害活性で、阻害する。

（００４４７）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性を阻害することができる。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性を阻害するのに有効である。１つの実施形態に従って、治療量は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＭＫ３キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害するのに有効である。

（００４４８）別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）のキナーゼ活性を、少なくとも約１６μＭのＩＣ₅₀という阻害活性で、阻害する。

（００４４９）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害することができる。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害するのに有効である。１つの実施形態に従って、治療量は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害するのに有効である。

（００４５０）別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を、少なくとも約１２μＭのＩＣ₅₀という阻害活性で、阻害する。

（００４５１）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害することができる。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害するのに有効である。１つの実施形態に従って、治療量は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害するのに有効である。

（００４５２）別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を、少なくとも約５μＭのＩＣ₅₀という阻害活性で、阻害する。

（００４５３）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性及びカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害することができる。１つの実施形態に従って、治療量は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性及びカルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害し；かつ（２）カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を更に阻害する、のに有効である。

（００４５４）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４５５）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４５６）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４５７）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４５８）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４５９）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４６０）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４６１）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害することができる。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を更に阻害する、のに有効である。

（００４６２）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも５０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４６３）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４６４）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４６５）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも７５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４６６）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４６７）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも８５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４６８）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９０％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４６９）１つの実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも６５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも７５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８０％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも８５％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９２％を更に阻害する、のに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）ＭＫ２キナーゼのキナーゼ活性の少なくとも９５％を阻害し；かつ（２）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４７０）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害することができる。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を阻害するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、（１）分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害し；（２）カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性を更に阻害し；（３）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性を更に阻害する、のに有効である。いくつかの実施形態に従って、治療量は、（１）分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性の少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％を阻害し；（２）カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％を更に阻害し；（３）ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）のキナーゼ活性の少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％を更に阻害する、のに有効である。

（００４７１）いくつかの実施形態に従って、アミノ酸ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチド又はその機能等価物の阻害特性は、投薬量、投与経路、細胞型、又はそれらの組み合わせに依存する。

（００４７２）いくつかの実施形態に従って、本発明の少なくとも１種の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤又はその機能等価物は、以下からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼを実質的に阻害する：エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体１（Ａｂ１）、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｔ３１５１）（Ａｂ１（Ｔ３１５１））、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｙ２５３Ｆ）（Ａｂ１（Ｙ２５３Ｆ））、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、エーベルソン関連遺伝子（Ａｒｇ）、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットα−１（ＡＭＰＫα１）、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットα−２（ＡＭＰＫα２）、ＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５（ＡＲＫ５）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、オーロラキナーゼＢ（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（Ａｘｌ）、染色体Ｘタンパク質中の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子（Ｂｍｘ）、乳腺腫瘍キナーゼ（ＢＲＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｒ２８Ｈ）（ＢＴＫ（Ｒ２８Ｈ））、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩβ（ＣａＭＩＩβ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩγ（ＣａＭＫＩＩγ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼδ（ＣａＭＫＩδ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩδ（ＣａＭＫＩＩδ）、Ｃａ２⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＶ（ＣａＭＫＩＶ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ２（ＣＤＫ２／サイクリンＥ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ３（ＣＤＫ３／サイクリンＥ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ６（ＣＤＫ６／サイクリンＤ３）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ７（ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ９（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１）、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）、チェックポイントキナーゼ２（１１５７Ｔ）（ＣＨＫ２（１１５７Ｔ））、チェックポイントキナーゼ２（Ｒ１４５Ｗ）（ＣＨＫ２（Ｒ１４５Ｗ））、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）（ｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ））、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、Ｒａｆ癌原遺伝子セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ｃ−ＲＡＦ）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼ（ｃＳＲＣ）、細胞死関連タンパク質キナーゼ１（ＤＡＰＫ１）、細胞死関連タンパク質キナーゼ２（ＤＡＰＫ２）、筋強直性ジストロフィータンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、ＤＡＰキナーゼ関連アポトーシス誘発タンパク質キナーゼ１（ＤＲＡＫ１）、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ）、表皮増殖因子受容体Ｌ８６１Ｑ（ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ））、Ｅｐｈ受容体Ａ２（ＥｐｈＡ２）（ＥｐｈＡ２）、Ｅｐｈ受容体Ａ３（ＥｐｈＡ３）、Ｅｐｈ受容体Ａ５（ＥｐｈＡ５）、Ｅｐｈ受容体Ｂ２（ＥｐｈＢ２）、Ｅｐｈ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）、赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子相同体４（ＥｒｂＢ４）、ｃ−Ｆｅｓタンパク質チロシンキナーゼ（Ｆｅｓ）、線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体３（Ｆｌｔ３）、ＦＭＳ癌原遺伝子（Ｆｍｓ）、一倍体生殖細胞特異的核タンパク質キナーゼ（Ｈａｓｐｉｎ）、インシュリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、リンパ球細胞特異的タンパク質−チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、リンパ球指向性キナーゼ（ＬＯＫ）、Ｌｙｎチロシンタンパク質キナーゼ（Ｌｙｎ）、ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、ＭＥＫ１、母性胚性ロイシンジッパーキナーゼ（ＭＥＬＫ）、ｃ−Ｍｅｒ癌原遺伝子チロシンキナーゼ（Ｍｅｒ）、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ（Ｍｅｔ）、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼＤ１２４６Ｎ（Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｎ））、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼＹ１２４８Ｄ（ＭｅｔＹ１２４８Ｄ）、Ｍｉｓｓｈａｐｅｎ／ＮＩＫ関連キナーゼ（ＭＩＮＫ）、ＭＡＰキナーゼキナーゼ６（ＭＫＫ６）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、混合型キナーゼ１（ＭＬＫ１）、ＭＡＰキナーゼシグナル統合キナーゼ２（ＭｎＫ２）、筋緊張性ジストロフィーキナーゼ関連ＣＤＣ４２結合キナーゼα（ＭＲＣＫα）、筋緊張性ジストロフィーキナーゼ関連ＣＤＣ４２結合キナーゼβ（ＭＲＣＫβ）、分裂促進因子及びストレス活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＳＫ１）、分裂促進因子及びストレス活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＳＫ２）、筋肉特異的セリンキナーゼ１（ＭＳＳＫ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ１（ＭＳＴ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ２（ＭＳＴ２）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ３（ＭＳＴ３）、筋肉、骨格受容体チロシン−タンパク質キナーゼ（ＭｕＳＫ）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ２（ＮＥＫ２）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ３（ＮＥＫ３）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ１１（ＮＥＫ１１）、７０ｋＤａリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＰＡＳドメイン含有セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＡＳＫ）、ホスホリラーゼキナーゼサブユニットγ−２（ＰｈＫγ２）、Ｐｉｍ−１キナーゼ（Ｐｉｍ−１）、タンパク質キナーゼＢα（ＰＫＢα）、タンパク質キナーゼＢβ（ＰＫＢβ）、タンパク質キナーゼＢγ（ＰＫＢγ）、タンパク質キナーゼＣ、α（ＰＫＣα）、タンパク質キナーゼＣ、β１（ＰＫＣβ１）、タンパク質キナーゼＣ、βＩＩ（ＰＫＣβＩＩ）、タンパク質キナーゼＣ、γ（ＰＫＣγ）、タンパク質キナーゼＣ、ε（ＰＫＣε）、タンパク質キナーゼＣ、ι（ＰＣＫι）、タンパク質キナーゼＣ、μ（ＰＫＣμ）、タンパク質キナーゼＣ、ζ（ＰＫＣζ）、タンパク質キナーゼＤ２（ＰＫＤ２）、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ１α（ＰＫＧ１α）、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ１β（ＰＫＧ１β）、タンパク質キナーゼＣ関連キナーゼ２（ＰＲＫ２）、プロリンリッチチロシンキナーゼ２（Ｐｙｋ２）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＲｅｔＶ８０４Ｌ（Ｒｅｔ（Ｖ８０４Ｌ））、受容体共役セリントレオニンキナーゼ２（ＲＩＰＫ２）、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼＩ（ＲＯＣＫ−Ｉ）、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼＩＩ（ＲＯＣＫ−ＩＩ）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（Ｒｓｋ１）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ３（Ｒｓｋ３）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ４（Ｒｓｋ４）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ２ＡＴ１０６Ｍ（ＳＡＰＫ２ａ、Ｔ１０６Ｍ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ３（ＳＡＰＫ３）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ２（ＳＧＫ２）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ３（ＳＧＫ３）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼＳｒｃ１−５３０（Ｓｒｃ、１−５３０）、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ３３（ＳＴＫ３３）、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質１（ＴＡＯ１）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質２（ＴＡＯ２）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質３（ＴＡＯ３）、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ（Ｔｅｃ）、内膜内皮細胞キナーゼ２（Ｔｉｅ２）、チロシンキナーゼ受容体Ａ（ＴｒｋＡ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、ＴＸＫチロシンキナーゼ（Ｔｘｋ）、ＷＮＫリジン欠乏タンパク質キナーゼ２（ＷＮＫ２）、ＷＮＫリジン欠乏タンパク質キナーゼ３（ＷＮＫ３）、ヤマグチ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｙｅｓ）、ζ鎖（ＴＣＲ）関連タンパク質キナーゼ７０ｋＤａ（ＺＡＰ−７０）、及びＺＩＰキナーゼ（ＺＩＰＫ）。いくつかの実施形態に従って、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００からなる群より選択される。

（００４７３）いくつかの他の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００、およおびアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００からなる群より選択される少なくとも２種の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤は、以下からなる群より選択されるキナーゼを実質的に阻害する：未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、乳腺腫瘍キナーゼ（ＢＲＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩδを含む）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ、これはＣａＭＫＩＩβ、ＣａＭＫＩＩδ、及びＣａＭＫＩＩγを含む）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＶ（ＣａＭＫＩＶ）、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２（Ｒ１４５Ｗ））、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）（ｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ））、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼ（ｃＳＲＣ）、細胞死関連タンパク質キナーゼ１（ＤＡＰＫ１）、細胞死関連タンパク質キナーゼ２（ＤＡＰＫ２）、ＤＡＰキナーゼ関連アポトーシス誘発タンパク質キナーゼ１（ＤＲＡＫ１）、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、表皮増殖因子受容体Ｌ８６１Ｑ（ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ））、Ｅｐｈ受容体Ａ２（ＥｐｈＡ２）、Ｅｐｈ受容体Ａ３（ＥｐｈＡ３）、Ｅｐｈ受容体Ａ５（ＥｐｈＡ５）、Ｅｐｈ受容体Ｂ２（ＥｐｈＢ２）、赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子相同体４（ＥｒｂＢ４）、ｃ−Ｆｅｓタンパク質チロシンキナーゼ（Ｆｅｓ）、線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、及び線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体３（Ｆｌｔ３）、インシュリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）、リンパ球指向性キナーゼ（ＬＯＫ）、Ｌｙｎチロシンタンパク質キナーゼ（Ｌｙｎ）、ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、母性胚性ロイシンジッパーキナーゼ（ＭＥＬＫ）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、分裂促進因子及びストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＭＳＫ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ１（ＭＳＴ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ２（ＭＳＴ２）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ１１（ＮＥＫ１１）、７０ｋＤａリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＰＡＳドメイン含有セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＡＳＫ）、Ｐｉｍ−１キナーゼ（Ｐｉｍ−１）、タンパク質キナーゼＢ、γ（ＰＫＢγ）、タンパク質キナーゼＣ、μ（ＰＫＣμ）、タンパク質キナーゼＤ２（ＰＫＤ２）、タンパク質キナーゼＣ関連キナーゼ２（ＰＲＫ２）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ３（ＳＧＫ３）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼＳｒｃ（Ｓｒｃ）、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ（Ｔｅｃ）、内膜内皮細胞キナーゼ２（Ｔｉｅ２）、チロシンキナーゼ受容体Ａ（ＴｒｋＡ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、ζ鎖（ＴＣＲ）関連タンパク質キナーゼ７０ｋＤａ（ＺＡＰ−７０）、及びＺＩＰキナーゼ（ＺＩＰＫ）。

併用療法
（００４７４）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも１種の追加治療薬を更に含む。

（００４７５）そのような実施形態のいくつかに従って、追加治療薬は、ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、Ａ型ボツリヌス（Ｂｏｔｕｌｉｕｍ）毒素、又はそれらの組み合わせを含む。

（００４７６）別の実施形態に従って、追加治療薬は、抗炎症剤である。

（００４７７）いくつかの実施形態に従って、抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤である。「ステロイド系抗炎症剤」という用語は、本明細書中使用される場合、１７炭素４環系を含有する多数の化合物のいずれか１種を示し、ステロイド系抗炎症剤として、ステロール、様々なホルモン（タンパク同化ステロイドとして）、及びグリコシドが挙げられる。ステロイド系抗炎症剤の代表例として、以下のようなコルチコステロイドが挙げられるが、それらに限定されない：ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリソン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン（ｆｌｕａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルクロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｓｉｎｏｌｏｎｅａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド、フルオコルチンブチルエステル（ｆｌｕｃｏｒｔｉｎｅｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ）、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ））、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド（ｆｌｕｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｓｏｎｅｄｉａｃｅｔａｔｅ）、フルランドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒｏｓｏｎｅｄｉａｃｅｔａｔｅ）、フルランドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）アセトニド、メドリゾン、アムシナファル（ａｍｃｉｎａｆｅｌ）、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステルの平衡体、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン（ｃｈｌｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅａｃｅａｔｅ）、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ）、クレスシノロン（ｃｌｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ジクロリソン、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｒｐｒｅｄｎａｔｅ）、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、及びそれらの混合物。

（００４７８）別の実施形態に従って、抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。「非ステロイド系抗炎症剤」という用語は、本明細書中使用される場合、その作用がアスピリン様である作用剤の巨大な群を示し、非ステロイド系抗炎症剤として、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（登録商標））、及びアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の文脈において使用可能な非ステロイド系抗炎症剤のさらなる例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：オキシカム系（ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、及びＣＰ−１４，３０４など）；ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン（ｓａｆａｐｒｙｎ）、ソルプリン、ジフルニサル、及びフェンドサール；酢酸誘導体系（ジクロフェナク、フェンクロフェナック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン（ａｃｅｍａｔａｃｉｎ）、フェンチアザック、ゾメピラック、クリダナク（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、オキセピナク、フェルビナク、及びケトロラクなど）；フェナム酸系（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、及びトルフェナム酸など）；プロピオン酸誘導体系（ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｐｆｅｎ）、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、及びチアプロフェン酸など）；ピラゾール系（フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、及びトリメタゾンなど）。これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物、ならびにこれら作用剤の皮膚科学的に許容可能な塩及びエステルも用いることができる。例えば、フルフェナム酸誘導体であるエトフェナマートは、局所使用に特に有用である。

（００４７９）別の実施形態に従って、抗炎症剤として、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、抗腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）作用剤、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

（００４８０）いくつかの実施形態に従って、本発明の治療ペプチドは、正常な創傷治癒には効果を及ぼさない。いくつかの他の実施形態に従って、本発明の治療ペプチドは、創傷に抗細菌効果を及ぼすことができる。

（０４８１）いくつかの実施形態に従って、追加の作用剤は、鎮痛剤である。いくつかの実施形態に従って、鎮痛剤は、意識障害を起こす又は他の知覚様式を変化させることなく、疼痛閾値を引き上げることにより、疼痛を緩和する。そのような実施形態のいくつかに従って、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛薬である。「非オピオイド鎮痛薬」は、疼痛を緩和するがオピオイド鎮痛薬ではない天然又は合成の物質である。非オピオイド鎮痛薬の例として、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びフェニルブタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの他の実施形態に従って、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛薬である。「オピオイド鎮痛薬」、「オピオイド」、又は「麻薬性鎮痛薬」は、中枢神経系のオピオイド受容体と結合してアゴニスト作用をもたらす、天然又は合成の物質である。オピオイド鎮痛薬の例として、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンが挙げられるが、これらに限定されない。

（００４８２）別の実施形態に従って、追加の作用剤は、抗感染剤である。別の実施形態に従って、抗感染剤は、抗生物質である。「抗生物質」という用語は、本明細書中使用される場合、感染症の治療で主に使用される、細菌及び他の微生物の増殖を阻害又はそれらを破壊する能力を有する化学物質の群に含まれる任意のものを意味する。抗生物質の例として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ペニシリンＧ；メチシリン；ナフシリン；オキサシリン；クロキサシリン；ジクロキサシリン；アンピシリン；アモキシシリン；チカルシリン；カルベニシリン；メズロシリン；アズロシリン；ピペラシリン；イミペネム；アズトレオナム；セファロチン；セファクロル；セフォキシチン；セフロキシム；セフォニシド；セフメタゾール；セフォテタン；セフプロジル；ロラカルベフ；セフェタメト；セフォペラゾン；セフォタキシム；セフチゾキシム；セフトリアキソン；セフタジジム；セフェピム；セフィキシム；セフポドキシム；セフスロジン；フレロキサシン；ナリジクス酸；ノルフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；エノキサシン；ロメフロキサシン；シノキサシン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン；テトラサイクリン；アミカシン；ゲンタマイシン；カナマイシン；ネチルマイシン；トブラマイシン；ストレプトマイシン；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；エリスロマイシンエストレート；エリスロマイシンエチルコハク酸エステル；エリスロマイシングルコヘプトネート；エリスロマイシンラクトビオン酸塩；エリスロマイシンステアリン酸塩；バンコマイシン；テイコプラニン；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；ニトロフラントイン；リファンピン；ムピロシン；メトロニダゾール；セファレキシン；ロキシスロマイシン；コ−アモキシクラブアネート；ピペラシリンとタゾバクタムの合剤；ならびにそれらの様々な塩、酸、塩基、及び他の誘導体。抗細菌性抗生物質として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバセフェム系、セファマイシン系、カルバペネム系、モノバクタム系、アミノグリコシド系、グリコペプチド系、キノロン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、及びフルオロキノロン系。

（００４８３）少なくとも１種の追加治療薬の他の例として、ローズヒップ油、ビタミンＥ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、カルシウムアンタゴニスト、トラニラスト（ｔｒａｎｉｌｓｔ）、亜鉛、抗生物質、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

標的外への影響の低減
（００４８４）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、１種又は複数の標的外タンパク質の活性を実質的に阻害することなく、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼのキナーゼ活性を阻害する。そのような実施形態のいくつかに従って、標的外タンパク質は、標的外キナーゼ又は標的外受容体である。

（００４８５）いくつかの実施形態に従って、標的外タンパク質は、以下からなる群より選択される：エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体１（Ａｂ１）、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｔ３１５１）（Ａｂ１（Ｔ３１５１））、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｙ２５３Ｆ）（Ａｂ１（Ｙ２５３Ｆ））、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、エーベルソン関連遺伝子（Ａｒｇ）、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットα−１（ＡＭＰＫα１）、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットα−２（ＡＭＰＫα２）、ＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５（ＡＲＫ５）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、オーロラキナーゼＢ（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（Ａｘｌ）、染色体Ｘタンパク質中の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子（Ｂｍｘ）、乳腺腫瘍キナーゼ（ＢＲＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｒ２８Ｈ）（ＢＴＫ（Ｒ２８Ｈ））、Ｃａ２⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩβ（ＣａＭＩＩβ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩγ（ＣａＭＫＩＩγ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼδ（ＣａＭＫＩδ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩδ（ＣａＭＫＩＩδ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＶ（ＣａＭＫＩＶ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ２（ＣＤＫ２／サイクリンＥ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ３（ＣＤＫ３／サイクリンＥ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ６（ＣＤＫ６／サイクリンＤ３）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ７（ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ９（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１）、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）、チェックポイントキナーゼ２（１１５７Ｔ）（ＣＨＫ２（１１５７Ｔ））、チェックポイントキナーゼ２（Ｒ１４５Ｗ）（ＣＨＫ２（Ｒ１４５Ｗ））、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）（ｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ））、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、Ｒａｆ癌原遺伝子セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ｃ−ＲＡＦ）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼ（ｃＳＲＣ）、細胞死関連タンパク質キナーゼ１（ＤＡＰＫ１）、細胞死関連タンパク質キナーゼ２（ＤＡＰＫ２）、筋強直性ジストロフィータンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、ＤＡＰキナーゼ関連アポトーシス誘発タンパク質キナーゼ１（ＤＲＡＫ１）、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ）、表皮増殖因子受容体Ｌ８６１Ｑ（ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ））、Ｅｐｈ受容体Ａ２（ＥｐｈＡ２）（ＥｐｈＡ２）、Ｅｐｈ受容体Ａ３（ＥｐｈＡ３）、Ｅｐｈ受容体Ａ５（ＥｐｈＡ５）、Ｅｐｈ受容体Ｂ２（ＥｐｈＢ２）、Ｅｐｈ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）、赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子相同体４（ＥｒｂＢ４）、ｃ−Ｆｅｓタンパク質チロシンキナーゼ（Ｆｅｓ）、線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体３（Ｆｌｔ３）、ＦＭＳ癌原遺伝子（Ｆｍｓ）、一倍体生殖細胞特異的核タンパク質キナーゼ（Ｈａｓｐｉｎ）、インシュリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、リンパ球細胞特異的タンパク質−チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、リンパ球指向性キナーゼ（ＬＯＫ）、Ｌｙｎチロシンタンパク質キナーゼ（Ｌｙｎ）、ＭＥＫ１、母性胚性ロイシンジッパーキナーゼ（ＭＥＬＫ）、ｃ−Ｍｅｒ癌原遺伝子チロシンキナーゼ（Ｍｅｒ）、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ（Ｍｅｔ）、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼＤ１２４６Ｎ（Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｎ））、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼＹ１２４８Ｄ（ＭｅｔＹ１２４８Ｄ）、Ｍｉｓｓｈａｐｅｎ／ＮＩＫ関連キナーゼ（ＭＩＮＫ）、ＭＡＰキナーゼキナーゼ６（ＭＫＫ６）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、混合型キナーゼ１（ＭＬＫ１）、ＭＡＰキナーゼシグナル統合キナーゼ２（ＭｎＫ２）、筋緊張性ジストロフィーキナーゼ関連ＣＤＣ４２結合キナーゼα（ＭＲＣＫα）、筋緊張性ジストロフィーキナーゼ関連ＣＤＣ４２結合キナーゼβ（ＭＲＣＫβ）、分裂促進因子及びストレス活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＳＫ１）、分裂促進因子及びストレス活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＳＫ２）、筋肉特異的セリンキナーゼ１（ＭＳＳＫ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ１（ＭＳＴ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ２（ＭＳＴ２）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ３（ＭＳＴ３）、筋肉、骨格受容体チロシン−タンパク質キナーゼ（ＭｕＳＫ）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ２（ＮＥＫ２）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ３（ＮＥＫ３）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ１１（ＮＥＫ１１）、７０ｋＤａリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＰＡＳドメイン含有セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＡＳＫ）、ホスホリラーゼキナーゼサブユニットγ−２（ＰｈＫγ２）、Ｐｉｍ−１キナーゼ（Ｐｉｍ−１）、タンパク質キナーゼＢα（ＰＫＢα）、タンパク質キナーゼＢβ（ＰＫＢβ）、タンパク質キナーゼＢγ（ＰＫＢγ）、タンパク質キナーゼＣ、α（ＰＫＣα）、タンパク質キナーゼＣ、β１（ＰＫＣβ１）、タンパク質キナーゼＣ、βＩＩ（ＰＫＣβＩＩ）、タンパク質キナーゼＣ、γ（ＰＫＣγ）、タンパク質キナーゼＣ、ε（ＰＫＣε）、タンパク質キナーゼＣ、ι（ＰＣＫι）、タンパク質キナーゼＣ、μ（ＰＫＣμ）、タンパク質キナーゼＣ、ζ（ＰＫＣζ）、タンパク質キナーゼＤ２（ＰＫＤ２）、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ１α（ＰＫＧ１α）、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ１β（ＰＫＧ１β）、タンパク質キナーゼＣ関連キナーゼ２（ＰＲＫ２）、プロリンリッチチロシンキナーゼ２（Ｐｙｋ２）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＲｅｔＶ８０４Ｌ（Ｒｅｔ（Ｖ８０４Ｌ））、受容体共役セリントレオニンキナーゼ２（ＲＩＰＫ２）、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼＩ（ＲＯＣＫ−Ｉ）、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼＩＩ（ＲＯＣＫ−ＩＩ）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（Ｒｓｋ１）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ３（Ｒｓｋ３）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ４（Ｒｓｋ４）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ２ＡＴ１０６Ｍ（ＳＡＰＫ２ａ、Ｔ１０６Ｍ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ３（ＳＡＰＫ３）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ２（ＳＧＫ２）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ３（ＳＧＫ３）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼＳｒｃ１−５３０（Ｓｒｃ，１−５３０）、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ３３（ＳＴＫ３３）、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質１（ＴＡＯ１）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質２（ＴＡＯ２）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質３（ＴＡＯ３）、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ（Ｔｅｃ）、内膜内皮細胞キナーゼ２（Ｔｉｅ２）、チロシンキナーゼ受容体Ａ（ＴｒｋＡ）、ＴＸＫチロシンキナーゼ（Ｔｘｋ）、ＷＮＫリジン欠乏タンパク質キナーゼ２（ＷＮＫ２）、ＷＮＫリジン欠乏タンパク質キナーゼ３（ＷＮＫ３）、ヤマグチ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｙｅｓ）、ζ鎖（ＴＣＲ）関連タンパク質キナーゼ７０ｋＤａ（ＺＡＰ−７０）、及びＺＩＰキナーゼ（ＺＩＰＫ）。

（００４８６）いくつかの実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、標的外タンパク質の結合活性を、少なくとも約３０μＭのＩＣ₅₀値という阻害活性で、阻害する。

（００４８７）いくつかの実施形態に従って、標的外キナーゼは、以下からなる群より選択される：未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットα−１（ＡＭＰＫα１）、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニットα−２（ＡＭＰＫα２）、ＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５（ＡＲＫ５）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）、オーロラキナーゼＢ（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（Ａｘｌ）、染色体Ｘタンパク質中の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子（Ｂｍｘ）、乳腺腫瘍キナーゼ（ＢＲＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｒ２８Ｈ）（ＢＴＫ（Ｒ２８Ｈ））、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩβ（ＣａＭＩＩβ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩγ（ＣａＭＫＩＩγ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼδ（ＣａＭＫＩδ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩδ（ＣａＭＫＩＩδ）、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＶ（ＣａＭＫＩＶ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ２（ＣＤＫ２／サイクリンＥ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ３（ＣＤＫ３／サイクリンＥ）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ６（ＣＤＫ６／サイクリンＤ３）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ７（ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１）、細胞分裂（Ｃｅｌｌｄｅｖｉｓｉｏｎ）キナーゼ９（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１）、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）、チェックポイントキナーゼ２（１１５７Ｔ）（ＣＨＫ２（１１５７Ｔ））、チェックポイントキナーゼ２（Ｒ１４５Ｗ）（ＣＨＫ２（Ｒ１４５Ｗ））、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）（ｃＫｉｔ（Ｄ８１６Ｖ））、Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、Ｒａｆ癌原遺伝子セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ｃ−ＲＡＦ）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼ（ｃＳＲＣ）、細胞死関連タンパク質キナーゼ１（ＤＡＰＫ１）、細胞死関連タンパク質キナーゼ２（ＤＡＰＫ２）、筋強直性ジストロフィータンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、ＤＡＰキナーゼ関連アポトーシス誘発タンパク質キナーゼ１（ＤＲＡＫ１）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体３（Ｆｌｔ３）、一倍体生殖細胞特異的核タンパク質キナーゼ（Ｈａｓｐｉｎ）、インシュリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ）、リンパ球細胞特異的タンパク質−チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、リンパ球指向性キナーゼ（ＬＯＫ）、Ｌｙｎチロシンタンパク質キナーゼ（Ｌｙｎ）、ＭＥＫ１、母性胚性ロイシンジッパーキナーゼ（ＭＥＬＫ）、ｃ−Ｍｅｒ癌原遺伝子チロシンキナーゼ（Ｍｅｒ）、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ（Ｍｅｔ）、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼＤ１２４６Ｎ（Ｍｅｔ（Ｄ１２４６Ｎ））、ｃ−Ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼＹ１２４８Ｄ（ＭｅｔＹ１２４８Ｄ）、Ｍｉｓｓｈａｐｅｎ／ＮＩＫ関連キナーゼ（ＭＩＮＫ）、ＭＡＰキナーゼキナーゼ６（ＭＫＫ６）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、混合型キナーゼ１（ＭＬＫ１）、ＭＡＰキナーゼシグナル統合キナーゼ２（ＭｎＫ２）、筋緊張性ジストロフィーキナーゼ関連ＣＤＣ４２結合キナーゼα（ＭＲＣＫα）、筋緊張性ジストロフィーキナーゼ関連ＣＤＣ４２結合キナーゼβ（ＭＲＣＫβ）、分裂促進因子及びストレス活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＳＫ１）、分裂促進因子及びストレス活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＳＫ２）、筋肉特異的セリンキナーゼ１（ＭＳＳＫ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ１（ＭＳＴ１）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ２（ＭＳＴ２）、哺乳類ＳＴＥ２０様タンパク質キナーゼ３（ＭＳＴ３）、筋肉、骨格受容体チロシン−タンパク質キナーゼ（ＭｕＳＫ）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ２（ＮＥＫ２）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ３（ＮＥＫ３）、ＮＩＭＡ関連キナーゼ１１（ＮＥＫ１１）、７０ｋＤａリボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（ｐ７０Ｓ６Ｋ）、ＰＡＳドメイン含有セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＡＳＫ）、ホスホリラーゼキナーゼサブユニットγ−２（ＰｈＫγ２）、Ｐｉｍ−１キナーゼ（Ｐｉｍ−１）、タンパク質キナーゼＢα（ＰＫＢα）、タンパク質キナーゼＢβ（ＰＫＢβ）、タンパク質キナーゼＢγ（ＰＫＢγ）、タンパク質キナーゼＣ、α（ＰＫＣα）、タンパク質キナーゼＣ、β１（ＰＫＣβ１）、タンパク質キナーゼＣ、βＩＩ（ＰＫＣβＩＩ）、タンパク質キナーゼＣ、γ（ＰＫＣγ）、タンパク質キナーゼＣ、ε（ＰＫＣε）、タンパク質キナーゼＣ、ι（ＰＣＫι）、タンパク質キナーゼＣ、μ（ＰＫＣμ）、タンパク質キナーゼＣ、ζ（ＰＫＣζ）、タンパク質キナーゼＤ２（ＰＫＤ２）、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ１α（ＰＫＧ１α）、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ１β（ＰＫＧ１β）、タンパク質キナーゼＣ関連キナーゼ２（ＰＲＫ２）、プロリンリッチチロシンキナーゼ２（Ｐｙｋ２）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＲｅｔＶ８０４Ｌ（Ｒｅｔ（Ｖ８０４Ｌ））、受容体共役セリントレオニンキナーゼ２（ＲＩＰＫ２）、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼＩ（ＲＯＣＫ−Ｉ）、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼＩＩ（ＲＯＣＫ−ＩＩ）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１（Ｒｓｋ１）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ３（Ｒｓｋ３）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ４（Ｒｓｋ４）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ２ＡＴ１０６Ｍ（ＳＡＰＫ２ａ、Ｔ１０６Ｍ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ３（ＳＡＰＫ３）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ２（ＳＧＫ２）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ３（ＳＧＫ３）、癌原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼＳｒｃ１−５３０（Ｓｒｃ、１−５３０）、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ３３（ＳＴＫ３３）、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質１（ＴＡＯ１）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質２（ＴＡＯ２）、ＴＡＯアミノ酸タンパク質３（ＴＡＯ３）、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ（Ｔｅｃ）、内膜内皮細胞キナーゼ２（Ｔｉｅ２）、チロシンキナーゼ受容体Ａ（ＴｒｋＡ）、ＴＸＫチロシンキナーゼ（Ｔｘｋ）、ＷＮＫリジン欠乏タンパク質キナーゼ２（ＷＮＫ２）、ＷＮＫリジン欠乏タンパク質キナーゼ３（ＷＮＫ３）、ヤマグチ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体１（Ｙｅｓ）、ζ鎖（ＴＣＲ）関連タンパク質キナーゼ７０ｋＤａ（ＺＡＰ−７０）、及びＺＩＰキナーゼ（ＺＩＰＫ）。

（００４８８）いくつかの実施形態に従って、標的外タンパク質は、標的外キナーゼである。そのような実施形態のいくつかに従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の５０％未満しか阻害しない。そのような実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の６５％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の５０％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の４０％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の２０％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の１５％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の１０％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の９％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の８％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の７％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の６％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の５％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の４％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の３％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の２％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性の１％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外キナーゼのキナーゼ活性を向上させる。

（００４８９）いくつかの実施形態に従って、標的外タンパク質は、標的外受容体である。そのような実施形態のいくつかに従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の５０％未満しか阻害しない。そのような実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の６５％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の５０％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の４０％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の２０％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の１５％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の１０％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の９％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の８％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の７％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の６％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の５％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の４％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の３％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の２％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性の１％未満しか阻害しない。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、標的外受容体の結合活性を向上させる。

（００４９０）いくつかの実施形態に従って、標的外受容体は、アンジオテンシン２、ボンベシン、メラノコルチン４、ニューロキニン２、神経ペプチドＹ、セロトニン２Ａ、血管作動性腸ペプチド、及び小コンダクタンスカルシウム活性化Ｋ＋チャンネルからなる群より選択される。１つの実施形態に従って、標的外受容体は、アンジオテンシン２である。１つの実施形態に従って、標的外受容体は、ボンベシンである。１つの実施形態に従って、標的外受容体は、メラノコルチン４である。１つの実施形態に従って、標的外受容体は、ニューロキニン２である。１つの実施形態に従って、標的外受容体は、神経ペプチドＹである。１つの実施形態に従って、標的外受容体は、セロトニン２Ａである。１つの実施形態に従って、標的外受容体は、血管作動性腸ペプチドである。１つの実施形態に従って、標的外受容体は、小コンダクタンスカルシウム活性化Ｋ＋チャンネルである。

（００４９１）いくつかの実施形態に従って、実質的に阻害されない１種又は複数の選択されるキナーゼは、Ｃａ²⁺／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ、これはそのサブユニットＣａＭＫＩＩδを含む）、癌原遺伝子セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ（ＰＩＭ−１）、細胞性Ｓｒｃ（ｃ−ＳＲＣ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（ＣＳＫ）、及びインシュリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）からなる群より選択される。

（００４９２）いくつかの実施形態に従って、標的外組織におけるアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００又はその機能等価物の、薬効を向上させかつ沈着を減少させる目的で、本発明のアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチド又はその機能等価物を、標的部分と結合又は会合させることができ、標的部分は、ポリペプチドを特定の細胞型又は組織に向かわせるものである。標的部分の例として、（ｉ）既知もしくは未知の受容体用リガンド、又は（ｉｉ）特定の細胞型の表面で発現する特定分子標的（例えば、ペプチド又は炭水化物など）に結合する、化合物、ペプチド、もしくはモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

（００４９３）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００の機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、この融合ペプチドにおいて、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）のものであり、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と実質的相同性を有する配列の治療ドメインを含む。

（００４９４）別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも７０％の配列相同性を有し、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも８０％の配列相同性を有し、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも９０％の配列相同性を有し、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも９５％の配列相同性を有し、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害する。

（００４９５）別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）のポリペプチドである。別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）のポリペプチドである。別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）のポリペプチドである；例えば、米国公開出願番号第２００９−０１９６９２７号、米国公開出願番号第２００９−０１４９３８９号、及び米国公開出願番号第２０１０−０１５８９６８号を参照、これらはそれぞれ、その全体が本明細書中に参照として援用される。

（００４９６）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００の機能等価物は、第一のポリペプチド及びこれと動作可能なように連結された第二のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、この融合ペプチドにおいて、第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に等価なタンパク質形質導入ドメインを含み、及び第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）のものである。

（００４９７）別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）のポリペプチドである。別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）のポリペプチドである。別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）のポリペプチドである。別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）のポリペプチドである。別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）のポリペプチドである。別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）のポリペプチドである。別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）のポリペプチドである。

治療量／用量
（００４９８）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（又は１００μｇ／ｋｇ）体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約３ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約７０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約８０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約９０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。

（００４９９）いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日〜３μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、３μｇ／ｋｇ／日〜４μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、医薬のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、４μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のポリペプチド阻害剤の治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜６μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、６μｇ／ｋｇ／日〜７μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、７μｇ／ｋｇ／日〜８μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、８μｇ／ｋｇ／日〜９μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、９μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日〜１５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１５μｇ／ｋｇ／日〜２０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、２５μｇ／ｋｇ／日〜３０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、３０μｇ／ｋｇ／日〜３５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、３５μｇ／ｋｇ／日〜４０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、４０μｇ／ｋｇ／日〜４５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、４５μｇ／ｋｇ／日〜５０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、５０μｇ／ｋｇ／日〜５５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、５５μｇ／ｋｇ／日〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、６０μｇ／ｋｇ／日〜６５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、６５μｇ／ｋｇ／日〜７０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、７０μｇ／ｋｇ／日〜７５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、８０μｇ／ｋｇ／日〜８５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、８５μｇ／ｋｇ／日〜９０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、９０μｇ／ｋｇ／日〜９５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、９５μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日の範囲である。

（００５００）別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。

配合物
（００５０１）ＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物は、薬学的に許容可能な塩の形で投与することができる。医薬で使用する場合は、塩は薬学的に許容可能でなければならないが、薬学的に許容可能でない塩も、薬学的に許容可能な塩そのものを調製するのに都合良く用いることができる。そのような塩として、以下の酸から調製される塩が挙げられるが、それらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸。そのような塩はまた、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩として、例えばカルボン酸基のナトリウム、カリウム、又はカルシウム塩としても調製することができる。薬学的に許容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌらにより、“ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ” （ＷｉｌｅｙＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：２００２）に、薬学的に許容可能な塩の詳細が記載されている。塩は、本発明内で記載される化合物の最終単離及び精製の最中にｉｎｓｉｔｕで調製することもできるし、独立して、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより調製することもできる。代表的な酸付加塩として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基を、以下のような作用剤で四級化することができる：低級アルキルのハロゲン化物（メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物など）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルなど）；長鎖ハロゲン化物（デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物など）；アリールアルキルハロゲン化物（ベンジル及びフェネチル臭化物など）など。こうして、水又は油に溶解性又は分散性の生成物が得られる。薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例として、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸など）及び有機酸（シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸など）が挙げられる。塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を適切な塩基（薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩など）と、又はアンモニアと、又は第一級、第二級、もしくは第三級の有機アミンと反応させることにより、本発明内で記載される化合物の最終単離及び精製の最中にｉｎｓｉｔｕで調製することができる。薬学的に許容可能な塩として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：アルカリ金属又はアルカリ土類金属によるカチオン（リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩など）及び無毒の第四級アンモニア及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む）。塩基付加塩を形成させるのに有用な他の代表的有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。薬学的に許容可能な塩はまた、当該分野で周知である標準手順により、例えば、十分に塩基性の化合物（アミンなど）と、生理学的に許容可能なアニオンを提供する適切な酸を反応させることにより、得ることもできる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩も作ることができる。

（００５０２）配合物は、便利なように、単位剤形にすることができ、薬学分野で周知の方法の任意のものにより調製することができる。全ての方法において、治療薬、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（「活性化合物」）を、キャリアと会合させる工程が含まれ、そのようなキャリアは、１種又は複数の付属作用剤を構成する。一般に、配合物は、活性作用剤を液状キャリア又は細かく粉砕された固形キャリア、あるいはその両方と、均一かつ密接に会合させ、そして必要があれば、生成物を所望の配合物に成形することにより調製される。

（００５０３）いくつかの実施形態に従って、キャリアは、制御型放出キャリアである。「制御型放出」という用語は、任意の薬物含有配合物において配合物からの薬物放出の様式及び特性が制御されていることを示す。この用語は、即時ならびに即時ではない放出の配合物を含み、即時ではない放出の配合物として、持続性放出配合物及び放出遅延配合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物の制御型放出は、温度変化が介在する。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物の制御型放出は、ｐＨ変化が介在する。

（００５０４）注射用デポー形は、生分解性重合体に治療薬／薬物がマイクロカプセル化されて含まれているマトリクスを形成することにより作ることができ、生分解性重合体として、以下が挙げられるがそれらに限定されない：ポリエステル（ポリグリコリド、ポリ乳酸、及びそれらの組み合わせ）、ポリエステルポリエチレングリコール共重合体、ポリアミノ由来生体高分子、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、光重合性生体高分子、天然に生じる生体高分子、タンパク質重合体、コラーゲン、及び多糖類。薬物対重合体比及び用いる特定重合体の性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。このように長期間作用する配合物は、適切な重合体系もしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油の乳濁液として）又はイオン交換樹脂と配合する、又は難溶性誘導体として配合する、例えば、難溶性塩として配合することができる。注射用デポー配合物は、薬物を、身体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルションに封入することによっても調製される。

（００５０５）いくつかの実施形態に従って、キャリアは放出遅延キャリアである。別の実施形態に従って、放出遅延キャリアは、生分解性重合体を含む。別の実施形態に従って、生分解性重合体は、合成重合体である。別の実施形態に従って、生分解性重合体は、天然に生じる重合体である。

（００５０６）いくつかの実施形態に従って、キャリアは、持続性放出キャリアである。別の実施形態に従って、持続性放出キャリアは、生分解性重合体を含む。別の実施形態に従って、生分解性重合体は、合成重合体である。別の実施形態に従って、生分解性重合体は、天然に生じる重合体である。

（００５０７）いくつかの実施形態に従って、キャリアは、短期放出キャリアである。「短期放出」という用語は、本明細書中使用される場合、移植錠が、治療レベルの活性成分を、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３時間送達するように構築及び配置されていることを意味する。いくつかの他の実施形態に従って、短期放出キャリアは、治療レベルの活性成分を、約１、２、３、又は４日間送達する。

（００５０８）いくつかの実施形態に従って、キャリアは、長期放出キャリアである。別の実施形態に従って、長期放出キャリアは、生分解性重合体を含む。別の実施形態に従って、生分解性重合体は、合成重合体である。

（００５０９）いくつかの実施形態に従って、キャリアは、粒子を含む。「粒子」という用語は、本明細書中使用される場合、非常に小さい構成要素（例えば、ナノ粒子、マイクロ粒子、又は場合によってはそれより大きいもの）で、その中又はその上に本明細書中記載されるとおりの組成物を含有するものを示す。

（００５１０）組成物はまた、適切なアジュバントも含むことができ、そのようなアジュバントとして、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤が挙げられるが、これらに限定されない。微生物の活動は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確実に防ぐことができる。等張作用剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましいかもしれない。注射用剤形の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる作用剤、例えば、一ステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することでもたらすことができる。

（００５１１）いくつかの実施形態に従って、本発明のポリペプチドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）重合体鎖と共有結合している。いくつかの他の実施形態に従って、本発明のポリペプチドは、炭化水素で綴じられて、炭化水素綴じペプチドを生成し、この炭化水素綴じペプチドは、安定なα−らせん構造を形成することができる（Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｃ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，５８９１−５８９２、その全体が本明細書により参照として援用される）。

（００５１２）いくつかの他の実施形態に従って、本発明のポリペプチドは、微小球面、ナノカプセル、リポソーム、又はマイクロエマルションにカプセル化されるか、それらの中に封じ込められるか、あるいは安定性の向上、送達の長期化、又はペプチドの活性変更を目的としてｄ−アミノ酸を含む。そうした技法は、当該分野で周知であり、安定性と放出期間を同時に、数時間から数日単位で、長くする、又はすぐ近くの細胞による薬物の取り込みを遅らせることができる。

ＩＩ．皮膚瘢痕を治療、縮小、又は予防する包帯材
（００５１３）別の態様に従って、本発明は、皮膚瘢痕の治療を必要としている治療対象で皮膚瘢痕の治療に用いる包帯材を提供し、本包帯材は、ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤を治療量で、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を含み、この治療量は、治療対象で皮膚瘢痕を治療、縮小、又は予防するのに有効である。

包帯材
（００５１４）１つの実施形態に従って、本発明の目的に適切な包帯材の例として、ガーゼ包帯材、チュール包帯材、アルギン酸包帯材、ポリウレタン包帯材、シリコーン・フォーム包帯材、コラーゲン包帯材、合成重合体足場、ペプチド含浸縫合糸、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

（００５１５）ガーゼ包帯材は、創傷表面に貼り付いてしまい、外すときに創傷床を破壊する可能性がある。結果として、ガーゼ包帯材は、一般に、軽い創傷に、又は二次包帯材として使用される。

（００５１６）チュール包帯材は、創傷表面に貼り付かない。チュール包帯材は、平坦な、浅部創傷に使用するのに適しており、皮膚が敏感な患者に有用である。チュール包帯材の例として、Ｊｅｌｏｎｅｔ（登録商標）及びＰａｒａｎｅｔ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。

（００５１７）アルギン酸包帯材は、アルギン酸カルシウム（海藻成分）で構成される。創傷と接触すると、包帯材のカルシウムは、創傷液のナトリウムと交換され、これにより、包帯材がゲルになり、このゲルが、湿潤な創傷環境を維持する。こうした包帯材は、滲出性創傷に適しており、皮膚脱落創傷の創傷郭清に役立つ。一般に、アルギン酸包帯材は、低滲出性創傷には使用されない、というのも、低滲出性創傷は、乾燥及び痂皮化を引き起こすからである。アルギン酸包帯材は、毎日交換する。アルギン酸包帯材の例として、Ｋａｌｔｏｓｔａｔ（登録商標）及びＳｏｒｂｓａｎ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。

（００５１８）ポリウレタン又はシリコーン・フォーム包帯材は、多量の滲出液を吸収するように設計されている。これらの包帯剤は、湿潤な創傷環境を維持するが、創傷郭清用としては、アルギン酸又は親水コロイドほど有用ではない。一般に、これらの包帯剤は、低滲出性創傷には使用されない、というのも、低滲出性創傷は、乾燥及び痂皮化を引き起こすからである。ポリウレタン又はシリコーン・フォーム包帯材の例として、Ａｌｌｅｖｙｎ（登録商標）及びＬｙｏｆｏａｍ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。

（００５１９）コラーゲン包帯材は、一般に、パッド、ゲル、又は粒子の形で提供される。これらの包帯剤は、新たに形成されたコラーゲンが創傷床に沈着するのを促進し、かつ滲出液を吸収して湿潤環境を提供する。

（００５２０）他の適切な包帯材として、密封包帯材が挙げられる。「密封包帯材」という用語は、本明細書中使用される場合、空気又は細菌が創傷又は病変に到達するのを防ぐとともに、水分、熱、体液、及び薬物を維持する包帯材を示す。従来の包帯材、例えばガーゼ及びテルファ・パッド（非接着性パッド）は、創傷表面の乾燥を促進する上に、創傷表面に接着する。外されるときに、従来の包帯材は、新たに形成された上皮をはがして、出血及び治癒プロセスの長期化を引き起こす。創傷が乾燥してひび割れるため、動かすと傷んだり動きが妨げられたりすることが多い。研究から、密封包帯材は、創傷床の隣で水分を捕獲することにより、乾燥及び焼痂形成を防ぐことが示されている。そのような実施形態のいくつかに従って、密封包帯材は、全密封包帯材である。いくつかの他の実施形態に従って、密封包帯材は、半透過性包帯材である。本発明の目的のための閉鎖包帯材の例として、膜包帯材（全密封包帯材）、半透過性膜包帯材、ヒドロゲル包帯材、親水コロイド包帯材、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

（００５２１）膜包帯材及び半透過性膜包帯材は、材料のシートを含み、このシートは創傷を覆うのに用いることができる。そのような包帯材は、滅菌材料を含むことができる。そのような膜を製造することができる適切な材料として、ポリウレタン及びキチンが挙げられる。膜包帯材（又は半透過性膜包帯材）は、それらに求められる設置場所での維持を補助する目的で、接着剤（アクリル接着剤など）で覆うことができる。この種の包帯材は透明であってもよく、その結果、創傷治癒の進行を確認できるようになっていてもよい。これらの包帯材は、一般に、滲出液の少ない浅部創傷に適している。膜又は半透過性膜包帯材の例として、ＯｐＳｉｔｅ（登録商標）及びＴｅｇａｄｅｒｍ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。

（００５２２）ヒドロゲル包帯材は、主成分の水が複雑な線維ネットワークに含まれるようにして構成されており、線維が、重合体ゲルを変化しないように維持している。水の放出により、創傷の水分が維持される。これらの包帯材は、壊死性又は脱落性創傷床に用いることで、死亡組織を再水和及び除去することができる。これらの包帯材は、中程度〜重度の滲出性創傷には使用されない。ヒドロゲル包帯材の例として、Ｔｅｇａｇｅｌ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｓｉｔｅ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。

（００５２３）親水コロイド包帯材は、親水性粒子（ゼラチン及びペクチンなど）及びこれと接続して一緒になった疎水性接着剤マトリクスで構成され、外側が膜又はフォーム層で覆われている。親水コロイドを創傷に貼ると、創傷の接触部分にある滲出液がなんであれ吸収されて、膨潤ゲルを形成し、膨潤したゲルが創傷を埋めて、包帯材の残りの吸収に制御された勾配をつける。これにより、暖かく、湿潤な環境が作り出され、この環境が創傷郭清及び治癒を促進する。親水コロイド包帯材は、選択に応じて、軽度から重度の滲出液を有する創傷、皮膚脱落創傷、又は肉芽形成創傷に適切に使用することができる。この種の包帯材は、いろいろな形（接着性又は非接着性のパッド、ペースト、粉末）で入手可能であるが、最も一般的には、自己接着性パッドとして入手可能である。親水コロイド包帯材の例として、ＤｕｏＤＥＲＭ（登録商標）及びＴｅｇａｓｏｒｂ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。

（００５２４）当業者には当然のことであるが、特定の創傷に用いるのに適切な創傷治癒包帯材は、創傷の型、創傷の大きさ、及び創傷の治癒進行を参照して選択することができる。

（００５２５）いくつかの実施形態に従って、本発明の包帯材は、機械作用包帯材を含む。そのような実施形態のいくつかに従って、機械作用包帯材は、創傷に張力をかける目的で、創傷近くの皮膚表面に、可撤式に固定されるように作られる。機械作用包帯材は、皮膚自身から生じる内因性ストレス（例えば、角質層、表皮、又は真皮組織を介して創傷に伝わるストレス）、及び／又は外因性ストレス（例えば、物理的な身体運動又は筋肉動作を介して創傷に伝わるストレス）から創傷を保護することができる。そのような実施形態のいくつかにおいて、機械作用包帯材は、創傷にかかる外因性ストレスに影響を及ぼすことなく、内因性ストレスから創傷を保護する。他の実施形態のいくつかにおいて、機械作用包帯材は、創傷にかかる内因性ストレスに影響を及ぼすことなく、外因性ストレスから創傷を保護する。

（００５２６）機械作用包帯材は、様々な方法で、皮膚表面に、可撤式に固定することができる。例えば、機械作用包帯材は、接着剤で、皮膚貫通装置で、又はその両方で、皮膚表面に、可撤式に固定することができる。適切な接着剤として、ポリアクリル系、ポリイソブチレン系、及びシリコーン系の粘着剤(adhesive)が挙げられるが、これらに限定されない。適切な皮膚貫通装置として、微小針、縫合糸、アンカー、ステープル、マイクロチン（ｍｉｃｒｏｔｉｎｅ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

（００５２７）いくつかの実施形態に従って、機械作用包帯材は、ストレス遮断装置であり、この装置は、シリコーン重合体シート（ＮｕＳｉｌ、Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＣＡ）及びＴｅｆｌｏｎ（登録商標）けん引シート（ＤｕＰｏｎｔ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）に固定された粘着剤（ＮｕＳｉｌ）を使って製造される（Ｇｕｒｔｎｅｒ，Ｇ．ｅｔａｌ．，ＡｎｎＳｕｒｇ，２５４：２１７−２２５，２０１１、参照として援用される）。

（００５２８）いくつかの他の実施形態に従って、機械作用包帯材は、創傷治癒プロセスのある局面で補助として有用となり得る活性作用剤を含む。活性作用剤の例として、抗感染剤、増殖因子、ビタミン（例えば、ビタミンＥ）、血液の凝固を促進する凝固剤（例えば、トロンビン作用剤）、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

（００５２９）別の実施形態に従って、包帯材は更に、皮膚代用物を含み、皮膚代用物は、本発明の薬学的組成物とともに、包帯剤の中に、又はその表面に包埋されており、三次元の細胞外足場を提供する。

（００５３０）いくつかの実施形態に従って、皮膚代用物は、創傷閉鎖の前に創傷に使用される。いくつかの他の実施形態に従って、皮膚代用物は、創傷閉鎖の時点で創傷に使用される。いくつかの他の実施形態に従って、皮膚代用物は、創傷閉鎖後に創傷に使用される。

（００５３１）別の実施形態に従って、皮膚代用物は、天然の生体材料でできており、そのような材料として、ヒト死体皮膚、ブタ死体皮膚、及びブタ小腸粘膜下層が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、マトリクスを含む。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、細胞レムナントを実質的に排除したマトリクスで基本的に構成される。

（００５３２）別の実施形態に従って、皮膚代用物は、構造上の生体材料である。適切な構造上の生体材料として、コラーゲン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｏｎｉｃａｃｉｄ）、エラスチン（ｅｌａｓｔｉｎｅ）、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態に従って、構造上の生体材料は、二分子層の非細胞化皮膚再生テンプレートである。別の実施形態に従って、構造上の生体材料は、単分子層の細胞化皮膚再生テンプレートである。

（００５３３）別の実施形態に従って、皮膚代用物は、合成皮膚代用物である。別の実施形態に従って、合成皮膚代用物は、アミノ酸配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）であるペプチドを含有する。別の実施形態に従って、アミノ酸配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）であるペプチドは、生体模倣ペプチドである。別の実施形態に従って、合成皮膚代用物は、ヒドロゲルを含む。

ＭＫ２阻害剤
（００５３４）１つの実施形態に従って、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤は、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物である。いくつかの実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００からなる群より選択される。１つの実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００である。

（００５３５）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と実質的に配列相同性を有する。

（００５３６）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と、少なくとも８０％の配列相同性を有する。別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と、少なくとも９０％の配列相同性を有する。別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と、少なくとも９５％の配列相同性を有する。

（００５３７）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００である。

（００５３８）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００である。

（００５３９）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００である。

（００５４０）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）のポリペプチドである。

（００５４１）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）のポリペプチドである。

（００５４２）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００である。

（００５４３）別の実施形態に従って、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤は、低分子量ＭＫ２阻害剤を更に含む。低分子量ＭＫ２阻害剤の例は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５：１５８７（２００５）；Ｗｕ，Ｊ． −Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：４６６４（２００７）；Ｔｒｕｊｉｌｌｏ，Ｊ．Ｉ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：４６５７（２００７）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：９３８（２００８）；Ｘｉｏｎｇ，Ｚ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：１９９４（２００８）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：２６４７（２００７）；Ｌｉｎ，Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：３２３８（２００９）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：４８７８（２００９）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：４８８２（２００９）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：３３４（２０１０）；Ｓｃｈｌａｐｂａｃｈ，Ａ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：６１４２（２００８）；及びＶｅｌｃｉｃｋｙ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：１２９３（２０１０）、に記載されており、これらはそれぞれ、その全体が本明細書中に参照として援用される。

（００５４４）そのような実施形態のいくつかに従って、低分子量ＭＫ２阻害剤として以下：

；又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

（００５４５）別の実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ＭＫ２との結合に関してＡＴＰと競合する。いくつかの実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリジン類似体又は多環式ラクタム類似体である。

（００５４６）別の実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリジン類似体である。ピロロピリジン類似体の例は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．， “Ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ２（ＭＫ−２），” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：２６４７−２６５４（２００７）に記載されており、その全開示が、本明細書中参照として援用される。別の実施形態に従って、ピロロピリジン類似体は、式Ｉの２−アリールピリジン化合物である：

（００５４７）別の実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、多環式ラクタム類似体である。多環式ラクタム類似体の例は、Ｒｅｃｅｓｚ，Ｌ．ｅｔａｌ．， “ＩｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏＳＡＲｏｆｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＰａｒｔＩ，” Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：４７１５−４７１８（２０１０）；及びＲｅｃｅｓｚ，Ｌ．ｅｔａｌ．， “ＩｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏＳＡＲｏｆｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＰａｒｔＩＩ，” Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：４７１９−４７２３（２０１０）に記載されており、これらは、それぞれの全開示が、本明細書中参照として援用される。

皮膚瘢痕
（００５４８）１つの実施形態に従って、皮膚瘢痕は、創傷の治癒から生じるものであり得る。別の実施形態に従って、創傷は、組織の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）の活性が、正常な対照治療対象の組織での分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比べて異常であることを特徴とする。

（００５４９）別の実施形態に従って、治療量は、正常な創傷治癒を損なうことなく、皮膚瘢痕の発生頻度、重篤度、又はその両方を減少させるのに有効である。

（００５５０）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、創傷でのコラーゲン線維の整列を改善することができる。別の実施形態に従って、治療量は、創傷でのコラーゲン渦巻き形成を減少させるのに有効である。

（００５５１）１つの実施形態に従って、治療量は、対照と比較して創傷治癒を加速するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、対照と比較して創傷の大きさを減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、又は少なくとも３０日間の投与の内に、対照と比較して創傷の大きさを減少させるのに有効である。

（００５５２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５５３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５５４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５５５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも４日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５５６）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも５日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５５７）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも６日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５５８）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも７日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５５９）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも８日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５６０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも９日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５６１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１０日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５６２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１１日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５６３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１２日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５６４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１３日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５６５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１４日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５６６）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２１日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５６７）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３０日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５６８）別の実施形態に従って、治療量は、対照と比較して、瘢痕化を減少させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、又は少なくとも３０日間の投与の内に、対照と比較して瘢痕化を減少させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）点数、色の一致（ＣＭ）、光沢無し／有り（Ｍ／Ｓ）評価、輪郭（Ｃ）評価、歪み（Ｄ）評価、質感（Ｔ）評価、又はそれらの組み合わせで測定した場合に、対照と比較して瘢痕化を減少させるのに有効である。

（００５６９）別の実施形態に従って、治療量は、対照と比較して、瘢痕面積を減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、又は少なくとも３０日間の投与の内に、対照と比較して瘢痕面積を減少させるのに有効である。

（００５７０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５７１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５７２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５７３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも４日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５７４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも５日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５７５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも６日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５７６）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも７日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５７７）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも８日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５７８）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも９日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５７９）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１０日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５８０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１１日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５８１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１２日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５８２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１３日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５８３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１４日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５８４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２１日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５８５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３０日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００５８６）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物は、瘢痕関連遺伝子の発現又は瘢痕関連遺伝子産物の産生を調節することができる。１つの実施形態に従って、治療量は、瘢痕関連遺伝子の発現を調節するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、瘢痕関連遺伝子から発現されるメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のレベルを調節するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、瘢痕関連遺伝子から発現される瘢痕関連遺伝子産物のレベルを調節するのに有効である。

（００５８７）そのような実施形態のいくつかに従って、瘢痕関連遺伝子は、１種又は複数の、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）をコードする。１つの実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、コラーゲンをコードする。別の実施形態に従って、コラーゲンは、１α２型コラーゲン（ｃｏｌ１α２）又は３α１型コラーゲン（ｃｏｌ３α１）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）をコードする。

（００５８８）そのような実施形態のいくつかに従って、瘢痕関連遺伝子産物は、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）からなる群より選択される。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、コラーゲンである。別の実施形態に従って、コラーゲンは、１α２型コラーゲン（ｃｏｌ１α２）又は３α１型コラーゲン（ｃｏｌ３α１）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）である。

（００５８９）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、１つ又は複数の型の炎症性又は幹細胞の創傷への浸潤を減少させることができ、そのような細胞として、単球、線維細胞、マクロファージ、リンパ球、及び肥満又は樹状細胞が挙げられるが、それらに限定されない。

（００５９０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１種の免疫調節細胞の創傷への浸潤を減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、免疫調節細胞は、単球、肥満細胞、樹状細胞、マクロファージ、Ｔ−リンパ球、又は線維細胞からなる群より選択される。１つの実施形態に従って、免疫調節細胞は、肥満細胞である。別の実施形態に従って、肥満細胞は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ４５及びＣＤ１１７が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は単球である。別の実施形態に従って、単球は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ１１ｂが挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は、マクロファージである。別の実施形態に従って、マクロファージは、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＦ４／８０が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は、Ｔリンパ球である。別の実施形態に従って、Ｔリンパ球は、ヘルパーＴリンパ球又は細胞障害性Ｔリンパ球である。別の実施形態に従って、Ｔリンパ球は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ４、ＣＤ８、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。

（００５９１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１種の前駆細胞の創傷への浸潤を減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、前駆細胞は、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｔｉｃ）幹細胞、間葉系幹細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。１つの実施形態に従って、前駆細胞は、造血幹細胞である。別の実施形態に従って、造血幹細胞は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ４５及びＳｃａ１が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、前駆細胞は、間葉系幹細胞である。別の実施形態に従って、間葉系幹細胞は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＳｃａ１が挙げられ、ＣＤ４５は含まれないが、それらに限定されない。

（００５９２）別の実施形態に従って、治療量は、創傷でトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）発現レベルを低下させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、創傷でトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）レベルを低下させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、創傷でトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）のタンパク質レベルを低下させるのに有効である。

（００５９３）別の実施形態に従って、治療量は、創傷で炎症メディエーターのレベルを調節するのに有効である。いくつかの実施形態に従って、そのように調節される炎症メディエーターとして、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、又はそれらの組み合わせが可能であるが、それらに限定されない。

（００５９４）いくつかの実施形態に従って、創傷は、擦過創、裂創、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、又はそれらの組み合わせである。１つの実施形態に従って、創傷は、擦過創である。別の実施形態に従って、創傷は、裂創である。別の実施形態に従って、創傷は、挫滅創である。別の実施形態に従って、創傷は、挫傷である。別の実施形態に従って、創傷は、穿刺創である。別の実施形態に従って、創傷は、裂離である。別の実施形態に従って、創傷は、熱傷である。別の実施形態に従って、創傷は、潰瘍である。

（００５９５）別の実施形態に従って、創傷は、切開性創傷である。

（００５９６）別の実施形態に従って、皮膚瘢痕は、病的瘢痕であり、このことは、瘢痕が疾患、障害、症状、又は損傷の結果として生じることを意味する。

（００５９７）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、肥厚性瘢痕である。

（００５９８）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、ケロイドである。

（００５９０）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、萎縮性瘢痕である。

（００６００）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、瘢痕拘縮である。

（００６０１）別の実施形態に従って、皮膚瘢痕は、切開性瘢痕である。

（００６０２）別の実施形態に従って、肥厚性瘢痕は、高張力創傷から生じる。別の実施形態に従って、高張力創傷は、関節にごく接近して位置する。別の実施形態に従って、関節は、膝、肘、手首、肩、股関節部、脊椎、指にまたがるもの（ａｃｒｏｓｓａｆｉｎｇｅｒ）、又はそれらの組み合わせである。「ごく接近して」という用語は、本明細書中使用される場合、距離が非常に近いことを示す。１つの実施形態に従って、距離は、約０．００１ｍｍ〜約１５ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．００１ｍｍ〜約０．００５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．００５ｍｍ〜約０．０１ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．０１ｍｍ〜約０．０５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．０５ｍｍ〜約０．１ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．１ｍｍ〜約０．５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．５ｍｍ〜約１ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１ｍｍ〜約２ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約２ｍｍ〜約３ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約３ｍｍ〜約４ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約４ｍｍ〜約５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約５ｍｍ〜約６ｍｍである。別の実施形態（ｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）に従って、距離は、約６ｍｍ〜約７ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約７ｍｍ〜約８ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約８ｍｍ〜約９ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約９ｍｍ〜約１ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１ｃｍ〜約２ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約２ｃｍ〜約３ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約３ｃｍ〜約４ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約４ｃｍ〜約５ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約５ｃｍ〜約６ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約６ｃｍ〜約７ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約７ｃｍ〜約８ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約８ｃｍ〜約９ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約９ｃｍ〜約１０ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１０ｃｍ〜約１１ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１１ｃｍ〜約１２ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１２ｃｍ〜約１３ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１４ｃｍ〜約１５ｃｍである。

（００６０３）いくつかの実施形態に従って、病的瘢痕は、擦過創、裂創、切開、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、又はそれらの組み合わせから生じる。１つの実施形態に従って、病的瘢痕は、擦過創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、裂創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、切開から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、挫滅創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、挫傷から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、穿刺創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、裂離から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、熱傷から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、潰瘍から生じる。

自己免疫皮膚障害に関連した皮膚瘢痕
（０００８）「自己免疫障害」という用語は、本明細書中使用される場合、正常なら感染及びウイルスと戦う身体の免疫系が、間違えて身体自身の正常で健康な組織を攻撃する、疾患、障害、又は症状を示す。高等生物では、複数の機構の免疫寛容が、自己抗原特異的な受容体を有するリンパ球を除去又は不活性化する。しかしながら、自己反応性リンパ球の中には、そのような機構から逃れて末梢リンパ球プール内でそれら自身を存在させることができるものがある。

（０００９）自己免疫は、免疫不全疾患とは異なり、複数の遺伝子産物の複雑な相互作用により引き起こされる。免疫不全疾患では、単一の優勢遺伝形質が、主要な疾患決定因子であることが多い。（以下に総説がある：Ｆａｔｈｍａｎ，Ｃ．Ｇ．ｅｔａｌ．， “Ａｎａｒｒａｙｏｆｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓｆｏｒｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：６０５−６１１（２００５）；Ａｎａｙａ，Ｊ．−Ｍ．， “Ｃｏｍｍｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ（ｔｈｅＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔａｕｔｏｌｏｇｙ），” ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙＲｅｖｉｅｗｓ，１１（１１）：７８１−７８４（２０１２））。自己免疫疾患は、世界全体での罹患率及び死亡率の主な原因であり、治療が困難である。（例えば、以下に総説がある：Ｈａｙｔｅｒ，Ｓ．Ｍ．ｅｔａｌ．， “Ｕｐｄａｔｅｄａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｃａｓｅｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，” ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙＲｅｖｉｅｗｓ，１１（１０）：７５４−７６５（２０１２）；及びＲｉｏｕｘ，Ｊ．Ｄ．ｅｔａｌ．， “Ｐａｔｈｓｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｂａｓｉｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：５８４−５８９（２００５））。

（０００１０）そのような自己反応性リンパ球が病原体になる可能性を抑える１つの機構は、制御性Ｔ（Ｔ_R）細胞の専用系列を介したものである。こうした細胞は、広範囲の自己免疫障害に治療介入するための標的となってきた（Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．ｅｔａｌ．， “Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｉｔｙｂｙｓｅｌｆ−ｒｅａｃｔｉｖｅＴｃｅｌｌ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：５９８−６０４（２００５）に総説がある）。

（０００１１）自己免疫障害の病理学的カスケードにおいて注目を集めてきた他の構成要素として、例えば、以下が挙げられる：組織を標的として回遊するリンパ球に関与する因子；免疫細胞が血管及び細胞外基質に浸透するのに不可欠な酵素；組織内の病理を媒介するサイトカイン；疾患部位で傷害を媒介する様々な型の細胞、すなわち細胞抗原；Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及び免疫グロブリンをはじめとする特異的順応性受容体；ならびに、毒性メディエーター、例えば補体成分及び一酸化窒素など。（Ｆｅｌｄｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔａｌ．， “Ｄｅｓｉｇｎｏｆｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｈｕｍａｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：６１２−６１９（２００５）に総説がある）。

（０００１２）単独遺伝子での突然変異でも自己免疫を引き起こし得るものの、たいていの自己免疫疾患は、複数の配列バリアントを伴う。（以下に総説がある：Ｒｉｏｕｘ，Ｊ．Ｄ．ｅｔａｌ．， “Ｐａｔｈｓｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｂａｓｉｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：５８４−５８９（２００５）；及びＧｏｏｄｎｏｗ，Ｃ．Ｃ．ｅｔａｌ．， “Ｃｅｌｌｕｌａｒａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｓｅｌｆ−ｔｏｒｅｌａｎｃｅａｎｄａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，” Ｎａｔｕｒｅ，４３５（７０４２）：５９０−５９６（２００５））。自己免疫障害は、慢性炎を伴う可能性がある。そのような自己免疫障害は、「自己炎症性症状」として知られる。（Ｈａｓｈｋｅｓ，Ｐ．Ｊ．ｅｔａｌ．， “Ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，” Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｃｌｉｎ．ＮｏｒｔｈＡｍ．，５９（２）：４４７−４７０（２０１２）に総説がある）。

（０００１３）全身性自己免疫は、自己反応性が単独の器官又は器官系に限定されない自己免疫症状を包含する。この定義には、自己免疫皮膚疾患顕在化（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬など）を含む自己免疫疾患が含まれるが、それらに限定されない。皮膚ＳＬＥは、特異的な皮膚所見（「蝶」形紅斑、光線過敏性発疹性皮膚炎、及び円板状病変など）ならびに血管炎及び脱毛症を含む、よく見られる全身性自己免疫障害である。ＳＬＥは、抗核抗体（ＡＮＡ）の存在を特徴とし、慢性炎を伴う。強皮症（又は全身性硬化症）は、炎症、及びそれに続いての、皮膚及び内臓でのＡＮＡ沈着を特徴とする。強皮症は、レイノー現象として知られる遠位指先の末梢動脈における血液循環の著しい減少（低温で刺激されることが多い）を特徴とする。天疱瘡は、自己抗体誘導型表皮細胞剥離（棘融解）を特徴とする自己免疫水疱形成疾患のグループを含む。天疱瘡の臨床的所見は、弛緩性疱疹及び皮膚びらんである。白斑は、皮膚色素脱失障害であり、他の自己免疫障害（自己免疫性多腺性内分泌不全症候群Ｉ型など）を伴う可能性がある。白斑は、抗メラニン細胞自己抗体の存在、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球の皮膚浸潤、ならびにＩ型サイトカインプロファイルの過剰発現を特徴とする。疱疹状皮膚炎（ＤＨ）は、生涯にわたる、非常にそう痒性の、多形性疱疹性皮膚疾患であり、グルテン過敏性を伴う。ＤＨで優勢な自己抗原は、腸管及び皮膚で見つかる組織トランスグルタミナーゼである。乾癬は、よく見られる自己免疫皮膚疾患であり、遺伝に基づきコーカサス人種の人口の１〜３％で発生する。乾癬は、角質増殖、表皮過形成（表皮肥厚）及び炎症ならびに皮膚毛細血管拡張を特徴とする。（Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．， “Ｃｈａｐｔｅｒ１：Ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ：ａｎｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，” ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４^th Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｌｉｐｐｉｃｏｔｔ−ＲａｖｅｎＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９９９）；Ｎａｎｃｙ，Ａ．−Ｌ．ａｎｄＹｅｈｕｄａ，Ｓ．， “Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｓｋｉｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，” Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，３０１：５７−６４（２００９））。

（０００１４）いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物は、自己免疫皮膚障害に関連した皮膚瘢痕を治療することができる。そのような実施形態のいくつかに従って、自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬、又はその組み合わせからなる群より選択される。１つの実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、全身性硬化症（強皮症）である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、天疱瘡である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、白斑である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、疱疹状皮膚炎である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、乾癬である。

併用療法
（００６０４）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも１種の追加治療薬を更に含む。

（００６０５）そのような実施形態のいくつかに従って、追加治療薬は、ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、Ａ型ボツリヌス（Ｂｏｔｕｌｉｕｍ）毒素、又はそれらの組み合わせを含む。

（００６０６）別の実施形態に従って、追加治療薬は、抗炎症剤である。

（００６０７）いくつかの実施形態に従って、抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤である。「ステロイド系抗炎症剤」という用語は、本明細書中使用される場合、１７炭素４環系を含有する多数の化合物のいずれか１種を示し、ステロイド系抗炎症剤として、ステロール、様々なホルモン（タンパク同化ステロイドとして）、及びグリコシドが挙げられる。ステロイド系抗炎症剤の代表例として、以下のようなコルチコステロイドが挙げられるが、それらに限定されない：ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリソン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｓｉｎｏｌｏｎｅａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド、フルオコルチンブチルエステル（ｆｌｕｃｏｒｔｉｎｅｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ）、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルランドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒｏｓｏｎｅｄｉａｃｅｔａｔｅ）、フルランドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）アセトニド、メドリゾン、アムシナファル（ａｍｃｉｎａｆｅｌ）、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステルの平衡体、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン（ｃｈｌｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅａｃｅａｔｅ）、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ）、クレスシノロン、ジクロリソン、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｒｐｒｅｄｎａｔｅ）、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、及びそれらの混合物。

（００６０８）別の実施形態に従って、抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。「非ステロイド系抗炎症剤」という用語は、本明細書中使用される場合、その作用がアスピリン様である作用剤の巨大な群を示し、非ステロイド系抗炎症剤として、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（登録商標））、及びアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の文脈において使用可能な非ステロイド系抗炎症剤のさらなる例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：オキシカム系（ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、及びＣＰ−１４，３０４など）；ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、及びフェンドサール；酢酸誘導体系（ジクロフェナク、フェンクロフェナック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン（ａｃｅｍａｔａｃｉｎ）、フェンチアザック、ゾメピラック、クリダナク（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、オキセピナク、フェルビナク、及びケトロラクなど）；フェナム酸系（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、及びトルフェナム酸など）；プロピオン酸誘導体系（ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｐｆｅｎ）、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、及びチアプロフェン酸など）；ピラゾール系（フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、及びトリメタゾンなど）。これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物、ならびにこれら作用剤の皮膚科学的に許容可能な塩及びエステルも用いることができる。例えば、フルフェナム酸誘導体であるエトフェナマートは、局所使用に特に有用である。

（００６０９）別の実施形態に従って、抗炎症剤として、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、抗腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）作用剤、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

（００６１０）いくつかの実施形態に従って、追加の作用剤は、鎮痛剤である。いくつかの実施形態に従って、鎮痛剤は、意識障害を起こす又は他の知覚様式を変化させることなく、疼痛閾値を引き上げることにより、疼痛を緩和する。そのような実施形態のいくつかに従って、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛薬である。そのような実施形態のいくつかに従って、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛薬である。「非オピオイド鎮痛薬」は、疼痛を緩和するがオピオイド鎮痛薬ではない天然又は合成の物質である。非オピオイド鎮痛薬の例として、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びフェニルブタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの他の実施形態に従って、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛薬である。「オピオイド鎮痛薬」、「オピオイド」、又は「麻薬性鎮痛薬」は、中枢神経系のオピオイド受容体と結合してアゴニスト作用をもたらす、天然又は合成の物質である。オピオイド鎮痛薬の例として、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンが挙げられるが、これらに限定されない。

（００６１１）別の実施形態に従って、追加の作用剤は、抗感染剤である。別の実施形態に従って、抗感染剤は、抗生物質である。「抗生物質」という用語は、本明細書中使用される場合、感染症の治療で主に使用される、細菌及び他の微生物の増殖を阻害又はそれらを破壊する能力を有する化学物質の群に含まれる任意のものを意味する。抗生物質の例として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ペニシリンＧ；メチシリン；ナフシリン；オキサシリン；クロキサシリン；ジクロキサシリン；アンピシリン；アモキシシリン；チカルシリン；カルベニシリン；メズロシリン；アズロシリン；ピペラシリン；イミペネム；アズトレオナム；セファロチン；セファクロル；セフォキシチン；セフロキシム；セフォニシド；セフメタゾール；セフォテタン；セフプロジル；ロラカルベフ；セフェタメト；セフォペラゾン；セフォタキシム；セフチゾキシム；セフトリアキソン；セフタジジム；セフェピム；セフィキシム；セフポドキシム；セフスロジン；フレロキサシン；ナリジクス酸；ノルフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；エノキサシン；ロメフロキサシン；シノキサシン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン；テトラサイクリン；アミカシン；ゲンタマイシン；カナマイシン；ネチルマイシン；トブラマイシン；ストレプトマイシン；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；エリスロマイシンエストレート；エリスロマイシンエチルコハク酸エステル；エリスロマイシングルコヘプトネート；エリスロマイシンラクトビオン酸塩；エリスロマイシンステアリン酸塩；バンコマイシン；テイコプラニン；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；ニトロフラントイン；リファンピン；ムピロシン；メトロニダゾール；セファレキシン；ロキシスロマイシン；コ−アモキシクラブアネート；ピペラシリンとタゾバクタムの合剤；ならびにそれらの様々な塩、酸、塩基、及び他の誘導体。抗細菌性抗生物質として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバセフェム系、セファマイシン系、カルバペネム系、モノバクタム系、アミノグリコシド系、グリコペプチド系、キノロン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、及びフルオロキノロン系。

（００６１２）少なくとも１種の追加治療薬の他の例として、ローズヒップ油、ビタミンＥ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、カルシウムアンタゴニスト、トラニラスト（ｔｒａｎｉｌｓｔ）、亜鉛、抗生物質、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

ＩＩＩ．皮膚瘢痕を、治療、減少、又は予防する方法
（００６１３）別の態様に従って、本発明は、創傷を患った、又は患っている治療対象で皮膚瘢痕を治療する方法を提供し、本方法は、ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤を治療量で、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を治療対象に投与する工程を含み、本方法において、治療量は、対象の瘢痕面積を減少させるのに有効である。

ＭＫ２阻害剤
（００６１４）１つの実施形態に従って、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤は、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物である。いくつかの実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００、及びアミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００からなる群より選択される。１つの実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００である。

（００６１５）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と実質的配列相同性を有する。

（００６１６）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と、少なくとも８０％の配列相同性を有する。別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と、少なくとも９０％の配列相同性を有する。別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と、少なくとも９５％の配列相同性を有する。

（００６１７）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のポリペプチドＭＭＩ−０２００である。

（００６１８）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）のポリペプチドＭＭＩ−０３００である。

（００６１９）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）のポリペプチドＭＭＩ−０４００である。

（００６２０）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）のポリペプチドである。

（００６２１）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）のポリペプチドである。

（００６２２）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００の機能等価物は、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）のポリペプチドＭＭＩ−０５００である。

（００６２３）別の実施形態に従って、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤は、低分子量ＭＫ２阻害剤を更に含む。低分子量ＭＫ２阻害剤の例は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５：１５８７（２００５）；Ｗｕ，Ｊ． −Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：４６６４（２００７）；Ｔｒｕｊｉｌｌｏ，Ｊ．Ｉ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：４６５７（２００７）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：９３８（２００８）；Ｘｉｏｎｇ，Ｚ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：１９９４（２００８）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：２６４７（２００７）；Ｌｉｎ，Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：３２３８（２００９）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：４８７８（２００９）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：４８８２（２００９）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：３３４（２０１０）；Ｓｃｈｌａｐｂａｃｈ，Ａ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：６１４２（２００８）；及びＶｅｌｃｉｃｋｙ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：１２９３（２０１０）、に記載されており、これらはそれぞれ、その全体が本明細書中に参照として援用される。

（００６２４）そのような実施形態のいくつかに従って、低分子量ＭＫ２阻害剤として以下：

（００６２５）別の実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ＭＫ２との結合に関してＡＴＰと競合する。いくつかの実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリジン類似体又は多環式ラクタム類似体である。

（００６２６）別の実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリジン類似体である。ピロロピリジン類似体の例は、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔａｌ．， “Ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ２（ＭＫ−２），” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：２６４７−２６５４（２００７）に記載されており、その全開示が、本明細書中参照として援用される。別の実施形態に従って、ピロロピリジン類似体は、式Ｉの２−アリールピリジン化合物である：

（００６２７）別の実施形態に従って、低分子量ＭＫ２阻害剤は、多環式ラクタム類似体である。多環式ラクタム類似体の例は、Ｒｅｃｅｓｚ，Ｌ．ｅｔａｌ．， “ＩｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏＳＡＲｏｆｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＰａｒｔＩ，” Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：４７１５−４７１８（２０１０）；及びＲｅｃｅｓｚ，Ｌ．ｅｔａｌ．， “ＩｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏＳＡＲｏｆｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＰａｒｔＩＩ，” Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０：４７１９−４７２３（２０１０）に記載されており、これらは、それぞれの全開示が、本明細書中参照として援用される。

皮膚瘢痕
（００６２８）１つの実施形態に従って、皮膚瘢痕は、創傷の治癒から生じるものであり得る。別の実施形態に従って、創傷は、組織の分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）の活性が、正常な対照治療対象の組織での分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）の活性と比べて異常であることを特徴とする。

（００６２９）別の実施形態に従って、治療量は、正常な創傷治癒を損なうことなく、皮膚瘢痕の発生頻度、重篤度、又はその両方を減少させるのに有効である。

（００６３０）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、創傷でのコラーゲン線維の整列を改善することができる。別の実施形態に従って、治療量は、創傷でのコラーゲン渦巻き形成を減少させるのに有効である。

（００６３１）１つの実施形態に従って、治療量は、対照と比較して創傷治癒を加速するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、対照と比較して創傷の大きさを減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、又は少なくとも３０日間の投与の内に、対照と比較して創傷の大きさを減少させるのに有効である。

（００６３２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６３３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６３４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６３５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも４日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６３６）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも５日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６３７）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも６日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６３８）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも７日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６３９）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも８日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６４０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも９日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６４１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１０日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６４２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１１日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６４３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１２日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６４４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１３日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６４５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１４日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６４６）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２１日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６４７）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３０日間の投与の内に、創傷の大きさを、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６４８）別の実施形態に従って、治療量は、対照と比較して瘢痕化を減少させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、又は少なくとも３０日間の投与の内に、対照と比較して瘢痕化を減少させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）点数、色の一致（ＣＭ）、光沢無し／有り（Ｍ／Ｓ）評価、輪郭（Ｃ）評価、歪み（Ｄ）評価、質感（Ｔ）評価、又はそれらの組み合わせで測定した場合に、対照と比較して瘢痕化を減少させるのに有効である。

（００６４９）別の実施形態に従って、治療量は、対照と比較して瘢痕面積を減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、治療量は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、又は少なくとも３０日間の投与の内に、対照と比較して瘢痕面積を減少させるのに有効である。

（００６５０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６５１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６５２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６５３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも４日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６５４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも５日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６５５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも６日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６５６）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも７日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６５７）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも８日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６５８）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも９日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６５９）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１０日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６６０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１１日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６６１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１２日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６６２）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１３日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６６３）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１４日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６６４）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも２１日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６６５）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも３０日間の投与の内に、瘢痕面積を、対照と比較して少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少させるのに有効である。

（００６６６）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物は、瘢痕関連遺伝子の発現又は瘢痕関連遺伝子産物の産生を調節することができる。１つの実施形態に従って、治療量は、瘢痕関連遺伝子の発現を調節するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、瘢痕関連遺伝子から発現されるメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のレベルを調節するのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、瘢痕関連遺伝子から発現される瘢痕関連遺伝子産物のレベルを調節するのに有効である。

（００６６７）そのような実施形態のいくつかに従って、瘢痕関連遺伝子は、１種又は複数の、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）をコードする。１つの実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、コラーゲンをコードする。別の実施形態に従って、コラーゲンは、１α２型コラーゲン（ｃｏｌ１α２）又は３α１型コラーゲン（ｃｏｌ３α１）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）をコードする。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子は、ｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）をコードする。

（００６６８）そのような実施形態のいくつかに従って、瘢痕関連遺伝子産物は、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）からなる群より選択される。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、コラーゲンである。別の実施形態に従って、コラーゲンは、１α２型コラーゲン（ｃｏｌ１α２）又は３α１型コラーゲン（ｃｏｌ３α１）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）である。別の実施形態に従って、瘢痕関連遺伝子産物は、ｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）である。

（００６６９）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、１つ又は複数の型の炎症性又は幹細胞の創傷への浸潤を減少させることができ、そのような細胞として、単球、線維細胞、マクロファージ、リンパ球、及び肥満又は樹状細胞が挙げられるが、それらに限定されない。

（００６７０）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１種の免疫調節細胞の創傷への浸潤を減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、免疫調節細胞は、単球、肥満細胞、樹状細胞、マクロファージ、Ｔ−リンパ球、又は線維細胞からなる群より選択される。１つの実施形態に従って、免疫調節細胞は、肥満細胞である。別の実施形態に従って、肥満細胞は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ４５及びＣＤ１１７が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は単球である。別の実施形態に従って、単球は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ１１ｂが挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は、マクロファージである。別の実施形態に従って、マクロファージは、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＦ４／８０が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、免疫調節細胞は、Ｔリンパ球（ｌｙｍｐｈｏｙｔｅ）である。別の実施形態に従って、Ｔリンパ球は、ヘルパーＴリンパ球又は細胞障害性Ｔリンパ球である。別の実施形態に従って、Ｔリンパ球は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ４、ＣＤ８、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。

（００６７１）別の実施形態に従って、治療量は、少なくとも１種の前駆細胞の創傷への浸潤を減少させるのに有効である。そのような実施形態のいくつかに従って、前駆細胞は、造血幹細胞、間葉系幹細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。１つの実施形態に従って、前駆細胞は、造血幹細胞である。別の実施形態に従って、造血幹細胞は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＣＤ４５及びＳｃａ１が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態に従って、前駆細胞は、間葉系幹細胞である。別の実施形態に従って、間葉系幹細胞は、１つ又は複数の細胞表面マーカーの発現を特徴とし、そのようなマーカーとしてＳｃａ１が挙げられ、ＣＤ４５は含まれないが、それらに限定されない。

（００６７２）別の実施形態に従って、治療量は、創傷でトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）発現レベルを低下させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、創傷でトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）レベルを低下させるのに有効である。別の実施形態に従って、治療量は、創傷でトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）のタンパク質レベルを低下させるのに有効である。

（００６７３）別の実施形態に従って、治療量は、創傷で炎症メディエーターのレベルを調節するのに有効である。いくつかの実施形態に従って、そのように調節される炎症メディエーターとして、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、又はそれらの組み合わせが可能であるが、それらに限定されない。

（００６７４）いくつかの実施形態に従って、創傷は、擦過創、裂創、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、又はそれらの組み合わせである。１つの実施形態に従って、創傷は、擦過創である。別の実施形態に従って、創傷は、裂創である。別の実施形態に従って、創傷は、挫滅創である。別の実施形態に従って、創傷は、挫傷である。別の実施形態に従って、創傷は、穿刺創である。別の実施形態に従って、創傷は、裂離である。別の実施形態に従って、創傷は、熱傷である。別の実施形態に従って、創傷は、潰瘍である。

（００６７５）別の実施形態に従って、創傷は、切開性創傷である。

（００６７６）別の実施形態に従って、皮膚瘢痕は、病的瘢痕であり、このことは、瘢痕が疾患、障害、症状、又は損傷の結果として生じることを意味する。

（００６７７）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、肥厚性瘢痕である。

（００６７８）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、ケロイドである。

（００６７９）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、萎縮性瘢痕である。

（００６８０）別の実施形態に従って、病的瘢痕は、瘢痕拘縮である。

（００６８１）別の実施形態に従って、皮膚瘢痕は、切開性瘢痕である。

（００６８２）別の実施形態に従って、肥厚性瘢痕は、高張力創傷から生じる。別の実施形態に従って、高張力創傷は、関節にごく接近して位置する。別の実施形態に従って、関節は、膝、肘、手首、肩、股関節部、脊椎、指にまたがるもの（ａｃｒｏｓｓａｆｉｎｇｅｒ）、又はそれらの組み合わせである。「ごく接近して」という用語は、本明細書中使用される場合、距離が非常に近いことを示す。１つの実施形態に従って、距離は、約０．００１ｍｍ〜約１５ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．００１ｍｍ〜約０．００５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．００５ｍｍ〜約０．０１ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．０１ｍｍ〜約０．０５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．０５ｍｍ〜約０．１ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．１ｍｍ〜約０．５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約０．５ｍｍ〜約１ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１ｍｍ〜約２ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約２ｍｍ〜約３ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約３ｍｍ〜約４ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約４ｍｍ〜約５ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約５ｍｍ〜約６ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約６ｍｍ〜約７ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約７ｍｍ〜約８ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約８ｍｍ〜約９ｍｍである。別の実施形態に従って、距離は、約９ｍｍ〜約１ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１ｃｍ〜約２ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約２ｃｍ〜約３ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約３ｃｍ〜約４ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約４ｃｍ〜約５ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約５ｃｍ〜約６ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約６ｃｍ〜約７ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約７ｃｍ〜約８ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約８ｃｍ〜約９ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約９ｃｍ〜約１０ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１０ｃｍ〜約１１ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１１ｃｍ〜約１２ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１２ｃｍ〜約１３ｃｍである。別の実施形態に従って、距離は、約１４ｃｍ〜約１５ｃｍである。

（００６８３）いくつかの実施形態に従って、病的瘢痕は、擦過創、裂創、切開、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、又はそれらの組み合わせから生じる。１つの実施形態に従って、病的瘢痕は、擦過創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、裂創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、切開から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、挫滅創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、挫傷から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、穿刺創から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、裂離から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、熱傷から生じる。別の実施形態に従って、病的瘢痕は、潰瘍から生じる。

（００６８４）いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物は、自己免疫皮膚障害に関連した皮膚瘢痕を治療することができる。そのような実施形態のいくつかに従って、自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬、又はその組み合わせからなる群より選択される。１つの実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、全身性硬化症（強皮症）である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、天疱瘡である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、白斑である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、疱疹状皮膚炎である。別の実施形態に従って、自己免疫皮膚障害は、乾癬である。

投与工程
（００６８５）１つの実施形態に従って、薬学的組成物は、全身投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、経口投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、腹腔内投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、筋肉内投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、静脈内投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、非経口投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、動脈内投与される。

（００６８６）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、局所投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、外用で投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、皮内投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、皮内注射で投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、皮下投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、経皮投与される。

（００６８７）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、注射器具を用いて投与される。そのような実施形態に従って、注射器具は、針、カニューレ、カテーテル、縫合糸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される。１つの実施形態に従って、注射器具は、針である。別の実施形態に従って、注射器具は、カニューレである。別の実施形態に従って、注射器具は、カテーテルである。別の実施形態に従って、注射器具は、縫合糸である。

（００６８８）別の実施形態に従って、注射器具は、投与前に薬学的組成物で含浸される。

（００６８９）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、単回用量として１回で投与される。

（００６９０）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、複数回用量としてある期間にわたり投与される。

（００６９１）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物は、創傷閉鎖前に創傷に投与される。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物は、創傷閉鎖の時点で創傷に投与される。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物は、創傷閉鎖後に創傷に投与される。

（００６９２）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物は、１日あたり複数回投与される。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物は、１日あたり複数回、包帯材を交換しながら投与される。

（００６９３）別の実施形態に従って、投与の期間は、１日、１週間、１ヶ月、１年間、又はそれらの複数期間である。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも１週間の間、毎日投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも１ヶ月の間、毎週投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも２ヶ月の間、毎月投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも１年間の期間にわたり、繰返し投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも毎月１回投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも毎週１回投与される。別の実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも毎日１回投与される。

（００６９４）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、薬学的組成物を含む包帯材という手段により、創傷部位に投与される。別の実施形態に従って、包帯材の少なくとも一面は、薬学的組成物で含浸されている。本発明の目的に適切な包帯材の例として、ガーゼ包帯材、チュール包帯材、アルギン酸包帯材、ポリウレタン包帯材、シリコーン・フォーム包帯材、及びコラーゲン包帯材、合成重合体足場、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態に従って、他の適切な包帯材として、密封包帯材が挙げられ、密封包帯材として、膜包帯材、半透過性膜包帯材、ヒドロゲル包帯材、親水コロイド包帯材、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

（００６９５）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、三次元の細胞外足場を提供する皮膚代用物に包埋される。

（００６９６）別の実施形態に従って、皮膚代用物は、天然の生体材料でできており、そのような材料として、ヒト死体皮膚、ブタ死体皮膚、及びブタ小腸粘膜下層が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、マトリクスを含む。別の実施形態に従って、天然の生体材料は、細胞レムナントを実質的に排除したマトリクスで基本的に構成される。

（００６９７）別の実施形態に従って、皮膚代用物は、構造上の生体材料である。本発明の目的に適切な構造上の生体材料の例として、コラーゲン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、エラスチン（ｅｌａｓｔｉｎｅ）、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。そのような実施形態のいくつかに従って、構造上の生体材料は、二分子層の非細胞化皮膚再生テンプレートである。別の実施形態に従って、構造上の生体材料は、単分子層の細胞化皮膚再生テンプレートである。

（００６９８）別の実施形態に従って、皮膚代用物は、合成皮膚代用物である。別の実施形態に従って、合成皮膚代用物は、アミノ酸配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸のＲＧＤペプチドを含有する。別の実施形態に従って、合成皮膚代用物は、ヒドロゲルを含む。

（００６９９）局所的投与として、経皮パッチ又はイオン導入装置などの経皮投与の使用も挙げることができる。経皮投与は、当該分野で既知である技法及び手順に従って用意される。「経皮送達系」、「経皮パッチ」、又は「パッチ」という用語は、皮膚に置かれて、剤形から皮膚を通じて体循環を介して分配できるようにする経路により経時的放出用量の薬物を送達する接着剤系を示す。経皮パッチは、広範囲の医薬品を送達するのに用いられる、広く受け入れられている技法であり、そのようなパッチとして、動揺病用のスコポラミン、狭心症治療用のニトログリセリン、高血圧用のクロニジン、閉経後徴候用のエストラジオール、及び禁煙用のニコチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用するのに適したパッチとして、以下が挙げられるが、それらに限定されない：（１）マトリクスパッチ；（２）リザーバーパッチ；（３）多層構造薬物含有接着パッチ；及び（４）モノリス構造薬物含有接着パッチ；ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬＡＮＤＴＯＰＩＣＡＬＤＲＵＧＤＥＬＩＶＥＲＹＳＹＳＴＥＭＳ，ｐｐ．２４９−２９７（ＴａｐａｓｈＫ．Ｇｈｏｓｈｅｔａｌ．ｅｄｓ．，１９９７）、本明細書により参照されることによりその全体が援用される。これらのパッチは、当該分野で既知であり、一般に市販されている。

（００７００）別の実施形態に従って、薬学的組成物は、創傷を閉鎖する前、最中、又は後に投与される。

（００７０１）別の実施形態に従って、創傷の閉鎖は、縫合することにより、綴じることにより、手術用接着剤を用いることにより、又はそれらの組み合わせにより行われる。

（００７０２）別の実施形態に従って、手術用接着剤は、接着テープ、オクチル−２−シアノアクリラート、又はフィブリン組織接着剤を含む。

（００７０３）別の実施形態に従って、創傷の閉鎖は、皮下縫合により行われる。理論に縛られずに考えると、皮下縫合は、手術用接着剤を使う前に皮膚縁の張力を減少させることができると思われる。

配合物
（００７０４）いくつかの実施形態に従って、キャリアは、制御型放出キャリアである。「制御型放出」という用語は、任意の薬物含有配合物において配合物からの薬物放出の様式及び特性が制御されていることを示すものとする。この用語は、即時ならびに即時ではない放出の配合物を示し、即時ではない放出の配合物として、持続性放出配合物及び放出遅延配合物が挙げられるが、これらに限定されない。

（００７０５）注射用デポー形は、生分解性重合体に治療薬／薬物がマイクロカプセル化されて含まれているマトリクスを形成することにより作ることができ、生分解性重合体として、以下が挙げられるがそれらに限定されない：ポリエステル（ポリグリコリド、ポリ乳酸、及びそれらの組み合わせ）、ポリエステルポリエチレングリコール共重合体、ポリアミノ由来生体高分子、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）、光重合性生体高分子、天然に生じる生体高分子、タンパク質重合体、コラーゲン、及び多糖類。薬物対重合体比及び用いる特定重合体の性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。このように長期間作用する配合物は、適切な重合体系もしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油の乳濁液として）又はイオン交換樹脂と配合する、又は難溶性誘導体として配合する、例えば、難溶性塩として配合することができる。注射用デポー配合物は、薬物を、身体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルションに封入することによっても調製される。

（００７０６）いくつかの実施形態に従って、キャリアは放出遅延キャリアである。別の実施形態に従って、放出遅延キャリアは、生分解性重合体を含む。別の実施形態に従って、生分解性重合体は、合成重合体である。別の実施形態に従って、生分解性重合体は、天然に生じる重合体である。

（００７０７）いくつかの実施形態に従って、キャリアは、持続性放出キャリアである。別の実施形態に従って、持続性放出キャリアは、生分解性重合体を含む。別の実施形態に従って、生分解性重合体は、合成重合体である。別の実施形態に従って、生分解性重合体は、天然に生じる重合体である。

（００７０８）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物は、少なくとも１種の追加治療薬を更に含む。

（００７０９）そのような実施形態のいくつかに従って、追加治療薬は、ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、Ａ型ボツリヌス毒素、又はそれらの組み合わせを含む。

併用療法
（００７１０）いくつかの他の実施形態に従って、追加治療薬は、抗炎症剤である。

（００７１１）そのような実施形態のいくつかに従って、抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤である。「ステロイド系抗炎症剤」という用語は、本明細書中使用される場合、１７炭素４環系を含有する多数の化合物のいずれか１種を示し、ステロイド系抗炎症剤として、ステロール、様々なホルモン（タンパク同化ステロイドとして）、及びグリコシドが挙げられる。ステロイド系抗炎症剤の代表例として、以下のようなコルチコステロイドが挙げられるが、それらに限定されない：ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリソン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン（、フルクロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｓｉｎｏｌｏｎｅａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド、フルオコルチンブチルエステル（ｆｌｕｃｏｒｔｉｎｅｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ）、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルランドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフラロゾン（ｄｉｆｌｏｒｏｓｏｎｅｄｉａｃｅｔａｔｅ）、フルランドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）アセトニド、メドリゾン、アムシナファル（ａｍｃｉｎａｆｅｌ）、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステルの平衡体、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン（ｃｈｌｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅａｃｅａｔｅ）、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ）、クレスシノロン、ジクロリソン、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｒｐｒｅｄｎａｔｅ）、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、及びそれらの混合物。

（００７１２）別の実施形態のいくつかに従って、抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。「非ステロイド系抗炎症剤」という用語は、本明細書中使用される場合、その作用がアスピリン様である作用剤の巨大な群を示し、非ステロイド系抗炎症剤として、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（登録商標））、及びアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の文脈において使用可能な非ステロイド系抗炎症剤のさらなる例として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：オキシカム系（ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、及びＣＰ−１４，３０４など）；ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、及びフェンドサール；酢酸誘導体系（ジクロフェナク、フェンクロフェナック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン（ａｃｅｍａｔａｃｉｎ）、フェンチアザック、ゾメピラック、クリダナク（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、オキセピナク、フェルビナク、及びケトロラクなど）；フェナム酸系（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、及びトルフェナム酸など）；プロピオン酸誘導体系（ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｐｆｅｎ）、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、及びチアプロフェン酸など）；ピラゾール系（フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、及びトリメタゾンなど）。これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物、ならびにこれら作用剤の皮膚科学的に許容可能な塩及びエステルも用いることができる。例えば、フルフェナム酸誘導体であるエトフェナマートは、局所使用に特に有用である。

（００７１３）別の実施形態に従って、抗炎症剤として、トランスフォーミング増殖因子−β３（ＴＧＦ−β３）、抗腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）作用剤、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

（００７１４）いくつかの実施形態に従って、追加の作用剤は、鎮痛剤である。いくつかの実施形態に従って、鎮痛剤は、意識障害を起こす又は他の知覚様式を変化させることなく、疼痛閾値を引き上げることにより、疼痛を緩和する。そのような実施形態のいくつかに従って、鎮痛剤は、非オピオイド鎮痛薬である。「非オピオイド鎮痛薬」は、疼痛を緩和するがオピオイド鎮痛薬ではない天然又は合成の物質である。非オピオイド鎮痛薬の例として、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びフェニルブタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの他の実施形態に従って、鎮痛剤は、オピオイド鎮痛薬である。「オピオイド鎮痛薬」、「オピオイド」、又は「麻薬性鎮痛薬」は、中枢神経系のオピオイド受容体と結合してアゴニスト作用をもたらす、天然又は合成の物質である。オピオイド鎮痛薬の例として、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシンが挙げられるが、これらに限定されない。

（００７１５）別の実施形態に従って、追加の作用剤は、抗感染剤である。別の実施形態に従って、抗感染剤は、抗生物質である。「抗生物質」という用語は、本明細書中使用される場合、感染症の治療で主に使用される、細菌及び他の微生物の増殖を阻害又はそれらを破壊する能力を有する化学物質の群に含まれる任意のものを意味する。抗生物質の例として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ペニシリンＧ；メチシリン；ナフシリン；オキサシリン；クロキサシリン；ジクロキサシリン；アンピシリン；アモキシシリン；チカルシリン；カルベニシリン；メズロシリン；アズロシリン；ピペラシリン；イミペネム；アズトレオナム；セファロチン；セファクロル；セフォキシチン；セフロキシム；セフォニシド；セフメタゾール；セフォテタン；セフプロジル；ロラカルベフ；セフェタメト；セフォペラゾン；セフォタキシム；セフチゾキシム；セフトリアキソン；セフタジジム；セフェピム；セフィキシム；セフポドキシム；セフスロジン；フレロキサシン；ナリジクス酸；ノルフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；エノキサシン；ロメフロキサシン；シノキサシン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン；テトラサイクリン；アミカシン；ゲンタマイシン；カナマイシン；ネチルマイシン；トブラマイシン；ストレプトマイシン；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；エリスロマイシンエストレート；エリスロマイシンエチルコハク酸エステル；エリスロマイシングルコヘプトネート；エリスロマイシンラクトビオン酸塩；エリスロマイシンステアリン酸塩；バンコマイシン；テイコプラニン；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；ニトロフラントイン；リファンピン；ムピロシン；メトロニダゾール；セファレキシン；ロキシスロマイシン；コ−アモキシクラブアネート；ピペラシリンとタゾバクタムの合剤；ならびにそれらの様々な塩、酸、塩基、及び他の誘導体。抗細菌性抗生物質として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバセフェム系、セファマイシン系、カルバペネム系、モノバクタム系、アミノグリコシド系、グリコペプチド系、キノロン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、及びフルオロキノロン系。

（００７１６）少なくとも１種の追加治療薬の他の例として、ローズヒップ油、ビタミンＥ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、カルシウムアンタゴニスト、トラニラスト（ｔｒａｎｉｌｓｔ）、亜鉛、抗生物質、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

標的外への影響の低減
（００７１７）いくつかの実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００又はその機能等価物の、非対象組織における薬効を向上させかつ沈着を減少させる目的で、本発明のアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチド又はその機能等価物を、標的部分と結合又は会合させることができ、標的部分は、ポリペプチドを特定の細胞型又は組織に向かわせるものである。標的部分の例として、（ｉ）既知もしくは未知の受容体用リガンド、又は（ｉｉ）特定の細胞型の表面で発現する特定分子標的（例えば、ペプチド又は炭水化物など）に結合する、化合物、ペプチド、もしくはモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

（００７１８）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００の機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、この融合ペプチドにおいて、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）のものであり、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と実質的相同性を有する配列の治療ドメインを含む。

（００７１９）別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも７０％の配列相同性を有し、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも８０％の配列相同性を有し、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも９０％の配列相同性を有し、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害する。別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも９５％の配列相同性を有し、薬学的組成物は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）のキナーゼ活性を阻害する。

（００７２０）別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）のポリペプチドである。

（００７２１）別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）のポリペプチドである。

（００７２２）別の実施形態に従って、第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）のポリペプチドである；例えば、米国公開出願番号第２００９−０１９６９２７号、米国公開出願番号第２００９−０１４９３８９号、及び米国公開出願番号第２０１０−０１５８９６８号を参照、これらはそれぞれ、その全体が本明細書中に参照として援用される。

（００７２３）別の実施形態に従って、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のポリペプチドＭＭＩ−０１００の機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、この融合ペプチドにおいて、第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に等価なタンパク質形質導入ドメインを含み、及び第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）のものである。

（００７２４）別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）のポリペプチドである。

（００７２５）別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）のポリペプチドである。

（００７２６）別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）のポリペプチドである。

（００７２７）別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）のポリペプチドである。

（００７２８）別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）のポリペプチドである。

（００７２９）別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）のポリペプチドである。

（００７３０）別の実施形態に従って、第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）のポリペプチドである。

治療量／用量
（００７３１）組成物中の治療薬は、治療上有効量で送達される。本明細書中に提示される教示と組み合わせて、様々な活性化合物の中から選択し、要因（作用強度、相対的な生体利用度、患者の体重、副作用の重篤度、及び投与に好適な様式など）を重み付けすることで、特定の治療対象に対して、実質的に毒性を引き起こさず、それでいて治療するのに有効である有効な予防的又は治療的な治療レジメンを計画することができる。任意の特定の使用についての有効量は、治療する疾患又は症状、投与する特定の治療薬、治療対象の大きさ、あるいは疾患又は症状の重篤度などの要因に依存して変わる可能性がある。当業者なら、過度の実験方法を必要とすることなく、特定の治療薬の有効量を経験的に決定することができる。なにかしらの医薬判断に従って、最大用量、すなわち安全な用量の最大量を用いることが、一般に好適である。「用量」及び「投薬量」という用語は、本明細書中、互換的に使用される。

（００７３２）本明細書中記載される任意の化合物について、治療上有効量は、最初に、ｉｎｖｉｔｒｏでの予備試験及び／又は動物モデルから、決めることができる。治療上有効量は、ヒトで試験されている治療薬について及び同様な薬理作用を示すことが既知である化合物（他の関連活性作用剤など）についてのヒトデータからも決定することができる。用いられる用量は、投与される化合物の相対的な生体利用度及び作用強度に基づいて調整することができる。上記の方法及び他の方法に基づいて、当該分野で既知であるとおりに用量を調整して最大効力を達成することは、当業者にとって容易なことである。

（００７３３）いくつかの実施形態に従って、本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、薬学的組成物を含浸した注射装置を介した経皮注射により投与される。そのような実施形態のいくつかに従って、注射装置は縫合糸である。いくつかの実施形態に従って、本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、含浸した注射装置を介した経皮注射により、５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜１０００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルの範囲の用量で投与される。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜１００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、１００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜１５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、１５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜２００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、２００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜２５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、２５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜３００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、３００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜３５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、３５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜４００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、４００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜４５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のポリペプチド阻害剤の治療量は、４５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜５００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、５００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜５５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、５５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜６００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、６００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜６５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、６５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜７００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、７００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜７５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、７５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜８００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、８００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜８５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、８５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜９００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、９００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜９５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。いくつかの他の実施形態に従って、含浸した注射装置を介した経皮注射用のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、９５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜１０００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルである。

（００７３４）いくつかの実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、創傷の閉鎖時に１回、及び次いで創傷閉鎖の２４時間後に送達される。

（００７３５）いくつかの実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、１日あたり複数回で送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、１日あたり複数回、包帯材を交換しながら送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、毎日送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、毎日包帯材を交換しながら送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、１日おきに送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、１日おきに包帯材を交換しながら送達される。

（００７３６）いくつかの実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、創傷の閉鎖時に１回、及び次いで創傷閉鎖の２４時間後に、薬学的組成物を含浸した注射装置を介した経皮注射により送達される。そのような実施形態のいくつかに従って、注射装置は、縫合糸である。

（００７３７）いくつかの実施形態に従って、本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、薬学的組成物を含浸した注射装置を介した経皮注射により送達される。そのような実施形態のいくつかに従って、注射装置は、縫合糸である。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、含浸した注射装置を介した経皮注射により、１日あたり複数回送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、含浸した注射装置を介した経皮注射により、１日あたり複数回、包帯材を交換しながら送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、含浸した注射装置を介した経皮注射により、毎日送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、含浸した注射装置を介した経皮注射により、毎日、包帯材を交換しながら送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、含浸した注射装置を介した経皮注射により、１日おきに送達される。いくつかの他の実施形態に従って、治療量のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、含浸した注射装置を介した経皮注射により、１日おきに、包帯材を交換しながら送達される。

（００７３８）いくつかの実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、毎日、毎週、又は１日おきもしくは１週おきに、１回７０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇ範囲の用量で、腹腔内投与される。いくつかの他の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、毎日、毎週、又は１日おきもしくは１週おきに、１回７５μｇ／ｋｇの用量で、腹腔内投与される。

（００７３９）いくつかの実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約．０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（又は１００μｇ／ｋｇ）体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約３ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約７０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約８０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約９０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約９０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約７０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約．０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約．０．０１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約．０．００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約．０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約．０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重の量である。

（００７４０）いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜２μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日〜３μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、３μｇ／ｋｇ／日〜４μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、４μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜６μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、６μｇ／ｋｇ／日〜７μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、７μｇ／ｋｇ／日〜８μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、８μｇ／ｋｇ／日〜９μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、９μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日〜５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日〜１５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１５μｇ／ｋｇ／日〜２０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、２５μｇ／ｋｇ／日〜３０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、３０μｇ／ｋｇ／日〜３５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、３５μｇ／ｋｇ／日〜４０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、４０μｇ／ｋｇ／日〜４５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、４５μｇ／ｋｇ／日〜５０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、５０μｇ／ｋｇ／日〜５５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、５５μｇ／ｋｇ／日〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、６０μｇ／ｋｇ／日〜６５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、６５μｇ／ｋｇ／日〜７０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、７０μｇ／ｋｇ／日〜７５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、８０μｇ／ｋｇ／日〜８５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、８５μｇ／ｋｇ／日〜９０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、９０μｇ／ｋｇ／日〜９５μｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの他の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、９５μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日の範囲である。

（００７４１）別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、２μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、５μｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態に従って、薬学的組成物のＭＫ２ポリペプチド阻害剤の治療用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。

（００７４２）治療薬の配合物は、薬学的に許容可能な溶液として投与することができ、そのような溶液は、ごく普通に、薬学的に許容可能な濃度の塩、緩衝剤、保存料、適合するキャリア、アジュバント、及び随意に他の治療成分を含有することができる。

（００７４３）特に他に定義されないかぎり、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中記載されるものと同様な又は等価な方法及び材料は何であっても本発明の実施又は試験に使用することができるものの、好適な方法及び材料をここで記載する。本明細書中で述べる刊行物は全て、刊行物に記載されるものに関連して方法及び／又は材料を開示及び記載するために、本明細書中参照として援用される。

（００７４４）範囲のある値が提示される場合、その範囲の上限と下限の間にある各値が、文脈で特に明確に指定されないかぎり下限値の桁の十分の一の位まで、ならびに指定される範囲の他の任意の指定される又は介在する値が、本発明に包含されると理解される。これらのより低い位の上限及び下限は、それぞれ独立して、より低い位に含めることが可能であるが、指定される範囲における任意の具体的に排除される限界の対象としてそれらも本発明に包含される。指定される範囲が上限値及び下限値の一方又は両方を含む場合、これら含まれる限界値の両方のうちいずれかを含まない範囲も、本発明に含まれる。

（００７４５）本明細書中及び付随の請求項において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で特に明確に指定されないかぎり、複数形についての言及を含むことを注記しておかねばならない。本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、同じ意味を有する。

（００７４６）本明細書中で述べる刊行物は、その内容が本明細書中参照として援用されるが、ただ単に、本出願の出願日より前にそれらの開示が提供されるにすぎない。本明細書中には、本発明が、先行発明のおかげでそのような刊行物に先行する資格を持たないことを了承すると解釈されるものはない。更に、提示される刊行物の日付は、実際の発行日と異なる可能性があるが、それらは、個別に確認する必要があるかもしれない。

（００７４７）本発明は、その趣旨又は本質的な性質から逸脱することなく他の特定の形状に具体化することができ、従って、本発明の範囲を示すものとして、上記の明細書よりも添付の請求項を参照するべきである。

（００７４８）以下の実施例は、当業者に、本発明の作り方及び使い方について完全な開示及び説明を提供するために示すものであり、本発明者らが本発明であるとみなすものの範囲を狭める意図も、以下の実験は実施された実験の全てであり、これらのみであると示す意図もない。使われる数字に関して（例えば、量、温度など）正確さを確実にする努力がなされたものの、ある程度の実験誤差及び偏差が生じるのは避けられない。特に他に示されないかぎり、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧は大気圧であるか大気圧に近い。

〔実施例１〕
ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号１）のＩＣ₅₀及び特異性
（００７４９）本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＭＩ−０１００、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のＭＭＩ−０２００、ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号７）について、ＩＣ₅₀（半数阻害濃度）値を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ’ｓＩＣ₅₀ ＰｒｏｆｉｌｅｒＥｘｐｒｅｓｓサービスを利用して求めた。この定量アッセイは、所定の生物学的プロセス又はプロセス構成要素（すなわち、酵素、細胞、又は細胞受容体）の５０％を阻害するのにどのくらい阻害剤が必要であるか［ＩＣ₅₀］を測定する。具体的には、これらのアッセイにおいて、キナーゼが阻害剤ペプチドに阻害されていないものとして、正電荷を帯びた基質を、ＡＴＰからの放射標識化リン酸基でリン酸化する。次いで、正電荷を帯びた基質を、負電荷を帯びたフィルター膜に誘引させ、シンチレーションカウンターで計数し、１００％活性の対照と比較する。

（００７５０）Ｋ_mに近いＡＴＰ濃度だと、キナーゼが、同じ相対量のリン酸化活性を有することができるので、ＡＴＰについて見かけＫ_m１５μＭ以内でＡＴＰ濃度を選択した。

（００７５１）また、本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤は、ｉｎｖｉｖｏで、皮膚創傷治癒又は瘢痕化に関与するキナーゼからなる選択されたグループを差動的に阻害する可能性がある。

（００７５２）このため、本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤により影響を受ける可能性のある細胞内キナーゼを同定する目的で、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号１）ならびにその機能等価物であるアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）のＭＭＩ−０２００、ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号７）の特異性を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅキナーゼ特性決定サービスでの試験に利用可能な２６６種のヒトキナーゼ全てについて活性を試験することで査定した（表５を参照）。分析のため、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号１）；ＭＭＩ−０２００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ；配列番号１９）；ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（ＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ；配列番号７）により６５％超で阻害されるキナーゼを求めた。

（００７５３）表５に示されるとおり、１００μＭでは、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤、ＭＭＩ−０１００（配列番号１）、ＭＭＩ−０２００（配列番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（配列番号５）は、特定の群のキナーゼを阻害し、非常に限定的な標的外キナーゼ阻害を示した。より詳細には、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤、ＭＭＩ−０１００（配列番号１）、ＭＭＩ−０２００（配列番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（配列番号５）は、ｉｎｖｉｔｒｏで、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ、セリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼ）、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ、チロシンキナーゼ）のキナーゼ活性の６５％超を阻害した。

（００７５４）ＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ、セリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼ）、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ、チロシンキナーゼ）からなる群より選択されるキナーゼを選択的に阻害する。表６に、選出したキナーゼ及び標的外タンパク質（標的外キナーゼ及び標的外受容体を含む）に対する、ＭＭＩ−１００（配列番号１）のＩＣ５０値をまとめる。表６に示されるとおり、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ、セリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼ）、及びＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ、チロシンキナーゼ）の群より選択されるキナーゼに対するＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）のＩＣ₅₀値は、４．６μＭ〜１５．８μＭの範囲である。対照的に、標的外タンパク質に対するＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）のＩＣ₅₀値は、３４．１μＭ〜１８０．６μＭの範囲である。

〔実施例２〕
ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の標的外効果の査定
（００７５６）ＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）、ＭＭＩ−０２００（配列番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（配列番号５）の標的外効果を、Ｃｅｒｅｐ結合アッセイを用いて査定した。このアッセイは、競合アッセイの原則に従って機能するものであり、各アッセイにおいて放射標識化リガンド及び受容体源を使用する。一次スクリーニングを、１〜１０μＭで２つ組で行い、続いて、対照値の５０％を超える阻害を示した試験ポリペプチド阻害剤についてＩＣ₅₀を決定した。各結合アッセイは、ビヒクルを含む又は含まない６つの対照ウェル＋関連参照化合物の用量反応の８段階評価で行った。ＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）は、標的外タンパク質であるアンジオテンシン２、ボンベシン、メラノコルチン４、ニューロキニン２、神経ペプチドＹ、セロトニン２Ａ、血管作動性腸ペプチド、及び小コンダクタンスカルシウム活性化Ｋ＋チャンネルについて３０％未満の阻害しか示しめさなかった。

表７に、１００μＭのＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）での標的外受容体活性％をまとめる。

〔実施例３〕
機械的負荷により誘導される肥厚性瘢痕化のマウスモデルを用いた、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の有効性の査定
（００７５９）証拠の積み重ねにより、（１）治癒中の創傷に機械的ストレスをかけることは、マウスで肥厚性瘢痕をもたらすのに十分であること；及び（２）肥厚性瘢痕化のマウスモデルは、マウス創傷にかける機械的ストレスを増強してヒト創傷で通常発現されるレベルに到達させることにより、ヒト肥厚性瘢痕化の特徴を全て再現すること、が示唆されている（Ａｒａｂｉ，Ｓ．ｅｔａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ．２１，３２５０−３２６１（２００７）、その全内容は本明細書中に参照として援用される）。

（００７６０）肥厚性瘢痕化のマウスモデルは、ヒト肥厚性瘢痕化の病態生理を研究するのに有用である。例えば、ヒト肥厚性瘢痕の様に、マウス瘢痕も、隆起し、真皮での付属器構造及び毛包の不在を伴う表皮肥厚化を示す。肥厚性瘢痕のマウスモデルにおいて、コラーゲンは、緻密シート中、加えられた機械的負荷の方向と平行に配列され、線維芽細胞がコラーゲン線維とともに整列する。ヒト肥厚性瘢痕の様に、機械的に誘導された瘢痕も、顕著な肥満細胞浸潤；血管過多、肥厚性瘢痕の典型的特徴、コラーゲン渦巻き（これは、成熟したヒト肥厚性瘢痕でよく見られる）；及び細胞過形成を示す。

（００７６１）肥厚性瘢痕化の治療における本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）、ＭＭＩ−０２００（配列番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（配列番号５）の有効性を、このマウスモデルを用いて試験した。

（００７６２）予備研究として、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）の有効性を試験した。各群の動物の個体数は、対照群（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を投与される）あたり、及び実験群（ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）を投与される）において、ｎ＝５匹のマウスであった。ＭＭＩ−１００（５７．７５μｇ／ｋｇ〜７５μｇ／ｋｇ（マウス１匹あたり約２μｇ）を３つの用量（３μＭ、３０μＭ、及び１００μＭ）のうち１つの用量で、０日目から1４日目まで毎日、実験群のマウスに腹腔内注射で投与した。０日目、マウスの背側皮膚に２ｃｍの切開性創傷を作った。４日目、各マウスで、縫合糸を抜糸し、創傷にそってマウスの皮膚の背部に皮膚拡張装置（ｓｋｉｎｄｉｓｔｒａｃｔｉｏｎｄｅｖｉｃｅ）を設置した。ＭＭＩ−０１００処置群の１匹のマウス（ＭＭＩ−０１００−＃５）が、４日目で創傷治癒していなかったため、ＭＭＩ−０１００−＃５の縫合糸を更に４日間、マウス内に残しておいた。

（００７６３）背側皮膚を、４日目から７日目まで１ｍｍ／日の拡張速度で、次いで８日目から１４日目まで２ｍｍ／日の拡張速度で、創傷縁に沿って両側から横方向に広げた。ＭＭＩ−０１００−＃５のマウスについては、縫合糸を７日目に抜糸し、８日目から１４日目まで皮膚拡張を行った。１４日目、皮膚創傷のデジタル画像を撮影し、瘢痕面積を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで測定した。ＲＮＡ抽出、蛍光表示式細胞分取（ＦＡＣＳ）分析、及び組織学的検査用に組織を収穫した。

（００７６４）図６は、ＰＢＳ処置したマウスの瘢痕外観とＭＭＩ−０１００処置したマウスの瘢痕外観との肉眼的比較を示す。尺度棒＝２ｍｍ。図７は、対照マウスとＭＭＩ−１００（配列番号１）処置マウスとの瘢痕面積比較を示す。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、瘢痕縁を同定して、瘢痕面積を定量した。スチューデントｔ検定を用いて、瘢痕面積を比較した；ｎ＝５；^*、Ｐ＝０．０１１。図６及び図７、ならびに表８に示されるとおり、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））で処置したマウスは、ＰＢＳ処置した対照マウスと比較して、炎症も瘢痕形成も少なかった。

（００７６５）対照肥厚性瘢痕及び実験肥厚性瘢痕に免疫細胞浸潤があるかどうかを明らかにする目的で、創傷を収穫して、ＦＡＣＳ分析を行った。組織切片を、コラゲナーゼで消化し、分別し、ラットモノクローナル抗体、例えば、マクロファージ（１１ｂ＋／Ｆ４／８０＋）、肥満細胞（ＣＤ１１７＋）、及びＴリンパ球（ＣＤ４＋／ＣＤ８＋）に対する抗体で標識化した。他の実施形態に従って、他の細胞型を分析することができ；及び、上流及び下流のキナーゼ活性を解明するのに、特に、上流のｐ３８ＭＡＰＫ及びＭＫ２活性化／リン酸化、ならびに下流の、とりわけ基質（ＨＳＰ２７／ＨＳＰ２５、ＴＰＰなど）の活性化／リン酸化を解明するのに、細胞間ホスホフロー（ｐｈｏｓｐｈｏｆｌｏｗ）を用いることができる。

（００７６６）皮膚試料での遺伝子発現の分析を、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ｃｃｌ２）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ｃｃｒ２）、１α２型コラーゲン（ｃｏｌ１α２）、３α１型コラーゲン（ｃｏｌ３α１）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ｅｍｒ１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びトランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）に対するプライマーを用いるｑＰＣＲで行った。

（００７６７）手術当日及びその後２日に１回、デジタル画像を撮影した。創傷縁の輪郭をなぞり、肥厚性瘢痕面積を計算することにより、肉眼的に瘢痕外観を査定した。

瘢痕の組織学的比較
（００７６８）ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））で処置したマウス及びＰＢＳ対照の瘢痕面積を、組織学的に分析した。各マウスから得た瘢痕試料を、１０％ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。切片を作成し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色して、瘢痕組織沈着を査定した。図８は、ＭＭＩ−０１００（配列番号１）処置マウス及びＰＢＳ処置群の瘢痕の組織学的比較を示す。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、瘢痕面積の輪郭を描き、面積を計算した。尺度棒＝１００μｍ。図９は、対照（ＰＢＳ）又はＭＭＩ−０１００（配列番号１）で処置した瘢痕の断面積の比較を示す。ｎ＝５、^*、Ｐ＝０．０１５。図８に示されるとおり、ＰＢＳ処置マウスの瘢痕面積ではコラーゲン線維の渦巻きが見られたが、これとは対照的に、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）処置マウスのコラーゲン線維は、瘢痕面積において皮膚表面と平行に整列していた。ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））処置マウスの中には、瘢痕領域を顕微鏡観察で決めることが難しいものがいた。また、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））で処置したマウスは、ＰＢＳで処置した対照マウスと比較して、組織学的に瘢痕面積の有意な減少も示した（図９；ｎ＝５、＊、ｐ＝０．０１５）。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））処置は、瘢痕関連遺伝子の転写を減少させる
（００７６９）瘢痕関連遺伝子の転写に対するＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））処置の効果を試験した。この目的を達成するため、瘢痕面積中の２×２ｍｍ²皮膚を、ＲＮＡ抽出用に収集した。ＰＢＳ処置群由来の２枚の皮膚試料（ＰＢＳ−１及びＰＢＳ−５）及びＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））処置群由来の１枚の皮膚試料（ＭＭＩ−０１００−＃１）においてＲＮＡ収率が低かったため、ｑＲＴ−ＰＣＲ試験は、ＰＢＳ処置群の３匹のマウス由来のＲＮＡ抽出物及びＭＭＩ−０１００処置群の４匹のマウス由来のＲＮＡ抽出物を用いて行った（表９）。

（００７７０）図１０は、瘢痕関連遺伝子転写物の定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（ｑＲＴ−ＰＣＲ）比較を示す。ＰＢＳ群、ｎ＝３；ＭＭＩ群、ｎ＝４、^*、Ｐ＝０．０１６。図１０に示されるとおり、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））で処置したマウスは、対照マウスと比較して、瘢痕面積でのＴＧＦ−β１発現に有意な調節を示し（^*、ｐ＝０．０１５）、他の瘢痕関連遺伝子でも矛盾しない調節を示した（もっとも、この小規模な実験では有意性を示すｐ＜０．０５に到達しなかった）。ＴＧＦ−β１自身のレベルは測定しなかったものの、他の実施形態において、タンパク質レベルを測定することができた。理論に縛られずに考えると、このことは、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））がＴＧＦ−β１のｍＲＮＡレベルを調節可能であることを示唆する。

ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））は、免疫細胞浸潤を減少させ、かつリンパ球浸潤を顕著に減少させる
（００７７１）免疫調節細胞及び免疫前駆細胞の創傷組織への浸潤に対するＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））の効果を更に試験する目的で、瘢痕面積の皮膚試料（５×３０ｍｍ²の長方形）を、ＰＢＳ処置又はＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））処置マウスから収集した。皮膚試料をリベラーゼで消化し、放出された細胞を、ＣＤ４５、ｓｃａｒ−１、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、ｃＫＩＴ、及びＣＤ４／８に対する蛍光標識化抗体で標識した。図１１は、ＭＭＩ−０１００処置及びＰＢＳ処置マウス由来の瘢痕面積の細胞集団の比較を示す。ＰＢＳ群、ｎ＝５^*、Ｐ＝０．０２。表１０及び図１１に示されるとおり、ＭＭＩ−０１００（ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１））処置は、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋リンパ球の瘢痕面積への浸潤を有意に減少させ（ｎ＝５、^*、Ｐ＝０．０２）、ならびに肥満／樹状細胞、マクロファージ、及び他の単球関連及び前駆幹細胞でも矛盾しない減少を示したが、もっともこの小規模な実験では統計的有意性を示すｐ＜０．０５に到達しなかった。

（００７７２）ＰＢＳ対照マウス１組を使って、ＭＭＩ−０１００の１種類の用量（５０μｇ／ｋｇ）を、腹腔内注射で投与する。この投与は、４２日目（すなわち、対照の切開から６週間後）から開始し７０日目まで続ける。ＰＢＳ対照マウスの似た１組に、比較のため、対照（ＰＢＳ）を注射する。背側皮膚を、４６日目から４９日目まで１ｍｍ／日の拡張速度で、次いで５０日目から７０日目まで２ｍｍ／日の拡張速度で、創傷縁に沿って両側から横方向に広げる。７０日目、皮膚創傷のデジタル画像を撮影し、瘢痕面積を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで測定する。上記のとおり、ＲＮＡ抽出、蛍光表示式細胞分取（ＦＡＣＳ）分析、及び組織学的検査用に組織を収穫する。

〔実施例３〕
機械的負荷により誘導される肥厚性瘢痕化のマウスモデルを用いた、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０３００（配列番号３）の腹腔内投与の有効性の査定
（００７７３）対照群（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を投与）１群あたりｎ＝４匹のマウス及び実験群（ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）を投与）１群あたりｎ＝６匹のマウスを用いて、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０３００（配列番号３）の腹腔内投与の有効性を試験した。０日目から始めて１４日目まで毎日、実験群に腹腔内注射で毎日ＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０３００（配列番号３）５０μｇ／ｋｇを投与した。対照群の１匹のマウスが死亡した。

（００７７４）背側皮膚を、４日目から７日目まで１ｍｍ／日の拡張速度で、次いで８日目から１４日目まで２ｍｍ／日の拡張速度で、創傷縁に沿って両側から横方向に広げた。１４日目、皮膚創傷のデジタル画像を撮影し、瘢痕面積を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで測定した。上記のとおり、ＲＮＡ抽出、蛍光表示式細胞分取（ＦＡＣＳ）分析、及び組織学的検査用に組織を収穫した。

（００７７５）図１２は、４日目及び１４日目に行った、ＰＢＳ処置したマウスの瘢痕外観とＭＭＩ−０３００（配列番号３）処置したマウスの瘢痕外観との肉眼的比較を示す（尺度棒＝２ｍｍ）。図１２に示されるとおり、ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）で処置したマウスは、ＰＢＳ処置した対照マウスと比較して、炎症も瘢痕形成も少なかった。

瘢痕の組織学的比較
（００７７６）ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３））で処置したマウス及びＰＢＳで処置したマウスの瘢痕面積を、組織学的に分析した。組織学的分析のため、各マウスから得た瘢痕試料を、１０％ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。切片を作成し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色して、瘢痕組織沈着を査定した。図１３は、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）処置マウスとＰＢＳ処置群のマウスの組織学的比較を示す。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、瘢痕面積の輪郭を描き、面積を計算した。

瘢痕関連遺伝子の転写
（００７７７）瘢痕関連遺伝子の転写に対するＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３））処置の効果を試験した。この目的を達成するため、瘢痕面積中の２×２ｍｍ²皮膚を、ＲＮＡ抽出用に収集した。ＰＢＳ処置群及びＭＭＩ−０３００処置群のマウスから抽出したＲＮＡを用いて、ｑＲＴ−ＰＣＲ試験を行った。

（００７７８）図１４は、瘢痕関連遺伝子転写物の定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（ｑＲＴ−ＰＣＲ）比較を示す。ＰＢＳ群、ｎ＝３；ＭＭＩ群、ｎ＝６。図１４に示されるとおり、ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３））で処置したマウスは、対照マウスと比較して、瘢痕面積でのｃｃｌ２及びＴＧＦ−β１発現に顕著な調節を示した。

瘢痕面積のＦＡＣＳ分析
（００７７９）免疫調節細胞及び免疫前駆細胞の創傷組織への浸潤に対するＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３））の効果を更に試験する目的で、瘢痕面積の皮膚試料（５×３０ｍｍ²の長方形）を、ＰＢＳ処置又はＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３））処置した若齢及び老齢マウスから収集した。皮膚試料をリベラーゼで消化し、放出された細胞を、ＣＤ４５、ｓｃａｒ−１、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、ｃＫＩＴ、及びＣＤ４／８に対する蛍光標識化抗体で標識した。図１５は、若齢及び老齢のＰＢＳ処置及びＭＭＩ−０１００（配列番号１）処置群での、瘢痕面積中の細胞集団の比較を示す。図１５に示されるとおり、ＭＭＩ−０３００（ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３））処置は、マクロファージ、ならびに他の単球関連及び前駆幹細胞の減少を示した。

〔実施例４〕
機械的負荷により誘導される肥厚性瘢痕化のマウスモデルを用いた、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の局所投与の有効性の査定
（００７８０）本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）、ＭＭＩ−０２００（配列番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（配列番号５）の局所投与の有効性を、実施例２に記載の機械的負荷により誘導される肥厚性瘢痕化のマウスモデルを用いて見積もる。各ＭＫ２ポリペプチド阻害剤を、３種の用量（３μＭ、３０μＭ、及び１００μＭ）のうち１種の用量で、０日目から始めて１４日目まで毎日、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤含有溶液を含浸した湿潤包帯材を用いて、局所投与により投与する。

（００７８１）背側皮膚を、４日目から７日目まで１ｍｍ／日の拡張速度で、次いで８日目から１４日目まで２ｍｍ／日の拡張速度で、創傷縁に沿って両側から横方向に広げる。１４日目、皮膚創傷のデジタル画像を撮影し、瘢痕面積を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで測定する。上記のとおり、ＲＮＡ抽出、蛍光表示式細胞分取（ＦＡＣＳ）分析、及び組織学的検査用に組織を収穫する。

〔実施例５〕
機械的負荷により誘導される肥厚性瘢痕化のマウスモデルを用いた、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の局所的皮内注射の有効性の査定
（００７８２）本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）、ＭＭＩ−０２００（配列番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（配列番号５）の局所的皮内注射の有効性を、実施例２に記載の機械的負荷により誘導される肥厚性瘢痕化のマウスモデルを用いて見積もる。各ＭＫ２ポリペプチド阻害剤を、３種の用量（３μＭ、３０μＭ、及び１００μＭ）のうち１種の用量で、０日目から始めて１４日目まで毎日、局所的皮内注射により投与する。

（００７８３）背側皮膚を、４日目から７日目まで１ｍｍ／日の拡張速度で、次いで８日目から１４日目まで２ｍｍ／日の拡張速度で、創傷縁に沿って両側から横方向に広げる。１４日目、皮膚創傷のデジタル画像を撮影し、瘢痕面積を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで測定する。上記のとおり、ＲＮＡ抽出、蛍光表示式細胞分取（ＦＡＣＳ）分析、及び組織学的検査用に組織を収穫する。

〔実施例６〕
機械的負荷により誘導される肥厚性瘢痕化のマウスモデルを用いた、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の腹腔内注射の有効性の査定
（００７８４）本発明のＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）、ＭＭＩ−０２００（配列番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（配列番号５）の腹腔内注射の有効性を、実施例２に記載の機械的負荷により誘導される肥厚性瘢痕化のマウスモデルを用いて見積もる。各ＭＫ２ポリペプチド阻害剤を、３種の用量（３μＭ、３０μＭ、及び１００μＭ）のうち１種の用量で、０日目から始めて１４日目まで毎日、腹腔内注射により投与する。

（００７８５）背側皮膚を、４日目から７日目まで１ｍｍ／日の拡張速度で、次いで８日目から１４日目まで２ｍｍ／日の拡張速度で、創傷縁に沿って両側から横方向に広げる。１４日目、皮膚創傷のデジタル画像を撮影し、瘢痕面積を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで測定する。上記のとおり、ＲＮＡ抽出、蛍光表示式細胞分取（ＦＡＣＳ）分析、及び組織学的検査用に組織を収穫する。

〔実施例７〕
蛍光を利用した定量的引っ掻き傷治癒アッセイ
（００７８６）創傷治癒におけるＭＭＩ−０１００（配列番号１）又はその機能等価物ＭＭＩ−０２００（配列番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（配列番号５）の有効性を、蛍光を利用した定量的引っ掻き傷治癒アッセイでヒト線維芽細胞の遊走性表現型を調べることにより、分析する。

（００７８７）引っ掻き傷治癒アッセイは、ｉｎｖｉｔｒｏでの細胞遊走を高感度かつ正確に定量する、赤外蛍光検出を利用したリアルタイムアッセイであり、創傷閉鎖の正確な画像化に生細胞を染色する親油性トレーサー、すなわち、１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドトリカルボシアニンヨージド（ＤｉＲ）を利用する（Ｍｅｎｏｎ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＭｏｔｉｌｉｔｙａｎｄｔｈｅＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ６６：１０４１−１０４７，２００９、本明細書中、その全体が参照として援用される）。

（００７８８）ＭＭＩ−０１００（配列番号１）又はその機能等価物の有効性を調べる目的で、線維芽細胞懸濁液を、３７℃で１５〜２０分間、ＤｉＲとともにインキュベートすることにより、適切な個数のヒト線維芽細胞をＤｉＲ染色する。ＤｉＲ染色された細胞を、ＰＢＳで２回洗浄して過剰なＤｉＲを全て除去し、完全培地に再懸濁させる。適切な個数のＤｉＲ染色された細胞を、９６ウェルプレートに撒く。いったん撒かれた細胞が集密単層を形成したら（例えば、撒いてから１２〜２４時間後）、予め染色された集密細胞単層に、ピペットの先端で引っ掻き傷を作る。次いで、ＭＭＩ−０１００（配列番号１）又はその機能等価物、あるいは対照ペプチドを、各ウェルに添加する。蛍光スキャナを用いて、異なる時間間隔で、創傷化細胞の画像をスキャンする。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて画像を分析し、遊走指数を計算する。

〔実施例８〕
レッドデュロックブタにおける、ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の抗瘢痕化活性のＩｎｖｉｖｏ査定
（００７８９）ＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）又はその機能等価物ＭＭＩ−０２００（配列番号１９）、ＭＭＩ−０３００（配列番号３）；ＭＭＩ−０４００（配列番号４）；及びＭＭＩ−０５００（配列番号５）の抗瘢痕化潜在力を、レッドデュロックブタの全層創傷を用いて、プラセボとの比較で分析した。ＭＫ２ポリペプチド阻害剤ＭＭＩ−０１００（配列番号１）を２種の用量（３０μＭ及び３００μＭ）で、７０日間にわたり査定し、創傷を、治癒速度及び瘢痕形成の相対的重篤度の両方で査定した。

（００７９０）商業用に飼育された２頭のメスレッドデュロックブタ（４０〜５０ｋｇ）に、１０日間の馴化期間中、抗生物質を含まない試料及び水を自由に摂取させ、その間に包括的な獣医学的健康検査を行って、動物の健康を確認してから、実験を開始した。手術の前日（０日目）、動物にＴｅｌａｚｏｌ（チレタミン／ゾラゼパム；５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で麻酔をかけた；尾側背側の一部分を小さく、４０番Ｏｓｔｅｒクリッパーブレードでクリップした。手術後痛の管理のため、フェンタニルパッチ、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（５０ｕｇ／ｈｒ）を、剪毛した皮膚に固定した。

（００７９１）０日目、ブタに、アトロピン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）、続いてＴｅｌａｚｏｌ（チレタミン／ゾラゼパム；４．４ｍｇ／ｋｇ筋肉内）を筋肉内注射で、続いて挿管及び吸入で２〜５％イソフルラン混入酸素を先行投与する。ブタの背側外側胸部を、４０番Ｏｓｔｅｒクリッパーブレードでクリップし、抗菌剤を含まない石鹸で洗浄した。０日目に、１０番ブレード小刀を用いて、又は正方形の２ｃｍトレフィンを用いて、皮下組織まで達する切断により、脊椎に平行な正方形の全層切除（各辺２ｃｍ、１列５枚の切除を４列、少なくとも２ｃｍ間隔）を行った。脂肪塊（ｆａｔｄｏｍｅ）の完全な除去は、適切な瘢痕組織形成に必須である。完全に止血するまで（約１０分間）、エピネフリン溶液（１：１０，０００希釈）をガーゼスポンジに添加した。

（００７９２）創傷を処置する前に、１０センチ（４インチ）×１０センチ（４インチ）片のｐｏｌｙｓｋｉｎを用いて、創傷を覆った。ベンゾインチンキを用いて、ｐｏｌｙｓｋｉｎ、及び試験物質又は対照物質を所定の位置に固定した。処置は、０日目、１日目、及び４日目に行った。番号１のブタを、左側はＭＭＩ−０１００（３００μＭ）で、及び右側はＰＢＳで処置した。番号２のブタを、左側はＭＭＩ−０１００（３０μＭ）で、及び右側はＰＢＳで処置した。試験材料及び対照物質を、シリンジに２６Ｇ針を取り付けて、創傷空間に注射した。創傷を全て、二次包帯材として青色吸収パッドで覆い、１層の弾性包帯で巻いた。手術後痛及び生検創傷痛を緩和するため、実験期間を通じて３日ごとにフェンタニルパッチを交換した。包帯材は、１日目、４日目、及び７日目に交換した。１１日目に、包帯材を外した。

（００７９３）０、１、４、７、１１、１３、及び２８日目に、デジタルノギスを用いて、創傷の大きさ測定を行った。各創傷について、ノギスを用いて、創傷の最大幅部分ならびに最小幅部分にまたがる距離を測定した。デジタル画像を、手術前及び出術中、ならびに毎日の測定前に撮影した。（写真は図示せず）。

（００７９４）図１６は、レッドデュロックブタのＭＭＩ−０１００（３００μＭ）（１本目の棒）、ＭＭＩ−０１００（３０μＭ）（２本目の棒）、及びＰＢＳ対照（３本目の棒）で処置した創傷部位の０日目における創傷の大きさのパーセンテージ（ｐｃｔ）で創傷の大きさを示す。アスタリスクは、統計的有意性がある（ｐ＜０．０５）ことを示す。瘢痕化の臨床評価は、３０μＭ濃度のＭＭＩ−０１００が、瘢痕外観の視覚評価という点で、ＰＢＳ対照と等価に機能したことを示した。対照的に、３００μＭ投薬量のＭＭＩ−０１００は、他の２つの試験／対照群よりやや悪化した外観の瘢痕を生成した。

（００７９５）５６日目及び７０日目、創傷を、何も知らない獣医師による視覚採点により、臨床評価した。全体評価は、１０ｃｍの定規に垂直の印が刻まれている視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いて行い、この尺度の点数は０点が優れた瘢痕を示し、１０点が良くない瘢痕を示す。この点数（ｃｍ）を、個々のパラメーター点数の合計に加えて、各瘢痕についての合計点数を得る。ＶＡＳ点数の他に、瘢痕を、周囲皮膚に対する色の一致（周囲より明色〜暗色）（完全な一致＝１；やや不一致＝２；明らかに不一致＝３；ひどく不一致＝４）により；光沢無し又は有り（光沢無し＝１；光沢有り＝２）について；輪郭（周囲皮膚と同一平面＝１；やや隆起／でこぼこしている＝２；肥大性＝３；ケロイド＝４）により；歪み（なし＝１；軽度＝２；中度＝３；重度＝４）について；及び質感（正常＝１；触ればわかる＝２；固い＝３；非常に堅い＝４）によっても点数付けした。表１１は、ＭＭＩ−０１００（３００μＭ）、ＭＭＩ−０１００（３０μＭ）及びＰＢＳで処置した創傷部位について、５６日目及び７０日目の、ＶＡＳ点数、及び色の一致（ＣＭ）、光沢無し対有り（Ｍ／Ｓ）、輪郭（Ｃ）、歪み（Ｄ）、質感（Ｔ）の臨床的測定を示す。

（００７９７）１３日目、２８日目、４１日目、５６日目、及び７０日目の包帯材交換中に、浮腫、肉芽形成、及び紅斑の臨床的評価を行った。浮腫は、５段階評価で査定した（１＝浮腫なし（正常）；２＝やや浮腫；３＝中度の浮腫；４＝重度の浮腫；５＝非常に重度の浮腫）。肉芽形成は、４段階評価で査定した（１＝見た目に肉芽組織なし；２＝肉芽組織が創傷底部を一部覆っている；３＝肉芽組織が創傷底部を完全に覆っているが、創傷体積を満たしてはいない；４＝肉芽組織が創傷体積を完全に満たしている）。紅斑は、５段階評価で査定した（１＝紅斑なし（正常）；２＝やや紅斑；３＝中度の紅斑；４＝重度の紅斑；５＝非常に重度の紅斑）。７０日目に、動物をと殺して生検を行った。数字での点数付けにより瘢痕形成の組織病理学検査を行った。病理学者が、瘢痕の多数のパラメーター及び総合的な創傷治癒について査定した。表１３に、試験群（ＭＭＩ−０１００（３００μＭ）；及びＭＭＩ−０１００（３０μＭ））及び対照ＰＢＳ群の病理学点数の中央値を示す。

（００７９９）結果から、ＭＭＩ−０１００を３０μＭの投薬量で用いると、ＰＢＳ対照及び同材料の３００μＭ投薬量と比較して、７日目及び１３日目の査定において、創傷治癒が加速されていたことが示される。３０μＭ投薬量のＭＭＩ−０１００は、創傷の大きさを、ＰＢＳ対照と比較して７日目には１０％、１３日目には５％減少させることを示した。瘢痕化は、３００μＭ投薬量で処置した創傷については、５６日目にやや悪化したように見えたが、一方３０μＭ投薬量では、ＰＢＳ対照と同等であった。７０日目までに、処置群と対照群との差異は明白でなくなってきたが、７０日目に見られる傾向がそのまま続いていた。この実験で得られる病理学的知見は、測定したパラメーターのいずれにおいても統計的有意性に達しなかったが、３０μＭ投薬量で観測された傾向は、全体的な瘢痕減少及び組織再造形の速度向上の両方における改善を示唆する。

等価物
（００８００）本発明を、その具体的な実施形態に関して記載してきたものの、当業者には当然のことながら、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことが可能であり、かつ等価物に置き換えることが可能である。また、多くの変更を行って、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの１つ又は複数の工程を、本発明の客観的趣旨及び範囲に適合させることが可能である。そのような変更は全て、本明細書に付随する請求項の範囲内にあるものとする。

Claims

皮膚瘢痕の治療を必要とする治療対象の皮膚瘢痕を治療するのに用いる薬学的組成物であって、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤を治療量と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物であって、
皮膚瘢痕の治療を必要とする該治療対象が、創傷を患っており、かつ
該治療量は、（ａ）該皮膚瘢痕の発生頻度、重篤度、又はその両方を低下させかつ（ｂ）該治療対象の該皮膚瘢痕を治療して、対照と比較して、正常な創傷治癒を損なうことなく、該創傷の大きさ、瘢痕面積、及び該創傷におけるコラーゲン渦巻き形成の少なくとも１つを減少させるのに有効な量であることを特徴とする薬学的組成物。
前記創傷は、擦過創、裂創、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、切開性創傷、高張力創傷、又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記皮膚瘢痕は、病的瘢痕、切開性瘢痕、又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記病的瘢痕は、肥厚性瘢痕、ケロイド、萎縮性瘢痕、瘢痕拘縮、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の薬学的組成物。
前記病的瘢痕は、膝、肘、手首、肩、股関節部、脊椎、又はそれらの組み合わせを含む関節にごく接近して位置する高張力創傷から生じる、請求項３に記載の薬学的組成物。
前記病的瘢痕は、擦過創、裂創、切開、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、自己免疫皮膚障害、又はそれらの組み合わせから生じる、請求項３に記載の薬学的組成物。
前記自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６に記載の薬学的組成物。
前記治療量は、標的外タンパク質を実質的に阻害することなく、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記治療量は、前記創傷における、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）発現レベル；又は前記創傷に浸潤する少なくとも１種の免疫調節細胞もしくは前駆細胞の個数のいずれか、あるいは両方を低下させるのに有効である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記免疫調節細胞は、単球、肥満細胞、樹状細胞、マクロファージ、Ｔリンパ球、線維細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
前記前駆細胞は、造血幹細胞、間葉系幹細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
前記薬学的組成物は、抗炎症剤、鎮痛剤、抗感染剤、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の追加治療薬を更に含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記追加治療薬は、ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、Ａ型ボツリヌス毒素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
前記追加治療薬は、ローズヒップ油、ビタミンＥ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、トラニラスト、亜鉛、抗生物質、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の前記機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と少なくとも８０％の配列相同性を有し；かつ、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）、又はＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドである、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、
該第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）のものであり、及び
該第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも７０％の配列相同性を有する配列の治療ドメインを含み、かつアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）のポリペプチドからなる群より選択される、
請求項１に記載の薬学的組成物。
前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、
該第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に等価なタンパク質形質導入ドメインを含み、かつ、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）、ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）、ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）、及びＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドであり；及び
該第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）のものである、
請求項１に記載の薬学的組成物。
前記薬学的に許容可能なキャリアは、制御型放出キャリアである、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記薬学的に許容可能なキャリアは、粒子を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記治療量は、創傷において、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）からなる群より選択される少なくとも１種の瘢痕関連遺伝子又は瘢痕関連タンパク質の発現レベルを調節するのに有効である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記薬学的組成物は、低分子量ＭＫ２阻害剤を更に含み、該低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリドン類似体又は多環式ラクタム類似体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記薬学的組成物に含まれる前記ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の前記治療量は、約０．０００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量である、請求項１に記載の薬学的組成物。
皮膚瘢痕の治療を必要とする治療対象の皮膚瘢痕を治療する方法であって、該皮膚瘢痕を治療する必要がある治療対象は創傷を患っており、該方法は、
該治療対象に、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤の治療量と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を投与することを含み、
該治療量は、（ａ）該皮膚瘢痕の発生頻度、重篤度、又はその両方を低下させかつ（ｂ）該治療対象の該皮膚瘢痕を治療して、対照と比較して、正常な創傷治癒を損なうことなく、創傷の大きさ、瘢痕面積、及び創傷におけるコラーゲン渦巻き形成の少なくとも１つを減少させるのに有効であることを特徴とする方法。
前記創傷は、擦過創、裂創、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、切開性創傷、高張力創傷、又はそれらの組み合わせである、請求項２３に記載の方法。
前記皮膚瘢痕は、病的瘢痕、切開性瘢痕、又はそれらの組み合わせある、請求項２３に記載の方法。
前記病的瘢痕は、肥厚性瘢痕、ケロイド、萎縮性瘢痕、瘢痕拘縮、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
前記病的瘢痕は、膝、肘、手首、肩、股関節部、脊椎、又はそれらの組み合わせを含む関節にごく接近して位置する高張力創傷から生じる、請求項２５に記載の方法。
前記病的瘢痕は、擦過創、裂創、切開、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、自己免疫皮膚障害、又はそれらの組み合わせから生じる、請求項２５に記載の方法。
前記自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
前記投与は、局所投与である、請求項２３に記載の方法。
前記投与は、前記薬学的組成物を含む包帯材によるものである、請求項３０に記載の方法。
前記包帯材の少なくとも１面は、前記薬学的組成物で含浸されている、請求項３１に記載の方法。
前記包帯材は、ガーゼ包帯材、チュール包帯材、アルギン酸包帯材、ポリウレタン包帯材、シリコーン・フォーム包帯材、合成重合体足場包帯材、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
前記包帯材は、膜包帯材、半透過性膜包帯材、ヒドロゲル包帯材、親水コロイド包帯材、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される密封包帯材である、請求項３１に記載の方法。
前記投与は、皮膚代用物によるものであり、前記薬学的組成物は、三次元の足場を提供する皮膚代用物に包埋されている、請求項３０に記載の方法。
前記皮膚代用物は、天然の生体材料、構造上の生体材料、又は合成材料でできている、請求項３５に記載の方法。
前記天然の生体材料は、ヒト死体皮膚、ブタ死体皮膚、又はブタ小腸粘膜下層を含む、請求項３６に記載の方法。
前記天然の生体材料は、マトリクスである、請求項３６に記載の方法。
前記天然の生体材料は、細胞レムナントを十分に排除したマトリクスで基本的に構成される、請求項３６に記載の方法。
前記構造上の生体材料は、コラーゲン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、エラスチン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３６に記載の方法。
前記構造上の生体材料は、二分子層の、非細胞化皮膚再生テンプレート又は単分子層の、細胞化皮膚再生テンプレートである、請求項３６に記載の方法。
前記合成皮膚代用物は、ヒドロゲルを含む、請求項３６に記載の方法。
前記合成皮膚代用物は、アミノ酸配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸を有するＲＧＤペプチドを更に含む、請求項３６に記載の方法。
前記投与は、腹腔内投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、又はそれらの組み合わせである、請求項２３に記載の方法。
前記投与は、注射装置を介した投与であり、該注射装置は、投与前に前記薬学的組成物で含浸される、請求項４４に記載の方法。
前記注射装置は、針、カニューレ、カテーテル、縫合糸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
皮内注射用の、前記アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記ＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物の前記治療量は、５０ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートル〜５００ｎｇ／１００μｌ／創傷周縁部の直線１センチメートルの範囲である、請求項４４に記載の方法。
腹腔内投与用の、前記アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記ＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物の前記治療量は、７０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇの範囲である、請求項４４に記載の方法。
前記投与は、１回で単回用量の投与である、請求項２３に記載の方法。
前記投与は、少なくとも１日間、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも１年、又はそれらの組み合わせの期間で、複数回用量の投与である、請求項２３に記載の方法。
前記投与は、少なくとも１日１回、少なくとも週に１回、又は少なくとも１ヶ月に１回である、請求項５０に記載の方法。
前記薬学的組成物は、抗炎症剤、鎮痛剤、抗感染剤、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の追加治療薬を更に含む、請求項２３に記載の方法。
前記追加治療薬は、ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、Ａ型ボツリヌス毒素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項５２に記載の方法。
前記追加治療薬は、ローズヒップ油、ビタミンＥ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、トラニラスト、亜鉛、抗生物質、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
前記投与は、前記創傷の閉鎖前、最中、又は後である、請求項２３に記載の方法。
前記創傷の前記閉鎖は、少なくとも１つの皮下縫合糸、少なくとも１つのステープル、少なくとも１つの接着テープ、外科用接着剤、又はそれらの組み合わせにより行われる、請求項５５に記載の方法。
前記外科用接着剤は、オクチル−２−シアノアクリラート又はフィブリン組織接着剤を含む、請求項５６に記載の方法。
アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の前記機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と少なくとも８０％の配列相同性を有し；かつ、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）、又はＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドである、請求項２３に記載の方法。
前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能等価物は、第一のポリペプチド及びこれと動作可能なように連結された第二のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、
該第一のポリペプチドは、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）のものであり、及び
該第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも７０％の配列相同性を有する配列の治療ドメインを含み、かつアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）のポリペプチドからなる群より選択される、
請求項２３に記載の方法。
前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能等価物は、第一のポリペプチド及びこれと動作可能なように連結された第二のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、
該第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に等価なタンパク質形質導入ドメインを含み、かつＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）、ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）、ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）、及びＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドであり；かつ
該第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）のものである、
請求項２３に記載の方法。
前記治療量は、標的外タンパク質を実質的に阻害することなく、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である、
請求項２３に記載の方法。
前記治療量は、創傷における、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）からなる群より選択される少なくとも１種の瘢痕関連遺伝子又は瘢痕関連タンパク質の発現レベルを調節するのに有効である、請求項２３に記載の方法。
前記治療量は、前記創傷における、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）発現レベル；又は前記創傷に浸潤する少なくとも１種の免疫調節細胞もしくは前駆細胞の個数のいずれか、あるいは両方を低下させるのに有効である、請求項２３に記載の方法。
前記免疫調節細胞は、単球、肥満細胞、樹状細胞、マクロファージ、Ｔリンパ球、線維細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
前記前駆細胞は、造血幹細胞、間葉系幹細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
前記薬学的組成物は、低分子量ＭＫ２阻害剤を更に含み、該低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリドン類似体又は多環式ラクタム類似体である、請求項２３に記載の方法。
皮膚瘢痕の治療を必要とする治療対象の皮膚瘢痕を治療するのに用いる包帯材であって、
皮膚瘢痕の治療を必要とする該治療対象は、創傷を患っており、
該包帯材は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）のＭＫ２ポリペプチド阻害剤又はその機能等価物を含む分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤の治療量と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を含み、かつ
該治療量は、（ａ）該皮膚瘢痕の発生頻度、重篤度、又はその両方を低下させかつ（ｂ）該治療対象の該皮膚瘢痕を治療して、対照と比較して、正常な創傷治癒を損なうことなく、該創傷の大きさ、瘢痕面積、及び該創傷におけるコラーゲン渦巻き形成の少なくとも１つを減少させるのに有効な量であることを特徴とする包帯材。
前記包帯材は、ガーゼ包帯材、チュール包帯材、アルギン酸包帯材、ポリウレタン包帯材、シリコーン・フォーム包帯材、コラーゲン包帯材、合成重合体足場、ペプチドを含浸した縫合糸、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６７に記載の包帯材。
前記包帯材は、膜包帯材、半透過性膜包帯材、ヒドロゲル包帯材、親水コロイド包帯材、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される密封包帯材である、請求項６７に記載の包帯材。
前記包帯材は、前記薬学的組成物を含む前記包帯材中又は前記包帯材表面に包埋された皮膚代用物を更に含み、該皮膚代用物は、三次元細胞外足場を提供する、請求項６７に記載の包帯材。
前記皮膚代用物は、天然の生体材料、構造上の生体材料、又は合成材料でできている、請求項７０に記載の包帯材。
前記天然の生体材料は、ヒト死体皮膚、ブタ死体皮膚、又はブタ小腸粘膜下層を含む、請求項７１に記載の包帯材。
前記天然の生体材料は、マトリクスを含む、請求項７１に記載の包帯材。
前記天然の生体材料は、細胞レムナントを十分に排除したマトリクスで基本的に構成される、請求項７１に記載の包帯材。
前記構造上の生体材料は、コラーゲン、グリコサミノグリカン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、エラスチン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項７１に記載の包帯材。
前記構造上の生体材料は、二分子層の、非細胞化皮膚再生テンプレート又は単分子層の、細胞化皮膚再生テンプレートである、請求項７１に記載の包帯材。
前記合成皮膚代用物は、ヒドロゲルを含む、請求項７１に記載の包帯材。
前記合成皮膚代用物は、アミノ酸配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸を持つＲＧＤペプチドを更に含む、請求項７１に記載の包帯材。
前記創傷は、擦過創、裂創、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、切開性創傷、高張力創傷、又はそれらの組み合わせである、請求項６７に記載の包帯材。
前記皮膚瘢痕は、病的瘢痕、切開性瘢痕、又はそれらの組み合わせである、請求項６７に記載の包帯材。
前記病的瘢痕は、肥厚性瘢痕、ケロイド、萎縮性瘢痕、瘢痕拘縮、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８０に記載の包帯材。
前記病的瘢痕は、膝、肘、手首、肩、股関節部、脊椎、又はそれらの組み合わせを含む関節にごく接近した位置にある高張力創傷から生じる、請求項８０に記載の包帯材。
前記病的瘢痕は、擦過創、裂創、切開、挫滅創、挫傷、穿刺創、裂離、熱傷、潰瘍、自己免疫皮膚障害、又はそれらの組み合わせから生じる、請求項８０に記載の包帯材。
前記自己免疫皮膚障害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性硬化症（強皮症）、天疱瘡、白斑、疱疹状皮膚炎、乾癬、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８３に記載の包帯材。
前記包帯材は、抗感染剤、増殖因子、ビタミン、凝固剤、又はそれらの組み合わせを更に含む機械作用包帯材である、請求項６７に記載の包帯材。
前記薬学的組成物は、抗炎症剤、鎮痛剤、抗感染剤、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の追加治療薬を更に含む、請求項６７に記載の包帯材。
前記追加治療薬は、ＥＸＣ００１（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）に対するアンチセンスＲＮＡ）、ＡＺＸ１００（熱ショックタンパク質２０（ＨＳＰ２０）のホスホペプチド類似体）、ＰＲＭ−１５１（組換えヒト血清アミロイドＰ／Ｐｅｎｔａｘｉｎ２）、ＰＸＬ０１（ヒトラクトフェリン由来の合成ペプチド）、ＤＳＣ１２７（アンジオテンシン類似体）、ＲＸＩ−１０９（結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）を標的とする自己送達ＲＮＡｉ化合物）、ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）、Ａ型ボツリヌス毒素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項８６に記載の包帯材。
前記追加治療薬は、ローズヒップ油、ビタミンＥ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、タマネギ抽出物、ペントキシフィリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ、ベラパミル、タクロリムス、タモキシフェン、トレチノイン、コルヒチン、トラニラスト、亜鉛、抗生物質、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６５に記載の包帯材。
前記アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記ＭＫ２ポリペプチド阻害剤の前記機能等価物は、アミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）と少なくとも８０％の配列相同性を有し；かつ、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＮＲＱＬＧＶＡ（配列番号１９）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号３）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号４）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号５）、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号６）、又はＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号７）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドである、請求項６７に記載の包帯材。
前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能等価物は、第一のポリペプチド及びこれと動作可能なように連結された第二のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、
該第一のポリペプチドはアミノ酸配列ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）のものであり、及び
該第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）と少なくとも７０％の配列相同性を有する配列の治療ドメインを含み、かつアミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＡＶＡ（配列番号８）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡ（配列番号９）のポリペプチド、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１０）のポリペプチドからなる群より選択される、
請求項６７に記載の包帯材。
前記ポリペプチドＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号１）の前記機能等価物は、第二のポリペプチドと動作可能に連結された第一のポリペプチドを含む融合ペプチドであり、
該第一のポリペプチドは、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ（配列番号１１）と機能的に等価なタンパク質形質導入ドメインを含み、かつ、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１２）、ＷＬＲＲＩＫＡ（配列番号１３）、ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号１４）、ＷＬＲＲＩＫＡＷＬＲＲＩ（配列番号１５）、ＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１６）、ＫＡＦＡＫＬＡＡＲＬＹＲ（配列番号１７）、及びＨＲＲＩＫＡＷＬＫＫＩ（配列番号１８）からなる群より選択されるアミノ酸配列のポリペプチドであり；及び、
該第二のポリペプチドは、アミノ酸配列ＫＡＬＡＲＱＬＧＶＡＡ（配列番号２）のものである、請求項６７に記載の包帯材。
前記薬学的に許容可能なキャリアは、制御型放出キャリアである、請求項６７に記載の包帯材。
前記薬学的に許容可能なキャリアは、粒子を含む、請求項６７に記載の包帯材。
前記治療量は、標的外タンパク質を実質的に阻害することなく、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＫ２）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ３（ＭＫ３）、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩ（ＣａＭＫＩ）、ＢＤＮＦ／ＮＴ−３増殖因子受容体（ＴｒｋＢ）、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼのキナーゼ活性の少なくとも６５％を阻害するのに有効である、請求項６７に記載の包帯材。
前記治療量は、創傷における、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、コラーゲン、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）（又は単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）、ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様１（ＥＭＲ１）、又はｓｍａ／ｍａｄ関連タンパク質（ＳＭＡＤ）からなる群より選択される少なくとも１種の瘢痕関連遺伝子又は瘢痕関連タンパク質の発現レベルを調節するのに有効である、請求項６７に記載の包帯材。
前記治療量は、前記創傷における、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）発現レベル；又は前記創傷に浸潤する少なくとも１種の免疫調節細胞もしくは前駆細胞の個数のいずれか、あるいは両方を低下させるのに有効である、請求項６７に記載の包帯材。
前記免疫調節細胞は、単球、肥満細胞、樹状細胞、マクロファージ、Ｔリンパ球、線維細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９６に記載の包帯材。
前記前駆細胞は、造血幹細胞、間葉系幹細胞、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９６に記載の包帯材。
前記薬学的組成物は、低分子量ＭＫ２阻害剤を更に含み、該低分子量ＭＫ２阻害剤は、ピロロピリドン類似体又は多環式ラクタム類似体である、請求項６７に記載の包帯材。