CN116135834A - 铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制手性α-羟基酸酯的方法 - Google Patents

铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制手性α-羟基酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种铱催化不对称氢化α‑羰基酸酯制备手性α‑羟基酸酯的方法，该手性α‑羟基酸酯化合物的制备方法为：在充满氮气的手套箱内，将环辛二烯氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)与手性P,N,N配体溶于无水醇类溶剂中，室温下搅拌1小时，生成铱催化剂。加入底物α‑羰基酸酯和碱添加剂，将其置于高压反应釜中，于一定的反应压力下氢化反应。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性α‑羟基酸酯。本发明所述的铱催化α‑羰基酸酯的不对称氢化制备手性α‑羟基酸酯的反应具有条件温和、易于操作，且产物的对映选择性高等优点。

Description

铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制手性α-羟基酸酯的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱催化不对称氢化制备手性α-羟基酸酯的方法。
背景技术
在过去的几十年里，过渡金属催化的不对称合成得到了极大发展。其中，不饱和烯烃、酮和亚胺的不对称催化氢化，是最为直接、最为有效的制备手性化合物的方法。通过酮的不对称氢化，可以获得手性药物和天然产物的重要骨架—手性醇[a)R.Noyori andT.Ohkuma,Angew.Chem.Int.Ed.,2001,40,40-73；(b)R.Noyori,Adv.Synth.Catal.,2003,345,15-32.)。和简单酮的氢化相比，由于手性扁桃酸酯类化物是许多药物分子的中间体，不对称氢化合成其相关化合物近些年也出现了许多报道。2006年，Albert S.C.Chan等和Xumu Zhang分别合成一类新的C3-TunePhos在α-羰基酸酯的不对称氢化中取得了突破性的进展。[a)L.Qiu,F.Y.Kwong,J.Wu,W.H.Lam,S.Chan,W.-Y.Yu,Y.-M..Li,R.Guo,Z.Zhou,Albert S.C.Chan.J.Am.Chem.Soc.,2006,128,5955；b)C.-J.Wang,X.Sun,X.Zhang,Synlett,2006,8,1169]。2019年，周其林等发展了铱-P,N,N配体(SpiroOAP)催化剂，该催化剂在α-羰基酰胺的不对称氢化中获得了优秀的对映选择性和高达10000的转化数(F.-H.Zhang,C.Wang,J.-H.Xie,Q.-L.Zhou,Adv.Synth.Catal.2019,361,2832)。近来，我们发展的二茂铁P,N,N配体在铱催化β-酮酸酯不对称氢化中有着优异的表现[a)C.-J.Hou andX.-P.Hu,Org.Lett.,2016,18,5592-5595；b)X.-S.Chen,C.-J.Hou,C.Qin,H.Liu,Y.-J.Liu,D.-Z.Huang and X.-P.Hu,RSC.Adv.,2017,7,12871-12875]。
发明内容
本发明的目的是提供一种铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制备手性α-羟基酸酯的方法。
一种铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制备手性α-羟基酸酯的方法；该方法以α-羰基酸酯化合物为原料，环辛二烯氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)/手性P,N,N配体为催化剂，制备手性α-羟基酸酯化合物，
所述的反应方程式如下：
Figure BDA0003359558600000021
所述的酮化合物I，醇化合物II，结构如下式：
Figure BDA0003359558600000022
其中，R1为C1-C40的链状烷基，环上碳数为C3-C12的环烷基或带有取代基的环状碳数为C3-C12环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团；
所述环上碳数为C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40链烷基烷基、C1-C40的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上；取代基个数为1-2个。
R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基。
所述的手性P,N,N配体，其结构如下式：
Figure BDA0003359558600000023
式中：
R3，R4分别为C1～C10的链状烷基、环上碳数为C3～C8的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的链状烷基,取代苄基上的取代基选自C1～C10内的烷基；取代基个数为1-2个。
R5，R6分别为氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10内的链状烷基、环状碳数为C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、C1～C10内的链状烷氧基、苯氧基、酰基或硝基，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的链状烷基；取代基个数为1-2个。
R7为C1～C10内的链状烷基、环上碳数为C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基或取代萘基上的取代基分别选自C1～C10内的链状烷基，取代基个数为1-2个。
该方法的具体步骤为：在氮气环境中，将[Ir(COD)Cl]2和手性P,N,N配体溶于无水醇溶剂，室温下搅拌0.5-2小时；加入底物α-羰基酸酯类化合物和碱添加剂，将其置于高压反应釜中，氢气置换反应釜内气氛，然后通入氢气，室温反应；释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物，以上反应物按摩尔比[Ir(COD)Cl]2:手性P,N,N配体:α-羰基酸酯:碱添加剂＝1:2～4:100～10000:5～1000，优选[Ir(COD)Cl]2:手性P,N,N配体:α-羰基酸酯:碱添加剂＝1:2～3:100～5000:5～500，更优选[Ir(COD)Cl]2:手性P,N,N配体:α-羰基酸酯:碱添加剂＝1:2～2.5:100～3000:5～200。
所述碱添加剂为t-BuOK、t-BuONa、KOH、NaOH、K2CO3、NaCO3、Et3N、i-Pr2NEt或DBU中的一种或二种以上；优选为t-BuOK。
所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或两种以上；所述的溶剂优选为乙醇。
所述氢化反应压力为10-80大气压，氢化反应时间为12-36小时。
所述柱层析洗脱剂参数为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1～50:1。
本发明的有益效果和优势：
本发明所述的铱催化α-羰基酸酯的不对称氢化反应制备手性α-羟基酸酯化合物具有条件温和、易于操作，且产物的对映选择性高等优点。
附图说明
图1是化合物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2(0.34mg,0.0005mmol)和手性P,N,N配体L1(0.64mg,0.0011mmol)溶于无水乙醇(2.0mL)，室温下搅拌1小时。加入底物苯甲酰甲酸乙酯I-a(120mg,1.0mmol)和t-BuOK(5.6mg,0.05mmol)，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20个大气压，室温下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a。洗脱剂为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1。98％收率，80％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝6.9Hz,2H),7.33(dt,J＝17.3,6.9Hz,3H),5.15(s,1H),4.36–3.99(m,2H),1.34–1.08(m,3H)..HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1mL/min,210nm,40℃):tR(major)＝5.9min,tR(minor)＝8.6min.化合物II-a的核磁氢谱如图1所示。
该类化合物是许多药物分子重要的中间体如Cylandelate、Homatropine,参考文献(R.G.Glushkov,N.I.Koretskaya,K.I.Dombrovskaya,G.Y.Shvarts andM.D.Mashkovskii,Pharm.Chem.J.1977,11,905-909)。
化合物L1、I-a和II-a的结构分别如下：
Figure BDA0003359558600000041
实施例2
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L2，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，94％ee。
配体L2的结构如下：
Figure BDA0003359558600000042
实施例3
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L3，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，86％ee。
配体L3的结构如下：
Figure BDA0003359558600000043
实施例4
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L4，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，84％ee。
配体L4的结构如下：
Figure BDA0003359558600000044
实施例5
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L5，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，75％ee。
配体L5的结构如下：
Figure BDA0003359558600000051
实施例6
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L6，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，82％ee。
配体L6的结构如下：
Figure BDA0003359558600000052
实施例7
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L7，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，83％ee。
配体L7的结构如下：
Figure BDA0003359558600000053
实施例8
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L8，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，70％ee。
配体L8的结构如下：
Figure BDA0003359558600000054
实施例9
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L9，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，82％ee。
配体L9的结构如下：
Figure BDA0003359558600000061
实施例10
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L10，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，90％ee。
配体L10的结构如下：
Figure BDA0003359558600000062
实施例11
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L11，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，95％收率，83％ee。
配体L11的结构如下：
Figure BDA0003359558600000063
实施例12
与实施例1不同之处在于，将配体L1替换为L12，其余同实施例1，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，95％收率，81％ee。
配体L12的结构如下：
Figure BDA0003359558600000071
实施例13
与实施例2不同之处在于，将氢气压力改为50大气压，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，94％ee。
实施例14
与实施例2不同之处在于，将氢气压力改为80大气压，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，98％收率，94％ee。
实施例15
与实施例2不同之处在于，将碱t-BuOK替换为t-BuONa，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，92％ee。
实施例16
与实施例2不同之处在于，将碱t-BuOK替换为KOH，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，84％ee。
实施例17
与实施例2不同之处在于，将碱t-BuOK替换为NaOH，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，85％ee。
实施例18
与实施例2不同之处在于，将碱t-BuOK替换为K2CO3，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，96％收率，84％ee。
实施例19
与实施例2不同之处在于，将反应溶剂EtOH替换为MeOH，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸甲酯II-a，95％收率，82％ee。
实施例20
与实施例2不同之处在于，将反应溶剂EtOH替换为i-PrOH，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，95％收率，75％ee。
实施例21
与实施例2不同之处在于，将反应溶剂EtOH替换为Toluene，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，35％收率，38％ee。
实施例22
与实施例2不同之处在于，将反应溶剂EtOH替换为CH2Cl2，其余同实施例2，得产物2-羟基-2-苯基乙酸乙酯II-a，20％收率，35％ee。
实施例23-43
反应底物适用性
在充满氮气的手套箱中，将[Ir(COD)Cl]2(0.34mg,0.0005mmol)和手性P,N,N配体L2(0.64mg,0.0011mmol)溶于无水乙醇(2.0mL)，室温下搅拌1小时。依次加入底物I-b～I-v、(120mg,1.0mmol)和叔丁醇钾(5.6mg,0.05mmol)，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20个大气压，室温下反应24小时，得氢化产物II-b～II-v。
本发明具有广泛的底物适用性，按照上述反应条件，许多底物都能参与该反应，高收率和高对映选择性的获得手性中心的醇产物II，其反应式为：
Figure BDA0003359558600000081
Figure BDA0003359558600000082
Figure BDA0003359558600000091
Figure BDA0003359558600000101

Claims (9)

1.铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制手性α-羟基酸酯的方法，其特征在于：该方法以α-羰基酸酯化合物为原料，环辛二烯氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)/手性P,N,N配体为催化剂，制备手性α-羟基酸酯化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
其反应方程式如下：
Figure FDA0003359558590000011
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
所述的α-羰基酸酯化合物结构式为：
Figure FDA0003359558590000012
所述手性α-羟基酸酯化合物结构式为：
Figure FDA0003359558590000013
其中，R1为C1-C40的链状烷基，环上碳数为C3-C12的环烷基或带有取代基的环状碳数为C3-C12环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基，或含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团；
所述环上碳数为C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、苄基上的取代基分别为C1-C40链烷基烷基、C1-C40的烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上；取代基个数为1-2个；
R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的手性P,N,N配体，其结构如下式：
Figure FDA0003359558590000014
式中：
R3，R4分别为C1～C10的链状烷基、环上碳数为C3～C8的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；取代苯基上的取代基选自C1～C10内的链状烷基,取代苄基上的取代基选自C1～C10内的烷基，取代基个数为1-2个；
R5，R6分别为氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10内的链状烷基、环状碳数为C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、C1～C10内的链状烷氧基、苯氧基、酰基或硝基；取代苯基上的取代基选自C1～C10内的链状烷基，取代基个数为1-2个；
R7为C1～C10内的链状烷基、环上碳数为C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基分别选自C1～C10内的链状烷基，取代基个数为1-2个。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法的具体步骤为：
在氮气环境中，将[Ir(COD)Cl]2和手性P,N,N配体溶于无水醇溶剂，室温下搅拌0.5-2小时；加入底物α-羰基酸酯类化合物和碱添加剂，将其置于高压反应釜中，氢气置换反应釜内气氛，然后通入氢气，室温反应；释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物，以上反应物按摩尔比[Ir(COD)Cl]2:手性P,N,N配体:α-羰基酸酯:碱添加剂＝1:2～4:100～10000:5～1000，优选[Ir(COD)Cl]2:手性P,N,N配体:α-羰基酸酯:碱添加剂＝1:2～3:100～5000:5～500，更优选[Ir(COD)Cl]2:手性P,N,N配体:α-羰基酸酯:碱添加剂＝1:2～2.5:100～3000:5～200。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述碱添加剂为t-BuOK、t-BuONa、KOH、NaOH、K2CO3、NaCO3、Et3N、i-Pr2NEt或DBU中的一种或二种以上；
所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或两种以上；
所述氢化反应压力为10-80大气压，氢化反应时间为12-36小时。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述碱添加剂优选为t-BuOK；所述的溶剂优选为乙醇。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述柱层析洗脱剂参数为体积比石油醚：乙酸乙酯＝10:1～50:1。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：底物α-羰基酸酯类化合物于溶剂中的浓度范围为0.5mol/l-1mol/l。
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