KR102002147B1 - 알코올 독성을 감소시키기 위한 방법들 및 조성물들 - Google Patents

알코올 독성을 감소시키기 위한 방법들 및 조성물들 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세포에서 아세트알데히드의 축적으로 인한 에탄올 독성을 감소시키기 위한 방법들 및 조성물들을 포함한다. 방법은 알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 발현, 양, 및/또는 활성을 증가시키는 화합물을 포함하는 조성물을 세포에 투여하는 것을 포함한다.

Description

알코올 독성을 감소시키기 위한 방법들 및 조성물들{METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING ALCOHOL TOXICITY}
연방 지원 연구에 대한 진술
본 발명은 ____________________에서 수여하는 연구비 번호 _________ 하에 정부 지원으로 수행되었다. 정부는 본 발명에 있어서 일정 권리들을 갖는다.
관련 출원들에 대한 교차 참조
본 출원은 2011. 12. 9.자 출원된 U.S. 특허 가출원 번호 61/568,721을 우선권으로 청구하며, 이는 본원에 그 전문이 도입된다.
기술 분야
본 발명은 특히 대상체에 존재하는 아세트알데히드의 양을 조정함으로써 알코올 독성을 감소시키기 위한 방법들 및 조성물들을 포함한다.
에틸 알코올의 적당한 소비는 심혈관 기능 개선을 포함하여 인간 건강에 유익한 효과들을 갖는 것으로 여겨지지만, 다량의 에탄올은 간, 심장 및 췌장을 손상시키고 신경계에 영향을 미칠 수 있다(Crabb 2004). 에탄올은 돌연변이 유발성 및 발암성이 있고 과도한 알코올 소비 및 건강 손상의 불쾌한 증상들에 관여하는 아세트알데히드로 대사된다. 아세트알데히드는 아세트알데히드 탈수소효소들, 주로 세포질 ALDH1 및 미토콘드리아 ALDH2에 의해 비독성 아세테이트로 대사된다(Impraim 1982). ALDH2의 다형성은 널리 퍼져 있으며, 동아시아인들, 예컨대 중국인, 일본인 및 한국인에서 특히 발생율이 높다. 이들 모집단들의 약 40%는 활성이 훨씬 더 적거나 없는 ALDH2 돌연변이를 가지며(그 돌연변이된 버전을 이후 ALDH2*2로 나타냄), 이러한 개인들은 알코올 소비에 매우 민감하다(Yoshida 1984; Eng MY 2007). 이들 개인들은 안면 홍조, 오심, 및 빈맥을 포함하는 알코올 음용에 대해 특징적인 반응들을 나타낸다. 또한, 이들 개인들은 암 및 다른 중증 질환들의 더 높은 발생 위험성들을 포함하여 아세트알데히드로 인한 손상에 훨씬 더 취약하다(Harada 1981). 특히 중년 일본 남성들에서 일반적인 질환인 식도 편평 세포(ESC)암의 발생 위험성은 종종 ALDH2의 다형성에 연관된다(Brooks 2009; Oze 2011). ESC암의 위험성은 비돌연변이 또는 야생형 ALDH2를 갖는 사람들에 비해 알코올을 마시는 ALDH2*2를 갖는 개인들에서 크게 증가된다(Yokoyama 2003). 알코올 및 알코올 소비로 야기되는 아세트알데히드의 연관된 축적은 식도암 발생에 공통적으로 관여하는 인자들인 것으로 여겨진다.
대상체에서 아세트알데히드 탈수소효소 효소들의 양 또는 발현 또는 아세트알데히드 탈수소효소의 효소 활성을 증가시켜서 대상체에서 아세트알데히드 축적 수준들을 감소시키고 아세트알데히드 축적과 연관된 독성을 완화하거나 예방하거나 또는 감소시키기 위한 방법들 및 조성물들이 필요하다. 이는 돌연변이된 ALDH를 갖거나 알코올을 소비하거나 또는 둘 모두에 해당하는 모집단들에서 특히 필요하다.
요약
본 발명의 목적(들)에 따라 본원에서 구현되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 본 발명은 하나의 측면에서 대상체에 존재하는 아세트알데히드 탈수소효소 효소들(ALDH)의 양을 증가시키고/시키거나 ALDH 촉매 효소 활성을 증가시키기 위한 방법들 및 조성물들에 관한 것이다. 알코올을 소비하거나 소비한 개인들에서 아세트알데히드의 피크 혈액 수준들을 감소시키고/시키거나 아세트알데히드의 대사 속도를 증가시키기 위한 방법들 및 조성물들이 본원에 개시된다.
대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소(ALDH)의 발현을 조정하는 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아세트알데히드의 수준을 감소시키기 위한 방법들이 본원에 개시된다.
대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소 활성의 양을 증가시키는 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아세트알데히드의 수준을 감소시키기 위한 방법들이 본원에 개시된다.
대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소의 발현을 증가시키는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 에탄올을 소비하는 대상체에서 아세트알데히드 축적으로 인한 에탄올 독성을 감소시키거나 예방하기 위한 방법들이 본원에 개시된다.
대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소 활성의 양 또는 ALDH 효소들의 양을 증가시키는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 에탄올을 소비하는 대상체에서 아세트알데히드 축적으로 인한 에탄올 독성을 감소시키거나 예방하기 위한 방법들이 본원에 개시된다.
상 2 유도제의 유효량을 투여하여 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 유전자 발현을 증가시키는 것을 포함하는, 대상체에서 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 유전자 발현을 증가시키기 위한 방법들이 본원에 개시된다.
상 2 유도제의 유효량을 투여하여 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양 또는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 효소 활성을 증가시키는 것을 포함하는, 대상체에서 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양 또는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 효소 활성을 증가시키기 위한 방법들이 본원에 개시된다.
NQO1을 유도하는 화합물의 유효량을 투여하여 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양 또는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 효소 활성을 증가시키는 것을 포함하는, 대상체에서 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양 또는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 효소 활성을 증가시키기 위한 방법들이 본원에 개시된다.
Keap1/Nrf2/ARE 전사 경로에서 적어도 하나의 단계를 상향 조절하는 화합물의 유효량을 투여하여 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양 또는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 효소 활성을 증가시키는 것을 포함하는, 대상체에서 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양 또는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 효소 활성을 증가시키기 위한 방법들이 본원에 개시된다.
본 발명의 조성물들은 약학 조성물, 기능식품 조성물, 천연 제품 조성물, 의학적 식품, 약제, 영양 보충제, 또는 부형제들, 희석제들, 효소들, 보조인자들, 및 전달 운반체 첨가제들을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
아세트알데히드와 연관된 알코올 독성 또는 급성 또는 장기 독성의 치료를 위한 하나 이상의 전구체 화합물들, 예컨대 글루코시놀레이트를 포함하는 조성물들이 본원에 개시된다.
조성물 중에 제공되는 화합물이 하나 이상의 효소들의 기질 분자인 하나 이상의 효소들을 포함하는 조성물들이 본원에 개시된다.
상 2 유도제를 포함하는 조성물들이 본원에 개시된다. 본 발명의 조성물에는 이소티오시아네이트, 글루코시놀레이트, 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본, 또는 이들의 조합 중 하나 이상이 비제한적으로 포함될 수 있다.
하기에 나타낸 화학식으로 표시되는 구조로 나타내는 화합물 또는 이들의 서브그룹 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물들이 본원에 개시된다.
Figure 112014053832482-pct00001
Figure 112014053832482-pct00002
Figure 112014053832482-pct00003
본원에 개시된 조성물은 약학 조성물, 기능식품 조성물, 천연 제품 조성물, 의학적 식품, 약제, 영양 보충제, 또는 부형제들, 희석제들, 효소들, 보조인자들, 및 전달 운반체 첨가제들을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
선택적으로 분석에서 세포들을 에탄올로 처리하고, 제 1 세포에 평가할 화합물의 유효량을 투여하고, 제 1 세포의 반응을 적어도 하나의 아세트알데히드 탈수소효소의 양 및/또는 효소 활성을 증가시키는 것으로 알려진 화합물로 처리된 동일 세포의 반응과 비교하고, 평가한 화합물이 세포들에서 에탄올 독성을 감소시키는지 여부를 결정하는 것을 포함하는, 아세트알데히드 축적으로 인한 에탄올 독성 치료에서 화합물의 효과를 결정하기 위한 방법이 본원에 개시된다.
에탄올 소비로 일어날 수 있는 아세트알데히드 축적을 치료하는데 사용되는 의학적 식품들이 본원에 개시된다.
에탄올 소비로 일어날 수 있는 아세트알데히드 축적을 치료하는데 사용되는 식이 또는 영양 보충제들을 포함하는 조성물들이 본원에 개시된다.
에탄올 소비로 일어날 수 있는 아세트알데히드 축적을 치료하기 위한 조성물 중에 사용될 수 있는 천연 또는 합성 원천들에서 유래되는 화합물들이 본원에 개시된다.
도면들의 설명
본 명세서에 도입되고 일부를 구성하는 첨부 도면들은 본 발명의 원칙들을 설명하는 기능을 하는 설명과 함께 몇몇 측면들을 예시한다.
도 1은 Hepa1c1c7 세포들에서 ALDH 활성에 대한 설포라판의 효과를 나타낸다. Hepa1c1c7 세포들에 48h 동안 일련의 농도의 설포라판(0.3, 1.0 또는 0.3μM)(A) 또는 0, 12, 18, 24 또는 48h 동안 3.0μM 설포라판(B)을 처리하였다. 프로피온알데히드를 기질로 사용하여 세포 균질물들의 상청액 분획에서 ALDH 활성을 측정하였다. 평균값들±S.E.M.을 나타낸다(n = 8).
도 2는 Hepa1c1c7 세포들에서 ALDH 활성에 대해 구별되는 화학 구조들을 갖는 상 2 유도제들의 효과를 나타낸다. Hepa1c1c7 세포들에 48h 동안 단계적 농도의 상 2 유도제들을 처리하였다. 프로피온알데히드를 기질로 사용하여 세포 균질물의 상청액 분획에서 ALDH 활성을 측정한 뒤 상대값(처리군/대조군)을 계산하였다. 결과들은 동일한 8개 플레이트들의 평균 값들로 나타낸다. 각 경우에서의 표준 편차들은 관찰된 값들의 5 내지 10%였다.
도 3은 Hepa1c1c7 세포들에서 ALDH 및 NQO1의 유도를 위한 화합물들의 역가들을 나타낸다(CD: 효소 활성을 2배화하는데 필요한 농도, n=8, *: 외삽된 값).
도 4는 ALDH 및 NQO1의 유도를 위한 15개 유도제들의 역가들의 상관관계를 나타낸다. 효소 활성을 2배화하는데 필요한 농도(CD)는 ALDH 및 NQO1의 유도를 위한 각 유도제들의 역가로 계산되었다. 15개 유도제들의 CD 값들을 양 대수 그래프 상에 도식화한다.
도 5는 WT 및 Nrf2-/- MEF들에서 ALDH 활성에 대한 설포라판의 효과를 나타낸다. 야생형(WT) 또는 Nrf2 녹아웃(Nrf2-/-) 마우스들에서 단리된 마우스 배아 섬유아세포들에 48h 동안 일련의 농도의 설포라판을 처리하였다. 프로피온알데히드를 기질로 사용하여 세포 균질물들의 상청액 분획에서 ALDH 활성들을 측정하였다. 평균값들±S.E.M.을 나타낸다(n = 8).
도 6은 Hepa1c1c7 세포들의 세포하 분획들에서 ALDH 활성들에 대한 설포라판의 효과를 나타낸다. Hepa1c1c7 세포들에 구별되는 화학 클래스들에 속하는 대표적 상 2 유도제들을 처리하였다. 처리 48h 후, 세포들을 떼어내고 균질화하고 세포질/마이크로좀- 및 미토콘드리아-분획들로 분획화하였다. 프로피온알데히드를 기질로 사용하여 두 분획들에서의 ALDH 활성들을 결정하였다. 평균값들±S.E.M.을 나타낸다(n = 4).
도 7은 마우스 기관들에서 NQO1 및 ALDH의 효소 활성들에 대한 설포라판의 효과들을 나타낸다.
도 8은 마우스 기관들에서 ALDH 유전자들의 mRNA 수준들에 대한 설포라판의 효과들을 나타낸다. 비교 2-ΔΔCT 방법을 이용하여 1주 동안 설포라판 함유 식이들(0, 5 또는 20μmol/일)을 수여받은 CD-1 마우스들에서 수집한 기관들에서 mRNA 수준들을 비교하였다. β-액틴을 모든 표적 유전자들에 대한 내인성 대조로서 사용하였으며, 값들을 SF-공급 대 대조군 동물들의 mRNA 수준들에서 상대 배율 변화로 나타낸다. 설포라판 섭취는 마우스 기관들에서 Aldh 유전자들의 mRNA 수준들을 증가시켰다(A). Aldh들의 기저 mRNA 수준들은 기관들 별로 크게 달랐다(B). 오차 막대들은 각 군에 대해 평균 2-ΔΔCT 값들의 평균값의 표준 편차(SD)로 나타낸다.
도 9는 에탄올 급식 후 마우스 혈액 중 에탄올 및 아세트알데히드 수준들에 대한 설포라판의 효과를 나타낸다. 1주 동안 대조 식이 또는 설포라판 함유 식이(20μmol/3g/일)를 공급한 후(각각 n = 9), CD-1 마우스들에 2.0g/kg 용량의 에탄올을 경구 투여하였다. 설포라판의 섭취는 혈액 중 아세트알데히드 수준들을 현저히 낮췄으나 에탄올 수준들은 낮추지 않았다(A 및 B). 계산된 AUC 값들도 설포라판이 주로 아세트알데히드 수준들에 영향을 미쳤음을 시사하였다(C). 약동학 분석은 SF 공급 마우스들에서 혈액 아세트알데히드의 제거가 가속화되었음을 드러내었다(D). 평균값들±S.E.M.을 나타낸다.
도 10은 마우스 기관들에서 ALDH 유전자들의 mRNA 수준들에 대한 설포라판의 효과들을 나타낸다. 비교 2-ΔΔCT 방법을 이용하여 1주 동안 설포라판 함유 식이들(0, 5 또는 20μmol/일)을 수여받은 CD-1 마우스들에서 수집한 기관들에서 mRNA 수준들을 비교하였다. β-액틴을 모든 표적 유전자들에 대한 내인성 대조로서 사용하였으며, 값들을 대조군 마우스들에서 간에 대한 mRNA 수준들의 상대 배율 변화로 나타낸다. 설포라판 섭취는 마우스 기관들에서 Aldh 유전자들의 mRNA 수준들을 증가시켰다. Aldh들의 기저 mRNA 수준들은 기관들 별로 크게 달랐다. 데이터는 평균값±표준 편차(SD)를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 본원에 포함된 하기 본 발명의 상세한 설명, 도면들 및 실시예들을 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명은 대상체 또는 대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드의 효과들을 조정하기 위한 방법들 및 조성물들을 포함한다. 대상체, 예컨대 인간에서 독성 알데히드들, 예컨대 아세트알데히드의 존재는 급성 세포 손상을 야기하며, 아세트알데히드에 대한 장기 노출은 만성 반응들을 유도하고 세포 변화들, 예컨대 식도 암과 같은 암으로 이어질 수 있다. 본 발명의 조성물들 및 방법들은 대상체들에서 알데히드 독성 효과들을 조정하는데 유용하다.
방법들
본원에 개시된 적어도 하나의 화합물의 유효량을 투여함으로써 세포, 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 아세트알데히드의 수준을 감소시키기 위한 방법들이 본원에 개시되며, 여기서 적어도 하나의 세포, 대상체 또는 대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 감소된다. 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체에서 아세트알데히드의 효과들로 인한 독성 감소, 에탄올 소비로 인한 독성 감소로 이어질 수 있으며, 알코올 소비의 급성 및 장기 효과들을 조정할 수 있다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본을 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 이들의 조합에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
본 발명은 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 발견되는 아세트알데히드 탈수소효소의 발현, 양 또는 효소 활성을 조정하는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아세트알데히드의 피크 혈액 수준을 감소시키고 아세트알데히드의 이화 속도를 증가시키기 위한 방법을 포함하며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 이들의 조합에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
적어도 하나의 세포에서 발견되는 아세트알데히드 탈수소효소의 발현, 양 또는 효소 활성을 조정하는 화합물의 유효량과 적어도 하나의 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 아세트알데히드 수준들을 감소시키고/시키거나 아세트알데히드의 이화 속도를 증가시키기 위한 방법. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이된다(ALDH2*2). 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 예방한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
아세트알데히드 탈수소효소의 발현을 조정하고/하거나 아세트알데히드 탈수소효소의 활성을 조정하는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 못한 수준의 아세트알데히드를 갖는 것으로 진단된 대상체를 치료하기 위한 방법들이 본원에 개시되며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
아세트알데히드 탈수소효소의 발현을 조정하고/하거나 아세트알데히드 탈수소효소의 활성을 조정하는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 못한 수준의 아세트알데히드를 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법들이 본원에 개시되며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소의 발현을 조정하는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 아세트알데히드의 수준을 감소시키기 위한 방법들이 본원에 개시되며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 설포라판, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소 활성의 양을 증가시키는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 아세트알데히드의 수준을 감소시키기 위한 방법들이 본원에 개시되며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소의 발현을 증가시키기 위해 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 에탄올을 소비하는 대상체에서 아세트알데히드 축적으로 인한 에탄올 독성을 감소시키거나 예방하기 위한 방법들이 본원에 개시되며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이된다(ALDH2*2). 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 예방한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
대상체의 적어도 하나의 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소 활성의 양을 증가시키기 위해 본원에 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 에탄올을 소비하는 대상체에서 아세트알데히드 축적으로 인한 에탄올 독성을 감소시키거나 예방하기 위한 방법들이 본원에 개시되며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드들, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
적어도 하나의 세포, 대상체, 또는 대상체의 적어도 하나의 세포에서 당업자에게 공지된 분석들에 의해 측정되는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 유전자 발현을 증가시키기 위해 본원에 개시된 화합물들을 비제한적으로 포함하는 상 2 유도체의 유효량을 적어도 하나의 세포, 대상체의 적어도 하나의 세포, 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 유전자 발현을 증가시키기 위한 방법들이 본원에 개시되며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
본 발명의 방법은 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양을 증가시키거나 또는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 효소 활성을 증가시키기 위해 NQO1을 유도하는 본원에 개시된 화합물들을 비제한적으로 포함하는 화합물의 유효량을 적어도 하나의 세포, 대상체의 적어도 하나의 세포, 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양을 증가시키거나 또는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 효소 활성을 증가시키기 위한 방법을 포함하며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드들, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
본 발명의 방법은 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양을 증가시키기 위해 Keap1/Nrf2/ARE 전사 경로에서 적어도 하나의 단계를 상향 조절하는 본원에 개시된 화합물들을 비제한적으로 포함하는 화합물의 유효량을 적어도 하나의 세포, 대상체의 적어도 하나의 세포, 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양을 증가시키기 위한 방법을 포함하며, 여기서 아세트알데히드의 수준은 투여 후 적어도 하나의 세포, 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소한다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드들, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아세트알데히드 탈수소효소들의 발현, 양, 또는 활성을 증가시켜 아세트알데히드 축적을 예방하거나 감소시키도록 아세트알데히드 탈수소효소를 조정하는 것에 대한 방법들이 개시되며, 여기서 투여 후 아세트알데히드의 수준은 적어도 하나의 세포, 대상체의 적어도 하나의 세포 또는 대상체에서 감소된다. 하나의 측면에서, 아데트알데히드 탈수소효소의 이러한 조정은 알코올 독성을 예방, 치료 또는 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 이러한 아세트알데히드 탈수소효소의 조정은 암을 예방하거나 치료한다. 예를 들어 추가 측면에서, 예방되거나 치료되는 암은 식도 편평 세포(ESC) 암일 수 있다. 하나의 측면에서, 조성물은 약학 조성물, 식이 보충제, 기능식품이며, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 약제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 치료적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 예방적 유효량으로 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 알코올, 에탄올을 소비하거나 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖는 대상체에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 갖기 전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하기 직전에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달하는 것과 동시에 투여된다. 하나의 측면에서, 조성물은 대상체가 알코올, 에탄올을 소비하거나 또는 그 체내에서 바람직하지 않은 양의 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드에 도달한 후에 투여된다. 하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소는 대상체의 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 상 2 유도제인 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 하나 이상의 화합물들을 포함하며, 여기서 화합물은 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 이소티오시아네이트(ITC), 글루코시놀레이트, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드들, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드들, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 양이 증가된다. 하나의 측면에서, 보조인자들, 예컨대 NAD(P)H가 조정된다, 예컨대 증가되거나 감소된다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 하나의 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 갖는다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 효소들 ALDH2, ALDH1A, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이되며(ALDH2*2), 여기서 돌연변이는 DNA 또는 단백질 서열의 삽입, 결실, 역전 또는 다른 공지된 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소는 세포의 세포질 분획, 세포의 마이크로좀 분획, 미토콘드리아 또는 일부 또는 전체 위치들에 존재한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 대상체의 조직, 예를 들어, 간, 앞위, 샘위, 소장 또는 다른 조직들에서 증가한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 알코올 독성을 감소, 저하, 및/또는 조정한다. 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현 조정 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 조정은 아세트알데히드 노출로 인한 암, 예를 들어, 식도 암의 위험성을 감소시킨다.
아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원을 조정하기 위한 방법들이 본원에 개시되며, 여기서 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 구성원은 아세트알데히드 탈수소효소 기능을 보유하는 임의 효소이다. 즉, 아세트알데히드의 아세트산으로의 전환을 촉매하는 임의 효소이다.
하나의 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 유전자 발현 증가는 상 2 유도체의 유효량을 투여하여 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 유전자 발현을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 대상체에서 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양 증가는 상 2 유도체의 유효량을 투여하여 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양 증가는 NQO1을 유도하는 화합물의 유효량을 투여하여 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양 증가는 Keap1/Nrf2/ARE 전사 경로에서 적어도 하나의 단계를 상향 조절하는 화합물의 유효량을 투여하여 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 추가 측면에서, 조성물들은 약학 조성물, 기능식품 조성물, 천연 제품 조성물, 의학적 식품, 영양 보충제, 또는 부형제들, 희석제들, 효소들, 보조인자들, 및 전달 운반체 첨가제들을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원을 조정하기 위해 사용되는 상 2 유도제는 설포라판 또는 이들의 유도체 또는 유사체, 또는 조합일 수 있다.
개시된 방법들에서, 대상체에 대한 유익은 아세트알데히드 탈수소효소들 또는 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 구성원들의 발현, 양 또는 활성 증가에서 유래될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법은 ALDH1A, ALDH2, ALDH3A1, ALDH1B1 또는 이들의 조합의 발현, 양 또는 활성을 증가시킬 수 있다. 또한, 하나의 측면에서, ALDH2는 돌연변이될 수 있다. 아세트알데히드 탈수소효소 활성은 세포의 세포질, 마이크로좀 분획, 또는 미토콘드리아 또는 이들의 조합에 편재된 아세트알데히드 탈수소효소 효소들의 결과일 수 있다.
아세트알데히드 탈수소효소들은 대상체를 통해 다양한 세포들 및 조직들에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소들은 위, 앞위, 샘위, 장들, 또는 간에서 발현될 수 있다. 하나의 측면에서, 개시된 방법들은 임의의 이들 조직들 또는 이들의 조합에서 아세트알데히드 탈수소효소들의 발현, 양, 또는 활성을 증가시킬 수 있다.
하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현은 유전자들 Aldh1a1, Aldh2, Aldh3a1 또는 이들의 조합 중 하나 이상에 의해 인코딩된다. 추가 측면에서, Aldh2는 하나 이상의 다형성들을 가질 수 있다.
본 발명은 대상체의 적어도 하나의 세포에 존재하는 효소들, 특히 ALDH들의 발현, 양, 또는 활성을 조정함으로써 대상체에서 아세트알데히드 축적을 조정, 감소, 예방 또는 치료하거나 알코올 독성을 감소, 예방 또는 치료하기 위한 화합물들을 포함하는 조성물들을 포함한다.
하나의 측면에서, 개시된 조성물은 상 2 유도제를 포함할 수 있으며, 그 다양한 예들이 본원에 개시된다. 상 2 유도제들은 Nrf2 조절의 활성화에 관여될 수 있고, 글루타치온 수준들 및 합성의 상향 조절에 관여될 수 있다. 본 발명에서 효과적인 화합물들은 세포들에 영향을 미치는 독성 사건들에 반응하여 지시되는 대상체의 조절 경로들에서 발견되는 것들과 같은 펩티드 또는 단백질에서 아미노산의 시스테인기를 공격하는 설프히드릴기를 포함하는 화합물들을 포함할 수 있다. 이러한 조절 경로에는 Nrf2 조절의 유전자 산물들이 포함될 수 있지만, 다른 조절 경로들도 본 발명에서 고려된다.
글루코시놀레이트들은 유기 화합물들의 한 클래스로, 십자화과 야채들을 포함하는 다양한 식물들에서 발견될 수 있다. 글루코시놀레이트들은 설포라판을 포함하는 상 2 유도제들 및 이소티오시아네이트들에 대한 전구체들로서 작용할 수 있다. 본원에서 사용되는 글루코시놀레이트에는 글루코시놀레이트 화합물 및 화합물의 글루코오스 부분과 다른 구조들의 개질들을 포함하는 개질 글루코시놀레이트 화합물들이 포함된다.
본 발명은 특히 에탄올을 소비하는 대상체에서 아세트알데히드 수준을 감소시키고 대상체에서 아세트알데히드 축적으로 인한 에탄올 독성을 치료, 감소 또는 예방하기 위한 글루코시놀레이트들을 포함하는 조성물들 및 방법들을 포함한다. 임의의 특정 이론에 구애받고자 하는 것은 아니지만, 현재 십자화과 식물들의 유익은 이들의 이소티오시아네이트들 및 이들의 전구체 분자들, 글루코시놀레이트들의 함량에 있는 것으로 여겨진다. 글루코시놀레이트들은 효소들에 의해 이소티오시아네이트들로, 예컨대 티오글루코시드들이, 예를 들어 미로시나아제에 의해 전환된다. 일반적으로 식물 세포들에서 미로시나아제 및 글루코시놀레이트들은 세포에서 분리되어 있다. 그러나 세포가 예컨대 곤충 포식에 의해 손상되면, 구획화의 손실로 미로시나아제 또는 다른 유사하게 작용하는 효소들이 글루코시놀레이트들과 접촉할 수 있게 되어 이소티오시아네이트들로 전환된다. 미로시나아제(EC 3.2.1.147, CAS 번호 9025-38-1)는 전구체 분자들, 예컨대 글루코시놀레이트들을 더 활성이 있는 화합물들, 예컨대 이소티오시아네이트들, 예를 들어 설포라판으로 전환하는 유사하게 작용하는 효소들과 마찬가지로 당분야 숙련자에게 공지되어 있다.
본 발명은 에탄올을 소비하는 대상체에서 아세트알데히드 축적으로 인한 에탄올 독성을 치료, 감소 또는 예방하고 대상체에서 아세트알데히드 수준을 감소시키기 위해 대사 경로에서의 하나 이상의 효소들, 및/또는 한 유형 이상의 효소들, 및 선택적으로 보조인자들 또는 다른 효소들을 포함하는 조성물들 및 방법들을 포함한다. 본원에서 본 발명의 효소들로 불리는 본 발명에서 고려되는 효소들은 미로시나아제, 티오글루코시다아제들, 글루타치온 트랜스퍼라아제들, NAD(P)H:퀴논 환원효소(QR) 및 글쿠로노실트랜스퍼라아제들을 비제한적으로 포함하며, 이들은 유사 활성들을 갖거나 관련 경로들에 존재한다. 예를 들어, 당분야에 공지된 바와 같이, 물의 존재 하에 미로시나아제는 글루코시놀레이트로부터 글루코오스기를 절단한다. 이어서 잔여 분자는 티오시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 니트릴로 전환된다; 이들은 식물을 위한 방어로 작용하는 활성 물질들이다. 미로시나아제 또는 본 발명의 다른 효소들 또는 유사하게 작용하는 효소들에 의한 글루코시놀레이트들의 가수분해는 다양한 생리학적 조건들, 예컨대 pH 및 특정 보조인자들의 존재에 따라 다양한 산물들을 산출할 수 있다. 반응들은 초기 단계들을 공유하는 것으로 관찰된다. 먼저, β-티오글루코시드 결합이 미로시나아제에 의해 절단되어 D-글루코오스를 방출한다. 생성 아글리콘은 자발적인 Lossen-유사 재배열을 거쳐 설페이트를 방출한다. 기전에서의 마지막 단계는 반응이 일어나는 생리학적 조건들에 가장 크게 영향을 받는다. 중성 pH에서는 일차 산물이 이소티오시아네이트이다. 대신에 산성 조건들(pH < 3) 하에서, 그리고 제 1철 이온들 또는 에피티오스페시퍼 단백질들의 존재 하에서는 니트릴들의 형성이 선호된다.
설포라판과 같은 화합물들의 원천들로서의 천연 산물들의 추출 방법들에는 화학적 합성 방법들에 의해 생성되는 것과 대조적으로 식물원들로부터의 추출을 위한 방법들이 포함된다. 식물원들, 예컨대 십자화과 야채들로부터의 추출에는 냉수 중 야채들의 균질화, 동결건조, 아세토니트릴을 이용한 생성 분말의 추출, 여과 및 증발 농축이 비제한적으로 포함된다. 식물들로부터 화합물들의 추출을 위한 다른 방법들은 당분야에 공지되어 있으며 본 발명에 의해 고려되고, 예를 들어 그 전문이 본원에 도입되는 U.S. 특허 번호 5,725,895에서 교시된 바와 같은 본 발명의 화합물들을 생성하기 위한 종자들 및 새싹들의 추출들을 포함할 수 있다. 특히 십자화과 식물들로부터 천연 산물들의 추출을 위한 공지 방법들은 원하는 화합물들의 비등수 추출을 포함하는 추출 방법들을 포함한다.
임의의 특정 이론에 구애받고자 하는 것은 아니지만, 현재 글루코시놀레이트들은 활성이 없는 전구체 분자이고, 효소들에 의해 활성 형태, 예를 들어 설포라판(화합물이 그 전구체 분자의 활성에 비해 특정 분석들에서 더 활성이 있으므로, 본원에서 더 활성이 있는 화합물로 불릴 수 있음)과 같은 이소티오시아네이트로 전환되는 것으로 여겨진다. 본 발명의 조성물들은 하나 이상의 전구체 화합물들, 예컨대 글루코시놀레이트들을 포함하고/포함하거나, 글루코시놀레이트들에 대한 효소 활성에 의해 생성되는 산물들과 같은 더 활성이 있는 분자들, 예를 들어 설포라판, 또는 하나 이상의 전구체 화합물들 및 하나 이상의 활성 화합물들 모두를 포함할 수 있고, 선택적으로 기질로서 전구체 화합물 또는 더 활성이 있는 화합물을 이용하는 하나 이상의 효소들 및/또는 이러한 효소들의 보조인자들을 추가로 포함할 수 있다. 식품들 중 글루코시놀레이트들은 인간들에서, 현재 생각되기로는 장의 미생물들에 의해 적어도 부분적으로 이소티오시아네이트들로 전환된다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 에탄올을 소비하는 대상체에서 아세트알데히드 축적으로 인한 에탄올 독성을 치료, 감소 또는 예방하고 대상체에서 아세트알데히드 수준을 감소시키기 위해 하나 이상의 전구체 화합물들, 예컨대 글루코시놀레이트를 포함할 수 있다. 조성물은 조성물에 제공되는 화합물이 하나 이상의 효소들의 기질 분자인 하나 이상의 효소들을 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 단독 전달 운반체에서 제공될 수도 있고 또는 동시적으로, 순차적으로, 또는 다른 투여 방법들에서 제공될 수 있는 둘 이상의 전달 운반체들에서 제공될 수도 있다.
ALDH 조정제들의 십자화과 식물원들
본원에 개시된 방법들 및 조성물들에 사용하기 적합한 식물원들은 세포들, 종자들, 새싹들, 잎들, 줄기들, 뿌리들, 꽃들 및 다른 식물 구조들을 비제한적으로 포함하는 십자화과 식물의 임의 부분일 수 있다. 본 발명에서 고려되는 식물원들은 십자화과 식물들, 예컨대 브라시케애(Brassiceae) 및 브라시키내(Brassicinae)를 비제한적으로 포함한다. 예를 들어, 식물원은 다른 것들 중에서 다양한 아세팔라(케일, 콜라드들, 야생 양배추, 컬리 케일), 메둘로사(매로우스템 케일), 라모사(천가닥 케일), 알보글라브라(중국 케일), 보트리티스(컬리플라워, 발아 브로컬리), 코스타타(포르투갈 케일), 젬미페라(브뤼셀 새싹들), 곤길로드들(콜라비), 이탈리카(브로콜리), 팔미폴리아(저지 케일), 사바우다(사보이 양배추), 사벨리카(콜라드들), 및 셀렌시아(케일) 군에서 선택되는 브라시카 올레라케아(Brassica oleracea)일 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 조성물들에서 사용될 유용한 브로콜리 재배업체들은 Saga, DeCicco, Everest, Emerald City, Packman, Corvet, Dandy Early, Emperor, Mariner, Green Comet, Green Valiant, Arcadia, Calabrese Caravel, Chancellor, Citation, Cruiser, Early Purple Sprouting Red Arrow, Eureka, Excelsior, Galleon, Ginga, Goliath, Green Duke, Greenbelt, Italian Sprouting, Late Purple Sprouting, Late Winter Sprouting White Star, Legend, Leprechaun, Marathon, Mariner, Minaret(Romanesco), Paragon, Patriot, Premium Crop, Rapine(Spring Raab), Rosalind, Salade(Fall Raab), Samurai, Shogun, Sprinter, Sultan, Taiko, 및 Trixie이다. 그러나, 여러 다른 브로콜리 재배업체들도 적합하다.
본원에 개시된 방법 및 조성물들에서 사용될 유용한 컬리플라워 재배업체들은 Alverda, Amazing, Andes, Burgundy Queen, Candid Charm, Cashmere, Christmas White, Dominant, Elby, Extra Early Snowball, Fremont, Incline, Milkyway Minuteman, Rushmore, S-207, Serrano, Sierra Nevada, Siria, Snow Crown, Snow Flake, Snow Grace, Snowbred, Solide, Taipan, Violet Queen, White Baron, White Bishop, White Contessa, White Corona, White Dove, White Flash, White Fox, White Knight, White Light, White Queen, White Rock, White Sails, White Summer, White Top, Yukon이다. 그러나, 여러 다른 컬리플라워 재배업체들도 적합하다.
본 발명의 조성물은 유기 황 화합물 설포라판 (1-이소티오시아네이토-4R-(메틸설피닐)부탄); 당분야에 공지된 유도체들, 예컨대 디티오카르바메이트 유도체들 및 본원에 개시된 다른 것들; 및 당분야에 공지되고/되거나 본원에 개시된 유사체들을 포함한다. 설포라판은 임의의 특정 이론에 구애받고자 하는 것은 아니지만 일반적인 "세포 보호" 반응을 유도하는 것으로 여겨지는 생물학적 긍정 약물이다. 설포라판은 여러 식물들의 활성 성분이며, 예를 들어 브로콜리 새싹들에서 추출될 수 있고 또는 화학적 합성 방법들에 의해 제조될 수 있다. 설포라판은 합성적으로 또는 천연 원천들로부터, 예컨대 3일령 이상의 브로콜리 새싹들의 동결 건조, 냉동 건조된 추출물들로부터 수득될 수 있다. 브로콜리 새싹들은 어떠한 유해 효과들에 대한 보고 없이 매우 많은 수의 개인들에 의해 전 세계적으로 널리 소비된다. 인간 연구 보고들도 설포라판 투여에 의해 어떠한 심각한 유해 효과들을 나타내지 않았다.
임의의 특정 이론에 구애받고자 하는 것은 아니지만, 설포라판은 산화성 및 염증성 스트레스, 예컨대 세포를 산화적 손상, 열 충격 및 단백질 미스폴딩으로 야기되는 교란들에 대해 보호하는 시스템들의 교란들에 대해 보호를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 보호 기전들은 Keap1/Nrf2/ARE 조절 시스템을 통해 인간 게놈 유전자들의 발현을 조절하는 전사 인자 Nrf2에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 상기 시스템은 설포라판에 의해 간 및 GI 관을 포함하는 여러 조직들에서 상향 조절될 수 있다.
설포라판은 합성 또는 천연 원천들에서 유래될 수 있다. 설포라판을 위한 식물원들에는 십자화과 식물들이 비제한적으로 포함된다. 본원에 개시된 방법들 및 조성물들에 사용하기 적합한 식물원들은 세포들, 종자들, 새싹들, 잎들, 줄기들, 뿌리들, 꽃들 및 다른 식물 구조들을 비제한적으로 포함하는 십자화과 식물의 임의 부분일 수 있다. 본 발명에서 고려되는 식물원들은 십자화과 식물들, 예컨대 브라시키내(Brassicinae)를 포함하는 브라시케애(Brassiceae)를 비제한적으로 포함한다. 예를 들어, 식물원은 다른 것들 중에서 다양한 아세팔라(케일, 콜라드들, 야생 양배추, 컬리 케일), 메둘로사(매로우스템 케일), 라모사(천가닥 케일), 알보글라브라(중국 케일), 보트리티스(컬리플라워, 발아 브로컬리), 코스타타(포르투갈 케일), 젬미페라(브뤼셀 새싹들), 곤길로드들(콜라비), 이탈리카(브로콜리), 팔미폴리아(저지 케일), 사바우다(사보이 양배추), 사벨리카(콜라드들), 및 셀렌시아(케일) 군에서 선택되는 브라시카 올레라케아(Brassica oleracea)일 수 있다.
또한, 설포라판 유사체들과 친숙한 분야에는 하기가 비제한적으로 포함된다: 6-이소티오시아네이토-2-헥사논, 엑소-2-아세틸-6-이소티오시아네이토노르보르난, 엑소-2-이소티오시아네이토-6-메틸설포닐노르보르난, 6-이소티오시아네이토-2-헥산올, 1-이소티오시아네이토-4-디메틸포스포닐부탄, 엑소-2-(1'-히드록시에틸)-5-이소티오시아네이토노르보르난, 엑소-2-아세틸-5-이소티오시아네이토노르보르난, 1-이소티오시아네이토-5-메틸설포닐펜탄, 시스-3-(메틸설포닐)시클로헥실메틸이소티오시아네이트 및 트랜스-3-(메틸설포닐)시클로헥실메틸이소티오시아네이트.
본 발명의 조성물은 유기 황 화합물 설포라판 (1-이소티오시아네이토-4R-(메틸설피닐)부탄), 당분야에 공지된 유도체들, 예컨대 디티오카르바메이트 유도체들 및 본원에 개시된 다른 것들, 및 당분야에 공지되고/되거나 본원에 개시된 유사체들을 포함할 수 있다. 설포라판은 여러 식물들의 활성 성분이며, 예를 들어 브로콜리 새싹들에서 추출될 수도 있고 또는 화학적 합성 방법들에 의해 제조될 수도 있다. 설포라판은 3일령의 브로콜리 새싹들의 동결 건조, 냉동 건조된 추출물들로부터 수득될 수 있다. 하나의 측면에서, 설포라판을 포함하는 조성물은 알코올 독성의 치료를 위해 사용된다. 또 다른 측면에서, 설포라판을 포함하는 조성물은 아세트알데히드 축적을 감소 또는 예방하기 위해 사용된다.
하나의 측면에서, 개시된 조성물은 에탄올 소비로 야기될 수 있는 아세트알데히드 축적을 치료하기 위한 조성물에서 사용될 수 있는 천연 또는 합성 원천들에서 유래되는 화합물들을 포함한다. 또 다른 측면에서, 개시되는 조성물은 알코올 독성을 치료하기 위한 것이다.
하나의 측면에서, 조성물에 제공되는 화합물이 하나 이상의 효소들의 기질 분자인 하나 이상의 효소들을 포함하는 조성물이 개시된다. 추가 측면에서, 조성물은 효소 보조인자들, 기질들, 금속들, 효소들, 조효소들, 또는 효소 경로의 다른 성분들을 포함할 수 있다. 추가 측면에서, 조성물은 단독 전달 운반체에서 제공될 수도 있고 또는 동시적으로, 순차적으로, 또는 다른 투여 방법들에서 제공될 수 있는 둘 이상의 전달 운반체들에서 제공될 수도 있다.
하나의 측면에서, 개시되는 조성물은 정제 형태, 액체 형태, 분말 형태, 캡슐 형태, 주사제 형태 및 스프레이 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 형태이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 단독 전달 운반체에서 제공될 수도 있고 또는 동시적으로, 순차적으로, 또는 다른 투여 방법들에서 제공될 수 있는 둘 이상의 전달 운반체들에서 제공될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물들, 예를 들어, 적어도 하나의 아세트알데히드 탈수소효소의 발현, 양, 또는 활성을 증가시키는 화합물, 에탄올 소비 또는 독성 알데히드들에 연관된 독성을 감소시키거나 예방하는 화합물, 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소의 양을 증가시키는 화합물을 포함할 수 있다. 여기에는, 예를 들어, 글루코시놀레이트들, 설포라판 및/또는 그 유도체들 및 유사체들이 포함될 수 있다. 하나의 측면에서, 조성물은 설포라판을 포함한다. 또 다른 측면에서, 조성물은 설포라판의 유도체들을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 설포라판의 유사체들을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 설포라판, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 및 4RB-ITC를 비제한적으로 포함하는 이소티오시아네이트(ITC)를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 위다페린 A를 비제한적으로 포함하는 스테로이드를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 TP-225 및 셀라스트롤을 비제한적으로 포함하는 트리테르페노이드를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 TBE-31을 비제한적으로 포함하는 트리시클릭 (시아노 에논들)을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 HBB-2 및 HBB-4를 비제한적으로 포함하는 비스(벤질리덴들)을 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 BNF, 피노스트로빈, 텍토크리신, 및 캠프페리드를 비제한적으로 포함하는 플라보노이드를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 레스베라트롤을 비제한적으로 포함하는 스틸베노이드를 포함한다. 하나의 측면에서, 조성물은 제룸본을 비제한적으로 포함하는 세스퀴테르펜을 포함한다.
하나의 측면에서, 개시된 조성물은 본원에 개시된 화합물들의 조합, 예를 들어 이소티오시아네이트, 글루코시놀레이트, 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC, 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF, 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및/또는 제룸본 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명의 개시된 조성물은 하기에 나타낸 화학식으로 나타내는 구조, 또는 이들의 서브그룹 또는 약학적으로 허용가능한 염들로 존재하는 화합물을 포함할 수 있다:
Figure 112014053832482-pct00004
Figure 112014053832482-pct00005
Figure 112014053832482-pct00006
하나의 측면에서, 조성물은 에탄올 소비에서 야기될 수 있는 아세트알데히드 축적을 치료하는데 이용되는 의학적 식품들을 포함한다. 또 다른 측면에서, 조성물은 에탄올 소비에서 야기될 수 있는 아세트알데히드 축적을 치료하는데 이용되는 식이 또는 영양 보충제들을 포함한다. 또 다른 측면에서, 조성물은 약학 또는 기능식품 조성물을 포함한다.
하나의 측면에서, 개시된 조성물은 부형제들, 희석제들, 효소들, 보조인자들, 약학적으로 허용가능한 담체들 및 전달 운반체 첨가제들을 포함한다.
하나의 측면에서, 아세트알데히드 탈수소효소의 발현, 양, 또는 활성을 조정하는 화합물은 상 2 유도제이다. 예를 들어, 하나의 측면에서, 화합물은 설포라판일 수 있다.
하나의 측면에서, 개시된 방법들에서 이용되는 조성물은 임의의 투여 수단을 위해 적절한 형태로 제형화될 수 있다. 조성물 형태들에는 정제 형태, 액체 형태, 분말 형태, 캡슐 형태, 주사제 형태 및 스프레이 형태가 비제한적으로 포함된다. 조성물의 형태는 그 예들이 본원에 개시되며 당분야에 공지된 투여 경로를 지정할 수 있다. 당업자는, 예를 들어, 의사는 개시된 방법들의 실시에 적절한 유형의 제형 및 적절한 투여 경로를 알 것이다. 또 다른 측면에서, 개시된 방법들의 조성물들은 필요한 경우 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 담체는 투여 경로에 따라 다를 수 있고, 부형제들, 충전제들, 항산화제들, 정균제들, 완충 용액들 및 당분야에 공지된 다른 제형 성분들이 포함될 수 있다.
하나의 측면에서, 개시된 방법들의 조성물은 약학 조성물, 기능식품 조성물, 천연 제품 조성물, 의학적 식품, 약제, 영양 보충제, 또는 부형제들, 희석제들, 효소들, 보조인자들, 약학적으로 허용가능한 담체들, 및 전달 운반체 첨가제들을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
하나의 측면에서, 조성물들은 치료적 유효량으로 투여되어 아세트알데히드 탈수소효소 축적에 연관된 독성들이 완화되는 정도로 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 또는 발현을 증가시키거나 대상체에서 아세트알데히드의 수준을 감소시킨다.
하나의 측면에서, 조성물들은 예방적 유효량으로 투여되어 아세트알데히드 탈수소효소 축적에 연관된 독성들이 예방되는 정도로 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 또는 발현을 증가시키거나 대상체에서 아세트알데히드의 수준 증가를 예방한다.
하나의 측면에서, 대상체는 에탄올 소비로 인해 대상체에서 아세트알데히드의 수준 감소 또는 아세트알데히드 탈수소효소의 활성 또는 발현 증가가 필요할 수 있다. 또 다른 측면에서, 알코올을 소비하는 대상체는 정상적인 생리학적 수준들로 돌연변이되지 않은 ALDH들을 발현할 수 있다. 또 다른 측면에서, 알코올을 소비하는 대상체는 생리학적 수준들보다 낮은 정도로 돌연변이되지 않은 ALDH들을 발현할 수 있다. 또 다른 측면에서, 알코올을 소비하는 대상체는 생리학적 수준들보다 높은 정도로 돌연변이되지 않은 ALDH들을 발현할 수 있다. 또 다른 측면에서, 알코올을 소비하는 대상체는 정상적인 생리학적 수준들로 돌연변이된 ALDH들을 발현할 수 있다. 또 다른 측면에서, 알코올을 소비하는 대상체는 생리학적 수준들보다 낮은 정도로 돌연변이된 ALDH들을 발현할 수 있다. 또 다른 측면에서, 알코올을 소비하는 대상체는 생리학적 수준들보다 높은 정도로 돌연변이된 ALDH들을 발현할 수 있다.
하나의 측면에서, 개시된 조성물은 대상체가 에탄올을 소비하기 전에 대상체에 투여될 수 있다. 이러한 맥락에서, 전이란 수일, 수주, 수개월, 또는 수년 범위의 시기 또는 그 사이의 임의 시간을 의미할 수 있고, 일상적인 기준의 만성 투여가 포함될 수 있다. 일상적인 기준은 멀티 비타민과 유사한 매일 투여의 형태일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 조성물들은 대상체가 에탄올을 소비하기 직전에 대상체에 투여될 수 있다. 직전은 에탄올 소비가 시작되기 전날 또는 이것이 시작되지 수초 전까지, 또는 이들 사이의 임의 시간을 의미할 수 있다.
또 다른 측면에서, 개시된 조성물들은 대상체가 에탄올을 소비하는 것과 동시에 대상체에 투여될 수 있다. 즉, 대상체가 음용을 시작하면, 대상체는 개시된 조성물들의 투여를 동시에 시작할 수 있다. 동시적 투여는 에탄올 소비가 시작됨에 따른 1회 투여 또는 에탄올 소비가 일어나는 전체 시간 틀에 걸쳐 연속적이거나 주기적인 투여일 수 있다.
또 다른 측면에서, 개시된 조성물들은 대상체가 에탄올을 소비한 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물들의 투여는 에탄올 소비의 최초 시작 후에 또는 에탄올 소비 완료 후에 시작될 수 있다. 앞에서와 같이, 상기 투여는 만성적, 연속적, 또는 주기적일 수 있다. 개시된 조성물들의 투여는 에탄올 소비 후 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 또는 이들 사이의 임의 시간의 기간에 걸쳐 일어날 수 있다.
하나의 측면에서, 개시된 조성물들의 유효량의 투여 방법들은 또한 여러 조직들에서, 예를 들어, 간에서 글루타치온 수준들의 증가를 일으킬 수 있다. 이는 특정한 상 2 유도제들로 NQO1 및/또는 Keap1/Nrf2/ARE 경로를 자극한 결과 일어날 수 있는 긍정적인 표적 이외 효과이다. 글루타치온 수준들의 증가는 또한 이것이 추가적인 독성 알데히드들의 제거를 촉진할 수 있다는 점에서 유익을 제공한다.
본 발명은 제 1 세포와 평가할 화합물을 접촉시키고, 제 1 세포의 반응을 동일한 제 2 세포의 반응과 비교하고, 평가한 화합물이 제 2 세포에 비해 제 1 세포에서 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양, 발현, 또는 효소 활성을 증가시키는지 여부를 결정하는 것을 포함하는, 아세트알데히드 축적을 치료하기 위한 화합물의 효과를 결정하기 위한 방법 및 분석을 포함한다. 분석은 설포라판과 접촉시킨 세포에 대해 제 1 세포의 반응을 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 분석은 상 2 유도제인 화합물과 접촉시킨 세포에 대해 제 1 세포의 반응을 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 분석은 Keap1/Nrf2/ARE 전사 경로에서 적어도 하나의 단계를 상향 조절하는 화합물과 접촉시킨 세포에 대해 제 1 세포의 반응을 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 분석은 NQO1을 유도하는 화합물과 접촉시킨 세포에 대해 제 1 세포의 반응을 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 세포들은 에탄올로 처리되거나 처리되지 않을 수 있으며, 이러한 처리는 세포들을 평가 또는 공지 화합물과 접촉시키기 이전, 동시 또는 이후일 수 있다. 아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리의 적어도 하나의 구성원의 양, 발현, 또는 효소 활성의 증가는 당업자에 의해 이러한 목적들이 알려진 성분들 및 분석들에 의해 측정될 수 있다.
방법들 및 조성물들을 포함하는 본 발명은 달리 명시되지 않는다면 특정 합성 방법들, 또는 달리 명시되지 않는다면 특정 시약들에 제한되지 않으며, 물론 이와 같이 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 측면들을 설명하기 위한 목적이지, 제한하기 위한 것이 아님이 이해되어야 한다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 균등한 임의 방법들 및 재료들이 본 발명의 실시 또는 평가에 사용될 수 있으나, 예시적 방법들 및 재료들이 이제 기재된다.
또한, 달리 명시적으로 언급되지 않는다면 본원에 나타낸 임의 방법은 그 단계들이 특정 순서로 수행될 것을 요구하는 것으로 간주되기 위한 것이 전혀 아님을 이해해야 한다. 따라서, 방법 청구항이 그 단계들로 뒤따를 순서를 실제로 언급하지 않은 경우 또는 단계들이 특정 순서로 제한됨을 특허청구범위들 또는 기재들에서 달리 구체적으로 언급되지 않은 경우, 이는 어떠한 측면으로 순서가 추정되기 위한 것이 전혀 아니다. 이는 단계들 또는 공정 흐름의 배열, 문법적 구성 또는 마침에서 유래되는 단순한 의미, 또는 명세서에 기재된 구현예들의 번호 또는 유형에 대한 논리의 문제들을 포함하여 해석을 위해 임의의 가능한 비명시적인 기준에 대해서도 적용된다.
본원에서 언급되는 모든 간행물들은 언급되는 간행물들과 함께 방법들 및/또는 재료들을 개시하고 기재하기 위한 참조로 본원에 도입된다. 본원에서 논의되는 간행물들은 단순히 본 출원의 출원일 이전의 이들의 개시에 대해 제공된다. 본원의 어느 곳에서도 본 발명이 이러한 간행물의 날짜를 선행 발명으로 앞당기도록 한다는 승인으로 간주되어서는 안 된다. 또한, 본원에 제공되는 간행일들은 실제 간행일들과 상이할 수 있으며, 이는 개별적인 확인이 필요할 수 있다.
정의들
명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수 형태들에는 문맥에서 명확히 달리 지정하지 않는 한 복수의 참조물들이 포함된다. 따라서, 예를 들어, "2 상 유도제", "양" 또는 "대상체"에 대한 참조에는 이러한 2 상 유도제들, 양들, 또는 대상체들 등의 둘 이상의 혼합물들이 포함된다.
범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값에서부터 및/또는 "약" 또 다른 특정 값까지로 표시될 수 있다. 이러한 범위가 표시되는 경우, 추가 측면에는 하나의 특정 값에서부터 및/또는 다른 특정 값까지가 포함된다. 유사하게, 값들이 근사치들로 표시되는 경우, "약"이라는 접두어의 사용에 의해 특정 값이 추가 측면을 형성함이 이해될 것이다. 또한 각 범위들의 종결점들이 다른 종결점에 대해 그리고 다른 종결점과 무관하게 모두 중요함이 추가로 이해될 것이다. 또한 본원에 개시된 여러 값들이 존재하며, 각각의 값이 또한 본원에서 그 값에 부가하여 "약" 그 특정 값으로 개시된다는 것이 이해된다. 예를 들어 값 "10"이 개시되는 경우, "약 10"도 개시된다. 또한 두 특정 단위들 사이의 각 단위도 개시됨이 이해된다. 예를 들어 10 및 15가 개시되는 경우, 11, 12, 13, 및 14도 개시된다.
본원에서 사용되는 "선택적인" 및 "선택적으로"라는 용어들은 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 또는 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 그 기재에는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우들 및 그렇지 않은 경우들이 포함된다.
본원에서 사용되는 "대상체"라는 용어는 투여 표적, 예로 동물을 나타낸다. 따라서 본원에 개시된 방법들의 대상체는 척추동물, 예컨대 포유류, 어류, 조류, 파충류 또는 양서류일 수 있다. "대상체"라는 용어에는 또한 사육 동물들(예로 고양이들, 개들 등), 가축들(예로 소, 말들, 돼지들, 양, 염소들, 어류, 조류 등) 및 실험실 동물들(예로 마우스, 토끼, 래트, 기니아 픽, 초파리 등)이 포함된다. 하나의 측면에서, 대상체는 포유류이다. 하나의 측면에서, 대상체는 인간이다. 이 용어는 특정 연령 또는 성별을 표시하지 않는다. 따라서 성인, 어린이, 청소년 및 신생 대상체들뿐만 아니라 태아들이 남성이건 또는 여성이건 상관 없이 포함되는 것이다.
"환자"라는 용어는 독성, 질환 또는 장애에 영향을 받는 대상체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "수신자"라는 용어는 본원에 개시되는 방법들 또는 조성물들을 수여받는 대상체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 독성, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애를 치유, 완화, 안정화, 또는 예방하기 위한 의도를 갖는 환자 또는 대상체의 의학적 관리를 나타낸다. 상기 용어에는 미용 및 자가 개선 목적들을 위한 이용이 포함된다; 예를 들어, 이러한 용도들에는 영양, 대사 상태, 에너지 수준, 또는 웰빙 감각의 개선을 위한 청구되는 방법들의 사용이 비제한적으로 포함된다. 상기 용어에는 적극적 치료, 즉 구체적으로 독성, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 개선을 위한 치료가 포함되며, 또한 인과적 치료, 즉 연관된 독성, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 원인 제거를 위한 치료가 포함된다. 또한, 상기 용어에는 완화적 치료, 즉 독성, 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 치유보다는 증상들의 완화를 위해 설계된 치료; 예방적 치료, 즉 연관된 독성, 질환, 병리학적 상태, 연관된 증상들 또는 장애의 발생을 최소화하거나 또는 부분적으로 또는 완전히 저해하기 위한 치료; 및 지지적 치료, 즉 연관된 독성, 질환, 병리학적 상태, 연관된 증상들 또는 장애의 개선을 위한 또 다른 특정 치료법을 보충하기 위해 채용되는 치료가 포함된다. 다양한 측면들에서, 용어는 대상체의 임의 치료를 포괄하며, 하기가 포함된다: (i) 독성에 대한 소인이 있을 수 있지만 소인을 갖는 것으로 아직 진단받지 않은 대상체에서 생기는 독성을 예방하거나; (ii) 독성을 저해, 즉 그 발생을 중지시키거나; 또는 (iii) 독성을 완화, 즉 독성 및 그 연관 증상들의 회귀를 유도함.
본원에서 사용되는 "예방하다" 또는 "예방하는"이라는 용어는 특히 선행 활동에 의해, 무언가가 일어나는 것을 배제하거나, 피하거나, 일소하거나, 방지하거나, 정지시키거나 막는 것을 나타낸다. 본원에서 감소시키거나 저해하거나 또는 예방한다가 사용되는 경우, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 다른 두 단어들의 사용도 명시적으로 개시되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 "진단받은"이라는 용어는 당분야 숙련자, 예를 들어 의사에 의해 신체 검사를 받고 본원에 개시된 화합물들, 조성물들 또는 방법들에 의해 진단받거나 치료받을 수 있는 상태를 갖는 것으로 확인되는 것을 의미한다. 예를 들어, "아세트알데히드 탈수소효소에 돌연변이를 갖는 것으로 진단받은"이란 당분야 숙련자, 예를 들어 의사에 의해 신체 검사를 받고 아세트알데히드 탈수소효소 기능 및/또는 아세트알데히드 탈수소효소 발현을 촉진할 수 있는 화합물 또는 조성물에 의해 진단받거나 치료받을 수 있는 상태를 갖는 것으로 확인되는 것을 의미한다. 추가 예로서, "아세트알데히드 탈수소효소의 증가가 필요한 것으로 진단받은"이란 당분야 숙련자, 예를 들어 의사에 의해 신체 검사를 받고 아세트알데히드 탈수소효소의 최적 미만의 수준들 또는 돌연변이들을 특징으로 하는 상태를 갖는 것이 확인되어 본원에 개시된 조성물들 및 방법들이 대상체에게 유익할 것임을 나타낸다. 이러한 진단은 장애, 예컨대 본원에 논의되는 바와 같은 아세트알데히드 탈수소효소 돌연변이들 등에 대한 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 "투여하는" 및 "투여"라는 용어들은 대상체로 약학 또는 기능식품 제조물을 제공하는 임의 방법을 나타낸다. 이러한 방법들은 당분야 숙련자들에게 널리 공지되어 있고, 경구 투여, 경피 투여, 피내 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질내 투여, 자궁내 투여, 안과적 투여, 귀 투여, 대뇌내 투여, 기관내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여, 복강내 및 비경구 투여가 비제한적으로 포함되며, 주사제들, 예컨대 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 및 피하 투여가 포함된다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 다양한 측면들에서, 제조물은 치료적으로 투여될 수 있다, 즉 기존 질환 또는 독성을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가 측면들에서, 제조물은 예방적으로 투여될 수 있다, 즉 질환 또는 독성의 예방을 위해 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "유효량" 및 "효과적인 양"이라는 용어들은 원하는 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 상태에 효과를 미치기에 충분한 양을 나타낸다. 예를 들어, "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 증상들에 효과를 미치기에 충분하지만 일반적으로 유해한 역 효과들을 야기하기에는 불충분한 양을 나타낸다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효 용량은 치료받는 장애 및 장애의 중증도; 채용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 채용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 채용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시 사용되는 약물들 등 의학 분야에 널리 공지된 요인들을 포함하는 다양한 요인들에 근거할 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 낮은 수준들에서 화합물의 투여들을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것은 당분야의 기술 수준에 잘 속한다.
원하는 경우, 효과적인 1일 용량은 투여 목적들을 위해 여러 용량들로 분할될 수 있다. 결과적으로 단일 용량의 조성물들은 1일 용량을 만드는 양들 또는 이들의 분할분들을 함유할 수 있다. 투여량은 임의의 금기들의 사건 시에 주치의에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 변할 수 있고, 1 내지 수일, 수주, 수개월, 또는 수년 또는 이들 사이의 임의 시간 동안 매일 하나 이상의 용량 투여들로 투여될 수 있다. 주어진 약학 제품들의 클래스들에 대해 적절한 투여량들에 대해서는 문헌에서 지침을 찾을 수 있다.
추가 측면들에서, 제조물은 "예방적 유효량", 즉 독성, 질환 또는 상태의 예방을 위해 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 생물학적으로나 달리 바람직하지 못한 것이 아닌, 즉 바람직하지 못한 생물학적 효과들을 허용불가능한 수준으로 야기하거나 해로운 방식으로 상호작용하지 않는 재료를 나타낸다.
본원에서 사용되는, "약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 멸균 수성 또는 비수성 용액들, 분산액들, 현탁액들 또는 에멀션들뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사제 용액들 또는 분산액들로 재구성하기 위한 멸균 분말들을 나타낸다. 적합한 수성 및 비수성 담체들, 희석제들, 용매들 또는 운반체들의 예들에는 물, 에탄올, 폴리올들(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 적합한 혼합물들, 식물성 오일들(예컨대 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르들, 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 재료들의 사용에 의해, 분산액들의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제들의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물들은 보조제들, 예컨대 보존제들, 습윤제들, 유화제들 및 분산제들을 또한 함유할 수 있다. 미생물들의 작용 예방은 다양한 항균제들 및 항진균제들, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 도입에 의해 보장될 수 있다. 또한 등장화제들, 예컨대 당들, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제들, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 도입으로 수행될 수 있다. 주사가능한 데포 (depot) 형태들은 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스들을 생분해성 중합체들, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드, 폴리(오르소에스테르들) 및 폴리(무수물들) 중에 형성하여 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 채용되는 특정 중합체의 성질에 따라 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 주사가능한 데포 제형들은 또한 신체 조직들과 상용성인 리포좀들 또는 마이크로에멀션들 중에 약물을 인트랩핑 (entrapping)하여 제조된다. 주사가능한 제형들은, 예를 들어 박테리아 배제 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물들 형태로 멸균제들을 도입하여 멸균될 수 있다. 적합한 불활성 담체들에는 당들, 예컨대 락토오스가 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 "유도체"라는 용어는 모 화합물(예로 본원에 개시된 화합물)의 구조에서 유래된 구조를 가지며 그 구조가 본원에 개시된 것과 충분히 유사하고 유사성에 근거하여 당분야 숙련자가 청구되는 화합물들과 동일하거나 유사한 활성들 및 유용성들을 나타내거나, 전구체로서 청구되는 화합물들과 동일하거나 유사한 활성들 및 유용성들을 유도할 것으로 예측할 수 있는 화합물을 나타낸다. 예시적인 유도체들에는 모 화합물의 염들, 에스테르들, 아미드들, 에스테르들 또는 아미드들의 염들, 및 N-산화물들이 포함된다.
본원에서 사용되는 "식이 보충제"라는 용어는 대상체의 일반 식이에서 빠져있거나 결핍될 수 있는 특정 영양소들, 비타민들, 미네랄들 또는 다른 식이 성분들에 대해 대상체의 식이 섭취를 보상하고자 하는 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 또한, 식이 보충제는 대상체의 병리학적 또는 생리학적 결핍들을 보상하기 위한 식료품 또는 이들에서 유래된 조성물일 수 있다.
본원에서 사용되는 "아세트알데히드 탈수소효소 슈퍼패밀리"라는 용어는 알데히드들, 예컨대 아세트알데히드의 아세트산으로의 전환을 촉매하는 임의의 탈수소효소 효소들을 나타낸다. Aldh1A1, Aldh3a1, Aldh2 및 Aldh1B1, 또는 Aldh5를 비제한적으로 포함하는, 상기 활성을 갖는 효소들을 인코딩하는 적어도 17개의 공지된 유전자들이 있다. 상기 패밀리 내의 효소들에는 ALDH1 및 ALDH2가 비제한적으로 포함된다; 그러나 상기 용어는 이들의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열들에 유전되거나 유도되거나 자발적인 다형성들; 유전되거나 유도되거나 자발적인 돌연변이들; 동질효소들; 및 스플라이스 변이체들을 함유하는 것들을 포함하는, 관련 유전자들에 의해 인코딩되는 모든 효소들 및 언급된 활성을 갖는 모든 효소들을 포함하려는 것이다.
본원에서 사용되는 "상 2 유도제"라는 용어들은 상 2 대사에 관여하는 효소들의 발현, 양, 또는 활성을 증가시키는 조성물들을 나타낸다. 상 2 대사는 종종 화합물의 배출 전의 두 번째 대사 단계이다. 상 2 대사는 주로 메틸화, 황화, 아세틸화, 글루쿠로니드화, 글루타치온 공액 및 글리신 공액을 비제한적으로 포함하는 공액 반응들로 구성된다. 상 2 대사에 참여하는 효소들의 예들에는 메틸트랜스퍼라아제들, 설포트랜스퍼라아제들, 아세틸 Co-효소 A, 글루타치온-S-트랜스퍼라아제, N-아세틸트랜스퍼라아제들 및 UDP 글쿠로노실트랜스퍼라아제들이 비제한적으로 포함된다. 상 2 유도제들로 공지된 조성물들의 예들에는 이소티오시아네이트, 글루코시놀레이트, 설포라판, 설포라판 유도체, 설포라판 유사체, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC, 위다페린 A, 스테로이드, 트리테르페노이드, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, 플라보노이드, BNF, 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 및 제룸본이 비제한적으로 포함된다.
본원에서 사용되는 "알코올"이라는 용도는 에탄올을 함유하는 알코올성 음료들, 예를 들어 맥주, 와인 또는 주정들을 나타낸다. 본 개시의 목적들을 위해, 알코올 및 에탄올이라는 용어들은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
참고문헌들
Abdullah, A., Kitteringham. N. R., Jenkins, R. E., Goldring, C., Higgins, L., Yamamoto, M., Hayes, J., and Park, B. K. (2012) Pharmacol. Rep. 64, 680-697.
Alnouti, Y., and Klaassen, C. D. (2008) Toxicol. Sci. 101, 51-64 Brooks P. J., Enoch MA., Goldman, D., Li, TK., and Yokoyama, A. (2009) PLoS Med. 6, e50
Budas, G. R., Churchill, E. N., Disatnik, M. H., Sun, L., and Mochly-Rosen, D. (2010) Cardiovasc. Res. 88, 83-92
Chen, C. H., Budas, G. R., Churchill, E. N., Disatnik, M. H., Hurley, T. D., and Mochly-Rosen, D. (2008) Science. 321, 1493-1495
Cho, H. Y, Reddy, S. P., Debiase, A., Yamamoto, M., and Kleeberger, S. R. (2005) Free. Radic. Biol. Med. 38, 325-343
Churchill, E. N., Disatnik, M. H., and Mochly-Rosen, D. (2009) J. Mol. Cell. Cardiol. 46, 278-284
Crabb, D. W., Matsumoto, M., Chang, D., and You M. (2004) Proc. Nutr. Soc. 63, 49-63
Dinkova-Kostava, A.T., Talalay, P., Sharkey, J., Zhang, U., Holtzclaw, W.D., Wang, X.J., David, E., Schiavoni, K.H., Finlayson, S., Mierke, D.F., and Honda, T. (2010) J. Biol. Chem. 285, 33747-33755
Elbarbry, F., and Elrody, N. (2011) J. Med. Plants Res. 5, 473-484
Eng, M. Y., Luczak, S. E., and Wall, T. L. (2007) Alcohol. Res. Health. 30, 22-27
Fahey, J. W., Dinkova-Kostova, A. T., Stephenson, K. K., and Talalay, P. (2004) Methods Enzymol. 382, 243-258
Gong, D., Zhang, H., and Hu, S. (2012) J. Mol. Cell Cardiol. [인쇄 전 전자 출판본]
Guerrero-Beltran, C. E., Calderon-Oliver, M., Pedraza-Chaverri, J., and Chirino, Y. I. (2010) Exp. Toxicol. Pathol. 64, 503-508
Hald, J., and Jacobsen, E. (1948) Lancet. 2, 1001-1004
Harada, S., Agarwal, D. P., and Goedde, H. W. (1981) Lancet. 31, 982
Haseba, T., Sugimoto, J., Sato, S., Abe, Y., and Ohno, Y. (2008) Metabolism. 57, 1753-1759
Healy, Z. R., Liu, H., Holtzclaw, W. D., and Talalay, P. (2011) Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 20, 1516-1523
Higdon, J. V., Delage, B., Williams, D. E., and Dashwood, R. H. (2007) Pharmacol. Res. 55, 224-236
Hill, B. G., and Bhatnagar, A. (2009) Circ. Res. 105, 1044-1046
Honda, H., Sundarararian, C,Yoshizawa, H.,Su, X.,Honda, Y., Liby, K.T.,Sporn, MB., and Gribble, G.W. (2007) J. Med. Chem. 50, 1731-1734.
Impraim, C., Wang, G., and Yoshida, A. (1982) Am. J. Hum. Genet. 34, 837-841
Kakuda, T., Sakane, I., Takihara, T., Tsukamoto, S., Kanegae, T., and Nagoya, T. (1996) Biosci. Biotechnol. Biochem. 60, 1450-1454
Kano, M., Ishikawa, F., Matsubara, S., Kikuchi-Hayakawa, H., and Shimakawa, Y. (2002) J. Nutr.132, 238-244
Kitteringham, N. R., Abdullah, A., Walsh, J., Randle, L., Jenkins, R. E., Sison, R., Goldring, C. E., Powell, H., Sanderson, C., Williams, S., Higgins, L., Yamamoto, M., Hayes, J., and Park, B. K. (2010) J. Proteomics. 73, 1612-1631
Koivula, T., Koivusalo, M., and Lindros, K. O. (1975) Biochem . Pharmacol. 24, 1807-1811
Lee, J. M., Calkins, M. J., Chan, K., Kan, Y. W., and Johnson, J. A. (2003) J. Biol. Chem. 278, 12029-12038
Nair, S., Xu, C., Shen, G., Hebbar, V., Gopalakrishnan, A., Hu, R., Jain, M. R., Lin, W., Keum, Y. S., Liew, C., Chan, J. Y., and Kong, A. N. (2006) Pharm. Res. 23, 2621-2637
Oze, I., Matsuo, K., Wakai, K., Nagata, C., Mizoue, T., Tanaka, K., Tsuji, I., Sasazuki, S., Inoue, M., and Tsugane, S. (2011) Jpn. J. Clin. Oncol. 41, 677-692
Perez-Miller, S., Younus, H., Vanam, R., Chen, C. H., Mochly-Rosen, D., and Hurley, T. D. (2010) Nat. Struct. Mol. Biol. 17, 159-64
Prochaska, H. J., and Santamaria, A. B. (1988) Anal. Biochem. 169, 328-336
Santisteban, I., Povey, S., West, L. F., Parrington, J. M., and Hopkinson, D. A. (1985) Ann. Hum. Genet. 49, 87-100.
Shen, G., Xu, C., Hu, R., Jain, M. R., Nair, S., Lin, W., Yang, C. S., Chan, J. Y., and Kong A. N. (2005) Pharm. Res. 22, 1805-1820.
Sreerama, L., and Sladek, N. E. (2001) Chem. Biol. Interact. 130-132, 247-60
Suganuma, H., Fahey, J. W., Bryan, K. E., Healy, Z. R., and Talalay, P. (2011) Biochem. Biophys. Res. Commun. 405, 146-151
Talalay, P., and Fahey, J. W. (2001) J. Nutr. 131, 3027S-3033S
Talalay, P., Dinkova-Kostova, A. T., and Holtzclaw, W. D. (2003) Adv. Enzyme. Regul. 43, 121-134
Talalay, P., Fahey, J. W., Holtzclaw, W. D., Prestera, T., and Zhang, Y. (1995) Toxicol. Lett. 82-83, 173-179
Tottmar, O., Marchner, H., and Pettersson, H. (1978) Anal. Biochem. 91, 241-249.
Toyama, T., Shinkai, Y., Yasutake, A., Uchida, K., Yamamoto, M., and Kumagai, Y. (2011) Environ. Health Perspect. 119, 1117-1122.
Vasiliou, V., Pappa, A., Estey, T. (2004) Drug. Metab. Rev. 36, 279-299
Vasiliou, V., Pappa, A., and Petersen, D. R. (2000) Chem. Biol. Interact. 129, 1-19
Wierzchowski, J., Interewicz, E., Wroczynski, P., and Orlanska, I. (1996) Anal. Chim. Acta. 319, 209-219
Wierzchowski, J., Wroczynski, P., Laszuk, K., and Interewicz, E. (1997) Anal Biochem. 245, 69-78
Xue, L., Xu, F., Meng, L., Wei, S., Wang, J., Hao, P., Bian, Y., Zhang, Y., and Chen Y. (2012) FEBS Lett. 586, 137-142
Yamaji, T., Inoue, M., Sasazuki, S., Iwasaki, M., Kurahashi, N., Shimazu, T., and Tsugane, S. (2008) Int. J. Cancer. 15, 1935-1940
Yokoyama, T., Yokoyama, A., Kato, H., Tsujinaka, T., Muto, M., Omori, T., Haneda, T., Kumagai, Y., Igaki, H., Yokoyama, M., Watanabe, H., and Yoshimizu, H. (2003) Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 12, 1227-1233
Yoshida, A., Huang, I. Y., and Ikawa, M. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81, 258-261
Zhang, Y., Talalay, P., Cho, C. G., and Posner, G. H. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89, 2399-2403.
실시예들
본원에 나타낸 데이터 및 실험들로부터, 강력한 천연 상 2 유도제의 한 예인 설포라판(SF)이 시험관 내 및 생체 내에서 ALDH 발현 및 효소 활성을 유도하는 것이 나타난다. 임의의 특정 이론에 구애받고자 하는 것은 아니지만, 설포라판 및 다른 상 유도제들은 다른 경로들 및 효과들, 예컨대 NAD(P)H-관련 경로들 및 효소들의 조정들도 영향을 받을 수 있지만 Keap1/Nrf2/ARE 경로에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 간 및 다른 기관들에서 ALDH들, 예컨대 ALDH1A1 및 ALDH2의 효소 양 및/또는 활성에서의 생성 증가들은 아세트알데히드의 대사를 증강시키고 혈액으로부터, 예컨대 에탄올 소비 후 아세트알데히드의 제거를 가속화한다.
일련의 시험관 내 연구들에서, ALDH 유도를 위한 SF 및 다른 다양한 상 2 유도제들의 역가들을 평가하기 위해 세포 균질물들에서 전체 ALDH 활성을 측정하였다. 인간 게놈은 ALDH 슈퍼패밀리의 구성원들인 적어도 17개 유전자들을 함유하므로(Vasillou 2004), 본원에 개시된 바와 같이 측정되는 전체 ALDH 활성에는 여러 ALDH 효소들의 활성들이 포함될 수 있다. 8개의 화학 클래스들에 걸쳐 속하는 21개의 상 2 유도제들의 평가 결과, ALDH 유도에 대한 이들 화합물들의 역가들은 NQO1의 동시적 유도와 연관되는 것으로 관찰되었다. 또한, SF에 의한 전체 ALDH 활성의 증가는 Nrf2-/- MEF들에서 감소되어, ALDH들의 유도가 Keap1/Nrf2/ARE 경로에 의해 조절될 수 있음을 시사하였다. WT 마우스들에서 ALDH1A1(Aldh1a1) 및 ALDH2(Aldh2)의 기저 및 유도 발현 수준들의 상향 조절이 이들 연구들에서 일관되게 관찰되었다. 본원에서, 상이한 구조들을 갖는 상 2 유도제들이 Hepa1c1c7 세포들에서 Aldh1a1 및 Aldh2의 유전자 발현을 증가시키는 것이 확인되었다. 또한, SF의 섭취는 마우스들의 세포질 및 미토콘드리아 모두에서, 특히 간에서, Aldh1a1 및 Aldh2의 증가된 유전자 발현들과 함께 ALDH 활성을 증가시켰다.
시간 경과 측정은 SF를 이용한 처리 12-18h 후에 전체 ALDH 활성이 증가되었으며, 이는 Keap1/Nrf2/ARE 경로를 통하는 것으로 추론되는 전사, 번역 및 단백질 합성을 포함하는 일련의 반응을 따라 일어나는 것임을 보였다.
섭취 후, 많은 부분의 에탄올(~80%)이 소장에서 흡수되며, 적은 부분(~20%)이 위에서 흡수된다. 대부분의 에탄올은 하기 세 경로들에 의해 간에서 아세트알데히드로 대사된다: 알코올 탈수소효소(ADH) 경로, 마이크로좀 에탄올 산화 시스템(MEOS), 및 카탈라아제 시스템. 아세트알데히드는 주로 간에서 세포질 ALDH1A1 및 미토콘드리아 ALDH2 및 ALDH1B1에 의해(인간에서 발현되지만, 마우스들에서는 매우 적게 발현됨) 아세테이트로 대사된다. 신체는 개인이 알코올을 소비한 후 혈액으로부터 에탄올 및 아세트알데히드를 제거하기 위해 이들 경로들 및 효소들에 의존한다. 달리 말하면, 매우 반응성이 높은 독성제인 아세트알데히드는 조직 손상, 반응성 산소종들의 생성 및 단백질- 및 DNA-부가물들의 형성을 일으킬 수 있다.
본원에서, SF의 섭취는 혈액에서 에탄올 수준들에 매우 적은 영향을 미치는 것으로 나타났다. 반면, 혈액으로부터 아세트알데히드의 제거는 제거 상수가 대조군 마우스들에서에 비해 대략 2배 더 높은 SF-공급 마우스들에서 가속화되었다. SF-공급 마우스들에서, 세포질/마이크로좀 및 미토콘드리아 분획들에서의 ALDH의 효소 활성들뿐만 아니라 대응하는 Aldh1a1 및 Aldh2의 유전자 발현들이 간에서 크게 증가되었다. 이들 효과들에 부가하여, 간에서 SF의 섭취는 글루타치온 수준들을 증가시켰으며(Toyama 2011), 이는 아세트알데히드의 신속한 제거에 추가적으로 기여할 수 있다. 또한, ALDH의 효소 활성의 증가들이 위(마우스들에서 앞위 및 샘위) 및 상부 내장을 포함하는 소화 기관들에서 관찰되었으며, 이는 또한 Aldh1a1 및 Aldh2의 상향 조절을 나타내었다.
세포질 ALDH인 ALDH3A1은 주로 중쇄 지방족 및 방향족 알데히드들을, 그리고 더 적은 정도로는 프로피온알데히드를 산화시킨다. 그러나 아세트알데히드는 ALDH3A1의 공지된 기질이 아니다(Santisteban 1985). 이 효소는 각막, 위 및 폐에서 발견되지만 간에서는 발견되지 않는다. 본원에서는 CD-1 마우스들에서 Aldh3a1의 기저 발현이 간 및 상부 내장에서보다 위(앞위 및 샘위)에서 훨씬 더 높았음을 나타내었다. 프로피온알데히드를 기질로 사용하여 측정하였을 때, 세포질/마이크로좀 ALDH 활성은 SF-공급 마우스들에서 위의 두 부분들에서 증가되었다. 이는 부분적으로 ALDH1A1을 포함하는 세포질 ALDH들에 기인하지만, ALDH3A1도 위에서 ALDH 활성 증가에 기여하였다.
ALDH3A1은 종종 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신(TCDD)에 의해 쉽게 유도되기 때문에 유도성 ALDH 효소로 불린다(Vasillou 2004). TCDD에 의해 매개되는 아릴 탄화수소 수용체 경로에 부가하여, Aldh3a1의 유전자 발현은 Keap1/Nrf2/ARE 경로에 의해 조절되는 것으로 나타났다(Alnouti 2008). 3) ALDH의 5' 상류에서 항산화제 반응 요소들(AREs)의 존재가 또한 나타났다(Sreerama 2001). 이는 SF의 섭취에 의해 ALDH3A1의 유도를 야기하지만, 아세트알데히드 대사에는 영향을 미치지 않는다. 그러나 ALDH3A1의 상향 조절은 독성 알데히드들의 해독에 기여한다.
임의의 특정 이론에 구애받고자 하는 것은 아니지만, 현재 ALDH1A1 및 ALDH2를 포함하는 ALDH들뿐만 아니라 다른 상 2 세포보호 효소들의 네트워크의 유도는 Keap1/Nrf2/ARE 경로에 의해 조절되는 것으로 여겨진다. 여기서 다양한 화합물들이 상 2 효소들인 아세트알데히드 슈퍼패밀리의 유도를 위한 이들의 역가들에 있어서 유용한 것으로 나타났다. 알코올을 음용 시 야채들, 과일들 및 허브들을 포함하는 식물들의 섭취는 아세트알데히드 독성에 대해 보호한다. 또한 설포라판을 포함하는 상 2 유도제들의 투여는 ALDH들의 발현 및 활성을 증가시켜 아세트알데히드의 축적과 연관되는 독성들을 감소시킨다.
실시예 1 - 세포 배양
모든 세포주들을 37℃에서 5% CO2 중에 성장시켰다. 쥐과 간암 세포주인 Hepa1c1c7을 10%(v/v) 열 불활성화 FBS가 보강된 α-MEM 중에 배양하였다. 야생형 또는 Nrf2-녹아웃 C57BL/6 마우스들의 13.5일 배아들에서 유도된 마우스 배아 섬유아세포들(MEFs)을 인간 재조합 상피 성장 인자(10ng/mL), 1X인슐린/트랜스페린/셀레늄, 및 10%(v/v) 열 불활성화 FBS가 보강된 Iscoves 개질 Dulbecco 배지(L-글루타민 함유) 중에 배양하였다.
실시예 2 - 동물 실험들
모든 동물 실험들은 국립 의료원의 가이드라인들 및 존스 홉킨스 대학의 동물 관리 및 사용 가이드라인들을 준수하여 수행하였다. 첫 번째 실험에서, 15마리의 자성 8-9주령 CD-1 마우스들을 이용하여 조직들에서 알데히드 탈수소효소들(ALDHs)의 효소 활성들 및 mRNA 발현들에 대한 설포라판(SF)의 용량 효과들을 평가하였다. 모든 마우스들에 1주 동안 저 유도제 함유 식이(AIN-76A)를 공급하고, 대조군, 저- 및 고-SF 군의 3개 군들로 무작위 배정하였다(각 군에서 n=5). 이들은 각각 기본 식이, 또는 5 또는 20μmol의 SF/3g 식이를 수여받았다. 이들 식이들 1주 후, 마우스들을 안락사시키고 이들의 간, 앞위, 샘위, 및 상부 소장을 수확하고 액체 질소 중에 냉동하고 분석 시까지 -80℃에 보관하였다. 각 조직의 적은 부분을 전체 RNA 추출 시까지 4℃에서 RNA 안정화 용액 중에 보관하였다.
두 번째 실험에서는 자성 CD-1 마우스들에서 에탄올 단회 투여 후에 SF가 혈액 에탄올 및 아세트알데히드 수준들에 영향을 미치는지를 결정하였다. 저 유도제 식이에서의 적응 후, 마우스들을 대조군(n=9) 및 SF(n=9)의 두 군들로 나눈 후 이들에게 1주 동안 3g 식이 당 각각 AIN76A 또는 20μmol의 SF를 수여하였다. 하룻밤 동안 절식시킨 후, 2.0g/kg의 용량으로 35%(v/v) 에탄올 용액을 급식하였다. 에탄올 투여 전 및 0.5, 1, 2, 3, 4, 및 6h 후, 꼬리 정맥에 틈을 만들어 혈액 20㎕를 수집하였다. 이어서 마우스들을 안락사시키고 이들의 혈액, 간, 위 및 상부 내장을 수집하였다.
실시예 3 - 알데히드 탈수소효소(ALDH) 활성의 분석
전체 ALDH 활성을 결정하기 위해, Hepa1c1c7 또는 MEF 세포들을 6cm 플레이트들 내로 6.0X105 또는 1.2X106세포들/플레이트로 접종하고 5% CO2 분위기에서 37℃에서 24h 동안 인큐베이션한 뒤 유도제들의 연속 희석액들로 처리하였다. 유도제들을 아세토니트릴 또는 DMSO 중에 용해시키고 용매들의 최종 농도들이 각각 0.5 또는 0.1%v/v 미만이 되도록 배지에 첨가하였다. 처리 48h 후, 세포들을 PBS로 2회 세척하고, 플레이트들로부터 긁어내고 4℃에서 마이크로균질화기 중에서 균질화하였다. 균질물들을 4℃에서 15분 동안 5,000Xg에서 원심분리하고 상청액 분획들을 수집하였다. ALDH 활성을 Koivula 등(1975)의 방법을 개질하여 96웰 플레이트들(백색벽) 중에서 형광측정을 통해 측정하였다. 분석 혼합물(190㎕)은 70mM 나트륨 피로포스페이트 완충액(pH 8.0), 1.67mM 피라졸, 1.33mM NAD, 및 상청액 분획을 함유하였다. 10㎕의 90mM 프로피온알데히드를 첨가하여 전체 부피를 200㎕로 만들어 분석을 시작하였다. NADH 생성의 초기 속도를 마이크로플레이트 형광측정기 중에서 10분 동안 25℃에서 측정하였다(λ여기 340nm 및 λ방출 460nm). 프로피온알데히드가 없는 블랭크 반응 속도들도 결정하였다. ALDH 속도를 단백질 농도에 대해 표준화하고, 단백질 mg당 분당 형광 단위들의 변화로 표시하였다.
세포질/마이크로좀 및 미토콘드리아 분획들의 ALDH 활성들을 개별적으로 결정하기 위해, 세포들 또는 수확한 조직들을 0.25M 수크로오스 및 1mM 2-메르캅토에탄올을 함유하는 10mM Tris-HCl(pH 7.4) 중에 4℃에서 균질화하고 750Xg에서 15분 동안 원심분리하여 핵들 및 세포 파편을 제거하였다. 이어서 상청액 분획들을 20분 동안 12,000Xg에서 2회 원심분리하여 세포질/마이크로좀을 수득하고 미토콘드리아 분획들을 침전시켰다. 미토콘드리아 분획들을 0.25M 수크로오스 중에 현탁하고, 1% 나트륨 데옥시콜레이트(w/v)를 함유하는 절반 부피의 1% 나트륨 바이카르보네이트로 희석하고, 분석 전에 총 10분 동안 5회 2분씩 4℃에서 Branson 소니케이터로 초음파분쇄하였다.
실시예 4 - NAD(P)H-퀴논 수용체 산화환원효소(NQO1) 활성의 분석
웰당 104세포로 96웰 플레이트들에 접종시키고 24h 동안 성장시킨 뒤 48h 동안 유도제들의 연속 희석액들에 노출시킨 Hepa1c1c7 세포들의 용해액들을 얻었다. 조직들의 세포질/마이크로좀 분획들에 NQO1 분석을 수행하였다. NQO1의 효소 활성을 Prochaska 분석(Prochaska 1988; Fahey 2004)에 의해 기질로 메나디온을 이용하여 결정하였다.
실시예 5 - ALDH들의 mRNA 발현 분석
전체 RNA를 24h 동안 유도제들의 연속 희석액들에 노출시킨 Hepa1c1c7 세포들 또는 마우스들로부터 RNA 안정화된 조직들(TRizol 중에 보관)로부터 추출한 뒤 cDNA로 역전사하였다. cDNA에 7000 서열 검출 시스템과 함께 SYBR 녹색 형광을 이용하여 정량적 실시간 PCR 분석을 수행하였다. 이 연구에서 사용한 모든 프라이머들은 이전 보고서들에 근거하여 설계하였다. ALDH에 대한 개별 mRNA들의 상대적 발현들을 내인성 대조로서 β-액틴에 대해 표준화하고, 비교 ΔΔCt 방법을 이용하여 발현율을 계산하였다.
실시예 6 - 마우스 혈액에서 에탄올 및 아세트알데히드 수준들의 결정들
마우스들에서 혈액 에탄올 및 아세트알데히드 수준들을 Tottmar 등의 방법(Tottmar 1978)을 개질하여 효소적으로 결정하였다. 마우스 꼬리 정맥들의 반복 절개들에 의해 전체 혈액 표본들(20㎕)을 수득하였다. 혈액을 4℃에서 밀봉 튜브들 중 200㎕의 4%(v/v) 퍼클로로산(PCA)과 즉시 혼합하고, 10분 동안 인큐베이션한 뒤 10분 동안 3000Xg에서 원심분리하였다. 새 튜브들에서 20㎕의 3M K2CO3를 첨가하여 상청액 분획들의 pH 값들을 7.5 - 8.0으로 조정하였다. 10분 동안 3000Xg에서 원심분리하여 침전된 KClO4를 제거한 뒤 상청액 분획들을 분석 시까지 4℃에서 밀봉 튜브들 중에 보관하였다.
희석된 상청액 분획들을 200㎕의 최종 부피 중에 70mM 나트륨 피로포스페이트 완충액(pH 9.0), 0.6mM NAD, 및 53units/mL 알코올 탈수소효소(효모에서 정제된 ADH)를 함유하는 96 플레이트들의 각 웰에 첨가하였다. 에탄올 적정 곡선을 이용하여 마이크로플레이트 형광측정기(λ여기 340nm 및 λ방출 460nm)로 측정된 5분 동안의 NADH 생성율로부터 혈액 에탄올 수준을 계산하였다.
아세트알데히드의 결정은 발광 분광측정기를 이용해서 50mM 나트륨 피로포스페이트(pH 8.8), 0.1mM 피라졸, 0.1mM NAD 및 0.2units/mL의 정제 ALDH(제빵용 효모에서 칼륨 활성화됨)를 함유하는 분석 혼합물을 함유하는 최종 부피 2.33mL의 분석 혼합물 중에 10mm 석영 형광 큐벳들에서 수행하였다. 170㎕의 상청액 첨가 전 및 5분 후에 강도들을 모니터링하였다(λ여기: 340nm 및 λ방출: 460nm). 혈액 중 아세트알데히드 수준을 혈액 중 1.56 내지 50μM 범위의 아세트알데히드 표준 곡선을 이용하여 강도 변화로부터 계산하였다. 표준 곡선은 혈액과 동일한 PCA 처리 절차로 아세트알데히드의 연속 희석액을 가하여 제조하였다.
실시예 7 - Hepa1c1c7 세포들 중 전체 ALDH 활성에 대한 설포라판의 효과
Hepa1c1c7 세포들 중 전체 ALDH 활성에 대한 설포라판(SF)의 효과를 마이크로플레이트 형광측정기를 포함하는 구축된 ALDH 분석 시스템을 이용하여 평가하였다. 세포들에 일련의 농도(0.1, 0.3, 1.0 및 3.0μM)의 SF를 48시간 동안 처리하였다. 처리는 Hepa1c1c7 세포에서 세포질-, 마이크로좀- 및 미토콘드리아-ALDH 활성을 포함하는 전체 ALDH 활성을 현저하게 그리고 용량 의존적으로 증가시켰다. 0.3μM 이상 농도들의 SF로 처리된 세포들에서 유의미한 효과들이 관찰되었다(도 1A). Hepa1c1c7 세포들에서의 전체 ALDH 활성은 3μM SF로 처리 시 최초 12h에는 증가하지 않았으나 각각 추가적인 6, 12 및 24시간에는 대조군 수준들에 비해 1.5, 1.9 및 2.1배까지 현저히 증가하였다(도 1B). 이 결과는 SF가 ALDH를 유도할 수 있지만 이를 직접 활성화할 수는 없다는 것을 나타낸다.
실시예 8 - Hepa1c1c7 세포들에서 ALDH 활성에 대해 상이한 화학 구조들을 갖는 다양한 화합물들의 효과들
구조-활성 상관관계들을 결정하기 위해, 8개의 구조적으로 구별되는 화학 클래스들에 속하는 21개 화합물들(15개 식물 화학물질들 및 6개 합성 화합물들)을 후속 스크리닝을 위해 선택하였다. 평가한 화합물들의 대부분은 이전에 상 2 유도제들로 보고되었다(표 1). 이들 화합물들의 평가 결과, SF를 포함하는 16개 화합물들은 용량 의존적인 방식으로 Hepa1c1c7 세포들에서 전체 ALDH 활성을 증가시켰다. 관찰된 활성 증가들은 각각의 8개 화학 클래스들에 속하는 화합물들에서 주지되어(도 2), 효과들이 화합물 구조와 무관하게 야기되었음을 시사하였다.
실시예 9 - Hepa1c1c7 세포들에서 ALDH 및 NQO1의 유도를 위한 화합물들의 역가들의 상관관계
ALDH 활성에 대한 상 2 유도제들의 관여를 조사하기 위해, NQO1 및 ALDH의 유도를 위한 이들 화합물들의 역가들을 관심 효소의 효소 활성을 2배화하는데 필요한 농도를 나타내는 CD값들로 추산하였다(표 1). CD값들은 각각 가장 강력한 트리테르페노이드 TP-225의 ALDH에 대한 CD값 0.0016μM 및 NQO1에 대한 0.00038μM부터 평가한 가장 역가가 적은 화합물 스틸베노이드들 레스베라트롤의 CD값들 120.7μM 및 >50μM의 범위에서 8개 화학 클래스들에 걸쳐 5 단위 크기를 초과하는 농도들로 분포하였다. ALDH의 유도를 위한 모든 CD 값들은 균일하게 NQO1의 유도를 위한 것보다 5-10배 더 높아서 Hepa1c1c7 세포들에서 NQO1에 비해 ALDH들이 상 2 유도제들에 대해 덜 민감함을 시사한다.
ALDH 및 NQO1의 유도를 위한 CD값들의 상관관계를 더 예시하기 위해, 16개 화합물들의 CD값들을 양 대수 차트에 도식화하였다(도 3). 선형 분석에서는 Hepa1c1c7 세포들에서 ALDH 및 NQO1의 유도를 위한 16개 화합물들의 뛰어난 역가 상관성을 강조하였으며, 상관성은 r2값 0.94 및 경사도 0.87을 가지며 5 단위 초과의 크기에 걸쳐 관찰되었다. 이는 상 2 유도제들에 의한 ALDH의 유도가 NQO1의 유도를 위한 것과 동일한 경로, 즉 Keap1/Nrf2/ARE 경로를 통해 야기됨을 뚜렷이 나타낸다.
실시예 10 - SF에 의한 ALDH의 유도에서 Nrf2의 참여
Nrf2가 ALDH의 유도에 참여하는지 여부를 결정하기 위해, 전체 ALDH 활성에 대한 SF의 단계적 농도의 효과들을 WT 및 Nrf2-/- MEF들에서 평가하였다. SF에 대한 전체 ALDH 활성의 감수성은 Hepa1c1c7 세포들의 것보다 적지만, 활성은 SF를 이용한 WT MEF들의 처리에 대해 용량 의존적 방식으로 증가하였다. 반면, Nrf2-/- MEF들에서 SF의 효과가 모두 없었다(도 4). 이 결과는 Nrf2가 SF 및 가능하게는 다른 상 2 유도제들에 의한 ALDH의 유도에 관여함을 나타낸다.
실시예 11 - 개별 ALDH의 유도에 대한 상 2의 효과들
상이한 구조들을 갖는 3개의 대표적 상 2 유도제들인 이소티오시아에이트 SF(1 또는 3μM), 트리테르페노이드 TP-225(0.003 또는 0.01μM) 및 플라보노이드 BNF(0.3 또는 1μM)를 개별 ALDH, 특히 아세트알데히드 대사에 주로 관여하는 세포질 ALDH1A1 및 ALDH3A1 및 미토콘드리아 ALDH2의 유도에 대한 이들의 효과에 대해 평가하였다. 세포질 ALDH3A1은 디옥신을 포함하는 생체이물들에 의해 유도될 수 있으므로 유도성 ALDH로 알려져 있다. ALDH3A1은 정상 간 세포들에서는 발현이 거의 또는 전혀 없음에도 불구하고 위 세포들 및 간암, 예컨대 Hepa1c1c7 세포에서는 발현된다. 세포들에 24시간 동안 유도제들을 처리하여 Hepa1c1c7 세포들에서 개별 ALDH 유전자들 Aldh1a1, Aldh2 및 Aldh3a1의 mRNA발현들의 용량 의존적 상승을 일으켰다(도 5). Aldh1a1 및 Aldh2에 있어서, mRNA 발현 수준들은 대조군보다 1.2-1.5배까지 더 높은 범위에 도달하며 유의미하게 증가하였다. Aldh3a1은 가장 민감하여 각 유도제로부터 약 5배 증가를 나타내었지만, 내인성 β-액틴에 대해 표준화된 기저 발현 수준은 Aldh1a1 및 Aldh2 각각에 비해 20배 및 10배를 초과하여 더 낮았다. 이들 결과들은 상 2 유도제들이 적어도 Aldh1a1, Aldh2 및 Aldh3a1을 포함하는 개별 ALDH 유전자들을 유도하며; 따라서 Nrf2 경로는 개별 ALDH 유전자들의 발현에서 역할을 담당한다는 것을 시사한다.
실시예 12 - ALDH 유전자들에서 항산화제 반응 요소들(ARE) 공통 서열들
설포라판은 ALDH 유전자들, 예컨대 Aldh1a1, Aldh2 및 Aldh3a1의 발현을 유도한다. 이들 유전자들 가운데, Aldh1a1 및 Aldh2는 아세트알데히드 대사에 관여하는 효소들을 코딩하는 것으로 알려져 있으며, Aldh3a1은 주로 방향족 알데히드들을 대사한다. 이전 보고들은 Aldh1a1 및 Aldh3a1의 유도가 Keap1/Nrf2/ARE 경로에 의해 매개됨을 제시하는데, 이는 ARE 코어 공통 서열들이 이들 유전자들의 5' 인접 영역에서 확인되었기 때문이다(Sreema 2001; Abdullah 2012). 그러나 Aldh2가 ARE 서열을 함유하는지 여부는 결정된 바 없었다. 따라서 ARE 코어 공통 서열 RTGA(S/Y)nnnGCR(where R=A 또는 G, S=C 또는 G, Y=C 또는 T 및 n=임의의 뉴클레오티드)의 확인을 구축된 방법들에 의해 수행하였다(Abdullah 2012). 서열들의 적어도 2개의 완벽한 매치들(8/8)이 ENSEMBL 마우스 프로젝트 웹사이트에서 수득한 Aldh2의 5' 인접 영역의 2,000-bp 내에서 확인되었다. 완벽한 서열들의 위치들 GTGACcagGCG 및 ATGAGacaGCA는 각각 추정 전사 개시 부위의 상류 82-92bp 및 1364-1374bp에 위치한다. 두 ARE 서열들은 모두 활성화제 단백질 1-결합 부위 TGASTCA에 임베딩되어 있지 않으므로(Hayes 2010) 클래스 4 인핸서들로 분류된다. 또한 10개를 초과하는 유사 서열들(5/8-7/8 스코어)이 이 영역에서 확인되었다. 이러한 발견은 Aldh2의 유도가 Keap1/Nrf2/ARE 경로에 의해 매개될 수 있음을 시사한다.
실시예 13 마우스들에서 ALDH 활성에 대한 설포라판의 효과들
생체 내에서 ALDH의 유도를 위한 설포라판의 능력을 평가하기 위해, CD-1 마우스들에 1주 동안 매일 마우스당 3g 식이 당 두 용량의 SF, 5(저용량) 또는 20μmol(고용량) 중 하나를 수여하였다. 중요하게는, 사육 기간에 걸쳐 이들 군들 간에 체중들 및 식품 섭취들에 유의미한 차이들이 없었다. 1주 처리 후, ALDH 활성을 세포질/마이크로좀 및 미토콘드리아 세포 분획들에서 측정하고, 조직들(간, 앞위 및 샘위, 및 상부 내장)에서의 ALDH들의 mRNA 발현을 결정하였다. 1주 동안의 SF의 섭취는 간, 위의 두 부분들, 및 상부 내장에서 고용량군에서 대조군에 비해 2.2배까지의 활성 증가에 도달하는 용량 의존적인 NQO1 활성 증가를 일으켰다(도 6).
ALDH에 대해, 간에서는 세포질/마이크로좀 및 미토콘드리아-ALDH 활성들이 모두 고용량의 SF 결과 1.4- 및 1.5-배만큼 유의미하게 증가하였다. 이는 간이 에탄올에서 유래되는 아세트알데히드의 대사에서 임의의 다른 기관에 비해 더 중요한 역할을 담당하므로 중요하다. 간에서 미토콘드리아 ALDH의 기저 활성은 다른 조직들에 비해 더 높았다. 또한 SF의 섭취는 다른 조직들에서 두 분획들에서의 ALDH 활성들을 용량 의존적으로 증가시켰다. 놀랍게도 SF에 대한 가장 높은 감수성은 샘위에서 관찰되어, 세포질/마이크로좀 및 미토콘드리아 ALDH 활성들이 대조군에 비해 4.1-(저) 및 5.1-배(고)만큼 증가하였다. 위에서의 기저 미토콘드리아 활성은 간에서에 비해 5-10배 더 낮은 반면, 위 및 간에서의 기저 세포질/마이크로좀 ALDH 활성들에서는 유의미한 차이가 없었다.
다음으로 마우스들에서 ALDH 유전자들의 mRNA 발현을 분석하였다. SF는 검사한 모든 조직들에서 Aldh1a1, Aldh2 및 Aldh3a1을 포함하는 ALDH 유전자들의 발현 수준들을 증가시켰지만(도 7), 이들 유전자들의 기저 발현 수준들은 조직들 별로 달랐다. Aldh1a1 및 Aldh2의 발현은 다른 조직들에 비해 간에서 매우 높았던 반면, Aldh3a1은 위의 두 부분에서 거의 전적으로 발현되었고, 간과 상부 내장에서는 매우 약하게만 발현되었다. 간에서, Aldh1a1 및 Aldh2의 발현 수준들은 각각 2.5- 및 1.8-배 증가하였으며, 이는 마우스 간의 세포질/마이크로좀- 및 미토콘드리아 분획들에서 관찰되는 ALDH 활성 증가에 기여할 수 있다. 위에서, Aldh3a1 발현은 앞위에서 3배 및 샘위에서 6.5배 증가하였다. Aldh3a1의 가장 높은 유도 수준들이 샘위에서 발견되므로, ALDH3A1은 샘위에서 아세트알데히드 탈수소효소 활성의 많은 부분에 관여할 수 있다. 상부 내장에서, 기저 발현 수준들은 다른 조직들에 비해 일반적으로 더 낮고 유도가 거의 관찰되지 않았다. 이들 결과들은 설포라판이 생체 내에서 ALDH들뿐만 아니라 NQO1을 포함하는 상 2 효소들을 유도함을 나타낸다. 따라서 설포라판은 아세트알데히드 대사를 증강시키고 ALDH를 유도하여 아세트알데히드 독성들을 예방한다.
실시예 14 - 마우스들에서 혈액 에탄올 및 아세트알데히드 수준들에 대한 SF 섭취의 효과
생체 내 알코올 대사들에 대한 SF의 효과들을 나타내기 위해, 혈액 에탄올 및 아세트알데히드 수준들의 변화들을 2.0g/kg 에탄올의 단회 경구 투여 전 1주 동안 마우스 당 매일 3g 식이당 20μmol의 SF를 수여받은 CD-1 마우스들에서 측정하였다.
대조군 마우스들에서, 혈액 에탄올 및 아세트알데히드 수준들은 에탄올 급식 1-2h 후 각각 약 30mM 및 22μM까지 증가하였다. 이 시간 이후, 에탄올은 거의 검출할 수 없었지만 아세트알데히드는 에탄올 급식 6시간 후에도 여전히 혈액 중에 남아 있었다. SF의 섭취는 에탄올 수준에 약간의 영향을 미쳤지만 혈액 에탄올 곡선의 감소상에서만 그러했다. 그러나 대조군 및 SF 공급 마우스들에서 에탄올 검출에 대한 곡선하 면적들(AUCs) 간에는 유의차가 없었다. 대조적으로, SF의 섭취는 혈액 아세트알데히드 수준의 증가를 상승상에서 30%만큼 크게 예방하며, 이를 검출 기간에 걸쳐 더 낮은 수준으로 유지하였다. 대조군 마우스들(83.8±6.1μmolㆍh/L)에 비해, SF는 혈액 아세트알데히드의 AUC를 54.5±5.1μmolㆍh/L로 크게 감소시켰다. 1차 모델을 이용한 약동학 분석에서는 혈액 아세트알데히드의 제거가 SF 공급 마우스들에서 대조군 마우스들에 비해 크게 가속화되어 각각의 반감기가 1.77±0.12 및 3.43±0.23h임을 나타내었다(제거율 상수들 k: 0.40±0.03h-1 및 0.21±0.02h-1, p<0.01, 초기 혈액 수준들, C0: 32.38±2.4μM 및 28.62±2.1μM, NS). 따라서 설포라판은 아세트알데히드 대사를 증강시키고 ALDH를 유도함으로써 아세트알데히드 독성들을 예방한다.

Claims (143)

  1. 알코올의 아세트알데히드로의 대사에 의해 야기되는 대상체에서의 알코올 독성을 예방하거나 감소시키는데 사용하기 위한 아세트알데히드 탈수소효소의 활성의 증강제인 조성물로서, 상기 조성물이 설포라판, 이소티오시아네이트 (ITC), 글루코시놀레이트, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 제룸본, 및 6-이소티오시아네이토-2-헥사논, 엑소-2-아세틸-6-이소티오시아네이토노르보르난, 엑소-2-이소티오시아네이토-6-메틸설포닐노르보르난, 6-이소티오시아네이토-2-헥산올, 1-이소티오시아네이토-4-디메틸포스포닐부탄, 엑소-2-(1'-히드록시에틸)-5-이소티오시아네이토노르보르난, 엑소-2-아세틸-5-이소티오시아네이토노르보르난, 1-이소티오시아네이토-5-메틸설포닐펜탄, 시스-3-(메틸설포닐)시클로헥실메틸이소티오시아네이트 및 트랜스-3-(메틸설포닐)시클로헥실메틸이소티오시아네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 설포라판 유사체 중 하나 이상인 화합물을 포함하고, 상기 조성물이 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가되도록 아세트알데히드 탈수소효소를 조정하고, 상기 조성물이 식이 보충제 또는 기능식품인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 설포라판 또는 제1항에 정의된 설포라판의 유사체이거나, 이들 중 둘 이상의 조합인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기에 나타낸 화학식으로 표시되는 구조 또는 이들의 하위그룹 또는 약학적으로 허용가능한 염들로 존재하는 조성물:
    Figure 112018124694199-pct00007

    Figure 112018124694199-pct00008

    Figure 112018124694199-pct00009
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 설포라판인 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 에루신, 위다페린 A, TP-225, 셀라스트롤, TBE-31, 및 BNF (베타 나프토 플라보노이드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알코올 독성을 예방하거나 감소시키는 것이 아세트알데히드 노출로 인한 암의 위험성을 감소시키는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 암이 식도 암인 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 에탄올을 소비하는 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 에탄올을 소비하기 전에 상기 조성물이 대상체에 투여되는 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 정제 형태, 액체 형태, 분말 형태, 캡슐 형태, 주사제 형태 및 스프레이 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 형태인 조성물.
  11. 알코올의 아세트알데히드로의 대사에 의해 야기되는 대상체에서의 식도 암을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 아세트알데히드 탈수소효소의 활성의 증강제인 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물이 설포라판, 이소티오시아네이트 (ITC), 글루코시놀레이트, 에루신, 이베린, 벤질-ITC, 펜에틸-ITC, 프로필-ITC, 헥실-ITC, 4RB-ITC (4-람노 벤질-ITC), 위다페린 A, TP-225, 셀라스트롤, 트리시클릭 (시아노 에논들), TBE-31, 비스(벤질리덴들), HBB-2, HBB-4, BNF (베타 나프토 플라보노이드), 피노스트로빈, 텍토크리신, 캠프페리드, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 세스퀴테르펜, 제룸본, 및 6-이소티오시아네이토-2-헥사논, 엑소-2-아세틸-6-이소티오시아네이토노르보르난, 엑소-2-이소티오시아네이토-6-메틸설포닐노르보르난, 6-이소티오시아네이토-2-헥산올, 1-이소티오시아네이토-4-디메틸포스포닐부탄, 엑소-2-(1'-히드록시에틸)-5-이소티오시아네이토노르보르난, 엑소-2-아세틸-5-이소티오시아네이토노르보르난, 1-이소티오시아네이토-5-메틸설포닐펜탄, 시스-3-(메틸설포닐)시클로헥실메틸이소티오시아네이트 및 트랜스-3-(메틸설포닐)시클로헥실메틸이소티오시아네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 설포라판 유사체 중 하나 이상인 화합물을 포함하고, 상기 약학 조성물이 아세트알데히드 탈수소효소의 활성이 증가되도록 아세트알데히드 탈수소효소를 조정하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 에루신, 위다페린 A, TP-225, 셀라스트롤, TBE-31, 및 BNF (베타 나프토 플라보노이드)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 약학 조성물이 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 대상체가 에탄올을 소비하기 전에 상기 약학 조성물이 대상체에 투여되는 약학 조성물.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014163512A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-09 Manuka Health New Zealand Limited Therapeutic compositions comprising extracts of propolis and uses thereof
CN103396348B (zh) * 2013-08-21 2015-05-20 昆明龙津药业股份有限公司 蔊菜素的衍生物以及在制备抗癌药物中的应用
JP6855157B2 (ja) * 2014-10-06 2021-04-07 扶桑化学工業株式会社 水中動物用飼料、水中動物用発育向上剤、および、それらを用いた養殖魚の飼育方法
WO2016168450A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 The Research Foundation For The State University Of New York Acetylenic cyanoenones as therapeutics for inflammation and carcinogenesis
CN105251025B (zh) * 2015-11-11 2018-11-27 福州大学 Aldh2基因在制备预防苯乙烯致遗传毒性药物中的应用
CN107789612A (zh) * 2016-08-31 2018-03-13 李镇坚 一种中药水果复合固体解酒糖及制备工艺
JP6867823B2 (ja) * 2017-02-13 2021-05-12 サッポロビール株式会社 アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性促進剤
US10849938B2 (en) 2017-09-13 2020-12-01 ZBiotics Company Gene expression system for probiotic microorganisms
CN107950726A (zh) * 2017-11-27 2018-04-24 广州六顺生物科技有限公司 一种具有解酒护肝作用的凝胶糖果、制备方法和应用
CN110101849B (zh) * 2019-04-12 2023-11-10 暨南大学 一种酶催化解酒作用的组合物及其制备方法与应用
CN110538173A (zh) * 2019-08-20 2019-12-06 郑州大学第一附属医院 异硫氰酸酯类化合物在制备食管癌靶向药中的应用
KR102460570B1 (ko) 2020-02-18 2022-10-28 주식회사 피코엔텍 신규한 돌연변이 효모를 함유하는 아토피 억제 조성물
CN111437280A (zh) * 2020-04-29 2020-07-24 重庆燕盈生物科技有限公司 一种基于雷公藤红素的新用途及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007016953A1 (en) 2005-07-29 2007-02-15 Matuschka-Greiffenclau Markus Composition for reducing alcohol induced liver cancer risk
CN103202838A (zh) 2013-04-16 2013-07-17 缪为民 一种具有肝脏保护作用的植物提取物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5725895B1 (en) 1995-09-15 2000-10-10 Hopkins J School Of Medicine Method of preparing food product from cruciferous seeds
KR20020014978A (ko) * 2000-08-19 2002-02-27 김기성 숙취제거 향의 조성물
US20050271754A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-08 Cochrane Patrick W Composition for prevention or treatment of an alcohol hangover
RU2292899C2 (ru) * 2004-06-29 2007-02-10 Дмитрий Николаевич Мясников Средство и способ профилактики и уменьшения неблагоприятных проявлений острой алкогольной интоксикации (варианты) и способ получения средства
KR100661032B1 (ko) * 2005-04-19 2006-12-22 주식회사한국야쿠르트 간 기능 개선, 혈중 알코올 감소 및 항산화에 유효한조성물
SI1909600T1 (sl) * 2005-07-29 2012-07-31 Tima Foundation Zmes za nadzor metabolizma alkohola in za zmanjšanje nevarnosti z alkoholom induciranih bolezni
US20080311276A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Kraft Foods Holdings, Inc. Production of Glucosinolates from Agricultural By-Products & Waste
WO2009094177A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Raptor Therapeutics Inc. Protopanaxadiol-type ginsenoside compositions and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007016953A1 (en) 2005-07-29 2007-02-15 Matuschka-Greiffenclau Markus Composition for reducing alcohol induced liver cancer risk
CN103202838A (zh) 2013-04-16 2013-07-17 缪为民 一种具有肝脏保护作用的植物提取物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Medical Hypotheses. 2001, Vol.56, No.1, pp.8-11*

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