KR102037942B1

KR102037942B1 - 피라졸 카복사미드의 입체선택적 제조 방법

Info

Publication number: KR102037942B1
Application number: KR1020147025495A
Authority: KR
Inventors: 토마스 스메이칼
Original assignee: 신젠타 파티서페이션즈 아게
Priority date: 2012-02-15
Filing date: 2013-02-13
Publication date: 2019-10-29
Also published as: EP2814813B1; TWI510472B; HRP20160381T1; CN104114539A; CO7030966A2; UY34626A; HUE028544T2; ES2568638T3; EP2814813A1; JP6216332B2; CN104114539B; KR20140128429A; WO2013120860A1; EA026529B1; PL2814813T3; AR089989A1; ZA201405565B; AP2014007855A0; AP4027A; EA201400904A1

Abstract

본 발명은 화학식 Ib의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1S,4R)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 거울상체선택적 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 Ib]

Description

피라졸 카복사미드의 입체선택적 제조 방법{PROCESS FOR THE STEREOSELECTIVE PREPARATION OF A PYRAZOLE CARBOXAMIDE}

본 발명은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1S,4R)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 입체선택적(거울상체선택적) 제조 방법에 관한 것이다.

화합물 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드는, 예를 들어 WO 제2007/048556호에 기재되어 있다. 상기 화합물은 우수한 살진균 활성을 나타내며, 예를 들어 식물에서 마이코톡신 오염의 감소에 효과적이다. 마이코콕신(아플라톡신, 오크라톡신, 파툴린, 푸모니신, 제아랄레논, 트리코테센, 특히 데옥시니발레놀)은 WO 제2012/072575호에 기재되어 있는 바와 같은 상이한 푸사리움(Fusarium) 및 아스퍼질러스(Aspergillus), 페니실리움(Penicillium) 및 알터나리아(Alternaria) 종에 의해 생성된다.

상기 화합물은 2가지 거울상체 형태로, 즉 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 형태로 생길 수 있으며,

[화학식 Ia]

이것의 화학적 명칭은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1R,4S)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드이고,

[화학식 Ib]

이것의 화학적 명칭은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1S,4R)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드이다.

화학식 Ib의 거울상체는 더 현저한 살진균 활성을 나타낸다. 과량의 살진균적으로 더 활성적인 거울상체를 포함하는 살진균제는 라세미체와 동일한 효율을 가지며, 더 낮은 농도로 적용될 수 있는데, 이는 경제적으로 유리하다. 그러므로, 상기 화합물의 Ib-거울상체를 선택적으로 제조하는 것이 매우 바람직하다.

a) 화학식 II의 화합물을

[화학식 II]

환원제의 존재 하에서 화학식 III의 화합물로 환원시키는 단계,

[화학식 III]

b) 화학식 III의 화합물을 산의 존재 하에서 화학식 IV의 화합물로 탈수시키는 단계,

[화학식 IV]

c) 화학식 IV의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻는 단계, 및

[화학식 V]

d) 화학식 V의 화합물의 옥심 산소를 용매 및 아실화제의 존재 하에서 아실화시키고, 최종적으로 얻어진 생성물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계, 또는

[화학식 VI]

e) 화학식 V의 화합물을 과량의 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계에 의해 3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 라세미 형태를 제조하는 것은 WO 제2011/015416호로부터 공지되어 있다. 이 과정의 생성물은 라세미체의 형태로 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드이다.

3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 2가지 거울상체는, 예를 들어 라세미체의 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 비싸고, 상기 화합물의 대규모 생산에 부적합하다.

화학식 III의 화합물은 이하에 화합물 IIIa, 화합물 IIIb, 화합물 IIIc 및 화합물 IIId로서 나타내는 바와 같은 이성질체의 혼합물로서 라세미체 형태로 WO 제2011/015416호에 따라 제조되었다:

[화학식 IIIa]

[화학식 IIIb]

[화학식 IIIc]

[화학식 IIId]

.

놀랍게도 거울상체선택적 단계가 화학식 III의 화합물의 거울상체선택적 합성이라면 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1S,4R)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드(화학식 Ib의 거울상체)는 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1R,4S)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드(화학식 Ia의 거울상체)에 대해 과량으로 이 과정에 의해 생성될 수 있으며, 화학식 IIIe의 거울상체 (1S,4R)-9-디클로로메틸렌-8-하이드록시-옥타하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-온이

[화학식 IIIe]

과량으로 얻어진다. 화학식 III의 화합물의 거울상체선택적 합성은 살진균제 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1S,4R)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드를 고수율로 매우 비용 효과적으로 제조할 수 있게 한다.

화학식 IIIe의 화합물은 다음의 화학식 IIIf 내지 화학식 IIIm의 이성질체 형태로 생길 수 있다:

[화학식 IIIf]

[화학식 IIIg]

[화학식 IIIh]

[화학식 IIIi]

[화학식 IIIj]

[화학식 IIIk]

[화학식 IIIL]

[화학식 IIIm]

.

본 발명은 화학식 IIIe의 모든 이성질체의 제조를 포함한다.

화학식 IIIe의 화합물이 화학식 IIIf의 이성질체 형태로 선택적으로 제조될 수 있다면, 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1S,4R)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드(화학식 Ib의 거울상체)는 더 고수율로 생성될 수 있다는 것이 추가로 발견되었다. 거울상체적으로 풍부한 형태로, 즉 화학식 IIIg 내지 화학식 IIIm의 이성질체에 대해 과량으로 화학식 IIIf의 화합물의 제조는 탈수 단계에서 더 높은 수율을 가능하게 하는데, 이는 화학식 Ib의 거울상체의 더 높은 수율을 가져온다.

그러므로, 본 발명의 목적은 화학식 Ib의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1S,4R)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 거울상체선택적 제조를 위한 신규 방법을 제공하는 것이며,

[화학식 Ib]

이 방법은

a) 화학식 II의 화합물을

[화학식 II]

거울상체선택적 시약을 이용하여 화학식 IIIe의 화합물로 환원시키는 단계,

[화학식 IIIe]

b) 화학식 IIIe의 화합물을 산의 존재 하에서 화학식 IVa의 화합물로 탈수시키는 단계,

[화학식 IVa]

c) 화학식 IVa의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 Va의 화합물을 얻는 단계, 및

[화학식 Va]

d) 화학식 Va의 화합물의 옥심 산소를 용매 및 아실화제의 존재 하에서 아실화시키고, 최종적으로 얻어진 생성물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계, 또는

[화학식 VI]

e) 화학식 V의 화합물을 과량의 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.

이 과정의 생성물은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 혼합물의 형태로 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드 I이며, 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1S,4R)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드(Ib)는 화학식 Ia의 화합물에 대해 55% 내지 99%의 과량으로 혼합물에 존재한다.

치환체의 정의에서 존재하는 알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다.

치환체의 정의에서 존재하는 알콕시기는 직쇄 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소-부톡시 또는 tert-부톡시이다.

본 발명에 따르면, 거울상체적으로 풍부한 형태로 또는 과량으로의 제조는 원하는 생성물(화학식 IIIe, 화학식 IIIf 및 화학식 Ib)의 몰비가 반응 혼합물에 존재하는 모든 이성질체의 전체 양의 50%를 초과(예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 초과)한다는 것을 의미한다.

반응 단계 a):

카보닐 화합물의 알코올로의 환원은 상당한 실행적 관심이 있는 반응이다. 경제적이면서 생태계적인 관점으로부터, 촉매적 방법은 화학량론적 환원 시스템보다 더 유리하다. 전이금속, 예를 들어 Ir, Rh, Pd, Ni 및 Ru에 기반한 촉매 시스템을 사용하여 양호한 결과가 얻어졌다. 추가로, 적합한 키랄 촉매를 이용하여, 카보닐 화합물의 거울상체선택적 수소화는 높은 거울상체 과잉률을 지니는 광학적으로 활성적인 알코올의 형성에 의해 달성될 수 있다. (문헌[Catalytic asymmetric synthesis, Iwao Ojima, third Edition, Wiley-VCH 2010, pp 384-413] 및 그것이 인용된 문헌) 이에 대하여, 염기 환경에서 [Ru(포스핀 또는 디포스핀)~(아민 또는 디아민)] 유형의 루테늄 유도체는 균질한 상에서, 다양한 유형의 케톤의 선택적 수소화를 위한 우수한 촉매로서 나타났다. 반응은 일반적으로 적당한 온도에서의 압력 하에서 수소를 이용하여 수행된다. (R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 40-73)

대안으로서, 수소 전달 반응에 기반한 촉매적 환원 방법이 또한 확립되었다. 이들 방법에서, 2-프로판올 또는 포름산이 수소 공급원으로서 정상적으로 사용된다. 이에 대해서, [Ru(아렌)~(디아민 유도체)] 유형의 루테늄 유도체뿐만 아니라 로듐 및 이리듐 유도체가 균질한 상에서 다양한 유형의 케톤의 선택적 수소화를 위한 우수한 촉매로서 나타났다. (T. Ikariya, A. J. Blacker, Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1300-1308)

그러나, 수소화와 전달 수소화 둘 다에 관해, 하나의 특이적 촉매 또는 촉매 분류가 모든 수소화에서 동일하게 잘 사용되지 않을 수 있지만, 각각의 환원 문제는 촉매 사용 및 조건에 관해서 별개로 조사되어야 한다는 것이 발견되었다. 이는 리간드 및 전이금속으로 이루어질 뿐만 아니라 상기 경우에서 약술한 바와 같이 충분하게 활성적이 되도록 2가지 상이한 리간드 및 전이금속을 필요로 하는 촉매를 이용하여 일어나는 수소화의 경우에 더욱 더 그러하다.

화학식 VII의 메조-디케톤

[화학식 VII]

(상기 식에서, A는 치환될 수 있는 메틸렌기이고, 예를 들어 A는 하기의 기이며

여기서, R¹ 및 R²는 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C₁-C₄할로알킬 또는 C₁-C₄할로알콕시이거나; 또는 A는 하기의 기이고,

여기서, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, 수소, 할로, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C₁-C₄할로알킬 또는 C₁-C₄할로알콕시이며; p-벤조퀴논 및 선택적으로 치환된 사이클로펜타디엔의 디엘스 알더(Diels-Alder) 부가물로부터 용이하게 제조된 다음, 선택적으로 이중 결합이 환원된다.

용이한 합성 이용가능성과 대조적으로, 화학식 VII의 화합물의 거울상체선택적 비대칭화 환원에 대해 단지 소수의 연구만이 있었다. S. Br및 공동연구자(C. F. Nising, U. K. Ohnem, S. Br, Synthesis 2006, 16, 2643-2645)는 코리-박시-쉬바타(Corey-Bakshi-Shibata: CBS)-환원을 사용하는 화학식 VIIa의 화합물의 거울상체선택적 비대칭화를 보고하였지만, 저온(-30℃ 내지 -78℃) 및 고비용의 카테콜보란 시약은 그것의 실제 사용을 제한한다.

[화학식 VIIa]

Marchand 및 공동연구자(Marchand, A. P.; Xing, D.; Wang, Y.; Bott, S. G.Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2709-2714)는 빵 효모를 이용하는 화학식 VIIa의 화합물의 비대칭적 환원을 연구하였지만, 극도로 긴 환원 시간(60시간), 저수율 및 저용적 수율은 이 방법을 정률증가에 부적합하게 만들었다. 또한 이들 촉매가 일반적으로 거울상체 둘 다에 접근하게 하지 않는다는 것을 주목하여야 한다.

Noyori 및 공동연구자(S. Hashiguchi, A. Fujii, J.K. Haack, K. Matsumura, T. Ikariya, R. Noyori, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 288-290)는 Ru-촉매된 수소를 통한 하이드록시케톤(VIII)이 산화 방향(대응되는 메조-디올로부터 출발)만으로 전달되는 경우의 거울상체선택적 합성을 보고하였다.

[화학식 VIII]

초록에서: "본 방법은 표준 거울상체선택적 환원에 의해 대응되는 케톤으로부터 입수가능하지 않은 알코올에 대한 접근을 제공한다." 그리고 본문에서 수소 공급원으로서 2-프로판올을 사용하는 프로키랄 케톤의 거울상체선택적 환원에 대해 "...높은 거울상체 선택성은 방향족 고리 상의 전자 공여 기에 의한 2,3- 벤조 -2- 사이클레놀 및 1- 페닐에탄올과 같은 고환원 가능성을 가지는 알코올의 제조에서 가능하지 않다."

McIntosh 및 공동연구자(D. R. Clay, A. G. Rosenberg, M. C. McIntosh, Tetrahedron:Asymmetry 2011, 22, 713-716.)는 테트라사이클릭 에폭시 디케톤(XX)의 거울상체선택적 및 부분입체선택적 전달 수소화(수소화는 기록되지 않음)에 대해 보고하였다. 그러나, 당업자는 α,β-에폭시 고리가 카보닐 모이어티의 입체적 및 전자적 특성의 변성을 초래한다는 것을 즉시 인식할 것이다. 그로므로, 에폭시 고리가 없는 트리사이클릭 화합물이 입체선택적 방법으로 유사하게 반응한다는 것은 예상될 수 없었다.

[화학식 XX]

그러므로, 상기 언급된 참고문헌의 교시 내용에 비추어, 당업자는 높은 거울상체 선택성 및/또는 부분입체이성질체 선택성으로 진행하는, 수소화 또는 전달 수소화를 통한 화학식 II의 화합물의 입체선택적 환원을 예상할 수 없었다.

바람직한 거울상체선택적 시약은 화학식 IX 내지 화학식 XIV의 화합물로 이루어진 다음의 군으로부터 선택되는 루테늄 복합체이며,

[화학식 IX]

[화학식 X]

[화학식 XI]

[화학식 XII]

[화학식 XIII]

[화학식 XIV]

상기 식에서

X 및 Y는 동일 또는 상이하고, 할로겐, 수소, 또는 음이온성기, 예를 들어 BH₄ ^-를 나타내며;

Z는 음이온, 예를 들어 BF₄ ^-, [B(C₆F₅)₄]^-, TfO^-, ClO₄ ^-, SbF₆ ^- 또는 PF₆ ^-을 나타내고,

L은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 트리알킬실릴에 의해 치환될 수 있는 아릴, 특히 페닐기를 나타낸다. 구체적인 예는 벤젠, p-시멘, 메시틸렌 및 헥사메틸벤젠을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 촉매는 키랄이어야 한다. 예를 들어, RuCl₂(PPh₃)₂(엔)(예를 들어, JP 제11189600호 A2 및 CN 제1680412호, CAS 번호 212210-86-1 또는 83438-00-0에 기재됨),

RuCl₂(PPh₃)₂(엔)

RuCl₂(PPh₃)₂(피카)(예를 들어, WO 제2005/105819호, CAS 번호 850346-91-7 또는 850424-31-6에 기재됨)

RuCL₂(PPh₃)₂(피카) 및 촉매

(CAS 번호 850424-32-7, 850346-92-8 및

850424-33-8)와 같은 비키랄 촉매는 라세미 생성물을 생성한다.

화학식 (XV)의 기는

[화학식 XV]

화학식 IX 내지 화학식 XII의 화합물에서 인 함유 리간드, 바람직하게는 키랄 인 함유 리간드, 더 바람직하게는 키랄 비포스핀 또는 비포스파이트, 또는 이들의 혼합된 형태를 나타낸다. 키랄 인 함유 리간드는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에서 사용될 수 있고, 예는 문헌["Catalytic asymmetric synthesis", Iwao Ojima, third Edition, Wiley-VCH 2010, pp 344-357] 및 상기 문헌에서 인용된 문헌에서; 그리고 인 리간드 및 화합물의 STREM 카탈로그:

http://www.strem.com/uploads/resources/documents/phosphorusligands.pdf에서 제공된다.

본 발명의 화학식 XV로 나타내어지는 바람직한 디포스핀 리간드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비나프틸(비나프);

2,2'-비스[디(p-톨릴)포스피노]-1,1'-비나프틸(톨비나프);

2,2'-비스[디(3,5-자일릴)포스피노]-1,1'-비나프틸(자일비나프);

2,2'-비스[디(p-t-부틸페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸;

2,2'-비스[디(p-메톡시페닐)포스피노]-1,1'-비나프틸;

2,2'-비스(디페닐포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타하이드로-1,1'-비나프틸;

2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타하이드로-1,1'-비나프틸;

2,2'-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-5,5',6,6',7,7',8,8'-옥타하이드로-1,1'-비나프틸(자일릴-H8-비나프);

((4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일)비스(디페닐포스핀)(세그포스);

(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일)비스(디(3,5-자일릴)포스핀)(dm-세그포스);

(4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)-5,5'-디일)비스(디(3,5-디-t-부틸-4-메톡시페닐)포스핀);

2,2'-비스(디페닐포스피노)-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐(MeO-비페프);

2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐(톨릴-MeO-비페프);

2,2'-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-6,6'-디메톡시-1, 1'-비페닐(자일릴-MeO-비페프);

2,2'-비스(디페닐포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-비페닐;

2,2'-비스(디-o-톨릴포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-비페닐;

2,2'-비스(디-m-플루오로페닐포스피노)-6,6'-디메틸-1,1'-비페닐;

2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디페닐포스피노)-3,3'-비피리딘(p-포스);

2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디-p-톨릴포스피노)-3,3'-비피리딘(p-톨릴-p-포스);

2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디-o-톨릴포스피노)-3,3'-비피리딘(o-톨릴-p-포스);

2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-3,3'-비피리딘(자일릴-p-포스);

4,12-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-[2.2]-파라사이클로판;

4,12-비스(디페닐포스피노)-[2.2]-파라사이클로판;

4,12-비스(디-p-톨릴포스피노)-[2.2]-파라사이클로판;

4,12-비스(디-o-톨릴포스피노)-[2.2]-파라사이클로판;

N,N-디메틸-1-[1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민;

2,3-비스(디페닐포스피노)부탄(키라포스);

1-사이클로헥실-1,2-비스(비스디페닐포스피노)에탄;

2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄;

1,2-비스[(o-메톡시페닐)페닐포스피노]에탄(디팜프);

1,2-비스(2,5-디메틸포스포라노)에탄;

N,N'-비스(디페닐포스피노)-N,N'-비스(l-페닐에틸)에틸렌다민);

1,2-비스(디페닐포스피노)프로판(프로포스);

2,4- 비스(디페닐포스피노)펜탄;

사이클로헥실아니실메틸포스핀;

2,3-비스(디페닐포스피노)-5-노보르넨;

3,4-비스(디페닐포스피노)-1-벤질피롤리딘;

1-[1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에틸 알코올;

4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란(디오프);

4-(i-프로필)-2-{(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐}옥사졸린;

3,4-비스(디페닐포스피노)-1-벤질피롤리딘(데구포스),

2,3-비스(디페닐포스피노)-비사이클로[2.2.1]헵토-5-엔(노르포스(NORPHOS));

l-터셔리-부톡시카보닐-4-디페닐포스피노-2-(디페닐포스피노메틸)피롤리딘(BPPM);

2,3- 비스(터셔리-부틸메틸포스피노) 퀴녹살린(QuinoxP*);

2,4- 비스(디페닐포스피노)펜탄(스큐포스(SKEWPHOS));

2,4-비스(디(3,5-자일릴)포스피노)펜탄(자일스큐포스(XylSKEWPHOS);

4,4'-비스(디페닐포스피노)-2,2',5,5'-테트라메틸-3,3'-비티오펜(TMBTP);

자일릴-C3-툰포스;

자일릴-신포스; 조시포스(Josiphos) 유형 리간드; 가르포스(Garphos) 유형 리간드; 데구포스(Deguphos); 판포스(PhanePHOS); BDPP; 노르포스; 프로포스;

1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF);

비스(2-디페닐포스피노페닐) 에테르(DPE포스(DPEphos)); 비스(디페닐포스피노)메탄;

1,2-비스(디페닐포스피노)에탄; 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판; 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄; 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄.

상기에 구체적으로 예시된 바와 같은 디포스핀은 광학적으로 활성적인 디포스핀일 수 있다.

하기 화학식의 기는

[화학식 XVI]

화학식 IX 내지 화학식 X의 화합물에서 아미노 기 함유 리간드, 바람직하게는 키랄 아미노 기 함유 리간드, 더 바람직하게는 키랄 디아민 리간드를 나타낸다. 키랄 아미노 기 함유 리간드는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에서 사용될 수 있고, 예는 문헌[R. Noyor, T. Ohkuma, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2001, 40, 40-73]; WO 제2004/007506호 및 기타 다른 리간드의 STREM 카탈로그:

http://www.strem.com/uploads/resources/documents/other_ ligands . pdf

에서 제공된다.

본 발명의 화학식 XVI로 나타내어지는 디아민 리간드의 구체적인 예는 하기를 포함한다:

1,2-디페닐에틸렌디아민(DPEN);

1,2-비스(나프틸)에틸렌디아민;

1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-부탄디아민(다이펜(DAIPEN));

1,2-비스(2-메톡시페닐)에탄-1,2-디아민;

스피로[4.4]노난-1,6-디아민;

1-피롤리딘카복실산, 4-아미노-2-(아미노메틸)-,1,1-디메틸에틸 에스테르;

1,3-디페닐-1,3-프로판디아민;

1,4-디페닐-1,4-부탄디아민;

1-페닐-1,2-에탄디아민;

2-피롤리딘메탄아민;

3,4-O-이소프로필리덴헥산-2,5-디아민(IPHAN);

2,3-O-이소프로필리덴부탄-1,4-디아민(IPBAN);

1,2-사이클로헥산디아민(DACH);

1,2-에탄디아민(엔);

1,2-프로판디아민;

2,4-펜탄디아민;

2,5-헥산디아민;

1,2-벤젠디아민;

N1,N2-디메틸-1,2-에탄디아민 및

DMDPEN.

상기에 구체적으로 예시된 바와 같은 디아민 리간드는 광학적으로 활성적일 수 있다.

하기 화학식의 기는

[화학식 XVII]

화학식 XII의 화합물에서 제2 공여기를 지니는 아미노 기 함유 리간드를 나타내며, D는 바람직하게는 질소, 황 또는 인이다. XVII는 선택적으로 키랄 리간드이다.

키랄 아미노 기 함유 리간드의 범위는 공지되어 있으며, 본 발명에서 사용될 수 있고, 예는 기타 다른 리간드의 STREM 카탈로그:

http://www.strem.com/uploads/resources/documents/other_ligands.pdf

에서 제공된다.

본 발명의 화학식 XVII로 나타내어지는 아미노 기 함유 리간드의 구체적인 예는 하기를 포함한다:

2-(α-메틸메탄아민)-1H-벤즈이미다졸(Me-BIMAH);

2-(α-(i-프로필)메탄아민)-1H-벤즈이미다졸(i-Pr-BIMAH);

2-(α-(i-부틸)메탄아민)-1H-벤즈이미다졸(i-Bu-BIMAH);

2-(α-(t-부틸) 메탄아민)-1H-벤즈이미다졸(t-Bu-BIMAH);

2-(디-i-프로필포스피노)에탄아민;

2-(디페닐포스피노)에틸아민;

2-피리딘메탄아민(피카);

1-(2-피리딜)에탄아민;

2-(디페닐포스피노)-1,2-디페닐에탄아민;

2-아미노-1-페닐프로필디페닐포스핀 및

3-(디페닐포스피노]프로필아민.

상기에 구체적으로 예시된 바와 같은 리간드는 광학적으로 활성적일 수 있다.

하기 화학식의 기는

[화학식 XVIII]

화학식 XIII의 화합물에서 아미노 설폰아미드 리간드, 더 바람직하게는 키랄 아미노 설폰아미드 리간드를 나타낸다. 키랄 아미노 설폰아미드 리간드의 범위는 공지되어 있으며, 본 발명에서 사용될 수 있고, 예는 문헌[T. Ikariya, A. J. Blacker, Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1300-1308]에서 제공된다.

화학식 XVIII의 화합물로 나타내어지는 아미노 설폰아미드 리간드의 구체적인 예는 하기를 포함한다:

N-(4-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(TsDPEN);

N-(메탄설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(MsDPEN) 및

N-펜타플루오로페닐설포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민(FsDPEN).

하기 화학식의 기는

[화학식 XIX]

화학식 XIV의 화합물에서 아릴-아미노-설폰아미드 리간드, 더 바람직하게는 L(상기 정의) 및 헤테로원자에 의해 선택적으로 개재될 수 있는 C₁-₆ 브릿지에 의해 연결된 N ∩ N-SO₂R(VIII, 상기 정의)을 함유하는 키랄 리간드를 나타낸다.

키랄 아릴-아미노-설폰아미드 리간드의 범위는 공지되어 있으며, 본 발명에서 사용될 수 있고, 예는 문헌[T. Touge, T. Hakamata, H. Nara, T. Kobayashi, N. Sayo, T. Saito, Y.Kayaki, T. Ikariya J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 14960-14963] 및 문헌[Hannedouche, J.; Clarkson, G. J.; Wills, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 986-987]에서 제공된다.

본 발명의 화학식 XIX로 나타내어지는 아릴-아미노-설폰아미드 리간드의 구체적인 예는 하기를 포함한다:

N-[2-(펜에틸옥시메틸아미노)-1,2-디페닐-에틸]벤젠설폰아미드;

N-[1,2-디페닐-2-(3-페닐프로필아미노)에틸]벤젠설폰아미드 및

N-[1,2-디페닐-2-(4-페닐부틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드.

하기 화학식의 기는

[화학식 XXI]

화학식 XI의 화합물에서 세자리 디아민 리간드, 더 바람직하게는 키랄 세자리 디아민 리간드를 나타낸다. R^a, R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 C₁-C₂₀알킬기, 선택적으로 치환된 C₂-C₂₀알케닐기, 선택적으로 치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬기, 선택적으로 치환된 C₇-C₂₀ 아랄킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고, R^b 및 R^c는 알킬렌기 또는 알킬렌다이옥시기를 형성할 수 있으며; R^N1, R^N2, R^N3, 및 R^N4는 각각 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환된 C₁-C₂₀ 알킬기, 선택적으로 치환된 C₂-C₂₀알케닐기, 선택적으로 치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬기, 선택적으로 치환된 C₇-C₂₀ 아랄킬기, 선택적으로 치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬기를 나타내고, R^N1, R^N2, R^N3, 및 R^N4 중 적어도 하나는 수소 원자를 나타내며, 및 R^N1 및 R^a는 알킬렌기를 형성할 수 있고; n은 0 내지 3의 정수를 나타내며, Ar은 선택적으로 치환된 아릴렌기를 나타낸다. 바람직한 선택적 치환체는 WO 제2011/135753호에 기재되어 있다. 적합한 세자리 디아민 리간드 및 대응되는 루테늄 복합체(XI)의 범위는 공지되어 있으며, 본 발명에서 사용될 수 있고, 예는 WO 제2011/135753호에서 제공된다.

본 발명의 화학식 XXI로 나타내어지는 구체적인 세자리 디아민 리간드는 1-(4-메톡시페닐)-1’-(4-메톡시페닐-kC)-3-메틸-1,2-부탄디아민이다.

본 발명의 화학식 IX로 나타내어지는 루테늄 복합체의 구체적인 예는 하기를 포함한다:

RuCl₂[(R)-자일비나프][(R,R)-dpen] CAS= [220114-38-5 ]:

디클로로{(R)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-자일릴)포스피노]-1,1'-비나프틸0}[(1R,2R)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민]루테늄(II); 및

RuCl₂[(R)-자일비나프][(R)-다이펜] CAS = [220114-32-9]:

디클로로{(R)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-자일릴)포스피노]-1,1'-비나프틸}[(2R)-(-)-1,1-비스(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2-부탄디아민]루테늄(II);

RuCl₂[(R)-자일비나프][(R,R)-dpen, CAS = [220114-38-5]; 및

RuCl₂[(R)-자일-P-포스][(R)-iphan], CAS = [832117-89-2].

본 발명의 화학식 XI로 나타내어지는 루테늄 복합체의 바람직한 예는

(R)-RUCY™-자일비나프, Strem 카탈로그 44-0217,

클로로{(R)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-자일릴)포스피노]-1,1'-비나프틸}[(2R)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-1’-(4-메톡시페닐-kC)-3-메틸-1,2-부탄디아민]루테늄(II)이다.

본 발명의 화학식 XII로 나타내어지는 루테늄 복합체의 바람직한 예는:

RuCl₂[(S,S)-DIOP](S)-Me-BIMAH(STREM 카탈로그 Nr. = 44-0955)

디클로로[(4S,5S)-(+)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란][(S)-(-)-2-(α-메틸메탄아민)-1H-벤즈이미다졸]루테늄(II)이다.

본 발명의 화학식 XIII로 나타내어지는 루테늄 복합체의 예는

RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-시멘) CAS = [192139-90-5],

클로로{[(1S,2S)-(+)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도}(p-시멘)루테늄(II)이다.

본 발명의 화학식 XIV로 나타내어지는 루테늄 복합체의 예는

(S,S)-Ts-DENEB™, CAS = [1384974-37-1], N-[(1S,2S)-1,2-디페닐-2-(2-(4-메틸벤질옥시)에틸아미노)-에틸]-4-메틸벤젠 설폰아미드(클로로)루테늄(II)이다.

원칙과 상이한 2가지 방법 변형에 의해(분자 수소를 이용하여 또는 전달 수소화에 의해) 거울상체선택적 촉매적 수소화를 수행하는 것이 공지되어 있다. 또한, 본 발명의 대상 방법은 분자 수소의 존재 하에서 또는 전달 수소화에 의해 수행될 수 있다. 방법 유형은 둘 다 선행기술에서 평가되었고, 유사하게 사용될 수 있다. (Catalytic asymmetric synthesis, Iwao Ojima, third Edition, Wiley-VCH 2010, pp 384-413)

산 잔기는 본 반응에 영향을 미치며, 즉 한편으로 산 잔기는 저수율로 이어지고, 다른 한편으로 생성물의 낮은 거울상체 풍부함을 야기하는 것으로 발견되었다. 그러므로, 본 발명에 따른 반응 단계 a)에 염기가 존재한다면 유리하다는 것이 증명되었다. 적합한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 알코올레이트, 예를 들어 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부틸레이트 또는 칼륨 이소프로필레이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속의 탄산염 또는 수산화물이다. 또한 유기 질소 염기, 예컨대 피리딘, DMAP, 트리에틸아민, 후니그 염기(Hunig base), 1,2-에틸렌디아민, 디페닐렌디아민, 1,2-디-(4-아니실)-2-이소부틸-1,2-에틸렌디아민 및 1,2-디-(4-아니실)-2-이소프로필-1,2-에틸렌디아민이 유리하다. 특히 바람직한 염기는 칼륨 tert-부틸레이트이다.

당업자는 적합하게 적당한 과량의 염기를 결정할 수 있다. 촉매에 대하여 1:1 내지 1000:1로 사용되는 몰 과량의 염기가 유리하며, > 10:1의 과량이 특히 바람직하고, > 2:1의 과량이 특히 가장 바람직하다. 따라서, 상기 언급된 염기 중 하나는 기질에 대하여 0.1 mol% 내지 50 mol%, 특히 바람직하게는 0.1% 내지 10%, 가장 특히 바람직하게는 0.1% 내지 5%의 양으로 기질에 첨가된다.

본 목적을 위해 당업자에게 공지된 모든 비활성 용매가 사용될 수 있고, 또한 임의의 조성으로 이들 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직한 분류의 용매는 알코올, 에테르, 에스테르, 니트릴, 아민, 아미드, 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 염소화된 탄화수소를 포함한다. 본 발명에 따라 특히 언급되는 용매 및 용매 혼합물은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 트리에틸아민, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란-2-일메탄올, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.

포함되는 수소화 또는 전달 수소화 촉매는 유리하게 수소화될 기질에 대하여 0.001 mol% 내지 5 mol%의 농도로 사용된다. 가능한 낮은 농도로 촉매를 사용하는 것이 특히 바람직한 한편, 최적의 가능한 전환 속도를 보장한다. 촉매는 특히 바람직하게 0.01 mol% 내지 1 mol%의 농도로 사용된다.

수소화 또는 전달 수소화 반응 동안 온도는 원칙적으로 충분하게 빠르고 선택적인 반응이 달성된다면 당업자에 의해 임의로 선택될 수 있다. 따라서, 반응은 -10℃ 내지 100℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 80℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 60℃의 온도에서 바람직하게 수행된다.

수소화 또는 전달 수소화의 반응 시간은 10분 내지 48시간, 바람직하게는 30분 내지 24시간, 가장 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.

본 발명의 수소화는 분자 수소의 존재 하에서 수행된 다음, 0.1 Mpa 내지 20 MPa, 바람직하게는 0.2 MPa 내지 10 Mpa, 특히 바람직하게는 1 MPa 내지 8 MPa의 수소 압력이 조절되어야 한다.

본 발명의 전달 수소화는 수소 공여체, 예컨대 포름산 또는 이의 염, 또는 2-프로판올 또는 α-위치에서 수소 원자를 갖는 기타 다른 알코올의 존재 하에서 수행된다. 수소 공여체 및 염기의 조합 중에서, 수소 공여체가 포름산일 때, 염기로서 아민을 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우에, 포름산 및 아민은 반응 시스템에 개별적으로 첨가될 수 있거나, 또는 미리 준비된 포름산과 아민의 혼합물(예를 들어, 포름산 및 트리에틸아민의 공비 혼합물)을 사용하는 것이 허용될 수 있다. 수소 공여체가 액체라면, 이는 반응 용매 또는 공용매로서 사용될 수 있다.

화학식 IIIe의 화합물

[화학식 IIIe]

및 그것의 이성질체인 화학식 IIIf 내지 화학식 IIIm은

[화학식 IIIf]

[화학식 IIIg]

[화학식 IIIh]

[화학식 IIIi]

[화학식 IIIj]

[화학식 IIIk]

[화학식 IIIL]

[화학식 IIIm]

신규하며, 특히 본 발명에 따른 방법을 위해 개발되었고, 그러므로 본 발명의 추가적인 목적을 구성한다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서, 화학식 II의 화합물의 거울상체선택적 환원은 전이금속 촉매, 바람직하게는 루테늄 촉매의 존재 하에서 수소화를 통해 수행된다.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 화학식 II의 화합물의 거울상체선택적 환원은 전이금속 촉매, 바람직하게는 루테늄 촉매의 존재 하에서 전달 수소화를 통해 수행된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 거울상체선택적 시약은 클로로{(R)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-자일릴)포스피노]-1,1'-비나프틸}[(2R)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-1’-(4-메톡시페닐-kC)-3-메틸-1,2-부탄디아민]루테늄(II)이다.

반응 단계 b)는 WO 제2011/015416호에 기재되어 있는 바와 같이 수행될 수 있다. 반응 단계 b)에 적합한 산은 인산, 폴리인산, 진한 H₂SO₄, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 부동화된 산(폴리머 운반체 상에 고정됨)(예를 들어, Amberlyst™), 바람직하게는 진한 H₂SO₄과 같은 강산이다. 사용되는 산에 따라서, 반응은 10℃ 내지 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 용매로서 진한 H₂SO₄의 사용을 위한 바람직한 온도 범위는 10℃ 내지 25℃이다. 진한 H₂SO₄에 대해, 출발 물질 대 진한 H₂SO₄의 중량비는 1:0.2 내지 1:10, 바람직하게는 1:1 이하이며, 이 경우에 용매가 필요하고, 바람직한 온도 범위는 70℃ 내지 90℃이다. 화학식 IVa의 화합물은 고체 형태로 산에 첨가되거나 또는 산은 유기 용매 중 화학식 IVa의 화합물의 용액에 첨가된다. 반응은 특히 촉매량의 산이 사용된다면, 물의 공비 증류에 의해, 선택적으로 감압 하에서 지지될 수 있다.

반응 단계 b)에 적합한 유기 용매는, 예를 들어 톨루엔, 자일렌, 메틸 사이클로헥산, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠, 바람직하게는 톨루엔이다. 임의의 제거로서, 이 반응은 하이드록실을, 예를 들어 할로겐(Br, Cl, 예를 들어 PCl₅, PBr₃, SOCl₂와 반응에 의함) 또는 설포네이트(염기의 존재 하에서 예를 들어 메탄설포닐클로라이드와 반응에 의함) 또는 아세테이트와 같은 적합한 이탈기로 전환한 다음 염기, 산 또는 루이스산(예를 들어, KOH, NaOH NaO ^t Bu, KO ^t Bu 또는 예를 들어 피리딘과 같은 방향족을 포함하는 3차 아민)으로 처리함으로써 수행될 수 있다.

화학식 IVa의 화합물은

[화학식 IVa]

다음의 이성질체 또는 이들의 혼합물 중에서 생길 수 있다:

[화학식 IVa]

[화학식 IVb]

[화학식 IVc]

[화학식 IVd]

.

화학식 IVa의 구체적인 이성질체 또는 이성질체 혼합물의 단리 또는 정제는 필수적이지 않다. 화학식 IVa 및 그것의 이성질체의 화합물은 신규하며, 특히 본 발명에 따른 방법을 위해 개발되었고, 그러므로 본 발명의 추가적인 목적을 구성한다.

반응 단계 c)는 WO 제2011/015416호에 기재되어 있는 바와 같이 수행될 수 있다. 하이드록실아민은 물 중에서 유리 염기로서 사용될 수 있거나(50% 용액은 상업적으로 입수가능함) 또는 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, NaOH 또는 KOH, 아세트산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)로 처리함으로써, 예를 들어 염산염 또는 황산염과 같은 그것의 염으로부터 동일계 내에서 생성될 수 있다. 하이드록실아민은 바람직하게 그것의 황산염 또는 염산염의 형태로, 화학식 IVa의 화합물에 대해 1당량 내지 2당량, 특히 1.1당량 내지 1.3당량의 양으로 사용된다. 이 반응 단계에 적합한 염기는, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민과 같은 3차 아민, NaOH 또는 KOH, 아세트산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다. 아세트산나트륨 및 NaOH가 특히 바람직하다. 염기는 화학식 IVa의 화합물에 대해 1당량 내지 2당량, 바람직하게는 1당량 내지 1.5당량의 양으로 사용된다. 적합한 용매는 알코올(바람직하게는, 무수), 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 또는 CH₃CN, 특히 무수 에탄올 또는 무수 메탄올이다. 특히 바람직한 용매는 무수 에탄올이다. 반응 단계 e)는 10℃ 내지 40℃의 온도에서, 바람직하게는 25℃ 또는 주위 온도에서 유리하게 수행될 수 있다. 반응은 또한 상기 언급한 하이드록실아민 공급원 및 염기를 사용하여 2 mol% 내지 50 mol%의 양으로 사용된 카복실산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 피발산, 발레르산, 이소발레르산, 벤조산, 2-에틸헥산산)으로부터 선택되는 상 전이 촉매의 존재 하에서 50℃ 내지 100℃의 온도에서 2상 시스템(유기 용매/물, 유기 용매는, 예를 들어 톨루엔, 자일렌, 메틸사이클로헥산임)에서 수행될 수 있다. 촉매의 바람직한 양은 5 mol% 내지 10 mol%이고, 바람직한 온도는 80℃ 내지 90℃이며, 바람직한 촉매는 벤조산 및 2-에틸헥산산이다.

염기로서 아세트산나트륨을 이용하면, 상 전이 촉매는 필요하지 않다. 이는 본 방법의 바람직한 실시형태이다.

화학식 Va의 화합물은 다음의 이성질체 또는 이들의 혼합물에서 생길 수 있다:

[화학식 Va]

[화학식 Vb]

[화학식 Vc]

[화학식 Vd]

.

화학식 Va의 구체적인 이성질체 또는 이성질체 혼합물의 단리 또는 정제는 필수적이지 않다. 화학식 Va 및 그것의 이성질체의 화합물은 신규하며, 특히 본 발명에 따른 방법을 위해 개발되었고, 그러므로 본 발명의 추가적인 목적을 구성한다.

반응 단계 d)는 WO 제2011/015416호 또는 WO 제2012/101139호에 기재되어 있는 바와 같이 수행될 수 있다. 반응 단계 d)의 바람직한 실시형태는 화학식 Va의 화합물의 옥심 산소를

[화학식 Va]

용매 및 화학식 XXIIa의 아실화제의 존재 하에서 아실화하는 단계

[화학식 XXIIa]

R₁-C(X)-Cl

(상기 식에서, X는 산소 또는 황, 바람직하게는 산소이고; R₁은 C₁-C₆알콕시, CH₃-C(=CH₂)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시; 바람직하게는 C₁-C₆알콕시, 페녹시 또는 트리클로로메톡시임); 및 이렇게 얻어진 화학식 XXIIIa의 생성물을

[화학식 XXIIIa]

(상기 식에서, X는 산소 또는 황, 바람직하게는 산소이고, R₁은 C₁-C₆알콕시, CH₃-C(=CH₂)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시임);

화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계

[화학식 VI]

를 포함한다.

화학식 XXIIa의 바람직한 아실화제는, R₁이 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시 또는 이소프로페닐옥시이고 X가 산소이며, 더 바람직하게는 R₁이 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 페녹시이고 X가 산소이며, 특히 R₁이 에톡시인 것이다.

화학식 XXIIIa의 화합물은 신규하며, 특히 본 발명에 따른 방법을 위해 개발되었고, 그러므로 본 발명의 추가적인 목적을 구성한다. 바람직한 화합물 화학식 XXIIIa는 R₁이 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시 또는 이소프로페닐옥시이고 X가 산소이며, 더 바람직하게는 R₁이 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 페녹시이고 X가 산소이며, 특히 R₁이 에톡시인 것이다.

본 발명에 따른 방법은 2가지 화학적 전환, 즉 옥심 산소와 아실화제의 반응 다음에, 유리하게 산(바람직하게는 HCl, H₂SO₄ 또는 CH₃SO₃H, 가장 바람직하게는 CH₃SO₃H) 의 존재 하에서 화학식 VI의 화합물의 1.0당량 내지 1.3당량, 바람직하게는 1.05당량과의 반응에 의해 동일계 내에서 아실화된 유도체의 화학식 Ib 화합물로의 전환으로 이루어진다. 산의 첨가는 화학식 Ib의 화합물의 형성을 가속화하며, 그러므로 반응 시간을 상당하게 감소시킨다.

아실화는 염기의 존재 하에서 유리하게 수행된다. 염기는 화학식 Va의 화합물에 대해 1당량 내지 1.5당량의 양으로, 특히 1.2 당량의 양으로 사용된다. 아실화에 적합한 염기는 트리에틸아민과 같은 피리딘 또는 3차 아민이다. 트리에틸아민은 염기로서 특히 바람직하다. 방법을 위한 바람직한 반응 온도는 60℃ 내지 150℃, 특히 85℃ 내지 125℃, 가장 바람직하게는 95℃ 내지 115℃이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 반응은 R₁이 에톡시이고, X가 산소인 화학식 XXIIa의 아실화제와 함께 130℃ 내지 135℃의 온도에서 수행된다.

적합한 용매는 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 자일렌, 클로로벤젠 또는 아세토니트릴이다. 가장 바람직한 용매는 자일렌이다.

아실화제가 포스겐 또는 티오포스겐이라면, 화학식 Va의 옥심과 포스겐 또는 티오포스겐의 반응으로부터 얻어진 화합물의 구조는 반응물의 첨가 순서에 좌우된다.

R₁이 클로로이고 X가 산소 또는 황인 화학식 XXIIa의 화합물이 화학식 Va의 화합물에 첨가된다면; 화학식 XXIVa의 화합물이 얻어지며,

[화학식 XXIVa]

상기 식에서, X는 산소 또는 황이다.

화학식 Va의 화합물이 R₁이 클로로이고 X가 산소 또는 황인 화학식 XXIIa의 화합물에 첨가된다면; 화학식 XXVa의 화합물이 얻어지며,

[화학식 XXVa]

상기 식에서, X는 산소 또는 황이며, R₁은 클로로이다.

X가 산소라면, R₁이 C₁-C₆알콕시, CH₃-C(=CH₂)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시인 화학식 XXIIIa의 화합물에 대해; 화학식 XVIa의 화합물은 반응물의 첨가 순서로부터 독립적으로 얻어진다.

화학식 XXIVa 및 XXVa의 화합물은 신규하며, 특히 본 발명에 따른 방법을 위해 개발되었고, 그러므로 본 발명의 추가적인 목적을 구성한다. 화학식 XXVa의 바람직한 화합물에서, X는 산소이다.

또한 CH₃SO₃H의 첨가는 화학식 Ib의 화합물의 형성을 가속화하며, 그러므로 반응 시간을 상당하게 감소시키는 것이 발견되었다.

화학식 VI의 화합물은 공지되어 있으며, 상업적으로 입수가능하다. 화합물은, 예를 들어 미국 특허 제5,093,347호에 개시되어 있다.

제조예 :

HPLC Waters Alliance 2695

UV 검출기 Waters 996 DAD

실시예 P1 : 화학식 IIIf 의 거울상체적으로 풍부한 (1 S , 4 R )-9- 디클로로메틸렌 -8- 하이드록시 - 옥타하이드로 -1,4- 메타노 -나프탈렌-5-온의 제조:

[화학식 IIIf]

아르곤 하에서 자기 교반바를 구비한 100 ml 하스텔로이 오토클레이브에서, 화학식 II의 화합물(1.00 g, 3.86 mmol), 클로로{(R)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-자일릴)포스피노]-1,1'-비나프틸}[(2R)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-1’-(4-메톡시페닐-kC)-3-메틸-1,2-부탄디아민]루테늄(II)((R)-RUCY™-자일비나프, Strem 카탈로그 44-0217)(0.0183 g, 0.0154 mmol), 디클로로메탄(10.0 ml) 및 이소프로판올(8.0 ml)의 혼합물을 이소-프로판올(2.0ml) 중에 용해시킨 칼륨 tert-부톡시드(0.0223 g, 0.193 mmol)로 처리하였다. 오토클레이브를 0.5 MPa 수소로 퍼지시켰고(3회), 5 MPa 수소로 가압하였으며, 25℃ 내지 28℃에서 22시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 미정제 반응 혼합물을 증발시켰고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 -> 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트 구배)를 통해 단리시켜, 900 mg의 (1S, 4R)-9-디클로로메틸렌-8-하이드록시-옥타하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-온을 백색 고체의 형태로 제공하였다.

키랄 HPLC 분석(키랄팩 ID, 0.46 cm x 25 cm, 헵탄:이소-프로판올 = 90:10, 1 ml/분, 검출:220 nm): 체류시간 8.83분(주요 거울상체, 83.4%), 12.93분(부수적 거울상체 16.6%). CHCl₃ 중에서 선 광성 의 표시는 (+)이다.

¹H NMR 분석은 생성물 부분입체이성질체 순도(주요 부분입체이성질체 IIIf/모든 부분입체이성질체(화학식 IIIe 내지 화학식 IIIm)의 총합의 비)가 96%라는 것을 나타내었다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (주요 이성질체) 1.58 - 1.72 (m, 3H), 1.84 (bs, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.20 - 2.35 (m, 2H), 2.48 - 2.55 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 4.41 (m, 1H).

실시예 P2 : 화학식 IVa 의 거울상체적으로 풍부한 화합물의 제조:

[화학식 IVa]

화학식 IIIf의 미세하게 분쇄한 화합물(0.50 g, 1.915 mmol)을 0℃에서 강력하게 교반시킨 96% 황산(2.5 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 그리고 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다(오렌지색 용액). 반응 혼합물을 물에 부었고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 진공 중에서 증발시켜 417 mg의 갈색 고체를 제공하였다.

키랄 HPLC 분석(키랄팩 ID, 0.46 cm x 25 cm, 헵탄:이소-프로판올 = 90:10, 1 ml/분, 검출: 240 nm): 체류시간 7.61분(부수적 거울상체, 14.5%), 8.16분(주요 거울상체, 85.5%).

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.88 - 2.14 (m, 4H), 2.23 - 2.30 (m, 1H), 2.35 - 2.57 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.87 (m, 1H).

실시예 P3 : 화학식 Va 의 거울상체적으로 풍부한 화합물의 제조:

[화학식 Va]

화학식 IVa의 화합물(0.385 g, 1.584 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.132 g, 1.900 mmol), 피리딘(0.1879 g, 2.376 mmol) 및 무수 에탄올(3.0 ml)의 혼합물을 4.5시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 형성된 고체를 여과시켰으며, 건조시켜 313 mg의 원하는 생성물을 제공하였다.

1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.36-1.26(m, 2H); 2.03-1.78(m, 4H); 2.27-2.17(m, 1H); 2.49-2.33(m, 2H); 2.78-2.68(m, 1H); 3.40(d, 1H, J=2.6Hz); 3.80(d, 1H, J=3.3Hz);

실시예 P4 : 화학식 Ib 의 거울상체적으로 풍부한 3- 디플루오로메틸 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-카복실산((1 S ,4 R )-9- 디클로로메틸렌 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -1,4- 메타노 -나프탈렌-5-일)-아미드의 제조:

[화학식 Ib]

디옥산(0.5 ml) 중에서 화학식 Va의 화합물(0.100 g, 0.3874 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.0392 g, 0.3874 mmol)을 첨가한 다음, 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-피라졸-3-카보닐 클로라이드(0.1508 g, 0.775 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 82°의 온도로 서서히 가열하였고, 이 온도에서 3시간 동안 그리고 주위 온도에서 18시간 동안 유지시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 대부분의 용매를 회전 증발에 의해 제거하였고, 잔사를 디에틸 에테르 및 물과 함께 교반시켰다. 수(0.2 ml) 중 NaOH(48 mg)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 추가 10분 동안 교반시켰다. 수상을 분리시켰고, 유기상을 1 M NaOH, 1 M HCl, 물로 추출하였으며, Na₂SO₄로 건조시켰고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 2:1->1:1)를 통해 정제하여 75 mg의 원하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다.

키랄 HPLC 분석(키랄팩 ID, 0.46 cm x 25 cm, 헵탄:이소-프로판올 = 90:10, 1 ml/분, 검출: 260 nm): 체류시간 10.04분(주요 거울상체, 85.4%), 14.14분(부수적 거울상체, 14.6%). CHCl₃ 중에서 선광성 의 표시는 (-)이다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.37 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 6.91 (t, J _H _-F =54.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (m, 1H).

실시예 P5 : 화학식 IIIf 의 (1 S , 4 R )-9- 디클로로메틸렌 -8- 하이드록시 - 옥타하이드로 -1,4- 메타노 -나프탈렌-5-온의 단일 거울상체의 제조:

[화학식 IIIf]

500 ml 하스텔로이 오토클레이브를 화학식 II의 화합물(20.00 g, 74.9 mmol)로 채웠다. 아르곤 하에서, 건조 및 탈기시킨 톨루엔(80.0 ml)을 첨가한 다음, 톨루엔(11.0 ml) 중 디클로로[(4S,5S)-(-)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란][(S)-(+)-2-(α-메틸메탄아민)-1H-벤즈이미다졸]루테늄(II)(분. 98%, Strem 카탈로그 44-0955(0.05 g, 0.060 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.098 g, 0.375 mmol)의 탈기 용액 및 이소-프로판올(10 ml) 중 칼륨 tert-부톡시드(0.433 g, 3.75 mmol) 용액에 첨가하였다. 오토클레이브를 0.5 MPa 수소로 퍼지시켰고(3회), 5 MPa 수소로 가압하였으며, 25℃ 내지 28℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 미정제 반응 혼합물을 증발시켰고, 에틸아세테이트 중에서 용해시켰으며, 실리카 플러그를 거쳐서 여과시켰고, 증발시켜 18.32 g의 (1S, 4R)-9-디클로로메틸렌-8-하이드록시-옥타하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-온을 갈색 고무로서 제공하였다.

키랄 HPLC 분석(키랄팩 ID, 0.46 cm x 25 cm, 헵탄:이소-프로판올 = 90:10, 1 ml/분, 검출:220 nm): 체류시간 8.83분(주요 거울상체, 98.9%), 12.93분(부수적 거울상체 1.1%). CHCl₃ 중에서 선광성 의 표시는 (+)이다.

생성물을 톨루엔(35 ml)으로부터 추가로 재결정화하여 15 g(77%)의 IIIf를 백색 고체로서 제공하였다.

키랄 HPLC 분석(키랄팩 ID, 0.46 cm x 25 cm, 헵탄:이소-프로판올 = 90:10, 1 ml/분, 검출:220 nm): 체류시간 8.83분(주요 거울상체, 100%), 부수적 거울상체는 검출되지 않음(<0.1%).

실시예 P6 : 화학식 IVa 의 화합물의 단일 거울상체의 제조:

[화학식 IVa]

화학식 IIIf의 미쇄하게 분쇄된 화합물(14 g, 53.6 mmol)을 0℃에서 강력하게 교반시킨 96% 황산(50ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 10분 동안 그리고 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다(오렌지색 용액). 반응 혼합물을 얼음/물에 부었고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰고, 진공에서 증발시켜, 12.7 g(84%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다.

키랄 HPLC 분석(키랄팩 ID, 0.46 cm x 25 cm, 헵탄:이소-프로판올 = 90:10, 1 ml/분, 검출: 240 nm): 체류시간 7.61분(주요 거울상체, 100%), 부수적 거울상체는 검출되지 않음(<0.1%).

실시예 P7 : 화학식 Va 의 화합물의 단일 거울상체의 제조:

[화학식 Va]

화학식 IVa의 화합물(10.7 g, 44.0 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.67 g, 52.8 mmol), 피리딘(5.22 g, 66.0 mmol) 및 무수 에탄올(80 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 물/얼음을 반응 혼합물에 첨가하였고, 형성된 고체를 여과시켰으며, 건조시켰고, 10.75 g(95% 수율)의 표제 화합물을 제공하였다.

¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.36-1.26(m, 2H); 2.03-1.78(m, 4H); 2.27-2.17(m, 1H); 2.49-2.33(m, 2H); 2.78-2.68(m, 1H); 3.40(d, 1H, J=2.6Hz); 3.80(d, 1H, J=3.3Hz);

실시예 P8 : 화학식 Ib 의 3- 디플루오로메틸 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-카복실산((1 S ,4 R )-9- 디클로로메틸렌 -1,2,3,4-테 트라 하이드로-1,4- 메타노 -나프탈렌-5-일)-아미드의 단일 거울상체의 제조:

[화학식 Ib]

디옥산(50 ml) 중 화학식 Va의 화합물(10.7 g, 41.5 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(4.20 g, 41.5 mmol)을 첨가한 다음, 4-(디플루오로메틸)-1-메틸-피라졸-3-카보닐 클로라이드(16.1 g, 82.9 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 82°의 온도로 서서히 가열하였고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 대부분의 용매를 회전 증발에 의해 제거하였고, 잔사를 디에틸 에테르 및 물과 함께 교반시켰다. 수(20 ml) 중 NaOH(4.8 g)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반시켰다. 수상을 분리시켰고, 유기상을 1 M NaOH, 1 M HCl, 물로 추출하였으며, Na₂SO₄로 건조시켰고, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제하여 결정화하였고: 생성물을 에테르와 펜탄의 혼합물 중에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 여과시켰으며, 차가운 에테르로 세척하여 11 g(65%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

키랄 HPLC 분석(키랄팩 ID, 0.46 cm x 25 cm, 헵탄:이소-프로판올 = 90:10, 1 ml/분, 검출: 260 nm): 체류시간 10.04분(주요 거울상체, 100%), 부수적 거울상체는 검출되지 않음(<0.1%). CHCl₃ 중에서 선광성 의 표시는 (-)이다.

Mp=146℃.

실시예 P9 : 수소화를 통한 화학식 II 의 화합물의 거울상체선택적 환원:

화학식 II의 화합물(0.1 g 내지 4.00 g), 촉매, 염기, 첨가제 및 용매(1.3 mL/mmol 내지 3 mL/mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 자기 교반바를 구비한 100 ml 하스텔로이 오토클레이브에 첨가하였다. 오토클레이브를 0.5 MPa 수소로 퍼지하였고(3회), 수소로 가압하였으며, 이하의 표에 구체화된 조건 하에서 격렬하게 교반시켰다. 미정제 반응 혼합물을 증발시켰고, 미정제 생성물을 분석하였다.

키랄 HPLC 분석(키랄팩 ID, 0.46 cm x 25 cm, 헵탄:이소-프로판올 = 90:10, 1 ml/분, 검출:220 nm): 체류시간 8.83분(주요 거울상체), 12.93분(부수적 거울상체). CHCl₃ 중에서 주요 거울상체의 선광성 의 표시는 (+)이다.

전환 및 선택성(주요 부분입체이성질체/모든 부분입체이성질체 및 부산물의 총합의 비)을 ¹H NMR 분석에 의해 결정하였다.

IPA = 2-프로판올, DCM = 디클로로메탄, TOL = 톨루엔

RuCl₂[(R)-자일비나프][(R,R)-dpen], CAS= [220114-38-5]

RuCl₂[(R)-자일비나프][(R)-다이펜], CAS = [220114-32-9]

(R)-RUCY™-자일비나프(STREM 카탈로그 Nr. = 44-0217)

클로로{(R)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-자일릴)포스피노]-1,1'-비나프틸}[(2R)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-1’-(4-메톡시페닐-kC)-3-메틸-1,2-부탄디아민]루테늄(II)

RuCl₂[(R)-자일비나프][(R,R)-dpen, CAS = [220114-38-5]

RuCl₂[(R)-자일-P-포스][(R)-iphan], CAS = [832117-89-2]

RuCl₂[(S,S)-DIOP](S)-Me-BIMAH(STREM 카탈로그 Nr. = 44-0955)

디클로로[(4S,5S)-(+)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란][(S)-(-)-2-(α-메틸메탄아민)-1H-벤즈이미다졸]루테늄(II).

실시예 P10 : 전달 수소화를 통한 화학식 II 의 화합물의 거울상체선택적 환원:

화학식 II의 화합물(0.25 g), 촉매(1 mol%)의 혼합물을 이하의 표에 구체화된 조건 하에서 격렬하게 교반시켰다. 미정제 반응 혼합물을 증발시켰고, 미정제 생성물을 분석하였다. 전환 및 선택성(주요 부분입체이성질체/모든 부분입체이성질체 및 부산물의 총합의 비)을 ¹H NMR 분석에 의해 결정하였다.

(S,S)-TsDPEN-Ru-(p-시멘)-Cl, CAS = [192139-90-5]

(S,S)-Ts-DENEB^TM, CAS = [1384974-37-1]

Claims

화학식 Ib의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산((1S,4R)-9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 거울상체선택적 제조 방법으로서,
[화학식 Ib]

상기 방법은
a) 화학식 II의 화합물을
[화학식 II]

거울상체선택적 시약을 이용하여 화학식 IIIe의 화합물로 환원시키는 단계,
[화학식 IIIe]

b) 화학식 IIIe의 화합물을 산의 존재 하에서 화학식 IVa의 화합물로 탈수시키는 단계,
[화학식 IVa]

c) 화학식 IVa의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 Va의 화합물을 얻는 단계, 및
[화학식 Va]

d) 화학식 Va의 화합물의 옥심 산소를 용매 및 아실화제의 존재 하에서 아실화시키고, 얻어진 생성물을 화학식 VI의 화합물과 최종적으로 반응시키는 단계, 또는
[화학식 VI]

e) 화학식 Va의 화합물을 과량의 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 거울상체선택적 환원은 전이금속 촉매의 존재 하에서 수소화를 통해 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 거울상체선택적 환원은 전이금속 촉매의 존재 하에서 전달 수소화를 통해 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 거울상체선택적 시약은 루테늄 촉매인 방법.
제2항에 있어서, 거울상체선택적 시약은 루테늄 촉매인 방법.
제3항에 있어서, 거울상체선택적 시약은 루테늄 촉매인 방법.
제1항에 있어서, 거울상체선택적 시약은 클로로{(R)-(+)-2,2'-비스[디(3,5-자일릴)포스피노]-1,1'-비나프틸}[(2R)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-1’-(4-메톡시페닐-kC)-3-메틸-1,2-부탄디아민]루테늄(II)인 방법.
제1항에 있어서, 거울상체선택적 시약은 디클로로[(4S,5S)-(+)-4,5-비스(디페닐포스피노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란][(S)-(-)-2-(α-메틸메탄아민)-1H-벤즈이미다졸]루테늄(II)인 방법.
하기 화학식 IIIe의 화합물 (1S,4R)-9-디클로로메틸렌-8-하이드록시-옥타하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-온,
[화학식 IIIe]

또는 하기 화학식 (IIIf) 내지 (IIIm)으로 구성된 군으로부터 선택되는 이의 이성질체:
하기 화학식 (IVa) 내지 (IVd)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 (1S,4R)-9-디클로로메틸렌-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-1,4-메타노-나프탈렌-5-온의 이성질체:
하기 화학식 (Va) 내지 (Vd)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 (1S,4R)-9-디클로로메틸렌-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-1,4-메타노-나프탈렌-5-온 옥심의 이성질체:
화학식 XXIIIa의 화합물 또는 이의 이성질체:
[화학식 XXIIIa]

상기 식에서, X는 산소 또는 황이고, R₁은 C₁-C₆알콕시, CH₃-C(=CH₂)-O-, 페녹시 또는 트리클로로메톡시이다.
화학식 XXIVa의 화합물 또는 이의 이성질체:
[화학식 XXIVa]

상기 식에서, X는 산소 또는 황이다.