KR102015738B1 - 젤라틴 구조체 제조 방법, 및 젤라틴 구조체 제조 시스템 - Google Patents

젤라틴 구조체 제조 방법, 및 젤라틴 구조체 제조 시스템 Download PDF

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Abstract

젤라틴을 재료로 하여 중공부를 갖는 3차원 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 제조 방법, 및 젤라틴 구조체 제조 시스템을 제공한다. 상온에서 고체이며 수용성을 갖고 열가소성을 갖는 생체 적합성 재료를 용융시킨 액체를 노즐부(18)로부터 토출시켜, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 생체 적합성 재료를 겹쳐 쌓아, 3차원 구조의 생체 적합성 재료 구조체를 형성한다. 젤라틴을 포함하는 피복막(24)에 의하여 생체 적합성 재료 구조체의 표면을 피복하고, 생체 적합성 재료 구조체의 주위에 젤라틴(30)을 부착시켜 젤라틴 구조체(32)를 형성하며, 젤라틴 구조체를 정형하고, 생체 적합성 재료 구조체를 용해시켜, 생체 적합성 재료 구조체의 형상을 젤라틴 구조체의 내부에 전사시킨다. 생체 적합성 재료 구조체 형성에서는, 제1 생체 적합성 재료, 또는 제2 생체 적합성 재료에 제1 생체 적합성 재료를 혼합시킨 제3 생체 적합성 재료가 이용된다.

Description

젤라틴 구조체 제조 방법, 및 젤라틴 구조체 제조 시스템
본 발명은 젤라틴 구조체 제조 방법, 및 젤라틴 구조체 제조 시스템에 관한 것으로, 특히 입체 구조체를 제조할 때의 형상 유지가 곤란한 젤라틴을 이용한 젤라틴 구조체의 형성에 관한 것이다.
재생 의료를 목적으로 하여 생체 적합성 재료를 이용한 3차원 세포 배양 기술의 개발이 진행되고 있다. 이들 대다수는 1990년대부터 급속히 발전해 온 3D 프린터 기술을 이용하여 실현되기 시작하고 있다.
또한, 3D 프린터는, 3차원 프린터를 나타내고 있다. 이하, 본 명세서에서는 3차원 프린터를 3D 프린터라고 기재한다.
젤라틴이나 콜라겐은, 세포의 골격 재료로서 유효한 재료이다. 특히, 일본 공개특허공보 2012-206995호, 또는 국제 공개공보 WO2012/133610A1호에 기재된 유전자 재조합에 의하여 제조된 젤라틴에 대해서는, 환자의 체내에 삽입되는 임상 실험이 개시되고 있다.
특허문헌 1은, 세포의 골격 재료가 되는 스캐폴드 등에 이용할 수 있는 3차원 구조체이며, 임의의 3차원 형상을 갖는 중공부(中空部)를 구비한 3차원 구조체의 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 1에 기재된 3차원 구조체의 제조 방법은, 온도에 의하여 고체로도 액체로도 변화하는 재료인, 이른바 온도 감수성을 갖는 폴리머와 젤라틴을 이용하여, 정전(靜電) 잉크젯 방식에 의하여 직접, 입체적으로 패터닝을 행함으로써 3차원 구조체가 형성된다.
특허문헌 1에 기재된 3차원 구조체의 제조 방법에서는, 최종적으로 제거되는 의제(擬製) 부재로 젤라틴이 이용되고 있다. 젤라틴의 형상의 유지가 가능한 저온 조건하에 있어서, 온도 감수성 폴리머 중에 의제 부재인 젤라틴이 삽입되고, 그 후, 젤라틴의 융점 이상, 온도 감수성을 갖는 폴리머의 융점 이하로 온도를 조정함으로써, 젤라틴만 제거된, 중공부를 갖는 온도 감수성을 갖는 폴리머의 3차원 구조체가 형성된다.
또한, 본 명세서에 있어서의 의제 부재의 용어는, 특허문헌 1에 있어서의 의제부의 용어에 대응하고 있다.
특허문헌 2는, 자외선 경화형 접착제를 이용하여 3차원 구조체를 형성할 때에, 수용성 수지인 폴리에틸렌글라이콜을 서포트부로서 이용하는 3차원 구조체 제조 장치가 기재되어 있다.
특허문헌 2에 기재된 3차원 구조체 제조 장치에서는, 광경화형 접착제를 토출시키고, 경화용 광의 조사에 의하여 광경화형 접착제를 경화시키며, 토출, 경화를 교대로 반복함으로써 원하는 형상을 갖는 3차원 구조체의 형(型)을 형성하고, 형 안에 수지를 충전함으로써 원하는 형상을 갖는 3차원 구조체를 형성하고 있다.
즉, 특허문헌 2에 기재된 3차원 구조체 제조 장치는, 각 층에서 자외선 경화형 접착제에 대하여, 자외선을 국소적으로 조사하여, 자외선 경화형 접착제를 경화시켜, 3차원 구조체의 형을 형성하고 있다.
3차원 구조체의 형의 형성과 독립적으로, 또한 3차원 구조체의 형의 형성과 병행하여, 폴리에틸렌글라이콜을 이용한 3차원 구조체의 외측을 서포트하는 서포트부의 형성을 행하고 있다.
특허문헌 2에는, 3차원 구조체가 얻어진 후에는, 물 등의 용매에 의하여, 서포트부인 폴리에틸렌글라이콜을 제거할 수 있는 것이 기재되어 있다.
또한, 본 명세서에 있어서의 3차원 구조체의 용어는, 특허문헌 2에 있어서의 3차원 물체에 대응하고 있다.
특허문헌 3은, 살아 있는 피험자에게 제공되는 3차원 구조체의 제조 방법이 기재되어 있다. 특허문헌 3에 기재된 3차원 구조체의 제조 방법에서는, 현재, 일반적인 3D 프린터 방식인 용융물 퇴적법에 의하여, 비수용성의 실리콘 수지와 젤라틴 등을 조합하여, 3차원 구조체가 형성된다.
용융물 퇴적법은, 수지 등의 조형 재료를 열로 용융시켜, 일층 부분의 형상 단면의 형태로 늘려 굳히는 방법, 가는 노즐부로부터 실(絲) 형상의 조형 재료를 사출시키는 방법, 잉크젯 방식과 동일하게 조형 재료의 액적을 노즐부로부터 토출시키는 방법에 의하여 일층을 형성하고, 일층의 표면의 요철을 정형하여, 일층 위에 다음 층을 동일하게 늘려 굳혀 가는 방법이다.
용융물 퇴적법은, 서포트부를 필요로 하지만, 조형 재료와 다른 재료를 서포트부의 재료로 하고, 조형 후에 서포트부만을 용해시키는 고안이 이루어져 있다. 용융물 퇴적법은, 용융 적층 조형법, FDM으로 불리는 경우가 있다. FDM은 fused deposition modeling의 약어이다.
또한, 본 명세서에 있어서의 노즐부, 및 3차원 구조체의 용어는, 특허문헌 3에 있어서의 노즐, 및 3차원 조직에 대응하고 있다.
특허문헌 4는, 고분자 재료의 직접 조형법, 및 직접 조형 장치가 기재되어 있다. 특허문헌 4에 기재된 고분자 재료의 직접 조형법은, 가압식의 디스펜서를 이용하여, 용융물 퇴적법에 의하여, 생체 적합성이 있는 열가소성 수지의 3차원 구조체를 형성하고 있다.
또한, 본 명세서에 있어서의 열가소성 수지의 용어는, 특허문헌 4에 있어서의 열가소성 폴리머 재료의 용어에 대응하고 있다.
특허문헌 1: 일본 공개특허공보 2014-151524호 특허문헌 2: 일본 공개특허공보 평6-143438호 특허문헌 3: 일본 공표특허공보 2002-511284호 특허문헌 4: 일본 공개특허공보 2008-194968호
그러나, 세포의 골격 재료로서 우수한 젤라틴 구조체의 형성에서는, 젤라틴 자체의 형상을 단독으로 유지하는 것이 곤란하며, 젤라틴 구조체의 형성의 실용적인 프로세스가 확립되어 있지 않다.
또, 의제 부재를 이용한 젤라틴 구조체의 형성에서는, 의제 부재로서 비수용성 재료가 이용되는 경우, 의제 부재가 완전히 제거되는지 아닌지의 확인이 어렵고, 체내에 삽입되는 것에 대하여 확실히 대응되어 있다고는 하기 어렵다.
특허문헌 1에 기재된 3차원 구조체의 제조 방법은, 의제 부재로 젤라틴이 이용되는 온도 감수성을 갖는 폴리머를 이용한 3차원 구조체의 형성 기술을 개시하는 것이며, 특허문헌 1은 젤라틴을 이용한 3차원 구조체의 형성 기술을 개시하는 것은 아니다.
특허문헌 2에 기재된 3차원 구조체 제조 장치에서는, 3차원 구조체의 형의 외측을 지지하는 서포트부를 형성하는 재료로서 폴리에틸렌글라이콜이 이용되고 있다. 폴리에틸렌글라이콜로 이루어지는 서포트부는, 폴리에틸렌글라이콜의 토출, 및 냉각을 반복함으로써 형성되어 있다.
한편, 특허문헌 2는, 폴리에틸렌글라이콜의 토출 조건 등의 모든 조건에 대한 구체적인 개시는 없다.
특허문헌 3에는, 실리콘 수지의 구체적인 제거 방법의 기재가 되어 있지 않다. 또, 특허문헌 3에 기재된 3차원 구조체의 제조 방법에서는, 수용성의 재료를 의제 부재로서 이용하는 경우는, 젤라틴의 수분에 의하여 의제 부재가 용해되어 버리기 때문에, 의제 부재의 구조를 유지할 수 없다고 예상된다.
특허문헌 4에 기재된 고분자 재료의 직접 조형법은, 필라멘트 형상의 열가소성 폴리머가 이용되고 있으므로, 비교적 융점이 높은 재료에 대해서는 유효하지만, 폴리에틸렌글라이콜과 같이, 온도에 의하여 점도가 크게 변동하여, 용이하게 액체화하는 재료의 적용은 곤란하다.
본 발명은 이와 같은 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 젤라틴을 재료로 하여 중공부를 갖는 3차원 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 제조 방법, 및 젤라틴 구조체 제조 시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 다음의 발명 양태를 제공한다.
제1 양태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법은, 상온에서 고체인 생체 적합성 재료이며, 수용성을 갖고, 또한 열가소성을 갖는 생체 적합성 재료를 용융시킨 액체를 노즐부로부터 액적 상태로 토출시켜, 기판의 액적이 착탄하는 면인 액체 착탄면에 생체 적합성 재료를 겹쳐 쌓아, 생체 적합성 재료로 이루어지는 3차원 구조를 갖는 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정과, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정에 의하여 형성된 생체 적합성 재료 구조체의 표면을 피복하는 피복막이며, 젤라틴을 포함하는 피복막을 형성하는 피복막 형성 공정과, 피복막 형성 공정에 의하여 형성된 피복막에 의하여 표면이 피복된 생체 적합성 재료 구조체의 주위에 젤라틴을 부착시켜 젤라틴 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 형성 공정과, 젤라틴 구조체 형성 공정에 의하여 형성된 젤라틴 구조체를 미리 결정된 형상으로 정형하는 정형 공정과, 생체 적합성 재료 구조체에 수분을 작용시켜, 생체 적합성 재료 구조체의 적어도 일부를 용해시켜, 생체 적합성 재료 구조체의 형상을 젤라틴 구조체의 내부에 전사시키는 용해 공정을 포함하고, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 노즐부로부터 토출시키는 생체 적합성 재료의 온도 조정이 가능한 온도 범위에서, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 가능한 분자량 분포를 갖는 제1 생체 적합성 재료이며, 100밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제1 생체 적합성 재료, 또는 노즐부로부터 토출시키는 생체 적합성 재료의 온도 조정이 가능한 온도 범위에서, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 불가능한 분자량 분포를 갖는 제2 생체 적합성 재료에, 제1 생체 적합성 재료를 혼합시킨 제3 생체 적합성 재료이고, 100밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제3 생체 적합성 재료를 이용하여 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 제조 방법이다.
제1 양태에 의하면, 3차원 형상의 유지가 곤란한 젤라틴을 이용한 3차원 구조를 갖는 젤라틴 구조체며, 생체 적합성 재료 구조체의 형상이 내부에 전사된 젤라틴 구조체를 형성할 수 있다.
또, 피복막에 의하여 생체 적합성 재료 구조체의 용해를 늦추는 것으로, 젤라틴이 경화되기까지 생체 적합성 재료 구조체가 용해되지 않아, 생체 적합성 재료 구조체를 잔존시킬 수 있다.
본 발명에 있어서의 생체 적합성 재료는, 상온에서 3차원 구조체가 형성 가능한 재료이며, 60℃ 이상 130℃ 이하의 온도로 조정함으로써 용융하여 액체화하는 재료이다.
정형 공정에 있어서의 정형에는, 액체 상태의 젤라틴을 용기에 넣어 경화시켜, 용기의 형상을 전사하는 양태를 적용할 수 있다. 정형 공정의 다른 양태로서, 경화시킨 고체 젤라틴을 후가공하는 양태를 들 수 있다.
제2 양태는, 제1 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 폴리에틸렌글라이콜을 포함하는 제1 생체 적합성 재료, 또는 폴리에틸렌글라이콜을 포함하는 제2 생체 적합성 재료를 이용하여 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제2 양태에 의하면, 생체 적합성 재료로서 폴리에틸렌글라이콜을 적용할 수 있다.
제3 양태는, 제1 양태 또는 제2 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 제1 생체 적합성 재료로서, 2700 초과 3300 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 5500 초과 6500 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 또는 8800 초과 11200 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜을 포함하는 생체 적합성 재료를 이용하여 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제3 양태에 의하면, 노즐부로부터 토출시키는 것이 가능한 토출성 조건을 충족시키고, 또한 상온에서 적층 가능한 적층성 조건을 충족시키는 1종류의 생체 적합성 재료인, 제1 생체 적합성 재료를 이용한 생체 적합성 재료 구조체의 형성이 가능하다.
제4 양태는, 제1 양태 내지 제3 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 제2 생체 적합성 재료로서, 15000 초과 25000 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜을 적용하고, 제1 생체 적합성 재료로서, 2700 초과 3300 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 5500 초과 6500 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 또는 8800 초과 11200 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜을 적용하며, 또한 제1 생체 적합성 재료에 대하여, 2700 초과 3300 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 5500 초과 6500 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 및 8800 초과 11200 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜 중 적어도 어느 하나의 폴리에틸렌글라이콜을 20질량% 이상 80질량% 이하의 비율로 함유시킨 제3 생체 적합성 재료를 이용하여 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제4 양태에 의하면, 제1 생체 적합성 재료에 제2 생체 적합성 재료를 혼합시킴으로써, 노즐부로부터 토출시키는 것이 가능한 토출성 조건을 충족시키고, 또한 상온에서 적층 가능한 적층성 조건을 충족시키는 제3 생체 적합성 재료를 이용한 생체 적합성 재료 구조체를 형성할 수 있다.
제5 양태는, 제1 양태 내지 제4 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 기판의 액적이 착탄하는 면인 액체 착탄면의 법선 방향에 대하여 노즐부와 기판을 상대적으로 이동시키고, 또한 액체 착탄면과 평행한 면내에 대하여 노즐부와 기판을 상대적으로 이동시켜, 액체 착탄면에 대하여 경사진 경사부를 갖는 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제5 양태에 의하면, 기판의 액체 착탄면에 대하여 경사진 경사부를 갖는 생체 적합성 재료 구조체의 형성이 가능하다.
제6 양태는, 제5 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 4000밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제1 생체 적합성 재료, 또는 500밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제3 생체 적합성 재료를 이용하여, 액체 착탄면에 대하여 60도 이상의 각도를 갖는 방향을 따르는 경사부를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제6 양태에 의하면, 제1 생체 적합성 재료, 또는 제3 생체 적합성 재료의 점도를 조정하여, 액체 착탄면에 대하여 60도 이상의 각도를 갖는 방향을 따르는 경사부를 형성할 수 있다.
제7 양태는, 제5 양태 또는 제6 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 2000밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 제3 생체 적합성 재료를 이용하여, 액체 착탄면에 대하여 30도 이상 60도 미만의 각도를 갖는 방향을 따르는 경사부를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제7 양태에 의하면, 제3 생체 적합성 재료의 점도를 조정하여, 액체 착탄면에 대하여 30도 이상 60도 미만의 각도를 갖는 방향을 따르는 경사부를 형성할 수 있다.
제8 양태는, 제5 양태 내지 제7 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 기판의 액체 착탄면의 법선 방향에 대하여 노즐부와 기판을 상대적으로 이동시켜 액체 착탄면의 법선 방향을 따르는 수직부를 갖는 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제8 양태에 의하면, 기판의 액체 착탄면의 법선 방향을 따르는 수직부를 갖는 생체 적합성 재료 구조체의 형성이 가능하다.
제9 양태는, 제8 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 수직부의 형성 방향과 직교하는 방향에 대하여, 노즐부와 기판을 상대적으로 이동시켜, 수직부의 형성 방향과 직교하는 방향을 따르는 수평부를 갖는 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제9 양태에 의하면, 수직부의 형성 방향과 직교하는 방향을 따르는 수평부를 갖는 생체 적합성 재료 구조체의 형성이 가능하다.
제8 양태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법과, 제9 양태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법을 조합하여, 수직부, 및 수평부를 조합한 생체 적합성 재료 구조체를 형성할 수 있다.
제10 양태는, 제1 양태 내지 제9 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 60℃ 이상 130℃ 이하의 온도 범위에 있어서, 100밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제1 생체 적합성 재료를 이용하여 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제10 양태에 의하면, 제1 생체 적합성 재료를 60℃ 이상 130℃ 이하의 온도로 조정함으로써, 100밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하의 점도로 할 수 있다.
제11 양태는, 제1 양태 내지 제10 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 100℃ 이상 130℃ 이하의 온도 범위에 있어서, 100밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제3 생체 적합성 재료를 이용하여 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제11 양태에 의하면, 제3 생체 적합성 재료를 100℃ 이상 130℃ 이하의 온도로 조정함으로써, 100밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 점도로 할 수 있다.
제12 양태는, 제1 양태 내지 제11 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 액체 착탄면이 생체 적합성 재료에 대하여 친수성을 갖는 기판에 액적 상태의 생체 적합성 재료를 겹쳐 쌓아 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제12 양태에 의하면, 생체 적합성 재료 구조체의 붕괴나 꺾임이 방지된다.
제13 양태는, 제1 양태 내지 제12 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 액체 착탄면이 생체 적합성 재료에 대하여 소수성을 갖는 기판에 액적 상태의 생체 적합성 재료를 겹쳐 쌓아 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 구성으로 할 수 있다.
제13 양태에 의하면, 생체 적합성 재료 구조체의 기판으로부터의 박리가 용이해진다.
제14 양태는, 제1 양태 내지 제13 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 젤라틴 구조체가 갖는 수분의 적어도 일부를 제거하는 건조 공정을 포함하는 구성으로 할 수 있다.
제14 양태에 의하면, 젤라틴 구조체의 수분을 제거하여 건조시킴으로써, 젤라틴 구조체를 불용화시키는 것이 가능해진다.
제14 양태의 일 양태로서, 젤라틴 구조체에 건조 냉각 처리를 실시하는 양태를 들 수 있다.
제15 양태는, 제1 양태 내지 제14 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 피복막 형성 공정은, 생체 적합성 재료 구조체의 표면에 입자상의 젤라틴을 살포하는 입자상 젤라틴 살포 공정과, 생체 적합성 재료 구조체의 적어도 일부가 용해되는 온도 범위, 및 습도 범위의 조건이며, 입자상의 젤라틴의 적어도 일부가 용해되는 온도 범위, 및 습도 범위의 조건을 적용하여, 입자상의 젤라틴이 표면에 살포된 생체 적합성 재료 구조체를 가습하는 가습 공정을 포함하는 구성으로 할 수 있다.
제15 양태에 의하면, 입자상의 젤라틴을 용융시켜 피복막을 형성함으로써, 피복막과 젤라틴 구조체와 일체화시킬 수 있다.
제16 양태는, 제1 양태 내지 제15 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 용해 공정은, 생체 적합성 재료 구조체에 젤라틴에서 유래하는 수분을 작용시켜, 생체 적합성 재료 구조체의 적어도 일부를 용해시켜, 생체 적합성 재료 구조체의 형상을 젤라틴 구조체의 내부에 전사시키는 구성으로 할 수 있다.
제16 양태에 의하면, 젤라틴에서 유래하는 수분에 의하여 생체 적합성 재료 구조체를 용해시킬 수 있다.
제17 양태는, 제1 양태 내지 제16 양태 중 어느 한 양태의 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서, 젤라틴은, 천연형 젤라틴, 또는 리콤비넌트 펩타이드인 구성으로 할 수 있다.
제17 양태에 의하면, 입수가 용이한 천연형 젤라틴을 이용한 젤라틴 구조체의 생성, 또는 비감염성이 우수한 리콤비넌트 펩타이드 젤라틴 구조체의 생성이 가능하다.
제18 양태는, 상온에서 고체인 생체 적합성 재료이며, 수용성을 갖고, 또한 열가소성을 갖는 생체 적합성 재료를 용융시킨 액체를 노즐부로부터 액적 상태로 토출시켜, 기판의 액적이 착탄하는 면인 액체 착탄면에 생체 적합성 재료를 겹쳐 쌓아, 생체 적합성 재료로 이루어지는 3차원 구조를 갖는 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 생체 적합성 재료 구조체 형성부와, 생체 적합성 재료 구조체 형성부에 의하여 형성된 생체 적합성 재료 구조체의 표면을 피복하는 피복막이며, 젤라틴을 포함하는 피복막을 형성하는 피복막 형성부와, 피복막 형성부에 의하여 형성된 피복막에 의하여 표면이 피복된 생체 적합성 재료 구조체의 주위에 젤라틴을 부착시켜 젤라틴 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 형성부와, 젤라틴 구조체 형성부에 의하여 형성된 젤라틴 구조체를 미리 결정된 형상으로 정형하는 정형부와, 생체 적합성 재료 구조체에 수분을 작용시켜, 생체 적합성 재료 구조체의 적어도 일부를 용해시켜, 생체 적합성 재료 구조체의 형상을 젤라틴 구조체의 내부에 전사시키는 용해부를 구비하고, 생체 적합성 재료 구조체 형성부는, 노즐부로부터 토출시키는 생체 적합성 재료의 온도 조정이 가능한 온도 범위에서, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 가능한 분자량 분포를 갖는 제1 생체 적합성 재료이며, 100밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제1 생체 적합성 재료, 또는 노즐부로부터 토출시키는 생체 적합성 재료의 온도 조정이 가능한 온도 범위에서, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 불가능한 분자량 분포를 갖는 제2 생체 적합성 재료에, 제1 생체 적합성 재료를 혼합시킨 제3 생체 적합성 재료이고, 100밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제3 생체 적합성 재료를 이용하여 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 제조 시스템이다.
제19 양태에 의하면, 제1 양태와 동일한 효과를 얻을 수 있다.
제18 양태에 있어서, 제2 양태 내지 제17 양태에서 특정한 사항과 동일한 사항을 적절히 조합할 수 있다. 그 경우, 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서 특정되는 공정이나 처리는, 이것에 대응하는 처리나 기능을 담당하는 수단의 요소로서 파악할 수 있다.
본 발명에 의하면, 3차원 형상의 유지가 곤란한 젤라틴을 이용한 3차원 구조를 갖는 젤라틴 구조체이며, 생체 적합성 재료 구조체의 형상이 내부에 전사된 젤라틴 구조체를 형성할 수 있다. 또, 피복막에 의하여 생체 적합성 재료 구조체의 용해를 늦추는 것으로, 젤라틴이 경화되기까지 생체 적합성 재료 구조체가 용해되지 않아, 생체 적합성 재료 구조체를 잔존시킬 수 있다.
도 1a는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 모식도이다.
도 1b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 일례를 나타내는 사시도이다.
도 1c는 피복막 형성의 모식도이다.
도 1d는 젤라틴 부착의 모식도이다.
도 1e는 젤라틴 부착의 모식도이다.
도 1f는 경화 용해의 모식도이다.
도 1g는 용기 분리의 모식도이다.
도 1h는 고체 젤라틴의 모식도이다.
도 1i는 젤라틴 구조체의 모식도이다.
도 2는 폴리에틸렌글라이콜 필러의 설명도이다.
도 3은 젤라틴 구조체 제조 방법의 순서를 나타내는 플로차트이다.
도 4는 젤라틴 구조체 제조 시스템의 개략 구성을 나타내는 블록도이다.
도 5는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성부의 전체 구성도이다.
도 6은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성부에 있어서의 제어계의 블록도이다.
도 7은 피복막 형성부의 개략 구성도이다.
도 8a는 미세 입자상 젤라틴 분사의 모식도이다.
도 8b는 전체면에 미세 입자상 젤라틴을 부착시킨 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다.
도 8c는 도 8b의 일부 확대도이다.
도 8d는 주위에 피복막이 형성된 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다.
도 8e는 도 8d의 일부 확대도이다.
도 9는 경화 용해 공정 후의 젤라틴 구조체의 확대도이다.
도 10은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성부의 다른 형태의 전체 구성도이다.
도 11a는 액체 토출 헤드의 노즐부의 배치를 나타내는 평면도이다.
도 11b는 액체 토출 헤드의 다른 노즐부의 배치를 나타내는 노즐면의 평면도이다.
도 12는 액체 토출 헤드의 입체 구성을 나타내는 단면도이다.
도 13은 도 10에 나타낸 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성부에 있어서의 제어계의 블록도이다.
도 14는 젤라틴 구조체 제조 방법의 다른 양태의 순서를 나타내는 플로차트이다.
도 15a는 한 개의 폴리에틸렌글라이콜 필러 형성의 모식도이다.
도 15b는 복수의 폴리에틸렌글라이콜 필러 형성의 모식도이다.
도 15c는 PEG20000과 PEG4000을 혼합시킨 폴리에틸렌글라이콜을 이용한 경우의 수직 폴리에틸렌글라이콜 필러를 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 15d는 단독의 PEG4000을 이용한 경우의 수직 폴리에틸렌글라이콜 필러를 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 16a는 한 개의 경사 폴리에틸렌글라이콜 필러 형성의 모식도이다.
도 16b는 복수의 경사 폴리에틸렌글라이콜 필러 형성의 모식도이다.
도 16c는 PEG20000과 PEG4000을 혼합시킨 폴리에틸렌글라이콜을 이용한 경우의 경사 폴리에틸렌글라이콜 필러를 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 16d는 단독의 PEG4000 을 이용한 경우의 결과를 나타내는 전자 현미경 사진이다.
도 17은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명도이다.
도 18은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명도이다.
도 19는 의사(擬似) 팔면체 구조를 갖는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 설명도이다.
도 20은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명도이다.
도 21은 의사 정팔면체 구조를 갖는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 설명도이다.
도 22a는 미세 입자상 젤라틴 부착 공정의 모식도이다.
도 22b는 피복막이 형성된 의사 정팔면체 구조를 갖는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다.
도 22c는 고체 젤라틴의 모식도이다.
도 22d는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 3차원 형상이 내부에 전사된 고체 젤라틴의 모식도이다.
도 23a는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 전자 현미경 사진이다.
도 23b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다.
도 24a는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 전자 현미경 사진이다.
도 24b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다.
도 25a는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 전자 현미경 사진이다.
도 25b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다.
이하, 첨부 도면에 따라 본 발명의 바람직한 실시형태에 대하여 상세하게 설명한다.
[젤라틴 구조체 제조 방법의 개요]
도 1a부터 도 1i는 젤라틴 구조체 제조 방법의 개요를 나타내는 모식도이다. 도 1a는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 모식도이다. PEG는 폴리에틸렌글라이콜을 나타내는 용어이다.
도 1a에 나타낸 PEG 구조체 형성에서는, 제트 디스펜서(10)로부터 기판(12)의 액체 착탄면(12A)을 향하게 하여, 액적 상태의 PEG 액적(14)을 토출시켜 PEG 구조체(20)를 형성한다. 도 1a에는, PEG 구조체(20)로서 수직 PEG 필러(16A)를 도시했다.
도 1a에 나타내는 바와 같이, 제트 디스펜서(10)는, PEG를 액적 상태로 토출시키는 노즐부(18)를 구비하고 있다.
수직 PEG 필러(16A)의 형성에 적용되는 PEG는, 상온에서 고체이며, 열가소성을 갖고 있다. 수직 PEG 필러(16A)의 형성에 적용되는 PEG는 가열 장치의 온도 조정 범위, 또는 온도 설정 범위에는 PEG의 융점을 넘는 온도가 포함된다.
수직 PEG 필러(16A)의 형성에 적용되는 PEG는, 60℃ 이상 130℃ 이하의 온도로 조정 가능한 가열 장치에 의하여 온도가 조정되고, 제트 디스펜서(10)의 노즐부(18)로부터 토출시킬 때에 액체 상태가 되며, 제트 디스펜서(10)로부터 토출 가능한 점도 범위로 조정된다. 본 실시형태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법에 있어서의 상온은, 예를 들면, 5℃ 이상 35℃ 이하로 할 수 있다. 가열 장치에 의한 온도 조정은 노즐부로부터 토출시키는 PEG의 온도를 조정하는 온도 조정 공정으로 할 수 있다.
도 1b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 일례를 나타내는 사시도이다. 도 1b에는, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 형성된 PEG 구조체(20)를 나타낸다. 도 1b에 나타낸 PEG 구조체(20)는, 복수의 수직 PEG 필러(16A), 및 복수의 수평 PEG 필러(16B)를 조합한 구조를 갖고 있다. 수직 PEG 필러(16A)는 수직부에 상당한다. 수평 PEG 필러(16B)는 수평부에 상당한다.
도 1b에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)는, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향을 따라, PEG 액적(14)을 겹쳐 쌓아 형성된다. 도 1b에 나타낸 수평 PEG 필러(16B)는, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향이며, 수직 PEG 필러(16A)의 형성 방향과 직교하는 방향을 따라 형성된다.
본 명세서에 있어서의 평행이라는 용어는, 2방향이 교차하지만, 평행과 동일한 작용 효과를 나타내는 실질적인 평행이 포함된다. 또, 본 명세서에 있어서의 직교라는 용어는, 90도를 넘는 각도로 교차하는 경우, 또는 90도 미만의 각도로 교차하는 경우 중, 90도로 교차하는 경우와 동일한 작용 효과를 나타내는 실질적인 직교가 포함된다.
또한, 본 명세서에 있어서의 동일이라는 용어는, 대상이 되는 구성에 상이점이 존재하고 있지만, 동일한 것과 같은 작용 효과를 얻을 수 있는 실질적으로 동일한 것을 포함한다.
도 1b에 나타낸 PEG 구조체(20)는, 도 1i에 부호 32를 붙여 도시하는 젤라틴 구조체의 중공부의 3차원 형상에 대응한 형상을 갖고 있다. 중공부는 도 1i에 부호 20A를 붙여 도시한다.
도 1b에는, 수직 PEG 필러(16A)를 갖는 PEG 구조체(20)이며, 또한 수평 PEG 필러(16B)를 갖는 PEG 구조체(20)를 예시했지만, 수직 PEG 필러(16A)만을 갖는 PEG 구조체(20)나, 수평 PEG 필러(16B)만을 갖는 PEG 구조체(20)를 형성해도 된다. 또한, 수직 PEG 필러(16A), 또는 수평 PEG 필러(16B)와 교차하는 방향을 따라 형성되는 경사 방향의 PEG 필러를 조합해도 된다.
즉, PEG 구조체(20)의 3차원 형상은 젤라틴 구조체의 중공부의 3차원 형상에 대응하여 결정된다.
도 2는 폴리에틸렌글라이콜 필러의 설명도이다. 이하, 먼저 설명한 구성과 동일한 구성에는 동일한 부호를 붙여, 설명을 적절히 생략한다.
도 2에는, 도 1b에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)가 복수 형성되어 있다. 도 2에 나타낸 복수의 수직 PEG 필러(16A)는, X방향, 및 Y방향을 따라 미리 결정된 배치 간격으로 배치되어 있다.
먼저, X방향 및 Y방향에 대하여, 도 1a에 나타낸 제트 디스펜서(10)와 기판(12)의 위치 결정이 이루어진다. 다음으로, 도 1a에 나타낸 PEG 액적(14)을 제트 디스펜서(10)로부터 토출시킨다.
제트 디스펜서(10)와 기판(12)을 Z방향으로 상대적으로 복수 회 이동시켜, 복수 회의 토출이 실행된다. 그 결과, 복수의 PEG 액적(14)이 Z방향을 따라 적층되어, 복수의 PEG 액적(14)이 합쳐져 하나가 되고, 또한 경화되어, 도 2에 나타낸 원기둥 형상을 갖는 수직 PEG 필러(16A)가 형성된다.
X방향은 기판의 액체 착탄면과 평행 방향의 일 양태이다. Y방향은 기판의 액체 착탄면과 평행 방향의 다른 일 양태이다. Z방향은 기판의 액체 착탄면의 법선 방향에 상당한다.
PEG는 상온에서 고체이며, PEG 액적(14)은 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 착탄하면 즉시 경화된다. 또, 먼저 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 착탄하여 경화된 PEG 액적(14)에, 다음으로 토출된 PEG 액적(14)이 착탄하면, PEG 액적(14) 상에 착탄한 PEG 액적(14)은 즉시 경화된다.
이와 같이 하여, 복수의 PEG 액적(14)을 순서대로 적층시킴으로써, Z방향을 따라 기립시킨 수직 PEG 필러(16A)가 형성된다.
임의의 착탄 위치에 있어서 수직 PEG 필러(16A)가 형성되면, 도 1a에 나타낸 제트 디스펜서(10)와 기판(12)을 상대적으로 이동시켜, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 있어서의 PEG 액적(14)의 착탄 위치를 변경하고, 변경된 착탄 위치에 대하여 복수의 PEG 액적(14)을 순서대로 Z방향을 따라 적층시켜, 수직 PEG 필러(16A)가 형성된다.
이와 같이 하여, 제트 디스펜서(10)와 기판(12)의 X방향, Y방향, 및 Z방향에 대한 상대 이동, 복수의 PEG 액적(14)의 적층을 순차 반복함으로써, 도 2에 나타낸 복수의 수직 PEG 필러(16A)가 형성된다. 또한, 제트 디스펜서(10)와 기판(12)의 상대 이동은, 노즐부(18)와 기판(12)의 상대 이동과 동의이다.
도 2에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)의 직경은 300마이크로미터이다. 여기에서, 수직 PEG 필러(16A)의 직경은, PEG 액적(14)의 토출 체적, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 젖음성에 근거하여 결정된다. 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 젖음성이 균일한 경우는, PEG 액적(14)의 토출 체적을 조정함으로써, 수직 PEG 필러(16A)의 직경을 조정할 수 있다. 또한, 마이크로는 10-6을 나타내는 보조 단위이다. 또한, 수직 PEG 필러(16A)의 직경은 수직 PEG 필러(16A)의 폭과 동의이다.
도 2에 나타낸 복수의 수직 PEG 필러(16A)는, X방향, 및 Y방향의 배치 간격이 동일하지만, X방향, 및 Y방향의 배치 간격은 개별적으로 적절히 설정하는 것이 가능하다.
도 1b에 나타낸 수평 PEG 필러(16B)는, 수직 PEG 필러(16A)가 형성된 기판(12)의 자세를 변경하여, 액체 착탄면(12A)을 Z방향과 평행 방향으로 하고, 수직 PEG 필러(16A)와 동일한 순서로 형성하는 것이 가능하다.
즉, 수평 PEG 필러(16B)는, 수직 PEG 필러(16A)의 형성 방향과 직교하는 방향에 대하여, 제트 디스펜서(10)와 기판(12)을 상대 이동시켜, 수직 PEG 필러(16A)의 형성 방향과 직교하는 방향을 따라 PEG 액적(14)을 적층시킴으로써 형성된다.
수직 PEG 필러(16A)의 형성과, 수평 PEG 필러(16B)의 형성을 교대로 반복함으로써, 도 1b에 나타낸, 복수의 수직 PEG 필러(16A), 및 복수의 수평 PEG 필러(16B)로 구성되는 PEG 구조체(20)를 형성하는 것이 가능하다.
수평 PEG 필러(16B)의 직경은, PEG 액적(14)의 토출 체적, 수직 PEG 필러(16A)의 젖음성에 근거하여 결정된다. 수직 PEG 필러(16A)의 젖음성이 균일한 경우는, PEG 액적(14)의 토출 체적을 조정함으로써, 수평 PEG 필러(16B)의 직경을 조정할 수 있다. 수평 PEG 필러(16B)의 직경은 수평 PEG 필러(16B)의 폭과 동의이다.
또한, 본 명세서에 있어서, 수직 PEG 필러(16A)와 수평 PEG 필러(16B)를 구별할 필요가 없는 경우는, PEG 필러(16)라고 기재한다.
도 1c는 피복막 형성의 모식도이다. 도 1c에 나타낸 피복막 형성은, PEG 구조체(20)의 용해가 진행되지 않을 정도의 습도 범위가 습도 조건으로서 설정되어, PEG 구조체(20)를 표면이 미소한 물방울로 덮이는 상태로 하는 제1 가습 공정이 포함된다. PEG 구조체(20)의 용해가 진행되지 않을 정도의 습도 조건의 일례로서, PEG 구조체(20)의 직경이 200마이크로미터, PEG 구조체(20)의 길이는 1밀리미터인 경우에, 25℃에 있어서의 상대 습도를 90%, 가습 기간을 1분으로 하는 습도 조건을 들 수 있다.
도 1c에 나타낸 피복막 형성은, PEG 구조체(20)의 주위에 미세 입자상 젤라틴(22)을 살포하여 부착시키는 미세 입자상 젤라틴 살포 공정이 포함된다. 미세 입자상 젤라틴(22)의 일례로서, 생선 젤라틴을 비즈밀 등의 미세화 장치에 의하여 미세화하여, 평균 직경을 50마이크로미터로 하는 예를 들 수 있다. 미세 입자상 젤라틴(22)의 평균 직경은 PEG 필러(16)의 형상, 사이즈에 따라 적절히 변경할 수 있다.
여기에서, 미세 입자상 젤라틴(22)의 직경이란, 미세 입자상 젤라틴(22)의 형상을 구(球)로 간주하여, 미세 입자상 젤라틴(22)의 체적으로부터 구해지는 구의 직경이다. 또, 미세 입자상 젤라틴(22)의 평균 직경이란, 단위 체적에 포함되는 복수의 미세 입자상 젤라틴(22)에 대한 직경의 평균값이다.
또한, 미세 입자상 젤라틴(22)의 평균 직경은, 미세화 장치에 있어서의 설정값을 적용해도 된다. 미세 입자상 젤라틴(22)은 입자상의 젤라틴의 일 양태이다.
도 1c에 나타낸 피복막 형성은, PEG 구조체(20)의 표면에 부착시킨 미세 입자상 젤라틴(22)의 일부를 가습에 의하여 용해시켜, PEG 구조체(20)의 주위에 피복막(24)이 형성되는 제2 가습 공정이 포함된다. 제2 가습 공정의 습도 조건은 제1 가습 공정과 동일한 습도 조건을 적용 가능하다.
도시를 생략하지만, 피복막 형성은, 주위에 피복막(24)이 형성된 PEG 구조체(20)를 감압 환경하에 두고, 피복막(24)의 건조를 촉진시키는 감압 공정이 포함된다. 피복막(24)의 건조의 촉진이 불필요한 경우, 감압 공정은 생략 가능하다.
제1 가습 공정, 및 제2 가습 공정은, 습도 조건이 동일한 경우에, 양자(兩者)를 구별하지 않고 가습 공정으로 하는 것도 가능하다. 즉, 도 1c에 나타낸 피복막 형성은, 미리 설정된 습도 조건에 있어서 가습을 행하여, PEG 구조체(20)의 표면에 미세 입자상 젤라틴(22)을 부착시키고, 추가로 가습을 계속시킴으로써 PEG 구조체(20)의 주위에 젤라틴의 피복막을 형성시키는 공정으로 하는 것이 가능하다.
도 1c에 나타낸 피복막 형성에서는, 제1 가습 공정, 미세 입자상 젤라틴 살포 공정, 제2 가습 공정을 복수 회 반복하여, 원하는 두께를 갖는 피복막을 형성할 수 있다. 예를 들면, 평균 직경이 50마이크로미터인 미세 입자상 젤라틴의 부착이 1회 행해지면, 두께가 100마이크로미터의 피복막이 형성된다. 제1 가습 공정, 미세 입자상 젤라틴 부착 공정, 제2 가습 공정이 2회 행해짐으로써, 두께가 200마이크로미터인 피복막이 형성된다. 피복막의 두께는, 전자 현미경을 이용하여 측정할 수 있다.
도 1c에 나타낸 주위에 피복막(24)이 형성된 PEG 구조체(20)는, PEG 구조체(20)의 일 양태이며, 생체 적합성 재료 구조체의 일 양태이다. 이하, PEG 구조체(20)에는, 피복막(24)이 형성된 PEG 구조체(20)가 포함되는 것으로 하고, 피복막(24)이 형성된 PEG 구조체(20)를 PEG 구조체(20)라고 기재하는 경우가 있다.
도 1d, 및 도 1e는 젤라틴 부착의 모식도이다. 도 1d에 나타내는 바와 같이, PEG 구조체(20)의 전체가 용기(36)로 덮인다. 용기(36)는, 최종 형성물인 젤라틴 구조체의 외형에 대응하는 형상을 갖고 있다. 최종 형성물인 젤라틴 구조체는, 도 1i에 부호 32를 붙여 도시한다.
도 1d에 나타낸 용기(36)는, PEG 구조체(20)의 전체가 수용 가능한 크기이며, 내부에 젤라틴액의 유입이 가능한 개구(36A)를 갖고 있다. 기판(12)과 용기(36)를 일체 구성으로 해도 된다. 용기(36)의 재료는 수지를 적용하는 것이 가능하다.
PEG 구조체(20)가 용기(36)에 의하여 덮이면, 도 1e에 나타내는 바와 같이, 용기(36)의 개구(36A)로부터 용기(36) 안에 젤라틴액(30)이 유입된다. 젤라틴액(30)의 일례로서, 생선 젤라틴의 함유 비율이 12질량%인 젤라틴액을 들 수 있다. 생선 젤라틴은 생선 유래의 젤라틴이다. 본 실시형태에서는 용융 온도가 23℃인 생선 젤라틴이 적용된다.
도 1f는 경화 용해의 모식도이다. 도 1f에 나타낸 경화 용해에서는, 미리 설정된 온도 조건에 있어서 냉각이 행해져, 용기(36) 내의 젤라틴액(30)이 젤상으로 굳어진다. 냉각 온도 조건의 일례로서 4℃를 들 수 있다.
냉각 온도의 다른 예로서 15℃를 들 수 있다. 한 변이 1센티미터인 입방체의 용기에, 25℃의 온도를 갖고, 25질량%의 농도를 갖는 젤라틴액을 넣어, 15℃ 환경하에서 공랭하여 젤라틴액(30)이 경화되는 것이 확인되었다. 젤라틴액(30)의 농도 20질량%의 경우, 10분간의 냉각에 의하여 젤라틴액(30)이 경화되는 것이 확인되었다. 젤라틴액(30)의 농도 25질량%의 경우, 2분간의 냉각에 의하여 젤라틴액(30)이 경화되는 것이 확인되었다.
도 1f에 나타낸 경화 용해에서는, 젤라틴액(30)의 수분이 도 1c에 나타낸 피복막(24)에 작용하여, 피복막(24)과 젤라틴액(30)을 서서히 일체화시킨다. 또, 도 1f에 나타낸 경화 용해에서는, 피복막(24), 및 젤라틴액(30)의 수분이 PEG 구조체(20)에 작용하여, PEG 구조체(20)를 서서히 용해시킨다.
즉, 도 1f에 나타낸 경화 용해는, 젤라틴액(30)의 경화와, PEG 구조체(20)의 용해가 병행하여 진행되고 있다.
고체 젤라틴이란, 용기(36)를 분리했다고 해도, 형상을 유지하는 것이 가능한 정도로, 젤라틴액의 적어도 일부가 굳어진 젤라틴을 나타내고 있다. 또한, 고체 젤라틴은 젤라틴액의 전부가 굳어진 것이 바람직하다.
젤라틴액(30)의 경화는, 용기(36)의 형상에 대응한 외형으로 고체 젤라틴(30A)을 정형하는 정형 공정의 일부로서도 기능하고 있다.
도 1f에 나타낸 경화 용해에 의하여, 용기(36) 내의 젤라틴액(30)이 굳어져 고체 젤라틴(30A)이 되면, 도 1g에 나타내는 바와 같이, 고체 젤라틴(30A)이 덮여 있는 용기(36)가 분리된다. 도 1g에 나타낸 용기의 분리는, 용기(36)의 형상에 대응한 외형으로 고체 젤라틴(30A)을 정형하는 정형 공정의 일부이다.
또, 도 1f에 나타낸 경화 용해에 있어서 PEG 구조체(20)가 용해되면, 고체 젤라틴(30A)의 내부에 PEG 구조체(20)의 3차원 형상이 전사된 젤라틴 구조체가 형성된다.
도 1h에 나타낸 고체 젤라틴(30A)은, 도 1b에 나타낸 PEG 구조체(20)의 3차원 형상에 대응하는 중공부(20A)가 형성되어 있다. 도 1h에 나타낸 고체 젤라틴(30A)은 동결 건조 처리가 실시되어, 기판(12)이 분리되어, 도 1i에 나타낸 젤라틴 구조체(32)가 완성된다. 도 1i에 나타낸 젤라틴 구조체(32)는, 동결 건조 처리에 의하여 불용화되어 있다.
젤라틴 구조체(32)는, 도 1i에 나타낸 건조 동결 처리 후의 고체 젤라틴(30A)뿐만 아니라, 도 1h에 나타낸 건조 동결 처리 전의 고체 젤라틴(30A)이 포함되어 있어도 된다. 환언하면, 도 1i에 나타낸 건조 동결 처리 후의 고체 젤라틴(30A)은 젤라틴 구조체의 일 양태이며, 도 1h에 나타낸 건조 동결 처리 전의 고체 젤라틴(30A)은 젤라틴 구조체의 다른 일 양태이다.
젤라틴 구조체 형성 공정의 일 양태로서, 도 1c에 나타낸 피복막 형성, 도 1e에 나타낸 젤라틴 부착, 및 도 1f에 나타낸 젤라틴 경화를 포함하는 양태를 들 수 있다. 정형 공정의 일 양태로서, 도 1d에 나타낸 용기 재치, 및 도 1g에 나타낸 용기의 분리를 포함하는 양태를 들 수 있다.
또, 도 1f에 나타낸 PEG 구조체(20)의 용해는, 용해 공정의 일 양태이다.
[젤라틴 구조체 제조 방법의 순서의 설명]
도 3은 젤라틴 구조체 제조 방법의 순서를 나타내는 플로차트이다. 이하의 설명에서는, 도 1a부터 도 1i를 적절히 참조한다.
도 3에 나타내는 바와 같이, 본 실시형태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법에서는, 먼저, PEG 구조체 형성 공정 S10에 있어서, 도 1b에 나타낸 PEG 구조체(20)가 형성된다. PEG 구조체(20)가 형성되면, 도 3의 피복막 형성 공정 S12로 진행된다.
도 3에 나타낸 PEG 구조체 형성 공정 S10은, 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정의 일 양태이다.
피복막 형성 공정 S12에서는, 도 1c에 나타내는 바와 같이, PEG 구조체(20)의 주위에 젤라틴의 피복막(24)이 형성된다. PEG 구조체(20)의 주위에 젤라틴의 피복막(24)이 형성되면, 도 3의 용기 재치 공정 S14으로 진행된다.
생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 도 3에 나타낸 PEG 구조체 형성 공정 S10을 포함하는 양태가 있을 수 있다.
용기 재치 공정 S14에서는, 도 1d에 나타내는 바와 같이, 젤라틴의 피복막(24)이 형성된 PEG 구조체(20)의 전체가 덮이는 형상, 및 구조를 갖는 용기(36)가 재치된다. 용기(36)가 재치되면, 도 3의 젤라틴 부착 공정 S16으로 진행된다.
젤라틴 부착 공정 S16에서는, 도 1e에 나타내는 바와 같이, 용기(36)의 개구(36A)로부터 용기(36) 안에 젤라틴액(30)이 유입된다. 용기(36) 안에 젤라틴액(30)이 유입되면, 도 3의 경화 용해 공정 S18로 진행된다.
경화 용해 공정 S18에서는, 용기(36) 안에 젤라틴액(30)이 냉각되어, 도 1f에 나타낸 고체 젤라틴(30A)이 형성되는 경화 공정, 및 수용성을 갖는 PEG에 의하여 구성되는 PEG 구조체(20)에 수분을 작용시켜 용해시키는 용해 공정이 병행하여 진행한다.
PEG 구조체(20)에 작용시키는 수분은, 고체 젤라틴(30A) 유래의 수분을 적용할 수 있다.
젤라틴액(30)이 굳어져 고체 젤라틴(30A)이 형성되면, 도 3의 용기 분리 공정 S20으로 진행된다. 용기 분리 공정 S20에서는, 도 1g에 나타내는 바와 같이, 고체 젤라틴(30A)을 덮는 용기(36)가 분리된다. 도 1g에 나타낸 용기(36)가 분리되면, 도 3의 동결 건조 공정 S22로 진행된다.
동결 건조 공정 S22에서는, 도 1h에 나타내는 바와 같이, 고체 젤라틴(30A)에 대하여 동결 건조 처리가 실시되어, 젤라틴액(30)의 수분의 적어도 일부가 제거된다. 건조 동결 처리에 의하여 고체 젤라틴(30A)이 불용화되면, 도 3의 기판 분리 공정 S24로 진행된다. 동결 건조 공정 S22는 건조 공정의 일 양태이다.
기판 분리 공정 S24에서는, 도 1i에 나타내는 바와 같이, 고체 젤라틴(30A)으로부터 기판(12)이 분리되어, 젤라틴 구조체(32)가 완성된다. 도 3에는, 기판(12)이 장착된 고체 젤라틴(30A)에 대하여 건조 동결 처리가 실시되는 양태를 예시했지만, 기판(12)이 분리된 고체 젤라틴(30A)에 대하여 건조 동결 처리가 실시되어도 된다.
젤라틴 구조체 형성 공정의 일 양태로서, 도 3에 나타낸 용기 재치 공정 S14, 젤라틴 부착 공정 S16, 경화 용해 공정 S18 중 경화 공정, 용기 분리 공정 S20, 및 동결 건조 공정 S22를 포함하는 양태가 있을 수 있다.
정형 공정의 일 양태로서, 도 3에 나타낸 용기 재치 공정 S14, 및 용기 분리 공정 S20을 포함하는 양태가 있을 수 있다. 즉, 도 3에 나타낸 용기 재치 공정 S14, 및 용기 분리 공정 S20은, 젤라틴 구조체 형성 공정의 구성 요소로서 기능하고, 또한 정형 공정의 구성 요소로서 기능하고 있다.
용해 공정은, 도 3에 나타낸 경화 용해 공정 S18 중 용해 공정을 포함하는 양태가 있을 수 있다.
건조 동결 처리는 건조 공정에 있어서의 처리의 일 양태이다.
[젤라틴 구조체 제조 시스템의 구성]
도 4는 젤라틴 구조체 제조 시스템의 개략 구성을 나타내는 블록도이다. 도 4에 블록도를 나타낸 젤라틴 구조체 제조 시스템은, 도 3에 플로차트를 나타낸 젤라틴 구조체 제조 방법을 실현하는 시스템이다.
도 4에 나타낸 젤라틴 구조체 제조 시스템(1)은, 도 1b에 나타낸 PEG 구조체(20)를 형성하는 PEG 구조체 형성부(2), PEG 구조체 형성부(2)에 의하여 형성된 PEG 구조체(20)의 주위에, 도 1c에 나타낸 피복막(24)을 형성하는 피복막 형성부(3), 및 도 1c에 나타낸 PEG 구조체(20)의 주위에 젤라틴을 부착시켜, 도 1i에 나타낸 젤라틴 구조체(32)를 형성하는 젤라틴 구조체 형성부(4)를 구비하고 있다.
도 4에 나타낸 젤라틴 구조체 형성부(4)는, 도 1e에 나타낸 PEG 구조체(20)의 주위에 젤라틴액(30)을 유입시키는 젤라틴 부착부(5), 젤라틴액(30)을 냉각하여 굳히고, 또한 PEG 구조체(20)에 수분을 부착시켜 PEG 구조체(20)를 용해시키는 경화 용해부(6), 및 고체 젤라틴(30A)에 동결 건조 처리를 실시하는 동결 건조 처리부(7)를 구비하고 있다.
또, 도 4에 나타낸 젤라틴 구조체 제조 시스템(1)은, 고체 젤라틴(30A)을 정형하는 정형부(8)를 구비하고 있다. 도 4에 나타낸 각부는, 기능에 근거하는 편의상의 구별이며, 적절히 통합, 분리가 가능하다.
예를 들면, 도 1d에 나타낸 용기(36)의 형상에 의하여, 최종 생성물인, 도 1i에 나타낸 젤라틴 구조체(32)의 3차원 형상이 결정되는 경우에는, 도 3에 나타낸 정형부(8)는 젤라틴 구조체 형성부(4)에 통합된다.
[PEG 구조체 형성부의 설명]
다음으로, 도 4에 나타낸 PEG 구조체 형성부에 대하여 상세하게 설명한다. 도 5는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성부의 전체 구성도이다. PEG 구조체 형성부(2)는 생체 적합성 재료 구조체 형성부에 상당한다.
도 5에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2)는, 제트 디스펜서(10)와 기판(12)을, X방향, Y방향, 및 Z방향에 대하여 상대적으로 이동시켜, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 PEG 구조체를 형성한다.
PEG 구조체 형성부(2)는, 제트 디스펜서(10)를 X방향을 따라 왕복 이동시키는 캐리지(52), 캐리지(52)를 X방향을 따라 이동 가능하게 지지하는 가이드(54), 및 X방향에 있어서의 가이드(54)의 양단을 지지하는 지지 기둥(56)을 구비하고 있다.
또, PEG 구조체 형성부(2)는, 기판(12)을 지지하는 테이블(60)이며, Y방향, 및 Z방향을 따라 이동 가능한 테이블(60), 및 테이블(60)을 지지하는 지지대(62), 지지대(62)를 지지하는 다리(64)를 구비하고 있다. 지지 기둥(56), 및 다리(64)는, 기대(基臺)(70)에 재치되어 있다.
제트 디스펜서(10)는, 유로(72), 펌프(74)를 통하여 탱크(76)와 접속된다. 탱크(76)는 제트 디스펜서(10)로부터 토출시키는 PEG가 수용된다. 탱크(76)는 PEG의 온도를 조정하는 PEG 온도 조정부(78)를 구비하고 있다. 탱크(76)는, PEG 온도 조정부(78)에 의하여 온도 조정이 된 액체의 PEG가 수용된다.
테이블(60)은, 기판(12)을 지지하는 기판 지지부를 Y방향을 따라 이동시키는 Y방향 이동부, 및 기판 지지부를 Z방향을 따라 이동시키는 Z방향 이동부를 구비하고 있다. 도 5에서는, 기판 지지부, Y방향 이동부, 및 Z방향 이동부의 도시는 생략한다. Y방향 이동부, 및 Z방향 이동부의 예로서, 볼 나사, 또는 벨트를 이용한 직선 이동 기구, 상하 이동 기구를 들 수 있다.
PEG 구조체 형성부(2)는, 캐리지(52)의 동작, 및 테이블(60)의 동작을 제어하고, 또한 제트 디스펜서(10)의 토출을 제어하는 제어부(80)를 구비하고 있다. 도 5에 나타내는 바와 같이, 제어부(80)는 데이터 통신선(82)을 통하여 퍼스널 컴퓨터(84)와 접속된다. 제어부(80)는, 퍼스널 컴퓨터(84)로부터 보내지는 PEG 구조체의 데이터를 수신하고, PEG 구조체의 데이터에 근거하여, 제트 디스펜서(10)의 토출 제어, 캐리지(52)의 이동 제어, 테이블(60)의 이동 제어를 실행시킨다.
도 5에서는, PEG 구조체 형성부(2)에 있어서의 제어부(80)와, 퍼스널 컴퓨터(84)를 유선 접속하는 양태를 예시했지만, 무선 접속에 의하여 데이터 통신을 행하는 양태도 가능하다. 또, 도 5에 나타낸 퍼스널 컴퓨터(84)를 PEG 구조체 형성부(2)의 설치 장소의 외부에 배치하고, 네트워크를 통하여 퍼스널 컴퓨터(84)와 PEG 구조체 형성부(2)의 제어부(80)를 접속시키는 양태도 가능하다.
도 5에는, X방향을 따라 제트 디스펜서(10)를 이동시키고, 또한 Y방향, 및 Z방향을 따라 기판(12)을 이동시키는 양태를 예시했지만, PEG 구조체 형성부(2)는, X방향, Y방향, 및 Z방향에 대하여, 제트 디스펜서(10)와 기판(12)을 상대적으로 이동시키는 것이 가능하면 된다.
도 6은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성부에 있어서의 제어계의 블록도이다. 도 6에 나타낸 제어계에는, 도 5에 나타낸 제어부(80)가 포함된다.
PEG 구조체 형성부(2)는, 각부를 통괄적으로 제어하는 시스템 컨트롤러(100)를 구비하고 있다. 시스템 컨트롤러(100)는, 중앙 처리 장치, 및 기억 매체에 의하여 구성된다. 중앙 연산 장치는, Central Processing Unit, 또는 CPU로 불리는 것이 포함된다. 또한, CPU는 Central Processing Unit의 약어이다.
도 6에 나타낸 제어계는, 토출 제어부(102), 캐리지 이동 제어부(104), 테이블 이동 제어부(106), 온도 조정부(108), 및 습도 조정부(110)를 구비하고 있다.
토출 제어부(102)는, 시스템 컨트롤러(100)로부터의 지령 신호에 근거하여, 제트 디스펜서(10)의 액적 토출을 제어한다. 제트 디스펜서(10)의 토출 제어에는, 토출 타이밍의 제어, 및 토출 체적의 제어가 포함된다.
캐리지 이동 제어부(104)는, 시스템 컨트롤러(100)로부터의 지령 신호에 근거하여, 캐리지 이동부(114)의 동작을 제어하고, 도 5에 나타낸 캐리지(52)의 이동을 제어한다. 도 6에 나타낸 캐리지 이동부(114)에는, 구동원인 모터, 모터의 회전축과 연결되는 구동 기구가 포함된다.
테이블 이동 제어부(106)는, 테이블 이동부(116)의 동작을 제어하고, 도 5에 나타낸 테이블(60)의 동작을 제어한다. 도 6의 테이블 이동부(116)는, 도 5에 나타낸 기판(12)을 X방향으로 이동시키는 X방향 이동 기구, 및 기판(12)을 Y방향으로 이동시키는 Y방향 이동 기구가 포함된다.
온도 조정부(108)는, 시스템 컨트롤러(100)로부터의 지령 신호에 근거하여, 제트 디스펜서(10)에 공급되는 PEG의 온도를, PEG의 토출에 적합한 일정 범위로 유지하는 PEG 온도 조정부, 및 제트 디스펜서(10)의 환경 온도를, PEG의 토출, 및 PEG의 경화에 적합한 일정 범위로 유지하는 환경 온도 조정부를 포함하여 구성된다. PEG 온도 조정부는, 도 5에 나타낸 PEG 온도 조정부(78)가 포함된다.
습도 조정부(110)는, 시스템 컨트롤러(100)로부터의 지령 신호에 근거하여, 제트 디스펜서(10)의 환경 습도를, PEG의 토출에 적합한 일정 범위로 유지한다.
도 6에 나타낸 제어계는, 표시부(120), 조작부(122), 입력부(124), 및 기억부(126)를 구비하고 있다.
표시부(120)는, 시스템 컨트롤러(100)로부터의 지령 신호에 근거하여, 각종 정보를 표시시킨다. 표시부로서 액정 디스플레이 장치 등의 표시 장치를 적용할 수 있다.
조작부(122)는, 키보드, 마우스, 또는 조이스틱 등의 조작 부재가 적용된다. 조작부(122)를 통하여 입력된 정보는, 시스템 컨트롤러(100)를 통하여 각부에 보내진다.
터치 패널 방식의 디스플레이 장치를 이용하여, 표시부(120)와 조작부(122)를 일체 구성으로 하는 양태도 가능하다.
입력부(124)는, 시스템 외부로부터 송출되는 각종 정보의 입력 인터페이스이다. 입력부(124)의 예로서, 도 5에 나타낸 데이터 통신선(82)이 접속되는 단자를 들 수 있다. 입력부(124)로서 무선 통신 인터페이스를 구비해도 된다.
기억부(126)는, 데이터의 1차 기억 영역, 연산 처리의 처리 영역, 시스템 파라미터의 저장 영역 등이 포함된다. 도 6에 나타낸 기억부(126)는, 복수의 기억 소자에 의하여 구성되어도 된다.
도 6에 나타낸 제어계는, 시스템 컨트롤러(100)를 통하여, 온도 센서(130)로부터 송출된 온도 정보를 기억한다. 온도 센서(130)로부터 송출된 온도 정보는, 온도 조정부(108)에 의한 온도 제어에 이용된다. 온도 센서(130)의 예로서, 제트 디스펜서(10)에 있어서의 PEG의 온도를 검출하는 온도 센서를 들 수 있다.
도 6에 나타낸 제어계는, 시스템 컨트롤러(100)를 통하여, 습도 센서(132)로부터 송출된 습도 정보를 기억한다. 습도 센서(132)로부터 송출된 습도 정보는, 습도 조정부(110)에 의한 습도 제어에 이용된다. 습도 센서의 예로서, 제트 디스펜서(10)의 환경 습도를 검출하는 습도 센서를 들 수 있다.
도 6에 나타낸 제어계에 있어서, 시스템 컨트롤러(100), 토출 제어부(102), 캐리지 이동 제어부(104), 테이블 이동 제어부(106), 온도 조정부(108), 습도 조정부(110)는, 도 5에 나타낸 제어부(80)에 포함된다. 물론, 도 6에 나타낸 제어계에 있어서의 다른 구성을 제어부(80)에 포함하는 양태도 가능하다.
[피복막 형성부의 설명]
다음으로, 도 4에 나타낸 피복막 형성부(3)에 대하여 상세하게 설명한다. 도 7은 피복막 형성부의 개략 구성도이다.
도 7에 나타낸 피복막 형성부(3)는, 기판(12)에 형성된 PEG 구조체(20)에 미세 입자상 젤라틴(22)을 분사시키는 분사부(202)를 구비하고 있다. 분사부(202)는, 분사 노즐부(204), 젤라틴 유로(206), 젤라틴 분사 펌프(208), 및 젤라틴 탱크(210)를 구비하고 있다.
젤라틴 분사 펌프(208)를 동작시키면, 분사 노즐부(204)로부터 미세 입자상 젤라틴(22)이 분사된다. 도시하지 않은 분사 노즐 이동부를 이용하여 분사 노즐부(204)의 위치를 이동시켜, PEG 구조체(20)의 전체에 미세 입자상 젤라틴(22)을 부착시킬 수 있다.
피복막 형성부(3)는, PEG 구조체(20)를 수용하는 챔버(212)를 구비하고 있다. 챔버(212)는, PEG 구조체(20)의 용해가 진행되지 않을 정도의 온도 조건, 및 PEG 구조체(20)의 용해가 진행되지 않을 정도의 습도 조건을 설정 가능하게 구성되어 있다.
도 8a부터 도 8e는 피복막 형성의 모식도이다. 도 8a는 미세 입자상 젤라틴 분사의 모식도이다. 도 8a는 폴리에틸렌글라이콜 구조체(20)를 향하여 미세 입자상 젤라틴(22)을 분사시켜, PEG 구조체(20)에 미세 입자상 젤라틴을 부착시킨 상태가 도시되어 있다. 또한, 도 8a에서는 도 7에 나타낸 PEG 구조체(20)를 구성하는 복수의 수직 PEG 필러(16A) 중, 임의의 한 개의 수직 PEG 필러(16A)를 PEG 구조체(20)로서 도시한다.
도 8a에 나타낸 미세 입자상 젤라틴 분사에서는, 상대 습도가 90퍼센트, 가습 기간이 1분간인 습도 조건에서, PEG 구조체(20)가 가습된다. 도 8a에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)의 직경은 200마이크로미터로 하고, 도 7에 나타낸 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향에 있어서의, 도 8a에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)의 길이는 1밀리미터로 한다. 또한, 수직 PEG 필러(16A)의 직경은 수직 PEG 필러(16A)의 폭과 동의이다.
여기에 나타낸 습도 조건은, 도 1c에 나타낸 피복막 형성에 있어서의 제1 가습 공정의 습도 조건과 동일하다.
도 8b는 전체면에 미세 입자상 젤라틴을 부착시킨 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다. 도 8c는 도 8b의 일부 확대도이다. 도 8c에 나타내는 바와 같이, PEG 구조체(20)와 미세 입자상 젤라틴(22)의 사이에 개재하는 수분(23)이 접착액으로서 기능하여, PEG 구조체(20)와 미세 입자상 젤라틴(22)의 결합을 강화하고, 또한 미세 입자상 젤라틴(22)끼리의 결합을 강화한다.
도 8c에 나타내는 예에서는, 미세 입자상 젤라틴의 평균 직경은 50마이크로미터이다. 미세 입자상 젤라틴의 직경, 평균 직경에 대해서는 앞서 설명한 바와 같으며, 여기에서의 설명은 생략한다.
도 8d는 주위에 피복막이 형성된 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다. 도 8e는 도 8d의 일부 확대도이다.
PEG 구조체(20)의 용해가 진행되지 않을 정도의 습도 조건이며, 앞서 일례를 나타낸 습도 조건이 적용되는 가습을 계속시키면, 도 8b에 나타낸 PEG 구조체(20)의 미세 입자상 젤라틴(22)의 일부가 용해되어, 주위의 미세 입자상 젤라틴(22)과 합쳐져 하나가 되어, 도 8d에 나타낸 피복막(24)이 형성된 PEG 구조체(20)가 형성된다.
이 습도 조건은, 도 1c에 나타낸 피복막 형성과 동일하기 때문에, 상세한 설명은 생략한다.
도 8e에 나타내는 바와 같이, 피복막(24)은, 도 1e에 나타낸 젤라틴액(30)에 있어서의 물분자(30B)의 이동을 억제한다. 그렇게 하면, PEG 구조체(20)의 용해의 진행을 늦출 수 있어, 젤라틴액(30)이 경화되어 고체 젤라틴(30A)이 되기까지, PEG 구조체(20)가 용해되어 버리는 것을 억제할 수 있다.
도 9는 경화 용해 공정 후의 젤라틴 구조체의 확대도이다. 도 9는 도 1i에 나타낸 젤라틴 구조체(32)의 일부를 확대한 전자 현미경 사진이다. 도 9에 나타내는 바와 같이, 젤라틴 구조체(32)의 내부에는, 도 1b에 나타낸 PEG 구조체(20)의 3차원 형상에 대응한 형상을 갖는 중공부(20A)가 형성되어 있다. 도 9에 나타낸 중공부(20A)의 직경은 300마이크로미터이며, 도 2에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)의 직경과 동일하다.
즉, 도 1b에 나타낸 PEG 구조체(20)의 적어도 일부가 용해되면, PEG 구조체(20)에 있어서의 용해된 부분의 3차원 형상이, 젤라틴 구조체(32)의 내부에 전사된다.
도 9에는, 도 1b에 나타낸 PEG 구조체(20)를 모두 용해시킨 양태를 예시했지만, 젤라틴 구조체(32)의 기능을 저해하지 않을 정도의 미량의 PEG 구조체(20)의 일부가 잔류하고 있어도 된다.
[피복막 형성의 구체예]
<구체예 1>
도 8d에 나타낸 피복막(24)의 두께를 200마이크로미터로 한다. 도 1e에 나타낸 젤라틴액(30)의 농도를 25질량%, 젤라틴액(30)의 온도를 25℃로 한다. 환경 온도 15℃로 하여 젤라틴액(30)을 공랭했다.
이러한 경우는, PEG 구조체(20)를 용해시키지 않고, 젤라틴액(30)의 경화가 가능하다는 것이 확인되었다. 또, 젤라틴 구조체(32)의 내부에 PEG 구조체(20)의 3차원 형상이 전사되어 있는 것이 확인되었다.
<구체예 2>
도 8d에 나타낸 피복막(24)의 두께를 200마이크로미터로 한다. 도 1e에 나타낸 젤라틴액(30)의 농도를 20질량%, 젤라틴액(30)의 온도를 25℃로 한다. 환경 온도 15℃로 하여 젤라틴액(30)을 공랭했다.
이러한 경우는, 젤라틴액(30)의 경화에 10분간을 필요로 했다. 또, 구체예 1과 동일하게, PEG 구조체(20)를 용해시키지 않고, 젤라틴액(30)의 경화가 가능하다는 것이 확인되었다. 젤라틴 구조체(32)의 내부에 PEG 구조체(20)의 3차원 형상이 전사되어 있는 것이 확인되었다.
<비교예 1>
도 8d에 나타낸 피복막(24)을 형성하지 않고, 도 1b에 나타낸 PEG 구조체(20)에 대하여, 농도가 25질량%, 온도가 25℃인 젤라틴액(30)을 부착시켰다. 환경 온도 15℃로 하여 젤라틴액(30)을 공랭했다.
젤라틴액(30)의 부착 완료로부터 10초 사이에 PEG 구조체(20)가 용해되는 것이 확인되었다. 또, 젤라틴액(30)의 부착 완료로부터 2분 사이에 젤라틴액(30)이 경화되는 것이 확인되었다.
PEG 구조체(20)가 젤라틴액(30)에 포함되는 수분에 의하여 용해되어 젤라틴액(30)과 혼합되어, 젤라틴액(30)이 경화되었기 때문에, 젤라틴 구조체(32)의 내부에는 PEG 구조체(20)의 3차원 형상의 반전 형상을 얻을 수 없는 것이 확인되었다.
<비교예 2>
도 8d에 나타낸 피복막(24)의 두께를 100마이크로미터로 한다. 젤라틴액(30)의 농도를 25질량%, 젤라틴액(30)의 온도를 25℃로 한다. 환경 온도 15℃로 하여 젤라틴액(30)을 공랭했다.
젤라틴액(30)의 부착 완료로부터 1분 사이에 PEG 구조체(20)가 용해되는 것이 확인되었다. 즉, 피복막(24)의 두께를 100마이크로미터로 한 경우는, 수분에 대한 내성이 충분하지 않은 것이 확인되었다.
이상 정리하면, 도 8d에 나타낸 피복막(24)의 두께를 조정하여, 수분에 대하여 충분한 내성을 갖는 피복막(24)의 형성이 가능하다. 피복막(24)의 두께는, 젤라틴액의 농도, 젤라틴액의 경화 조건 등에 근거하여 조정할 수 있다.
[PEG 구조체 형성부의 다른 형태의 설명]
도 10은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성부의 다른 형태의 전체 구성도이다. 여기에서는, 주로 도 10에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2A)에 있어서의, 도 5에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2)와의 차이에 대하여 설명하는 것으로 하고, 도 10에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2A)에 있어서, 도 5에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2)와 동일한 구성의 설명은 생략한다.
도 10에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2A)는, 도 5에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2)의 제트 디스펜서(10) 대신에, 액체 토출 헤드(10A)를 구비하고 있다. 액체 토출 헤드(10A)는, 도 10에 도시하지 않은 복수의 노즐부를 구비하고, 복수의 노즐부의 각각으로부터 선택적으로, 도 1a에 나타낸 PEG 액적(14)을 토출시킬 수 있다.
도 10에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2A)는, 도 5에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2)의 제어부(80) 대신에, 제어부(80A)를 구비하고 있다. 제어부(80A)의 상세는 후술한다.
도 11a는 액체 토출 헤드의 노즐부의 배치를 나타내는 노즐면의 평면도이다. 도 11b는 액체 토출 헤드의 다른 노즐부의 배치를 나타내는 노즐면의 평면도이다.
도 11a에 나타낸 액체 토출 헤드(10A)는, 복수의 노즐부(18A)가 일 방향을 따라 등간격으로 나열되어 있다. 도 11a의 부호 300은, 액체 토출 헤드(10A)의 내부 유로의 일부를 구성하는 압력실이다.
도 11b에 나타낸 액체 토출 헤드(10B)는, 복수의 노즐부(18A)가 일 방향을 따라 등간격으로 나열된 노즐열(列)을 2열 갖고, 한쪽의 노즐열과 다른 쪽의 노즐열의 사이에서, 노즐부(18A)의 배열 방향에 있어서의 노즐부(18A)의 위치가, 노즐 배치 간격의 2분의 1만큼 어긋나게 되어 있다.
도 11b에 나타낸 액체 토출 헤드(10B)의 노즐부의 배열 방향에 있어서의 토출 해상도는, 도 11a에 나타낸 액체 토출 헤드(10A) 노즐부의 배열 방향에 있어서의 토출 해상도의 2배로 되어 있다.
또한, 액체 토출 헤드의 노즐부의 배치는, 도 11a, 및 도 11b에 나타낸 양태에 한정되지 않고, 복수의 노즐부(18A)를 2차원 형상으로 배치해도 된다.
도 12는 액체 토출 헤드의 입체 구성을 나타내는 단면도이다. 도 12에는, 도 11a에 나타낸 복수의 노즐부(18A) 중, 하나의 노즐부(18A)를 도시한다. 또한, 도 11a에 나타낸 액체 토출 헤드(10A)와, 도 11b에 도시한 액체 토출 헤드(10B)는, 하나의 노즐부(18A)에 있어서의 입체 구조는 동일하며, 여기에서는 도 11a에 나타낸 액체 토출 헤드(10A)에 대하여 설명한다.
도 12에 나타내는 바와 같이, 노즐 개구(301)는 노즐 연통로(302)를 통하여 압력실(300)과 연통하고 있다. 압력실(300)은 공급구(304)를 통하여 공통 유로(306)와 연통하고 있다. 압력실(300)의 천장면은, 진동판(308)이 형성된다. 진동판(308)의 압력실(300)과 반대 측 면에는, 압전 소자(310)가 배치된다.
압전 소자(310)는, 상부 전극(312)과 하부 전극(314)의 사이에 압전체(316)가 배치된 구조를 갖고 있다. 상부 전극(312)과 하부 전극(314)의 사이에 구동 전압이 인가되면, 압전 소자(310)에 굴곡 변형이 발생하여, 진동판(308)을 변형시킨다.
진동판(308)의 변형에 의하여 압력실(300)의 체적이 감소하면, 압력실(300)의 체적 감소분에 상당하는 액체가 노즐부(18A)로부터 토출된다. 압력실(300) 내의 액체가 토출되면, 공급구(304)를 통하여 공통 유로(306)로부터 압력실(300)에 액체가 공급된다.
또한, 여기에서 말하는 액체는, 도 1a에 나타낸 PEG 액적(14)이 되는 액체 상태의 PEG이다.
본 실시형태에서는 압전 방식의 액체 토출 헤드를 예시했지만, 압력실 내의 액체의 막비등 현상을 이용한 서멀 방식의 액체 토출 헤드를 적용해도 된다.
도 13은 도 10에 나타낸 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성부에 있어서의 제어계의 블록도이다. 도 13에 나타낸 제어계는, 도 10에 나타낸 제어부(80A)가 포함된다. 도 13에 나타낸 제어계는, 도 6에 나타낸 PEG 구조체 형성부(2)의 제어계의 토출 제어부(102) 대신에, 헤드 제어부(102A)가 구비되어 있다.
헤드 제어부(102A)는, 시스템 컨트롤러(100)로부터 송출되는 제어 신호에 근거하여, 도 10에 나타낸 액체 토출 헤드(10A)의 토출을 제어한다. 도 13에 나타낸 제어계의 다른 구성은, 도 6에 나타낸 제어계의 구성과 동일하며, 여기에서의 설명은 생략한다.
[젤라틴 구조체 제조 방법의 다른 양태의 설명]
도 14는 젤라틴 구조체 제조 방법의 다른 양태의 순서를 나타내는 플로차트이다. 도 14에 있어서, 도 3과 동일한 공정에는 동일한 부호를 붙여, 설명을 적절히 생략한다. 도 14에 나타낸 플로차트에서는, 도 3에 나타낸 용기 분리 공정 S20과 동결 건조 공정 S22의 사이에 후가공 공정 S21이 추가되어 있다.
도 14에 나타낸 후가공 공정 S21은, 도 1h에 나타낸 고체 젤라틴(30A)을 미리 결정된 형상으로 가공한다. 그 후, 동결 건조 공정 S22에 있어서, 후가공 후의 고체 젤라틴(30A)에 대하여 동결 건조 처리가 실시된다.
동결 건조 처리 후의 젤라틴 구조체(32)에 대하여, 후가공을 실시하는 양태도 가능하다. 도 14에 나타낸 후가공 공정 S21은, 정형 공정의 구성 요소의 일부이다.
[PEG 구조체 형성의 상세한 설명]
다음으로 PEG 구조체의 형성에 대하여 상세하게 설명한다. 이하에, PEG 구조체를 형성할 때의 PEG의 토출성, 및 PEG 액적의 적층성에 대하여 상세하게 설명한다.
<토출성 평가>
도 15a부터 도 15d는 폴리에틸렌글라이콜 액적의 적층성 평가의 설명도이다. 도 15a는 한 개의 폴리에틸렌글라이콜 필러 형성의 모식도이다. 도 15a에는, PEG 액적(14)을 겹쳐 쌓은 수직 PEG 필러(16A)의 형성이 모식적으로 도시되어 있다.
도 15a에 나타내는 바와 같이, 먼저, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 PEG 액적(14)을 한 방울 토출시켜, 경화시킨다. Z방향에 있어서의 정방향, 즉, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향이며, 기판(12)으로부터 이간되는 방향으로 제트 디스펜서(10)를 이동시켜, PEG 액적(14)과 제트 디스펜서(10)의 간격을 일정하게 유지하면서, 복수 회에 걸쳐 PEG 액적(14)의 토출을 행한다. 제트 디스펜서(10)의 이동 방향은, 도 15b에 화살표선을 이용하여 도시한다.
이와 같이 하여, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향을 따르는 수직 PEG 필러(16A)를 형성한다.
도 15b는 복수의 폴리에틸렌글라이콜 필러 형성의 모식도이다. 도 15b에 나타낸 복수 개의 수직 PEG 필러(16A)는, 제트 디스펜서(10)와 기판(12)을, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향을 따라 상대적으로 이동시켜 등간격으로 배치시켰다. 본 실시형태에서는, 1밀리미터 간격으로 복수의 수직 PEG 필러(16A)가 형성되는 예를 나타냈다.
복수의 수직 PEG 필러(16A)의 배치 간격은, 인접하는 수직 PEG 필러(16A)의 직경을 넘는 값이면, 임의의 값으로 할 수 있다.
도 15b에 나타낸 화살표선은, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행한 면내에 있어서의 제트 디스펜서(10)의 이동 방향이다. 제트 디스펜서(10)의 이동 방향은 도 5에 나타낸 X방향이어도 되고, Y방향이어도 된다. X방향, 및 Y방향과 교차하는 경사 방향이어도 된다.
본 실시형태에서는. 제트 디스펜서(10)에 있어서의 PEG의 토출 속도를 10밀리미터퍼초로 하고, PEG의 토출 간격을 5초로 하여, 하나의 수직 PEG 필러(16A)의 형성 위치에 40방울의 PEG 액적(14)을 토출시켰다.
[표 1]에 PEG의 토출성 평가의 결과를 나타낸다.
[표 1]
Figure 112018017744679-pct00001
상기 [표 1]에 있어서의 평가 A는 제트 디스펜서(10)의 온도 조정 가능 범위에 있어서 정상 토출이 가능한 것을 나타내고 있다. 정상 토출이란 토출 지령에 대하여 미리 결정된 범위 내의 체적의 PEG 액적이 기판에 착탄한 것을 나타내고 있다.
평가 B는 정상 토출을 할 수 없는 경우이며, PEG 액적이 기판에 착탄했지만, 기판에 착탄한 PEG 액적의 체적이 미리 결정된 체적 미만인 경우, 또는 기판에 착탄한 PEG 액적의 체적이 미리 결정된 체적 미만을 넘는 경우를 나타내고 있다. 평가 C는 제트 디스펜서(10)의 온도 조정 가능 범위에 PEG의 융점을 넘는 온도가 포함되지 않아, PEG가 용융되지 않는 경우이다.
본 실시형태에 나타낸 토출성 평가에서는, 도 15a에 나타낸 제트 디스펜서(10)와 기판(12)을, X방향, Y방향, 및 Z방향에 대하여 이동 가능하게 구성된 로봇에, 제트 디스펜서(10)를 탑재한 액체 토출 장치를 이용했다.
로봇은, 무사시 엔지니어링 가부시키가이샤제, Shot mini 200ΩX를 이용했다. 제트 디스펜서는, 무사시 엔지니어링 가부시키가이샤제, AeroJet MJET-A를 이용했다. 노즐부는, 무사시 엔지니어링 가부시키가이샤제, SNJ21-34G-SHN을 이용했다. 노즐부의 직경은 0.07밀리미터이다. 또한, 밀리는 10-3을 나타내는 보조 단위이다.
토출성 평가에 사용한 PEG는, 와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤제, 폴리에틸렌글라이콜 10000, 폴리에틸렌글라이콜 40000, 폴리에틸렌글라이콜 20000, 폴리에틸렌글라이콜 10000, 폴리에틸렌글라이콜 6000, 및 폴리에틸렌글라이콜 4000을 이용했다. 이하, 폴리에틸렌글라이콜은 PEG라고 기재한다.
PEG40000의 평균 분자량 분포는 35000 초과 55000 미만이다. PEG20000의 평균 분자량 분포는 15000 초과 25000 미만이다.
PEG10000의 평균 분자량 분포는 8800 초과 11200 미만이다. PEG6000의 평균 분자량 분포는 5500 초과 6500 미만이다. PEG4000의 분자량 분포는 2700 초과 4300 미만이다. 또한, 평균 분자량 분포는 분자량 분포에 상당한다.
여기에서, 각 PEG의 평균 분자량 분포의 측정은, 중화 적정법에 의하여 수산기값을 구하고, K를 평균 분자량, P를 수산기값으로 하여, K=(56106/P)×2에 의하여 계산된다. 56106은 수산화 칼륨 분자에서의 계수이다. 2는 수산기의 수이다.
중화 적정법은, JIS K 0070의 시험 방법에 있어서의, 7.1의 중화 적정법을 적용할 수 있다. 또한, JIS는, 일본 공업 규격의 영문명 Japanese Industrial Standards의 약어이다.
즉, 각 PEG의 평균 분자량 분포는, 수산기값에 의하여 분자량을 산출하는 GPC 측정, 또는 HPLC 측정에 의하여 구할 수 있다. 또한, GPC는, Gel Permeation Chromatography의 약어이다. HPLC는, High Performance Liquid Chromatography의 약어이다.
상기 [표 1]의 60℃의 세로 계열은, 각 PEG의 온도가 60℃인 경우의 토출성 평가를 나타내고 있다. 상기 [표 1]의 100℃의 세로 계열은, 각 PEG의 온도가 100℃인 경우의 토출성 평가를 나타내고 있다. 상기 [표 1]의 130℃의 세로 계열은, 각 PEG의 온도가 130℃인 경우의 토출성 평가를 나타내고 있다. 각 란의 괄호 내의 수치는 점도이다. 점도의 단위는 밀리파스칼초이다. 또한, PEG40000, 100℃에 있어서의 점도는 측정 가능 범위의 상한값 100000밀리파스칼초 이상으로 했다.
본 실시형태에 있어서의 PEG의 점도는 점도계의 측정값이다. 본 실시형태에 관한 토출 특성 평가, 및 후술하는 적층성 평가에 있어서, 점도계로서 교토 덴시 고교 가부시키가이샤제, EMS 점도계 EMS-1000을 이용할 수 있다. EMS는 Electro-Magnetically Spinning의 약어이다.
EMS 점도계 EMS-1000의 측정 방식은 전자 스피닝법이다. PEG의 온도 조정은, 0℃ 이상 200℃ 이하의 온도 설정이 가능한 승온 장치가 이용되었다. PEG의 온도는 승온 장치의 온도 설정값이다.
상기 [표 1]에 나타내는 바와 같이, PEG의 온도가 60℃ 이상 130℃ 이하인 경우, 단독의 PEG10000, 단독의 PEG6000, 및 단독의 PEG4000은 정상 토출이 가능하다. 이 경우의 PEG의 점도 범위의 상한값은 5000밀리파스칼초이며, 하한값이 126밀리파스칼초이다. 여기에서, 단독의 PEG란, 미리 결정된 평균 분자량 범위를 갖는 PEG이며, 다른 분자량 범위를 갖는 PEG가 혼합되어 있지 않은 것이다.
정상 토출이 가능한 점도 범위의 하한값에 대하여, 일반적으로, 점도값이 작아질수록 토출이 용이해지는 것을 고려하여, 정상 토출이 가능한 토출 범위의 하한값은 측정값 126밀리파스칼초의 아래 두 자릿수를 버림하여, 100밀리파스칼초로 했다.
PEG10000, PEG6000, 및 PEG4000은, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 가능한 분자량 분포를 갖는 제1 폴리에틸렌글라이콜이며, 제1 생체 적합성 재료의 일 양태이다.
한편, PEG100000, PEG40000, 및 PEG20000은, 단독으로, 60℃ 이상 130℃ 미만의 온도 범위에 있어서 정상 토출을 행할 수 없다. 이것은, PEG의 점도가 정상 토출을 행할 수 있는 점도의 상한값을 초과하고 있기 때문이라고 생각된다.
PEG100000, PEG40000, 및 PEG20000은, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 불가능한 분자량 분포를 갖는 제2 폴리에틸렌글라이콜이며, 제2 생체 적합성 재료의 일 양태이다.
또, 본 실시형태에 나타내는 토출성 평가에서는, PEG20000과 PEG4000을 혼합한 PEG를 이용했다. PEG20000과 PEG4000을 혼합한 PEG로서, PEG20000을 80질량%, PEG4000을 20질량% 혼합한 PEG, PEG20000을 70질량%, PEG4000을 30질량% 혼합한 PEG, PEG20000을 50질량%, PEG4000을 50질량% 혼합한 PEG, 및 PEG20000을 30질량%, PEG4000을 70질량% 혼합한 PEG를 이용했다.
상기한 4종류의 PEG에 대한 토출성 평가의 결과를 하기 [표 2]에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112018017744679-pct00002
PEG의 온도가 100℃ 이상 130℃ 이하인 경우, PEG20000과 PEG4000을 혼합시킨 PEG는, 상기한 4종류 모두 정상 토출이 가능하다. 이 경우의 PEG의 점도 범위의 상한은 8920밀리파스칼초이며, 하한값은 2410밀리파스칼초이다.
60℃ 이상 130℃ 이하의 온도 조건하에 있어서 단독으로는 정상 토출이 가능한 점도 범위로 조정할 수 없는 PEG20000에 대하여, 60℃ 이상 130℃ 이하의 온도 조건하에 있어서 단독으로는 정상 토출을 시키는 것이 가능한 점도 범위로 조정이 가능한 PEG4000을 혼합시키고, 또한 혼합시킨 PEG의 온도를 조정함으로써, 정상 토출이 가능해진다. 본 실시형태에서는, PEG20000에 대하여 PEG4000을 혼합시킨 것이며, 혼합 비율을 상기 [표 2]와 같이 다르게 한 4종류의 PEG에 있어서, 정상 토출이 가능하다는 것이 확인되었다.
60℃ 이상 130℃ 이하의 온도 조건하에 있어서 단독으로 정상 토출이 가능한 점도 범위로 조정할 수 없는 PEG에 대하여, 60℃ 이상 130℃ 이하의 온도 조건하에 있어서 단독으로 정상 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 가능한 PEG를 적어도 1종류 혼합시키고, 또한 혼합시킨 PEG의 온도 범위를 조정함으로써, 정상 토출이 가능한 PEG가 얻어진다.
상기 [표 2]에 나타내는 바와 같이, PEG의 온도가 100℃ 이상 130℃ 이하인 경우, PEG20000에 대하여 PEG4000을 혼합시키면 정상 토출이 가능하다. 이 경우의 PEG의 점도 범위의 상한값은 8920밀리파스칼초이며, 하한값이 2410밀리파스칼초이다.
정상 토출이 가능한 점도 범위의 상한값에 대하여, 온도 조정의 신뢰성, 점도의 측정 오차를 고려하여, 정상 토출이 가능한 점도 상한의 실측값 8920밀리파스칼초와, 정상 토출이 불가능한 점도 하한의 실측값 13600밀리파스칼초의 사이의 대략 중간값이며, 10000 이하를 버림한 값을 채용하여, 10000밀리파스칼초로 했다.
정상 토출이 가능한 점도 범위의 상한값으로서, 실측값 8920밀리파스칼초의 100 이하의 수치를 올림한 9000밀리파스칼초를 채용할 수 있다. 또, 실측값 8920밀리파스칼초의 100 이하의 수치를 버림한 8000밀리파스칼초를 채용할 수 있다.
정상 토출이 가능한 점도 범위의 하한값에 대하여, 일반적으로, 점도값이 작아질수록 토출이 용이해지는 것을 고려하여, 정상 토출이 가능한 토출 범위의 하한값은 [표 1]에 기재된 측정값 126밀리파스칼초의 아래 두 자릿수를 버림하여, 100밀리파스칼초로 했다.
PEG20000을 80질량%, PEG4000을 20질량% 혼합한 PEG, PEG20000을 70질량%, PEG4000을 30질량% 혼합한 PEG, PEG20000을 50질량%, PEG4000을 50질량% 혼합한 PEG, 또는 PEG20000을 30질량%, PEG4000을 70질량% 혼합한 PEG는, 제2 생체 적합성 재료에 제1 생체 적합성 재료를 20질량% 이상 80질량% 이하의 비율로 혼합시킨 제3 폴리에틸렌글라이콜이며, 제3 생체 적합성 재료의 일 양태이다.
상기 [표 1]에 나타낸 단독 PEG의 토출 가능한 점도 범위와, 상기 [표 2]에 나타낸 혼합 PEG의 토출 가능한 점도 범위의 차이에 대하여, 단독 PEG와 혼합 PEG의 경화 속도의 차이, 토출 시의 온도와 경화가 시작되는 온도와의 온도차 등의 영향이라고 생각된다.
본 실시형태에서는, PEG의 온도 조정 범위를 60℃ 이상 130℃ 이하로 했지만, PEG의 온도 조정 범위는, PEG의 융점을 넘는 온도를 포함하는 온도 범위이며, 제트 디스펜서의 온도 조정 능력에 따라, 제트 디스펜서에 있어서 온도 조정 가능한 온도 범위로 할 수 있다.
제트 디스펜서에 있어서 온도 조정 가능한 온도 범위는, 노즐부, 기판 등, PEG, 또는 PEG 액적이 접촉하는 것의 내구 능력이나, 노즐부에 있어서의 온도를 일정하게 유지하는 능력 등을 고려하여 적절히 변경할 수 있다.
제트 디스펜서에 있어서 온도 조정 가능한 온도 범위는, 노즐부로부터 토출시키는 PEG의 온도 조정이 가능한 범위에 상당한다.
<적층성 평가>
다음으로, PEG 액적의 적층성 평가에 대하여 설명한다. 상기 [표 1], 및 [표 2]에 나타낸 PEG 액적의 토출성 평가의 결과가 A인 경우, 즉, 정상 토출이 가능한 PEG에 대하여, 적층성 평가를 행했다.
도 15c는 PEG20000과 PEG4000을 혼합시킨 PEG를 이용한 경우의 수직 PEG 필러를 나타내는 전자 현미경 사진이다. 도 15c에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)에 있어서의 PEG20000과 PEG4000의 혼합 비율은, PEG20000이 30질량%, PEG4000이 70질량%이다.
도 15c에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)의 폭 D1의 실측값은 0.21밀리미터이며, 높이는 1.33밀리미터이다. 도 15c에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)는, 손가락으로 눌러도 붕괴되어 도중에 꺾이는 경우가 없고, 또한 수직 PEG 필러(16A)의 기판(12)과의 접촉 부분이 기판(12)으로부터 박리되어 버리는 경우가 없는 안정성을 갖고 있다.
도 15d는 단독의 PEG4000을 이용한 경우의 수직 PEG 필러를 나타내는 전자 현미경 사진이다. 도 15d에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)의 폭 D2의 실측값은 0.26밀리미터이며, 높이 H2의 실측값은 0.86밀리미터이다.
도 15d에 나타낸 단독의 PEG4000을 이용한 경우의 수직 PEG 필러(16A)는, 도 15c에 나타낸 PEG20000과 PEG4000을 혼합시킨 PEG를 이용한 경우의 수직 PEG 필러(16A)와 비교하여, 폭 D2의 실측값이 크고, 높이 H2의 실측값이 작다. 즉, D1<D2, H1>H2의 관계를 갖고 있다.
이것은, 단독의 PEG4000은, 단독의 PEG20000과 단독의 PEG4000을 혼합시킨 PEG와 비교하여 점도가 낮고, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 있어서의 젖음 확산이 크기 때문이라고 생각된다.
본 실시형태에서는, PEG의 온도가 100℃인 경우의 결과를 나타냈다. 도시를 생략하지만, PEG의 온도가 130℃인 경우에 대해서도, PEG의 온도가 100℃인 경우와 동일한 결과가 얻어진 것이 확인되었다. 또, 혼합 비율을 상기 [표 2]와 같이 다르게 한 4종류의 PEG에 있어서, 동일한 결과가 얻어지는 것이 확인되었다.
<경사 방향의 적층성 평가>
도 16a부터 도 16d는 폴리에틸렌글라이콜 액적의 경사 방향의 적층성 평가의 설명도이다. 도 16a는 한 개의 경사 폴리에틸렌글라이콜 필러 형성의 모식도이다. 도 16a에는, PEG 액적(14)을 경사 방향으로 적층시킨 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 모식적으로 도시되어 있다. 경사 PEG 필러(16C)는 경사부에 상당한다.
도 16a에 나타내는 바와 같이, 먼저, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 PEG 액적(14)을 한 방울 토출시켜, 경화시킨다. Z방향에 있어서의 정방향(正方向)의 성분을 갖고, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향의 성분을 갖는 경사 방향으로 제트 디스펜서(10)를 이동시켜, PEG 액적(14)과 제트 디스펜서(10)의 간격을 일정하게 유지하고, 또한 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행의 일 방향으로 일정 거리 어긋나게 하면서, 복수 회에 걸쳐 PEG 액적(14)의 토출을 행한다. 제트 디스펜서(10)의 이동 방향은, 도 16b에 화살표선을 이용하여 도시한다.
그렇게 하면, 도 16a에 나타낸 PEG 액적(14)이 경사지게 적층된 경사 PEG 필러(16C)이며, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향의 성분, 및 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향의 성분을 갖는 방향을 따르는 경사 PEG 필러(16C)가 형성된다.
도 16b는 복수의 경사 폴리에틸렌글라이콜 필러 형성의 모식도이다. 도 16b에 나타낸 복수 개의 경사 PEG 필러(16C)의 형성에서는, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 있어서의 복수의 PEG 필러의 형성 위치의 각각에 한 방울째의 PEG 액적(14)을 착탄시켜, 한 방울째의 PEG 액적(14)을 경화시키고, 각 PEG 필러 형성 위치의 한 방울째의 PEG 액적(14)에, 두 방울째의 PEG 액적(14)을 착탄시킨다.
두 방울째의 PEG 액적(14)은, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향에 대하여, 한 방울째의 PEG 액적(14)에 대하여 착탄 위치가 0.075밀리미터 어긋나 있다. 두 방울째의 PEG 액적(14)을 경화시키고, 또한 제트 디스펜서(10)의 이동, 토출을 반복하여, 도 16b에 나타낸 복수 개의 경사 PEG 필러(16C)가 형성된다. 복수 개의 경사 PEG 필러(16C)의 배치 간격은 1밀리미터이다.
도 16c는 PEG20000과 PEG4000을 혼합시킨 폴리에틸렌글라이콜을 이용한 경우의 경사 폴리에틸렌글라이콜 필러를 나타내는 전자 현미경 사진이다. 도 16c에 나타낸 경사 PEG 필러(16C)에 있어서의 PEG20000과 PEG4000의 혼합 비율은, PEG20000이 30질량%, PEG4000이 70질량%이다.
도 16c에 나타내는 바와 같이, PEG20000과 PEG4000을 혼합시킨 PEG를 이용하여, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 대하여 30도의 경사 각도를 갖는 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능하다는 것이 확인되었다.
도 16c에는, PEG의 온도가 100℃인 경우를 나타냈지만, PEG의 온도가 130℃인 경우에도 동일한 결과가 얻어지는 것이 확인되고 있다. 또, 상기 [표 2]에 나타낸 4종류의 PEG에 대하여, 동일한 결과가 얻어지는 것이 확인되고 있다.
도 16d는 단독의 PEG4000 을 이용한 경우의 결과를 나타내는 전자 현미경 사진이다. 도 16d에 나타낸 단독의 PEG4000 을 이용한 경우는, PEG의 점도가 낮아 쓰러지기 쉽기 때문에, 도 16d에 나타낸 경사 방향으로 경사진 경사 PEG 필러(16C)를 형성할 수 없었다. 도 16d의 부호 16D는, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 있어서, 쓰러져 하나로 합쳐진 복수의 PEG 액적을 도시했다.
도시는 생략하지만, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 대하여 60도의 경사 각도를 갖는 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능한지 아닌지의 평가를, 상기한 기판의 액체 착탄면에 대하여 30도의 경사 각도를 갖는 경사 PEG 필러(16C)의 형성과 동일한 관점에서 행했다.
하기 [표 3]에 적층성 평가의 결과를 나타낸다.
[표 3]
Figure 112018017744679-pct00003
여기에서, 상기 [표 3]에 있어서의 제1 PEG는 제1 폴리에틸렌글라이콜을 나타내고 있다. 제1 폴리에틸렌글라이콜은, 단독의 PEG10000, 단독의 PEG6000, 또는 단독의 PEG4000의 총칭이다.
상기 [표 3]에 있어서의 제3 PEG는 제3 폴리에틸렌글라이콜을 나타내고 있다. 상기 [표 3]에 나타낸 수치 범위는 PEG의 점도이다. 단위는 밀리파스칼초이다.
상기 [표 3]에 있어서의 수직 방향 적층은, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향을 따르는 수직 PEG 필러(16A)의 형성이 가능한 것을 나타내고 있다.
상기 [표 3]에 있어서의 60도 경사 적층은, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향에 대한 경사 각도가 60도인 방향을 따르는 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능한 것을 나타내고 있다.
상기 [표 3]에 있어서의 30도 경사 적층은, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향에 대한 경사 각도가 30도인 방향을 따르는 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능한 것을 나타내고 있다.
제1 PEG는, 점도 범위가 100밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하인 경우에, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향을 따르는 수직 PEG 필러(16A)의 형성이 가능하다.
제1 PEG는, 점도 범위가 4000밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하인 경우에, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향에 대한 경사 각도가 60도인 방향을 따르는 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능하다.
한편, 제1 PEG는, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향에 대한 경사 각도가 30도인 방향을 따르는 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능한 점도 범위는 없다.
제3 PEG는, 점도 범위가 100밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하인 경우에, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향을 따르는 수직 PEG 필러(16A)의 형성이 가능하다.
제3 PEG는, 점도 범위가 500밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하인 경우에, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향에 대한 경사 각도가 60도인 방향을 따르는 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능하다.
제3 PEG는, 점도 범위가 2000밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하인 경우에, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향에 대한 경사 각도가 30도인 방향을 따르는 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능하다.
즉, 제3 PEG는, 점도 범위가 2000밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하인 경우에, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행 방향에 대한 경사 각도가 30도 이상 60도 미만인 방향을 따르는 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능하다.
본 실시형태에서는, 이산적(離散的)인 분자량, 및 이산적인 온도에 대하여, 적층 가능한 PEG의 점도 범위 조건을 도출했지만, 분자량의 증감에 대하여 PEG의 점도가 단순 증가, 또는 단순 감소인 것, 및 온도의 증감에 대하여 PEG의 점도가 단순 감소, 또는 단순 증가인 것을 고려하면, 이산적인 수치의 사이의 분자량, 및 온도에 대해서도, 이산적인 수치와 동일한 결과를 얻는 것을 예측할 수 있다.
상기 [표 3]에 나타낸 점도 범위는, 측정 오차, 측정에 사용된 이산적인 수치의 간격 등을 고려하여, 측정값을 적절히 버림, 올림, 또는 반올림하여 도출된 것이다.
상기 [표 3]에 있어서, 제1 PEG의 적층체 형성 가능한 점도 범위와, 제1 PEG의 적층체 형성 가능한 점도 범위의 차이는, 제1 PEG의 경화 속도와 제3 PEG의 경화 속도의 차이에 기인한다고 생각된다. 기판에 착탄한 후의 PEG의 경화 속도는, 분자량이 클수록 빨라지는 경향이 있다.
그렇게 하면, 제3 PEG는 제1 PEG에 비하여 기판에 착탄한 후의 경화 속도가 빨라, 양호한 적층체가 형성되었다고 생각된다.
본 실시형태에서는, 제3 PEG로서 PEG20000과 PEG4000의 혼합 PEG를 예시했지만, PEG20000과 PEG6000의 혼합 PEG나, PEG20000과 PEG10000의 혼합 PEG 등을 제3 PEG로 하는 것이 가능하다.
즉, 제트 디스펜서에 있어서 온도 조정 가능한 온도 범위가, PEG의 융점을 넘는 온도를 포함하는 온도 범위이고, 또한 상기 [표 3]에 나타낸 점도 범위로 조정 가능하면, 제3 PEG를 구성하는 제1 PEG의 종류, 및 제2 PEG의 종류는 본 실시형태에서 예시한 PEG에 한정되지 않는다.
[기판에 대하여]
본 실시형태에 나타낸 PEG 액적(14)의 적층성 평가에는, 기판(12)으로서 유리제 기판을 이용했다. 아크릴판 등 PEG에 대하여 발수성을 갖는 재료를 기판(12)에 적용한 경우, PEG의 기판(12)에 대한 밀착성이 낮고, PEG와 기판(12)의 접촉면에 있어서, PEG의 붕괴나 꺾임이 발생해 버린다. 따라서, 기판(12)은 유리 등 PEG에 대한 친수성을 갖는 재료가 적용된다.
본 실시형태에 있어서의 PEG에 대한 친수성이란 접촉각이 90도를 넘는 경우이며, PEG에 대한 소수성이란 접촉각이 90도 이하인 경우를 나타낸다. PEG에 대하여 발수성을 갖는 재료를 기판(12)에 적용하는 경우, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 PEG에 대한 소수성을 갖는 재료의 막이 형성된다.
또한, PEG에 대하여 소수성을 갖는 재료가 기판(12)에 적용되는 경우에는, PEG의 붕괴나 꺾임의 발생을 방지할 필요가 있다. 한편, 기판(12)과 PEG 구조체(20)의 박리가 용이해진다.
[본 실시형태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법의 작용 효과]
상기와 같이 구성된 젤라틴 구조체 제조 방법에 의하면, 의료 분야에서 이용 실적이 높은 PEG에 의한 입체 구조물인 PEG 구조체의 제작은, 액적 토출형의 디스펜서, 또는 잉크젯 헤드 방식의 액체 토출 헤드에 의하여 가능하다. 이것을 주형(鑄型)으로서 이용함으로써, 젤라틴의 반전 구조의 형성이 가능해졌다.
즉, PEG의 분자량 분포, 온도 범위를 조정하여, 노즐부로부터 토출 가능한 점도이며, 적층 가능한 점도로 조정된 PEG를 이용하여, 3차원 구조를 갖는 PEG로 이루어지는 PEG 구조체를 형성한다.
PEG 구조체의 주위에 젤라틴을 부착시키고, 젤라틴의 수분을 PEG 구조체에 작용시켜, PEG 구조체를 용해시킴으로써, 젤라틴의 내부에 PEG 구조체의 3차원 형상이 전사된 젤라틴 구조체를 형성하는 것이 가능하다.
PEG 구조체는, 단독으로 노즐부로부터 토출시킬 수 없는 분자량 분포를 갖는 PEG에 대하여, 단독으로 노즐부로부터 토출시키는 것이 가능한 분자량 분포를 갖는 PEG를 혼합시켜, PEG의 점도를 조정함으로써, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 대하여 경사 방향을 따르는 PEG 구조체의 형성이 가능하다.
[PEG 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명]
도 17은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명도이다. 도 17에는, 2개의 경사 PEG 필러(16C)를, 기판(12)으로부터의 거리가 최대가 되는 위치에서 접합시킨 구조를 갖는 PEG 구조체(20B)를 나타냈다.
도 17에서는, 2점 파선(破線)을 이용하여 나타낸 제트 디스펜서(10)와, 화살표선을 이용하여 PEG 구조체(20B)의 형성 순서를 모식적으로 도시했다. 도 17에 나타낸 PEG 구조체(20B)의 형성에, 도 10에 나타낸 복수의 노즐을 구비한 액체 토출 헤드(10A)가 적용되는 경우, 기판(12)과 액체 토출 헤드(10A)의 상대 위치를 변경하지 않고, PEG를 착탄시키는 위치에 대응하는 노즐부에, 토출에 사용되는 노즐부를 변경함으로써, 도 17에 나타낸 PEG 구조체(20B)의 형성이 가능하다.
도 17에 나타낸 PEG 구조체(20B)의 형성에서는, PEG 액적(14)의 직경을 200마이크로미터 이상, 250마이크로미터 이하로 했다. PEG 액적(14)의 직경은, PEG 액적(14)을 구로 간주하고, PEG 액적(14)의 체적을 구의 체적으로 하여 도출된 구의 직경이다.
PEG 액적(14)의 체적은 100피코리터 이상 10나노리터 이하이다. 여기에서, 피코는 10-12를 나타내는 보조 단위이다. 나노는 10-9를 나타내는 보조 단위이다.
도 18은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명도이다. 도 18에는, 중간 위치에서 경사 방향이 변경된 구조를 갖는 PEG 구조체(20C)를 나타냈다. 환언하면, 도 18에 나타낸 PEG 구조체(20C)는, 경사 방향이 다른 경사 PEG 필러(16C)를 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향에 대하여 접합시킨 구조를 갖고 있다.
도 19는 의사 팔면체 구조를 갖는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 설명도이며, PEG 구조체의 전자 현미경 사진이다. 도 19에 나타낸 PEG 구조체(20D)는, 도 17에 나타낸 PEG 구조체(20B)를 복수 조합한 구조, 또는 도 18에 나타낸 PEG 구조체(20C)를 복수 조합한 구조를 갖고 있다.
도 19에 나타낸 PEG 구조체(20D)는, PEG 구조체(20D)의 외주(外周)를 구성하는 8개의 면에 의하여, 의사적(擬似的)인 팔면체로 간주할 수 있다.
도 20은 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명도이다. 도 20에 나타낸 PEG 구조체(20E)는, 도 18에 나타낸 경사 PEG 필러(16C)의 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 대한 경사 각도 미만의 경사 각도를 갖는 경사 PEG 필러(16E)가 이용된다.
도 20에 나타낸 PEG 구조체(20E)는 2개의 경사 PEG 필러(16E)가 이루는 각도가 90도가 되고 있다. 여기에서 말하는 90도는, 90도 미만의 각도, 및 90도를 넘는 각도 중, 90도와 동일한 작용 효과가 얻어지는 실질적인 90도가 포함된다.
또, 도 20에 나타낸 PEG 구조체(20E)는, 도 18에 나타낸 PEG 구조체(20C)와 동일하게, 중간 위치에서 경사 방향이 변경된 구조를 갖는 PEG 구조체이며, 경사 방향이 다른 경사 PEG 필러(16C)를 기판(12)의 액체 착탄면(12A)의 법선 방향에 대하여 접합시킨 구조를 갖는 PEG 구조체이다.
도 21은 의사 정팔면체 구조를 갖는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 설명도이며, PEG 구조체의 전자 현미경 사진이다. 도 21에 나타낸 PEG 구조체(20F)는, 도 20에 나타낸 PEG 구조체(20E)를 복수 조합한 구조를 갖고 있다.
도 21에 나타낸 PEG 구조체(20F)는, PEG 구조체(20F)의 외주를 구성하는 8개의 면에 의하여, 의사적인 정팔면체로 간주할 수 있다.
도 22a부터 도 22d는 의사 정팔면체 구조를 갖는 폴리에틸렌글라이콜 구조체를 이용한 젤라틴 구조체 제조의 순서를 나타내는 모식도이다. 도 22a는 미세 입자상 젤라틴 부착 공정의 모식도이다. 도 22a는, 도 21에 나타낸 PEG 구조체(20F)이며, 의사 정팔면체 구조를 갖는 PEG 구조체(20F)를 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 형성하고, 미세 입자상 젤라틴(22)을 부착시키는 미세 입자상 젤라틴 부착 공정을 나타내고 있다.
도 22b는 피복막이 형성된 의사 정팔면체 구조를 갖는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다. 도 22b에는, 의사 정팔면체 구조를 갖는 PEG 구조체(20F)의 주위 전체에 미세 입자상 젤라틴(22)을 부착시켜, 피복막(24)이 형성된 상태가 도시되어 있다.
도 22c는 고체 젤라틴의 모식도이다. 도 22c에는, 도 22b에 나타낸 PEG 구조체(20F)이며, 주위 전체에 피복막(24)이 형성된 PEG 구조체(20F)에 대하여 젤라틴액(30)을 부착시키고, 젤라틴액(30)을 굳혀 고체 젤라틴(30A)이 형성된 상태가 도시되어 있다.
도 22d는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 3차원 형상이 내부에 전사된 고체 젤라틴의 모식도이다. 도 22d에는, 도 22c에 나타낸 PEG 구조체(20F)가 용해되어, PEG 구조체(20F)의 3차원 형상이 내부에 전사된 고체 젤라틴(30A)이 도시되어 있다.
이와 같이 하여, 임의의 3차원 구조를 갖는 PEG 구조체를 주형으로 하는, PEG 구조체의 3차원 형상에 대응하는 중공 형상을 갖는 고체 젤라틴(30A)이 형성된다.
도 23a부터 도 25d는 PEG 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명도이다. 도 23a는 PEG 구조체의 전자 현미경 사진이며, 도 23b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다.
도 23a, 및 도 23b에 나타낸 PEG 구조체(20G)는, 도 1a부터 도 1i에 나타낸 수직 PEG 필러(16A)와, 도 17에 나타낸 2개의 경사 PEG 필러(16C)를 조합한 형상을 갖고 있다.
도 23a, 및 도 23b에 나타낸 PEG 구조체(20G)를 구성하는 경사 PEG 필러(16C)는, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 대한 경사 각도가 13도이다. 도 23b에 도시한 파선은, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행한 면을 나타내고 있다. 즉, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 대한 경사 각도가 30도 미만인 경우여도 경사 PEG 필러(16C)의 형성이 가능한 점에서, PEG의 편차가 있는 경우여도, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 대한 경사 각도가 30도 이상인 경사 PEG 필러(16C)를 형성할 수 있다.
도 23a, 및 도 23b에 나타낸 PEG 구조체(20G)를 구성하는 수직 PEG 필러(16A)의 폭은, 250마이크로미터 이상 300마이크로미터 이하로 할 수 있다.
도 24a 및 도 24b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명도이다. 도 24a는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 전자 현미경 사진이며, 도 24b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다.
도 24a, 및 도 24b에 나타낸 PEG 구조체(20H)를 구성하는 경사 PEG 필러(16C)는, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 대한 경사 각도가 69도이다. 도 24b에 도시한 파선은, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행한 면을 나타내고 있다.
도 24a, 및 도 24b에 나타낸 PEG 구조체(20H)를 구성하는 수직 PEG 필러(16A)의 폭은, 250마이크로미터 이상 300마이크로미터 이하로 할 수 있다.
도 25a 및 도 25b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체 형성의 다른 실시형태의 설명도이다. 도 25a는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 전자 현미경 사진이며, 도 25b는 폴리에틸렌글라이콜 구조체의 모식도이다.
도 25a, 및 도 25b에 나타낸 PEG 구조체(20I)를 구성하는 경사 PEG 필러(16C)는, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)에 대한 경사 각도가 85도이다. 도 25b에 도시한 파선은, 기판(12)의 액체 착탄면(12A)과 평행한 면을 나타내고 있다.
도 25a, 및 도 25b에 나타낸 PEG 구조체(20I)를 구성하는 수직 PEG 필러(16A)의 폭은, 250마이크로미터 이상 300마이크로미터 이하로 할 수 있다.
도 17부터 도 21에 나타낸 바와 같이, 복수의 경사 PEG 필러를 조합함으로써, 임의의 3차원 형상을 갖는 PEG 구조체(20)를 형성할 수 있다. 또, 도 23a부터 도 25b에 나타내는 바와 같이, 수직 PEG 필러(16A)와 복수의 경사 PEG 필러(16C)를 조합함으로써, 임의의 3차원 형상을 갖는 PEG 구조체(20)를 형성할 수 있다. 도시를 생략하지만, 도 1a부터 도 1i에 나타낸 수평 PEG 필러(16B)를 포함하는 임의의 3차원 형상을 갖는 PEG 구조체(20)의 형성도 가능하다.
[젤라틴의 설명]
본 실시형태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법에 적용 가능한 젤라틴으로서, 천연형 젤라틴을 적용할 수 있다. 천연형 젤라틴이란 적어도 하나의 아미노산 잔기가 다른 변이형이어도 된다. 또, 본 실시형태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법에 적용 가능한 젤라틴은, Gly-X-Y로 나타나는 배열을 연속하여 6 이상 갖는 콜라겐을 코드하는 유전자의 염기 배열 또는 아미노산 배열에 대하여, 1개 이상의 염기 또는 아미노산 잔기의 변경을 더한 염기 배열 또는 아미노산 배열을, 통상의 방법에 의하여, 적당한 숙주에 도입하여 발현시켜 얻어진 재조합 젤라틴인 것이 바람직하다. 이와 같은 재조합 젤라틴을 이용함으로써, 조직 수복능을 높임과 함께, 천연의 젤라틴을 이용하는 경우와 비교하여 다양한 특성을 발현시킬 수 있고, 예를 들면, 생체에 의한 거절 반응 등의 부적합한 영향을 회피할 수 있는 등의 이점을 갖는다.
재조합 젤라틴으로서는, 예를 들면, EP1014176A2, US6992172, WO2004/85473, WO2008/103041, 일본 공표특허공보 2010-519293, 일본 공표특허공보 2010-519252, 일본 공표특허공보 2010-518833, 일본 공표특허공보 2010-519251, WO2010/128672, WO2010/147109, 및 일본 공개특허공보 2014-12114 등에 개시되어 있는 것을 특히 바람직하게 이용할 수 있다.
재조합 젤라틴으로서, 리콤비넌트 펩타이드를 적용할 수 있다. 리콤비넌트 펩타이드란 유전자 재조합 기술에 의하여 만들어진 젤라틴 유사의 아미노산 배열을 갖는 폴리펩타이드 혹은 단백 유사 물질을 의미한다.
본 실시형태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법에 적용 가능한 리콤비넌트 펩타이드로서 바람직한 것은, 이하의 양태의 리콤비넌트 펩타이드이다.
본 실시형태에 관한 젤라틴 구조체 제조 방법에 적용 가능한 리콤비넌트 펩타이드는 천연의 젤라틴 본래의 성능으로부터, 생체 적합성이 우수하고, 또한 천연 유래가 아닌 점에서 BSE 등의 염려가 없고, 비감염성이 우수하다.
또한, BSE는 Bovine Spongiform Encephalopathy의 약어이며, 소해면상뇌증을 나타내고 있다.
또, 본 발명에서 이용하는 리콤비넌트 펩타이드는 천연의 것에 비하여 균일하고, 배열이 결정되어 있으므로, 강도, 분해성에 있어서도 후술하는 가교 등에 의하여 변화가 적고 정밀하게 설계하는 것이 가능하다.
리콤비넌트 펩타이드의 분자량은 2000 이상 100000 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 2500 이상 95000 이하이다. 보다 바람직하게는 5000 이상 90000 이하이다. 가장 바람직하게는, 10000 이상 90000 이하이다.
본 명세서에 기재된 실시형태에서는, 생체 적합성 재료로서 폴리에틸렌글라이콜을 예시했지만, 제트 디스펜서, 또는 액체 토출 헤드에 있어서의 온도 조정이 가능하며, 조정된 온도에서 정상 토출이 가능한 재료, 또한 열가소성, 및 수용성을 갖는 재료를 생체 적합성 재료로서 적용할 수 있다.
이상 설명한 본 발명의 실시형태는, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에서, 적절히 구성 요건을 변경, 추가, 삭제하는 것이 가능하다. 본 발명은 이상 설명한 실시형태에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상 내에서 당해 분야의 통상의 지식을 갖는 자에 의하여, 많은 변형이 가능하다.
1 젤라틴 구조체 제조 시스템
2 PEG 구조체 형성부
3 피복막 형성부
4 젤라틴 구조체 형성부
5 젤라틴 부착부
6 경화 용해부
7 동결 건조 처리부
8 정형부
12 기판
12A 액체 착탄면
14 PEG 액적
16A 수직 PEG 필러
16B 수평 PEG 필러
16C, 16E 경사 PEG 필러
18 노즐부
20 PEG 구조체
20A 중공부
22 미세 입자상 젤라틴
24 피복막
30 젤라틴액
30A 고체 젤라틴
32 젤라틴 구조체
36 용기
80, 80A 제어부

Claims (18)

  1. 상온에서 고체인 생체 적합성 재료이며, 수용성을 갖고, 또한 열가소성을 갖는 생체 적합성 재료를 용융시킨 액체를 노즐부로부터 액적 상태로 토출시켜, 기판의 액적이 착탄하는 면인 액체 착탄면에 상기 생체 적합성 재료를 겹쳐 쌓아, 상기 생체 적합성 재료로 이루어지는 3차원 구조를 갖는 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정과,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정에 의하여 형성된 상기 생체 적합성 재료 구조체의 표면을 피복하는 피복막이며, 젤라틴을 포함하는 피복막을 형성하는 피복막 형성 공정과,
    상기 피복막 형성 공정에 의하여 형성된 피복막에 의하여 표면이 피복된 상기 생체 적합성 재료 구조체의 주위에 젤라틴을 부착시켜 젤라틴 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 형성 공정과,
    상기 젤라틴 구조체 형성 공정에 의하여 형성된 상기 젤라틴 구조체를 미리 결정된 형상으로 정형하는 정형 공정과,
    상기 생체 적합성 재료 구조체에 수분을 작용시켜, 상기 생체 적합성 재료 구조체의 적어도 일부를 용해시켜, 상기 생체 적합성 재료 구조체의 형상을 상기 젤라틴 구조체의 내부에 전사시키는 용해 공정을 포함하고,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 상기 노즐부로부터 토출시키는 상기 생체 적합성 재료의 온도 조정이 가능한 온도 범위에서, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 가능한 분자량 분포를 갖는 제1 생체 적합성 재료이며, 100밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제1 생체 적합성 재료, 또는 상기 노즐부로부터 토출시키는 상기 생체 적합성 재료의 온도 조정이 가능한 온도 범위에서, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 불가능한 분자량 분포를 갖는 제2 생체 적합성 재료에, 상기 제1 생체 적합성 재료를 혼합시킨 제3 생체 적합성 재료이고, 100밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제3 생체 적합성 재료를 이용하여 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 폴리에틸렌글라이콜을 포함하는 상기 제1 생체 적합성 재료, 또는 폴리에틸렌글라이콜을 포함하는 상기 제2 생체 적합성 재료를 이용하여 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 상기 제1 생체 적합성 재료로서, 2700 초과 3300 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 5500 초과 6500 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 또는 8800 초과 11200 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜을 포함하는 상기 생체 적합성 재료를 이용하여 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 상기 제2 생체 적합성 재료로서, 15000 초과 25000 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜을 적용하고, 상기 제1 생체 적합성 재료로서, 2700 초과 3300 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 5500 초과 6500 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 또는 8800 초과 11200 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜을 적용하며, 또한 상기 제1 생체 적합성 재료에 대하여, 상기 2700 초과 3300 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 상기 5500 초과 6500 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜, 및 상기 8800 초과 11200 미만의 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌글라이콜 중 적어도 어느 하나의 폴리에틸렌글라이콜을 20질량% 이상 80질량% 이하의 비율로 함유시킨 상기 제3 생체 적합성 재료를 이용하여 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 상기 기판의 액적이 착탄하는 면인 액체 착탄면의 법선 방향에 대하여 상기 노즐부와 상기 기판을 상대적으로 이동시키고, 또한 상기 액체 착탄면과 평행한 면내에 대하여 상기 노즐부와 상기 기판을 상대적으로 이동시켜, 상기 액체 착탄면에 대하여 경사진 경사부를 갖는 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 4000밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 상기 제1 생체 적합성 재료, 또는 500밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 상기 제3 생체 적합성 재료를 이용하여, 상기 액체 착탄면에 대하여 60도 이상의 각도를 갖는 방향을 따르는 상기 경사부를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 2000밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 상기 제3 생체 적합성 재료를 이용하여, 상기 액체 착탄면에 대하여 30도 이상 60도 미만의 각도를 갖는 방향을 따르는 상기 경사부를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 상기 기판의 상기 액체 착탄면의 법선 방향에 대하여 상기 노즐부와 상기 기판을 상대적으로 이동시켜 상기 액체 착탄면의 법선 방향을 따르는 수직부를 갖는 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 상기 수직부의 형성 방향과 직교하는 방향에 대하여, 상기 노즐부와 상기 기판을 상대적으로 이동시켜, 상기 수직부의 형성 방향과 직교하는 방향을 따르는 수평부를 갖는 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  10. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 60℃ 이상 130℃ 이하의 온도 범위에 있어서, 100밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제1 생체 적합성 재료를 이용하여 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  11. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 100℃ 이상 130℃ 이하의 온도 범위에 있어서, 100밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제3 생체 적합성 재료를 이용하여 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  12. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 상기 액체 착탄면이 상기 생체 적합성 재료에 대하여 친수성을 갖는 상기 기판에 상기 액적 상태의 생체 적합성 재료를 겹쳐 쌓아 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  13. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성 공정은, 상기 액체 착탄면이 상기 생체 적합성 재료에 대하여 소수성을 갖는 상기 기판에 상기 액적 상태의 생체 적합성 재료를 겹쳐 쌓아 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 제조 방법.
  14. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 젤라틴 구조체가 갖는 수분의 적어도 일부를 제거하는 건조 공정을 포함하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  15. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 피복막 형성 공정은, 상기 생체 적합성 재료 구조체의 표면에 입자상의 젤라틴을 살포하는 입자상의 젤라틴 살포 공정과,
    상기 생체 적합성 재료 구조체의 적어도 일부가 용해되는 온도 범위, 및 습도 범위의 조건이며, 상기 입자상의 젤라틴의 적어도 일부가 용해되는 온도 범위, 및 습도 범위의 조건을 적용하여, 상기 입자상의 젤라틴이 표면에 살포된 상기 생체 적합성 재료 구조체를 가습하는 가습 공정을 포함하는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  16. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 용해 공정은, 상기 생체 적합성 재료 구조체에 상기 젤라틴에서 유래하는 수분을 작용시켜, 상기 생체 적합성 재료 구조체의 적어도 일부를 용해시켜, 상기 생체 적합성 재료 구조체의 형상을 상기 젤라틴 구조체의 내부에 전사시키는, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  17. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 젤라틴은, 천연형 젤라틴, 또는 리콤비넌트 펩타이드인, 젤라틴 구조체 제조 방법.
  18. 상온에서 고체인 생체 적합성 재료이며, 수용성을 갖고, 또한 열가소성을 갖는 생체 적합성 재료를 용융시킨 액체를 노즐부로부터 액적 상태로 토출시켜, 기판의 액적이 착탄하는 면인 액체 착탄면에 상기 생체 적합성 재료를 겹쳐 쌓아, 상기 생체 적합성 재료로 이루어지는 3차원 구조를 갖는 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 생체 적합성 재료 구조체 형성부와,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성부에 의하여 형성된 상기 생체 적합성 재료 구조체의 표면을 피복하는 피복막이며, 젤라틴을 포함하는 피복막을 형성하는 피복막 형성부와,
    상기 피복막 형성부에 의하여 형성된 피복막에 의하여 표면이 피복된 상기 생체 적합성 재료 구조체의 주위에 젤라틴을 부착시켜 젤라틴 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 형성부와,
    상기 젤라틴 구조체 형성부에 의하여 형성된 상기 젤라틴 구조체를 미리 결정된 형상으로 정형하는 정형부와,
    상기 생체 적합성 재료 구조체에 수분을 작용시켜, 상기 생체 적합성 재료 구조체의 적어도 일부를 용해시켜, 상기 생체 적합성 재료 구조체의 형상을 상기 젤라틴 구조체의 내부에 전사시키는 용해부를 구비하고,
    상기 생체 적합성 재료 구조체 형성부는, 상기 노즐부로부터 토출시키는 상기 생체 적합성 재료의 온도 조정이 가능한 온도 범위에서, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 가능한 분자량 분포를 갖는 제1 생체 적합성 재료이며, 100밀리파스칼초 이상 5000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제1 생체 적합성 재료, 또는 상기 노즐부로부터 토출시키는 상기 생체 적합성 재료의 온도 조정이 가능한 온도 범위에서, 단독으로 토출이 가능한 점도 범위로 조정이 불가능한 분자량 분포를 갖는 제2 생체 적합성 재료에, 상기 제1 생체 적합성 재료를 혼합시킨 제3 생체 적합성 재료이고, 100밀리파스칼초 이상 10000밀리파스칼초 이하의 점도를 갖는 제3 생체 적합성 재료를 이용하여 상기 생체 적합성 재료 구조체를 형성하는 젤라틴 구조체 제조 시스템.
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